Предиктивная и прогностическая роль TILS в неоадъювантной платиносодержащей химиотерапии трижды негативного рака молочной железы. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Абдуллаева Шейда Раджабали кызы

• Абдуллаева Шейда Раджабали кызы
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Абдуллаева Шейда Раджабали кызы

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология рака молочной железы

1.2 Современные подходы к лечению раннего трижды негативного

рака молочной железы

1.3 BRCA - ассоциированный трижды негативный рак

молочной железы

1.4 Опухоль инфильтрирующие лимфоциты

1.5 Подходы к оценке уровня TILs

1.6 Прогностическая и предиктивная роль TILs в проводимых исследованиях

Глава 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Характеристика больных

2.2 Обследование пациентов

2.3 Патоморфологическая оценка

2.4 Оценка уровня

2.5 Расчет выборки

2.6 Конечные точки исследования

2.7 Статистическая обработка данных

Глава 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Клиническая характеристика пациентов с ранним трижды негативным раком молочной железы

3.2 Анализ основных характеристик пациентов с ранним трижды негативным раком молочной железы

3.3 Оценка уровня TILs у больных трижды негативным раком молочной железы

3.4 Определение оптимального порога между высоким и низким уровнем TILs

3.5 Частота полного патоморфологического ответа

3.5.1 Анализ частоты полного патоморфологического ответа

у пациентов с трижды негативным раком молочной железы

3.5.2 Клинико-морфологическая характеристика

3.5.3 Анализ частоты полного патоморфологического ответа

у пациентов с трижды негативным раком молочной железы в зависимости от уровня TILs и схемы неоадъювантной химиотерапии

3.5.4 Однофакторный и многофакторный логистический регрессионный анализ достижения полного патоморфологического ответа у пациентов

с трижды негативным раком молочной железы

3.6 Анализ бессобытийной выживаемости

3.6.1 Анализ бессобытийной выживаемости в зависимости

от схемы неоадъювантной химиотерапии и достижения полного патоморфологического ответа

3.6.2 Анализ бессобытийной выживаемости в зависимости от схемы неоадъювантной химиотерапии и уровня TILs

3.6.3 Оценка HER2 экспрессии

3.7 Однофакторный и многофакторный анализ показателей бессобытийной выживаемости у пациентов с ранним трижды негативным раком молочной железы

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Предиктивная и прогностическая роль TILS в неоадъювантной платиносодержащей химиотерапии трижды негативного рака молочной железы.»

Актуальность темы исследования

Рак молочной железы занимает лидирующее место в структуре онкологической заболеваемости и смертности среди женщин во всем мире [82]. Данная патология составляет 31 % от числа новых случаев злокачественных образований в Российской Федерации [5]. Наибольший удельный вес рака молочной железы в структуре онкологической заболеваемости приходится на возраст 40-45 лет (21,97 %) [5].

На сегодняшний день основным методом лечения раннего трижды негативного рака молочной железы (ТНРМЖ) является комбинированный подход, который включает лекарственное противоопухолевое лечение в сочетании с хирургическим вмешательством [6; 13; 15]. Добавление препаратов платины к неоадъювантной химиотерапии увеличивает частоту полного патоморфологического ответа (pCR) и улучшает отдаленные результаты, но при этом значимо увеличивает частоту нежелательных явлений и отсрочек в лечении [56].

Несмотря на достижения неоадъювантной терапии при ТНРМЖ, не существует надежных стратегий персонализированного подхода. На сегодняшний день активно изучается роль опухоль инфильтрирующих лимфоцитов (TILs) при раннем ТНРМЖ. Высокий уровень TILs в микроокружении опухоли ассоциирован с увеличением частоты pCR на противоопухолевую лекарственную терапию и улучшением отдаленных результатов [98]. Однако отсутствуют убедительные данные о связи TILs с ответом на платиносодержащую неоадъювантную терапию.

Все вышеизложенное определяет актуальность настоящего исследования, целью которого является определение прогностической и предиктивной роли TILs у больных трижды негативным раком молочной железы при проведении неоадъювантной платиносодержащей химиотерапии.

Степень разработанности темы исследования

Несмотря на большое количество исследований эффективности НАХТ в зависимости от показателя TILs, на сегодняшний день определение уровня TILs не включено в клинические рекомендации по диагностике и лечению больных раком молочной железы [4; 9; 15]. На 18-й Международной конференции по терапии раннего рака молочной железы St Gallen этот вопрос активно дискутировался, но по-прежнему консенсус по оценке уровня TILs для выбора тактики лечения больных ранним ТНРМЖ так и не был достигнут [83]. При этом включение данного биомаркера в систему стадирования TNM раннего ТНРМЖ находится в стадии обсуждения [92].

По данным международных исследований получены противоречивые данные об эффективности платиносодержащей НАХТ в зависимости от уровня TILs. В одних исследованиях была продемонстрирована эффективность препаратов платины при высоком уровне TILs [27; 96]. При этом в других исследованиях эффективность платиносодержащей НАХТ была значимо выше при низкой инфильтрации TIL [46; 48]. Также отсутствует общепринятая оптимальная граница высокого и низкого уровня TILs. По данным проведенных исследований пороговое значение высокого уровня TILs варьирует от >30 % и до >60 % [73; 93; 95; 98], что свидетельствует о затруднениях в определении оптимального значения высоко уровня TILs у больных ТНРМЖ, подвергающихся противоопухолевому лечению.

Таким образом, необходимы дальнейшие исследования по оценке предиктивной и прогностической значимости TILs как перспективного биомаркера у больных трижды негативным раком молочной железы для проведения платиносодержащей неоадъювантной химиотерапии.

Цель исследования

Определение прогностический и предиктивной роли TILs у больных ранним трижды негативным раком молочной железы при проведении неоадъювантной платиносодержащей химиотерапии.

Задачи исследования

1. Определить оптимальный прогностический порог между высоким и низким уровнем TILs.

2. Оценить уровень TILs у больных ранним трижды негативным раком молочной железы.

3. Сравнить эффективность бесплатиновой и платиносодержащей неоадъювантной химиотерапии у больных ранним трижды негативным раком молочной железы с учетом уровня TILs.

4. Оценить независимые клинико-морфологические предикторы бессобытийной выживаемости при неоадъювантной химиотерапии у больных ранним трижды негативном раке молочной железы.

Научная новизна исследования

1. Определен оптимальный порог между высоким и низким уровнем TILs как 40 %, ассоциированный с достоверным улучшением бессобытийной выживаемости.

2. Проанализированы непосредственные и отдаленные результаты НАХТ с учетом уровня TILs у больных ранним ТНРМЖ. При низком уровне TILs (<40 %) добавление препаратов платины улучшает эффективность НАХТ с увеличением частоты pCR. При высоком уровне TILs (>40 %) назначение препаратов платины не сопряжено с увеличением показателей pCR и бессобытийной выживаемости.

