Применение иммуноглобулина человека нормального для подкожного введения в терапии детей с первичными иммунодефицитными состояниями тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Аведова Асмик Яковлевна

• Аведова Асмик Яковлевна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Аведова Асмик Яковлевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Общая характеристика врожденных дефектов иммунитета

1.2. Заместительная терапия препаратами иммуноглобулинов

1.2.1. Иммуноглобулины и их роль в организме человека

1.2.2. История открытия заместительной терапии

1.3. Технология производства препаратов иммуноглобулинов

1.4. Основные подходы к проведению заместительной терапии

1.5. Новые разработки в терапии иммуноглобулином человека нормальным

1.6. Иммуноглобулин человека нормальный для подкожного введения

1.6.1. Особенности заместительной терапии ПКИГ

1.6.2. Особенности фармакокинетики ПКИГ

1.6.4. Эффективности терапии ПКИГ

1.6.5. Безопасность терапии ПКИГ

1.6.6. Влияние терапии ПКИГ на качество жизни пациентов

1.7. Применение иммуноглобулина для подкожного введения в России: проблемы и пути их решения

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Заключение этического комитета

2.2. Общая характеристика пациентов

2.3. Дизайн исследования

2.4. Платформа для сбора информации

2.5. Критерии включения пациентов в исследование

2.6.Критерии исключения пациентов из исследования

2.7. Препараты иммуноглобулинов

2.8. Методы исследования

2.8.1. Обуч^щие мероприятия по значимости терапии ПКИГ и технике подкожных

инфузий

2.8.2. Схема и условия проведения заместительной терапии ВВИГ и ПКИГ

2.8.3 Технические особенности проведения заместительной терапии ПКИГ ручным методом

2.8.4. Выполнение инфузии ПКИГ с использованием механической инфузионной помпы Freedom60

2.8.5. Основные критерии эффективности терапии ВВИГ и ПКИГ

2.8.5.1. Оценка концентрации сывороточного IgG

2.8.5.2. Оценка инфекционных осложнений и связанных с ними событий

2.8.6. Основные критерии безопасности терапии ВВИГ и ПКИГ

2.8.7. Оценка качества жизни пациентов

2.8.8. Оценка приверженности пациентов к терапии

2.9. Фармакоэкономический анализ терапии ПКИГ с использованием ручного метода инфузии и помпы

2.10. Методы статистической обработки данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Реализация единовременного перехода с терапии ВВИГ на терапию ПКИГ

3.3. Оценка концентрации сывороточного IgG на терапии ВВИГ И ПКИГ

3.4.Оценка инфекционных осложнений на терапии ВВИГ и ПКИГ

3.4.2.Анализ частоты и длительности госпитализаций по причине инфекционных заболеваний на терапии ВВИГ и ПКИГ

3.5. Оценка безопасности заместительной терапии ВВИГ и ПКИГ

3.5.1. Оценка локальных реакций на терапии ПКИГ

3.5.2.Оценка системных реакций на терапии ВВИГ и ПКИГ

3.6. Оценка безопасности заместительной терапии ПКИГ у пациентов с тромбоцитопенией

3.7. Оценка безопасности заместительной терапии ПКИГ у пациентов с кожным синдромом

3.8. Оценка качества жизни пациентов и приверженности к терапии ПКИГ

3.8.1. Оценка качества жизни пациентов с использованием анкет PedsQL

3.8.2. Оценка приверженности пациентов к инфузии ПКИГ ручным методом

3.9. Оценка инфузии ПКИГ с помощью инфузионной помпы в сравнении с ручным методом введения

3.10. Оценка приверженности пациентов к терапии ПКИГ с использованием инфузионной помпы

3.11. Фармакоэкономическая оценка инфузии ПКИГ с помощью ручного метода и помпы

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ А

ПРИЛОЖЕНИЕ Б

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Применение иммуноглобулина человека нормального для подкожного введения в терапии детей с первичными иммунодефицитными состояниями»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Врожденные дефекты иммунной системы (ВДИ) (более старое название-первичные иммунодефициты)- это редкие генетически детерминированные заболевания с широким спектром клинических проявлений с манифестацией в разном возрасте [1; 2]. В настоящее время выявлено более 500 генетических дефектов, лежащих в основе врожденных дефектов иммунной системы [3].

