Применение иммуноферментного анализа для выявления острой и хронической интоксикации метадоном тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.45, кандидат биологических наук Дмитриева, Ирина Геннадьевна

• Дмитриева, Ирина Геннадьевна
• кандидат биологических наук
• 1999

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Дмитриева, Ирина Геннадьевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

Введение

Глава 1 Обзор литературы

1.1. Влияние антител к препаратам на их фармакологическое действие

1.2. Неспецифический иммунный ответ на введение опиатов

1.2.1. Реакция иммунокомпетентных клеток на введение опиатов

1.2.2. Неспецифическое влияние опиатов на гуморальный ответ

1.3. Специфическое антителообразование к опиатам

1.3.1. Специфический гуморальный ответ на стимуляцию метадоном

1.4. Методы лабораторной диагностики, используемые для анализа опиатов в биологических средах

1.4.1. Физико-химические методы анализа

1.4.2. Иммунохимические методы анализа

Глава 2 Материалы и методы исследования

Глава 3 Разработка твердофазного иммунофермент-ного анализа для определения содержания ме-

тадона в биологических жидкостях

3.1. Сравнение двух схем анализа для выявления

морфина

3.2. Разработка твердофазного ИФА для опреде-

ления содержания метадона в моче

3.3. Получение высокоавидных кроличьих иммунных антисывороток к метадону

3.4. Разработка твердофазного иммунофермент-ного анализа для определения содержания метадона в сыворотке (плазме) крови

Глава 4 Исследование феномена индукции антител к

метадону при поддерживающей терапии

4.1. Разработка методик выявления антител к метадону

4.2. Изучение классового состава и специфичности антител к метадону и морфину

4.3. Исследование особенностей анамнеза больных, синтезирующих антитела к метадону

4.4. Анализ факторов, способствующих возникновению антител к наркотическим препаратам

(на примере морфина)

Глава 5 Обсуждение результатов

Выводы

Список использованной литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

1ЕА - иммуноглобулин класса А

18 о - иммуноглобулин класса О

18 М - иммуноглобулин класса М

АтМ - антитела к морфину

АтМет - антитела к метадону

БСА - бычий сывороточный альбумин

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография

гжх - газожидкостная хроматография

гзт - гиперчувствительность замедленного типа

ДМФА - диметилформамид

дцк - дициклогексилкарбодиимид

ЕКК - естественные клетки-киллеры

ЗФР - забуференный фосфатами физиологический раствор

ИФА - иммуноферментный анализ

ИФН - интерферон

Ка - константа аффинности

КВ - коэффициент вариации

КЖ - культуральная жидкость

КММ - карбоксиметилморфин

Кон А - конканавалин А

Мон Ат - моноклональные антитела

ОП - оптическая плотность

ОФД - ортофенилендиамин

пх - пероксидаза хрена

РИА - радиоиммуный анализ

РОК - розеткообразующие клетки

РПК - реакция поглощения комплемента

ТНБС - тринитробензолсульфокислота

тех - тонкослойная хроматография

УФ - ультрафиолетовый

ФГА - фитогемагглютинин

ФИО - фактор некроза опухоли

ц-АМФ - циклический аденозин-монофосфат

ЧСА - человеческий сывороточный альбумин

ЭБ - эритроциты барана

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Применение иммуноферментного анализа для выявления острой и хронической интоксикации метадоном»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы: Тенденция к увеличению потребления наркотических веществ в немедицинских целях в настоящее время продолжает прослеживаться во всем мире. За рубежом одной из составляющих комплексного лечения больных героиновой наркоманией является заместительная терапия метадоном. Использование этого препарата обусловлено его пролонгированным временем полураспада - метадон обычно насыщает опиатные рецепторы в течение 24-36 часов, не вызывая при этом эйфории, что создает возможность достижения клинической стабильности и социальной реабилитации пациентов при приеме препарата один раз в сутки. Важным достоинством метадона является также его эффективность при пероральном приеме (К.Э. Воронин, 1994; Novick, Ochshorn et Kreek, 1989). Однако препарат вызывает стойкое привыкание и, по разным данным, оказывает неоднозначное воздействие на иммунную систему пациентов, и без того ослабленную героиновой наркоманией. Lazzarin, Mella et al. (1984) сообщают, что метадоновая терапия нормализует некоторые иммунологические показатели, однако Carballo-Dieguez, Sahs et al. (1994) наблюдали при этом изменения в Т- и В-системах иммунитета, сходные с происходящими под влиянием других опиатов. Нужно отметить, что последние авторы исследовали одни и те же группы пациентов в динамике, поэтому их данные вызывают больше доверия.

Для опиатов в целом (и других видов психоактивных веществ, включая алкоголь) характерно супрессорное действие на клеточное звено иммунитета, причем вызываемые ими нарушения принципиально схожи (К. Д. Плецитый, Т. В. Давыдова, 1989; Yahya, Watson, 1987; Fischer, 1988). Влияние наркотических препаратов опийной группы на гуморальные факторы иммунитета, напротив, выражается,

в основном, в повышении уровней сывороточных иммуноглобулинов, что интерпретируется как следствие хронической антигенной стимуляции (Matsuyama et al., 1980; Heathcote, Taylor, 1981).

Контроль за состоянием больных, проходящих курс метадоно-вой терапии, осуществляют на основе анализа уровня препарата в периферической крови. Но несмотря на каждодневную потребность в экспресс-анализе метадона в биологических жидкостях, до сих пор не разработано отвечающего требованиям дешевизны и надежности метода определения этого вещества в крови и моче - что, безусловно, осложняет своевременную корректировку терапевтических доз в клинике и проведение токсикологической экспертизы. Кстати, на российский «черный рынок» метадон уже поступил, а значит с проблемой его обнаружения сталкиваются и российские эксперты. Таким образом, разработка современных методов как инвазивной, так и неинвазивной количественной диагностики употребления метадона обеспечит решение актуальных для наркологической клиники и токсикологии прикладных задач.

Диагностика острой интоксикации метадоном ограничена временем выведения препарата с мочой, которое составляет до 7-9 суток (Liu, Adler, 1973). Для анализа этого синтетического опиата обычно используются физико-химические методы анализа - тонкослойная или газожидкостная хроматография. Сравнительно недавно стали применяться менее дорогостоящие, но обеспечивающие достаточную чувствительность иммунохимические методы, в частности иммунофлуоресцентный анализ. Но и он требует достаточно дорогого оборудования и реагентов (Kell et Techman, 1996).

