Предупреждение реперфузионного повреждения сердца с помощью дистантного посткондиционирования и агонистов опиоидных рецепторов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Мухомедзянов Александр Валерьевич

• Мухомедзянов Александр Валерьевич
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Мухомедзянов Александр Валерьевич

Введение

Глава 1 Обзор литературы

1.1 Патогенез ишемических и реперфузионных повреждений сердца

1.2 Адаптивный феномен дистантного посткондиционирования сердца

1.3 Роль опиоидных рецепторов в регуляции толерантности сердца к

ишемическим и реперфузионным повреждениям

Глава 2 Материал и методы исследования

2.1 Объект исследования

2.2 Дизайн исследования

2.3 Методы исследования

2.3.1 Моделирование локальной ишемии-реперфузии

2.3.2 Моделирование дистантного посткондиционирования

2.3.3 Определение размера инфаркта миокарда

2.3.4 Исследование гемодинамики

2.4 Фармакологические агенты

2.4.1 Агонисты опиоидных рецепторов

2.4.2 Антагонисты опиоидных рецепторов

2.4.3 Блокаторы каналов, ингибиторы киназ и сигнальных молекул

2.5 Статистическая обработка данных

Глава 3 Результаты и их обсуждение

3.1 Кардиопротекторный эффект дистантного посткондиционирования

3.1.1 Роль опиоидных рецепторов в формировании кардиопротекторного эффекта дистантного посткондиционирования

3.2 Способность агонистов опиоидных рецепторов уменьшать реперфузионное повреждение сердца

3.2.1 Способность агонистов к - опиоидных рецепторов уменьшать реперфузионное повреждение сердца

3.2.2 Способность агонистов ^ - опиоидных рецепторов уменьшать реперфузионное повреждение сердца

3.2.3 Способность агонистов 5-опиоидных рецепторов уменьшать реперфузионное повреждение сердца

3.3 Сигнальный механизм кардиопротекторного эффекта дельторфина II

3.3.1 Роль протеинкиназы С, Р13-киназы, МЕК-киназы и 1ДК-киназ

в механизме инфаркт-лимитирующего эффекта дельторфина II

3.3.2 Роль КАТФ-каналов и ВКСа-каналов в механизме

инфаркт-лимитирующего эффекта дельторфина II

3.3.3 Роль активных форм кислорода и МРТ-поры в механизме инфаркт-лимитирующего эффекта дельторфина II

Заключение

Выводы

Список использованных сокращений

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Предупреждение реперфузионного повреждения сердца с помощью дистантного посткондиционирования и агонистов опиоидных рецепторов»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. Ишемическое и реперфузионное повреждение сердца лежит в основе патогенеза острого инфаркта миокарда (ОИМ). В 80-е годы прошлого века смертность от ОИМ составляла 25 - 30%, в 90-е годы в кардиологических клиниках стали применять чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ), которое обеспечивало реперфузию сердца у 95% больных [109]. Применение этого метода привело к снижению госпитальной смертности от ОИМ до 4,7% [112]. Почему же умирают пациенты, у которых удалось восстановить коронарную перфузию. Причина заключается в отсутствие в клинической практике лекарственных средств, способных с высокой эффективностью предупреждать реперфузионное повреждение сердца [18]. С ишемическими и реперфузионными повреждениями кардиохирурги сталкиваются во время операций с применением кардиоплегической остановки сердца, которая, по сути, является тотальной ишемией миокарда. Операции коронарного шунтирования сопровождаются развитием постишемической сократительной дисфункции сердца, известной как состояние миокардиального станнинга. В итоге постоперационные осложнения наблюдается у 45% пациентов после кардиохирургических вмешательств [111]. При этом 25% пациентов, перенесших изолированное коронарное шунтирование (КШ), нуждаются в инотропной поддержке [160], при этом частота развития постоперационного синдрома малого сердечного выброса колеблется от 2% до 6% [122]. Вероятно, повреждения, возникающие при воздействии ишемии и реперфузии сердца, являются главной причиной гибели указанных пациентов в послеоперационном периоде. Так, летальность у пациентов с КШ в течение 30 суток после операции может составлять 2,3% от общего количества прооперированных пациентов [19]. По данным E. Levy и соавт. [94] внутригоспитальная летальность у пациентов с КШ - 3,7%. В случае КШ главного ствола левой коронарной артерии внутригоспитальная летальность может составлять 2,5% [147]. По данным других авторов внутригоспитальная летальность после КШ составляет 6%, а у больных с тяжёлой сердечной недостаточностью - 16,7% [179]. Такие же высокие цифры

внутригоспитальной летальности характерны для пожилых пациентов старше 80 лет [121].

Таким образом, основной причиной гибели пациентов с ОИМ и КШ являются ишемические и реперфузионные повреждения сердца. Именно поэтому многие исследователи занимаются поиском принципиально новых препаратов для защиты сердца от ишемических и реперфузионных повреждений.

Степень разработанности. Адаптивный феномен дистантного посткондиционирования (ДПост) был открыт в 2005 г. исследовательской группой под руководством профессора J. Vinten-Johansen [78]. Суть феномена ДПост заключается в том, что после воздействия кратковременной ишемии-реперфузии одного из органов в момент реперфузии сердца, происходит повышение толерантности миокарда к действию длительной реперфузии. Установлено, что ДПост [38; 71] способствуют уменьшению размера инфаркта в 2 - 3 раза. Однако, молекулярные механизмы, лежащие в основе данного эффекта, остаются малоизученными. На сегодняшний день известно, что аденозиновые рецепторы участвуют в механизме кардиопротекторного действия ДПост [78]. Предполагается, что инфаркт-лимитирующий эффект ДПост связан с появлением в крови гуморального фактора пептидной природы [29]. Известно, что в кардиопротекторном эффекте ишемического прекондиционирования и посткондиционирования принимают участие такие ферменты как: протеинкиназа С (ПКС), MEK1/2 ^ ERK1/2 киназы, PI3 ^ Akt киназы, JAK ^ STAT3 киназы [38; 68; 71; 177]. Учитывая сходство этих феноменов, есть основания полагать, что данные киназы могут быть задействованы и в ДПост. Доказано, что опиоидные рецепторы, КАТФ-каналы, ВКСа-каналы, а также активные формы кислорода (АФК) играют важную роль в механизме повышения устойчивости сердца к действию ишемии-реперфузии [38; 71; 104]. Однако их вклад в механизме кардиопротекторного действия ДПост остается неизученным.

Таким образом, изучение молекулярных механизмов данного феномена имеет не только фундаментальное, но и прикладное значение, поскольку открывает перспективы для создания новых лекарственных препаратов,

способных уменьшить госпитальную смертность среди пациентов с ОИМ. Подобные препараты могут найти применение не только в терапии ОИМ, но и в кардиохирургической практике во время операций с использованием кардиоплегии и искусственного кровообращения, когда сердце больного подвергается воздействию ишемии-реперфузии.

Цель исследования. Изучить способность дистантного посткондиционирования и агонистов опиоидных рецепторов предупреждать реперфузионное повреждение сердца. Задачи исследования:

1) Оценить вклад опиоидных рецепторов в реализации инфаркт-лимитирующего эффекта дистантного посткондиционирования.

2) Определить способность агонистов ^-опиоидных рецепторов повышать устойчивость сердца к повреждающему действию реперфузии.

3) Исследовать способность агонистов ^опиоидных рецепторов повышать устойчивость сердца к повреждающему действию реперфузии, а также выяснить рецепторный механизм данного эффекта.

4) Исследовать способность агонистов 5-опиоидных рецепторов повышать устойчивость сердца к повреждающему действию реперфузии, а также выяснить рецепторный механизм данного эффекта.

5) Изучить сигнальные механизмы, участвующие в кардиопротекторном эффекте агониста 52-опиоидных рецепторов дельторфина II.

Научная новизна. В настоящем исследовании впервые установлено, что кардиопротекторный эффект дистантного посткондиционирования сердца реализуется через активацию периферических опиоидных рецепторов.

Впервые проведен сравнительный анализ инфаркт-лимитирующей активности агонистов опиоидных рецепторов. Выявлено, что рецепторный механизм кардиопротекторного эффекта агонистов к-ОР связан с активацией к1-ОР, а агонистов 5-ОР с активацией 52-ОР.

Установлено, что сигнальный механизм инфаркт-лимитирующего эффекта агониста 52-ОР дельторфина II связан с активацией протеинкиназы С, МЕК-

киназы, Р13-киназы, а также сарколеммальных КАТФ-каналов и МРТ-поры.

Методология и методы исследования. Для решения поставленных задач использовался системный и комплексный подход. В процессе выполнения исследовательской работы были использованы следующие методы: моделирование дистантного посткондиционирования, моделирование ишемии-реперфузии in vivo, определение размера инфаркта миокарда, а также показателей ЧСС и АД. Эксперименты проводились на крысах линии Вистар (виварий НИИ кардиологии Томского НИМЦ). В качестве основных естественнонаучных методов исследования применялись эксперимент, измерение, сравнение.

Положения, выносимые на защиту:

1. Инфаркт-лимитирующий эффект дистантного посткондиционирования сердца связан с активацией периферических опиоидных рецепторов.

2. Агонисты опиоидных рецепторов способны повышать устойчивость сердца к повреждающему действию реперфузии. При этом кардиопротекторный эффект агонистов 5-опиоидных рецепторов связан с активацией 52-опиоидных рецепторов, а агонистов к-опиоидных рецепторов связан с активацией к1-опиоидных рецепторов.

3. Сигнальный механизм кардиопротекторного эффекта агониста 52-опиоидных рецепторов дельторфина II реализуется при участии протеинкиназы С, Р13-киназы, МЕК-киназы, сарколеммального КАТФ-канала и МРТ-поры.

Степень достоверности и апробация результатов. Достоверность полученных в ходе исследования результатов обеспечивается достаточным количеством набранного материала, объемом выборок, применением высокоинформативных методик, использование современного оборудования и выбором подходящих методов статистической обработки данных. Результаты, полученные в процессе выполнения диссертации были доложены и обсуждены на VI Всероссийской с международным участием школе конференции «Физиология кровообращения» (Москва, 2016 г.); XVI ежегодном научно-практическом

семинаре молодых ученых «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической кардиологии» (Томск, 2016 г.); научно-практической конференции с международным участием «Новые технологии восстановления деятельности сердца и других органов в эксперименте и клинике», посвященной 150-летию со дня рождения А.А. Кулябко (Томск, 2016 г.); Всероссийской мемориальной конференции памяти академика В.В. Пекарского совместно с XVII ежегодным научно-практическим семинаром молодых ученых «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической кардиологии» (Томск, 2017 г.); конгрессе молодых ученых «Актуальные вопросы фундаментальной и клинической медицины» (Томск, 2018 г.); Российском национальном конгрессе кардиологов с международным участием (Москва, 2018 г.).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 16 работ, в том числе 8 статей в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Минобрнауки России (из них 6 статей в журналах, переводные версии которых входят в международные базы данных Web of Science, Scopus), 6 публикаций в сборниках материалов всероссийских (в том числе с международным участием) конференций, получено 2 патента на изобретение.