Для большинства комбинированных иммунодефицитных состояний и всех дефектов гуморального иммунитета характерно нарушение антителообразования. Отсутствие адекватного антителообразования обуславливает высокую частоту тяжелых жизнеугрожающих инфекционных осложнений.

Золотым стандартом терапии пациентов с дефицитом сывороточных иммуноглобулинов или нарушением специфического антителообразования в рамках ВДИ является заместительная терапия препаратами иммуноглобулинов [4]. Актуальность заместительной терапии препаратами иммуноглобулинов у пациентов с ВДИ детского возраста в Российской Федерации была продемонстрирована ранее [5; 6]. В настоящее время в Российском регистре ВДИ имеется информация о более 6 ООО пациентах [7] и около половины из них нуждается в заместительной терапии.

Со второй половины XX века в качестве основных терапевтических форм широко используются в клинической практике иммуноглобулины для внутривенного введения (ВВИГ) [8; 9]. Иммуноглобулины для подкожного введения (ПКИГ) с доказанным профилем эффективности и безопасности были разработаны относительно недавно [10].

Одним из основных преимуществ заместительной терапии ПКИГ является возможность ее проведения в домашних условиях, что положительно сказывается на

качестве жизни пациентов [11]. Отсутствие регулярных госпитализаций в стационар для проведения заместительной терапии ПКИГ делает этот метод выгодным с экономической точки зрения [12]. При терапии ПКИГ исключены технические трудности, связанные со сложным венозным доступом, в особенности у пациентов младшего детского возраста.

С технической точки зрения выполнение инфузии ПКИГ возможно двумя методами: ручной способ-^rapid push»- (быстрые толчки) и введение с помощью специализированной инфузионной помпы.

К преимуществам ручного метода выполнения инфузии ПКИГ относятся: возможность проведения инфузии без технических приспособлений с использованием минимального расходного материала (шприцы, иглы-бабочки), индивидуализированный для ка дого пациента подход к скорости введения препарата, снижение экономических затрат на расходные материалы для помпы [8; 12].

На территории Российской Федерации опыт использования ПКИГ до недавнего времени был ограничен единичными пациентами [13].

Большой интерес представляет изучение возможности быстрого перехода с заместительной терапии ВВИГ, проводимой в условиях стационара, на амбулаторную терапию ПКИГ у пациентов детского возраста в реальной клинической практике в России, с учетом удаленности многих мест про ивания от медицинских стационаров и отсутствия системы медсестринского сопровождения на дому, как в некоторых других странах. Учитывая большую территориальность Российской Федерации, удаленность стационаров в ряде регионов, суровые климатические условия в северных частях страны, практически важным является возможность оценки изменения качества жизни пациентов, которым представляется возможность проводить РЗТ самостоятельно в домашних условиях. Важным является возможность

оценки приверженности пациентов к терапии ПКИГ с использованием ручного метода инфузии, который требует соблюдения технических алгоритмов и может являться рентабельным с финансовой точки зрения. В данной работе была проведена оценка важности обучающих мероприятий среди врачей первичного звена, пациентов и их родителей по усвоению нового с технической точки зрения способа проведения РЗТ.

Степень разработанности темы исследования

Заместительная терапия препаратами иммуноглобулинов является базовой терапией для всех пациентов с нарушением антителообразования. По данным Российского регистра первичных иммунодефицитов в 2024 году более 60% пациентов с ВДИ нуждались в проведении терапии препаратами иммуноглобулинов, с каждым годом эта цифра растет [7]. Терапия ПКИГ в домашних условиях является одним из альтернативных способов проведения заместительной терапии, направленной на улучшение качества жизни пациентов. Однако, к настоящему времени на территории Российской Федерации опыт применения ПКИГ среди пациентов с ВДИ детского возраста был ограничен единичными пациентами. Таким образом, оценка возможности реализации проведения терапии ПКИГ в Российской Федерации на большой группе пациентов детского возраста с ВДИ и изменения качества жизни пациентов на фоне перехода с терапии ВВИГ и ПКИГ является актуальной с точки зрения современной клинической иммунологии.

Цель исследования Оценка возможности реализации перехода с ВВИГ на ПКИГ в заместительной терапии детей с ВДИ в условиях реальной клинической практики Российской Федерации, а также оценка эффективности, безопасности и влияния этой терапии на качество жизни пациентов.

