Поздние гематологические эффекты локального терапевтического гамма-облучения больных лимфомой Ходжкина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.19, кандидат медицинских наук Терехова, Алена Юрьевна

• Терехова, Алена Юрьевна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Терехова, Алена Юрьевна

Введение.

Глава I. Современные представления о кроветворной системе и ее регуляции в норме и в условиях локальной лучевой терапии (обзор литературы).

1.1. Некоторые закономерности нормального гемопоэза и его регуляции

1.2. Кроветворение у больных лимфомой Ходжкина в постлучевом периоде.

1.3. Обоснование задач настоящей работы.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Группы обследованных лиц.

2.2. Морфологический метод оценки костномозгового кроветворения и периферической крови

2.3. Иммунофенотипический метод определения содержания клеточных субпопуляций в костном мозге.

2.4. Определение с помощью метода проточной цитометрии доли S-фазных клеток в костном мозге.

2.5. Оценка состояния щитовидной железы.

2.5. Статистическая обработка результатов.

Глава 3. Особенности кроветворения в необлученном костном мозге больных лимфомой Ходжкина через 20-25 лет после терапевтического гамма-облучения (Результаты исследования).

3.1. Показатели периферической крови.

3.2. Морфологическая характеристика необлученного костного мозга;.

3.3. Иммунофенотипическая характеристика необлученного костного мозга.

3.3.1. Соотношение лимфоидных и эритроидных субпопуляций.

3.3.2. Содержание лимфоидных субпопуляций.

3.3.3. Содержание эритроидных субпопуляций.

3.3.4. Содержание стволовых гемопоэтических клеток.

3.3.5. Оценка пролиферативной активности.

3.4. Влияние функционального состояния щитовидной железы на количество эритроидных клеток

Глава 4. Обсуждение.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Поздние гематологические эффекты локального терапевтического гамма-облучения больных лимфомой Ходжкина»

Актуальность темы исследования. В связи с широким применением лучевой терапии в онкологии и гематологии, актуальной проблемой является изучение поздних последствий облучения кроветворной ткани, которая вследствие высокой пролиферативной активности и быстрого обновления относится к одной из наиболее радиочувствительных систем организма (А.Г. Конопляников, 1984). Исследование механизмов поздних лучевых реакций на клеточном уровне необходимо как для понимания механизмов развития поздних лучевых поражений, так и в практическом плане для возможной оптимизации терапевтических программ. Представляет особый интерес изучение клеток стволового типа, которые, по общему мнению, определяют непосредственные и поздние реакций кроветворной ткани на облучение.

Благодаря значительному улучшению результатов лечения больных лимфомой Ходжкина (ЛХ) и возможности длительного наблюдения за ними после излечения, эта группа пациентов может служить моделью для изучения поздних последствий облучения. К настоящему времени накоплены достаточно обширные сведения, касающиеся поздних лучевых изменений кроветворной системы у больных JIX, полученные с применением методов морфологического анализа, иммунологических подходов, а также с помощью культуральных методов исследования гемопоэтических и стромальных клеток-предшественников. Установлено, что пороговая доза, вызывающая необратимую аплазию облученных участков костного мозга, соответствует СОД 30±5 Гр (В.В. Павлов, Г.Д. Байсоголов, 1971). В необлученных участках костного мозга наблюдается компенсаторная активация кроветворения, прослеженная до 10 лет после окончания лечения (И.П. Шишкин, 1976). Между 10 и 20 годами наблюдения развивается гипоплазия необлученных участков костного мозга (Г.Д. Байсоголов, Т.И. Богатырева, 1986; М.А.

Данилова, 1997). Следует отметить, что диагностическая спленэктомия, осуществлявшаяся у части пациентов, оказывает значительное воздействие на характер кроветворения в отдаленном постлучевом периоде (Т.И. Осадчая, 1981). Большое количество литературных данных свидетельствует о значительных изменениях, которые претерпевают субпопуляции лимфоцитов крови в отдаленные сроки после облучения лимфоидной ткани у больных JTX (Z. Fuks et al., 1976; M.R. Posner et al., 1983; G.S. Haas et al., 1984).

