Предикторы эффективности управления гликемией у пациентов с сахарным диабетом 2 типа на различных режимах инсулинотерапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Лискер Анна Владимировна

• Лискер Анна Владимировна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Лискер Анна Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 ГЛИКЕМИЧЕСКИЕ ЦЕЛИ У ПАЦИЕНТОВ С САХАРНЫМ

ДИАБЕТОМ 2 ТИПА НА ИНСУЛИНОТЕРАПИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Сахарный диабет 2 типа и параметры гликемического контроля

1.2 Инсулинотерапия в лечении сахарного диабета 2 типа

1.2.1 Прогрессирующая дисфункция бета-клеток

при сахарном диабете 2 типа

1.2.2 Инициация, интенсификация инсулинотерапии и достижение гликемического контроля

у пациентов с сахарным диабетом 2 типа

1.2.3 Режимы инсулинотерапии при сахарном диабете 2 типа: эффективность и безопасность

1.3 Гипогликемические состояния у пациентов

с сахарным диабетом 2 типа на инсулинотерапии

1.4 Предикторы достижения гликемического контроля у пациентов

с сахарным диабетом 2 типа на инсулинотерапии

1.4.1 Длительность сахарного диабета 2 типа

и показатели остаточной секреции инсулина

1.4.2 Инсулинорезистентность и глюкозотоксичность

1.4.3 Секреция глюкагоноподобного пептида-1

1.5 Приверженность к лечению, самоконтроль

и терапевтическое обучение пациентов

Глава 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Дизайн исследования

2.2 Клиническая характеристика пациентов

2.3 Клинические и антропометрические методы обследования

2.3.1 Оценка приверженности к лечению

2.4 Лабораторные исследования

2.5 Статистический анализ

Глава 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Показатели гликемического контроля и характеристики инсулинотерапии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа

3.2 Показатели остаточной секреции инсулина, инсулинорезистентности и глюкозотоксичности

у пациентов с сахарным диабетом 2 типа на инсулинотерапии

3.3 Исследование стимулированной секреции глюкагоноподобного пептида-1 в пробе со стандартным завтраком у пациентов

с различной секреторной активностью поджелудочной железы

Глава 4 ПРИВЕРЖЕННОСТЬ К СОБЛЮДЕНИЮ ВРАЧЕБНЫХ РЕКОМЕНДАЦИЙ И ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКИЕ СОСТОЯНИЯ У ПАЦИЕНТОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА НА ИНСУЛИНОТЕРАПИИ. ПРИМЕНЕНИЕ СТРУКТУРИРОВАННОЙ

ОБУЧАЮЩЕЙ ПРОГРАММЫ

4.1 Оценка приверженности пациентов с сахарным диабетом 2 типа

на инсулинотерапии к соблюдению врачебных рекомендаций

4.2 Применение структурированной обучающей программы

у пациентов с сахарным диабетом 2 типа на инсулинотерапии

Глава 5 ПРЕДИКТОРЫ ЭФФЕКТИВНОСТИ УПРАВЛЕНИЯ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА

У ПАЦИЕНТОВ НА ИНСУЛИНОТЕРАПИИ

Глава 6 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение А (справочное). Модифицированный опросник

Summary of Diabetes Self-Care Activities

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Предикторы эффективности управления гликемией у пациентов с сахарным диабетом 2 типа на различных режимах инсулинотерапии»

Актуальность темы исследования

Сахарный диабет (СД) - актуальная медико-социальная проблема во всех странах мира. Без активного участия в лечебном процессе самого пациента достижение терапевтических целей представляется достаточно сложной задачей. В связи с этим крайне важно качественное обучение больных принципам управления гликемией [8].

В основе патогенеза СД 2 типа лежит инсулинорезистентность периферических тканей и прогрессирующее снижение секреции инсулина. У большинства пациентов достижение оптимального контроля гликемии в начальном периоде заболевания возможно при соблюдении диеты, рекомендованного режима физической активности и применении сахароснижающих препаратов. Однако, на фоне постепенного снижения секреции инсулина со временем многим больным для поддержания целевых уровней гликемии требуется назначение инсулинотерапии [17].

В настоящее время инсулинотерапия является одним из наиболее изученных видов сахароснижающей терапии и часто используется в качестве 2-3 линии терапии пациентов СД 2 типа [6]. Однако, использование инсулинотерапии для лечения больных СД 2 типа не всегда эффективно, и многим пациентам не удается достичь целевых уровней гликированного гемоглобина (HbA1c). В определенной мере, неудовлетворительные результаты лечения можно объяснить постоянно прогрессирующеим нарушением функции в-клеток, глюкозотоксичностью, а также наличием инсулинорезистентности.

Представляется актуальным оценить остаточную секрецию инсулина, рассчитать индексы инсулинорезистентности и глюкозотоксичности у пациентов с СД 2 типа на инсулинотерапии.

Также не все пациенты имеют хорошую приверженность к лечению, качественный самоконтроль гликемии. Большинство больных плохо владеют принципами инсулинотерапии и нарушают технику инъекции инсулина [18].

По данным 8-го выпуска клинических рекомендаций «Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом» назначение инсулинотерапии пациентам с СД 2 типа показано при уровне HbAlc >9% и неэффективности различных комбинаций пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП) [1]. По данным 9-го выпуска инсулинотерапию необходимо начинать, если исходный показатель HbAlc превышает индивидуальный целевой уровень более чем на 2,5% [2]. Однако, инициация инсулинотерапии у больных СД 2 типа не всегда приводит к достижению гликемических целей. У многих пациентов иногда используются высокие нефизиологические дозы инсулина. У пациентов с избыточной массой тела и ожирением на фоне высоких доз инсулина отмечается дальнейший набор веса.

Применение инсулинотерапии ассоциировано с высоким риском развития гипогликемии. Особую опасность представляют эпизоды гипогликемии у пожилых коморбидных пациентов с СД 2 типа, которые могут привести к нарушениям сердечного ритма и повышению риска сердечно-сосудистых событий и смерти [113].

Большое количество международных исследований по интенсификации терапии СД 2 типа (ACCORD, VADT) показали высокую частоту фатальных гипогликемий в группе интенсивного лечения, что в последующем послужило основанием для индивидуализации гликемических целей. В последних клинических рекомендациях разработано определение целевого HbA1c с учетом сердечно-сосудистых факторов риска и риска гипогликемий [3].

Представляется важным оптимизировать инсулинотерапию у пациентов СД 2 типа во избежание назначения необоснованно высоких доз инсулинов и, как следствие, эпизодов гипогликемии и прибавки массы тела.

Важными причинами отсутствия достижения гликемических целей у больных СД 2 типа представляются: низкая приверженность к лечению, нарушения техники инъекции инсулина и низкое качество самоконтроля гликемии [3]. Поэтому представляется актуальным терапевтическое обучение пациентов с СД, уже получающих инсулинотерапию, для повышения эффективности лечения без повышения факторов риска.

Степень разработанности темы исследования

По данным регистра сахарного диабета от 2018 года, составленного ФГБУ «Национальным Медицинским Исследовательским центром Эндокринологии» Минздрава РФ, инсулинотерапию получают 18,5% с сахарным диабетом 2 типа (отмечается увеличение распространенности применения данной группы препаратов по сравнению с 2016 и 2017 годом - 17,6% и 18,2% соответственно). По данным исследования «ДИА-Контроль» 23% пациентов с СД 2 типа в РФ получают инсулинотерапию и только 38,5% больных имело целевые показатели гликемического контроля [21]. По данным исследования «ФОРСАЙТ-СД2» также всего лишь 38,3% больных находилось в целевом диапазоне гликемии [20]. Таким образом, большая часть больных СД 2 типа, несмотря на использование ПССП и инсулина, не достигает целевых значений гликемии. В России разработаны и широко применяются образоваательные программы для пациентов с СД. Рекомендуемые образовательные программы с подробным описанием необходимых средств, наглядных пособий, тестовых заданий опубликованы в специальном приказе Министерства здравоохранения Российской Федерации [ 10].

В настоящее время принята к действию новая структурированная образовательная программа для пациентов с СД 2 типа на инсулинотерапии. Основной ее задачей является помощь пациентам с СД 2 типа в достижении индивидуальных терапевтических целей с использованием методов персональной поддержки и обучения. Обучающая программа рассчитана на 1 год и включает в себя 8 занятий: 5 занятий базового курса по основным темам (основные сведения

о диабете, питание, инсулинотерапия, самоконтроль, профилактика и лечение осложнений) и 3 дополнительных занятия, посвященных закреплению полученных знаний и практических навыков в инсулинотерапии и самоконтроле, которые построены по принципу продленного обучения [3].

Представляется крайне важным использовать новую структурированную образовательную программу для пациентов с СД 2 типа на инсулинотерапии, что вероятно позволит улучшить контроль гликемии, приверженность к лечению и технике инъекции инсулина, повысить качество самоконтроля гликемии.

