Применение адреноблокаторов у больных Q инфарктом миокарда и их влияние на эндотелиальную дисфункцию тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Яковлева, Мария Сергеевна

• Яковлева, Мария Сергеевна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Яковлева, Мария Сергеевна

Условные обозначения

ВВЕДЕНИЕ

I Глава. Обзор литературы

Роль дисфункции эндотелия в развитии инфаркта миокарда \ ^ Фактор Виллебранда - маркер эндотелиальной дисфункции у 3 Белки теплового шока

Апоптоз

Место (3-адреноблокаторов в комплексной терапии ИМ ]

§

Неселективный а,|3-адреноблокатор III поколения — карведилол

II Глава. Материалы и методы исследования

2.1. Характеристика больных, критерии включения и исключения из исследования

2.2. Методы исследования 3 ^

2.2.1. Эхокардиография и доплеркардиография

2.2.2. Суточное мониторирование ЭКГ высокого разрешения с оценкой вариабельности ритма сердца и поздних потенциалов желудочков ^

2.2.3. Исследование микроциркуляторного русла методом лазерной доплеровской флоуметрии

2.2.4. Исследование тромбоцитарно

-реологического и коагуляционного гемостаза

2.2.5 Определение активности фактора Виллебранда

2.2.6. Оценка содержания белков теплового шока

2.2.7. Исследование уровня каспаз

2.2.8. Анализ толерантности к физической нагрузке

2.2.9. Статистическая обработка данных

§

III Глава. Состояние центральной и периферической гемодинамики, электрической нестабильности миокарда, тромбоцитарно-реологического и коагуляционного гемостаза у больных в остром периоде инфаркта миокарда 3.1. Показатели центральной гемодинамики и диастолической функции левого желудочка

3.2. Показатели холтеровского мониторирования ЭКГ

2 з Оценка исходного состояния микроциркуляторного русла

3.4. Показатели тромбоцитарно-сосудистого гемостаза, свертывающей системы крови, реологии крови

3.5. Оценка активности фактора Виллебрапда

3.6. Уровень белков теплового шока и активности каспаз 49 3.7 Корреляционные взаимосвязи уровня Н8Р70 и активности каспаз у пациентов в исходе (^ИМ

IV Глава. Клиническая эффективность терапии, изменение показателей центральной гемодинамики, ВРС, тромбоцитарно-реологического и коагуляционного гемостаза, степени эндотелиальной дисфункции у больных инфарктом миокарда в процессе лечения ^

4.1. Течение ИМ на госпитальном этапе наблюдения

4.2. Течение (^ИМ на амбулаторном этапе исследования

4.3. Клиническая эффективность терапии

4.4. Изменение центральной гемодинамики в процессе лечения

4.5. Динамика показателей холтеровского мониторирования, вариабельности ритма сердца и сигнал усредненной ЭКГ

4.6. Динамика показателей тромбоцитарного, коагуляционного гемостаза и реологии крови на фоне терапии ^

4.7. Динамика степени эндотелиальной дисфункции 75 4.7.1. Изменение активности фактора Виллебранда па фоне терапии

4.7.2. Динамика состояния микроциркуляторного русла

4.7.3. Динамика уровня HSP70 на фоне терапии

4.7.4. Изменение активности каспаз в процессе лечения

4.8. Динамика корреляционных взаимосвязей уровня HSP70 и активности каспаз на фоне проводимой терапии ог.

Клинические примеры

VII Глава. Обсуяедение полученных результатов

Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Применение адреноблокаторов у больных Q инфарктом миокарда и их влияние на эндотелиальную дисфункцию»

Заболевания сердечно-сосудистой системы, в том числе острый инфаркт миокарда (ОИМ), доминируют среди причин смертности и инвалидизации населения, особенно в развитых странах. На их долю приходится до 45% летальных исходов [1,73]. Так, в 1996 г., по данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), от ишемической болезни сердца (ИБС) погибли 7,2 млн. человек. Только в Москве по этой причине ежегодно умирают 80 тыс. человек, а в России - более 1200 ООО, причем наиболее уязвимы не только люди старшего возраста, но и самая деятельная, активная часть населения среднего и даже молодого возраста [130].

Экономические потери от ИБС в США составляют почти 60 млрд. долларов [119]. В развитых странах на лечение ССЗ расходуется значительная часть бюджета здравоохранения, в некоторых из лих до 12-13% затрат на медицинское обслуживание приходится на лечение этой группы заболеваний [110]. Многие из выходящих на инвалидность больных теряют работоспособность в связи с болезнями сердца и сосудов. Таким образом, борьба с данной патологией является не только медицинской, но и социальной, экономической проблемой [18,23].

В 1998 г., согласно сведениям Американской Ассоциации Сердца, в США было госпитализировано 1,1 млн. больных с установленным диагнозом инфаркт миокарда или подозрением на него. Около трети пациентов погибло уже в течение первого года, в связи с чем, поиск новых методов лечения инфаркта миокарда, остается наиболее актуальным в современной кардиологии [100].

При развитии некроза сердечной мышцы возникает острая дисфункция миокарда, которая проявляется резким и значительным снижением сократительной способности миокарда. Прогноз и течение ИМ определяются способностью левого желудочка адекватно адаптироваться к новым условиям работы. Поэтому вторичная реабилитация больных с инфарктом миокарда должна начинаться с первых дней развития заболевания. По современным представлениям она включает в себя различные мероприятия, в том числе раннюю адекватную медикаментозную терапию с применением рАБ, дезагрегантов, ингибиторов АПФ и других препаратов (Hayes О.W., 1998). Все эти меры направлены на уменьшение и устранение дисфункции миокарда, которая может служить впоследствии пусковым механизмом развития недостаточности кровообращения (Белепков Ю.Н., 1996).