Иммуноферментный анализ, основанный на специфическом связывании наркотика с антителами к нему и последующей визуали-

зации произошедшей реакции благодаря наличию ферментной метки на одном из участников образующегося комплекса, отвечает требованиям надежности, дешевизны и экспрессности, поэтому часто применяется в лекарственном мониторинге и скрининговых тестах биологических жидкостей, предположительно содержащих наркотическое вещество. Именно он был выбран нами при разработке тест-систем для выявления метадона в крови и моче.

К сожалению, оценка состояния больного на основе уровня метадона в крови недостаточно адекватна. Существует много сообщений об отсутствии корреляции между этими двумя параметрами (Borg, Но et al., 1995; De Vos, Geerlings et al., 1995). Поскольку для многих терапевтических агентов - как высоко-, так и низкомолекулярных - при многократном введении наблюдалась возможность выработки антител к ним, вызывавшая толерантность к проводимой терапии (Waldhaus, Bratusch-Marrain et al, 1985; И.Е. Ковалев, О.Ю. Полевая, 1985; JI.A. Гилядова, 1980), мы предположили, что и в случае заместительной терапии метадоном у части пациентов могут образовываться антитела к нему. Это приведет к снижению концентрации активного метадона, способного связываться с опиатными рецепторами, и может уменьшать эффективность терапии, вызывая проявления абстиненции, хотя уровень метадона в крови будет достаточно высок. Возможность антителогенеза при длительной заместительной терапии метадоном ранее не исследовалась, и изучение этого феномена, безусловно, представляет не только практический, но и научный интерес.

Присутствие антител к метадону в периферической крови пациентов мы устанавливали также при помощи ИФА. Преимущество этого вида анализа состоит в возможности выявления не только вы-

сокоаффинных антител (как в случае радиолигандного связывания), но также и низкоаффинных. Антитела к морфину, например, образующиеся in vivo у лиц, злоупотребляющих опиатами, относятся к классу Ig М и отличаются сравнительно низкой аффинностью (М.А. Мягкова и соавт. 1989; Biagini et al.,1990; Н.Б. Гамалея и соавт., 1991, 1993).

Актуальность для наркологии разработки эффективных и не дорогостоящих методик определения уровней метадона в биологических жидкостях и иммунологических последствий длительного употребления этого препарата по медицинским показаниям и без них обусловила постановку цели настоящей работы.

Цель исследования: Разработка способов диагностики острой и хронической интоксикации метадоном с применением иммунофер-ментного анализа.

Для достижения этой цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Разработать методики получения и выявления специфических антител к метадону.

2. Разработать иммуноферментную тест-систему для обнаружения метадона в биологических жидкостях при диагностике острой опийной интоксикации и для мониторинга при проведении заместительной терапии больных опийной наркоманией.

3. Изучить феномен индукции антител к метадону у больных опий-

ной наркоманией, длительно получающих метадон, и их клини-ко-фармакологическую значимость.

4. Исследовать возможные причины индукции синтеза антител к наркотическим веществам.

5. Обработать полученные данные с помощью методов математической статистики.

Научная новизна. Впервые установлено, что у части пациентов, длительно получающих метадон, могут вырабатываться антитела к нему. Образование антител к метадону влияет на фармакокинетику препарата, в частности, способствуя связыванию больших концентраций метадона в кровяном русле, что может привести к снижению его фармакологической активности.

В плазме пациентов обнаружены антитела двух классов - высоко аффинные ^О, не реагирующие перекрестно с морфином, и ^М, охотнее связывающиеся с морфином, чем с метадоном, взаимодействие которых с обоими препаратами ненасыщаемое и слабое.

Впервые установлено, что у пациентов, у которых вырабатывались антитела к морфину, с большей вероятностью запускается механизм выработки антител к метадону при заместительной терапии. Кроме того, впервые отмечено, что в группе ВИЧ-инфицированных опийных наркоманов вероятность обнаружения антител к морфину и метадону составляла соответственно - 75 и 88 %, что является косвенным подтверждением предположения о связи иммунодефицита Т-клеточного типа с запуском механизма выработки антител к наркотикам.

Практическая значимость результатов. Впервые разработана высокочувствительная (10 нг/мл) иммуноферментная тест-система для выявления метадона в крови. Аналогичная система адаптирована для неинвазивной диагностики употребления метадона - по анализу мочи (ее чувствительность 50 нг/мл). Разработанные способы применимы как в токсикологическом анализе для подтверждения факта употребления препарата, так и в мониторинге состоя-

ния наркологических больных при поддерживающей терапии мета-доном.

На основе твердофазного иммуноферментного анализа разработаны способы определения в периферической крови антител к мета-дону как связанных в комплексы с метадоном, так и свободных. Эти способы применимы как в токсикологическом анализе для подтверждения хронической метадоновой интоксикации, так и в клинической практике при поддерживающей терапии опийных наркоманов метадоном для коррекции терапевтических доз.

Заключение диссертации по теме «Наркология», Дмитриева, Ирина Геннадьевна

выводы

1. Разработан метод количественного определения содержания метадона в биологических жидкостях организма (крови и моче), основанный на твердофазном ИФА, не имеющий аналогов в мире. Метод основан на конкуренции метадона, содержащегося в исследуемом образце, и метадона, иммобилизованного на твердой фазе, за связывание со специфическими к метадону антителами кролика. Метод может быть применен как в скрининговом токсикологическом анализе, так и в мониторинге при поддерживающей терапии метадо-ном больных опийной наркоманией. Чувствительность метода 10 нг/мл.

2. Разработано два варианта твердофазного ИФА для определения уровня антител к метадону в крови больных опийной наркоманией, находящихся на поддерживающем лечении метадоном. Первый вариант выявляет преимущественно свободные антитела к препарату. При втором варианте анализа улавливаются не только свободные, но и связанные с метадоном антитела.

3. У лиц, проходящих курс метадоновой терапии, обнаружены антитела к метадону класса 1#М в 33,3 - 39,6 % случаев, а ^О - в 11,1 - 15,1 % случаев.

4. В крови больных опийной наркоманией, находящихся на поддерживающем лечении метадоном, могут присутствовать, как минимум, два типа антител: а) антитела ^С-класса, характеризующиеся сравнительно высокой аффинностью к метадону (ГС50 Ю"8 М) без перекрестного реагирования с морфином; б) антитела, имеющие большую специфичность к морфину, чем к метадону, и сравнительно низкую аффинность к обоим препаратам (ГС50 10" и 10"4М соответственно) ^М- и ^С-класса.