Цель исследования

Определить предикторы эффективности управления сахарным диабетом 2 типа у пациентов на инсулинотерапии для индивидуализации лечебной тактики.

Задачи исследования:

1. Изучить параметры гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, получающих инсулинотерапию.

2. Изучить эффективность и безопасность различных режимов инсулинотерапии (базис-болюсный, базальный, терапия готовыми смесями инсулина) в достижении индивидуальных гликемических целей.

3. Оценить остаточную секрецию инсулина, стимулированного глюкагоноподобного пептида-1, рассчитать индексы инсулинорезистентности и глюкозотоксичности у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, получающих инсулинотерапию.

4. Оценить приверженность к лечению, качество самоконтроля гликемии и частоту гипогликемических состояний у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

5. Оценить эффективность применения новой структурированной обучающей программы для пациентов с сахарным диабетом 2 типа на инсулинотерапии в достижении индивидуальных гликемических целей.

6. На основании клинических, анамнестических, лабораторных показателей выявить предикторы достижения индивидуальных гликемических целей.

Научная новизна исследования

В работе впервые показано, что использование базис-болюсной схемы введения и супрафизиологических доз препаратов инсулина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, длительно использующих инсулинотерапию, не имеет каких-либо преимуществ в контроле сахарного диабета, сопровождается нарастанием инсулинорезистентности, индекса массы тела, учащением эпизодов гипогликемии.

Получены новые данные о секреции стимулированного глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) у пациентов с СД 2 типа, получающуих инсулинотерапию, в зависимости от длительности течения заболевания. Установлено, что секреция стимулированного ГПП-1 нарастает у пациентов с СД 2 типа и секреторным дефицитом. У пациентов с высоким уровнем С-пептида значимого увеличения секреции стимулированного ГПП-1 отмечено не было.

Установлено, что большинство больных с СД 2 типа, длительно получающих инсулинотерапию, имеют низкую приверженность к выполнению необходимых рекомендаций.

На основании полученных результатов доказано, что использование новой структурированной обучающей программы, разработанной ФГБУ «Эндокринологический научный центр» позволяет повысить приверженность к лечению больных с длительным стажем заболевания, и как следствие, достижению гликемических целей у большей доли больных вне зависимости от схемы применения инсулина.

В проспективной части исследования установлено, что основным предиктором достижения индивидуальных значений HbA1c для пациентов с длительным анамнезом СД 2 типа и различными режимами инсулинотерапии является регулярное обучение пациентов, в частности использование новой структурированной обучающей программы.

Теоретическая и практическая значимость работы

Большинство больных СД 2 типа на различных вариантах инсулинотерапии не достигают целевых значений гликемии (HbA1c, глюкоза плазмы натощак, постпрандиальный уровень глюкозы плазмы).

Базис-болюсный режим инсулинотерапии у больных СД 2 типа не дает каких-либо преимуществ в достижении целевых значений гликемии. Его применение ассоциировано с использованием значимо больших суммарных доз инсулина, увеличением индекса массы тела и частоты эпизодов гипогликемий.

У больных, не достигающих целевых значений гликемии, в большинстве случаев отмечается низкая приверженность к лечению и самоконтролю гликемии. Нарушение техники инъекции инсулина отмечается у большинства больных с СД 2 типа.

Результаты исследования динамики уровня С-пептида и НОМА-Ж дополняют имеющиеся представления об этапах прогрессирования СД 2 типа от инсулинорезистентности до формирования секреторного дефицита. Продемонстрирована прогностическая ценность изучаемых показателей для оптимизации инсулинотерапии у разных категорий пациентов с СД 2 типа.

Полученные в исследовании новые данные о стимулированной секреции ГПП-1 расширяют представление о патогенезе СД 2 типа и позволяют оптимизировать тактику инсулинотерапии у пациентов с высоким уровнем С-пептида и секреторным дефицитом.

Показаны возможности использования новой структурированной программы обучения у пациентов с длительным анамнезом СД 2 типа и инсулинотерапии в достижении гликемических целей.

Установлены предикторы достижения гликемических целей и целевого HbA1c у пациентов с СД 2 типа и инсулинотерапией в различных режимах.

Методология и методы исследования

Методология, использованная в работе, основывалась на современных отечественных и зарубежных схемах обследования и лечения пациентов с СД 2 типа на инсулинотерапии.

Методология исследования включает в себя изучение литературы по теме исследования, построение научной гипотезы, определение цели и задач научной работы, разработку дизайна исследования, сбор, обработку и обобщение материала, формулирование выводов и практических рекомендаций.

В исследовании использовались основные клинические методы обследования пациентов с СД 2 типа с учетом использования инсулинотерапии.

Для обучения пациентов была использована новая структурированная обучающая программа, разработанная ФГБУ «Эндокринологический научный центр» в 2018 году.

Положения, выносимые на защиту

1. Пациенты с сахарным диабетом 2 типа, получающие инсулинотерапию, в большинстве случаев не достигают целевых значений гликемии. Базис -болюсная инсулинотерапия сахарного диабета 2 типа ассоциирована с увеличением массы тела, нарастанием инсулинорезистентности, учащением эпизодов гипогликемии, и не имеет преимуществ в достижении гликемических целей.

2. Базальная секреция глюкагоноподобного пептида-1 у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с инсулинорезистентностью и адаптивной гиперинсулинемией знаимо снижена, а стимулированная секреция глюкагоноподобного пептида-1 в пробе со стандартным завтраком у таких пациентов не нарастает. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа и ожирением терапия агонистами глюкагоноподобного пептида-1 патогенетически обоснована. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа, получающих инсулинотерапию, и с секреторным дефицитом стимулированная секреция глюкагоноподобного пептида-1 нарастает и соотвествует показателям здоровых лиц. Таким пациентам назначение агонистов глюкагоноподобного пептида-1 нецелесообразно, а заместительная инсулинотерапия является патогенетической оправданной.

3. Предиктором успешного лечения и управления гликемией у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, получающих инсулинотерапию, является терапевтическое обучение. Применение новой структурированной обучающей программы увеличивает приверженность к лечению и самоконтролю гликемии, а также соблюдению рекомендаций по питанию и физической активности.

Степень достоверности и апробация результатов иследования

Достоверность и обоснованность результатов исследования определяются достаточным объемом и репрезентативностью выборки пациентов, отобранных для участия в научной работе.

Использованы современные методы анкетирования пациентов, оценки лабораторных показателей и расчета индексов инсулинорезистентности и глюкозотоксичности.

Значимость результатов подтверждена современными методами статистической обработки данных. Методы математической обработки данных соответствуют поставленным задачам.

Основные результаты исследования были представлены на:

1. Научно-практическая конференция НМО «Мультидисциплинарный подход к лечению ожирения» - Заболевания, ассоциированные с избыточной массой тела (Санкт-Петербург, 26.02.2021).

2. Германо-российская телеконференция по эндокринологии и диабетологии «Достижения современной эндокринологии и диабетологии» -Инсулинотерапия сахарного диабета 2-го типа: несбывшиеся мечты и разбитые надежды (Санкт-Петербург, 24.04.2021).

2. II международный конгресс «Мультидисциплинарная эстетическая медицина» - Обусловленные ожирением заболевания. Подводная часть айсберга? (Санкт-Петербург, 20.06.2021).

3. ХХ конгресс терапевтов и врачей общей практики Северо-западного федерального округа - Инсулинотерапия у больных сахарным диабетом 2 типа на фоне ожирения (Санкт-Петербург, 06.12.2021).

4. Ежегодная Школа эндокринологов - 2022 (Санкт-Петербург, 2022).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 5 в журналах, рекомендованных ВАК по специальности «эндокринология»

Внедрение результатов работы

Результаты исследования внедрены и используются в работе эндокринологического отделения научно-исследовательского института сердечно-сосудистых заболеваний научно-клинического исследовательского центра ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России, в работе поликлиники с консультативно-диагностическим центром ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России, в учебной работе кафедры терапии

факультетской с курсом эндокринологии, кардиологии с клиникой им. акад. Г.Ф. Ланга ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России.

Личный вклад автора

Личное участие автора состояло в постановке проблемы, анализе литературных данных, обследовании пациентов и динамическом наблюдении за ними, составлении базы данных, анализе и обобщении полученных клинических и лабораторных результатов, статистическом обработке данных, формулировке выводов и положении".

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 128 страницах печатного текста, состоит из введения, четырех глав, обсуждения результатов, заключения, выводов, практических рекомендации, перспектив дальнейшей разработки темы, списка сокращении" и условных обозначении, списка литературы, включающего 131 наименование, в том числе 107 иностранных и 24 отечественных авторов. Работа иллюстрирована 14 таблицами и 18 рисунками.