3. Независимыми благоприятными прогностическими факторами бессобытийной выживаемости при многофакторном анализе являются: высокий уровень TILs, достижение pCR и I-II стадия заболевания.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные данные имеют как фундаментальное, так и прикладное значение в области изучения ТНРМЖ. С фундаментальной точки зрения, результаты исследования расширяют наши представления о факторах, влияющих на прогноз и эффективность лечения у больных ранним ТНРМЖ. В частности, выявлена значимая ассоциация между уровнем TILs в биопсийном материале до начала НАХТ и клиническими исходами заболевания. С прикладной точки зрения, полученные результаты создают основу для дальнейшего изучения роли TILs у больных ТНРМЖ, а также для разработки новых подходов к персонализированной терапии. Оценка уровня TILs до начала лечения позволяет потенциально стратифицировать пациентов на группы риска, что может иметь важное значение для оптимизации тактики лечения:

• пациенты с низким уровнем TILs могут быть отнесены к группе высокого риска, требующей интенсификации НАХТ с добавлением препаратов платины;

• пациенты с высоким уровнем TILs могут рассматриваться как группа низкого риска, для которой возможна деэскалация терапии.

Таким образом, определение уровня TILs у больных ранним ТНРМЖ открывает новые перспективы для персонализации лечения и потенциального улучшения клинических исходов. Эти данные создают основу для дальнейших исследований, направленных на уточнение прогностической и предиктивной роли TILs, а также на разработку оптимальных стратегий лечения ТНРМЖ с учетом индивидуальных особенностей опухолевого микроокружения.

Методология и методы исследования

Методологической основой квалификационного исследования является использование методов научного познания. Диссертационная работа выполнена в дизайне когортного нерандомизированного одноцентрового исследования.

В исследование включены данные о 140 больных трижды негативным раком молочной железы I-III стадии, получавших лечение в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н. Н. Петрова» Минздрава России в период с 2017 по 2023 годы.

В исследовании использовались архивные данные из историй болезни и амбулаторных карт пациентов из медицинской информационной системы. Оценка уровня TILs проводилась в биопсийном материале, взятом до начала лечения. Образцы тканей были зафиксированы в формалине, окрашены гематоксилином и эозином в соответствии со стандартной процедурой. В микропрепаратах проводилась оценка TILs согласно рекомендациям международной рабочей группы по иммуноонкологическим биомаркерам [89]. Проводился анализ послеоперационного материала и уровень ответа на НАХТ согласно классификациям ypTNM, Miller-Payne и Residual Cancer Burden (RCB). В исследовании оценивалась частота pCR и бессобытийная выживаемость.

Статистический анализ проводился в программе IBM SPSS 20.0, графики и диаграммы создавались в программе GraphPad (Prism 10), база данных формировалась и велась в программе в Microsoft Excel.

Положения, выносимые на защиту

1. Пороговый уровень TILs, равный 40 %, демонстрирует статистически значимое улучшение показателя бессобытийной выживаемости.

2. При высоком уровне TILs (>40 %) эффективность платиносодержащей НАХТ не уступает бесплатиновой. При низком уровне TILs (<40 %) добавление препаратов платины увеличивает частоту pCR и не влияет на бессобытийную выживаемость.

3. Независимыми благоприятными прогностическими факторами бессобытийной выживаемости при многофакторном анализе являются следующие: высокий уровень TILs, достижение pCR и I-II стадия заболевания.

Степень достоверности и апробация результатов

Дизайн диссертационной работы представляет собой ретроспективное когортное исследование. Статистическая значимость результатов данной работы обеспечивается репрезентативностью исследуемой когорты пациентов с включением 140 больных. В ходе диссертационного исследования применялись современные методы лабораторной и инструментальной диагностики обследования больных. Оценка TILs проводилась в соответствии с рекомендациями Международной рабочей группы по иммуноонкологическим биомаркерам. Подсчет полученных данных проводился с применением методов статистического анализа.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на научно-практических отечественных и международных конференциях и форумах: международный онкологический конгресс «ASCO Annual Meeting» (Чикаго, США, 2-6 июня 2023 г.); конкурс научных работ молодых ученых России «НМИЦ онкологии им. Н. Н. Петрова» (Санкт-Петербург, 3-8 июля 2023 г.); IX Петербургский международный онкологический форум «Белые ночи» (Санкт-Петербург, 3-8 июля 2023 г.); международный онкологический конгресс «ESMO Congress» (Мадрид, Испания, 20-24 октября 2023 г.); научно-практическая конференция для регионов Северо-Запада «Как повысить эффективность лекарственной терапии ЗНО? Обсудим на примере рака молочной железы» (Санкт-Петербург, 25-26 марта 2024 г.); X Петербургский международный онкологический форум «Белые ночи» (Санкт-Петербург, 3-7 июля 2024 г.); международный онкологический конгресс «SanAntonio Breast Cancer Symposium» (Сан-Антонио, США, 10-13 декабря 2024 г.).

Публикации

По материалам диссертационного исследования опубликовано 9 печатных работ, включая 4 статьи, опубликованные в журналах Перечня рецензируемых научных изданий ВАК при Минобрнауки России, в котором должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук и на соискание ученой степени доктора наук.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты проведенной работы изложены в научных работах и включены в научную деятельность научного отдела инновационных методов терапевтической онкологии и реабилитации (акт о внедрении от 10.03.2025), а также в научную и практическую деятельность клинических подразделений ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н. Н. Петрова» Минздрава России: хирургическое отделение опухолей молочной железы (акт о внедрении от 10.03.2025), патологоанатомического отделения (акт о внедрении от 10.03.2025).

Личный вклад автора

Личный вклад автора состоит в непосредственном участии на всех этапах исследования: получение и анализ данных, апробация результатов на международных и всероссийских научных конференциях, статистическая обработка и интерпретация полученных данных, подготовка основных публикаций по теме диссертационной работы. Подбор гистопрепаратов операционного материала, а также гистопатологическая оценка и иммуногистохимическое исследование были выполнены под руководством врача-патоморфолога. Автор самостоятельно выполнил анализ реферативных и аналитических баз данных отечественной и зарубежной литературы, посвященной теме исследования. Кроме

того, автор активно участвовал в лечении пациентов на этапе проведения неоадъювантной химиотерапии.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Основные результаты работы, научные положения и выводы, описанные в диссертационной работе, соответствуют п. 10 паспорта специальности 3.1.6. Онкология (медицинские науки) и п. 2 паспорта специальности 3.3.2. Патологическая анатомия (медицинские науки).

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 100 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, результатов, заключения и практических рекомендаций. Работа содержит 18 таблиц и 32 рисунок. Библиографический указатель включает 99 источников, из них - 15 отечественных и 84 зарубежных.

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология рака молочной железы

Рак молочной железы (РМЖ) занимает ведущее место в структуре онкологической заболеваемости у женщин во всем мире, составляя 31 % от всех злокачественных новообразований. Данная патология является основной причиной смерти среди женщин в возрасте от 20 до 50 лет [82].

В 2022 году в России было зарегистрировано 119 344 новых случаев РМЖ, что составляет 19,1 % в структуре общей заболеваемости. Согласно статистике, в последние годы наблюдается положительная тенденция в выявлении рака молочной железы на более ранних стадиях. В 2011 году на I и II стадии приходилось 65 % всех случаев, а в 2022 году этот показатель увеличился до 74 %. При этом в период с 2011 по 2022 год наблюдается значительное снижение доли пациентов с III стадией рака молочной железы, которая уменьшилась с 24,8 % до 18 %. Аналогично, доля пациентов с IV стадией также снизилась, составив 7,9 % по сравнению с 9,1 % в 2011 году [5].