Однако, полученные сведения не позволяют в полной мере представлять целостную картину развития поздних реакций со стороны различных клеточных популяций кроветворной и иммунной систем человека. Отсутствуют критерии оценки состояния кроветворения больных JIX в отдаленные сроки после окончания лечения, поскольку в литературе нет сведений об особенностях субпопуляционного состава костного мозга у лиц соответствующих возрастных групп контроля.

Можно было полагать, что новую ценную информацию об отдаленном влиянии радиации на состояние кроветворной и иммунной систем человека, а также о компенсаторных возможностях гемопоэза можно получить с помощью метода проточной цитометрии, который, как известно, обладает высокой информативностью для анализа линейной принадлежности клеток, их уровня дифференцировки и пролиферативной активности.

При проведении лучевой терапии на область шеи в зону прямого воздействия ионизирующего излучения попадает щитовидная железа - орган, состояние которого сказывается на функционировании разных систем и, в том числе, системы гемопоэза. В частности, известен факт влияния гипотиреоза на развитие гипопластической и некоторых других видов анемий (L.H. Duntas et al., 1999). Поэтому нам представлялось целесообразным также исследовать влияние функционального состояния щитовидной железы на эритроидный росток кроветворения у больных лимфомой Ходжкина в отдаленные сроки после лучевой терапии.

Цель работы. Целью настоящей работы явилось изучение состояния кроветворения в отдаленные сроки после локального терапевтического облучения больных лимфомой Ходжкина.

В задачи исследования входило: 1 .Изучение динамики показателей гемопоэза в необлученных участках костного мозга больных J1X в ремиссии длительностью 20 и 25 лет в сравнении с возрастным контролем.

2. Исследование особенностей кроветворения в зависимости от лечебного воздействия на селезенку (облучение/спленэктомия).

3. Оценка состояния компенсаторных возможностей кроветворения по данным исследования необлученных участков костного мозга.

Научная новизна. В работе приводятся новые сведения, полученные с использованием метода проточной цитометрии, о состоянии клеточных популяций необлученного костного мозга больных JIX в отдаленный постлучевой период в сравнении со здоровыми лицами аналогичного возраста.

Установлен факт преждевременного старения кроветворной и иммунной систем вследствие лучевой аплазии части кроветворного костного мозга и лимфоидной ткани, о чем свидетельствует:

-снижение общей клеточности костного мозга за счет сокращения гранулоцитарного, эритроидного и лимфоидного ростков кроветворения;

-сокращение эритроидного ростка кроветворения за счет более зрелых субпопуляций эритроидных предшественников GPA+CD71-;

-дефицит Т-лимфоцитов CD3+CD19- (в основном за счет фракции цитотоксических/супрессорных клеток).

Проведено подробное изучение стволовых клеток, как полипотентных, так и находящихся на более поздних этапах дифференцировки. При этом установлено, что общее количество стволовых кроветворных клеток CD34+, наименее дифференцированных, из исследованных нами, стволовых клеток CD34+CD38-, а также клеток стволового типа, коммитированных в миелоидном CD34+CD33+ и В-лимфоидном направлении CD19+CD20-соответствует возрастной норме.

Получены новые сведения о модифицирующем влиянии спленэктомии на гемопоэз. В частности у больных через 16-34 года после спленэктомии по сравнению с лицами после облучения селезенки отмечено:

- высокое содержание NK-клеток CD3-CD16,56+;

- увеличение содержания цитотоксических/супрессорных клеток CD4-CD8+;

-сокращение пула стволовых гемопоэтических клеток CD34+, наименее дифференцированных стволовых клеток CD34+CD38-, клеток коммитированных в В-лимфоидном направлении CD19+CD20-.

Изучены компенсаторные возможности кроветворения, в условиях аплазии 20-35% кроветворного костного мозга при этом обнаружено:

-нормальное содержание клеток в S-фазе среди миелокариоцитов; -нормальное содержание клеток в S-фазе среди стволовых кроветворных клеток.

Практическая ценность работы. Данные проведенного исследования имеют важное значение, как для практической онкологии, так и для теоретической медицины в плане разработки подхода к изучению поздних лучевых изменений кроветворной системы. Полученная информация может быть использована как для прогноза отдаленных эффектов неравномерного облучения организма человека, так и для разработки оптимальных схем лучевой и комбинированной терапии JIX с минимальным риском поздней гипоплазии кроветворной системы.