Личный вклад автора. Автором самостоятельно были выполнены все экспериментальные исследования, проведена статистическая обработка, анализ и обобщение полученных данных, сформулированы положения и выводы, а также написан текст диссертации.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 108 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, списка литературы. Работа содержит 13 таблиц, 21 рисунок. Список литературы включает 185 источника (из них 21 отечественный и 164 зарубежных).

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Патогенез ишемических и реперфузионных повреждений сердца

После того, как в клинической практике началось использование препаратов обладающих тромболитическим эффектом, а также современных методов эндоваскулярного вмешательства, все это позволило значительно снизить смертность у пациентов с острым инфарктом миокарда (ОИМ). Однако даже после внедрения данным методов и, не смотря на успешное восстановление коронарного кровотока у пациентов с ОИМ, внутригоспитальная летальность составляла 8% [21]. Причиной тому является реперфузионное повреждение сердца. Среди исследователей сформировалось мнение, что дальнейший прогресс в лечении ОИМ возможен только при изучении патогенетических механизмов реперфузионного повреждения сердца. Представленная диссертация посвящена разработке новых фармакологических подходов к профилактике реперфузионных повреждений сердца на основе изучения молекулярных механизмов адаптивного феномена дистантного посткондиционирования сердца. Следовательно, есть основания считать тематику диссертационной работы актуальной для фармакологии и патологической физиологии.

В большинстве случаев главным фактором возникновения повреждений сердца в период ишемии является нарушение кровоснабжения сердца, за счет уменьшения просвета коронарных артерий. Вследствие этого, происходит уменьшение поступления кислорода и энергетических субстратов в кардиомиоциты, что приводит к их последующей гибели [15]. Дефицит кислорода приводит к нарушению в механизмах окислительного фосфорилирования. Данные нарушения сопровождается существенным падением синтеза АТФ за счет процессов Р-окисления жирных кислот. Важно отметить, что уровень АТФ прямо пропорционален тяжести ишемии [119]. Для восстановления запасов АТФ в миокарде активируются ключевые ферменты гликолиза (фосфорилазы) и гликогенолиза (фосфофруктокиназы), т.е. происходит переход на анаэробный путь окисления углеводов. Дополнительная активация этих ферментов осуществляется за счет выброса катехоламинов из нервных окончаний

ишимизированного участка миокарда, а также активации Р-адренорецепторов кардиомиоцитов и последующим увеличением концентрации внутриклеточного цАМФ. В процессе гликолиза происходит накопление лактата, протонов [H+] и NADH, что приводит к лактоацидозу [119; 134], и как следствие быстрому снижению АТФ образовавшегося в ходе гликолитических процессов.

Снижение уровня pH в результате накопления [H+]i, вызванное лактоацидозом, запускает Na+/H+- антипорт, способствующий выходу [H+]i из клетки, а также входу ионов №+ в клетку [15; 119; 170]. Помимо этого, вследствие снижения концентрации АТФ в клетке прекращается работа №+/К+-АТФазы, это приводит к еще большему повышению ионов

Na+

во внутриклеточном

пространстве [15; 116; 119].

Повышенное содержание ионов Na+ внутри клетки способствует активации №+/Са2+- антипорта, который вместо того, чтобы выводить ионы Са2+ во

внеклеточное пространство, переносит их во внутрь клетки, обменивая на ионы

+ 2+ Na [15; 117; 119]. В конечном итоге это сопровождается накоплением ионов Са

в кардиомиоцитов. Этот процесс служит главным звеном в патологическом

процессе, приводящим к необратимой гибели кардиомиоцитов за счет активации

Са2+-зависимых ферментов, повреждению митохондрий, изменению состояния

сарколеммы и вызванной ишемией контрактуре кардиомиоцитов [15; 117; 119].

Еще одним важным процессом в результате которого происходит

накопление ионов Са2+ в кардиомиоцитах является нарушение нормального

функционирования Са -АТФазы саркоплазматического ретикулума (SERCA2a),

которая обеспечивает удаление избыточных ионов Са2+ из клетки [57]. Нарушение

функционирования SERCA2a может быть связано с недостатком АТФ, который

служит субстратом для данного фермента. Еще одним фактором может являться

инактивация фосфоламбана, белка, который в активной форме способен

блокировать SERCA2a [148]. Протеазы, которые активируются за счет

избыточного накопления ионов

Са2+,

также способны вызывать нарушения в работе SERCA2a [129]. В экспериментах на изолированных кардиомиоцитах N. Zhang и B. Zhu обнаружили, что при воздействии гипоксии и реоксигенации

происходит значительное снижение экспрессии кодирующего SERCA2a гена. При этом если предварительно подвергнуть клетки действию ишемического прекондиционирования (ИПре), которое оказывает инфаркт-лимитирующий эффект, то снижение экспрессии гена SERCA2a не наблюдается [182]. Нарушение работы сарколеммальной

Са -АТФазы также играет важную роль в механизме ишемического повреждения кардиомиоцитов [163].

Как описывалось выше, при дефиците кислорода (ишемии) происходит снижение водородного показателя в клетке. В фазу реперфузии pH восстанавливается до нормальных значений. При этом на начальных этапах значение pH остается сниженным. Из-за высокой концентрации ионов H+ в клетку продолжает поступать Na+ через Na+/H+- обменник. О важности данного обменника говорят исследования проведенные M.V. Cohen и соавт. [39] и A. Rodriguez-Sinovas и соавт. [135]. В своих экспериментах они моделировали коронароокклюзию (90 мин) и реперфузию (120 мин) на изолированном сердце кролика [39]. Было обнаружено, что 2-минутная перфузия сердца раствором с высоким содержанием CO2 вызывала снижение индекса ЗИ/ЗР в 3 раза [39]. В другом исследовании, проведенном на свиньях, было показано, что 3-минутная перфузия сердца кислым раствором Кребса также способствует уменьшению соотношения ЗИ/ЗР [135]. Увеличение концентрации ионов

Na+

внутри клетки

+ 2~ь

активирует Na/Са - обменник [131], способствующий значительному повышению содержания Са2+, что в свою очередь может сопровождаться образованием опасных для жизни реперфузионных нарушений ритма (желудочковые фибрилляции) [82]. Исследования проведенные с использованием акварина (биолюминисцентный Са2+-зонд) показали, что при увеличении концентрации кальция в кардиомиоцитах свыше 1,5 мкМ способствует развитию таких форм нарушения ритма как желудочковые фибрилляции [181]. Можно предположить, что из-за увеличения уровня Са2+ происходит спонтанный, не зависящий от деполяризации мембраны, выход Са из СПР [79; 86]. В свою очередь, перегрузка кардиомиоцитов ионами

Са2+

может способствовать

замедлению проведения возбуждающего импульса и возникновению нарушений

ритма сердца по типу re-entry [82]. Было установлено, что в механизме Са2+-перегрузке участвуют Ca2+-каналы L-типа. Так при внутривенном введении блокатора Ca2+-каналы L-типа верапамила за 5 мин до реперфузии наблюдается выраженный инфаркт-лимитирующий эффект [100].

Одной из причин восстановления нормально значения уровня Са2+ в клетке является степень повреждения белков Са -каналов СПР (рианодиновых рецепторов). Эти рецепторы чувствительны к алкалоиду, экстрагированного из растения Ryania speciosa и способного вызывать выход Са2+ из СПР [72].

Нарушение работы СПР играет важную роль в патогенезе реперфузионных

2+

повреждений, т.к. усиленный захват

Са2+ СПР через SERCA2a вызывает улучшение сократительной функции миокарда [41].

Существуют сведения о том, что возможной причиной

Са2+

-перегрузки

кардиомиоцитов является открытие TRP-каналов (Transient receptor potential channels). Так в 2017 г были опубликованы результаты исследований проведенных на мышах, у которых моделировали 30-минутную коронароокклюзию и 24-часовую реперфузию [44]. С момента возобновления коронарного кровотока и через каждые 8 ч. внутрибрюшинно вводился селективный блокатор TRPV4 каналов HC-067047. Оказалось, что ингибирование данных каналов вызывает выраженный кардиопротекторный эффект [44]. В свою очередь введение агониста TRPV4 каналов GSK1016790A способствовало увеличению площади инфаркта. В опытах на мышах с делецией гена, кодирующего TRPV4 канал, наблюдалось уменьшение размера инфаркта в 2 раза по сравнению с обычными особями [44]. В других экспериментах, выполненных на культуре кардиомиобластах Н9С2, показано присутствие TRPV4 каналов в клетках сердца [172]. В условиях гипоксии-реоксигенации кардиомиобластов Н9С2 было зафиксировано увеличение концентрации ионов Са2+ в цитоплазме

клеток. Добавление в инкубационную среду активатора GSK1016790A усугубляло

2+ Ca2+

-перегрузку, однако если применялся антагонист TRPV4 каналов HC-067047 происходило снижение

Са2+

в цитоплазме клетки [172]. Следовательно, блокада

TRP-каналов повышает устойчивость кардиомиоцитов в условиях гипоксии-реоксигенации.

Таким образом, патологические процессы происходящие в сердце во время ишемии-реперфузии приводят к избыточному накоплению ионов Са2+ в кардиомиоцитах. При этом повышение содержания Са2+ в период диастолы способствует образованию опасных для жизни нарушений ритма сердца, и необратимой гибели кардиомиоцитов [15; 79; 117; 119].

В некоторой степени митохондрии способны справиться с высоким уровнем ионов Са2+ в саркоплазме. Для этого может быть использована энергия трансмембранного потенциала митохондрий (Ду), не требующая затрат молекул АТФ, запасы которого и так быстро истощаются при ишемии [65]. Ионы Са поступают через кальциевый переносчик и вызывают снижение Ду. Вследствие дефицита кислорода при ишемии происходит ингибирование транспорта электронов по дыхательной цепи и как следствие обратный захват кальция предположительно способствует снижению Ду, тем самым уменьшить дальнейший перенос Са2+. Однако результаты многих исследований демонстрируют, что ишемия вызывает повышение уровня Са2+ в митохондриях

[58; 117; 138]. Данный парадокс обусловлен тем, что при ишемии регулировать

+ 2~ь

концентрацию кальция в митохондриях начинает Na /Са -обменник [58]. Данный обменник служит главными воротами для выхода

Са2+

из клетки и очень

чувствителен к колебаниям уровня

Na+

в цитоплазме [65]. Сдвиг градиента pH внутри и снаружи клетки способствует тому, что происходит инверсия Na+/H+-обменника и в результате ионы

Na+ накапливаются в митохондриях [155]. В свою

очередь повышение ионов Na+ вызывает инверсию №+/Са2+-обменника, что как

2+

следствие сопровождается увеличением ионов Са2+ [58]. В своих экспериментах

на изолированных кардиомиоцитах E.J. Griffiths и соавт. показали, что введение

+ 2~ь

блокатора митохондриального Na /Са -обменника клоназепама во время ишемии

не приводит к увеличению концентрации ионов кальция в митохондриальном

+ 2~ь

матриксе [58]. Этот факт говорит о том, что Na /Са -обменник способствует накоплению кальция в митохондриях при ишемии. В реперфузию pH и

концентрация Na+ возвращаются к нормальному значению. Вместе с тем ингибирование №+/Са2+-обменника, в отличие от ишемии, приводит к повышению ионов кальция, это свидетельствует о нормализации функций канала. При этом ионы Са2+ выходят из митохондрий и инверсии обменника в

реперфузию не происходит [58]. Изменение движения кальция в период ишемии-

+ 2~ь

реперфузии при блокировании Na /Са -обменника свидетельствует о том, что в зависимости от содержания Н+ ток кальция через канал направлен в противоположные стороны.