Глава 1

ГЛИКЕМИЧЕСКИЕ ЦЕЛИ У ПАЦИЕНТОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА НА ИНСУЛИНОТЕРАПИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Сахарный диабет 2 типа и параметры гликемического контроля

Пандемия СД 2 типа является одной из причин инвалидизации населения. В докладе Всемирной организации здравоохранения от 2018 г. отмечен неуклонный рост числа заболевших. В период с 1980 г. по 2014 г. количество пациентов с этим диагнозом в мире увеличилось на 300%.

Стандартными параметрами гликемического контроля являются HbA1c, глюкоза плазмы натощак и постпрандиальный уровень глюкозы. Достижение гликемического контроля при СД 2 типа не тождественно достижению гликемии, характерной для здоровых лиц. Назначение сахароснижающей терапии должно быть основано на результатах проспективных и ретроспективных исследований, в результате которых были выявлены пороговые значения гликемии, ассоциированные с повышением риска осложнений СД. Большое значение имеют особенности самого пациента - его функциональные возможности, возраст, наличие риска гипогликемических состояний, когнитивные функции и перенесенные нефатальные инфаркты миокарда и нарушения мозгового кровообращения.

Глюкоза плазмы натощак опосредуется продукцией глюкозы печенью. У пациентов с СД 2 типа выявляется гиперглюкагонемия, соответственно, более высокая продукция глюкозы печенью. Снижение уровня гликемии натощак возможно при помощи метформина, основным свойством которого является подавление печеночного глюконеогенеза. С этой целью представляется важным назначение метформина перед сном. Метформин не взаимодействует с инсулярным аппаратом В-клетки и не вызывает гипогликемий. Подавление продукции глюкозы печенью также характерно для препаратов группы агонистов

рецепторов ГПП-1 и ингибиторов дипептилпептидазы 4 типа (иДПП-4). Иногда целесообразно использовать данные препараты в вечернее время.

При отсутствии достижения целевых значений глюкозы плазмы натощак в дальнейшем назначается базальный инсулин, применение которого увеличивает риски гипогликемических состояний и требует периодического измерения уровня глюкозы в ночные часы. Титрация дозы базального инсулина осуществляется по уровню гликемии натощак и уровню глюкозы в 3-4 часа ночи.

Постпрандиальная гликемия зависит от 3 факторов: количества принятых углеводов, секреции собственного инсулина в ответ на употребление углеводов и периферической утилизации глюкозы. При проведении базис-болюсной инсулинотерапии или инсулинотерапии готовыми смесями используется инсулин короткого или ультракороткого действия перед едой. Расчетный углеводный коэффициент в утренние часы обычно больше и требует больших доз инсулина короткого/ультракороткого действия, чем в вечернее время.

На настоящий момент исследователям доступно определение показателей, прямо или косвенно отражающих не только одномоментную концентрацию глюкозы в плазме крови (или интерстициальной жидкости), но и широкий спектр расчетных показателей, основанных на данных длительного непрерывного мониторирования гликемии. Как рутинное определение гликемии, так и сложные расчеты вариабельности гликемии важны для курации пациентов и имеют свои клинические ограничения. Проводимое пациентом одномоментное определение концентрации глюкозы натощак или постпрандиально, обладая сравнительно невысокой чувствительностью (в связи с техническими особенностями метода), играет важную роль в подборе и коррекции сахароснижающей терапии и позволяет оперативно бороться с отклонениями как в сторону гипогликемии, так и в сторону гипергликемии.

В связи со сравнительно невысокой себестоимостью основным скрининговым методом оценки контроля гликемии на настоящий момент является определение уровня НЬА1с. Уровень НЬА1с является стандартом оценки качества контроля гликемии. Несмотря на то, что определение уровня НЬА1с не позволяет

сделать вывод о вариабельности гликемии, данные многочисленных исследований предоставляют возможность соотнести полученные значения с вероятными показателями гликемии натощак и после еды. С учетом принятого на настоящий момент персонифицированного подхода к пациенту с СД 2 типа, определение гликемических целей включает в себя оценку уровня НЬА1с, которому соответствуют те или иные значения гликемии натощак и после еды. [2].

Оценка уровня НЬА1с широко используется для подбора терапии и в качестве критерия эффективности лечения СД 2 типа.

1.2 Инсулинотерапия в лечении сахарного диабета 2 типа

1.2.1 Прогрессирующая дисфункция бета-клеток при сахарном диабете 2 типа

На фоне прогрессирования СД 2 типа происходит снижение функции, изменение дифференцировки и деструкция в-клеток [84, 93]. Хроническая гипергликемия при СД 2 типа обусловливает необходимость в гиперпродукции инсулина на фоне периферической инсулинорезистентности. В результате увеличение синтеза и секреции инсулина в-клетками приводит к снижению массы функционирующих в-клеток [107]. Описаны процессы трансдифференцировки в-клеток в клетки-предшественники, а-клетки или 5-клетки при СД 2 типа [37].

Известны различные механизмы, которые приводят к дисфункции в-клеток при СД 2 типа. Они включают в себя глюкозотоксичность, оксидативный стресс, цитокиновые повреждения, митохондриальные дисфункции, нарушения функции эндоплазматического ретикулума [66, 86, 103]. Особенностью функционирования пула в-клеток является наличие различных их функциональных видов. Так, выделяют в-клетки-хабы и в-клетки-последователи. В-клетки-хабы обладают пейсмейкерной активностью и стимулируют функциональную

активность в-клеток-последователей при гипергликемии. Известно, что в-клетки-хабы обладают большей чувствительностью и меньшей устойчивостью к различным влияниям, в связи с чем более уязвимы. Гибель в-клеток-хабов сопровождается снижением инсулинсекреторной функции в связи с утратой частью в-клеток-последователей источника стимуляции [38]. Гиперфункция в-клеток может приводить к их дисфункции или апоптозу еще до развития гипергликемии [35]. Гиперактивация глюкокиназы при СД 2 типа приводит как к увеличению массы функционирующих в-клеток, так и к повышению интенсивности их апоптоза под влиянием оксидативного стресса, нарушенного взаимодействия с митохондриями, накоплением гликогена [59, 109, 123]. Описан также феномен аутофагии [81]. Таким образом, из-за инсулинорезистентности и гипергликемии растет нагрузка на в-клетки. На фоне избыточной нагрузки активизируется апоптоз и, как следствие, уменьшение массы функционирующих в-клеток приводит к повышению нагрузки на интактные в-клетки. Так формируется «порочный круг» в-клеточного апоптоза, который в результате приводит к необходимости интенсификации инсулинотерапии. Пациенты с СД 2 типа с секреторным дефицитом в-клеток не могут добиться оптимального гликемического контроля с использованием диетотерапии и сахароснижающих препаратов любых групп без применения инсулинотерапии.

Лечение СД 2 типа - масштабная медикосоциальная задача. Первая линия терапии - бигуаниды, затем к терапии добавляются другие сахароснижающие препараты, и при недостижении целевых показателей гликемического контроля производится дальнейшая интенсификация терапии - за счет препаратов инсулина. Согласно клиническим рекомендациям, инициация инсулинотерапии при СД 2 типа показана в дебюте заболевания (если уровень НЬА1с превышает целевой более чем на 2,5% при наличии выраженной метаболической декомпенсации), либо при недостижении индивидуальных гликемических целей на фоне применения других групп лекарственных препаратов [3].

Таким образом, на фоне прогрессирующей дисфункции В -клеток у пациентов с СД 2 типа постепенно возникает потребность в назначении инсулинотерапии.

1.2.2 Инициация, интенсификация инсулинотерапии и достижение гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом 2 типа

До 2018 года инсулинотерапия назначалась в зависимости от уровня НЬА1с. При уровне более 9,0% было рекомендовано начинать использовать инсулин в лечении пациентов.

В настоящее время ситуация изменилась. Существуют различные рекомендации по инициации и усилению инсулинотерапии при СД 2 типа. Так, в Российской Федерации введение инсулина при СД 2 типа рекомендовано в дебюте заболевания - если уровень НЬА1с превышает целевой более чем на 2,5% и признаках метаболической декомпенсации, при недостижении целевого уровня НЬА1с на терапии препаратами других групп и при обострении интеркуррентных заболеваний [3]. Согласно рекомендациям консенсуса ADA/EASD (2018), применение инсулинотерапии при СД 2 типа в дебюте заболевания показано при уровне НЬА1с >11%, инициация инсулинотерапии вне дебюта - при недостижении целевых показателей на фоне применения 2 и более препаратов других групп [80]. Рекомендовано применение аналогов базального инсулина и дальнейшая интенсификация терапии аналогами ультракороткого инсулина -перед основными приемами пищи в случае неэффективности применения базального инсулина в монотерапии в дозировках до 0,7-1 ЕД/кг.