Полученные результаты являются обоснованием для сокращения объема и уменьшения суммарных очаговых доз лучевой терапии JIX с целью минимизации риска поздней гипоплазии кроветворной системы. Нашими исследованиями показана необходимость систематического наблюдения за состоянием кроветворной и иммунной систем излеченных пациентов в отдаленные сроки после лучевой терапии.

Заключение диссертации по теме «Лучевая диагностика, лучевая терапия», Терехова, Алена Юрьевна

Выводы

1. В отдаленные сроки (24-34 года) после локальной лучевой терапии больных лимфомой Ходжкина в необлученных участках костного мозга наблюдается нарастание гипоплазии, затрагивающей гранулоцитарный, эритроидный и лимфоидный ростки.

2. Уровень CD34+ стволовых кроветворных клеток и их фракций, включая наименее дифференцированные CD34+CD38- стволовые клетки, а также клетки стволового типа, коммитированные в миелоидном (CD34+CD33+) и В-лимфоидном направлении (CD19+CD20-), сохраняется в пределах нормы. У больных, подвергавшихся спленэктомии, в необлученных участках костного мозга отмечено сокращение пула стволовых клеток.

3. Гипоплазия эритроидного ростка выражается в снижении абсолютного и относительного количества клеток поздних этапов дифференцировки при сохранении нормального содержания низкодифференцированных предшественников.

4. Изменения лимфоидных субпопуляций в необлученном костном мозге характеризуются дефектом Т-лимфоцитарного звена, в основном за счет уменьшения фракции цитотоксических/супрессорных клеток.

5. Спленэктомия, являясь модифицирующим фактором, изменяет соотношение лимфоидных субпопуляций в сторону более высокого содержания NK-клеток и цитотоксических/супрессорных клеток.

6. Показано, что у больных J1X в отдаленный постлучевой период содержание клеток костного мозга в S-фазе, соответствует возрастной норме.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Терехова, Алена Юрьевна, 2004 год

1. Анохин Ю.Н. Миграция лимфоцитов в организме в условиях внутреннего и внешнего облучения // Автореф. дисс. канд. мед. наук.-Обнинск-1981.

2. Байсоголов Г.Д., Павлов В.В. Состояние кроветворения при локальном фракционированном облучении. III. Кроветворение в отдаленные сроки после облучения // Мед. радиология.- 1971 .-№11 .-С.40-44.

3. Байсоголов Г.Д., Павлов В.В. Аутомиелотрансплантация при локальном фракционированном облучении // Мед. радиология.- 1972.-№3 .-С. 14-19.

4. Байсоголов Г.Д., Рудакова С.Ф., Павлов В.В., Рудаков И.А. Развитие колоний фибробластических клеток в однослойных культурах костного мозга у пациентов с болезнью Ходжкина // Radiobiol.-Radiother.-1974.-Vol. 4.-Р.469-473.

5. Байсоголов Г.Д., Шишкин И.П., Павлов В.В. Костномозговое кроветворение у больных лимфогранулематозом в процессе и в отдаленные сроки после лучевой терапии по радикальной программе // Мед. радиол.-1975.-№11.-С.9-14.

6. Байсоголов Г.Д., Шишкин И.П., Хоптынская С.К., Колесникова А.И. Отдаленные последствия облучения. Состояние стромы облученных и интактных участках костного мозга человека // Radiobiol. Radiother.-1982.-Vol. 23.-Р.31-35.

7. Байсоголов Г.Д., Богатырева Т.И., Павлов В.В., Хаит С.Е., Кузьмина Е.Г. Лимфоциты крови и костного мозга в отдаленные сроки после терапевтического облучения // В сб.: Радиобиол. эксперимент и человек. Москва, 1986, с. 113-117.

8. Байсоголов Г.Д., Павлов В.В., Богатырева Т.И., Кузьмина Е.Г., Хоптынская С.К., Колесникова А.И. Костный мозг прилимфогранулематозе после лучевой терапии и спленэктомии // Мед. радиология.-1987.-№5 .-С.3-7.

9. Беляков И.М., Ярилин А.А., Надеждина Н.М. и соавт. Некоторые показатели периферического звена иммунной системы у ликвидаторов и больных, перенесших острую лучевую болезнь, через 5 лет после облучения //Радиобиология.-1992.-Т.З2.- №3.-С. 349-356.