При ишемии стремительное увеличение кальциевой перегрузки клеток

компенсируется за счет обратного захвата ионов Са2+ митохондриями. Доказано,

2+

что вход Са в митохондрии сопровождается снижением синтеза АТФ, что еще более негативно сказывается на энергетическом состоянии клетки [130]. Однако ингибирование митохондриального

Са2+

-канала рутением красным в период ишемии вызывает усиление повреждений кардиомиоцитов в реперфузию [138]. К тому же, существует взаимосвязь между соединениями, обладающими кардиопротекторным эффектом и их способностью уменьшать концентрацию ионов кальция в цитоплазме [115; 117]. Прежде всего, это связано с тем, что при реперфузии концентрация Са2+ достигает максимальных значений и составляет примерно 0,3-0,4 мкМ [58]. Превышение этого уровня приводит к усугублению ишемических и реперфузионных повреждений [58]. Это обусловлено наличием в структуре митохондрий специфической МРТ-поры (mitochondrial permeability transition pore), проявляющей высокое сродство к ионам кальция [67]. Эти структуры локализованы как на внутренней, так и на внешней мембране митохондрий и в физиологических условиях остаются закрытыми [67; 84]. На сегодняшний день молекулярная структура МРТ-пор остается малоизученной. Однако существуют описание некоторых компонентов, которые участвуют в формировании МРТ-пор. По мнению некоторых авторов, такими компонентами являются адениннуклеотидтранслоказа и фосфатный канал [67]. Также считалось, что одним из структурных элементов МРТ-пор служит так называемый канал VDAC (voltage-associated anion channel) [153]. Однако было доказано, что у

нокаутных по гену УОЛС1 мышей МРТ-поры все равно присутствуют на мембране [83]. Доказано, что циклофиллин Э, гексокиназа II, креатинкиназа, антиапоптотический и проапоптотические белки Вс1-2 и Вах способны взаимодействовать с МРТ-порой, и могут регулировать процесс перехода ее в открытое или закрытое состояние [67; 84].

Некоторые исследователи считают, что открытие МРТ-поры наступает только при возобновлении коронарного кровотока [67]. Важными факторами необходимыми для перехода МРТ-поры в открытое состояние являются повышение уровня Са и образование активных форм кислорода (АФК) [67]. Все это сводится к формированию одного из главных путей гибели кардиомиоцитов в период реперфузии апоптозу [67].

После открытия МРТ-поры происходит набухание митохондрий, что сопровождается повреждением наружной мембраны митохондрий и как результат угнетению ее физиологических функций. При повреждении мембраны происходит высвобождение цитоплазматических белков, способствующих формированию процессов апоптоза или некроза [91]. Апоптатический путь гибели клетки, прежде всего, зависит от концентрации АТФ, т.к. данный процесс протекает с затратами энергии. Переход МРТ-поры из закрытого состояния в открытые сопровождается дополнительным высвобождением ионов

Са2+,

способствуя развитию еще большей контрактуры кардиомиоцитов [139].

Было показано, что ингибирование циклофилина Э с помощью циклоспорина А предотвращает открытие МРТ-поры и оказывает кардиопротекторный эффект [118]. В экспериментах на изолированных кардиомиоцитах было установлено что добавление в инкубационную среду циклоспорина А устраняет негативные эффекты гипоксии-реоксигенации [59]. При этом выживаемость клеток была в несколько раз больше, по отношению к контрольным значениям. Таким образом, открытие МРТ-поры является одной из важных причин развития ишемических и особенно реперфузионных повреждений сердца.

Принято считать, что АФК могут выступать в роли сигнальных молекул в клетке и их источником служит функционирование дыхательной цепи митохондрий [1; 85]. Кроме того, АФК могут образовываться в процессе расщепления катехоламинов и нуклеотидов. В нормальных физиологических условиях часть молекул О2 способны превращаться в супероксидный анион-радикал (O2*) [34; 85]. Этот кислородный радикал образуется в I и III комплексах дыхательной цепи, при этом O2* из комплекса I выходит в матрикс, а из комплекса III в матрикс и межмембранное пространство митохондрий [30; 85; 92]. С помощью фермента супероксиддисмутаза O2* превращается в перекись водорода (Н2О2), которая под действием каталазы превращается в воду [1; 85]. Еще одним источником O2- служит NO-синтаза (NOS). В норме NOS участвует в образовании оксида азота (NO*) из аминокислоты L-аргинина при помощи кофактора ВН4 (тетрагидробиоптерина). Однако при действии ишемии-реперфузии происходит нарушение синтеза этого кофактора, в результате чего NOS начинает продуцировать O2* вместо оксида азота [23; 30; 85].

При действии ишемии, в условиях дефицита кислорода, выработка АФК все равно продолжается [151; 161]. Даже при длительной коронароокклюзии в миокарде уровень кислорода не опускается ниже 4 мм рт. ст. Опыты на изолированных кардиомиоцитах показали, что снижении концентрации кислорода до 2,5 мм рт. ст. способствует повышению выживаемости клеток и улучшает их сократительные свойства при действии ишемии, а также наблюдается снижение продукции АФК [161]. Таким образом, АФК имеют важное значение в механизме повреждения сердца при воздействии коронароокклюзии и реперфузии. Наибольший уровень продукции АФК фиксируется после восстановления притока крови по коронарной артерии, т.е. когда появляется возможность активировать процессы, протекающие с участием кислорода. Увеличение концентрации O2* (за счет активной работы дыхательной цепи) вызывает необратимые повреждения кардиомиоцитов [102]. В реперфузию с током крови в ишемизированный участок миокарда приходят нейтрофилы и

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Мухомедзянов Александр Валерьевич, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Зенков, Н.К. Окислительный стресс: Биохимический и патофизиологический аспекты / Н.К. Зенков, В.З. Ланкин, Е.Б. Меньщикова // М.: МАИК "Наука/Интерпериодика". - 2001. - С.343

2. Ласукова, Т.В. Активация ц-опиатных рецепторов как фактор регуляции устойчивости сердца к воздействию ишемии-реперфузии и окислительного стресса / Т.В. Ласукова, Т.Ю. Реброва, С.В., С.В. Там // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2000. - Т. 130, № 8. - С. 163-167.

3. Ласукова, Т.В. Влияние стимуляции ц-опиатных рецепторов на сократимости изолированного сердца крыс в условиях нормоксии и реперфузии / Т.В. Ласукова, Л.Н. Маслов, Ю.Б. Лишманов, С.В. Там, Г.Дж. Гросс // Российский физиологический журнал. - 2001. - Т. 87, № 5. - С. 649-658.

4. Ласукова, Т.В. Внутриклеточные механизмы опиоидергической регуляции функции миокарда в условиях нормоксии и постишемической реперфузии / Т.В. Ласукова, Л.Н. Маслов, А.С. Горбунов, С.Ю. Цибульников // Российский физиологический журнал. - 2009. - Т. 95, № 4. - С. 376-386.

5. Ласукова, Т.В. Значение к1-опиоидных рецепторов и цАМФ в регуляции устойчивости изолированного сердца к действию ишемии и реперфузии / Т.В. Ласукова, Л.Н. Маслов, А.А. Платонов, Н.В. Гузарова, Ю.Б. Лишманов // Известия РАН. Серия биологическая. - 2008. - Т. 35, № 5. - С. 580-588.

6. Ласукова, Т.В. Кардиопротекторный эффект активации к1-опиоидных рецепторов и роль цАМФ в его реализации / Т.В. Ласукова, Л.Н. Маслов, А.А. Платонов, Н.В. Гузарова, А.Ю. Лишманов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2007. - Т. 143, № 1. - С. 28-31.

7. Ласукова, Т.В. Роль 51-опиатных рецепторов в регуляции сократимости изолированного сердца крыс в условиях нормальной оксигенации и ишемии-реперфузии / Т.В. Ласукова, Л.Н. Маслов, Ю.Б. Лишманов, Г.Дж. Гросс // Известия АН. Серия биологическая. - 2004. - Т. 31, № 1. - С. 92-99.

8. Лишманов, Ю.Б. Активация 5-опиоидных рецепторов повышает устойчивость изолированного сердца к действию ишемии-реперфузии: роль цАМФ и

внутриклеточного кальция / Ю.Б. Лишманов, Л.Н. Маслов, Т.В. Ласукова, А.А. Платонов, П. Олтджен // Известия РАН. Серия биологическая. - 2005. - № 1. -С. 55-62.

9. Лишманов, Ю.Б. Опиоидные пептиды и резистентность сердца к аритмогенным воздействиям / Ю.Б. Лишманов, Л.Н. Маслов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2004. - Т.138, № 8. - С. 124-131.

10. Маслов, Л.Н. Активация 5-опиоидных рецепторов предупреждает появление необратимых повреждений кардиомиоцитов и усугубляет сократительную дисфункцию миокарда при ишемии-реперфузии / Л.Н. Маслов, А.А. Платонов, Т.В. Ласукова, Ю.Б. Лишманов, П. Олтджен, Х. Нагасе, Ю.К. Подоксенов, А.Ю. Подоксенов // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. -2006. - № 4. - С. 13-17.

11. Маслов, Л.Н. Дистантное ишемическое прекондиционирование / Л.Н. Маслов, Ф. Колар, Т. Криг // Успехи физиологических наук. - 2009. - Т. 40, № 4. - С. 64-78.

12. Маслов, Л.Н. Значение опиоидных рецепторов в регуляции толерантности сердца к патогенному действию длительной ишемии-реперфузии in vivo / Л.Н. Маслов, Е.И. Барзах, А.В. Крылатов, С.А. Браун, П.Р. Олтджен, М. Говиндашвами, Г.А. Чернышева, Н.В. Соленкова, А.Ю. Лишманов, С. Ю. Цибульников, Т. Криг, Е. Жанг // Российский физиологический журнал. - 2009. - Т. 95, № 6. - C. 563-572.