Новый (З-АБ третьего поколения карведилол сочетает свойства неселективного антагониста Р-адренорецепторов и селективного блокатора а-рецепторов, обладает кардио- и вазопротективными эффектами, а так же антипролиферативными и антиоксидаптными свойствами [23,81,134].

Атеросклеротическое повреждение сопровождается оксидаптпым стрессом в эндотелиальных клетках коронарных артерий, что приводит к развитию эндотелиальной дисфункции. В последние годы большое внимание уделяется изучению возможностей вазопротективной терапии и активации таких факторов защиты, как оксид азота (NO) и стресс-белки из семейства HSP70, определяющие устойчивость миокарда к повреждениям. Устраняя / избыток свободных радикалов, карведилол уменьшает выраженность оксидативного стресса. Кроме того, препарат тормозит пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, что играет важную роль в предотвращении прогрессирующего ремоделирования сосудов, которое усиливает гемодинамические нарушения при ХСН.

В настоящий момент остается малоизученным влияние карведилола на функциональное состояние сосудистого эндотелия и выраженность нарушений микроциркуляторного русла у больных крупноочаговым инфарктом миокарда.

Цели исследования

Целью нашей работы было изучение применения в остром периоде QHM p-адреноблокаторов карведилола и атенолола, их влияния на клиническое течение заболевания, его исходы, основные параметры центральной и периферической гемодинамики, вариабельность ритма сердца, электрическую нестабильность миокарда и степень дисфункции эндотелия на различных этапах заболевания. I

Задачи исследования

1. Оценить состояние центральной и периферической гемодинамики, тромбоцитарно-реологического и коагуляционного гемостаза, а так же выраженность дисфункции эндотелия у больных в остром периоде С)ИМ.

2. Провести сравнительную оценку клинической эффективности карведилола и атенолола в составе комплексной терапии больных (^ИМ. Оценить их влияние на развитие и прогрессирование недостаточности кровообращения, толерантность к физической нагрузке, а также антиангинальный и антиишемический эффект (3-АБ. I

3. Изучить влияние карведилола и атенолола на показатели центральной гемодинамики, процессы постинфарктного ремоделирования, электрическую нестабильность миокарда и степень ваго-симпатческого дисбаланса, а так же их влияние на микроциркуляторное русло, выраженность эндотелиальной дисфункции и показатели гемореологии.

4. Изучить динамику уровня белков теплового шока и активности каспаз у больных (^ИМ, провести корреляционный анализ с параметрами центральной и периферической гемодинамики, частотой выявления ишемических событий, степенью дисфункции эндотелия и показателями I гемореологии. Изучить прогностическое значение уровня 1Т8Р70 и активности каспаз, для определения тяжести заболевания и прогрессирования сердечной недостаточности.

5. Провести корреляционный анализ некоторых параметров микроциркуляторного русла и фактора Виллебранда с показателями центральной гемодинамики и гемореологическими показателями. Оценить динамику силы корреляционных взаимосвязей через месяц наблюдения.

Научная новизна исследования

Проведенная работа продемонстрировала большую клиническую эффективность карведилола в составе комплексной терапии больных ИМ, в сравнении с атенололом.

Проведено комплексное исследование показателей гемодинамики, электрической нестабильности миокарда, вариабельности ритма сердца, тромбоцитарно-реологического и коагуляционного гемостаза, выраженности эндотелиальной дисфункции и определены их корреляции с параметрами капиллярного кровотока у больных ИМ.

Впервые изучено действие карведилола и атенолола на показатели периферической гемодинамики (капиллярного кровотока) у больных С)ИМ.

Исследована прогностическая значимость уровня белков теплового шока у больных С>ИМ. Впервые изучена роль активности каспаз в определении прогноза больных (^)ИМ. Выявлен ряд корреляционных взаимосвязей этих параметров с показателями центральной и периферической гемодинамики, дисфункции эндотелия, тромбоцитарно-реологического и коагуляционного гемостаза.

Практическая значимость

Полученные данные комплексного обследования, отражают необходимость индивидуального подхода к лечению больных ИМ, с учетом исходного состояния центральной гемодинамики, вариабельности ритма сердца и нарушений в микроциркуляторном русле. Для оптимизации лечения этих больных, рационально использование (З-АБ, и в большей степени карведилола, в связи с его выраженным позитивным влиянием на эндотелиальную дисфункцию, показатели макро- и микрогемодинамики. Для более полной характеристики тяжести состояния, для оценки эффективности лечения и прогноза у больных (^ИМ, рекомендуется исследование в динамике уровня белков теплового шока и активности ферментов индуцирующих апоптоз (каспаз).

Основные положения, выносимые на защиту:

Присоединение (3-АБ к стандартной терапии больных ИМ повышает клиническую эффективность проводимого лечения.

2. Р-АБ, в особенности карведилол, улучшают показатели центральной гемодинамики, уменьшают степень постинфарктного ремоделирования сердца, усиливают антиишемический и антиангинальный эффект терапии, позитивно влияют на электрическую нестабильность миокарда и вариабельность ритма сердца, уменьшают выраженность дисфункции эндотелия и нарушений в системе микрогемодинамики у больных ИМ.