10. Ю.Гейл Р.П., Бутутурини А., Стволовые клетки, клональность и лейкоз //Гематол. и трансфузиология.-1994.-.39.-№6,- С. 3-6.

11. П.Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Жданов В.В. Роль гемопоэзиндуцирующего микроокружения в регуляции кроветворения при цитостатических миелосупрессиях. //Томск: STT, 1999. -128 с.

12. Горизонтов П.Д., Федотова М.И., Белоусова О.И. Стресс и система крови.-М.: Медицина, 1983.-240с.

13. Дерюгина Е.И., Дризе Н.И., Оловникова Н.И. и соавт. Ранняя стволовая кроветворная клетка (Пре-КОЕс), определяемая в длительной культуре костного -мозга мыши // Гематология и трансфузиология-1990.-№2.-С. 3-6.

14. Дыгай A.M., Гольдберг Е.Д. О способности лимфоидных клеток стимулировать эритропоэз в условиях локального облучения организма //Гемат. и транфузиол.-1984-№12.-С.25-26.

15. Дыгай A.M., Клименко Н.А. и соавт. Роль Т-лимфоцитов в механизмах активации гемопоэзиндуцирующего микроокружения при воспалении // Бюл. эксперим. Биологии и медицины.-1992.-№5.-С.514-516.

16. Дыгай A.M., Михленко А.В., Шахов В.П. Роль Т-лимфоцитов в регуляции процессов пролиферации клеточных элементов эритро- и гранулопоэза при стрессе //Патол. физиология и эксперим. терапия.-1988.-№2.-С.48-51.

17. Канаев С.В., Новиков С.Н., Жукова JI.A. Пострадиационная компенсаторная периферическая экспансия гемопоэза у больных ЛХ // Вопросы онкологии.- 2001.- т. 47,- №4.- С. 417-420.

18. Канаев С.В., Новиков С.Н. К вопросу о восстановлении костного мозга, облученного при радиотерапии больных лимфогранулематозом // Вопросы онкологии.- 2001,- т. 47,- №4.- С. 411-416.

19. Козинец Г.И., ГольдбергЕ.Д. Кинетические основы гемопоэза. // Томск.- 1982.-309с.

20. Козинец Г.И., Погорелов В.М., Шмаров Д.А. и соавт., Клетки крови и современные технологии их анализа, М.: Триада-фарм, 2002.- 534 с.

21. Колесникова А.И., Хоптынская С.К., Байсоголов Г.Д., Шишкин И.П. О некоторых факторах, влияющих на колониеобразующую способность клеток костного мозга человека // Тер. Архив.-1982.-№8.-Т. LIV.-C.104-107.

22. Коноплянников А.Г. Радиобиология стволовых клеток. М.: Энергоатомиздат, 1984.-119с.

23. Лыков А.П., Козлов В. А. Натуральные киллеры и гемопоэз //Иммунология -2001.-№1.- С. 10-14.

24. Мазуров Д.В. и соавт. Возрастные изменения Т-лимфоцитов человека, несущих маркеры CD45RO и HLA-DR //Иммунология.-2002.- Т.23.-№5.- С.268-271.

25. Москалев Ю.И. Отдаленные последствия ионизирующих излучений // М.: Медицина, 1991.-464 с.

26. Павлов В.В., Байсоголов Г.Д. Состояние кроветворения при локальном фракционированном облучении. Кроветворение в облученных и необлученных участках костного мозга // Мед. радиология.- 1971.-№9.- С.14-23.

27. Павлов В.В. Кроветворение при дистанционной гамматерапии в условиях ежедневного ритма облучения // Материад. наук.-Москва.-1973.

28. Семина О.В. Лимфоидная система в регуляции кроветворения в облученном организме // Матер, дис. докт. биол. наук, Обнинск, 1993.

29. Суворова Л.А., Гордукова В.И., Груздев Г.П. Тез. VII Всес. Научн. Конф. 21-23 ноября 1979. «Восстановительные и компенсаторные процессы при лучевых поражениях». Л., 1979.-С98-99.

30. Суворова Л.А., Гордукова В.И., Груздев Г.П. О гетерогенности стромальных клеток-предшественников костного мозга человека и морской свинки // Проблемы гематол,-1981.-№6.-С.30-33.