Смертность от РМЖ среди женщин достигла своего пика в 1989 году и с тех пор снизилась на 42 %, что стало возможным благодаря более ранней диагностике, осуществляемой посредством скрининговых программ, и за счет улучшения методов лечения [82]. В то же время заболеваемость РМЖ у женщин демонстрирует медленный рост, увеличиваясь примерно на 0,5 % в год с середины 2000-х годов, что в основном связано с увеличением числа диагнозов на локализованных стадиях заболевания. Большую долю пациентов на момент диагноза составляют пациенты с ЫП стадией [5].

Рак молочной железы представляет собой гетерогенное заболевание, характеризующееся разнообразием молекулярных подтипов, что влияет на его

течение, прогноз и чувствительность к терапии [33]. Одним из наиболее трудно поддающихся лечению среди данных подтипов РМЖ является ТНРМЖ [65]. Этот подтип выявляется в 10-20 % случаев и отличается высокой пролиферативной активностью, агрессивным течением, ранним метастазированием и неблагоприятным прогнозом [99].

По сравнению с другими подтипами ТНРМЖ имеет более высокие показатели смертности на поздних стадиях: 40 % умирают в течение первых 5 лет после постановки диагноза [40]. Примерно у 45 % пациентов с метастатическим ТНРМЖ возникнут отдаленные метастазы в головной мозг и/или внутренние органы с медианой выживаемости 13,3 месяца [32]. Частота отдаленного метастазирования после лечения ранних стадий составляет 34 % со средним временем до прогрессирования 2,6 года [40]. Важным является тот факт, что ТНРМЖ часто диагностируется у пациентов трудоспособного возраста (40-50 лет). Это акцентирует внимание на необходимости разработки целевых подходов, направленных на повышение эффективности противоопухолевой терапии, снижение риска инвалидизации и улучшение показателей выживаемости.

1.2 Современные подходы к лечению раннего трижды негативного рака

молочной железы

Трижды негативный рак молочной железы представляет собой подтип РМЖ, при котором опухолевые клетки не экспрессируют рецепторы эстрогена и прогестерона, а также не имеют гиперэкспрессии эпидермального фактора роста HER2 [43]. На сегодняшний день основным методом лечения раннего ТНРМЖ является комбинированный подход, который включает хирургическое вмешательство в сочетании с химиотерапевтическим лечением. Целью применения системной противоопухолевой терапии при раннем ТНРМЖ является снижение риска отдаленного рецидива и смерти [13-15].

В соответствии с исследованиями NSABP (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project) B-18 и B-27, неоадъювантная и адъювантная химиотерапия были признаны эквивалентными по эффективности [71]. Исторически основным преимуществом неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) было улучшение хирургических результатов за счет уменьшения размера первичной опухоли и поражения подмышечных лимфатических узлов. Помимо преимуществ для хирургического лечения, ответ на неоадъювантную системную терапию предоставляет важную прогностическую информацию и позволяет оценить in vivo чувствительность к выбранной схеме лекарственного лечения. Согласно результатам объединенного анализа 12 неоадъювантных исследований с участием почти 12 000 пациентов, достижение pCR, определяемого как отсутствие остаточной инвазивной опухоли в молочной железе или лимфатических узлах (ypT0 ypN0 или ypT0/is ypN0), было статистически значимо связано с улучшением отдаленных результатов лечения. Так, у пациентов, достигших pCR, риск рецидива заболевания снизился на 76 %, а риск смерти - на 84 % по сравнению с теми, кто не достиг pCR [67].

Помимо оценки размеров резидуальной опухоли по системе AJCC (категория ypTN), также в клинической практике применяется калькулятор RCB (показатель остаточной опухолевой нагрузки) [55; 88]. В объединенном анализе было показано, что индекс RCB является независимым прогностическим фактором для всех подтипов РМЖ [79]. Следовательно, степень патологического ответа после НАХТ позволяет определить подгруппу пациентов, у которых адъювантная химиотерапия может снизить риски рецидива и улучшить показатели выживаемости. Это послужило основой для исследований по эскалации постнеоадъювантной терапии [23; 24].

В настоящее время, согласно клиническим рекомендациям Министерства Здравоохранения Российской Федерации, а также в соответствии с международными стандартами, оптимальной стратегией лечения ТНРМЖ II-III стадий является применение НАХТ [15; 36; 60]. Стандартные схемы химиотерапии ТНРМЖ состоят из комбинации антрациклинов, таксанов

и алкилирующих агентов. Интенсивность и частота применения этих схем также влияют на ответ. Исследование ECOG 1199 продемонстрировало, что применение паклитаксела в дозе 80 мг/м2 один раз в неделю улучшает безрецидивную выживаемость (ОР 0,69, 95 % ДИ 0,52-0,91; р=0,001) и общую выживаемость (ОР 0,69, 95 %о ДИ 0,50-0,94; р=0,019) по сравнению с введением паклитаксела один раз в 3 недели в дозе 175 мг/м2 [52]. Применение дозоуплотненных режимов химиотерапии по схеме АС каждые 2 недели снижает риск рецидива и смерти по сравнению с традиционным введением каждые 3 недели [47].

Добавление препаратов платины к схемам НАХТ при ТНРМЖ изучалось в нескольких рандомизированных исследованиях (таблица 1) [17; 20; 22; 45; 59].

Таблица 1 - Исследования по изучению добавления карбоплатина к неоадъювантной химиотерапии при раннем ТНРМЖ

Исследование Фаза N Лечение pCR Р БРВ/ БСВ Р

GeparSixto [59] II 158 157 Т + Докс + Бев + Карб Т + Докс + Бев 53,2% 36,9% 0,005 86,1% 75,8% 0,0224

CALGB 40603 [45] II 221 212 Т + Карб^ ddAC ± Бев Т ^ ddAC ± Бев 60% 46% 0,0018 78,5% 72% 0,089

BrighTNess [22] III 316 160 158 Т + Карб+велипариб ^ АС Т + Карб+плацебо ^ АС Т + плацебо ^ АС 53% 58% 31% 0,36 <0,001 78% 79% 69% 0,02

Gupta et al. [20] III 356 361 Т + Карб ^ АС Т + ^ АС 54,5% 40,3% <0,001 70,7% 64,1% 0,081

PEARLY [17] III 434 434 Т + Карб ^ АС Т + ^ АС 46% 39,4% 0,121 82,3% 75,1% 0,012

Примечание - АС - доксорубицин+циклофосфамид; ddAC - дозоуплотненный режим АС; Т - паклитаксел; Карб - карбоплатин; Бев - бевацизумаб.