3. Определение уровня белков Н8Р70 и каспаз в лимфоцитах периферической крови, имеет важное прогностическое значение для оценки эффективности терапии, определения тяжести течения заболевания, риска развития и прогрессирования недостаточности кровообращения.

13

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Яковлева, Мария Сергеевна

выводы

У больных в остром периоде (^ИМ отмечаются существенные нарушения параметров центральной и периферической гемодинамики, тромбоцитарно-реологического и коагуляционного гемостаза а так же увеличение степени дисфункции эндотелия.

Включение Р-АБ, в особенности карведилола, в состав комплексной терапии С)ИМ, оказывает благоприятное влияние на показатели центральной гемодинамики, замедляет процессы постинфарктного ремоделирования, уменьшает признаки электрической нестабильности миокарда и степень ваго-симпатческого дисбаланса. Терапия карведилолом обладает максимальным модулирующим эффектом на выраженность эндотелиальной дисфункции и показатели гемореологии. Анализ динамики показателей микроциркуляторного русла выявил увеличение спастических и застойных явлений на фоне применения атенолола.

Сравнительная оценка клинической эффективности различных видов терапии показала, что включение Р-АБ, и в большей степени карведилола, в состав комплексной терапии больных С)ИМ, оказывает тормозящие влияние на развитие и прогрессирование недостаточности кровообращения, усиливает антиангинальный и антиишемический эффект терапии, повышает толеранотность к физической нагрузке.

Исследование динамики уровня белков теплового шока и активности каспаз у больных ИМ имеет прогностическое значение для определения тяжести заболевания и прогрессирования сердечной недостаточности. Выявлены достоверные корреляционные связи между этими параметрами и ФК НК, ФВ ЛЖ, количеством и продолжительностью ишемических событий, степенью дисфункции эндотелия и некоторыми другими исследованными показателями.

5. Установлены корреляционные связи нарушений микроциркуляции и активности ФВб параметрами центральной гемодинамикой, ФК НК, ВРС, количеством и продолжительностью ишемических событий, показателями гемореологии. На фоне терапии взаимосвязь с некоторыми показателями ослабевает, но сохраняется и даже усиливается достоверная корреляция с параметрами центральной гемодинамики и выраженностью недостаточности кровообращения. I

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Для повышения эффективности лечения больных Сообразующим инфарктом миокарда, непосредственно с момента стабилизации гемодинамики (1-2-е сутки), показано включение карведилола в состав его комплексной терапии. Его положительное действие на показатели центральной и периферической гемодинамики, ВРС, электрическую нестабильность миокарда и функциональное состояние эндотелия улучшает клиническую эффективность терапии. У больных ИМ, с целью ранней диагностики нарушений микроциркуляции, дифференцированного подхода к лечению и оценке его результатов, необходимо широко применять метод лазерной доплеровской флоуметрии. Для более полной оценки тяжести состояния и определения прогноза у больных С>ИМ рационально определение в динамике уровня белков теплового шока и активности ферментов, индуцирующих апоптоз (каспазы).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Яковлева, Мария Сергеевна, 2005 год

1. Агеев Ф.Т. Применение бета-блокато.эов после инфаркта миокарда. // Русский медицинский журнал. 1999. № 15(97). Т.7.С.733-736.

2. Алиева М.Г. Влияние перфторана на микроциркуляцию и внутрисердечную гемодинамику при остром инфаркте миокарда.// 2002. Автореф. дисс. канд. мед. наук. Махачкала. С. 28.

3. Алперт Д, Френсис Г. Лечение инфаркта миокарда. // Практическое руководство: Пер. с англ. Москва, Практика 1994. с. 255.

4. Балуда В.П., Балуда М.В., Деянов И.И., Тлепшуков И.К. «Физиология системы гемостаза» // Москва 1995.

5. Барац С.С., Закроева А.Г. Диастолическая дисфункция сердца по показателям трансмитрального кровотока и потока в легочных венах: дискуссионные вопросы патогенеза, терминологии и классификации. // Кардиология 1998. № 5. с. 69-76.

6. Баринов В.Г. Плазменные, тромбоцитарные и эндотелиальные факторы в диагностике нарушений гемостаза и реологии крови у больных различными формами ИБС. // Автореф. дисс. докт. мед. наук. Москва. 2001. с. 67.

7. Бащинский С.Е., Осипов М.А. Диагностическая ценность изучения диастолической функции левого желудочка при проведении стресс-допплер-эхокардиографии у больных ишемической болезнью сердца. // Кардиология 1991. № 9. с. 28-31.

8. Браниште Т.А., Соколов Р.И., Жданов B.C. и др. Апоптоз и гибернация кардиомиоцитов перирубцовой зоны как фактор прогрессирования хронической аневризмы сердца. // Кардиология. 2004. Т. 44. № 5. с.4-7.

9. Викентьев В.В. Ишемия миокарда и нарушение диастолической функции левого желудочка.// Русский медицинский журнал. 2000. Т. 8. №5. с. 218-221.

10. Воронков Л.Г. Карведнлол уникальная молекула с уникальными клиническими возможностями. Медицинский сервер «Здоровье Украины»

11. Грацианский H.A. При острых коронарных синдромах без подъемов ST комбинация аспирина с клопидогрелем более эффективна, чем один аспирин. // Кардиология. 2001. № 5.