Задачи исследования

1. Доказать возможность реализации единовременного перехода с заместительной терапии ВВИГ на терапию ПКИГ с использованием ручного метода инфузии на большой гетерогенной группе пациентов детского возраста с ВДИ на территории Российской Федерации.

2. Оценить эффективность заместительной терапии ПКИГ с использованием ручного метода инфузии в сравнении с ранее проводимой терапией ВВИГ на большой гетерогенной группе пациентов детского возраста с ВДИ.

3. Оценить безопасность заместительной терапии ПКИГ с использованием ручного метода инфузии в сравнении с ранее проводимой терапией ВВИГ на большой гетерогенной группе пациентов детского возраста с ВДИ, в том числе у пациентов с тромбоцитопенией и с распространенным поражением кожных покровов.

4. Оценить качество жизни пациентов и их приверженность к терапии на фоне перехода с заместительной терапии ВВИГ на ПКИГ с использованием ручного метода инфузии.

5. Оценить эффективность, безопасность, приверженность к терапии и затратность разных способов доставки ПКИГ: с использованием ручного метода инфузии и специализированной помпы.

Научная новизна

Впервые в Российской Федерации на большой гетерогенной группе пациентов детского возраста с ВДИ продемонстрирована возможность единовременного перехода с заместительной терапии ВВИГ на терапию ПКИГ с использованием ручного метода инфузии.

Впервые в России проведен сравнительный анализ эффективности и безопасности заместительной терапии ВВИГ и ПКИГ с использованием ручного метода инфузии на большой группе пациентов детского возраста с ВДИ.

Впервые в Российской Федерации продемонстрирована возможность безопасного применения ПКИГ с использованием ручного метода инфузии у пациентов с тромбоцитопенией и с поражением кожных покровов.

Впервые проведена оценка качества жизни пациентов с ВДИ при переходе с терапии ВВИГ на терапию ПКИГ с ручным методом инфузии в домашних условиях.

Впервые в Российской Федерации проведена сравнительная оценка разных способов доставки ПКИГ у пациентов с ВДИ.

Теоретическая и практическая значимость работы

1. Доказана возможность реализации единовременного перехода с терапии ВВИГ на терапию ПКИГ с использованием ручного метода инфузии на большой группе пациентов детского возраста с ВДИ из разных регионов Российской Федерации. Продемонстрирована важность проведения обучающих мероприятий для реализации данного перехода.

2. Доказана высокая эффективность и безопасность заместительной терапии ПКИГ с использованием ручного метода инфузии у пациентов детского возраста с разными формами ВДИ на территории Российской Федерации.

3. Доказана хорошая приверженность пациентов к терапии ПКИГ с использованием ручного метода инфузии в домашних условиях.

4. Доказано улучшение качества жизни пациентов благодаря переходу на терапию ПКИГ с использованием ручного метода инфузии в домашних условиях, в особенности для пациентов из северных регионов Российской Федерации.

5. Доказано отсутствие значимых отличий в эффективности, безопасности и приверженности к терапии ПКИГ с использованием ручного метода доставки препарата и с помощью специализированной помпы.

Методология и методы исследования

Диссертационная работа выполнена на базе отделения иммунологии ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России (главный врач - д.м.н. Литвинов Д.В.). Исследование носит проспективный характер с ретроспективной фазой.

В соответствии с задачами исследования была утверждены критерии включения и исключения пациентов из исследования. В соответствии с критериями включения была утверждена выборка пациентов детского возраста с ВДИ, нуждающихся в проведении регулярной заместительной терапии препаратами иммуноглобулинов. Сначала проведен анализ ретроспективных данных из медицинской документации по особенностям проведения заместительной терапии ВВИГ. В проспективной фазе исследования, посвященной терапии ПКИГ, был проведен анализ следующих утвержденных критериев: роль обучающих мероприятий по техническим особенностям выполнения инфузии ПКИГ в домашних условиях, эффективность и безопасность терапии, приверженность к терапии ПКИГ, влияние терапии ПКИГ в домашних условиях на качество жизни пациентов. В ходе работы были разработаны обучающие методические пособия для пациентов, анкеты по оценке приверженности пациентов к самостоятельному проведению терапию.