5. Установлено, что присутствие в крови пациента антител к ме-тадону, выявляемое вторым вариантом ИФА, сочетается с более высокими концентрациями метадона в плазме при примерно одинаковой потребляемой суточной дозе препарата. Это свидетельствует об участии таких антител в фармакокинетике препарата.

6. В группе ВИЧ-инфицированных больных отмечена высокая частота выявления антител к наркотикам (к метадону - в 87,5 % случаев, к морфину - в 75,0 %). Это служит дополнительным доказательством роли Т-клеточного иммунодефицита, особенно Т-хелперного звена, в индукции антител к наркотикам, а также диктует врачам необходимость применения у такого контингента больных более высоких доз метадона при проведении поддерживающей заместительной терапии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Дмитриева, Ирина Геннадьевна, 1999 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Анохина И.П., Гамалея Н.Б., Горбунова H.A. Некоторые механизмы снижения резистентности к нейролептикам у больных шизофренией после гемосорбции // Экзотоксический шок. - М., 1980.-С.143-147.

2. Антитела. Методы. Книга 2 / Под ред. Д. Кэтти. - М., Мир.-1991.-382 С.

3. Арчаков А.И., Карузина И.И., Менгазетдинов Д.Э., Ковалев И.Е., Асташкина Н.В., Полевая О.Ю., Данилова Н.П. Индукция свободным и ковалентно связанным с альбумином фенобарбиталом цитохрома Р-450 и иммунного ответа // Бюлл. эксперим. биол.-1980.-N 3.-С.323-328.

4. Власов В. В. Эффективность диагностических исследований. М.: Медицина. - 1988. - 254 с.

5. Воронин К.Э. Использование метадона для лечения больных опийной наркоманией // Вопр.наркол.-1994.-Ы 2.-С. 13-15.

6. Гамалея Н.Б. Применение гемосорбции для снижения уровня противолекарственных антител в сыворотке крови больных шизофренией, резистентных к нейролептикам. // Актуальные проблемы психонейроиммунологии. - М., 1988. С. 110-114.

7. Гамалея Н.Б. Иммунологическая характеристика и иммунодиагностика опийной наркомании // Дисс. докт. - М., 1992.

8. Гамалея Н.Б. Иммунологическая характеристика и иммунодиагностика опийной наркомании // Автореферат дисс. докт. - М., 1992)

9. Гамалея Н.Б. Иммунологическая диагностика опийной наркома-

не

нии и ее осложнений // Вопр. наркол.-1995,- N 2,- С.36-44.

10. Гамалея Н.Б., Шатрова Г.И., Осколкова С.Н., Гладышев O.A. Сравнительное применение двух модификаций реакции поглощения комплемента для выявления антител к психотропным препаратам в сыворотке крови людей // Лабораторное дело.-1986.-N 6,-С.352-355.

11. Гамалея Н.Б., Стрелец Н.В. Некоторые особенности противоле-карственного иммунитета у больных опийной наркоманией // Вопросы наркологии.-1988.-К 2.-С.8-13.

12. Гамалея Н.Б., Елагина Э.И., Леви М.И., Паршин А.Н. Выявление антител к морфину в сыворотках больных опийной наркоманией с помощью твердофазного иммуноферментного анализа // Вопр. наркол. - 1991.-№ 3.-С.10-13.

13. Гамалея Н.Б., Мондрус К.А., Тронников С.И., Горшкова Е.П., Еремина Р.В. К вопросу о механизмах участия иммунной системы в патогенезе опийной зависимости // Вопр. наркол.-1992,- № 3-4,-С.113-115.

14. Гамалея Н. Б., Мондрус К. А. Сравнение двух методов определения иммуноглобулинов классов G, А, М (спектрофотометрия и радиальная иммунодиффузия) // 1994а - Клин. лаб. диагностика, № 1, С. 6-7.

15. Гамалея Н.Б. Диагностика хронической опийной интоксикации и ее осложнений по выявлению в крови антител к морфину // Вопр.наркол.-1994б.-1Ч 2.-С. 47-54.

16. Гамалея Н.Б., Мондрус К.А., Тронников С.И., Горшкова Е.П., Климова С.Н., Анохина И.П. Антитела к морфину - индикаторы хронической интоксикации морфином и нарушенной иммуноло-

гической реактивности // Бюл. эксп. биол. мед. - 1994b.-t.118.-N 7.-С.74-76.

17. Гамалея Н.Б., Чичкан Е.А., Климова С.Н. Плазмаферез в комплексном лечении опийной абстиненции: иммунологические маркеры целесообразности его использования // Вопр. наркол.-1995,-N3. -С.23-27.

18. Гилядова JI.A. Роль иммунных и нейромедиаторных факторов в развитии толерантности к гипнотическому эффекту барбамила // Экспериментальная и клиническая психофармакология.-М.,1980,-С.145-149.

19. Гилядова JI.A., Барков Н.К., Аушева Л.К., Бендиков Э.А. О механизме формирования толерантности к психотропным и наркотическим веществам // Материалы III съезда невропатол. и психиатр. Белоруссии. - Минск, 1986,- С.273-274.

20. Девойно JI.B., Белецкая И.О. Действие бензодиазепинов на иммунную систему//Бюлл. эксп. биол. мед. -1988.-N 4.-С.440-442.

21. Джонсон Н., Лион Ф. Статистика и планирование эксперимента в технике и науке. Методы обработки данных. - М., Мир, 1980,-С.297-302.

22. Должанская H.A., Егоров В.Ф., Харькова Н.В. Метадоновая терапия: обоснование применения, история внедрения, оценка эффективности (обзор) // Bonp.Hapmri.-1994.-N 2.-С. 4-13.

23. Егоров A.M. Современный иммунохимический анализ и перспективы его развития // Журн. Всесоюзн. Хим. общества им. Д.И. Менделеева.-1988,- N 5.-С.494-501.

24. Еремин С.К., Изотов Б.Н., Веселовская Н.В. Анализ наркотиче-

ских средств. M., Мысль, 1993. - 272 С.

25. Иммунология / Под ред. У. Пола. - М., Мир. - 1989. - т.З. - с. 31.

26. Иммунохимические методы / Под ред. X. Фримеля. - М., Мир,-1987.-472 С.

27. Калиев М.С. Сывороточные иммуноглобулины у больных наркоманией и алкоголизмом // Ж. невропатол. и психиатр.-1979.-N 2,-С.191-192.