31. Суворова JI.A., Годеева А.А. Состояние гемопоэза в ранние и отдаленные сроки острой лучевой болезни // Радиац. Медицина.-2000.-№ .-С5-13:

32. Суворова Л.А. Миграция стволовых кроветворных клеток у человека //Медицинская радиология и радиационная безопасность.-2002.-Т.47.-№ 6,- стр. 21-26.

33. Фриденштейн А.Я., Лурия Е.А. Клеточные основы кроветворного микроокружения // М.: Медицина, 1980.-214с.

34. Чертков И.Л., Гуревич О.А. Стволовая кроветворная клетка и ее микроокружение // М.: Медицина, 1984.-238с.

35. Чертков И.Л., Дерюгина Е.И., Левир Р.Д., Абрахам Н.Г. Стволовая кроветворная клетка: дифференцировочный и пролиферативный потенциал// Успехи современной биологии.-1991.-Т. 11.-№6.- С. 905922.

36. Чертков И.Л., Дризе Н.К. Как обеспечивается поддержание кроветворной системы // Гематол. и трансфузиол.-1998.-Т. 43.-№4.-С. 3-8.

37. Чертков И.Л. и соавт. Принципы организации стволового отдела кроветворной системы // Гематология и трансфузиология.- 2000.- №4.-С. 38-42.

38. Шишкин И.П. Состояние кроветворения у больных лимфогранулематозом при проведении терапии по радикальнойпрограмме в ранние и отдаленные сроки // Матер, дис. канд. мед. наук, Обнинск, 1976.

39. Шмаров А.Д. Закономерности клеточного цикла гемопоэтических клеток при действии ионизирующей радиации // Гематология и трансфузиология.-1995.- № 6 -т. 40.-С. 25-29.

40. Шмаров Д.А., Кучма Ю.М., Козинец Г.И. Изменение стабильности параметров цикла клеток костного мозга при гематологических заболеваниях // Тер. Архив. -1997.-№7.-С 17-21.

41. Ярилин А. А. и соавт. Структура тимуса и дифференцировка лимфоцитов //Киев: Наукова думка, 1991,- 248с.

42. Ярмоненко С.П. Радиобиология человека и животных // М: Высшая школа, 1984.-375с.51 .Barendsen G.W. Dose fractionation, dose rate, and iso-effect relationship for normal responses // Int. J. Radiat.-1982.-Vol.8.-P. 1982-1998.

43. Batinic, et al. Expression of haematopoietic progenitor cell-associated antigen BI-3C5/CD34 in leukemia //Leuk. Res.- 1989.-Vol. 13.-№1.-P.83-92.

44. Bigbee W.L., Vanderlaan M., Fong S.S., Jensen R.H. Monoclonal antibodies specific for the M- and N-forms of human glycophorin A // Mol. Immunol.-1983,- Vol.20.-№12.-P. 1353-1415.

45. Bjorkholm M., Wedelin C., Holm G., Johansson В., Mellstedt H. Longitudinal studies of blood lymphocyte capacity in Hodgkin's disease // Cancer.- 1981.-Vol.48.-№9.-P.2010-5.

46. Botnick L.E., Hannon EC, Obbagy J., Hellman S. The variation of hematopoietic stem cell self-renewal capacity as a function of age: further evidence for heterogenicity of the stem cell compartment // Blood.-1982.-Vol. 60.-P. 268-271.

47. Briddell R.A., Broudy V.C., Bruno E., Brandt J.E., Srour E.F., Hoffman R. Further phenotypic characterization and isolation of human hematopoieticprogenitor cells using a monoclonal antibody to the c-kit receptor // Blood.-1992.-Vol. 79.-P. 3159-3167.

48. Buer J. Aifantis I., DiSanto J.P., Fehling H.J., H. von Boehmer. T-cell development in the absence of the pre-T-cell receptor // Immunol. Lett. 1997.-Vol.57.- P. 5-8.

49. By Mark J.G. The Expression of Human Blood Group Antigens During Erythropoiesis in a Cell Culture System // Blood.- 1999.-Vol. 93.- P. 44254435.