13. Маслов, Л.Н. Кардиопротекторный эффект дистанционного ишемического прекондиционирования / Л.Н. Маслов, Ю.Б. Лишманов // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2009. - Т. 15, № 3. - С. 141-151.

14. Маслов, Л.Н. Новые подходы к профилактике и терапии ишемических и реперфузионных повреждений сердца при остром инфаркте миокарда / Л.Н. Маслов // Сибирский медицинский журнал (Томск). - 2010. - Т. 25, № 2. - С. 17-24.

15. Маслов, Л.Н. Реперфузионное повреждение сердца. Основные звенья патогенеза / Л.Н. Маслов, Н.С. Воронков, А.С. Семенцов, А.С. Джагги, Л. Де

Петроцеллис, Х. Ванг, E.A. Нестеров, Ю.Б. Лишманов // Российский физиологический журнал. - 2018. - T.104, № 8. - С. 881-903.

16. Mаслов, Л.Н. Роль KATР-каналов в реализации кардиопротекторного действия агонистов мю-опиатных рецепторов при острой ишемии и реперфузии изолированного сердца / Л.Н. Mаслов, T3. Ласукова, Н.В. Соленкова, A.;. Лишманов, СА. Богомаз, С.В. T^, Г.Дж. Гросс // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2001. - T. 64, № 5. - С. 23-27.

17. Mаслов, Л.Н. Сигнальный механизм кардиопротекторных эффектов опиоидов / Л.Н. Mаслов, Л. Хануш, Ж.-П. Пей, A3. Kрылатов, Х. Ванг, Н.В. Нарыжная, Е.И. Барзах, A.;. Лишманов // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2013. - T. 76, № 3. - С. 41-48.

18. Mаслов, Л.Н. Фармакологические подходы к ограничению размера инфаркта миокарда у пациентов с острым инфарктом миокарда / Л.Н. Mаслов, О.Л. Барбараш // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2018. - Vol. 81, № 3. - Р. 75-82.

19. Mилованова, Е.В. Прогнозирование результатов операций коронарного шунтирования у мужчин, проживающих на Севере / Е.В. Mилованова, ИА. Урванцева, В.Н. ^тюхин // ^рдиология. - 2008. - Vol. 48, № 7. - Р. 35-39.

20. Платонов, A.A. Aгонисты опиоидных рецепторов предупреждают появление необратимых повреждений кардиомиоцитов при ишемии - реперфузии изолированного сердца / A.A. Платонов, T3. Ласукова, Л.Н. Mаслов, ДжМ. Дауни, Х. Нагазе, M3. Овчинников // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2004. - T. 47, № 6. - С. 26-29.

21. Сыркина, AX. K8X выполняются Национальные клинические рекомендации по лечению острого коронарного синдрома с подъемом сегмента ST в среднеурбанизированном городе Сибири по данным регистра РEKОРД,2 / AT. Сыркина, Н.В. Белокопытова, ВА. Mарков, A^. Эрлих // Сибирский медицинский журнал ^омск). - 2013. - T. 28, № 3. - С. 19-23.

22. Aitchison, K.A. Opposing effects on infarction of delta and kappa opioid receptor activation in the isolated rat heart: implications for ischemic preconditioning / K.A.

Aitchison, G.F. Baxter, M.M. Awan, R.M. Smith, D.M. Yellon, L.H. Opie // Basic Res. Cardiol. - 2000. - Vol. 95, № 1. - P. 1-10.

23. Alkaitis, M.S. Recoupling the cardiac nitric oxide synthases: tetrahydrobiopterin synthesis and recycling / M.S. Alkaitis, M.J. Crabtree // Curr. Heart Fail Rep. - 2012. - Vol. 9, № 3. - P. 200-210.

24. Andreka, G. Remote ischaemic postconditioning protects the heart during acute myocardial infarction in pigs / G. Andreka, M. Vertesaljai, G. Szantho, G. Font, Z. Piroth, G.Fontos // Heart. - 2007. - Vol. 93, № 6. - P. 749-52.

25. Basalay, M. Remote ischaemic pre- and delayed postconditioning — similar degree of cardioprotection but distinct mechanisms / M. Basalay, V. Barsukevich, S. Mastitskaya, A. Mrochek, J. Pernow, P.O. Sjoquist // Exp. Physiol. - 2012. - Vol. 97, № 8. - P. 908-917.

26. Baxter, G.F. The neutrophil as a mediator of myocardial ischemiareperfusion injury: time to move on / G.F. Baxter // Basic Res. Cardiol. - 2002. - Vol. 97, № 4. - P. 268-275.

27. Behmenburg, F. The cardioprotective effect of dexmedetomidine in rats Is dose-dependent and mediated by BKCa channels / F. Behmenburg, E. Pickert, A. Mathes, A. Heinen, M.W. Hollmann, M.M. Berger // J. Cardiovasc. Pharmacol. -2017. - Vol. 69, № 4. - P. 228-235.

28. Bolli, R. Oxygen-derived free radicals and myocardial reperfusion injury: an overview / R. Bolli // Cardiovasc. Drugs Ther. - 1991. - Vol. 5, Suppl. 2. - P. 249268.

29. Breivik, L. Remote postconditioning by humoral factors in effluent from ischemic preconditioned rat hearts is mediated via PI3K/Akt-dependent cellsurvival signaling at reperfusion / L. Breivik, E. Helgeland, E.K. Aarnes, J. Mrdalj, A.K. Jonassen // Basic Res. Cardiol. - 2011. - Vol. 106, № 1. - P. 135-145.

30. Cadenas, S. ROS and redox signaling in myocardial ischemia-reperfusion injury and cardioprotection / S. Cadenas // Free Radic. Biol. Med. - 2018. - Vol. 117. - P. 7689.

31. Cao, C.M. The KCa channel as a trigger for the cardioprotection induced by kappa-opioid receptor stimulation - Its relationship with protein kinase C / C.M. Cao, M. Chen, T.M. Wong // Br. J. Pharmacol. - 2005. - Vol. 145. - P. 984-991.

32. Cao, Z. Activation of 5- and K-opioid receptors by opioid peptides protects cardiomyocytes via KATP channels / Z. Cao, L. Liu, D.M. Van Winkle // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2003. - Vol. 285, № 3. - P. H1032-H1039.

33. Cao, Z. Met5-enkephalin-induced cardioprotection occurs via transactivation of EGFR and activation of PI3K / Z. Cao, L. Liu, D.M. van Winkle // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2005. - Vol. 288. - P.1955-1964.

34. Chance, B. Hydroperoxide metabolism in mammalian organs / B. Chance, H. Sies, A. Boveris // Physiological Reviews. - 1979. - Vol. 59. - P. 527-605.

35. Chen, G.Z. Remote ischemic postconditioning protects the brain from focal ischemia/reperfusion injury by inhibiting autophagy through the mT0R/p70S6K pathway / G.Z. Chen, X.Y. Shan, X.S. Li, H.M. Tao // Neurol. Res. - 2018. - Vol. 40, № 3. - P. 182-188.

36. Churchill, E.N. The roles of PKC5 and s isoenzymes in the regulation of myocardial ischemia-reperfusion injury / E.N. Churchill, D. Mochly-Rosen // Biochem. Soc. Trans. - 2007. - Vol. 35, № 5. - P. 1040-1042.

37. Cohen, M.V. Acetylcholine, bradykinin, opioids, and phenylephrine, but not adenosine, trigger preconditioning by generating free radicals and opening mitochondrial KATP channels / M.V. Cohen, X.M. Yang, G.S. Liu, G. Heusch, J.M. Downey // Circ. Res. - 2001. - Vol. 89. - P. 273-278.

38. Cohen, M.V. Signalling pathways and mechanisms of protection in pre- and postconditioning: historical perspective and lessons for the future / M.V. Cohen, J.M. Downey // Br. J. Pharmacol. - 2015. - Vol. 172, № 8. - P. 1913-3192.

39. Cohen, M.V. The pH hypothesis of postconditioning. - staccato reperfusion reintroduces oxygen and perpetuates myocardial acidosis / M.V. Cohen, X.M. Yang, J.M. Downey // Circulation. - 2007. - Vol. 115, № 14. - P. 1895-1903.

40. Costello, G.F. 2-(3,4-Dichlorophenyl)-N-methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)-1-substituted-ethyl]-acetamides: the use of conformational analysis in the development of a novel

series of potent opioid kappa agonists / G.F. Costello, R. James, J.S. Shaw, A.M. Slater, N.C. Stutchbury // J. Med. Chem. - 1991. - Vol. 34, № 1. - P. 181-189.

41. del Monte, F. Abrogation of ventricular arrhythmias in a model of ischemia and reperfusion by targeting myocardial calcium cycling / F. del Monte, D. Lebeche, J.L. Guerrero, T. Tsuji, A.A. Doye, J.K. Gwathmey, R.J. Hajjar // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2004. - Vol. 101. - P. 5622-5627.

42. Dhawan, B.N. International union of pharmacology. XII. Classification of opioid receptors / B.N. Dhawan, F. Cesselin, R. Raghubir // Pharmacol. Rev. - 1996. - Vol. 48, № 4. - P.567-592.

43. Dickson, E.W. Naloxone blocks transferred preconditioning in isolated rabbit hearts / E.W. Dickson, D.J. Blehar, R.E. Carraway, S.O. Heard, G. Steinberg, K. Przyklenk // J. Mol. Cell Cardiol. - 2001. - Vol. 33, № 9. - P. 1751-1756.

44. Dong, Q. Blockage of transient receptor potential vanilloid 4 alleviates myocardial ischemia/reperfusion injury in mice / Q. Dong, J. Li, Q.F. Wu, N. Zhao, C. Qian, D. Ding, B.B. Wang, L. Chen, K.F. Guo, D. Fu, B. Han, Y.H. Liao, Y.M. Du // Sci. Rep. - 2017. - Vol. 7. - P. 42678.

45. Elde, R. Distribution of neuropeptide receptors. New views of peptidergic neurotransmission made possible by antibodies to opioid receptors / R. Elde , U. Arvidsson, M. Riedl, L. Vulchanova, J.H. Lee, R. Dado, A. Nakano, S. Chakrabarti, X. Zhang, H.H. Loh., N.Y. Ann // Acad. Sci. - 1995. - Vol. 757. - P. 390-404.

46. Fang, J. Intra-cardiac remote ischemic postconditioning attenuates ischemia-reperfusion injury in rats / J. Fang, L. Chen, L. Wu, W. Li // Scand. Cardiovasc. J. -2009. - Vol. 43, № 6. - P. 386-394.

47. Fettiplace, M.R. Insulin Signaling in Bupivacaine-induced Cardiac Toxicity: Sensitization during Recovery and Potentiation by Lipid Emulsion / M.R. Fettiplace, K. Kowal, R. Ripper, A. Young, K. Lis, I. Rubinstein, M. Bonini, R. Minshall, G. Weinberg // Anesthesiology. - 2016. - Vol. 124, № 2. - P. 2428-2442.