28. Калюжный JI.B., Литвинова C.B., Калюжный А.Л. Антитела к морфину в механизмах морфинной резистентности, морфинной толерантности и действия антагониста // Эксп. клин. фарм. - 1998. -Т. 61,-№1,-С. 21-24.

29. Ковалев И.Е. Морфин и родственные вещества - индукторы синтеза специфических антител // Хим.-фарм. ж.-1978.-1чТ 9.-С.3-14.

30. Ковалев И.Е., Лаврецкая Э.Ф., Меткалова С.Е., Полевая О.Ю., Шайдров В.В., Данилова Н.П. Изучение толерантности к фенобарбиталу в условиях активной иммунизации конъюгированным антигеном фенобарбитал-белок // Хим.-фарм. ж.-1977а,- N 6.-С.7-10.

31. Ковалев И.Е., Полевая О.Ю., Башарова Л.А., Шайдров В.В. Кова-лентное связывание морфина с белком для получения антител, нейтрализующих токсическое действие морфина // Хим.-фарм. ж,-19776.-N 5.-С.12-14.

32. Ковалев И.Е., Полевая О.Ю., Меткалова С.Е., Башарова Л.А., Борисов М.М., Якубовский А.К. Ослабление действия морфина у крыс, иммунизированных конъюгированным антигеном морфин-белок// Фармакол. и токсикол.-1979.-К 6.-С.615-617.

33. Ковалев И.Е., Звартау Э.Э., Лаврецкая Э.Ф., Меткалова С.Е., Башарова Л.А., Полевая О.Ю., Злотник В.В. Влияние активной иммунизации крыс конъюгатом морфина с бычьим сывороточным альбумином на самопотребление морфина // Фармакол. и токси-кол.-1981.-К2.-С. 14-17.

34. Ковалев И.Е., Полевая О.Ю., Башарова Л.А. Индукция образования клеток селезенки, связывающих морфин, как проявление иммунной реакции // Фармакол. и токсикол.-1982.-К 4.-С.58-61.

35. Ковалев И.Е., Полевая О.Ю. Биохимические основы иммунитета к низкомолекулярным химическим соединениям. - М., Наука. -1985.-303 С.

36. Ковалев И.Е., Томилин В.А. Ферментативный синтез и иммуно-химическая характеристика конъюгированных антигенов морфин-белок // Фармакол. и токсикол.-1989.-Ы 3.-С.62-66.

37. Константинопольский М.А., Тюрина И.В., Суркова Л.А. Поведенческие методы оценки зависимости от опиатов у крыс // Медико-биологические проблемы алкоголизма (Материалы Всесоюзн. научи. конфер., Воронеж 1987).-М.,1988.-С.56-60.

38. Константинопольский М.А., Суркова Л.А., Тюрина И.В., Судаков С.К. Оценка индивидуальной чувствительности крыс линии Вис-тар к формированию зависимости к морфину // Эксперим. и клин, фармакол.-1992.-Ы 2.-С.9-11.

39. Кузнецова Н.И., Гилядова Л.А. Антиаминазиновые антитела в сыворотке лиц, подвергшихся аминазиновой терапии // Невролог., психиатр, и неврохирург.(София).-1968.-№ 3.-С.327-331.

40. Кузнецова Н.И., Шумаков В.М., Шатрова Г.И. и др. Оценка эф-

фективности терапии больных шизофренией на основе иммунологических тестов // Иммунопатология нервных и психических за-болеваний.-М.Д983.-С. 192-194.

41. Лабораторные методы исследования в клинике. Справочник / Под ред. В.В. Меньшикова.-М., Медицина.-1987.-365 С.

42. Лимфоциты. Методы. Под ред. Дж. Клауса. - М., Мир. - 1990. -395 С.

43. Лосева Т.М., Коляскина Г.И. Изучение опиатных рецепторов лимфоцитов периферической крови (влияние морфина и налоксо-на на Т-лимфоциты человека) // Ж. невропатол. и психиатр.-1981,-N7.-C. 1006-1008.

44. Майский И.Н., Айрапетьян Г.П., Майский А.И., Гудкова Р.Б., Скрябина Э.Г., Агафонова Т.А., Сходова С.А., Чеканова Ю.И. Анализ действия морфина на репродуктивную способность и иммунологический статус у мышей // Бюлл. эксп. биол. мед. -1979,-N 10.-С.465-467.

45. Майский А.И., Ведерникова H.H., Чистяков В.В., Лакин В.В. Биологические аспекты наркоманий.- М., Медицина.-1982.-256 С.

46. Меткалова С.Е. Влияние иммунизации конъюгатом морфин-белок на пристрастие к морфину// Автореф. дисс. канд. Купавна, 1983.

47. Мягкова М.А., Лушникова М.В., Полевая О.Ю. Иммунохимиче-ские свойства естественных и индуцированных антител человека к морфину // Вопр. Hapmn.-1989.-N 4.-С.7-11.

48. Мягкова М.А., Лушникова М.В., Полевая О.Ю., Гамалея Н.Б. Антитела к эфедрину у больных эфедроновой наркоманией // Вопросы наркологии. -1991.-N 2.-С.10-13.

49. Мягкова М.А., Лушникова М.В., Полевая О.Ю. // Вопр. наркол,-1992.-N 1.-С.59-61.

50. Основные вопросы иммунологии, Метод, пособие. - М., 2 МОЛГМИ, 1977. - 36 С.

51. Осколкова С.Н. К вопросу о возможных причинах резистентности больных реактивными депрессиями // В сб.: Экспериментальная и клиническая психофармакология. -М., 1980.-С.68-73.

52. Паршин А.Н. Специфические антитела к морфину при хронической опийной интоксикации и их диагностическое значение. // Дисс. канд. - М., 1994.

53. Проскурякова Т.В., Шумайлов И.Н., Бумялис В.В., Балашов A.M. Влияние а-интерферона на фагоцитирующую активность нейтро-филов крови при острой и хронической алкогольной интоксикации у крыс // Материалы Всесоюзной научной конференции (Воронеж, 1987г.). - М., 1988. - С. 102-106.

54. Плецитый К.Д., Давыдова Т.В. Влияние алкоголя, наркотиков и табакокурения на иммунную систему // Итоги науки и техники. Сер. Иммунология, том 20.-М.Д989.-С. 3-132.