По рекомендациям ААСЕ (2018) старт инсулинотерапии в дебюте СД 2 типа показан при уровне НЬА1 с >9% при наличии симптоматической гипергликемии. Инициация инсулинотерапии рекомендована с базальных аналогов инсулина в дозировке 0,1-0,2 ЕД/кг (до 0,2-0,3 ЕД/кг при уровне

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Лискер Анна Владимировна, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом : клинические рекомендации / под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. - 8-й выпуск. - Москва, 2017. -https://www.volgmed.ru/uploads/files/2017-9/72978-saharnyj_diabet_dedov_i_i_8 -j_vypusk_ 2017_g.pdf.

2. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом : клинические рекомендации / под ред. И.И. Дедов, М.В. Шестакова, А.Ю. Майоров. - 9-й выпуск (дополненный). - Москва, 2019. - URL: https://library.mededtech.ru/rest/documents/algoritmy_sd_9-y/.

3. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом : клинические рекомендации / под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. - 10-й выпуск - Москва, 2021. -URL: https://webmed.irkutsk.ru/doc/pdf/algosd.pdf.

4. Аметов, А.С. Пошаговая индивидуальная интенсификация инсулинотерапии инсулиновыми аналогами при сахарном диабете 2 типа / А.С. Аметов, Н.А. Черникова // Сахарный диабет. - 2012. - Т. 15, № 4. - C. 89-94.

5. Аметов, А.С. Секреция инсулина в норме и при сахарном диабете 2 типа / А.С. Аметов // Сахарный диабет. - 2007. - Т. 10, № 4. - C. 11-16.

6. Аметов, А.С. Современная базальная инсулинотерапия аналогами инсулина II поколения в управлении сахарным диабетом 2-го типа. От результатов клинических исследований к реальной практике / А.С. Аметов, Н.А. Черникова // Эндокринология: Новости. Мнения. Обучение. - 2020. -Т. 9, № 1. - C. 70-76.

7. Аметов, А.С. Современные методы терапии сахарного диабета 2 типа / А.С. Аметов // РМЖ. - 2008. - № 4. - URL: https://www.rmj.ru/articles/ endokrinologiya/Sovremennye_metody_terapii_saharnogo_diabeta_2_tipa/ (дата обращения: 20.09.2021).

8. Аметов, А.С. Терапевтическое обучение больных: прошлое, настоящее, будущее / А.С. Аметов, Б.И. Валитов, Н.А. Черникова // Сахарный диабет. -2012. - № 1. - С. 71-77.

9. Глюкозотоксичность и инсулинорезистентность у больных сахарным диабетом 2 типа: пути преодоления / А.Р. Волкова, Е.Н. Остроухова, О.Д. Дыгун [и др.] // Терапия. - 2017. - Т. 15, № 5. - С. 16-21.

10. Гончарова, О.В. Значение «Школ сахарного диабета» в профилактике сахарного диабета и его осложнений у детей и взрослых / О.В. Гончарова, Н.В. Зимина, Р.И. Девишев. - 2012. - URL: https://www.rmj.ru/articles/ endokrinologiya/Znachenie_Shkol_saharnogo_diabeta_v_profilaktike_saharnogo_ diabeta_i_ego_osloghneniy_u_detey_i_vzroslyh.

11. Дедов, И.И. Инкретины: новая веха в лечении сахарного диабета 2 типа / И.И. Дедов, М.В. Шестакова. - Москва: Дипак, 2010. - 92 с.

12. Диагностика и лечение артериальной гипертензии : Российские рекомендации (четвертый пересмотр) / И.Е. Чазова, Л.Г. Ратова, С.А. Бойцов, Д.В. Небиеридзе // Журнал «Системные гипертензии». - 2010. - № 3. -С. 5-26.

13. Майоров, А.Ю. Методы количественной оценки инсулинорезистентности / А.Ю. Майоров, К.А. Урбанова, Г.Р. Галстян // Ожирение и метаболизм. -2009. - № 2. - C. 19-23.

14. Панова, С.Ю. Приверженность рекомендациям и эффективность сахароснижающей терапии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, получающих инсулинотерапию, по данным мобильного лечебно-диагностического центра «Сахарный диабет» в Нижегородской области / С.Ю. Панова, А.В. Петров, Л.Г. Стронгин // Саратовский научномедицинский журнал. - 2016. - № 1. - С. 71-76.

15. Проект «Консенсус совета экспертов Российской ассоциации эндокринологов (РАЭ) по инициации и интенсификации сахароснижающей терапии сахарного диабета 2 типа» / И.И. Дедов, М.В. Шестакова, А.С. Аметов [и др.]. // Сахарный диабет. - 2011. - Т. 14, № 1. - C. 95-105.

16. Сахарный диабет в Российской Федерации: распространенность, заболеваемость, смертность, параметры углеводного омена и структура сахароснижающей терапии по данным Федерального регистра сахарного диабета, статус 2017 г. / И.И. Дедов, М.В. Шестакова, О.К. Викулова [и др.]. // Сахарный диабет. - 2018. - Т. 21, № 8. - С. 144-159.

17. Сахарный диабет 2 типа: курс на комплексное и персонифицированное лечение // Мультидисциплинарное и многофакторное управление СД 2 типа : V Междисциплинарная конференция. - 2011. - № 2. - С. 12-13. - URL: https://umedp.ru/upload/iblock/16e/16e490045558f08d9daf6eeb3fea93df.pdf.

18. Суворова, Л.А. Влияние структурированного самоконтроля гликемии на эффективность и приверженность лечению у пациентов с сахарным диабетом 2 типа при старте инсулинотерапии / Л.А. Суворова, А.В. Петров, Л.Г. Строгин // Сахарный диабет. - 2013. - Т. 16, № 4. - C. 52-57.

19. Суркова, Е.В. Анкетирование больных по вопросам гипогликемии при диабете / Е.В. Суркова, Г.Р. Галстян, А.Ю. Майоров // Управление рисками при сахарном диабете: проблема гипогликемии : материалы «VI Всероссийского конгресса эндокринологов», 30 мая 2012 г. Эффективная Фармакотерапия. Эндокринология. - 2012. - № 4. - С. 20-22.

20. Фармакоэпидемиологические аспекты мониторинга здоровья пациентов с сахарным диабетом 2 типа: результаты Российского наблюдательного многоцентрового эпидемиологического исследования ФОРСАЙТ-СД 2 / И.И. Дедов, М.Ф. Калашникова, Д.Ю. Белоусов [и др.] // Сахарный диабет. -2016. - Т. 19, № 6. - С. 443-456.

21. Шестакова, М.В. Реальная клиническая практика лечения сахарного диабета 2 типа в Российской Федерации по данным открытой проспективной наблюдательной программы «ДИА-Контроль» / М.В. Шестакова // Сахарный диабет. - 2011. - № 4. - С. 75-80.

22. Шестакова, М.В. Эпидемиология сахарного диабета в Российской Федерации: что измнилось за последнее десятилетие? / М.В. Шестакова,

О.К. Викулова, А.В. Железнякова // Терапевтический архив. - 2019. - Т. 91, № 10. - С. 4-13.

23. Эпидемиологические характеристики сахарного диабета в Российской Федерации: клинико-статистический анализ по данным регистра сахарного диабета на 01.01.2021 / И.И. Дедов, М.В. Шестакова, О.К. Викулова [и др.] // Сахарный диабет. - 2021. - Т. 24, № 3. - С. 204-221.

24. Яркова, Н. Приверженность к лечению больных сахарным диабетом 2-го типа и пути ее оптимизации / Н. Яркова, Н. Боровиков // Клиническая медицина. - 2016. - Т. 94, № 9. - C. 688-692.

25. A meta-analysis of the association between adherence to drug therapy and mortality / S.H. Simpson, D.T. Eurich, S.R. Majumdar [et al.] // BMJ: British Med. J. - 2006. - Vol. 7557, № 333. - P. 15. - doi: 10.1136/bmj.38875.675486.55.

26. A practical approach and algorithm for intensifying beyond basal insulin in type 2 diabetes / R.M. Goldenberg, P. Assimakopoulos, J.D. Gilbert [et al.] // Diabetes Obes Metab. - 2018. - Vol. 20, № 9. - P. 2064-2074. - doi: 10.1111/dom.13337.

27. A systematic review of interventions addressing adherence to anti-diabetic medications in patients with type 2 diabetes--impact on adherence / S. Sapkota, J.A. Brien, J. Greenfield, P. Aslani // PLoS One. - 2015. - Vol. 10, № 2. -P. e0118296. - doi: 10.1371/journal.pone.0118296.

28. Adapting clinical guidelines to take account of multimorbidity / B. Guthrie, K. Payne, P. Alderson [et al.] // BMJ. - 2012. - Vol. 345. - P. e6341. -doi: 10.1136/bmj.e6341.