48. Förster, K. The delta-opioid receptor agonist DADLE at reperfusion protects the heart through activation of pro-survival kinases via EGF receptor transactivation / K.

Förster, A. Kuno, N. Solenkova, S.B. Felix, T. Krieg // Am. J. Physiol. Heart Cire. Physiol. - 2007. - Vol. 293, № 3. - P.1604-1608.

49. Fryer, R.M. Differential activation of extracellular signal regulatedkinase isoforms in preconditioning and opioid-indueed eardioproteetion / R.M. Fryer, P.F. Pratt, A.K. Hsu, G.J. Gross // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2001. - Vol. 296. - P. 642-649.

50. Fryer, R.M. Essential activation of PKC-s in opioid-initiated cardioprotection / R.M. Fryer, Y. Wang, A.K. Hsu // Am. J. Physiol. - 2001. - Vol. 280, № 3. - P. H1346-H1353.

51. Fryer, R.M. Opioid-induced cardioprotection against myocardial infarction and arrhythmias. - mitochondrial versus sarcolemmal ATP-sensitive potassium channels / R.M. Fryer, A.K. Hsu, H. Nagase, G.J. Gross // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2000. -Vol. 294, № 2. - P. 451-457.

52. Fryer, R.M. Stress-activated protein kinase phosphorylation during cardioprotection in the ischemic myocardium / R.M. Fryer, H.H. Patel, A.K. Hsu, G.J. Gross // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2001. - Vol. 281. - P.1184-1192.

53. Gao, Q. Calcium activated potassium channel and protein kinase C participate in the cardiac protection of remote post conditioning / Q. Gao, J. Hu, J. Hu, Y. Yu, H. Ye, Z. Li, S. Guan // Pak. J. Pharm. Sci. - 2013. - Vol. 26, № 2. - P. 285-290.

54. Gao, S. Remote limb ischaemic postconditioning protects against myocardial ischaemia/reperfusion injury in mice: activation of JAK/STAT3-mediated Nrf2-antioxidant signaling / S. Gao, L. Zhan, Z. Yang, R. Shi, H. Li, Z. Xia, S. Yuan, Q.P. Wu, T. Wang, S. Yao // Cell. Physiol. Biochem. - 2017. - Vol. 43, № 3. - P. 11401151.

55. Gao, X. Remote ischemic postconditioning confers neuroprotective effects via inhibition of the BID-mediated mitochondrial apoptotic pathway / X. Gao, Y. Liu, Y. Xie, Y. Wang, S. Qi // Mol. Med. Rep. - 2017. - Vol. 16, № 1. - P. 515-522.

56. Gao, Y. Opioid receptor binding and antinociceptive activity of the analogues ofendomorphin-2 and morphiceptin with phenylalanine mimics in the position 3 or 4 / Y. Gao, X. Liu, W. Liu, Y. Qi, X. Liu, Y. Zhou, R. Wang // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2006. - Vol. 16, № 14. - P. 3688-3692.

57. Gillette, P.C. Myocardial depression after elective ischemic arrest. Subcellular biochemistry and prevention / P.C. Gillette, W.W. Pinsky, R.M. Lewis, E.P. Bornet, J.M. Wood, M.L. Entman, A. Schwartz // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. -1979. - Vol.77. - № 4. - P. 608-618.

58. Griffiths, E.J. Mitochondrial calcium transporting pathways during hypoxia and reoxygenation in single rat cardiomyocytes / E.J. Griffiths, C.J. Ocampo, J.S. Savage, G.A. Rutter, R.G. Hansford, M.D. Stern, H.S. Silverman // Cardiovasc. Res. - 1998. - Vol. 39, № 2. - P. 423-433.

59. Griffiths, E.J. Protective effects of low and high doses of cyclosporin A against reoxygenation injury in isolated rat cardiomyocytes are associated with differential effects on mitochondrial calcium levels / E.J. Griffiths, C.J. Ocampo, J.S. Savage, M.D. Stern, H.S. Silverman // Cell. Calcium. - 2000. - Vol. 27, № 2. - P. 87-95.

60. Gross, E.R. Opioid-induced cardioprotection occurs via glycogen synthase kinase beta inhibition during reperfusion in intact rat hearts / E.R. Gross, A.K. Hsu, G.J. Gross // Circ. Res. - 2004. - Vol. 94, № 7. - P. 960-966.

61. Gross, E.R. The JAK/STAT pathway is essential for opioid-induced cardioprotection: JAK2 as a mediator of STAT3, Akt, and GSK-3 beta / E.R. Gross, A.K. Hsu, G.J. Gross // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2006. - Vol. 291, № 2. - P. 827-834.

62. Gross, G.J. Acute and chronic cardioprotection by the enkephalin analogue, Eribis peptide 94, is mediated via activation of nitric oxide synthase and adenosine triphosphate-regulated potassium channels / G.J. Gross, A. Hsu, K. Nithipatikom, A.W. Pfeiffer, I. Bobrova, E. Bissessar // Pharmacology. - 2012. - Vol. 90, № 1-2. -P. 110-116.

63. Gross, G.J. Eribis peptide 94 reduces infarct size in rat hearts via activation of centrally located ^ opioid receptors / G.J. Gross, A. Hsu, K. Nithipatikom, I. Bobrova, E. Bissessar // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 2012. - Vol. 59, № 2. - P. 194197.

64. Gross, G.J. Role of opioids in acute and delayed preconditioning / G.J. Gross // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2003. - Vol. 35, № 7. - P. 709-718.

65. Gunter, T.E. Mechanisms by which mitochondria transport calcium / T.E. Gunter, D.R. Pfeiffer // Am. J. Physiol. - 1990. - Vol. 258. - P. 755-786.

66. Guo, H.T. Endogenous K-opioid peptide mediates the cardioprotection induced by ischemic postconditioning / H.T. Guo, R.H. Zhang, Y. Zhang, L.J. Zhang, J. Li, Q.X. Shi, Y.M. Wang, R. Fan, H. Bi, W. Yin, J.M. Pei // J. Cardiovasc. Pharmacol. -2011. - Vol. 58, № 2. - P. 207-215.

67. Halestrap, A.P. A pore way to die: the role of mitochondria in reperfusion injury and cardioprotection / A.P. Halestrap // Biochem. Soc. Trans. - 2010. - Vol. 38, № 4. -P. 841-860.

68. Hausenloy, D.J. Ischaemic conditioning and reperfusion injury / D.J. Hausenloy, D.M. Yellon // Nat. Rev. Cardiol. - 2016. - Vol. 13, № 4. - P. 193-209.

69. Hausenloy, D.J. Reperfusion injury salvage kinase signalling: Taking a RISK for cardioprotection / D.J. Hausenloy, D.M. Yellon // Heart Fail Rev. - 2007. - Vol.12. -P. 217-234.

70. Hayasaki, T. CC chemokine receptor-2 deficiency attenuates oxidative stress and infarct size caused by myocardial ischemia-reperfusion in mice / T. Hayasaki, K. Kaikita, T. Okuma, E. Yamamoto, W.A. Kuziel, H. Ogawa, M. Takeya // Circ. J. -2006. - Vol. 70, № 3. - 342-351.

71. Heusch, G. Molecular basis of cardioprotection: signal transduction in ischemic pre-, post-, and remote conditioning / G. Heusch // Circ. Res. - 2015. - Vol. 116, № 4. - P. 674-699.

72. Hille, B. Ionic Channels of Excitable Membranes, 2nd edition / B. Hille // Sinauer Associates. - 1992.

73. Hu, X. Limb remote ischemic post-conditioning reduces injury and improves long-term behavioral recovery in rats following subarachnoid hemorrhage: Possible involvement of the autophagic process / X. Hu, T. Lv, S.F. Yang, X.H. Zhang, Y.F. Miao // Mol. Med. Rep. - 2018. - Vol. 17, № 1. - P. 21-30.

74. Huh, J. Protection of cardiac myocytes via 51-opioidnreceptors, protein kinase C and mitochondrialKATP channels / J. Huh, G.J. Gross, H. Nagase, B.T. Liang // Am. J.Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2001. - Vol. 280, № 1. - P. H377-H383.

75. Ikeda, Y. PR-39, a proline/arginine-rich antimicrobial peptide, exerts cardioprotective effects in myocardial ischemia-reperfusion / Y. Ikeda, L.H. Young, R. Scalia, C.R. Ross, AM. Lefer // Cardiovasc. Res. - 2001. - Vol. 49, № 1. - P. 69-77.

76. Ikeda, Y. Activation of ERK and suppression of calcineurin are interacting mechanisms of cardioprotection afforded by 5-opioid receptor activation / Y.Ikeda, T. Miura, J. Sakamoto, T. Miki, M. Tanno, H. Kobayashi, K. Ohori, A. Takahashi, K. Shimamoto // Basic Res. Cardiol. - 2006. - Vol. 101. - P. 418-426.

77. Jones, W.K. Peripheral nociception associated with surgical incision elicits remote nonischemic cardioprotection via neurogenic activation of protein kinase C signaling / W.K. Jones, G.C. Fan, S. Liao, J.M. Zhang, Y. Wang, N.L. Weintraub // Circulation. - 2009. - Vol. 120, Suppl.11. - P. S1-S9.

78. Kerendi, F. Remote postconditioning. Brief renal ischemia and reperfusion applied before coronary artery reperfusion reduces myocardial infarct size via endogenous activation of adenosine receptors / F. Kerendi, H. Kin, M.E. Halkos, R. Jiang, A.J. Zatta, Z.Q. Zhao, R.A. Guyton, J. Vinten-Johansen // Basic Res. Cardiol. - 2005. -Vol. 100, № 5. - P. 404-412.

79. Kihara, Y. Intracellular calcium and ventricular fibrillation. Studies in the aequorinloaded isovolumic ferret heart / Y. Kihara, J.P. Morgan // Circ. Res. - 1991. - Vol. 68, № 5. - P. 1378-1389.

80. Kimura, S. Role of NAD(P)H oxidase- and mitochondria-derived reactive oxygen species in cardioprotection of ischemic reperfusion injury by angiotensin II / S. Kimura, G.X. Zhang, A. Nishiyama, T. Shokoji, L. Yao, Y.Y. Fan, M. Rahman, T. Suzuki, H. Maeta, Y. Abe // Hypertension. - 2005. - Vol. 45, № 5. - P. 860-866.

81. Kingma, J.G. Platelet GPIIb/IIIa receptor blockade reduces infarct size in a canine model of ischemia-reperfusion / J.G. Kingma, S. Plante, P.J. Bogaty // Am. Coll. Cardiol. - 2000. - Vol. 36, № 7. - P. 2317-2324.

82. Kleber, G. The potential role of Ca2+ for electrical cell-to-cell uncoupling and conduction block in myocardial tissue / G. Kleber // Basic Res. Cardiol. - 1992. -Vol.87. - P. 131-143.