55. Полевая О.Ю., Залинова И.В., Данилова Н.П., Ковалев И.Е. // Хим.-фарм. журн., 12, № 6, с.35, 1978).

56. Полевая О.Ю., Лушникова М.В., Мягкова М.А., Ярова Е.А. Сравнительная характеристика специфичности антител к опиатам, индуцированных свободным и ковалентно связанным с белком морфином // Иммунология.-1990.-N 3.-С. 19-22.

57. 1. Стыскин Л.Е., Ициксон Л.Б., Брауде Е.В. Практическая высоко-

эффективная жидкостная хроматография. - М,- 1986. - 164С.

58. Тронников С.И., Гамалея Н.Б., Веретинская А.Г., Борисова Е.В., Судаков С.К., Анохина И.П. Образование антител к морфину и нейромедиаторам у морфинизированных крыс // Бюл. эксп. биол. мед. - 1992. -N 12,- С.624-626.

59. Ураков И.Г., Пелипас В.Е., Мирошниченко Л.Д. Динамика распространенности наркоманий в СССР // Вопросы наркологии,-1989.-N 4.-С.50-54.

60. Урбах В.Ю. Биометрические методы. - М., Наука. - 1964. - 416 С.

61. Фрайфелдер Д. Физическая биохимия: Пер. с англ. - М., Мир. -1980. - 602 С.

62. Химико-токсикологический анализ веществ, вызывающих одурманивание, Метод, указания. - М., МЗ СССР. - 1987. - 72 С.

63. Adler F.L., Liu Ch.-T. Detection of morphine by hemagglutination-inhibition // J. Immunol.-1971.- Vol.106.-P.1684-1685.

64. Arora P.K., Fride E., Petitto J., Waggie K., Scolnic P. Morphine-indused immune alterations in vivo II Cell. Immunol. - 1990. - Vol. 126. -P. 343-353.

65. Beck O., Boreus L.O., Borg S., Jacobsson G., Lafolie P., Stensio M. Monitoring of plasma methadone: intercorrelation between immunoassay and gas chromatography-mass spectrometry // Therapeutic Drug monitoring.- 1990,- Vol.12. - P. 473-477.

66. Bell J., Seres В., Bowron P., Lewis J., Batey R. Serum levels of methadone in maintenance clients who persist in illicit drug use // Brit. J. Addict.- 1990.-Vol.85.-P. 1599-1602.

67. Bencsics A., Elencov I.S. et al. Influence of morphine on LPS-induced production of a-TNF in vivo: involvment of the sympathetic n.s. // J.

Neuroimmunol. - 1997. - Vol. 73. - N 1-2. - P. 1-6.

68. Beranek J.T., De Cato L., Adler F.L. Binding of morphine by serum immunoglobulins from morphine-treated rabbits // Int. Archs. Allergy Appl. Immunol.-1976a.-Vol.51.-P.298-310.

69. Berkowitz B., Spector S. Evidence for active immunity to morphine in mice // Science,N.Y.-1972.-Vol.l78.-P.1290-1292.

70. Berkowitz B.A., Ceretta K.V., Spector S. Influence of active and passive immunity on the disposition of dihydromorphine-3H // Life Sci.-1974.-Vol. 15.-P. 1017-1028.

71. Berson S.A., Yalow R.S., Bauman A., Rothschild M.A., Newerly K. Insulin - 131I metabolism in 190 human subjects: demonstration of insulin binding globulin in the circulation of insulin treated subjects // J. Clin. Invest.-1956.-Vol.35.-P. 170-190.

72. Biagini R.E., Klincewicz S.L., Henningsen G.M., MacKenzie B.A., Gallagher J.S., Bernstein D.I., Bernstein I.L. Antibodies to morphine in workers exposed to opiates at a narcotic manufacturing facility and evidence for similar antibodies in heroin abusers // Life Sci. - 1990. -Vol. 47. - P. 897-908.

73. Blanck R.R., Ream N., Deegan M.J. Immunoglobulins in heroin users //Amer. J. Epidemiol.-1980.-Vol.111.-P.81-86.

74. Bocchini G., Bonanno G., Canevari A. Influence of morphine and naloxone on human peripheral blood T-lymphocytes// Drug Alcohol Depend.-1983.-Vol.ll.-P.233-237.

75. Bonese K.F., Wainer B.H., Fitch F.W., Rothberg R.M., Schuster C.R. Changes in heroin self-administration by a rhesus monkey after morphine immunization//Nature, Lond.-1974.-Vol.252.-P.708-710.

76. Borg L., Ho A., Peters J.E. & al. Availability of reliable serum methadone determination for management of symptomatic patients // J. Addict, dis. -1995.-Vol. 14.-P.83-96.

77. Brown S.M., Stimmel B., Taub R.N., Kochwa S., Rosenfield R.E. Immunologic dysfunction in heroin addicts // Arch. Intern. Med.-1974.-Vol.l34.-P.1001-1006.

78. Brown R.B. // Infectin.-1987.-Vol.15. - Suppl. 3. - P.123-128.

79. Brugo M.A., Guffanti A., Guzzetti S., Pedretti D.,Strmghetti M., Confaloneri F. Differenza nel comportamento delle popolazioni T-linfocitarie nei dipendenti da eroina e da metadone // Boll. 1st. sieroter. milan.-1983.-Vol.62.-P.517-523.

80. Bryant H.U., Bernton E.W., Holiday T.W. Immunosuppressive effects of chronic morphine treatment in mice // Life Sci.-1987.-Vol.41.-P.1731-1738.

81. Carballo-Dieguez A., Sahs J., Goetz R., El Sadr W., Sorell S., Gorman J. The effect of methadone on immunological parameters among HIVpositive and HIV-negative drug users. // Am. J. Drug Alcohol Abuse. -1994. - Vol. 20. - N 3. - P. 317-329.

82. Cherubin C.E., Millian S J. Serologic investigations in narcotic addicts //Ann. Intern. Med.-1968.-Vol.69.-P.739-742.

83. Cohn G.L., Cramer T.A., McBride W., Brown R.C., Kleber H.D. Heroin and morphine binding with human serum proteins and red blood cells //Proc. Soc. Exp. Biol. Med.-1974.-Vol.l47.-P.664-666.

84. Cushman P. Hyperimmunoglobulinemia in heroin addiction: Some epidemiological observations including some possible effects of route of administration and multiple drug abuse // Am. J. Epidemiol.-1974,-

Vol.99.-P.218-224.