GeparSixto - рандомизированное исследование II фазы, которое изучало добавление карбоплатина к НАХТ у пациентов с ТНРМЖ и HER2-положительным раком молочной железы II или III стадии. В рамках исследования все пациенты получали терапию в течение 18 недель, включающую паклитаксел в дозе 80 мг/м2 один раз в неделю и липосомальный доксорубицин в дозе 20 мг/м2 один раз в неделю. Больные с ТНРМЖ дополнительно получали бевацизумаб в дозе 15 мг/кг один раз в три недели. Пациенты в исследовании были рандомизированы на две группы: одна группа получала карбоплатин в дозе AUC 1,5-2 еженедельно (n=296), а другая группа не получала карбоплатин (n=299). Результаты исследования показали, что у пациентов с ТНРМЖ частота pCR составила 53,2 % при добавлении карбоплатина, что было значимо выше по сравнению с 36,9 % в контрольной группе (р=0,005) [59]. Примечательно, что пациенты получавшие карбоплатин в дополнение к паклитакселу и доксорубицину, имели значительно лучшую 3-летнюю безрецидивную выживаемость (ОР 0,56, 95 % ДИ 0,34-0,93; р=0,024) и выживаемость без отдаленных метастазов (ОР 0,50; 95 % ДИ 0,29-0,86; р=0,013), однако показатели общей выживаемости (ОВ) значимо не отличались (ОР 0,60; 95 % ДИ 0,32-1,12; р=0,110) [54]. В исследовании GeparSixto 48 % пациентов не завершили лечение из-за нежелательных явлений, в 69 % требовалось снижение дозы препаратов. Кроме того, схема НАХТ, применяемая в исследовании, отличалась от стандартных схем, используемых в настоящее время.

В исследовании II фазы CALGB40603 (Alliance) оценивали НАХТ с включением карбоплатина AUC 6 каждые 3 недели и/или бевацизумаб 10 мг/кг один раз в 2 недели в добавлении к еженедельному паклитакселу 80 мг/м2 в течение 12 недель с последующим назначением 4 циклов ddAC у больных ТНРМЖ II-III стадии [30; 45]. Частота pCR была значимо выше при добавлении препаратов платины, составив 54 % по сравнению с 41 % в контрольной группе (р=0,0029). Однако, несмотря на увеличение частоты pCR, данное преимущество не трансформировалось в улучшение бессобытийной выживаемости (БСВ) и ОВ [30]. Кроме того, пациенты, получавшие карбоплатин, имели более высокую частоту отмены более двух введений еженедельного паклитаксела (36 % против 16 %) [45].

Развитие нейтропении 3-4 степени было отмечено в два раза чаще в группе платиносодержащей НАХТ (56 % против 22 %) [45].

На основании этих результатов впоследствии было проведено рандомизированное исследование BrighTNess (III фазы). В данном исследовании 634 пациента с ТНРМЖ были рандомизированы на три рукава: паклитаксел, паклитаксел/карбоплатин, паклитаксел/велипариб/карбоплатин с последующими 4 циклами антрациклинсодержащей химиотерапии (ХТ) [22]. Частота pCR была выше в группах паклитаксел/велипариб/карбоплатин (53 %) и паклитаксел/ карбоплатин (58 %) по сравнению с контрольной группой паклитаксела (31 %). Следует отметить, что не было явного влияния мутационного статуса BRCA на частоту pCR. Среди пациентов с BRCA мутацией частота pCR составила 57 % в группе паклитаксел/велипариб/карбоплатин, 50 % в группе паклитаксел/ карбоплатин и 41 % в контрольной группе паклитаксела. На конгрессе ESMO в 2021 г. были доложены отдаленные результаты данного исследования [51]. Выживаемость без прогрессирования составила 78,2 % в группе паклитаксел/велипариб/карбоплатин и 79,3 % в группе паклитаксел/карбоплатин по сравнению с 68,5 % в контрольной группе паклитаксела. Однако не было получено значимых различий между группами по ОВ [51].

Наиболее значимое одноцентровое рандомизированное исследование III фазы по применению карбоплатина проводилось в Мемориальной больнице Тата в Индии. В данное исследование было включено 717 пациентов с диагнозом ТНРМЖ на ранней стадии. Пациенты были рандомизированы на группу платиносодержащей НАХТ (карбоплатином АиС 2 и паклитаксел 100 мг/м2 еженедельно в течение 8 недель с последующим назначением четырех циклов химиотерапии по схеме АС). Добавление платины привело к увеличению частоты pCR на 18,5 % (р<0,001) и улучшению показателей БСВ на 12,5 % (р=0,004) и ОВ на 11,2 % (р=0,003) у молодых женщин в пременопаузе (50 лет и моложе) [20]. Статистически значимого улучшения pCR, БСВ или ОВ у женщин старше 50 лет отмечено не было. Исследование является негативным по первичной конечной точке, так как ожидалось увеличение БСВ среди всех больных вне зависимости от

возраста, однако значимых различий получено не было. Тем самым исследователи инициировали подгрупповой анализ на основе возраста, где получили значимые различия у больных моложе 50 лет. На сегодняшний день это единственное исследование III фазы по оценке добавления препаратов платины к НАХТ, первичной конечной точкой которого являлось БСВ, а вторичная - ОВ.

На конференции ASCO в 2024 году были доложены результаты корейского рандомизированного исследования III фазы PEARLY. В данной работе оценивалось добавление карбоплатина к НАХТ по сравнению с бесплатиновым режимом ХТ в качестве (нео)адъювантной терапии у больных с II-III стадией ТНРМЖ. Добавление платины к НАХТ позволило улучшить показатели 5-летней БСВ с 75,1 % до 82,3 %, данные различия были статистически значимы (ОР 0,67; 95% ДИ 0,49-0,92; р=0,012). Однако значимого улучшения ОВ отмечено не было (ОР 0,65; 95 % ДИ 0,42-1,02; р=0,057) [17].

Результаты мета-анализа девяти рандомизированных контролируемых исследований (N=2109) показал, что НАХТ на основе платины значительно увеличивает частоту pCR с 37,0 % до 52,1 % (ОШ 1,96, 95 % ДИ 1,46-2,62; р<0,001) [70]. В двух рандомизированных клинических исследованиях (N=748), в которых были представлены данные о выживаемости, не было выявлено существенных различий в БСВ (ОР 0,72, 95 % ДИ 0,49-1,06, р=0,094) и ОВ (ОР 0,86, 95 % ДИ 0,461,63, p=0,651) [70]. При оценке нежелательных явлений было показано значимое увеличение частоты нейтропении, анемии, тромбоцитопении 3/4 степени при применении карбоплатина. Обновленные данные мета-анализа с учетом включения данных по БСВ в шести исследованиях и ОВ в пяти исследованиях показали значимое увеличение БСВ при добавлении препаратов платины (ОР 0,70, 95 % ДИ 0,56-0,89) и тенденцию к улучшению ОВ (ОР 0,82, 95 % ДИ 0,64-1,94) [21]. В другом мета-анализе с включением 8 исследований было показано значимое увеличение частоты pCR, БСВ и ОВ при добавлении препаратов платины к НАХТ [56]. Также было показано значимое увеличение частоты анемий и тромбоцитопений в группе карбоплатина.