В исследовании применялись общеклинические данные, результаты лабораторных исследований и данные анкетирования. Полученные данные подверглись статистической обработке, были систематизированы и сопоставлены с существующими литературными источниками. На основе проведенного анализа

сформулированы соответствующие выводы и предложены практические рекомендации.

Положения, выносимые на защиту

1. Терапия ПКИГ с использованием ручного метода инфузии может являться альтернативой терапии ВВИГ для детей с разными формами ВДИ в условиях реальной клинической практики на территории Российской Федерации.

2. Терапия ПКИГ с использованием ручного метода инфузии является эффективным методом лечения у детей с ВДИ в отношении поддержания стабильной концентрации сывороточного сывороточного иммуноглобулина О (^С), защите от инфекционных осложнений и связанных с ними событий (применение системной антибактериальной терапии, стационарное лечение инфекционных осложнений).

3. Терапия ПКИГ с использованием ручного метода инфузии является безопасной у детей с разными формами ВДИ, в том числе у пациентов с тромбоцитопенией и специфическим поражением кожных покровов.

4. Терапия ПКИГ, осуществляемая в домашних условиях ручным методом введения, сопровождается высокой приверженностью пациентов к лечению и благоприятно сказывается на их качестве жизни.

5. Способ доставки ПКИГ (ручной или с помощью помпы) не влияет на эффективность и безопасность терапии, его выбор зависит от индивидуального предпочтения пациента\его семьи.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Достоверность полученных результатов обеспечивается значительным объемом выборки, включающей 217 пациентов детского возраста с верифицированным

диагнозом ВДИ. Репрезентативность собранных данных, а также корректный выбор методов статистической обработки в соответствии с поставленными задачами способствуют высокой надежности и валидности проведенного анализа.

Результаты проведенного исследования представлены и обсуждены на международных и отечественных конференциях: VI научно-практическая конференция с международным участием «Первичные иммунодефициты в эпоху неонатального скрининга» (Москва, 2023г), VII научно-практическая конференция с международным участием «Первичные иммунодефициты: от науки к практике» (Москва, 2024 г), 21st Biennial Meeting of the European Society for Immunodeficiencies (Marseille, 2024), вебинары «Применение ПКИГ в практике иммунолога» (при поддержке НАЭПИД, трансляция для врачей и родителей пациентов из регионов РФ, 2022-2023гг.), XXIII Ежегодный Конгресс детских инфекционистов России с международным участием (Москва, 2024).

Апробация работы состоялась на совместном расширенном заседании экспертной комиссии по гематологии, иммунологии и педиатрии и сотрудников клинических и лабораторных подразделений (отделение иммунологии, стационар кратковременного лечения, отделения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток №2, лаборатория трансплантационной иммунологии и иммунотерапии гемобластозов, отдел медицинской статистики, отдел клинических исследований, консультативное отделение) федерального государственного б д етного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени митрия Рогачева» инистерства здравоохранения Российской Федерации. Присутствовало на заседании 25 человек, в т. ч. докторов наук по рассматриваемым специальностям 5 человек. Апробация диссертации состоялась 3 марта 2025 г.

Внедрение результатов в практику

Результаты данного исследования внедрены в клинические и методические рекомендации по лечебно-диагностической работе отделений иммунологии и стационара кратковременного лечения ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Министерства здравоохранения Российской Федерации, а также в работу стационаров с наличием профиля иммунология г. Москвы и областных центров разных регионов Российской Федерации. В качестве нормативного юридического документа по применению ПКИГ 16,5% на базе иммунологических стационаров Российской Федерации разработан федеральный консилиум по использованию незарегистрированного на территории Российской Федерации препарата. Разработаны методические пособия для пациентов и их законных представителей по применению ПКИГ с использованием ручного метода инфузии.

Материалы диссертации включены в методические рекомендации по лечебной работе на кафедре иммунологии и аллергологии ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России и на кафедре онкологии, гематологии и лучевой терапии педиатрического факультета федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Публикации

По теме диссертационной работы опубликовано 4 работы в зарубежных и отечественных журналах, из них 3 статьи опубликованы в журналах, рекомендованных в перечне ВАК при Минобрнауки России.