85. Cushman P. Persistent increased immunoglobulin M in treated narcotic addiction // J. Allergy Clin. Immunol.-1973.-Vol.52.-P. 122-128.

86. Dalgleish A.G., Beverly P.C.L., Clapham P.R., Crawford D.H., Greaves M.F., Weiss R.A. The CD4 (T4) antigen is an essential component of the receptor for the AIDS retrovirus // Nature, Lond.-1984.-Vol.312.-P.763-767.

87. Davie J.M., Paul W.E. Role of T-lymphocytes in the humoral immune response 1. Proliferation of B-lymphocytes in thymus-deprived mice. // J. Immunol. - 1974. - Vol. 113. - P. 1438-1445.

88. De Cato L.Jr., Adler F.L. Neutralisation of morphine activity by antibody//Res. Comm. Chem. Pathol. Pharm.-1973.-Vol.5.-P.775-788.

89. De Vos J.W., Geeklings P.J et al. Pharmacokinetics of methadone and its primary metabolism in 20 opiate addicts // Eur. J. Clin. Pharmacol. -1995,- Vol.48.-P.361-366.

90. Dixon K. // Clin. Chem. - 1974,-Vol. 20,- P.1275-1281.

91. Donahoe R.M., Madden J.J., Hollingsworth F., Shafer D., Falek A. Morphine depression of T-cell E-rosetting: definition of the process // Fed. Proc.-1985.-Vol.44,- P.95-99.

92. Faith R.E., Plotnikoff N.P., Murgo A.J. Effects of opiates and neuropeptides on immune functions // Natl. Inst. Drug Abuse Res. Monogr. Ser.-1984.-Vol.54.-P.300-311.

93. Fischer E.G. Opioid peptides modulate immune functions. A review // Immunopharmacol. Immunotoxicol.-1988.- Vol.10.-P.265-326.

94. Friemel H. Immunologishe Arbeitsmethoden. -1984,- 366 P.

95. Friguet B., Chaffotte A.F., Djavadi-Ohaniance L., Goldberg M.E.

Measurements of the true affinity constant in solution of antigen-antibody complexes by enzyme-linked immunosorbent assay // J. Immunol. Method . -1985.-Vol.77.-P.305-319.

96. Gamaleya N.B. Antibodies to drugs as indicators of chronic drug use. An alternative to toxicological hair analysis // Forens. Sci. Intern. -1993.-Vol.63.-P.285-293.

97. Gamaleya N., Tagliaro F., Parshin A., Vrublevskii A., Bugari G., Dorizzi R., Ghielmi S., Marigo M. Immune response to opiates: new findings in heroin addicts investigated by means of an original enzyme immunoassay and morphine determination in hair // Life Sciences, 1993a. - N 2. - Vol.53. - P. 99-105.

98. Gamaleya N.B., Parshin A.N., Tronnikov S.I., Yusupov D.V. Induction of antibodies to morphine during chronic morphine treatment in rodents and opiate addicts // Drug Alcohol Depend. - 1993b.- Vol.32.- P.59-64.

99. Gerstein D.R., Harwood H.J. // Treating Drug Problems. - Vol. 1. -Wash. Nat. Academy Press. - 1990. - 87 P.

100. Goldfarb A.R. Reactivity of aminogroups in proteins // Biochim. Biophys. Acta. - 1970. - Vol. 200. - P. 1-9.

101. Grieco M.H., Chuang C.Y. Hypermacroglobulinemia associated with heroin use in adolescents // J. Allergy Clin. Immunol.-1973.-Vol.51,-P.152-160.

102. Gungor M., Gene E., Sagduyu H., Eroglu L., Koyuncuoglu H. Effects of chronic administration of morphine on primary immune response in mice // Experientia.-1980.- Vol.36.-P. 1309-1310.

103. Heathcote J., Taylor K.B. Immunity and nutrition in heroin addicts // Drug Alcohol Depend.-1981,- Vol.8.- P.245-255.

104. Herndon B.L. et al. Attenuation of morphine analgesia by serum from morphine treated rabbits // Life Sci. - 1975. - Vol.17. - P.151-158.

105. Herndon B.L., Baeder D.H., Ringle D.A. Specific serum binding of morphine, levorphanol and heroin // Clin. Exp. Immunol.- 1976a.-Vol.23.- P.367-372.

106. Herndon B.L., Paull K., Baeder D.H., Ringle D.A. Comparison of immunogenicity of opiates bound to protein at different sites on the molecule: N-carboxy morphine-BSA // Pharmacol. Res. Commun.-1976b.-Vol.8.-P.325-329.

107. Hill J.H., Wainer B.H., Fitch F.W., Rothberg R.M. The interaction of 14C-morphine with sera from immunised rabbits and from patients addicted to heroin // Clin. Exp. Immunol.-1973.-Vol.l5.-P.213-224.

108. Hill J.H., Wainer B.H., Fitch F.W., Rothberg R.M. Delayed clearance of morphine from the circulation of rabbits immunised with morphine-6-hemisuccinate bovine serum albumin // J. Immimol.-1975.- Vol. 114.-P.1363-1368.

109. Hill R.E. Methods of drug analysis // Clin. Biochem.-1986.-Vol.19,-P.113-126.

110. Ho W.K.K., Leung A. The effect of morphine addiction on concanavalin A-mediated blastogenesis // Pharmacol. Res. Commun.-1979.-Vol. 11.-P.413-419.

111. Judis J. Binding of codeine, morphine and methadone to human serum proteins // J. Pharmac. Sci.-1977.-Vol.66.-P.802-806.

112. Kell M.J., Techman T. Rapid detection of plasma methadone levels in clinical setting by means of fluorescent polarization immunoassay. // J. Addict. Dis. -1996.-Vol. 15.-P.69-83.

113. Killian A., Bonese K., Rothberg R.M., Wainer B.H., Schuster C.R. Effects of passive immunization against morphine on heroin self-administration//Pharmacol. Biochem. Behav.-1978.-Vol.9.-P.347-352.

114. Kim B.B., Dikova E.B., Sheller U., Dikov M.M., Gavrilova E.M., Egorov A.M. Evaluation of dissociation constants of antigen-antibody complexes by ELISA // J. Immunol. Methods.-1990.-Vol. 131.-P.213-222.

115. Kost N., Pacakova E., Zozulya A. A comparative study of the morphine effect on the level of cyclic AMP in lymphocytes of smokers and nonsmokers // Biol. Psychiatry.-1983. - Vol.18. - P.763-769.