Несмотря на то, что добавление препаратов платины к стандартной антрациклин-таксановой НАХТ приводит к увеличению частоты pCR, улучшение показателей выживаемости на уровне исследований менее очевидно [21]. При этом 48 % пациентов в исследовании GeparSixto не завершили лечение из-за нежелательных явлений [59]. В исследовании CALGB 40603 менее 65 % пациентов завершили полный курс платиносодержащей НАХТ [45]. Это связано с нежелательными явлениями на фоне применения карбоплатина в сочетании с другими препаратами, такими как миелосупрессия, периферическая полинейропатия, тошнота, астения, алопеция, мукозит, нефротоксичность, ототоксичность, инфузионные реакции и электролитный дисбаланс. В связи с этим важна персонализация терапии с учетом сопутствующих заболеваний и функционального статуса.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Абдуллаева Шейда Раджабали кызы, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Артамонова, Е. В. Роль иммунофенотипирования опухолевых клеток в диагностике и прогнозе рака молочной железы / Е. В. Артамонова // Иммунология гемопоэза. - 2009. - Т. 6, № 1. - С. 8-51.

2. Балдуева, И. А. Иммунологические показатели больных раком молочной железы (зависимость от возраста, состояния репродуктивной функции, клинико-патогенетической формы заболевания и темпа роста опухоли) / И. А. Балдуева, В. Ф. Семиглазов // Вопросы онкологии. - 1996. - Т. 42, № 5. -Р. 31-35.

3. Взаимосвязь между количеством регуляторных популяций лимфоцитов и клиническим эффектом химиотерапии при трижды негативном раке молочной железы / Е. Г. Славина, А. И. Черткова, Л. Г. Жукова, М. А. Окружнова // Российский биотерапевтический журнал. - 2016. - Т. 15, № 1. - С. 101-102.

4. Золотой стандарт профилактики, диагностики, лечения и реабилитации больных РМЖ: клинические рекомендации / Коллектив авторов Российского общества онкомаммологов. - 2024. - 297 с.

5. Каприн, А. Д. Злокачественные новообразования в России в 2022 году (заболеваемость и смертность) // А. Д. Каприн, В. В. Старинский, А. О. Шахзадова. - Москва: МНИОИ им. П. А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2022. - 239 с.

6. Неоадъювантное и постнеоадъювантное лечение трижды негативного рака молочной железы / В. Ф. Семиглазов, М. А. Джелялова, А. И. Целуйко [и др.] // Фарматека. - 2020. - Т. 27, № 11. - С. 8-13.

7. Палтуев, Р. М. Прогностические возможности CD4+ при раке молочной железы Т1-2ШМ0 / Р. М. Палтуев, А. Г. Кудайбергенова, В. Ф. Семиглазов // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2023. - Т. 19, № 2. - С. 89-93.

8. Практические аспекты тестирования наследственных мутаций в генах BRCA1/2: позиция Межрегиональной организации молекулярных генетиков

в онкологии и онкогематологии / Е. Имянитов, М. Филипенко, Т. Кекеева, И. Демидова // Вопросы онкологии. - 2022. - Т. 68, № 3. - С. 260-266.

9. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака молочной железы / С. А. Тюляндин, Е. В. Артамонова, А. Н. Жигулев [и др.] // Злокачественные опухоли. - 2023. - Т. 13. - С. 157-200.

10. Рак молочной железы: клинические рекомендации / Л. Г. Жукова, Ю. Ю. Андреева, Л. Э. Завалишина [и др.]. - 2021. -URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/379_4 (дата обращения 25.06.2024).

11. Руководство по тестированию HER2-статуса / Л. Э. Завалишина, Н. А. Горбань, С. В. Вторушин [и др.] // Злокачественные опухоли. - 2024. - 36 с. - https://doi.org/ 10.18027/2224-5057-2024-10e-36 (дата обращения 15.12.2024).

12. Семиглазов, В. Ф. Иммунология рака молочной железы / В. Ф. Семиглазов. -2019. - 204 с. - ISBN 978-5-91894-079-2.

13. Семиглазов, В. Ф. Рак молочной железы: мультидисциплинарный подход к лечению / В. Ф. Семиглазов // Практическая онкология. - 2015. - T. 16, № 2. -C. 49-54.

14. Фармакотерапия опухолей. Посвящается памяти Михаила Лазаревича Гершановича / под ред. А. Н. Стукова, М. А. Бланка, Т. Ю. Семиглазовой, А. М. Беляева. - Санкт-Петербург: Изд-во АНО «Вопросы онкологии», 2017. -513 с. - ISBN: 978-5-9908557-2-4.

15. Характеристика опухолевого микроокружения в различных фенотипических вариантах карцином молочной железы. Клиническое значение TIL's / А. И. Целуйко, В. Ф. Семиглазов, А. Г. Кудайбергенова, А. С. Артемьева // Вопросы онкологии. - 2022. - Т. 68, № 3. - С. 131-132.

16. A new histological grading system to assess response of breast cancers to primary chemotherapy: Prognostic significance and survival / K. N. Ogston, I. D. Miller, S. Payne [et al.] // Breast. - 2003. - Vol. 12, № 5. - P. 320-327.

17. A randomized, multicenter, open-label, phase III trial comparing anthracyclines followed by taxane versus anthracyclines followed by taxane plus carboplatin as

(neo) adjuvant therapy in patients with early triple-negative breast cancer: Korean Cancer Study Group BR 15-1 PEARLY trial. / J. Sohn, G. M. Kim, K. H. Jung [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2024. - Vol. 42, № 17_suppl. -P. LBA502-LBA502.

18. A randomised phase II study investigating durvalumab in addition to an anthracycline taxane-based neoadjuvant therapy in early triple-negative breast cancer: clinical results and biomarker analysis of GeparNuevo study / S. Loibl, M. Untch, N. Burchardi [et al.] // Annals of oncology. - 2019. - Vol. 30, № 8. -P.1279-1288.

19. A study of over 35,000 women with breast cancer tested with a 25-gene panel of hereditary cancer genes / S. S. Buys, J. F. Sandbach, A. Gammon [et al.] // Cancer.

- 2017. - Vol. 123, № 10. - P. 1721-1730.

20. Abstract GS5-01: Addition of platinum to sequential taxane-anthracycline neoadjuvant chemotherapy in patients with triple-negative breast cancer: A phase III / S. Gupta, N.S. Nair, R. Hawaldar [et al.] // Cancer Res. - 2023. - Vol. 83, 5_Suppl.

- P. GS5-01.

21. Adding a platinum agent to neoadjuvant chemotherapy for triple-negative breast cancer: the end of the debate / F. Poggio, M. Tagliamento, M. Ceppi [et al.] // Annals of Oncology. - 2022. - Vol. 33, № 3. - P. 347-349.

22. Addition of the PARP inhibitor veliparib plus carboplatin or carboplatin alone to standard neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer (BrighTNess): a randomised, phase 3 trial / S. Loibl, J. O'Shaughnessy, M. Untch [et al.] // The Lancet. Oncology. - 2018. - Vol. 19, № 4. - P. 497-509.

23. Adjuvant Capecitabine for Breast Cancer after Preoperative Chemotherapy / N. Masuda, S.-J. Lee, S. Ohtani [et al.] // The New England journal of medicine. -2017. - Vol. 376, № 22. - P. 2147-2159.

24. Adjuvant Olaparib for Patients with BRCA1- or BRCA2-Mutated Breast Cancer / A. N. J. Tutt, J. E. Garber, B. Kaufman [et al.] // The New England Journal of Medicine. - 2021. - Vol. 384, № 25. - P. 2394-2405.