12. Грачева Л. Современная терапия острого инфаркта миокарда. // Русский медицинский журнал. 1997. Т. 4. №8. с. 507.

13. Гуревич B.C., Михайлова И.А., Иванов В.И., Казеннова Н.И. Адгезия тромбоцитов в цельной крови к коллагену: простой и быстрый количественный метод исследования. // Клиническая лабораторная диагностика. 1999. № 4. с. 39-42.

14. Драпкина О.М. Особенности синтеза оксида азота у больных трансмуральным инфарктом миокарда. // Дис. канд. мед. наук. Москва. 2000.

15. Евдокимова М.А., Затейщиков Д.А. Бета-адреноблокаторы в лечении сердечно-сосудистых заболеваний: место бисопролола. // Фармацевтический вестник. 2004. Т. 19/20. с. 44-50.

16. Жданов Г.Г., Соколов И.М., Шварц Ю.Г. Интенсивная терапия острого инфаркта миокарда. Часть 1. // Вестник интенсивной терапии. 1996. №4. с. 15-17.

17. Желнов В.В., Павлова И.Ф., Симонов В.И., Батищев A.A. Диастолическая функция левого желудочка у больных ишемической болезнью сердца. // Кардиология. 1993. № 5. с. 12-4.

18. Журавлева М.В., Желябовская С.В. Клинические аспекты применения карведилола ß-адреноблокатора с вазодилятирующими свойствами. // Фарматека. 2003. № 12. 23-27.

19. Задионченко B.C., Адашева Т.В., Сандомирская А.П. Оксид азота и ишемическая болезнь сердца. // Российский кардиологический журнал. 2002. № 2. с. 63-66.

20. Задоржная О.О. Стресс-белки при инфаркте миокарда. Дис. канд. мед. наук. М. 2000.

21. Константинов В.В., Жуковский Г.С., Жданов B.C. и др. Ишемическая болезнь сердца, атеросклероз, факторы риска и питание в популяциях мужчин с разной степенью неблагополучия эпидемиологической ситуации. //Кардиология. 1996. Т. 36 (11). с. 54-59.

22. Коркушко О.В., Лишневская В.Ю. Значение изменения отдельных показателей внутрисосудистого гомеостаза в развитии циркуляторной гипоксии при старении. // Успехи геронтологии. 2002. № 9. с. 262.

23. Лечение острых коронарных синдромов без подъема сегмента ST. // Consilium Medicum. 2001. № 3. (Приложение), с. 4-15.

24. Маймулов В.Г., Лучкевич B.C., Румянцев А.П., Семенова В.В. Основы научно-литературной работы в медицине. // Специальная литература. СПб. 1996.

25. Максютова Л.Ф. Клинико-гемодинамическое обоснование применения карведилола в комплексной терапии больных инфарктом миокарда. Дисс. канд. мед. наук. 2000.

26. Малышев И.Ю. Феномен адаптационной стабилизации структур и роль в нем белков теплового шока. М. Дисс. док. мед. наук. 1982.

27. Малышев И.Ю., Малышева Е.В. Белки теплового шока и защита сердца. // Бюлл. Экспер. Биол. и мед. 1998. т. 126. №12. с. 604-611.

28. Маянская С.Д., Куимов А.Д. Эндотелиальная дисфункция и острый коронарный синдром. // Российский кардиологический журнал. 2001. №2. (28). с.76-84.

29. Маянская С.Д., Маянская H.H., Куимов и др. Функциональная активность лейкоцитов крови у больных нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда. Перспективы исследования. // Российский кардиологический журнал. 1999. № 5. с. 15-17.

30. Новиков В.П. Инфаркт миокарда: патогенез, фармакотнарпия, профилактика. СПб. Изд-во «Лань». 2000. с. 336.

31. Панченко Е.П. Механизмы развития острого коронарного синдрома. // Русский медицинский журнал. 2000. №8 (109). Т. 8. с.359-364.

32. Панченко Е.П., Добровольский А.Б. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии. // М. 1999. с. 312-330.

33. Попов В.В., Копица Н.П., Опарин A.JL Вариабельность сердечного ритма у больных перенесших инфаркт миокарда: клиническое значение, проблемы и перспективы. // Клиническая медицина. 1998. № 2. с. 15-19.

34. Пшенникова М.Г., Продиус П.А., Сазонтова и др. Роль HSP70 и Са21-насоса саркоплазматического ретикулума миокарда в кардиопротекторных эффектах адаптации к физической нагрузке у крыс. //Российский физиол. журнал. 1998. Т. 84. №11. с. 1214-1222.

35. Руда В.М. Международное руководство по инфаркту миокарда. Под общей редакцией Кэмпбелла Рональда В.Ф. Пер. с англ. М., 1997. с.88.

36. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Клиническое применение ß-адреноблокаторов. ЛИА "ПРЕСТИЖ" 1994. 88.

37. Сторожаков Г.И., Утешев Д.Б. Роль апоптоза в развитии атеросклероза, ишемии миокарда и сердечной недостаточности. // Сердечная недостаточность. 2000. № 1 (4). с. 131-133.

38. Тепляков А.Т., Гарганеева A.A. Расстройства микроциркуляции при ишемической болезни сердца. Томск. 2001. с. 344.

39. Терещенко О.И. Применение карведилола в комплексном лечении больных с хронической сердечной недостаточностью. М. Канд. дисс. 2000. 22-24.