116. Koyuncuoglu H., Ang O., Inane D., Sagduyu H., Gungor M. The inhibition by morphine and D-aspartic acid of antibody production against Salmonella typhimurium antigen in rats: its antagonism by L-aspartic acid // Agents Actions.-1987,-Vol.20.- P.93-97.

117. Kraft M.K., Rothbard A.B. Are supplementary services provided during methadone maintenance really cost-effective? // Amer. J. psychiatry. - 1997. - Vol.l54.-P.1214-1219.

118. Kreek M.J. Plasma and urine levels of methadone // Ann.N.Y. Acad. Sci.-1973.-Vol.73.-P.2773-2777.

119. Kreek M.J., Dodes L., Kane S. et al. Long-term methadone maintenance therapy: effects on liver function // Ann. Intern. Med.-1972.-Vol.77.-P.598-602.

120. Kunisuke N., Yasuo O., Hideharu I., Atsushi T., Tadao T., Akira T. Morphine metabolism in isolated rat hepatocytes and its implications for hepatotoxicity // Biochem. Pharmacol.-1986.-Vol.35.-P.3543-3548.

121. Laurie D., Manson A.J., Mounsey A., Rowell F.J., Seviour J. Rapid

enzime-linked immunosorbent assay (ELISA) with a visual end-point for detecting opiate narcotics in urine // Analist.- 1987,- Vol.112. - P. 687-688.

122. Layon J., Idris A., Warzynski M., Sherer R., Brauner D., Patch O., McCulley D., Orris P. Altered T-lymphocyte subsets in hospitalized intravenous drug abusers // Arch. Intern. Med.-1984.-Vol. 144.-P. 13761380.

123. Lazzarin A., Mella L., Trombini M., Uberti-Foppa C., Franzetti F., Mazzoni G., Galli M. Immunological status in heroin addicts: effects of methadone maintenance treatment // Drug Alcohol Depend.-1984,-Vol.l3.-P.117-123.

124. Liu C.-T., Adler F.L. Immunologic studies on drug addiction. I. Antibodies reactive with methadone and their use for detection of the drug // J. Immunol. - 1973,- Vol.111.- P.472-477.

125. Loimer N., Schmid R. The use of plasma levels to optimise methadone maintenance treatment // Drug Alcohol Depend. - 1992.-Vol.30.-P.241-246.

126. Lux F. // Off. Gesundheitsn. - 1988. - Vol. 50. - N 8-9. - P. 533-538.

127. Lysle D.T., Hoffman K.F., Dycstra L.A. Improvement of brain caudal part periaqueductal grey (PAG) involvement into morphine-induced change of immune status. // J. Pharmacol, exp. ther. - 1996.-Vol.277.-P.1533-1540.

128. Madden J.J., Falk D.A., Shaber A., Glick J.H. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. - 1979. - Vol. 76. -N 11. - P. 5769-5773.

129. Martinez F., Watson R.R. Effects of cocaine and morphine on IgG production by human peripheral blood lymphocytes in vitro // Life Sci.-

1990.-Vol.47,- P.59-64.

130. Matsuyama S.S., Charuvastra V.Ch., Ouren J., Schwartz J., Jarvic L. Immunoglobulin levels in heroin addicts after treatment with methadone and methadyl acetate // Drug Alcohol Depend.-1980.-Vol.6.-P.345-348.

131. McDonough R.J., Madden J.J., Falek A., Shafer D.A., Pline M., Gordon D., Bokos P., Kuchnle J.C., Mendelson J. Alteration of T and null lymphocyte frequences in the peripheral blood of human opiate addicts: in vivo evidence for opiate receptor sites on T lymphocytes. // J. Immunol. - 1980. - Vol. 125. - P. 2539-2543.

132. Miller C., Nakamura J., Leung C.Y., Winters W.D., Benjamini E. Immunological specificity of antibodies to morphine and their effect on the electroencephalographic activity of morphine // Neuropharmacol.-1975.-Vol. 14.-P.385-396.

133. Morphine and Related Drugs, E.J. Simon // Methods of Enzimology, V. 34, p. 619-623, 1974.

134. Nair M.P.N., Schwartz S.A. & al. Immunoregulatory effects of morphine on human lymphocytes // Clin. Diagn. Lab. Immunol. -1997,-Vol.4.-P.127-132.

135. Neuwelt F.A., Kikuchi K., Hill S.A., Lipsky P., Frenkel E. Barbiturate inhibition of lymphocyte function // J. Neurosurg.-1982.-Vol. 56,-P.254-259.

136. Nickerson D.S., Williams R.C., Boxmeyer M., Quie P.G. Increased opsonic capacity of serum in chronic heroin addiction // Ann. Intern. Med.-1970.-Vol.72.-P.671-677.

137. Novick D.M., Ochshorn M., Ghali V., Croxson T.S., Mercer W.D.,

Chiorazzi N., Kreek M.J. Natural killer cell activity and lymphocyte subsets in parenteral heroin abusers and long-term maintenance patients // J. Pharmacol. Exp. Ther.-1989.-Vol.250.-P.606-61

138. Orangio G.R., Pitlick S.D., Delia Latta P. et al. Soft tissue infections in parenteral drug abusers // Ann. Surg.-1984.-Vol.199.-P.97-100.

139. Ortona L., Laghi V., Tamburrini E. et al. // Alabama J. Med. Sci. -1987.-Vol. 24.-Nl.-P. 46-51.

140. Pellis N.R., Harper C., Dafiiy N. Suppression of the induction of delayed hypersensitivity in rats by repetitive morphine treatment // Exp. Neurol.-1986.-Vol.93.-P.92-97.

141. Peterson P.K., Sharp B., Gekker G., Brummitt C., Keane W.F. Opioid-mediated suppression of interferon-y-production by cultured peripheral blood mononuclear cells // J. Clin. Invest.-1987.-Vol.80.-P.824-831.

142. Puntillo K., Kasella V.S., Reid M. Opioid and benzodiazepine dependence and tolerance: where is theory for existing practice? // Heart Lung J. Acute crit. care -1997.-Vol.26.-P.317-324.

143. Rabin B.S., DAmanda C. Immunoglobulin alterations associated with heroin addiction // Clin. Exp. Immunol.-1973.-Vol.l4.-P.359-363.

144. Reinherz E.L., Schlossman S. // Cell. - 1980. - Vol. 19. - P. 821-822.

145. Ringle D., Herndon B. In vitro morphine binding by sera from morphine-treated rabbits // J. Immunol.-1972.-Vol.109.-P. 174-175.