29. Aschner, P. Insulin Therapy in Type 2 Diabetes / P. Aschner // Am. J. Ther. -2020. - Vol. 27, № 1. - P. e79-e90. - doi: 10.1097/MJT.0000000000001088.

30. Assessment of insulin injection techniques among diabetes patients in a tertiary care centre / M. Patil, J. Sahoo, S. Kamalanathan [et al.]. // Diabetes Metab. Syndr. - 2017. - Vol. 11, Suppl. 1. - P. S53-S56. - doi: 10.1016/j.dsx.2016.09.010.

31. Association between intensification of metformin treatment with insulin vs sulfonylureas and cardiovascular events and all-cause mortality among patients

with diabetes / C.L. Roumie, R.A. Greevy, C.G. Grijalva [et al.] // JAMA. - 2014. - Vol. 311, № 22. - P. 2288-2296. - doi: 10.1001/jama.2014.4312.

32. Association of insulin dosage with mortality or major adverse cardiovascular events: a retrospective cohort study / J.M. Gamble, E. Chibrikov, L.K. Twells [et al.] // Lancet Diabetes Endocrinol. - 2017. - Vol. 5, № 1. - P. 43-52. -doi: 10.1016/S2213-8587(16)30316-3.

33. Association of oxidative stress, insulin resistance, and diabetes risk phenotypes: the Framingham Offspring Study / J.B. Meigs, M.G. Larson, C.S. Fox [et al.] // Diabetes Care. - 2007. - Vol. 30, № 10. - P. 2529-2535. - doi: 10.2337/dc07-0817.

34. Association of severe hypoglycemia with mortality for people with diabetes mellitus during a 20-year follow-up in Denmark: a cohort study / M.H. Jensen, C. Dethlefsen, O. Hejlesen [et al.] // Acta Diabetol. - 2020. - Vol. 57, № 5. -P. 549-558. - doi: 10.1007/s00592-019-01447-x.

35. ß-cell mass and turnover in humans: effects of obesity and aging / Y. Saisho, A.E. Butler, E. Manesso [et al.] // Diabetes Care. - 2013. - Vol. 36, № 1. - P. 111117. - doi: 10.2337/dc12-0421.

36. Beneficial effects of insulin on glycemic control and beta-cell function in newly diagnosed type 2 diabetes with severe hyperglycemia after short-term intensive insulin therapy / H.S. Chen, T.E. Wu, T.S. Jap [et al.] // Diabetes Care. - 2008. -Vol. 31, № 10. - P. 1927-1932. - doi: 10.2337/dc08-0075.

37. Bensellam, M. Mechanisms of ß-cell dedifferentiation in diabetes: recent findings and future research directions / M. Bensellam, J.C. Jonas, D.R. Laybutt // J. Endocrinol. - 2018. - Vol. 236, № 2. - P. R109-R143. - doi: 10.1530/J0E-17-0516.

38. Beta Cell Hubs Dictate Pancreatic Islet Responses to Glucose / N.R. Johnston, R.K. Mitchell, E. Haythorne [et al.] // Cell. Metab. - 2016. - Vol. 24, № 3. -P. 389-401. - doi: 10.1016/j.cmet.2016.06.020.

39. Central leptin gene therapy suppresses body weight gain, adiposity and serum insulin without affecting food consumption in normal rats: a longterm study /

H. Dhillon, S.P. Kalra, V. Prima [et al.] // Regul. Pept. - 2001. - Vol. 99. -P. 69-77.

40. Choi, S.Y. Severe hypoglycemia as a preventable risk factor for cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes mellitus / S.Y. Choi, S.H. Ko // Korean J. Intern. Med. - 2021. - Vol. 36, № 2. - P. 263-270. - doi: 10.3904/kjim.2020.327

41. Consensus Statement by the American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology on the Comprehensive Type 2 Diabetes Management Algorithm - 2018 Executive Summary / A.J. Garber, M.J. Abrahamson, J.I. Barzilay [et al.] // Endocr. Pract. - 2018. - Vol. 24, № 1. -P. 91-120. - doi: 10.4158/CS-2017-0153.

42. Cut-off points of homeostasis model assessment of insulin resistance, beta-cell function, and fasting serum insulin to identify future type 2 diabetes: Tehran Lipid and Glucose Study / A. Ghasemi, M. Tohidi, A. Derakhshan [et al.] // Acta Diabetol. - 2015. - Vol. 52, № 5. - P. 905-915. - doi: 10.1007/s00592-015-0730-3.

43. Darmon, P. Options for intensification of basal insulin in type 2 diabetes: Premeal insulin or short-acting GLP-1 receptor agonists? / P. Darmon, D. Raccah // Diabetes Metab. - 2015. - Vol. 41, № 6, Suppl 1. - P. 6S21-6S27. - doi: 10.1016/ S1262-3636(16)30005-2.

44. Descriptive Analysis of Long - and Intermediate-Acting Insulin and Key Safety Outcomes in Adults with Type 2 Diabetes Mellitus / D.J. Kent, C.N. McMahill-Walraven, C.A. Panozzo [et al.] // J. Manag Care Spec. Pharm. - 2019. - Vol. 25, № 11. - P. 1162-1171. - doi: 10.18553/jmcp.2019.19042.

45. Diabetes Glucagonostatic Potency of GLP-1 in Patients With Type 2 Diabetes, Patients With Type 1 Diabetes, and Healthy Control Subjects / J.I. Bagger, M.F.G. Grondahl, A. Lund [et al.] // Diabetes. - 2021. - Vol. 70, № 6. - P. 13471356. - doi: 10.2337/db20-0998.

46. Diggle, J. Best practice in injection technique for diabetes / J. Diggle // Practice Nursing. - 2016. - Vol. 27, Sup3. - P. 17-22. - doi: 10.12968/pnur.2016.27. Sup3.17.

47. DIVE/DPV registries: benefits and risks of analog insulin use in individuals 75 years and older with type 2 diabetes mellitus / G. van Mark, S.R. Tittel, R. Welp [et al.] // BMJ Open Diabetes Res. Care. - 2021. - Vol. 9. - P. e002215. -doi: 10.1136/bmjdrc-2021 -002215.

48. Eizirik, D.L. Pancreatic P-cells in type 1 and type 2 diabetes mellitus: different pathways to failure / D.L. Eizirik, L. Pasquali, M. Cnop // Nat. Rev. Endocrinol. -2020. - Vol. 16, № 7. - P. 349-362. - doi: 10.1038/s41574-020-0355-7.

49. Estimation of reference intervals of insulin resistance (HOMA), insulin sensitivity (Matsuda), and insulin secretion sensitivity indices (ISSI-2) in Polish young people / S. Placzkowska, L. Pawlik-Sobecka, I. Kokot, A. Piwowar // Ann. Agric. Environ Med. - 2020. - Vol. 27, № 2. - P. 248-254. - doi: 10.26444/aaem/109225.

50. Faten, M.R.I. The Possible Impact of Patients' Self Care Practice on their Diabetes Control. / M.R.I. Faten, A.M. Ossama // Med. J. Cairo Univ. - 2012. - Vol. 80, № 2. - P. 127-134.

51. Glucose-lowering with exogenous insulin monotherapy in type 2 diabetes: dose association with all-cause mortality, cardiovascular events and cancer / S.E. Holden, S. Jenkins-Jones, C.L. Morgan [et al.] // Diabetes Obes Metab. -2015. - Vol. 17, № 4. - P. 350-362. - doi: 10.1111/dom.12412.

52. Glycaemic control and hypoglycaemia burden in patients with type 2 diabetes initiating basal insulin in Europe and the USA / D. Mauricio, L. Meneghini, J. Seufert [et al.] // Diabetes Obes Metab. - 2017. - Vol. 19, № 8. - P. 1155-1164. - doi: 10.1111/dom.12927.

53. Gorska-Ciebiada, M. Improved insulin injection technique, treatment satisfaction and glycemic control: Results from a large cohort education study / M. Gorska-Ciebiada, M. Masierek, M. Ciebiada // J. Clin. Transl. Endocrinol. - 2020. -Vol. 4, № 19. - P. 100217. - doi: 10.1016/j.jcte.2020.100217.

54. Guzik, T.J. Epigenetics and Immunometabolism in Diabetes and Aging / T.J. Guzik, F. Cosentino // Antioxid Redox Signal. - 2018. - Vol. 29, № 3. -P. 257-274. - doi: 10.1089/ars.2017.7299.

55. Hinnen, D. Therapeutic Options for the Management of Postprandial Glucose in Patients With Type 2 Diabetes on Basal Insulin / D. Hinnen // Clin. Diabetes. -2015. - Vol. 33, № 4. - P. 175-180. - doi: 10.2337/diaclin.33.4.175.