50. Campana D., Janossy G., Coustan-Smith E., Amlot P.L., Tian W.T., Ip S., Wong L. The expression of T cell receptor-associated proteins during T cell ontogeny in man // J. Immunol.- 1989.- Vol.142.- P.57 66.

51. Civin C.I. et al. Antigenic analysis of hematopoiesis. IV. Flow cytometric characterization of Му-10-positive progenitor cells in normal human bone marrow // Exp. Hematol.- 1987.- Vol.15.- P.10-17.

52. Clark P., Normansell D.E., Innes D.J., Hess C.E. Lymphocyte subsets in normal bone marrow // Blood.- 1986.-Vol. 67.-P.1600-1606.

53. Clark P., Normansell D. E. Phenotype analysis of lymphocyte subsets in normal human bone marrow // Am. J. Clin. Pathol.- 1990.-Vol. 94.-N5.-P.632-638.

54. Cotner Т., Gupta A.D., Papayannopoulou Т., Stamatoyannopoulos G. Characterization of a novel form of transferrin receptor preferentiallyexpressed on normal erythroid progenitors and precursors // Blood.- 1989.-Vol.73.-P. 214-221.

55. Droz J.P., Parmentier C., Morardet N. et al. Effects of radiotherapy on the bone marrow granulocytic progenitor cells (CFUc) of patients with malignant lymphomas-I (short-term effects) // Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys.- 1978.-Vol.4.-P.845-851.

56. Duntas L.H., Papanastasiou L., Mantzou E., and Koutras D.A. Incidence of sideropenia and effects of iron repletion treatment in women with subclinical hypothyroidism //Exp Clin Endocrinol Diabetes.- 1999.-Vol.6.-P.356-416.

57. Emerson S.G., Thomas S., Ferrara J.L., Greenstein J.L. Developmental regulation of erythropoiesis by hematopoietic growth factors: analysis on populations of BFU-E from bone marrow, peripheral blood, and fetal liver // Blood.- 1989.- Vol.74.-P.49-55.

58. Fisher R.I., DeVita V.T. Jr, Bostick F., Vanhaelen C., Howser D.M., Hubbard S.M., Young R.C. Persistent immunologic abnormalities in long-term survivors of advanced Hodgkin's disease // Ann. Intern. Med. 1980. -Vol.-92.-№5.- P.595-9.

59. Gahmberg C.G., Jokinen M., Andersson L.C. Expression of the major sialoglycoprotein (glycophorin) on erythroid cells in human bone marrow // Blood.- 1978.- Vol.52.-P.379 387.

60. Goodman J.W., Shinpock S.G., Basford N.L. Thymic involvement in control of bone marrow growth. Use of T-cell-depleted hybrid mice // Exp. Hematol.- 1979.-Vol.7.-Nl.-P. 17-26. // Exptl. Hematol.- 1979.- Vol.7.-№6.- P.7.

61. Gothot A., R. Pyatt, J. McMahel, Susan R., Edward F. S. Functional Heterogeneity of Human CD34+ Cells Isolated in Subcompartments of the G0 /G, Phase of the Cell Cycle // Blood.- 1997.- Vol.90.-P. 4384-4393.

62. Haas G.S., Halperin E., Doseretz D., Linggood R., Russell P.S., Colvin R., Barrett L., Cosimi A.B. Differential recovery of circulating T cell subsets after nodal irradiation for Hodgkin's disease //J. Immunol.-1984.-Vol.132.-P.1026- 1030.

63. Hao Q.L., Shah A.J., Thiemann F.T., Smogorzewska E.M., Crooks G.M. A functional comparison of CD34+CD38~ cells in cord blood and bone marrow // Blood.-1995.-Vol. 86.-P.3745-3753.

64. Haynes B.F., Denning S.M., Singer K.H., Kurtzberg J. Ontogeny of T-cell precursors: a model for the initial stages of human T-cell development // Immunol. Today.- 1989.- Vol.lO.-№ 3.-P. 87-91.

65. Haynes B.F., Markert M.L., Sempowski G.D., Patel D.D., Hale L.P. The role of the thymus in immune reconstitution in aging, bone marrow transplantation, and HIV-1 infection // Annu. Rev. Immunol.- 2000.-Vol.18.-P.529-60.

66. Iscove N.N. Erythroid colony formation in cultures of mouse and human bone marrow: analysis of the requirement for erythropoietin by gel filtration and affinity chromatography on agarose-concavalin // J. Cell. Physiol. -1974.- Vol.83.-P. 309-16.