25. American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists Guideline Recommendations for Immunohistochemical Testing of Estrogen and Progesterone Receptors in Breast Cancer / M. E. H. Hammond, D. F. Hayes, M. Dowsett [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2010. - Vol. 28, № 16. - P. 2784.

26. Association between BRCA mutational status and survival in patients with breast cancer: a systematic review and meta-analysis / M. Liu, F. Xie, M. Liu [et al.] // Breast Cancer Research and Treatment. - 2021. - Vol. 186, № 3. - P. 591-605.

27. Association of Immunophenotype With Pathologic Complete Response to Neoadjuvant Chemotherapy for Triple-Negative Breast Cancer: A Secondary Analysis of the BrighTNess Phase 3 Randomized Clinical Trial / O. M. Filho, D. G. Stover, S. Asad [et al.] // JAMA Oncology. - 2021. - Vol. 7, № 4. - P. 603.

28. BRCA Mutation Status in Triple-Negative Breast Cancer Patients Treated with Neoadjuvant Chemotherapy: A Pivotal Role for Treatment Decision-Making / F. Pavese, E. D. Capoluongo, M. Muratore [et al.] // Cancers. - 2022. - Vol. 14, № 19. - P. 4571.

29. BRCA1 and Breast Cancer: Molecular Mechanisms and Therapeutic Strategies / X. Fu, W. Tan, Q. Song [et al.] // Frontiers in Cell and Developmental Biology. - 2022. - Vol. 10. - P. 813457.

30. CALGB 40603 (Alliance): Long-Term Outcomes and Genomic Correlates of Response and Survival After Neoadjuvant Chemotherapy With or Without Carboplatin and Bevacizumab in Triple-Negative Breast Cancer / J. H. Shepherd, K. Ballman, M. Y. C. Polley [et al.] // Journal of clinical oncology. - 2022. - Vol. 40, № 12. - P. 1323-1334.

31. Cancer Risks Associated With BRCA1 and BRCA2 Pathogenic Variants / S. Li, V. Silvestri, G. Leslie [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2022. - Vol. 40, № 14. - P. 1529-1541.

32. Characteristics of recurrence, predictors for relapse and prognosis of rapid relapse triple-negative breast cancer / S.-L. Cai, J.-J. Liu, Y.-X. Liu [et al.] // Frontiers in Oncology. - 2023. - Vol. 13. - P. 1119611.

33. Clinical Outcomes Among Major Breast Cancer Subtypes After Neoadjuvant Chemotherapy: Impact on Breast Cancer Recurrence and Survival / P. Orsaria, A. Grasso, E. Ippolito [et al.] // Anticancer Research. - 2021. - Vol. 41, № 5. -P. 2697-2709.

34. De-escalated Neoadjuvant Chemotherapy in Early Triple-Negative Breast Cancer (TNBC): Impact of Molecular Markers and Final Survival Analysis of the WSG-ADAPT-TN Trial / O. Gluz, U. Nitz, C. Kolberg-Liedtke [et al.] // Clinical cancer research. - 2022. - Vol. 28, № 22. - P. 4995-5003.

35. Dual HER2-blockade with pertuzumab and trastuzumab in HER2-positive early breast cancer: a subanalysis of data from the randomized phase III GeparSepto trial / S. Loibl, C. Jackisch, A. Schneeweiss [et al.] // Annals of Oncology. - 2017. - Vol. 28, № 3. - P. 497-504.

36. Early breast cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up / S. Loibl, F. André, T. Bachelot [et al.] // Annals of oncology. - 2024. -Vol. 35, № 2. - P. 159-182.

37. Evaluation of tumor-infiltrating lymphocytes and association with prognosis in BRCA-mutated breast cancer / I. M. H. S0nderstrup, M. B. Jensen, B. Ejlertsen [et al.] // Acta oncologica (Stockholm, Sweden). - 2019. - Vol. 58, № 3. - P. 363370.

38. Founder mutations in early-onset, familial and bilateral breast cancer patients from Russia / A. P. Sokolenko, M. E. Rozanov, N. V. Mitiushkina [et al.] // Familial Cancer. - 2007. - Vol. 6, № 3. - P. 281-286.

39. Frequency and spectrum of founder and non-founder BRCA1 and BRCA2 mutations in a large series of Russian breast cancer and ovarian cancer patients / A. P. Sokolenko, T. N. Sokolova, V. I. Ni [et al.] // Breast Cancer Research and Treatment. - 2020. - Vol. 184, № 1. - P. 229-235.

40. Genomic features of rapid versus late relapse in triple negative breast cancer / Y. Zhang, S. Asad, Z. Weber [et al.] // BMC cancer. - 2021. - Vol. 21, № 1. - P. 568.

41. Germline Mutation Status, Pathological Complete Response, and Disease-Free Survival in Triple-Negative Breast Cancer / E. Hahnen, B. Lederer, J. Hauke [et al.] // JAMA Oncology. - 2017. - Vol. 3, № 10. - P. 1378.

42. Hsu, J.-Y. Survival, treatment regimens and medical costs of women newly diagnosed with metastatic triple-negative breast cancer / J.-Y. Hsu, C.-J. Chang, J.-S. Cheng // Scientific Reports. - 2022. - Vol. 12, № 1. - P. 729.

43. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Testing in Breast Cancer: ASCO-College of American Pathologists Guideline Update / A. C. Wolff, M. R. Somerfield, M. Dowsett [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2023. - Vol. 41, № 22. - P. 3867-3872.

44. Immune induction strategies in metastatic triple-negative breast cancer to enhance the sensitivity to PD-1 blockade: the TONIC trial / L. Voorwerk, M. Slagter, H. M. Horlings [et al.] // Nature medicine. - 2019. - Vol. 25, № 6. - P. 920-928.

45. Impact of the Addition of Carboplatin and/or Bevacizumab to Neoadjuvant Once-per-Week Paclitaxel Followed by Dose-Dense Doxorubicin and Cyclophosphamide on Pathologic Complete Response Rates in Stage II to III Triple-Negative Breast Cancer: CALGB 40603 (Alliance) / W. M. Sikov, D. A. Berry, C. M. Perou [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2015. - Vol. 33, № 1. - P. 13.

46. Incorporating weekly carboplatin in anthracycline and paclitaxel-containing neoadjuvant chemotherapy for triple-negative breast cancer: propensity-score matching analysis and TIL evaluation / M. V. Dieci, L. Carbognin, F. Miglietta [et al.] // British Journal of Cancer. - 2023. - Vol. 128, № 2. - P. 266-274.

47. Increasing the dose intensity of chemotherapy by more frequent administration or sequential scheduling: a patient-level meta-analysis of 37 298 women with early breast cancer in 26 randomised trials / R. Gray, R. Bradley, J. Braybrooke [et al.] // Lancet (London, England). - 2019. - Vol. 393, № 10179. - P. 1440-1452.

48. Integrated Multimodal Analyses of DNA Damage Response and Immune Markers as Predictors of Response in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer in the TNT Trial (NCT00532727) / H. Tovey, O. Sipos, J. S. Parker [et al.] // Clinical Cancer Research. - 2023. - Vol. 29, № 18. - P. 3691-3705.