40. Явелов И.С. Современные подходы к раннему лечению острого инфаркта миокарда. // Русский медицинский журнал. 1998. Т.6. №2. с.72-82.

41. Яковлев В.М., Новиков А.И. Сосудистый эндотелий и хламидийная инфекция. 2000. 41-46.

42. Abraham W.T., Tsvetkova Т, Lowes B.D. et al. Carvedilol improves renal hemodynamics in patients with chronic heart failure. // Circulation. 1998. v. 98. p. 378.

43. Albergati F., Paterno E., Venuti R.P. et al. Comparison of the effects of carvedilol and nifedipine in patients with essential hypertension and non-insulin-dependent diabetes mellitus. // J.Cardiovasc. Pharmacol. 1992. v. 19 (I), p. 86-89.

44. Albina J.E., Cui S., Mateo R.B. et al. Nitric Oxidi Medeated Apoptosis in Murine Peretoneal Macrophages // J Immunol. 1993. № 150 (II). p. 5080-5.

45. Antianginal efficacy of carvedilol, a beta-blocking drug with vasodilating activity. // Amer. J. Cardiol. 1986. № 58. p. 916-921.

46. Araki S., Shimada Y., Kaji K. et al. Apoptosis of vascular endothelial cells by fibroblast growth factor deprivation // Biochem Biophys Res Commun 1990. № 168. p. 1194-200.

47. Arends MJ, Morris RG, Wyllie AH. Apoptosis. The role of the endonuclease. // Am J Pathol. 1990. № 136. p. 593-608.

48. Aronov W.S. Use of beta-blockers during and after myocardial infarction. // Compr. ther. 1998. v. 24 (6-7). P. 327-331.

49. Basu S., Senior R., Raval U. et al. Beneficial effects of intravenous and oral Carvedilol treatment in acute myocardial infarction. // A placebo-controlled, randomized trial. Circulation. 1997. № 96. p. 183-191.

50. Basu S., Senior R., Raval U. et al. Beneficial effects of intravenous and oral carvedilol treatment in acute myocardial infarction. A placebo-controlled, randomized trial. // Circulation. 1997. v. 96. №1. p. 183-191.

51. Beckerman K.P., Rogers H.W., Corbett J.A. et al. Release of Nitric Oxide during the T-Cell-Independent Pathway of Macrophage Activation // J Immunnol. 1993. № 150 (3). p. 888-95.

52. Berberian P.A., Myers W., Tytell M. et al. // Amer. J. Pathol. 1990. v. 136. p. 71-80.

53. Bombeli T, Michele M, Haeberii A. Anticoagulant properities of the vascular endothelium. // Thromb Haemost. 1997. №77. p.408-423.

54. Boneu B., Abbal M., Plante J., Bierme R. Factor VIII complex and endothelial damage//Lancet. 1975. v. 30. p. 325-333.

55. Braunwald ed. Heart disease. 5th Ed., W.B. Saunders company 1997.

56. Breithardt G., Schwarzmaier J., Borggrefe M. Prognostic significance of late ventricular potentials after acute myocardial infarction. // Europ. Heart J. 1983. v. №4. p. 487-495.

57. Bristow M.R. Tumor necrosis factor and cardimyopathy. //Circulation. 1999. №97. p. 1340-1.

58. Burke AP, Farb A, Malcolm GT et al. Coronary risk factors and plaque morfology in men with coronary death who died suddenly. N engi J Med. 1997. v. 336. p. 1276-81.

59. CAPRICORN Investigators. Effect of carvedilol on outcome after myocardial infarction in patients with left ventricular dysfunction: the CAPRICORN randomised trial//Lancet. 2001. v.357. p.1385-1390.

60. Choong C.Y. Left ventricle: diastolic function its principles and evaluation. // Principles and practice of echocardiography. Ed. A.Weiman. Philadelphia. Lea and Febiger. 1994. 1721-9.

61. Cohen M., Demers C., Gurfinkel E.P. et al. A comparison of low-molecular-weight heparin with unfractionated heparin for unstable coronary artery disease. // Clin.Cardiol. 1998. №21. p. 314-322.

62. Colucci W.S. Apoptosis in the heart. // New Engl I Med. 1996. v. 335. 1224-6.

63. COMET: principial results. F. Hoffman La Roche Ltd., Bazel. 2003. v. 5. p.

64. Congress of the European Society of Cardiology. The Place of ADP Receptor Antagonists in the New Millenium. XXII. 2000.

65. Cortellaro M., Boschetti C., Cofrancesco E. et al. The PLAT Study: hemostatic function in relation to atherothrombotic ischemic events in vascular disease patients: principial result // Arteroscler. Thromb. 1992. v. 12. p. 1063-1070.

66. Cruickshank J.M., Prihard BNC. Beta-adrenoreceptors. In: Cruickshank J.M., Prihard BNC, editiors. Beta-blocers in clinical practice. // London. Churchill Livingstone. 1996. v. 9-86.

67. Cruz-Femandez J.M., Loez G-Aranda V., etc. Managing acute myocardial infarction: clinical implications of the TIM study. // Eur Heart J 1 (Suppl. F). 1999. F12-F18.

68. Currie R.M., Karmazyn M., Kloc M., Mailer IC. // Circ. Res. 1988. v. 63. p.543-549.

69. Currie R.W., Whate F.P. // Science. 1981. v. 214. p.72-73.

70. Davies M.J., Thomas A. Thrombosis and acute coronary-artery lesions in sudden cardiac ischemicdeath. // N. Engl. J. Med. 1984. v. 310. p. 11371140.