83. Krauskopf, A. Properties of the permeability transition in VDAC 1(-/-) mitochondria / A. Krauskopf, O. Eriksson, W. J. Craigen, M.A. Forte, P. Bernardi // Biochim. Biophys. Acta. - 2006. - Vol. 1757, № 5-6. - P. 590-595.

84. Kroemer, G. Mitochondrial membrane permeabilization in cell death / G. Kroemer, L. Galluzzi, C.Brenner // Physiol. Rev. - 2007. - Vol. 87, № 1. - P. 99-163.

85. Krylatov, A.V. Reactive oxygen species as intracellular signaling molecules in the cardiovascular system / A.V. Krylatov, L.N. Maslov, N.S. Voronkov, A.A. Boshchenko, S.V. Popov, L. Gomez, H. Wang, A.S. Jaggi, J.M. Downey // Curr. Cardiol. Rev. - 2018. - Vol. 14, № 4. - P. 290-300.

86. Lakatta, E.G. Spontaneous myocardial calcium oscillations: are they linked to ventricular fibrillation? / E.G. Lakatta, T. Guarnieri // J. Cardiovasc. Electrophysiol. -1993. - Vol.4. - P. 473-489.

87. Lasukova, T.V. Activation of mu-opiate receptors as a factor of regulation of heart resistance to ischemia-reperfusion and oxidative stress / T.V. Lasukova, T.Y. Rebrova, S.V. Tam // Bull. Exp. Biol. Med. - 2000. - Vol. 130. - P. 752-755.

88. Lasukova, T.V. Effect of stimulation of ^-opiate receptors on contractility of the isolated heart in normal oxygenation and during ischemia-reperfusion / T.V. Lasukova, L.N. Maslov, Iu.B. Lishmanov, S.V. Tam, G.J. Gross // Ross. Fiziol. Zh. Im. I.M. Sechenova. - 2001. - Vol. 87. - P. 649-658.

89. Lasukova, T.V. The effect of stimulation of cardiac 51-opioid receptors on the resistance of isolated heart to the action of ischemia and reperfusion / T.V. Lasukova, L.N. Maslov, A.A. Platonov, Iu.B. Lishmanov, P. Oeltgen // Eksp. Klin. Farmakol. -2005. - Vol. 68. - P. 9-24.

90. Le Corvoisier, P. Intra-coronary morphine versus placebo in the treatment of acute ST-segment elevation myocardial infarction: the MIAMI randomized controlled trial / P. Le Corvoisier, R. Gallet, P.-F. Lesault, E. Audureau, M. Paul, J. Ternacle, S. Ghostine, S. Champagne, R. Arrouasse, D. Bitari, G. Mouillet // BMC Cardiovas. Dis. - 2018. - Vol. 18, № 193. - P. 1-8.

91. Lee, G.J. Characterization of mitochondria isolated from normal and ischemic hearts in rats utilizing atomic force microscopy / G.J. Lee, S.J. Chae, J.H. Jeong, S.R. Lee,

S.J. Ha, Y.K. Pak, W. Kim, H.K. Park // Micron. - 2011. - Vol. 42, № 3. - P. 299304.

92. Lesnefsky, E.J. Mitochondrial dysfunction and myocardial ischemia-reperfusion: implications for novel therapies / E.J. Lesnefsky, Q. Chen, B. Tandler, C.L. Hoppel // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. - 2017. - Vol. 57. - P. 535-565.

93. Levraut, J. Cell death during ischemia. Relationship to mitochondrial depolarization and ROS generation / J. Levraut, H. Iwase, Z.H. Shao, T.L. Vanden Hoek, P.T. Schumacker // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2003. - Vol. 284, № 2. - P. H549-H558.

94. Levy, E. The role of combined carotid endarterectomy and coronary artery bypass grafting in the era of carotid stenting in view of long-term results / E. Levy, D. Yakubovitch, E. Rudis, H. Anner, G. Landsberg, Y. Berlatzky, A. Elami // Interact. Cardiovasc. Thorac. Surg. - 2012. - Vol. 15, № 6. - P. 984-988.

95. Li, C.M. Limb ischemic postconditioning protects myocardium from ischemia-reperfusion injury / C.M. Li, X.H. Zhang, X.J. Ma, M. Luo // Scand. Cardiovasc. J. -2006. - Vol. 40, № 5. - P. 312-317.

96. Li, Y.J. Calcitonin gene-related peptide-induced preconditioning protects against ischemia-reperfusion injury in isolated rat hearts / Y.J. Li, Z.S. Xiao, C.F. Peng,

H.W. Deng // Eur. J. Pharmacol. - 1996. - Vol. 311, № 2-3. - P. 163-167.

97. Liang, B.T. Direct preconditioning of cardiac myocytes via opioid receptors and KATP channels / B.T. Liang, G.J. Gross Circ. Res. - 1999. - Vol. 84. - P. 13961400.

98. Liang, D. Remote limb ischemic postconditioning promotes motor function recovery in a rat model of ischemic stroke via the up-regulation of endogenous tissue kallikrein / D. Liang, X.B. He, Z. Wang, C. Li, B.Y. Gao, J.F. Wu, Y.L. Bai CNS Neurosci. Ther. - 2018. - Vol. 24, № 6. - P. 519-527.

99. Lishmanov, A.Yu. The role of kappa-opioid receptors in regulation of cardiac resistance against arrhythmogenic action of ischemia and reperfusion / A.Yu. Lishmanov, T.V. Lasukova, L.N. Maslov, A.A. Platonov // Ross. Fiziol. Zh. Im.

I.M. Sechenova. - 2006. - Vol. 92. - P. 1419-1428.

100. Lishmanov, Y.B. Role of P-adrenoceptors and L-type Ca2+-channels in the mechanism of reperfusion-Induced heart injury / Y.B. Lishmanov, L.N. Maslov, A.V. Mukhomedzyanov // Bull. Exp. Biol. Med. - 2016. - Vol. 161, № 1. - P. 20-23.

101. Liu, H. Role of opioid 51 receptors, mitochondrial KATP channels, and protein kinase C during cardiocyte apoptosis / H. Liu, H.Y. Zhang, B.C. McPherson, T. Baman, S. Roth, Z. Shao, X. Zhu, Z. Yao // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2001. - Vol. 33. -P. 2007-2014.

102. Loor, G. Mitochondrial oxidant stress triggers cell death in simulated ischemia-reperfusion / G. Loor, J. Kondapalli, H. Iwase, N.S. Chandel, G.B. Waypa, R.D. Guzy, T.L. Vanden Hoek, P.T. Schumacker // Biochim. Biophys. Acta. - 2011. -Vol. 1813, № 7. - P. 1382-1394.

103. Malemud, C.J. The role of the JAK/STAT signal pathway in rheumatoid arthritis / C.J. Malemud // Ther. Adv. Musculoskelet Dis. - 2018. - Vol. 10, № 5-6. - P. 117127.

104. Maslov, L.N. Activation of peripheral 52-opioid receptors increases cardiac tolerance to ischemia-reperfusion injury. Involvement of protein kinase C, NO-synthase, KATP channels and the autonomic nervous system / L.N. Maslov, Y.B. Lishmanov, P.R. Oeltgen, E.I. Barzakh, A.V. Krylatov, M. Govindaswami, S.A. Brown // Life Sci. -2009. - Vol. 84, № 19-20. - P.657-663.

105. Maslov, L.N. Comparative analysis of the cardioprotective properties of opioid receptor agonists in a rat model of myocardial infarction / L.N. Maslov, Y.B. Lishmanov, P.R. Oeltgen, E.I. Barzakh, A.V. Krylatov, N.V. Naryzhnaya, J.M. Pei, S.A. Brown // Acad. Emerg. Med. - 2010. - Vol. 17, № 11. - P. 1239-1246.

106. Maslov, L.N. Prospects of creation of cardioprotective and antiarrhythmic drugs based on opioid receptor agonists / L.N. Maslov, I. Khaliulin, P.R. Oeltgen, N.V. Naryzhnaya, J.-M. Pei, S.A. Brown, Y.B. Lishmanov, J.M. Downey // Med. Res. Rev. - 2016. - Vol. 36, №5. - P. 871-923.

107. Maslov, L.N. Role of endogenous opioid peptides in the infarct size-limiting effect of adaptation to chronic continuous hypoxia / L.N. Maslov, N.V. Naryzhnaya, S.Yu.

Tsibulnikov, F. Kolar, Y. Zhang, H. Wang, A.M. Gusakova, Y.B. Lishmanov // Life Sci. - 2013. - Vol. 93, № 9-11. - P. 373-379.

108. Maslov, L.N. Significance of opioid receptors in regulation of cardiac tolerance in pathogenic impact of long-term ischemia-reperfusion in vivo / L.N. Maslov, E.I. Barzakh, A.V. Krylatov, S.A. Brown, P.R. Oeltgen, M. Govindaswami, G.A. Chernysheva, N.V. Solenkova, A.Iu. Lishmanov, S.Iu. Tsibul'nikov, T. Krieg, E. Zhang // Ross. Fiziol. Zh. Im. I. M. Sechenova. - 2009. - Vol. 95. - P. 563-572.

109. McCartney, P.J. Redefining successful primary PCI / P.J.nMcCartney, C. Berry // Eur. Heart J. Cardiovasc. Imaging. - 2019. - Vol. 20, № 2. - P. 133-135.

110. McPherson, B.C. Morphine mimics preconditioning via free radical signals and mitochondrialKATP channels in myocytes / B.C. McPherson, Z. Yao // Circulation. -2001. - Vol. 103. - P. 290-295.

111. Mebazaa, A. Clinical review: practical recommendations on the management of perioperative heart failure in cardiac surgery / A. Mebazaa, A.A. Pitsis, A. Rudiger, W. Toller, D. Longrois, S.E. Ricksten, L. K. von Segesser // Critical care. - 2010. -Vol. 14, № 2. - P. 201.

112. Menees, D.S. Door-to-balloon time and mortality among patients undergoing primary PCI / D.S. Menees, E.D. Peterson, Y. Wang, J.P. Curtis, J.C. Messenger, J.S. Rumsfeld, H.S. Gurm // N. Engl. J. Med. - 2013. - Vol. 369, № 10. - P. 901-909.

113. Miki, T. Opioid receptors contributes to ischemic preconditioning through protein kinase C activation in rabbits / T. Miki, M.V. Cohen, J.M. Downey // Mol. Cell Biochem. - 1998. - Vol. 186. - P. 3-12.

114. Monassier, J.P. Reperfusion injury in acute myocardial infarction. From bench to cath lab. Part I: Basic considerations / J.P. Monassier // Arch. Cardiovasc. Dis. - 2008. -Vol. 100, № 7-8. - P. 491-500.

115. Murata, M. Mitochondrial ATP-sensitive potassium channels attenuate matrix Ca(2+) overload during simulated ischemia and reperfusion: possible mechanism of cardioprotection / M. Murata, M. Akao, B. O'Rourke, E. Marban // Circ. Res. - 2001. - Vol.89. - P. 891-898.