Участие автора в получении результатов исследования Автором проведен анализ литературных данных, посвященных заместительной терапии препаратами иммуноглобулинов у пациентов с ВДИ. Совместно с научными

руководителями определены цель, задачи и методы исследования, разработана база данных для хранения и статистической обработки. Определен дизайн исследования, согласно которому проводились анализ утвержденных критериев эффективности и безопасности заместительной терапии ВВИГ и ПКИГ, а также оценка качества жизни пациентов при переходе с терапии ВВИГ на терапию ПКИГ. Проанализированы результаты исследования, сформулированы выводы и практические рекомендации. Автор лично принимал участие как в обследовании и лечении больных с ВДИ, так и в анализе необходимой медицинской документации пациентов, вошедших в данное исследование. Автор принимал участие в проведении очных и заочных школ для врачей, пациентов и их родителей по практической значимости терапии ПКИГ и техническим особенностям выполнения инфузии ПКИГ.

Специальности, которым соответствует диссертация Диссертационное исследование соответствует Паспорту специальности 3.1.21. Педиатрия, а именно: п.З «Оптимизация научно-исследовательских подходов и практических принципов ведения — диагностики, профилактики, лечения, абилитации и реабилитации, а также сопровождения детей с хроническими рецидивирующими болезнями, острой патологией, подвергшихся воздействию внешних факторов, в том числе экологических и социальных. Формирование моделей и параметров оценки ведения пациента и подходов к аудиту осуществленного объема вмешательств и качества оказываемой медицинской деятельности» и п.6 «Совершенствование теоретических, методических и организационных подходов к обеспечению особых потребностей детей-инвалидов»; Паспорту специальности 3.2.7.Иммунология, а именно: п.6 «Разработка и усовершенствование методов диагностики, лечения и профилактики инфекционных, аллергических и других иммунопатологических процессов» и п.7 «Разработка способов воздействия на

иммунную систему с помощью фармакологических препаратов и методов имму но биотерапии. Исследование эффективности и безопасности этих воздействий».

Диссертация Аведовой Асмик Яковлевны «Применение иммуноглобулина человека нормального для подкожного введения в терапии детей с первичными иммунодефицитными состояниями»» рекомендуется к защите на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальностям 3.1.21. Педиатрия, 3.2.7. Иммунология.

Структура и объём диссертации

Диссертационная работа изложена на 122 страницах печатного текста и включает в себя следующие разделы: введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты, обсуждение полученных результатов, выводы, практические рекомендации и указатель используемой литературы. Работа проиллюстрирована 11 таблицами и 31 рисунками. Библиография содержит 122 ссылку, в том числе 13 отечественных источников и 109 на иностранных языках.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Общая характеристика врожденных дефектов иммунитета

К ВДИ относят редкие заболевания с частотой встречаемости 1:1000-1:5000 человек, к числу клинических проявлений которых могут быть отнесены: инфекции, аутоиммунные проявления, аутовоспалительные проявления, предрасположенность к злокачественным новообразованиям [14]. В основе ВДИ лежат различные генетические дефекты, которые могут затрагивать различные пути функционирования иммунной системы. В настоящее время описано около 550 генетических дефектов при различных ВДИ [3; 15].

Область клинической и научной иммунологии быстро расширяется благодаря внедрению новых достижений в области секвенирования генома, внедрению инструментов в области редактирования генов и новых биологических препаратов, которые нацелены на определенные контрольные точки.

В соответствии с последней классификацией все ВДИ разделены на 10 основных групп: комбинированные иммунодефицита (КИИ), КИИ с синдромальными признаками, преимущественно дефициты антител, заболевания иммунной дизрегуляции, врожденные дефекты фагоцитов, дефекты врожденного иммунитета, аутовоспалительные заболевания, дефициты комплемента и фенокопии врожденных ошибок иммунитета [2].

Частые тяжелые инфекционные заболевания вследствие дефектов клеточного и/или гуморального звеньев иммунитета являются ведущей причиной смертности пациентов с ВДИ. Второй по частоте причиной смертности среди пациентов с ВДИ являются злокачественные новообразования [16]. Ранняя диагностика и своевременная терапия пациентов с ВДИ имеет первостепенное значение в предупреждении жизнеугрожающих осложнений [17].