56. Holst, J.J. On the physiology of GIP and GLP-1 / J.J. Holst // Horm. Metab. Res. -2004. - Vol. 36. - P. 747-754.

57. Homeostasis model assessment of insulin resistance in a general adult population in Korea: additive association of sarcopenia and obesity with insulin resistance / S.S. Kwon, S.G. Lee, Y.H. Lee [et al.] // Clin. Endocrinol (Oxf). - 2017. - Vol. 86, № 1. - P. 44-51. - doi: 10.1111/cen.13233.

58. How much is too much? Outcomes in patients using high-dose insulin glargine / T. Reid, L. Gao, J. Gill [et al.] // Int. J. Clin. Pract. - 2016. - Vol. 70, № 1. - P. 5665. - doi: 10.1111/ijcp.12747.

59. Hyperglycaemia induces metabolic dysfunction and glycogen accumulation in pancreatic ß-cells / M.F. Brereton, M. Rohm, K. Shimomura [et al.] // Nat. Commun. - 2016. - Vol. 7. - P. 13496. - doi: 10.1038/ncomms13496.

60. Hypoglycemia in patient with type 2 diabetes treated with insulin: it can happen / S.R. Heller, M. Peyrot, S.K. Oates, A.D. Taylor // BMJ Open Diabetes Res. Care. - 2020. - Vol. 8, № 1. - P. e001194. - doi: 10.1136/bmjdrc-2020-001194.

61. Impact of Medication Adherence and Glycemic Control on the Risk of Micro/Macrovascular Diseases in Patients with Diabetes / Y. Yaguchi, K. Fujihara, M.H. Yamada [et al.] // Am. J. Med. - 2022. - Vol. 135, № 4. -P. 461-470.e1. - doi: 10.1016/j.amjmed.2021.10.018.

62. Improvement of Insulin Injection Technique: Examination of Current Issues and Recommendations / G. Spollett, S.V. Edelman, P. Mehner [et al.] // Diabetes Educator. - 2016. - Vol. 42, № 4. - P. 379-394. - doi: 10.1177/ 0145721716648017.

63. Increased Risk of Incident Heart Failure and Death Is Associated With Insulin Resistance in People With Newly Diagnosed Type 2 Diabetes: UKPDS 89 / M. Wamil, R.L. Coleman, A.I. Adler [et al.] // Diabetes Care. - 2021. - Vol. 44, № 8. - P. 1877-1884. - doi: 10.2337/dc21-0429.

64. Incretin secretion in relation to meal size and body weight in healthy subjects and people with type 1 and type 2 diabetes mellitus / T. Vilsboll, T. Krarup, J. Sonne [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2003. - Vol. 88, № 6. - P. 2706-2713. -doi: 10.1210/jc.2002-021873.

65. Indirect insulin resistance detection: Current clinical trends and laboratory limitations / S. Placzkowska, L. Pawlik-Sobecka, I. Kokot, A. Piwowar // Biomed Pap. Med. Fac. Univ. Palacky Olomouc. Czech Repub. - 2019. - Vol. 163, № 3. -P. 187-199. - doi: 10.5507/bp.2019.021.

66. Inflammation in obesity and diabetes: islet dysfunction and therapeutic opportunity / M.Y. Donath, E. Dalmas, N.S. Sauter, M. Böni-Schnetzler // Cell. Metab. - 2013.

- Vol. 17, № 6. - P. 860-872. - doi: 10.1016/j.cmet.2013.05.001.

67. Insulin Injection Practices in a Population of Canadians with Diabetes: An Observational Study / B. Bari, M.-A. Corbeil, H. Farooqui [et al.] // Diabetes Ther.

- 2020. - Vol. 11. - P. 2595-2609. - doi: 10.1007/s13300-020-00913-y.

68. Insulin Injection Technique is Associated with Glycemic Variability in Patients with Type 2 Diabetes / L. Yuan, F. Li, T. Jing [et al.] // Diabetes Ther. - 2018. -Vol. 9, № 9. - P. 2347-2356. - doi: 10.1007/s13300-018-0522-1.

69. Insulin resistance: Review of the underlying molecular mechanisms / H. Yaribeygi, F.R. Farrokhi, A.E. Butler, A. Sahebkar // J. Cell. Physiol. - 2019. - Vol. 234, № 6. - P. 8152-8161. - doi: 10.1002/jcp.27603.

70. Insulin sensitivity and insulin secretion determined by homeostasis model assessment and risk of diabetes in a multiethnic cohort of women: the Women's Health Initiative Observational Study / Y. Song, J.E. Manson, L. Tinker [et al.] // Diabetes Care. - 2007. - Vol. 30, № 7. - P. 1747-1752. - doi: 10.2337/dc07-0358.

71. Insulin therapy in patients with type 2 diabetes and high insulin resistance is associated with increased risk of complications and mortality / C.E. Mendez, R.J. Walker, C.R. Eiler [et al.] // Postgrad Med. - 2019. - Vol. 131, № 6. - P. 376382. - doi: 10.1080/00325481.2019.1643635.

72. Insulin use and increased risk of mortality in type 2 diabetes: a cohort study / J.M. Gamble, S.H. Simpson, D.T. Eurich [et al.] // Diabetes Obes Metab. - 2010. -Vol. 12, № 1. - P. 47-53. - doi: 10.1111/j.1463-1326.2009.01125.x.

73. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33) / UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group // Lancet. - 1998.

- Vol. 352, № 9131. - P. 837-853.

74. Katra, B. The enteroendocrine-osseous axis in patients with long-term type 1 diabetes mellitus / B. Katra, D. Fedak, B. Matejko // Bone. - 2021. - Vol. 153. -P. 116105. - doi: 10.1016/j.bone.2021.116105.

75. Khunti, K. Cardiovascular outcome trials of glucose-lowering therapies / K. Khunti, M.J. Davies, S. Seidu // Expert Rev. Pharmacoecon Outcomes Res. -2020. - Vol. 20, № 3. - P. 237-249. - doi: 10.1080/14737167.2020.1763796.

76. Kovatchev, B. Glucose Variability: Timing, Risk Analysis, and Relationship to Hypoglycemia in Diabetes / B. Kovatchev, C. Cobelli // Diabetes Care. - 2016. -Vol. 39, № 4. - P. 502-510. - doi: 10.2337/dc15-2035.

77. Leighton, E. A Practical Review of C-Peptide Testing in Diabetes / E. Leighton, C.A. Sainsbury, G.C. Jones // Diabetes Ther. - 2017. - Vol. 8, № 3. - P. 475-487.

- doi: 10.1007/s13300-017-0265-4.

78. Levels of insulin and HOMA-IR in adolescents in Saltillo, Coahuila, Mexico -Repositorio Institucional UANL / M. González-Zavala, A. Velasco-Morales, J.J. Terrazas-Flores [et al.] // Medicina universitaria. - 2015. - Vol. 67, № 17. -P. 80-87. - doi: 10.1016/j.rmu.2015.02.004.

79. Li, F. 2189-PUB: Insulin Pen Injection Techniques in Patients with Type 2 Diabetes in China / F. Li, A. Fish, U. Tokac // Diabetes. - 2020. - Vol. 69, Suppl. 1. - P. 2189-PUB.

80. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2018. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD) / M.J. Davies, D.A. D'Alessio, J. Fradkin [et al.] //

Diabetes Care. - 2018. - Vol. 41, № 12. - P. 2669-2701. - doi: 10.2337/dci18-0033.

81. Marasco, M.R. ß-Cell Autophagy in Diabetes Pathogenesis / M.R. Marasco, A.K. Linnemann // Endocrinology. - 2018. - Vol. 159, № 5. - P. 2127-2141. -doi: 10.1210/en.2017-03273.

82. Margolis, D.J. Association between serious ischemic cardiac outcomes and medications used to treat diabetes / D.J. Margolis, O. Hofstad, B.L. Strom // Pharmacoepidemiol. Drug Saf. - 2008. - Vol. 17, № 8. - P. 753. - doi: 10.1002/ pds.1630.

83. Mattishent, K. Meta-Analysis: Association Between Hypoglycemia and Serious Adverse Events in Older Patients Treated With Glucose-Lowering Agents / K. Mattishent, Y.K. Loke // Front Endocrinol. (Lausanne). - 2021. - Vol. 12. -P. 571568. - doi: 10.3389/fendo.2021.571568.

84. Matveyenko, A.V. Relationship between beta-cell mass and diabetes onset / A.V. Matveyenko, P.C. Butler // Diabetes Obes Metab. - 2008. - Vol. 10, Suppl. 4, № 4. - P. 23-31. - doi: 10.1111/j.1463-1326.2008.00939.x.

85. McCall, A.L. The median is not the only message: a clinician's perspective on mathematical analysis of glycemic variability and modeling in diabetes mellitus / A.L. McCall, B.P. Kovatchev // J. Diabetes Sci. Technol. - 2009. - Vol. 3, № 1. -P. 3-11. - doi: 10.1177/193229680900300102.