116. Murphy, E. Sodium regulation during ischemia versus reperfusion and its role in injury / E. Murphy, H. Cross, C. Steenbergen // Circ. Res. - 1999. - Vol.84. -P.1469-1470.

117. Namekata, I. Reduction by SEA0400 of myocardial ischemia-induced cytoplasmic and mitochondrial Ca2+ overload / I. Namekata, H. Shimada, T. Kawanishi, H. Tanaka, K. Shigenobu // Eur. J. Pharmacol. - 2006. - Vol.543. - P. 108-115.

118. Nazareth, W. Inhibition of anoxia-induced injury in heart myocytes by cyclosporin-A / W. Nazareth, N. Yafei, M. Crompton // J. Mol. Cell. Cardiol. - 1991. - Vol. 23. - P. 1351-1354.

119. Ndrepepa, G. Reperfusion injury in ST-segment elevation myocardial infarction: the final frontier / G. Ndrepepa, R. Colleran, A. Kastrati // Coron. Artery Dis. - 2017. -Vol. 28, № 3. - P. 253-262.

120. Neckar, J. Cardioprotective effect of chronic hypoxia is blunted by concomitant hypercapnia / J. Neckar, O. Szarszoi, J. Herget, B. Ostadal, F. Kolar // Physiol. Res. - 2003. - Vol. 52, № 2. - P.171-175.

121. Ozen, A. Coronary artery bypass grafting in the octogenarians: should we intervene, or leave them be? / A. Ozen, E.U. Unal, M. Songur, S.S. Kocabeyoglu, O. Hanedan, M. Yilmaz, B.S. Turkcan, F. Cicekcioglu, S. Kaplan, C.L. Birincioglu // J. Geriatr. Cardiol. - 2015. - Vol. 12, № 2. - P. 147-152.

122. Pae, J.W.E. Ventricular assist devices for postcardiotomy cardiogenic shock. A combined registry experience / J.W.E. Pae, C.A. Miller, Y. Matthews, W.S. Pierce // J. of Thorac. and Cardiovasc. Surg. - 1992. - Vol. 104, № 3. - P. 541-553.

123. Pasdois, P. The role of oxidized cytochrome c in regulating mitochondrial reactive oxygen species production and its perturbation in ischaemia / P. Pasdois, J. E. Parker, E. J. Griffiths, A. P. Halestrap // Biochem. J. - 2011. - Vol. 436, № 2. - P. 493-505.

124. Peart, J.N. Activation of kappa-opioid receptors at reperfusion affords cardioprotection in both rat and mouse hearts / J.N. Peart, E.R. Gross, M.E. Reichelt, A. Hsu, J.P. Headrick, G.J. Gross // Basic Res. Cardiol. - 2008. - Vol. 103, № 5. - P. 454-463.

125. Peart, J.N. Adenosine and opioid receptor-mediated cardioprotection in the rat: Evidence for cross-talk between receptors / J.N. Peart, G.J. Gross // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2003. - Vol. 285. - P. 81-89.

126. Peart, J.N. Delta-opioid receptor activation mimics ischemic preconditioning in the canine heart / J.N. Peart, H.H. Patel, G.J.J. Gross // Cardiovasc. Pharmacol. - 2003. -Vol. 42, № 1. - P. 78-81.

127. Peart, J.N. Effect of exogenous kappa-opioid receptor activation in rat model of myocardial infarction / J.N. Peart, E.R. Gross, G.J. Gross // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 2004. - Vol. 43, № 3. - P. 410-415.

128. Peart, J.N. Opioid-induced preconditioning: recent advances and future perspectives / J.N. Peart, E.R. Gross, G.J. Gross // Vascul. Pharmacol. - 2005. - Vol. 42, № 5-6. -P. 211-218.

129. Pedrozo, Z. Calpains and proteasomes mediate degradation of ryanodine receptors in a model of cardiac ischemic reperfusion / Z. Pedrozo, G. Sánchez, N. Torrealba, R. Valenzuela, C. Fernández, C. Hidalgo, S. Lavandero, P. Donoso // Biochim. Biophys. Acta. - 2010. - Vol.1802, № 3. - P. 356-362.

130. Peng, C.F. Alteration in calcium metabolism in mitochondria isolated from ischemic and reperfused myocardium / C.F. Peng, M.L. Murphy, J.J. Kane, K.D. Straub // Recent. Adv. Stud. Cardiac Struct. Metab. - 1976. - Vol.11. - P. 533-538.

131. Piper, H.M. Prime causes of rapid cardiomyocyte death during reperfusion / H.M. Piper, D. García-Dorado // Ann. Thorac. Surg. 1999. - Vol. 68, № 5. - P. 1913-1919.

132. Preckel, B. Influence of the angiotensin II AT1 receptor antagonist irbesartan on ischemia/reperfusion injury in the dog heart / B. Preckel, W. Schlack, M. González, D. Obal, H. Barthel, V. Thamer // Basic Res. Cardiol. - 2000. - Vol. 95, № 5. - P. 404-412.

133. Rajesh, K.G. Mitochondrial permeability transition-pore inhibition enhances functional recovery after long-time hypothermic heart preservation / K.G. Rajesh, S. Sasaguri, S. Ryoko, H. Maeda // Transplantation. - 2003. - Vol. 76, № 9. - P. 13141320.

134. Robergs, R.A. Biochemistry of exerciseinduced metabolic acidosis / R.A. Robergs, F. Ghiasvand, D. Parker // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. - 2004. - Vol. 287. - P. R502-R516.

135. Rodriguez-Sinovas, A. Intracoronary acid infusion as an alternative to ischemic postconditioning in pigs / A. Rodriguez-Sinovas, A. Cabestrero, B. García del Blanco, J. Inserte, A. García, D. García-Dorado // Basic Res. Cardiol. 2009. - Vol. 104, № 6. - P. 761-771.

136. Rong, F. Myocardial apoptosis and infarction after ischemia/reperfusion are attenuated by K-opioid receptor agonist / F. Rong, Z. Peng, M.X. Ye, Q.Y. Zhang, Y. Zhao, S.M. Zhang, H.T. Guo, B. Hui, Y.M. Wang, C. Liang, C.H. Gu, C. Tao, Q. Cui, S.Q. Yu, D.H. Yi, J.M. Pei // Arch. Med. Res. - 2009. - Vol. 40. - P. 227-234.

137. Royt, A., Brostoff J., Mail D. Immunology: Transl. from Engl. - Moscow: Mir. -2000.

138. Ruiz-Meana, M. Mitochondrial Ca2+ uptake during simulated ischemia does not affect permeability transition pore opening upon simulated reperfusion / M. Ruiz-Meana, D. Garcia-Dorado, E. Miro-Casas, A. Abellan, J. Soler-Soler // Cardiovasc. Res. - 2006. - Vol.71. - P. 715-724.

139. Ruiz-Meana, M. Opening of mitochondrial permeability transition pore induces hypercontracture in Ca2+ overloaded cardiac myocytes / M. Ruiz-Meana, A. Abellán, E. Miró-Casas, D. Garcia-Dorado // Basic Res. Cardiol. - 2007. - Vol. 102, № 6. - P. 542-552.

140. Samii, A. Blood-brain barrier transport of neuropeptides: analysis with a metabolically stable dermorphin analogue / A. Samii, U. Bickel, U. Stroth, W.M. Pardridge // Am. J. Physiol. - 1994. - Vol. 267. - P. 124-131.

141. Sandweiss, A.J. Remote ischemic conditioning preserves cognition and motor coordination in a mouse model of traumatic brain injury / A.J. Sandweiss, A. Azim, K. Ibraheem, T.M. Largent-Milnes, P. Rhee, T.W. Vanderah, B.J. Joseph // Trauma Acute Care Surg. - 2017. - Vol. 83, № 6. - P. 1074-1081.

142. Schultz, J.E. Morphine mimics the cardioprotective effect of ischemic preconditioning via a glibenclamide-sensitive mechanism in the rat heart / J.E. Schultz, A.K. Hsu, G.J. Gross // Circ. Res. - 1996. - Vol. 78, № 6. - P. 1100-1104.

143. Schultz, J.E. TAN-67, a 51-opioid receptor agonist, reduces infarct size via activation of Gi/o proteins and KATP channels / J.E. Schultz, A.K Hsu., H. Nagase, G.J. Gross // Am. J. Physiol. - 1998. - Vol. 274. - P. 909-914.

144. Schultz, J.E.J. Ischemic preconditioning in the intact rat heart is mediated by 51- but not or K-opioid receptors / J.E.J. Schultz, A.K. Hsu, G.J. Gross // Circulation. -1998. - Vol. 97. - P.1282-1289.

145. Schultz, J.J. Ischemic preconditioning and morphine-induced cardioprotection involve the delta (delta)-opioid receptor in the intact rat heart / J.J. Schultz, A.K. Hsu, G.J. Gross // J. Mol. Cell. Cardiol. - 1997. - Vol. 29, № 8. - P. 2187-2195.

146. Serejo, F.C. Cardioprotective properties of humoral factors released from rat hearts subject to ischemic preconditioning / F.C. Serejo, L.F. Rodrigues, K.C. da Silva Tavares, A.C. de Carvalho, J.H.J. Nascimento // Cardiovasc. Pharmacol. - 2007. -Vol. 49, № 4. - P. 214-220.

147. Sher-I-Murtaza, M. Early outcome of coronary artery bypass graft surgery in patients with significant left main stem stenosis at a tertiary cardiac care center / M. Sher-I-Murtaza, M.A. Baig, H.M. Raheel // Pak. J. Med. Sci. - 2015. - Vol. 31, № 4. - P. 909-914.

148. Shintani-Ishida, K. Ischemia induces phospholamban dephosphorylation via activation of calcineurin, PKC-a, and protein phosphatase 1, thereby inducing calcium overload in reperfusion / K. Shintani-Ishida, K. Yoshida // Biochim. Biophys. Acta. - 2011. - Vol.1812, № 7. - P. 743-751.

149. Sigg, D.C. Role of 5-opioid receptor agonists on infarct size reduction in swine / D.C. Sigg, J.A. Coles, P.R. Oeltgen, P.A. Iaizzo // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. -2002. - Vol. 282, № 6. - P. 1953-1960.

150. Smith, B.L. Effect of the mycotoxins penitrem, paxilline and lolitrem B on the electromyographic activity of skeletal and gastrointestinal smooth muscle of sheep /

B.L. Smith, L.M. McLeay, P.P. Embling // Res. Vet. Sci. - 1997. - Vol. 62, № 2. - P. 111-116.

151. Stewart, S. Reversible blockade of electron transport with amobarbital at the onset of reperfusion attenuates cardiac injury / S. Stewart, E.J. Lesnefsky, Q. Chen // Transl. Res. - 2009. - Vol. 153, № 5. - P. 224-231.