71. De Moissac D., Guervich R.M., Zheng H. et al. Caspase activation and mitochondrial cytochrome C release during hypoxia-mediated apoptosis of adult ventricular myocytes. // J Mol Cell Cardiol. 2000. v. 32. p. 53-63.

72. Dillmann W.H., Mestril R. Heat shock proteins in myocardial stress. // Z.Kardiol. 1995. v. 84. Suppl. 4. p. 87-90.

73. Dillmann W.H:, Mestril R. Heat shock proteins in myocardial stress. // Z.Kardiol. 1995. v. 84. Suppl. 4. p. 87-90.

74. Donetti E., Soma M. R., Barberi L. et al. Dual effect of the antioxidant agents probucol and carvedilol on proliferative and fatty lesion in hypercholesterolemic rabbit. // Atherosclerosis. 1998. v. 141 (1). p. 45-51.

75. Dus Gupta P., Jain D., Lahiri A., Raftery E.B. Long-term efficacy and safety of carvedilol, a new beta-blocking agent with vasodilating properties, in patients with chronic ischemic heart disease. // Drug Invest. 1992. № 4. p.263-272.

76. Esterbauer H., Wang G., Puhl H. Lipid peroxidation and its role in atherosderosis. // Br Med Bull. 1993. v. 49. p. 566-76.

77. Feuerstein G.Z., Bril A., Ruffolo R.R. et al. Protective effects of Carvedilol in the myocardium. // Amer.J. Cardiol. 1997. v.80. Suppl. 11A.

78. Feuerstein G.Z., Poste G., Ruffolo R.R. Carvedilol update III: rationale for use in congestive heart failure. // Drugs Today. 1995. v.31. Suppl F.p.1-23.

79. Fogarry R., Zoppy A., Tettamanty F., et al. Beta-blocker effect on plasma lipids in antihypertensive therapy: impotance of the duration of treatment and lipid status befor treatment. // J Cardiovasc. Pharmacol. 1990. 16 (Suppl.). p. 576-580.

80. Frishman WH. Postinfarction survival: Role of beta-adrenergic blocade, in Fuster V (ed): Atherosclerosis and Coronary Artery Disease.// Philadelphia, Lippencott, 1996. p. 1205-14.

81. Galinier M., Bounhoure J.P. Treatment of cardiac insufficiency: does treatment depend on whether its cause is ischemic or idiopathic? // Arch.Mal.Coeur.Vaiss. 1999. v. 92. № 6. p.727-732.

82. Gardtman M., Dellborg M., Brunnhage C. et al. Effect of intravenous metoprolol before hospital admission on chest pain in suspected acute myocardial infarction. // Am Heart J. 1999. v. 137. p. 821-9.

83. Geng Y.J., Ubby P. Evidence for Apoptosis in Advanced Human Atheroma. Colocalization with Interleukin-Ip-Converting Enzyme. // Am J Pathol. 1995. Suppl. 147 (2): p. 251-66.

84. Gershlick A.H., More R.S. Treatment of myocardial infarction. // BMJ. 1998. v.316. №7127. p. 280-284.

85. Ginsburg D., Sadler J.E. Von Willebrand disease: a data base of point mutation, insertions and deletions. // Thromb Haemost. 1993. v. 69. p. 17784.

86. Gonzales A., Garsia A., Jimenez F. et al. Heart rate variability during the first 24 hours of acute myocardial infarction. // Med. Clin. (Bare.). 1998. v. 110. №3. p. 81-85.

87. Gottlieb S.S., McCarter R.G., Vogel R.A. Effect of beta-blockers on mortality amang hight-risk and low-risk patients after myocardial infarction.//N. Engl. J. Med. 1998. v. 339 (8). p. 489-497.

88. Griffith T.S., Ferguson T.A. Immunology Today 1997. v. 18. p. 240-244.

89. Groves P., Kkurtz S., Just H., et al. Role of endogenous bradylcinin in human coronary vasomotor control.// Circulation. 1995. v. 92. p.3424-3430.

90. Han D.K.M., Haudenschild C.C., Hong U.K. et al. Evidence for Apoptosis in Human Atherogenesis and in a Rat Vascular Injury Model. // Am J Pathol. 1995. v. 147 (2). p. 267-77.

91. Hayes O.W. Emergency management of acute myocardial infarction. Focus on pharmacological therapy. // Amer. Med. Clin. North Am. 1998. 16(3). p. 541-563.

92. Hill M.F., Singal P.K. Antioxidant and oxidative stress changes Failure Subsequent to Myocardial Infarction in Rats. //Am J Pathol. 1996. v. 148 (l).p. 291-300.

93. Hjalmarson A. Prevention of sudden cardiac death with beta-blockers. // Clin. Cardiol. 1999. v. 22. Sappl. 5. p. 11-15.

94. Hjalmarson A., Elmfeldt D., Herlitz J., et al: Effect on mortality of metoprolol in acute myocardial infarction: A double-blind randomized trial. // Lancet 1981. 2. p. 823-827.

95. Hjalmarson A., Kneider M., Waagstein F. The role of beta-blockers in left ventricular dysfunction and heart failure. // Drugs. 1997. v.54, № 4. p. 501510.105106107108109110111112,113,114,115,116,117.