86. Mitochondrial dysfunction in type 2 diabetes mellitus: an organ-based analysis / M.V. Pinti, G.K. Fink, Q.A. Hathaway [et al.] // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2019. - Vol. 316, № 2. - P. E268-E285. - doi: 10.1152/ajpendo.00314. 2018.

87. Mortality and other important diabetes-related outcomes with insulin vs other antihyperglycemic therapies in type 2 diabetes / C.J. Currie, C.D. Poole, M. Evans [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2013. - Vol. 98, № 2. - P. 668-677. -doi: 10.1210/jc.2012-3042.

88. Nolan, C.J. Insulin resistance and insulin hypersecretion in the metabolic syndrome and type 2 diabetes: Time for a conceptual framework shift / C.J. Nolan,

M. Prentki // Diab. Vasc. Dis. Res. - 2019. - Vol. 16, № 2. - P. 118-127. -doi: 10.1177/1479164119827611.

89. Observational Registry of Basal Insulin Treatment (ORBIT) in patients with type 2 diabetes uncontrolled with oral antihyperglycaemic drugs: Real-life use of basal insulin in China / L. Ji, P. Zhang, D. Zhu [et al.] // Diabetes Obes Metab. - 2017. -Vol. 19, № 6. - P. 822-830. - doi: 10.1111/dom.12886.

90. Optimal Cut-Offs of Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance (HOMA-IR) to Identify Dysglycemia and Type 2 Diabetes Mellitus: A 15-Year Prospective Study in Chinese / C.H. Lee, A.Z. Shih, Y.C. Woo [et al.] // PLoS One. - 2016. - Vol. 11, № 9. - P. e0163424. - doi: 10.1371/journal.pone.0163424.

91. Optimal Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance (HOMA-IR) CutOffs: A Cross-Sectional Study in the Czech Population / D. Horáková, L. Stepánek, V. Janout [et al.] // Medicina (Kaunas). - 2019. - Vol. 55, № 5. -P. 158. - doi: 10.3390/medicina55050158.

92. Optimal reference interval for homeostasis model assessment of insulin resistance in a Japanese population / C. Yamada, T. Mitsuhashi, N. Hiratsuka [et al.] // J. Diabetes Investig. - 2011. - Vol. 2, № 5. - P. 373-376. - doi: 10.1111/j.2040-1124.2011.00113.x.

93. Pathophysiology of Type 2 Diabetes Mellitus / U. Galicia-Garcia, A. Benito-Vicente, S. Jebari [et al.] // Int. J. Molecular Sci. - 2020. - Vol. 21, № 17. -P. 6275. - doi: 10.3390/ijms21176275.

94. Personalized intensification of insulin therapy in type 2 diabetes - does a basal-bolus regimen suit all patients? / D. Giugliano, J. Sieradzki, A. Stefanski, R. Gentilella // Curr. Med. Res. Opin. - 2016. - Vol. 32, № 8. - P. 1425-1434. -doi: 10.1080/03007995.2016.1181051.

95. Petersen, M.C. Mechanisms of Insulin Action and Insulin Resistance / M.C. Petersen, G.I. Shulman // Physiol. Rev. - 2018. - Vol. 98, № 4. - P. 21332223. - doi: 10.1152/physrev.00063.2017.

96. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Medical Care in Diabetes - 2020 / American Diabetes Association // Diabetes care. - 2020. -Vol. 43, Suppl. 1. - P. S98-S110. - doi: 10.2337/dc20-S009.

97. Pharmacologic Glycemic Management of Type 2 Diabetes in Adults / L. Lipscombe, G. Booth, S. Butalia [et al.] // Can. J. Diabetes. - 2018. - Vol. 42, Suppl. 1. - P. S88-S103. - doi: 10.1016/j.jcjd.2017.10.034.

98. Proportion of patients at HbA1c target <7% with eight classes of antidiabetic drugs in type 2 diabetes: systematic review of 218 randomized controlled trials with 78 945 patients / K. Esposito, P. Chiodini, G. Bellastella [et al.] // Diabetes Obes Metab. - 2012. - Vol. 14, № 3. - P. 228-233. - doi: 10.1111/j.1463-1326.2011. 01512.x.

99. Raccah, D. Basal insulin treatment intensification in patients with type 2 diabetes mellitus: A comprehensive systematic review of current options / D. Raccah // Diabetes Metab. - 2017. - Vol. 43, № 2. - P. 110-124. - doi: 10.1016/j.diabet. 2016.11.007.

100. Real-world adherence, persistence, and in-class switching during use of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors: a systematic review and meta-analysis involving 594,138 patients with type 2 diabetes / O. Ogundipe, M. Mazidi, K.L. Chin [et al.] // Acta Diabetol. - 2021. - Vol. 58, № 1. - P. 39-46. - doi: 10.1007/s00592-020-01590-w.

101. Real-world data reveal unmet clinical needs in insulin treatment in Asian people with type 2 diabetes: the Joint Asia Diabetes Evaluation (JADE) Register / A.P.S. Kong, T. Lew, E.S.H. Lau [et al.] // Diabetes Obes Metab. - 2020. -Vol. 22. - P. 669-679. - doi: 10.1111/dom.

102. Reaven, G.M. HOMA-beta in the UKPDS and ADOPT. Is the natural history of type 2 diabetes characterised by a progressive and inexorable loss of insulin secretory function? Maybe? Maybe not? / G.M. Reaven // Diabetes Vasc. Dis. Res. - 2009. - Vol. 6, № 2. - P. 133-138. - doi: 10.1177/ 1479164109336038.

103. Recent Insights Into Mechanisms of ß-Cell Lipo- and Glucolipotoxicity in Type 2 Diabetes / M. Lytrivi, A.L. Castell, V. Poitout, M. Cnop // J. Mol. Biol. - 2020. -Vol. 432, № 5. - P. 1514-1534. - doi: 10.1016/j.jmb.2019.09.016.

104. Reduced incretin effect in type 2 (non-insulin-dependent) diabetes / M. Nauck, F. Stockmann, R. Ebert [et al.] // Diabetologia. - 1986. - Vol. 29. - P. 46-52. -doi: 10.1007/BF02427280.

105. Relationship of glycaemic control and hypoglycaemic episodes to 4-year cardiovascular outcomes in people with type 2 diabetes starting insulin / N. Freemantle, N. Danchin, F. Calvi-Gries [et al.] // Diabetes Obes Metab. - 2016.

- Vol. 18, № 2. - P. 152-158. - doi: 10.1111/dom.12598.

106. Risk prediction for severe hypoglycemia in a type 2 diabetes population with previous non-severe hypoglycemia / A.D. Misra-Hebert, X. Ji, K.M. Pantalone [et al.] // J. Diabetes Complications. - 2020. - Vol. 34, № 1. - P. 107490. -doi: 10.1016/j.jdiacomp.2019.107490.

107. Saisho, Y. Editor's Pick: How Can We Develop More Effective Strategies for Type 2 Diabetes Mellitus Prevention? A Paradigm Shift from a Glucose-Centric to a Beta Cell-Centric Concept of Diabetes / Y. Saisho // EMJ Diabet. - 2018. -Vol. 6, № 1. - P. 46-52. - doi: 10.33590/emjdiabet/10313184.

108. Severe hypoglycemia and risks of vascular events and death / S. Zoungas, A. Patel, J. Chalmers [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2010. - Vol. 363, № 15. - P. 1410-1418. -doi: 10.1056/NEJMoa1003795.

109. Shirakawa, J. Newer perspective on the coupling between glucose-mediated signaling and ß-cell functionality / J. Shirakawa, Y. Terauchi // Endocr. J. - 2020.

- Vol. 67, № 1. - P. 1-8. - doi: 10.1507/endocrj.EJ19-0335.

110. Should the last be first? Questions and dilemmas regarding early short-term insulin treatment in Type 2 Diabetes Mellitus / T. Koufakis, S.N. Karras, P. Zebekakis [et al.] // Expert Opin Biol. Ther. - 2018. - Vol. 18, № 11. - P. 1113-1121. -doi: 10.1080/14712598.2018.1526278.

111. Similar glucose control with basal-bolus regimen of insulin detemir plus insulin aspart and thrice-daily biphasic insulin aspart 30 in insulin-naive patients with type 2 diabetes: Results of a 50-week randomized clinical trial of stepwise insulin intensification / R. Malek, F. Ajili, S.H. Assaad-Khalil [et al.] // Diabetes Metab. -2015. - Vol. 41, № 3. - P. 223-230. - doi: 10.1016/j.diabet.2014.11.002.

112. Stanchev, P. Serum Levels of Incretin Hormones - GLP-1 and GIP in Patients with Type 1 Diabetes Mellitus / P. Stanchev, M. Orbetzova, D. Terzieva // Folia Med. (Plovdiv). - 2019. - Vol. 61, № 1. - P. 76-83. - doi: 10.2478/folmed-2018-0056.