67. Iscove N.N. The role of erythropoietin in regulation of population size and cell cycling of early and late erythroid precursors in mouse bone marrow //Cell Tissue Kinet.- 1977.- Vol.l0.-P.323-34.

68. Jakcola D.R., Hallgren H.M. Dynamic phenotypic restructuring of the CD4 and CD8 T-cell subsets with age in healthy humans: a compartmental model analysis // Mech. Ageing. Dev.-1998.-Vol.l05.-№3.-P.241-64.

69. Kauczor H.U., Dietl В., Kreitner K.F., Brix G. Bone marrow changes following radiotherapy. Results of MR tomography // Radiologe.- 1992.-Vol.32.-P.Sl 6-22.

70. Kauczor H.U., Dietl В., Brix G. Fatty replacement of bone marrow after radiation therapy for Hodgkin disease: quantification with chemicalshift imaging // J. Magn. Reson. Imaging.-1993.-Vol.3.-P.575-80.

71. Kolesnikova A.I., Konoplyannikov A.G., Hendry I.H. Differential sensitivity of two predominant stromal progenitor cell subpopulations in bone marrow to single and fractionated radiation doses // Radiat. Res. -1995.- Vol.l44.-P.342-345.

72. Loken MR, Shah VO, Dattilio KL, Civin CI Flow cytometric analysis of human bone marrow: I. Normal erythroid development // Blood.- 1987.-Vol. 69.-P.255-263.

73. Macklis R.M. Mauch P.M., Burakoff S.J., Smith B.R. Lymphoid irradiation results in long-term increases in natural killer cells in patients treated for Hodgkin's disease//Cancer.- 1992.-Vol. 69.-№3.-P.778-83.

74. Meeker T.C., Miller R.A., Link M.P., Bindl J., Warnke R., Levy R. A unique human В lymphocyte antigen defined by a monoclonal antibody //Hybridoma.- 1984.-Vol. 3.-№4.-P. 305-325.

75. Nadler L.M., Anderson K.C., Marti G., Bates M., Park E., Daley J.F., Schlossman S.F. B4, a human В lymphocyte-associated antigen expressed on normal, .mitogen-activated, andmalignant В lymphocytes // J. Irhmunol.-1983.- Vol.131.-P. 244-250.

76. Parmentier C., Morardet N., Tubiana M. Late effects on humon bone marrow after extended field Radiotherapy // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.-1983 .-Vol.9.-P. 1303-1311.

77. Parmentier C., Morardet N., Schlumberger M. et al. Erythropoietic recovery in human after extended field radiotherapy // Radiotherapy&Oncology.- 1985.-Vol.3.-P.257-265.

78. Peffert D., Peut-on eviter la toxcite hematologique de la radiotherapie des maladies de Hodgkin?//Bull. Cancer.- 1991.-Vol.78.-N10.-P.865-868.

79. Peiffert D., Bey P, Lederlin P., Conroy Т., Witz F. Immediate hematological toxicity during combination chemotherapyradiotherapy of Hodgkin's disease // Bull Cancer.- 1989.-Vol. 76.-№4.-P.373-82.

80. Posner M.R., Reinherz E., Lane H., Mauch P., Hellman S., Schlossman S.F. Circulating lymphocyte populations in Hodgkin's disease after mantle and paraaortic irradiation //Blood.- 1983.- Vol.61.-P.705 708.

81. Prosper F. Mobilization and homing of peripheral blood progenitors is related to reversible down regulation of x4'3l integrin expression and function // J. Clin. Invest.- 1998.-Vol.101.- P.2456 2467.

82. Randall T.D., Weissman I.L. Phenotypic and Functional Changes Induced at the Clonal Level in Hematopoietic Stem Cells After 5-Fluorouracil Treatment//Blood.- 1997.-Vol. 89.-P.3596-3606.

83. Rego E.M., Garcia A.B., Viana S.R., Falcao R.P. Age-related changes of lymphocyte subsets in normal bone marrow biopsies // Cytometry.- 1998.-Vol. 34.- P.22-29.

84. Reinherz E., Schlossman S.F. The differentiation and function of human T lymphocytes// Cell.- 1980.-Vol.l9.-№4.- P.821-838.