Базовой терапией пациентов с нарушением антителообразования, к числу которых относят комбинированные и гуморальные иммунодефицита, является регулярная заместительная терапия (РЗТ) препаратами иммуноглобулинов [18]. Для более 60% пациентов с ВДИ характерно нарушение антителообразования [19]. Для пациентов с глубоким Т-клеточным дефектом иммунитета единственным куративным методом терапии является проведение аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК)[20]. РЗТ является стандартом патогенетической терапии и одним из надежных методов профилактики тяжелых инфекций у пациентов с КИН и тяжелым комбинированным иммунодефицитом (ТКИН) до проведения ТГСК [21].

1.2. Заместительная терапия препаратами иммуноглобулинов 1.2.1. Иммуноглобулины и их роль в организме человека

Иммуноглобулины (также известные как антитела) представляют собой гликопротеины, продуцируемые плазматическими клетками. Иммуноглобулины представляют собой гетеродимерные белки, состоящие из двух тяжелых (Н) и двух легких (Ь) цепей. Иммуноглобулины классифицируются в соответствии с типом содержащейся в них тяжелой цепи, а именно ^О, ^М, ^А, ^Е и [22; 23]. В реализации эффективного иммунного ответа против широкого спектра микроорганизмов и их токсинов решающее значение играет функциональная активность молекул ^О. Основной механизм действия сывороточного ^О связан с удалением инфекционных патогенов (бактерии, вирусы и др.) с участием ряда иммунокомпетентных клеток. Однако, спектр действий сывороточного ^С намного шире и может быть охарактеризован следующим образом: взаимодействие с цитокинами для модуляции продукции антагонистов цитокинов и противовоспалительного ответа; взаимодействие с рецепторами для Рс-фрагментов (БсЯ) и несколькими иммунокомпетентными молекулами клеточной поверхности для

усиления или подавления воспалительных и иммунных реакций; модуляция путей комплемента для предотвращения повреждения тканей, блокада связывания Т-клеток с суперантигенами; торможение дифференцировки и созревания дендритных клеток; блокада гамма-ГсЯ на макрофагах, предотвращение связывания и поглощения фагоцитов и подавление истощения тромбоцитов[24].

1.2.2. История открытия заместительной терапии

Иммуноглобулин человека нормальный используется у пациентов с нарушением антителообразования с 1952 года, когда впервые О.Вги1;оп ввел подкожно осажденную сыворотку крови человека пациенту с неопределяемым уровнем гамма-глобулина. Подкожные инфузии 3,2 г/мес давали измеримые уровни гамма-глобулина и полностью устраняли пневмококковые инфекции [8].

Первый препарат иммуноглобулина человека был произведен методом осаждения плазмы холодным этанолом, разработанным в начале 1940-х годов ГСоИп и его коллегами на кафедре физической химии медицинской школы Гарвардского университета [25,26]. Препарат был изготовлен с концентрацией белка 165 мг/мл, в состав препарата также входили глицин, 0,9% раствор хлорида натрия и мертиолят. Раствор был доведен до рН 6,8 ± 0,4 и хранился при температуре 5 °С. Со временем раствор имел тенденцию к образованию частиц (агрегатов) во время хранения. Агрегаты, как правило, считались причиной побочных эффектов по типу анафилактоидных при внутривенном введении препарата. Изначально разработанная ГСоИп фракция гамма-глобулина использовалась для профилактики особо опасных инфекций, таких как корь. Первые коммерческие иммуноглобулины были ограничены внутримышечными инъекциями [25; 26].

Главными недостатками внутримышечных инъекций иммуноглобулина были медленное поступление иммуноглобулинов в системный кровоток, невозможность в

случае необходимости в кратчайшие сроки достичь высоких концентраций в системном кровотоке [18], частые побочные эффекты (например, асептические некрозы). До 1980 года основной альтернативой внутримышечным инъекциям иммуноглобулина была внутривенная инфузия плазмы [27].

Технологические сложности, связанные с невозможностью стабилизации необходимой концентрации препарата в возможном для подкожных инъекций объеме инфузии, долгое время препятствовали активному внедрению ПКИГ в клиническую практику [28].

Начиная с конца 70-х годов были получены первые внутривенные формы препаратов иммуноглобулинов, в которых системные побочные действия, связанные с агрегацией ^С, были преодолены посредством снижения рН раствора и добавлением стабилизатора (сахар) [29].