113. The association between symptomatic, severe hypoglycaemia and mortality in type 2 diabetes: retrospective epidemiological analysis of the ACCORD study / D.E. Bonds, M.E. Miller, R.M. Bergenstal [et al.] // BMJ. - 2010. - Vol. 340. -P. b4909. - doi: 10.1136/bmj.b4909.

114. The Association of Severe Hypoglycemia With Incident Cardiovascular Events and Mortality in Adults With Type 2 Diabetes / A.K. Lee, B. Warren, C.J. Lee [et al.] // Diabetes Care. - 2018. - Vol. 41, № 1. - P. 104-111. - doi: 10.2337/ dc17-1669.

115. The burden of type 2 diabetes in Europe: Current and future aspects of insulin treatment from patient and healthcare spending perspectives / A. Ceriello, H.W. deValk, D. Guerci [et al.] // Diabetes Res. Clin. Pract. - 2020. - Vol. 161. -P. 108053. - doi: 10.1016/j.diabres.2020.108053.

116. The differences in homeostasis model assessment values in type 2 diabetic patients with different lengths of history of diabetes / C. Wang, Z. Liu, P. Zhang [et al.] // Arch. Endocrinol. Metab. - 2019. - Vol. 63, № 3. - P. 222-227. - doi: 10.20945/ 2359-3997000000134.

117. The Durability of an Intensive, Structured Education-Based Rehabilitation Protocol for Best Insulin Injection Practice: The ISTERP-2 Study / S. Gentile, G. Guarino, T. Della Corte [et al.] // Diabetes Ther. - 2021. - Vol. 12, № 9. -P. 2557-2569. - doi: 10.1007/s13300-021-01108-9.

118. Thivolet, C. Inappropriate glucagon and GLP-1 secretion in individuals with longstanding type 1 diabetes: effects of residual C-peptide / C. Thivolet, L. Marchand, K. Chikh // Diabetologia. - 2019. - Vol. 62, № 4. - P. 593-597. - doi: 10.1007/ s00125-018-4804-y.

119. Three-year efficacy of complex insulin regimens in type 2 diabetes / R.R. Holman, A.J. Farmer, M.J. Davies [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2009. - Vol. 361, № 18. -P. 1736-1747. - doi: 10.1056/NEJMoa0905479.

120. Toobert, D.J. The summary of diabetes self-care activities measure: results from 7 studies and a revised scale / D.J. Toobert, S.E. Hampson, R.E. Glasgow // Diabetes Care. - 2000. - Vol. 23, № 7. - P. 943-950. - doi: 10.2337/diacare.23. 7.943.

121. Treatment intensification with stepwise addition of prandial insulin aspart boluses compared with full basal-bolus therapy (FullSTEP Study): a randomised, treat-to-target clinical trial / H.W. Rodbard, V.E. Visco, H. Andersen [et al.] // Lancet Diabetes Endocrinol. - 2014. - Vol. 2, № 1. - P. 30-37. - doi: 10.1016/S2213-8587(13)70090-1.

122. Type 1 Diabetes Trial Net Research Group; European C-Peptide Trial Study Group: Mixed-meal tolerance test versus glucagon stimulation test for the assessment of beta-cell function in therapeutic trials in type 1 diabetes /

C.J. Greenbaum, T. Mandrup-Poulsen, P.F. McGee [et al.] // Diabetes Care. -2008. - Vol. 31. - P. 1966-1971.

123. Type 2 diabetes and congenital hyperinsulinism cause DNA double-strand breaks and p53 activity in P cells / S. Tornovsky-Babeay, D. Dadon, O. Ziv [et al.] // Cell. Metab. - 2014. - Vol. 19, № 1. - P. 109-121. - doi: 10.1016/j.cmet.2013.11.007.

124. Wallace, T.M. Use and abuse of HOMA modeling / T.M. Wallace, J.C. Levy,

D.R. Matthews // Diabetes Care. - 2004. - Vol. 27, № 6. - P. 1487-1495. -doi: 10.2337/diacare.27.6.1487.

125. What happens when patients require intensification from basal insulin? A retrospective audit of clinical practice for the treatment of type 2 diabetes from four Australian centres / G. Fulcher, A. Roberts, A. Sinha, J. Proietto // Diabetes Res Clin Pract. - 2015. - Vol. 108, № 3. - P. 405-413. - doi: 10.1016/j.diabres. 2015.03.004.

126. When basal insulin is not enough: A dose-response relationship between insulin glargine 100 units/mL and glycaemic control / G.E. Umpierrez, N. Skolnik, T. Dex [et al.] // Diabetes Obes Metab. - 2019. - Vol. 21, № 6. - P. 1305-1310. -doi: 10.1111/dom.13653.

127. When Intensive Insulin Therapy (MDI) Fails in Patients With Type 2 Diabetes: Switching to GLP-1 Receptor Agonist Versus Insulin Pump / O. Cohen, S. Filetti, J. Castañeda [et al.] // Diabetes Care. - 2016. - Vol. 39, Suppl 2. - P. S180-186. -doi: 10.2337/dcS15-3029.

128. 52-LB: Insulin Cost-Saving Estimate for Injection Technique (IT) Training in Subjects Injecting into Lipohypertrophy (LH) / L. Chen, Q. Xing, J. Li [et al.] // Diabetes. - 2019. - Vol. 68, Suppl. 1. - P. 52-LB.

129. 663-P: Medication Adherence (MA) Is an Independent Predictor for Glycemic Control Even after Adjustment for Lifestyle Confounders in Japanese Patients with Type 2 Diabetes / Y. Yaguchi, K. Fujihara, M.H. Yamada [et al.] // Diabetes. -

2020. - Vol. 69, Suppl. 1. - P. 663-P.

130. 815-P: Medication Adherence by Pill Count Using Medical Reconciliation in Patients with Type 2 Diabetes / M. Shiomi, Y. Tanaka, M. Kurobuchi [et al.] // Diabetes. - 2020. - Vol. 69, Suppl. 1. - P. 815-P. - doi: 10.2337/db20-815-P.

131. 1037-P: Poor Adherence to Medication and High HbA1c Predict Risk of Amputation in Diabetes Mellitus: Historical Cohort Study Using a Nationwide Claims Database / M. Kaneko, K. Fujihara, M.H. Yamada [et al.]. // Diabetes. -

2021. - Vol. 70, Suppl. 1. - P. 1037-P.

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение А (справочное)

Модифицированный опросник Summary of Diabetes Self-Care Activities

Опросник адаптирован из «The Summary of Diabetes Self-Care Activities Measure» D.J. Toobert, S.E. Hampson, R.E. Glasgow (2000) [120].

No_Дата_

Вопросы о самоконтроле вашего диабета в течение последних 7 дней (0 - ни разу за неделю, 1 - 1 день в неделю, 2 - 2 дня в неделю, ... 7 - всю неделю). Если вы были больны в течение последних 7 дней - пожалуйста, вспомните последние 7 дней, когда вы не были больны. Пожалуйста, обведите в кружочек ваши ответы. Диета. Сколько дней за последнюю неделю вы...

1. Следовали рекомендованному вашим врачом плану питания (диете)? 0 1 2 3 4 5 6 7

2. Съедали 5 и более порций фруктов и овощей? 1 порция - 1 фрукт или 1 овощ.

0 1 2 3 4 5 6 7

3. Съедали продукты с высоким содержанием жиров, такие как красное мясо (свинина, баранина) или жирные молочные продукты?

0 1 2 3 4 5 6 7

Упражнения. Сколько дней за последнюю неделю вы...

4. Выполняли, по крайней мере, 30 минут физической активности? 0 1 2 3 4 5 6 7

5. Выполняли конкретные физические упражнения (например плаванье, прогулки, езда на велосипеде) кроме тех нагрузок, которые вы выполняете по дому или на работе?

0 1 2 3 4 5 6 7

6. Измеряли сахар крови? 0 1 2 3 4 5 6 7

7. Измеряли сахар крови так часто, как это было рекомендовано вам врачом? 0 1 2 3 4 5 6

Уход за ногами. Сколько дней за последнюю неделю вы...

8. Осматривали ваши ноги? 0 1 2 3 4 5 6 7

9. Осматривали внутреннюю поверхность ваших туфель? 0 1 2 3 4 5 6 7

Лекарства. Сколько дней за последнюю неделю вы...

10. Принимали рекомендованные таблетки для лечения диабета? 0 1 2 3 4 5 6 7

11. Делали рекоменованные инъекции инсулина? 0 1 2 3 4 5 6 7

Курение. Сколько дней за последнюю неделю вы...

12. Вы выкурили хотя бы одну сигарету за последние 7 дней? 0 - нет, 1 - да

13. Если да, сколько сигарет, в среднем, вы выкуриваете в течение дня? Количество сигарет_.