49. LBA13 Nivolumab and ipilimumab in early-stage triple negative breast cancer (TNBC) with tumor-infiltrating lymphocytes (TILs): First results from the BELLINI trial / I. Nederlof, O. I. Isaeva, N. Bakker [et al.] // Annals of Oncology. - 2022. -Vol. 33. - P. S1382.

50. LBA13 Tumour infiltrating lymphocytes (TILs), PD-L1 expression and their dynamics in the NeoTRIPaPDL1 trial / G. Bianchini, C.-S. Huang, D. Egle [et al.] // Annals of Oncology. - 2020. - Vol. 31. - P. S1145-S1146.

51. Long-term efficacy and safety of addition of carboplatin with or without veliparib to standard neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer: 4-year follow-up data from BrighTNess, a randomized phase III trial / C. E. Geyer, W. M. Sikov, J. Huober [et al.] // Annals of Oncology. - 2022. - Vol. 33, № 4. - P. 384394.

52. Long-Term Follow-Up of the E1199 Phase III Trial Evaluating the Role of Taxane and Schedule in Operable Breast Cancer / J. A. Sparano, F. Zhao, S. Martino [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2015. - Vol. 33, № 21. - P. 2353.

53. Long-term oncologic outcomes of unselected triple-negative breast cancer patients according to BRCA1/2 mutations / W. K. Park, S. Y. Chung, Y. J. Jung [et al.] // NPJ precision oncology. - 2024. - Vol. 8, № 1. - P. 96.

54. Long-term survival analysis of the randomized phase II trial investigating the addition of carboplatin to neoadjuvant therapy for triple-negative (TNBC) and HER2-positive early breast cancer (GeparSixto) / M. Untch, A. Schneeweiss, C. Salat [et al.] // Annals of Oncology. - 2017. - Vol. 28. - P. v49.

55. Measurement of residual breast cancer burden to predict survival after neoadjuvant chemotherapy / W. F. Symmans, F. Peintinger, C. Hatzis [et al.] // Journal of clinical oncology. - 2007. - Vol. 25, № 28. - P. 4414-4422.

56. Moment of truth-adding carboplatin to neoadjuvant/adjuvant chemotherapy in triple negative breast cancer improves overall survival: An individual participant data and trial-level Meta-analysis / N. Pathak, A. Sharma, A. Elavarasi [et al.] // Breast (Edinburgh, Scotland). - 2022. - Vol. 64. - P. 7-18.

57. Mutational spectrum in a worldwide study of 29,700 families with BRCA1 or BRCA2 mutations / T. R. Rebbeck, T. M. Friebel, E. Friedman [et al.] // Human Mutation. - 2018. - Vol. 39, № 5. - P. 593-620.

58. Neoadjuvant atezolizumab in combination with sequential nab-paclitaxel and anthracycline-based chemotherapy versus placebo and chemotherapy in patients with early-stage triple-negative breast cancer (IMpassion031): a randomised, double-blind, phase 3 trial / E. A. Mittendorf, H. Zhang, C. H. Barrios [et al.] // Lancet (London, England). - 2020. - Vol. 396, № 10257. - P. 1090-1100.

59. Neoadjuvant carboplatin in patients with triple-negative and HER2-positive early breast cancer (GeparSixto; GBG 66): A randomised phase 2 trial / G. V. Minckwitz, A. Schneeweiss, S. Loibl [et al.] // The Lancet Oncology. - 2014. - Vol. 15, № 7. -P. 747-756.

60. Neoadjuvant Chemotherapy, Endocrine Therapy, and Targeted Therapy for Breast Cancer: ASCO Guideline / L. A. Korde, M. R. Somerfield, L. A. Carey [et al.] // Journal of clinical oncology. - 2021. - Vol. 39, № 13. - P. 1485-1505.

61. Neoadjuvant nivolumab or nivolumab plus ipilimumab in early-stage triple-negative breast cancer: a phase 2 adaptive trial / I. Nederlof, O. I. Isaeva, M. de Graaf [et al.] // Nature Medicine. - 2024. - Vol. 30, № 11. - P. 3223-3235.

62. Non-founder BRCA1 mutations in Russian breast cancer patients / A.G. Iyevleva, E.N. Suspitsin, K. Kroeze [et al.] // Cancer Letters. - 2010. - Vol. 298, № 2. -P. 258-263.

63. Olaparib for Metastatic Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation / M. Robson, S.-A. Im, E. Senkus [et al.] // The New England journal of medicine. - 2017. - Vol. 377, № 6. - P. 523-533.

64. Outcome of breast cancer patients with low hormone receptor positivity: analysis of a 15-year population-based cohort / S. Schrodi, M. Braun, A. Andrulat [et al.] // Annals of oncology. - 2021. - Vol. 32, № 11. - P. 1410-1424.

65. Overall Survival and Prognostic Factors in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer: A National Cancer Database Analysis / M. Kesireddy, L. Elsayed, V. K. Shostrom [et al.] // Cancers. - 2024. - Vol. 16, № 10. - P. 1791.

66. Overall Survival with Pembrolizumab in Early-Stage Triple-Negative Breast Cancer / P. Schmid, J. Cortes, R. Dent [et al.] // The New England Journal of Medicine. -2024. - Vol. 391, № 21. - P. 1981-1991.

67. Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooled analysis / P. Cortazar, L. Zhang, M. Untch [et al.] // The Lancet.

- 2014. - Vol. 384, № 9938. - P. 164-172.

68. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Advanced Triple-Negative Breast Cancer / J. Cortes, H. S. Rugo, D. W. Cescon [et al.] // The New England journal of medicine.

- 2022. - Vol. 387, № 3. - P. 217-226.

69. Pitfalls in assessing stromal tumor infiltrating lymphocytes (sTILs) in breast cancer / Z. Kos, E. Roblin, R. S. Kim [et al.] // NPJ breast cancer. - 2020. - Vol. 6, № 1.

70. Platinum-based neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer: a systematic review and meta-analysis / F. Poggio, M. Bruzzone, M. Ceppi [et al.] // Annals of Oncology. - 2018. - Vol. 29, № 7. - P. 1497-1508.

71. Preoperative chemotherapy: updates of National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocols B-18 and B-27 / P. Rastogi, S.J. Anderson, H. D. Bear [et al.] // Journal of clinical oncology. - 2008. - Vol. 26, № 5. - P. 778-785.

72. Prevalence of BRCA1 and BRCA2 Gene Mutations in Patients With Early-Onset Breast Cancer / J. Peto, N. Collins, R. Barfoot [et al.] // JNCI Journal of the National Cancer Institute. - 1999. - Vol. 91, № 11. - P. 943-949.

73. Prognostic and predictive value of tumor-infiltrating lymphocytes in a phase III randomized adjuvant breast cancer trial in node-positive breast cancer comparing the addition of docetaxel to doxorubicin with doxorubicin-based chemotherapy: BIG 02-98 / S. Loi, N. Sirtaine, F. Piette [et al.] // Journal of clinical oncology. - 2013. -Vol. 31, № 7. - P. 860-867.