Однако, трудности с периферическим доступом и большая частота побочных реакций на введения ВВИГ, привела к разработке подкожных форм иммуноглобулина. Первые оптимистичные работы по его использованию появились в начале 90-х годов. Постепенно, данный способ и форма выпуска завоевали одно из лидирующих мест, конкурируя с ВВИГ [10].

1.3. Технология производства препаратов иммуноглобулинов

РЗТ для большинства пациентов с ВДИ является пожизненной терапией, что наряду с требованиями по безопасности препарата, делают этот вид терапии с технологической точки зрения сложным и дорогостоящим методом лечения.

Ряд строгих методов обеспечения качества, которые были существенно усилены после вспышек гепатита С в конце 1980-х годов [30], в настоящее время применяются в большинстве стран, где осуществляется крупномасштабное производство иммуноглобулинов.

Препараты иммуноглобулинов производятся из большого пула человеческой плазмы и содержат более 95% IgG (включая все четыре подкласса). Все доноры проходят тестирование на наличие антител к вирусам гепатита В, С и ВИЧ. Полученный пул плазмы от каждого донора проходит тестирование на наличие вирусов гепатита А, В, С, ВИЧ, парвовируса В19. Плазма подлежит карантизации на 60 дней с последующим повторным вирусологическим контролем [31].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Аведова Асмик Яковлевна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1.Щербина, А.Ю. Маски первичных иммунодефицитных состояний: проблемы диагностики и терапии / А.Ю. Щербина//Российский журнал детской гематологии и онкологии. - 2016. - Vol.1 №3. - Р. 52-58.

2. Poli М. Human inborn errors of immunity: 2024 update on the classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee / Poli M, Aksentijevich I, Bousfiha A [et al.] // J. Hum. Immun. - 2025. - Vol. 1 No. 1

Tangye, S. Human Inborn Errors of Immunity: 2022 Update on the Classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee / S.Tangye, W.Al-Herz, A. Bousfiha [et al.] //J Clin Immunol. -2022. -Vol.42,№7. -P.1473-1507.

3. Кузьменко, Н.Б. Особенности генетического разнообразия у пациентов детского возраста с врожденными дефектами иммунитета в России / Н.Б.Кузьменко, М.А.Алексенко, А.А.Мухина [и др.] // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии.-2024. -Том.23,№4. -Стр. 131-137.

4. Иммуноглобулины для внутривенного ведения: практические аспекты применения / Под ред. А. Г. Румянцева, А. Ю. Щербины. - Москва : Практическая медицина, 2018. -256 с.

5.Смирнова, И.Н..Фармакоэкономический анализ заместительной терапии внутривенным иммуноглобулином у пациентов с первичными дефектами гуморального звена иммунитета/ И.Н.Смирнова, Ю.А.Родина, Е.В. Дерипапа [и др.] //Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2016. -Vol. 15До 1. -Р.66-71.

6.Мухина, А. А. Заместительная терапия препаратами иммуноглобулинов у пациентов с первичными иммунодефицитами в Российской Федерации/ А.А.Мухина, И.Н.Абрамова, Н.Б.Кузьменко Н.Б. [и др.] // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. -2020.-Vol.19,№4.-P.18-29.

7. https://data.rosmed.info/registers/patients/?id=100&type=common

8.Bruton, О.С. Agammaglobulinemia/ O.C.Bruton// Pediatrics. -1952. -Vol.9,№6. -P.722-728.

9.Stiehm, E.R. Adverse effects of human immunoglobulin therapy/ E.R.Stiehm// Trans. Med. Rev.- 2013.-Vol.27,№3-P.171-178.

10.Berger, M. Subcutaneous immunoglobulin replacement in primary immunodeficiencies/ M. Berger// Clin Immunol.- 2004.- Vol.112,№1.-P.1-7.

11.Аведова, А.Я. Оценка качества жизни пациентов на фоне заместительной терапии иммуноглобулином для подкожного введения 16,5% у пациентов с врожденным дефектом иммунной системы: результаты мультицентрового проспективного исследования. «Российский аллергологический журнал»/А.Я.Аведова, Е.В.Дерипапа,Ю.А,Родина [и др.]//Российский аллергологический журнал. -2024 -Том 21, №4. -Стр.451-468.