152. Surendra, H. Interaction of a and e opioid receptors with adenosine A1 receptors mediates cardioprotection by remote ischemic preconditioning / H. Surendra, R.J. Diaz, K. Harvey, M. Tropak, J. Callahan, A. Hinek, T. Hossain, A. Redington, G.J.J. Wilson // Mol. Cell Cardiol. - 2013. - Vol. 60. - P. 142-150.

153. Szabo, I. The mitochondrial permeability transition pore may comprise VDAC molecules. I. Binary structure and voltage dependence of the pore / I. Szabo, M. Zoratti // FEBS Lett. - 1993. - Vol.330, № 2. - P. 201-205.

154. Takasaki, Y. Met5-enkephalin protects isolated adult rabbit cardiomyocytes via 5-opioid receptors / Y. Takasaki, R.A. Wolff, G.L. Chien, D.M. van Winkle // Am. J. Physiol. - 1999. - Vol. 277, № 6 (Pt. 2). - P. 2442-2450.

155. Takeo, S. Na+ overload-induced mitochondrial damage in the ischemic heart / S. Takeo, K. Tanonaka // Can. J. Physiol. Pharmacol. - 2004. - Vol. 82, № 12. - P. 1033-1043.

156. Tanaka, K. Opioid-induced cardioprotection / K. Tanaka, J.R. Kersten, M.L. Riess // Curr. Pharm. Des. - 2014. - Vol. 20, № 36. - P. 5696-5705.

157. Tanaka, M. Superoxide dismutase and N-2-mercaptopropionyl glycine attenuate infarct size limitation effect of ischaemic preconditioning in the rabbit / M. Tanaka, H. Fujiwara, K. Yamasaki, S. Sasayama // Cardiovasc. Res. - 1994. - Vol. 28, № 7. -P. 980-986.

158. Tang, Y. Postconditioning and remote postconditioning of ischemic rat cardiac grafts / Y. Tang, A. Mennander, N. Oksala, M. Atalay, H. Syvala, A. Lagerstedt // Eur. Surg. Res. - 2010. - Vol. 45, № 1. - P. 1-8.

159. Tang, Y.H. PI3K-Akt/eNOS in remote postconditioning induced by brief pulmonary ischemia / Y.H. Tang, J.S. Yang, H.Y. Xiang, J.J. Xu // Clin. Invest. Med. - 2014. -Vol. 37, № 1. - P. 26-37.

160. Tritapepe, L. Levosimendan pre-treatment improves outcomes in patients undergoing coronary artery bypass graft surgery / L. Tritapepe, V. De Santis, D. Vitale, F. Guarracino, F. Pellegrini, P. Pietropaoli, M. Singer // Br. J. Anaesth. - 2009. - Vol. 102, № 2. - P. 198-204.

161. Vanden Hoek, T.L. Significant levels of oxidants are generated by isolated cardiomyocytes during ischemia prior to reperfusion / T.L. Vanden Hoek, C. Li, Z. Shao, P.T. Schumacker, L.B. Becker // J. Mol. Cell. Cardiol. - 1997. - Vol. 29, № 9.

- P. 2571-2583.

162. Vinten-Johansen, J. Controlled coronary hydrodynamics at the time of reperfusion reduces post ischemic injury / J. Vinten-Johansen, D.J. Lefer, K. Nakanishi, W.E. Johnston, C.A. Brian, A.R. Cordell // Cor. Art. Dis. - 1992. - Vol. 3, № 11. - P. 1081-1093.

163. Vrbjar, N. Influence of global ischemia on the sarcolemmal ATPases in the rat heart / N. Vrbjar, A. Dzurba, A. Ziegelhoffer // Mol. Cell. Biochem. - 1995. - Vol.147, № 1-2. - P. 99-103.

164. Wang, G.Y. Protein kinase C-epsilon is a trigger of delayed cardioprotection against myocardial ischemia of kappa-opioid receptor stimulation in rat ventricular myocytes / G.Y. Wang, J.J. Zhou, J. Shan, T.M. Wong // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2001. -Vol. 299, № 2. - P. 603-610.

165. Wang, Q. Postconditioning with vagal stimulation attenuates local and systemic inflammatory responses to myocardial ischemia reperfusion injury in rats / Q. Wang, Y. Cheng, F.S. Xue, Y.J. Yuan, J. Xiong, R.P. Li, X. Liao, J.H. Liu // Inflamm. Res.

- 2012. - Vol. 61, № 11. - P. 1273-1282.

166. Wang, X. Remote ischemic postconditioning protects against myocardial ischemia-reperfusion injury by inhibition of the RAGE-HMGB1 pathway / X. Wang, J. Wang, T. Tu, Z. Iyan, D. Mungun, Z. Yang, Y. Guo // Biomed. Res. Int. - 2018. - Vol. 2018, № 6. - P. 1-9.

167. Watson, M.J. ARD-353 [4-(2R,5S)-4-(R)- (4-diethylcarbamoylphenyl) (3-hydroxyphenyl)methyl)-2,5-dimethylpiperazin- 1-ylmethyl)benzoic acid], a novel nonpeptide delta receptor agonist,reduces myocardial infarct size without central

effects / M.J. Watson, J.D. Holt, S.J. O'Neill, K. Wei, W. Pendergast, G.J. Gross, P.J. Gengo, K.J.J. // Chang. Pharmacol. Exp. Ther. - 2006. - Vol. 316, № 1. - P. 423430.

168. Wei, M. Repeated remote ischemic postconditioning protects against adverse left ventricular remodeling and improves survival in a rat model of myocardial infarction / M. Wei, P. Xin, S. Li, J. Tao, Y. Li, J. Li // Circ. Res. - 2011. - Vol. 108, № 10. -P. 1220-1225.

169. Weinbrenner, C. Remote preconditioning by infrarenal aortic occlusion is operative via 51-opioid receptors and free radicals in vivo in the rat heart. Cardiovasc / C. Weinbrenner, F. Schulze, L. Sarvary, R.H. Strasser // Res. - 2004. - Vol. 61, № 3. -P. 591-599.

170. Williams, I.A. The rise of [Na(+)](i) during ischemia and reperfusion in the rat heart-underlying mechanisms / I.A. Williams, X.H. Xiao, Y.K. Ju, D.G. Allen // Pflugers Arch. - 2007. - Vol.454, № 6. - P. 903-912.

171. Wong, G.T. Cardioprotection from remote preconditioning involves spinal opioid receptor activation / G.T. Wong, Y. Lu, B. Mei, Z. Xia, M.G. Irwin // Life Sci. -2012. - Vol. 91, № 17-18. - P. 860-865.

172. Wu, Q.F. Activation of transient receptor potential vanilloid 4 involves in hypoxia/reoxygenation injury in cardiomyocytes / Q.F. Wu, C. Qian, N. Zhao, Q. Dong, J. Li, B.B. Wang, L. Chen, L. Yu, B. Han, Y.M. Du, Y.H. Liao // Cell. Death Dis. - 2017. - Vol. 8, № 5. - P. e2828.

173. Wu, S. Role of opioid receptors in cardioprotection of cold-restraint stress and morphine / S. Wu, M.C. Wong, M. Chen, C.H. Cho, T.M. Wong // J. Biomed. Sci. -2004. - Vol. 11, № 6. - P. 726-731.

174. Wu, X. U50,488H inhibits neutrophil accumulation and TNF-a induction induced by ischemia-reperfusion in rat heart / X. Wu, B. Zhang, R. Fan, L. Zhao, Y. Wang, S. Zhang, A.D. Kaye, L. Huang, J. Pei // Cytokine - 2011. - Vol. 56. - P. 503-507.

175. Yamaoka, K. The Janus kinases (Jaks) / K. Yamaoka, P. Saharinen, M. Pesu, V.E. Holt, O. Silvennoinen, J.J. O'Shea // Genome Biol. - 2004. - Vol. 5, №12. - P. 253.

176. Yang, L. Mitochondrial oscillations and waves in cardiac myocytes: insights from computational models / L. Yang, P. Korge, J.N. Weiss, Z. Qu // Biophys. J. - 2010. -Vol. 98, № 8. - P. 1428-1438.

177. Yellon, D.M. Preconditioning the myocardium: from cellular physiology to clinical cardiology / D.M. Yellon, J.M. Downey // Physiol. Rev. - 2003. - Vol. 83, № 4. - P. 1113-1151.

178. Yu, Y. Remote ischemic postconditioning protects the heart by upregulating ALDH2 expression levels through the PI3K/Akt signaling pathway / Y. Yu, X.J. Jia, Q.F. Zong, G.J. Zhang, H.W. Ye, J. Hu, Q. Gao, S.D. Guan // Mol. Med. Rep. - 2014. -Vol. 10, № 1. - P. 536-542.

179. Yuksel, V. Coronary artery bypass graft surgery in patients with left ventricular dysfunction / V. Yuksel, S. Canbaz, T. Ege // J. Cardiovasc. Surg. (Torino). - 2015. -Vol. 56, № 4. - P. 655-659.

180. Zatta, A.J. Evidence that cardioprotection by postconditioning involves preservation of myocardial opioid content and selective opioid receptor activation / A.J. Zatta, H. Kin, D. Yoshishige, R. Jiang, N. Wang, J.G. Reeves, J. Mykytenko, R.A. Guyton, Z.Q. Zhao, J.L. Caffrey, J. Vinten-Johansen // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. -2008. - Vol. 294, № 3. - P. 1444-1451.

181. Zaugg, C.E. Importance of calcium for the vulnerability to ventricular fibrillation detected by premature ventricular stimulation: Single pulse versus sequential pulse methods / C.E. Zaugg, S.T. Wu, R.J. Lee, P.T. Buser, W.W. Parmley, J. Wikman-Coffelt // J. Mol. Cell. Cardiol. - 1996. - Vol. 28. - P. 1059-1072.

182. Zhang, N. The role of the rat sarcoplasmic reticulum Ca2+-ATPase promoter in myocardial ischemia-preconditioning / N. Zhang, B. Zhu // Mol. Cell. Biochem. -2010. - Vol.333, № 1-2. - P. 311-321.

183. Zhang, S.Z. Kappa-opioid receptors mediate cardioprotection by remote preconditioning / S.Z. Zhang, N.F. Wang, J. Xu, Q. Gao, G.H. Lin, I.C. Bruce, Q. Xia // Anesthesiology. - 2006. - Vol. 105, № 3. - P. 550-556.

184. Zhang, W.M. Multiplicity of kappa opioid receptor binding in the rat cardiac sarcolemma / W.M. Zhang, W.Q. Jin, T.M. Wong // J. Mol. Cell. Cardiol. - 1996. -Vol. 28, № 7. - P.1547-1554.

185. Zhang, W.P. Effects of endomorphin-1 postconditioning on myocardial ischemia/reperfusion injury and myocardial cell apoptosis in a rat model / W.P. Zhang, Q.F. Zong, Q. Gao, Y. Yu, X.Y. Gu, Y. Wang, Z.H. Li, M. Ge // Mol. Med. Rep. - 2016. - Vol. 14, № 4. - P. 3992-3998.