96. Hoffmann U., Yanar A., Holinger A. The frequency histogram -A new method for the evaluation of Laser Doppler Flux Motion. // Microvascul. Res. 1990. v.40. p.293-301.

97. Jonsson B. Swedish viewpoint. // Cardiology. 1994. 85. p. 90-95.

98. Kaiser H.E., Bodey B. In Vivo.// 2000. v. 14 (6). p. 789-803.

99. Kendall MJ, Lynch KP, Hjalmarson A et al. Ann Intern Med. 1995. 123. p.358.67.

100. Kennedy H.L., Brooks M.M., Barker A.H. et al. //Am J Cardiol. 1997. 80. 29J-34J.

101. Kennedy P.G., La Thangue N.B., Chan W.L., et al. // Neurosci. Lett. 1985.v.61.p.321-326.

102. Kerr J.F.R., Wyllie A.H., Curne A.R. Apoptosis: a basic biological phemomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics. // Br J Cancer. 1972. 26 (2). p. 239-57.

103. Kjekshus J., Gilpin E., Gali G., et al. Diabetic patients and beta-blockers after acute myocardial infarction. // Eur. Heart J. 1990. 11. p. 43-50. Kroemer G., Zamzani N., Susin S.A. // Immunology Today. 1997. 18: p. 44-51.

104. Lahiri A., Rodrigues E.A., DasGupta P. et al. Effect of carvedilol in patients with impaired left ventricular function due to ischemic heart disease. // J. Kardiol. 1989. v. 78. Suppl 3. p.21-27.

105. Lamm G.A. Critical Review of the first 12 years. WHOO. // Copenhagen. 1984.

106. Libby P. Molecular bases of acute coronary syndromes. Ibid. 1995. 91. p. 2844-2850.

107. Lubsen J., Tijssen J.G. Efficacy of nifedipine and metoprolol in the early treatment of unstable angina in the coronary care unit: findings from the Holland Interuniversity Nifedipine/metoprolol Trial (HINT). // Am J Cardiol. 1987. 60. 18A-25A.

108. Macario A.J.L. // Int. J. Clin. Lab. 1995. v.25. p.59-70.

109. Malhotra R., brosius FC III. Glucose uptake and glycolises reduce hypoxia-induced apoptosis in cultured neonatal rat cardiac myocytes. // J Biol Chem. 1999. 274. p. 12567-75.

110. Mannucci P.M. Von Willebrand factor. A marker of endothelial damage? // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1998. 98. p. 1359-1362.

111. Metha H.B, Popovich B.K., Dillmann W.H. // Circ. Res. 1988. v. 63. p.512-517.

112. Meyr D., Girma J.P. von Willebrand factor: structure and function. Thromb Haemost. 1993. 70 (1). p. 99-104.

113. Minota S.,Cameron B.,Welch W.J.,Winfield J.B. Auto antibodies to constitutive 73-kD member of the hsp70 family of heat shock proteins in systemic lupus erythematosus. // J. Exp. Med. 1998. v. 168. № 4. p. 14751480.

114. Montalescot G., Philippe F., Vicaut E. and the French Investigators of the ESSENCE Trial. Early increase of von Willebrand factor predicts adverse outcome in unstable coronary artery disease // Circulation. 1998. v. 98. p. 294-299.

115. Morimoto T.R., Tissieres A, Georgopoulos G. // The biology of heat-stress proteins and molecular chaperones. Plainview, Cold Spring Harbor Laboratory Press: New York. 1994.

116. Murray C.L., Lopez A.D. Global mortality, disability and the contribution of risk factor: global burden of disease study. // Lancet. 1997. 349. 1436-42.

117. Neugebauer G., Gabor M., Reiff K. Disposition of Carvedilol enantiomers in patients with liver cirrhosis: evidence for disappearance stereoselective first-pass extraction. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1992. v. 19 (Suppl. 1). p. 142-146.

118. Nichols A.J., Suplizio A.C., Ashton D.J., et al. In vitro pharmacologic profile of the novel ß-adrenoreceptor antagonist and vasodilatator, Carvedilol. // Pharmacology. 1989. v. 39. p.327-336.

119. Noguchi N., Nishino K., Niki E. Antioxidant action of the antihypertensive drug, Carvedilol, against lipid peroxidation. // Biochem. Pharmcol. 2000. 59 (9). p.1069-1076.

120. Olivetti G., Abbi R., Quaini F. et al. Apoptosis in falling human heart // New Engl. J. Med. 1997. 336. p. 1131-41.

121. Olsson G, Wikstrand J, Warnold I et al. Eur. Heart J. 1992. 13. p.28-32.

122. Opie L.H., Effect of beta-adrenergic blocade on biochemical and metabolic response to exercise. // Am J Cardiol. 1985. 55. 95D.

123. Packer M. Beta-blockade in heart failure. Basic concepts and clinical results. //Amer. J. Hypertens. 1998. v.ll. № 1. Pt 2. p.23S-37S.

124. Pepine C.J., Celermajer D.S., Drexler H. Vascular health as a therapeutic tagert in cardiovascular disease. // University of Florida. 1998.

125. Pukau B., Horvich A. Hsp70 and HSP60 chaperone machine. // Cell. 1998. v.92. p. 351-366.

126. Reed V.C., Hardwick S.J., Mitchinson M.S. Fragmentation of DNA in P388D1 macrophages exposed to oxidised low-density lipoproteins. // FEBS Lett. 1993. 332. p. 218-20.