74. Prognostic Value of Stromal Tumor-Infiltrating Lymphocytes in Young, Node-Negative, Triple-Negative Breast Cancer Patients Who Did Not Receive (neo)Adjuvant Systemic Therapy / V. M. T. D. Jong, Y. Wang, N. D. T. Hoeve [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2022. - Vol. 40, № 21. - P. 2361.

75. Prognostic value of tumor-infiltrating lymphocytes in patients with early-stage triple-negative breast cancers (TNBC) who did not receive adjuvant chemotherapy / J. H. Park, S. F. Jonas, G. Bataillon [et al.] // Annals of oncology. - 2019. - Vol. 30, № 12. - P. 1941-1949.

76. Prospective validation of immunological infiltrate for prediction of response to neoadjuvant chemotherapy in HER2-negative breast cancer-a substudy of the neoadjuvant GeparQuinto trial / Y. Issa-Nummer, S. Darb-Esfahani, S. Loibl [et al.] // PloS one. - 2013. - Vol. 8, № 12. - P. e79775.

77. Quantification of regulatory T cells enables the identification of high-risk breast cancer patients and those at risk of late relapse / G. J. Bates, S. B. Fox, C. Han [et al.] // Journal of clinical oncology. - 2006. - Vol. 24, № 34. - P. 5373-5380.

78. Relevance of Tumor-Infiltrating Immune Cell Composition and Functionality for Disease Outcome in Breast Cancer / R. D. Bense, C. Sotiriou, M. J. Piccart-Gebhart [et al.] // Journal of the National Cancer Institute. - 2016. - Vol. 109, № 1. -P. djw192.

79. Residual cancer burden after neoadjuvant chemotherapy and long-term survival outcomes in breast cancer: a multicentre pooled analysis of 5161 patients / C. Yau, M. Osdoit, M. van der Noordaa [et al.] // The Lancet. Oncology. - 2022. - Vol. 23, № 1. - P. 149-160.

80. Semiglazov, V. F. Dependence of clinical course in breast cancer on tumour pathology / V. F. Semiglazov // Radiobiologia, Radiotherapia. - 1974. - Vol. 15, № 3. - P. 361-364.

81. Shaping the BRCAness mutational landscape by alternative double-strand break repair, replication stress and mitotic aberrancies / C. Stok, Y. P. Kok, N. van den Tempel, M. A. T. M. van Vugt // Nucleic Acids Research. - 2021. - Vol. 49, № 8. - P. 4239-4257.

82. Siegel, R.L. Cancer statistics, 2024 / R. L. Siegel, A. N. Giaquinto, A. Jemal // CA: A Cancer Journal for Clinicians. - 2024. - Vol. 74, № 1. - P. 12-49.

83. St. Gallen/Vienna 2023: Optimization of Treatment for Patients with Primary Breast Cancer - A Brief Summary of the Consensus Discussion / M. Balic, C. Thomssen,

M. Gnant, N. Harbeck // Breast care (Basel, Switzerland). - 2023. - Vol. 18, № 3. -P.213-222.

84. Stanton, S.E. Variation in the Incidence and Magnitude of Tumor-Infiltrating Lymphocytes in Breast Cancer Subtypes: A Systematic Review / S. E. Stanton, S. Adams, M. L. Disis // JAMA Oncology. - 2016. - Vol. 2, № 10. - P. 1354.

85. Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy / H. Farmer, H. McCabe, C.J. Lord [et al.] // Nature. - 2005. - Vol. 434, № 7035. - P. 917-921.

86. The 2019 World Health Organization classification of tumours of the breast / P. H. Tan, I. Ellis, K. Allison [et al.] // Histopathology. - 2020. - Vol. 77, № 2. -P. 181-185.

87. The effect of neoadjuvant platinum-based chemotherapy in BRCA mutated triple negative breast cancers systematic review and meta-analysis / O. Caramelo, C. Silva, F. Caramelo [et al.] // Hereditary Cancer in Clinical Practice. - 2019. -Vol. 17, № 1. - P. 11.

88. The Eighth Edition AJCC Cancer Staging Manual: Continuing to build a bridge from a population-based to a more «personalized» approach to cancer staging / M. B. Amin, F. L. Greene, S. B. Edge [et al.] // CA: a cancer journal for clinicians. - 2017. - Vol. 67, № 2. - P. 93-99.

89. The evaluation of tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) in breast cancer: recommendations by an International TILs Working Group 2014 / R. Salgado, C. Denkert, S. Demaria [et al.] // Annals of oncology. - 2015. - Vol. 26, № 2. -P. 259-271.

90. The prognostic significance of TILs as a biomarker in triple-negative breast cancer: what is the role of TILs in TME of TNBC? / Y. Zhou, Q. Tian, B. Y. Wang [et al.] // European review for medical and pharmacological sciences. - 2021. - Vol. 25, № 7. - P. 2885-2897.

91. The tale of TILs in breast cancer: A report from The International Immuno-Oncology Biomarker Working Group / K. E. Bairi, H. R. Haynes, E. Blackley [et al.] // NPJ breast cancer. - 2021. - Vol. 7, № 1. - P. 150.

92. Tumor infiltrating lymphocyte stratification of prognostic staging of early-stage triple negative breast cancer / S. Loi, R. Salgado, S. Adams [et al.] // NPJ Breast Cancer. - 2022. - Vol. 8, № 1. - P. 3.

93. Tumor-associated lymphocytes as an independent predictor of response to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer / C. Denkert, S. Loibl, A. Noske [et al.] // Journal of clinical oncology. - 2010. - Vol. 28, № 1. - P. 105-113.

94. Tumor-infiltrating CD8+ lymphocytes predict clinical outcome in breast cancer / S. M. A. Mahmoud, E. C. Paish, D. G. Powe [et al.] // Journal of Clinical Oncology. -2011. - Vol. 29, № 15. - P. 1949-1955.

95. Tumor-Infiltrating Lymphocytes and Prognosis: A Pooled Individual Patient Analysis of Early-Stage Triple-Negative Breast Cancers / S. Loi, D. Drubay, S. Adams [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2019. - Vol. 37, № 7. - P. 559569.

96. Tumor-infiltrating lymphocytes and response to neoadjuvant chemotherapy with or without carboplatin in human epidermal growth factor receptor 2-positive and triple-negative primary breast cancers / C. Denkert, G. V. Minckwitz, J. C. Brase [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2015. - Vol. 33, № 9. - P. 983-991.

97. Tumor-infiltrating lymphocytes (TILs)/volume and prognosis: The value of TILs for survival in HER2 and TN breast cancer patients treated with chemotherapy / O. Okcu, S. D. Ozturk, Ç. Ozturk [et al.] // Annals of Diagnostic Pathology. - 2022. - Vol. 58. - P. 151930.

98. Tumour-infiltrating lymphocytes and prognosis in different subtypes of breast cancer: a pooled analysis of 3771 patients treated with neoadjuvant therapy / C. Denkert, G. von Minckwitz, S. Darb-Esfahani [et al.] // The Lancet. Oncology. -2018. - Vol. 19, № 1. - P. 40-50.

99. Zagami, P. Triple negative breast cancer: Pitfalls and progress / P. Zagami, L. A. Carey // NPJ breast cancer. - 2022. - Vol. 8, № 1. - P. 95.