85. Rubin P., Landman S., Mayer E. et al. Bone marrow regeneration and extension after extended field irradiation in Hodgkin's disease // Cancer.-1973.-Vol.32.-P. 699-711.

86. Rubin P., Constine L.S., Scarantino C.W. The paradoxes in patterns and mechanism of bone marrow regeneration after irradiation. 2. Total body irradiation//Radiother. Oncol.- 1984.-Vol.2.-N.3.-P. 227-33.

87. Rubin P., Constien L. S., Nelson D.F. Late effects of cancer treatment: radiation and drug toxicity // Principles Practice of Radiation Oncology.-1992.-P. 124-162.

88. Sacks E.L., Goris M.L. Glatstein E. Bone marrow regeneration following large field radiation: influence of volume, age, dose, and time // Cancer. -1978.-Vol.42.-P. 1057-1065.

89. Savary C.A., Lotzova E. Inhibition of human bone marrow and myeloid progenitors by interleukin 2-activated lymphocytes // Exp. Hematol.- 1990.-Vol.l8.-№10.-P. 1083-9.

90. Simmons P.J., Zannettino A., Gronthos S., Leavesley D. Potential adhesion mechanisms for localisation of haemopoietic progenitors to bone marrow stroma // Leuk. Lymphoma.- 1994.-Vol. 12.-№5-6.-P. 35363.

91. Slanina J., Musshoff, Rahner Т., Stiasny R. Long-term side effects in irradiated patients with Hodgkin's disease // Int. G. Radiat. Oncol. Biol. Phys.-1977.-Vol.2.-P.l-19.

92. Spangrude G.J., Heimfeld S., Weissman I.L. Purification and characterization of mouse hematopoietic stem cells // Science.- 1988.-Vol.241.-P. 58-62.

93. Sposietal N. M. Mechanisms of differential transferrin receptor expression in normal hematopoiesis // Eur. J. Biochem.-2000.-Vol. 267.-№23.-P. 6762-6774.

94. Stashenko P., Nadler L.M., Hardy R., Schlossman S.F. Characterization of a human В lymphocyte-specific antigen // J. Immunol.-I980.-Vol. 125.-P.1678- 1685.

95. Steere H.A., Lillicrap S.C., Clink H.M., Peckham M.J. The recovery of iron uptake in erythropoietic bone marrow following large field radiotherapy // Br. J. Radiol.-1979.- Vol.52.-P.61 66.

96. Stevens S.K., Moore S.G. MR imaging of marrow after transplantation // Radiology.-1988.-Vol. 169.-P. 192.

97. Stevens S.K. Moore S.G., Kaplan I.D. Early and late bone-marrow changes secondary after irradiation: MR evaluation // Amer. J. Roentg.-1990.-Vol. 154.-P.745-750.

98. Sykes M.P., Chu F.C.H., Wilkerson W.G. Local bone-marrow changes secondary to therapeutic irradiation // Radiology.- 1960.- Vol.75.- P.919-24.

99. Sykes M.P., Chu F.C.H., Savel H. et al. The effects of varying dosages of irradiation upon sternal-marrow regeneration // Radiology.-1964.-Vol.83.-P.-1084-1087.

100. Terstappen L.W., Huang S., Safford M., Lansdorp P.M., Loken M.R. Sequential generations of hematopoietic colonies derived from single nonlineage-committed CD34+CD38-progenitorcells // Blood.- 1991.-Vol. 77.-P. 1218-1227.

101. Visser J.W., Bauman J.G., Mulder A.H., Eliason J.F., Leeuw A.M. Isolation of murine pluripotent hemopoietic stem cells // J. Exp. Med.-1984.-Vol.159.-P. 1576- 1590.

102. Watanabe N., De Rosa S.C., Cmelak A., Hoppe R., Herzenberg L. A., Roederer M. Long-Term Depletion of Naive T Cells in Patients Treated for Hodgkin's Disease // Blood.- 1997.- Vol.90.-P.3662-3672.

103. Yankelevitz D.F., Henschke C.L., Knapp P.H. et.al. Effect of radiation therapy on thoracic and lumbar bone marrow // Amer. J. Roentgenol.-1991.-Vol.l57.-P.157.-P.87-92.