127. Reldy M.A., Chopek M., Chao S. et al. Injury induces increade of von Willebrand factor in rat endothelial cells. // Amer. J. Pathology. 1989. v. 134. №4. p. 857-864.

128. RitossaF. A.//Experientia. 1962. v.18. p.571-575.

129. Rodrigues E.A., Lahiri A., Hughes L.O. et al. Antianginal efficacy of Carvedilol, a new beta-blocker with vasodilating action. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1987. v. 10. № 11. p.141-146.

130. Ruggery Z.M., Ware J. The structure and functionof von Willebrand factor. // Thromb. Haemost. 1992. 67. p. 594-9.

131. Ruggery Z.M., Ware J. Von Willebrand factor // FASEB J. 1993. v. 52. № 9120. p. 1005-1011.

132. Savill J, Fadok V, Henson P, Haslett C. Phagocyte recognition of cells undergoing apoptosis. //Immunol. Today. 1993. v. 14. p. 131-136.

133. Schlesinger MJ. //J. Cell. Biol. 1986. v.103. p. 321-325.

134. Schwartz P.J. The neural control of heart rate and risk stratification after myocardial infarction. // Eur Heart J. 1999. v. 1. (Suppl. H.). H33-H43.

135. Seki J. Fiber-optic laser Doppler anemometer microscope developed for the measurement of microvascular red cell velocity. // Microvasc. Res. 1990. v. 40. p. 302-316.

136. Senior R., Basu S., Kinsey C. et al. Carvedilol prevents remodeling in patients with left ventricular dysfunction after acute myocardial infarction. // Amer. Heart J. 1999. v. 137. № 4 Pt 1. p. 646-652.

137. Shindo T., Ikeda U., Ohkawa F. et al. Nitric oxide synthesis in cardiac myocytes and fibroblast by inflammatory cytokines. // Cardiovasc. Res. 1995. v. 29(6). p. 813-8.

138. Siezak J., Tribuiova N., Pristacova J. et al. Hydrogen Peroxide Changes in Ischemic and Reperfused Heart. Cytochemistry and Biochemical and X-Ray Micro analysis. // Am J Pathol. 1995. v. 147 (3). p. 772-81.

139. Sponer G., Bartsch W., Strein K., et al. Pharmacological proffile of carvedilol as a (3-blocking agent with wasodilating and hypotensive properties. //J. Cardiovasc. Pharmacol. 1987. v. 9. p.317-327.

140. Steller H. Mechanisms and genes of cellular suicide. // Science. 1995. v. 267. p.1445-1449.

141. Suwaidi J.A., Hamasaki S., Higano S.T. at all. Long-term follow-up of patients with mild coronary artery disaese and endotelial dysfunction. Circulation. 2000. Mar. 7. v. 101 (9). p. 948-54.

142. Swei A., Lacy F., Delano F. A mechanism of oxygen free radical production in the Dahl hypertensuve rat. // Microcirculation 6. 1999. p. 179187.

143. The MIAMI Trial Research Group. 1985. Metoprolol in acute myocardial infarction (MIAMI). A randomised placebo controlled international trial. // Eur Heart J 1985. 6. p. 199-226.

144. The pre-hospital management of acute heart attacks. Recommendations of a Task Force of the The European Society of Cardiology and The European Resuscitation Council. Eur Heart J. 1998. 19. p. 1140-64.

145. Theroux P., Fuster V. Acute Coronary Syndromes. Unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction. // Circulation. 1998. 97. p. 1195-1206.

146. Van de Werf, et all. For the task forse of the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. // Eur Heart J. 2003. 24. p. 28-66.

147. Vasan R.S., Benjamin E.J., Levy D. Congestive heart failure with normal left ventricular systolic function. // Arch Intern Med. 1996. v. 156. p. 14657.

148. Waagstein F. Beta-blocers in congestive heart failure: the evolution of a new treatment concept-mechanism of action and clinical implication. // J Clin. BASIC Cardiol. 2002. v. 5. p. 215-23.

149. Wagner D.D. Cell biology of Willebrand factor. // Ann Rev Cell Biol. 1990. 6. p. 217-46.

150. Weglicki W.D. The antioxidative and antiproliferative effects of carvedilol // Beringer Mannheim GmbH Ed. 1994. 31.

151. Welch W.J., Suhan J.P. // J. Cell. Biol. 1986. v. 103. p.2035-2052.

152. Wilcox J.N., Smith K.M., Schwartz S.M., Gordon D. Localization of tissue Factor in normal vessel wail end in the atherosclerotic plaque. // Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1989. 86. p. 2839-43.

153. Wong H.R. Potential protective role of the heat shock response in sepsis. // NewHoriz. 1998. v.6. № 2. p. 194-200.

154. Yaoita H., Ogawa K., Maehara K., Maruyma Y. Attenuation of ischemia/reperfused injury in rats by caspase inhibitors. // Circulation. 1998. 97. p. 276-81.

155. Yue T.L., Ohlstein E.H., Ruffolo R.R. Jr. Apoptosis: a potential target for discovering novel therapies for cardiovascular diseases. // Current opinion in chemical biology. 1999. 3. p. 474-80.

156. Yusuf S, Wittes J, Friedman L. J Am Med Ass. 1988. 260. p. 2088-93.

157. Yusuf S., Peto R., Lewis J., et al. Beta blockade during and after myocardial infarction: an overview of the randomized trials. // Progr. Cardiovasc. Dis. 1985. 27. p. 335-71.