146. Ringle D., Herndon B.L. Binding of morphine by serum proteins of morphine treated rabbits // Fed. Proc.-1973.-Vol.32.-P.719.

147. Ringle D.A., Herndon B.L. Immunologic effects of morphine administration in rabbits // J. Immunol.-1975.-Vol.115.-P.876-883.

148. Ringle D.A., Herndon B.L. Immunologic effects of morphine in

rodents, rabbits, monkeys and cats // Z. Immunitaetsforsch.-1976.-Vol.151.- P.126-137.

149. Roy B.F., Rose J.W., McFarland H.F., McFarlin D.E., Murphy D.L. Anti- P-endorphin immunoglobulin G in humans // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1986.-Vol .83.-P. 8739-8743.

150. Rubenstein K.E., Schneider R.S. // Biochem. biophys. Res. Commun.-1972.-Vol. 47.-P. 846-851.

151. Ryan J. J., Parker C.W., Williams R.C. y-Globulin binding of morphine in heroin addicts // J. Lab. Clin. Med.-1972.-Vol.80.-P.155-164.

152. Schmidt D.H., Kaufman B.M., Butler V.P. Persistence of hapten-antibody complexes in the circulation of immunised animals after a single intravenous injection of hapten // J. Exp. Med.-1974.-Vol.139,-P.278-294.

153. Schmidt D.H., Kaufman B.M., Butler V.P. Persistence of hapten-antibody complexes in the circulation of immunised animals after a single intravenous injection of hapten // J. Exp. Med.-1974.-Vol.139.-P.278-294.

154. Schwartz R.S. Some speculations on the origins of autoantibodies // Ann. N.Y. Acad. Sci.-1987.-Vol.-505.-P.8-ll.

155. Shavit Y., Lewis J.W., Terman G.W., Gale R.P., Liebeskind J.C. Opioid peptides mediate the suppressive effect of stress on natural killer cell cytotoxicity // Science.- 1984,-Vol. 223.-P.188-190.

156. Shavit Y., De Paulis A., Martin F.C., Terman G.W., Pechnick R.N., Zane C.J., Gale R.P., Liebeskind J.C. Involvement of brain opiate receptors in the immune suppressive effect of morphine // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1986.-Vol. 83.-P. 7114-7117.

157. Spector S., Berkowitz B., Flynn E.J., Peskar B. Antibodies to morphine, barbiturates and serotonin // Pharmacol. Rev.-1973.-Vol. 25,-P. 281-291.

158. Spector S., Parker C. Morphine: radioimmunoassay // Science.-1970.-Vol. 168.-P. 1347-1348.

159. Spiera H., Oreskes I., Stimmel B. Rheumatoid factor activity in heroin addicts on methadone maintenance // Ann. Rheum. Dis.-1974.-Vol.33,-P.153-156.

160. Sudakov S.K., Konstantinopolsky M.A., Surkova L.A., Turina I.V., Borisova E.V. Evaluation of Wistar rats individual sensitivity to the development of physical dependence on morphine // Drug Alcohol Depend.-1991.-Vol. 29.-P. 69-75.

161. Tennant F.S. Inadequate plasma concentrations in some high-dose methadone maintenance patients // Am. J. Psychiatry. - 1987. -Vol.144.-P.1349-1350.

162. Tocque B., Pontikis R., Nguyen-Hoang-Nam, Hoellinger H., Leroux Y. Morphine and methadone binding to human serum proteins // J. Pharm. Pharmacol.-1980.-Vol. 32.-P. 729-731.

163. Tor J., Junca J., Ginesca C., Rey-Joly C., Foz M. T-lymphocyte subsets in hospitalized drug abusers: is there more than meeets the eye? // Arch. Intern. Med.-1985.- Vol.145.-P. 2134-2136.

164. Tubaro E., Avico U., Santiangeli C., Zuccaro P., Cavallo G., Pacifici R., Croce C., Borelli G. Morphine and methadone impact on human phagocytic physiology // Int. J. Immunopharmacol.-1985.-Vol. 17.-P. 865-874.

165. Tubaro E., Santiangeli C., Belogi L., Borelli G., Cavallo G., Croce C.,

Avico U. Methadone vs morphine: comparison of their effect on phagocytic functions // Int. J. Immunopharmacol. - 1987. - Vol. 9,- P. 79-88.

166. Wainer B.H., Fitch F.W., Rothberg R.M., Fried J. Morphine-3-succinyl-bovine serum albumin: an immunogenic hapten-protein conjugate//Science.-1972a.-Vol. 176.-P. 1143-1145.

167. Wainer B.H., Fitch F.W., Rothberg R.M., Fried J. The structure of morphine monohemisuccinate // Science.-1972b.-Vol. 178,- P. 647648.

168. Wainer B.H., Fitch F.W., Rothberg R.M., Schuster C.R. In vitro morphine antagonism by antibodies // Nature, London.-1973a.-Vol.241 .-P.537-538.

169. Wainer B.H., Fitch F.W., Fried J., Rothberg R.M. A measurement of the specificities of antibodies to morphine-6-succinyl-BSA by competitive inhibition of 13C-morphine binding // J. Immunol.-1973b.-Vol. 110.-P. 667-673.

170. Waldhaus W.K., Bratusch-Marrain P., Kruse V., Jensen I., Nowotny P., VierhapperH. //Diabetes.-1985.-Vol.34.-P.166-173.

171. Ward J., Mattick R., Hall W. // Key issues in methadone maintenance treatment. - Nat. Drug and Alk. Res. Centre Univ. of N.S. Wales. -1992. - 320 P.

172. Weksler M.E., Cherubin C., Kilcoyne M., Koppel G., Yoel M. Absence of morphine-binding activity in serum from heroin addicts // Clin. Exp. Immunol. -1973.-Vol.13.-P. 613- 617.

173. Wybran J., Appelboom T., Famacy J.-P., Govaerts A. Suggestive evidence for receptors for morphine and methionine - enkephalin on

normal human blood T-lymphocytes // J. Immunol.- 1979,- Vol. 123.-P. 1068-1070.

174. Woodhouse N.J., Mohamedally S.M., Saed-Nejad F., Martin T.J. // Br. Med. J. -1977,- Vol.2.-P.927-929.

175. Yahya M.D., Watson R.R. Minireview. Immunomodulation by morphine and marijuana//Life Sci.-1987.-Vol. 41.- P. 2503-2510.