12.Perraudin, С. Switching patients to home-based subcutaneous immunoglobulin: an economic evaluation of an interprofessional drug therapy management program/ C. Perraudin, A.Bourdin, F.Spertini [et al]//J Clin Immunol. -2016.-Vol.36,№5. -P.502-510.

13.Аведова, А.Я. Опыт применения иммуноглобулина для подкожного введения Хайцентра у пациентов с первичными иммунодефицитами/ А.Я.Аведова,

Ю.А.Родина, Д.В. Юхачева [и др.] // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. -2023.-Том. 22,№2. -Стр.92-97.

14.Мухина,А.А.. Характеристика пациентов с первичными иммунодефицитными состояниями в Российской Федерации: от рождения до старости / А. А. Мухина, Н. Б. Кузьменко, Ю. А. Родина, И. В. Кондратенко, А. А. Бологов и др // Педиатрия. - 2019. - Т. 98, № 3. - С. 24-31.

15.Кузьменко, Н.Б. Классификация первичных иммунодефицитов как отражение современных представлений об их патогенезе и терапевтических подходах / Н. Б. Кузьменко, А. Ю. Щербина // Российский журнал детской гематологии и онкологии. -2017.-Т. 4,№3.-С. 51-57.

16.Kebudi,R. Primary immunodeficiency and cancer in children; a review of the literature/ R. Kebudi, A. Kiykim, M.K.Sahin//Curr Pediatr Rev.- 2019-Vol.15,№4-P.245-250.

17. Кондратенко, И.В. Первичные иммунодефициты / И. В. Кондратенко, А. А. Бологов. - Москва : Медпрактика-М, 2005. - 232 с.

18.Донюш, Е.К. Использование внутривенных иммуноглобулинов в клинической практике / Е. К. Донюш // Вопросы современной педиатрии. - 2011. - Т. 10, № 2. - С. 49-63.

19.Ballow, M. Immunodeficiencies/M. Ballow, L.Notarangelo, B. Grimbacher [et al.]//Clin. Exp. Immunol. - 2009-Vol.158,Suppl. 1. -P.14-22.

20.Скоробогатова,Е.В. Итоги двадцатилетнего опыта трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у детей / Е. В. Скоробогатова, Д. Н. Балашов, П. Е. Трахтман, А. А. Масчан, А. Г. Румянцев, К. И. Киргизов // Журнал Педиатрия имени Г.Н.Сперанского. - 2011. - Т. 90, № 4. - С. 12-15.

21.Смирнова, ИЛ. Опыт применения препарата 5% нормального человеческого иммуноглобулинадля внутривенного введения И.Г. Вена в лечении детей с первичными иммунодефицитами./ И.Н.Смирнова, Ю.А.Родина, Е.В.Дерипапа и др.// Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии.- 2015. -Том 14, №3. -Стр.60-64.

22.Frazer, J.K. Immunoglobulins: structure and function/ J.K.Frazer, J.Capra// Fundam Immunol. - 1999.-Vol.4. -P. 37-74.

23.Penichet,M. Design and engineering human forms of monoclonal antibodies/ M.Penichet, S.Morrison//Drug Develop Res. -2004.-Vol.61. -P.121-136.

24.Matucci,A. Mechanisms of action of Ig preparations: immunomodulatory and antiinflammatory effects/ A. Matucci, E. Maggi, A. Vultaggio// Front Immunol. -2014.-Vol.5. -P.:690.

25.Cohn,E.J. Preparation and properties of serum and plasma proteins III: a system for the separation into fractions of the protein and lipoprotein components of biological tissues and fluids/ E.J.Cohn, L.E.Strong, W.L.Hughes// J Am Chem Soc. -1946.-Vol.68. -P.459-475.

26.Oncley, J.L. The separation of the antibodies, isoagglutinins, prothrombin, plasminogen and beta-lipoprotein into subfractions of human plasma/ J.L.Oncley, M. Melin, D.A.Richert//J Am Chem Soc.-1949.-Vol.71. -P.541-550.

27.Stiehm,E.R. Plasma infusions in immunologic deficiency states: metabolic and therapeutic studies/ E.R. Stiehm, J.P. Vaerman, H.H. Fudenberg// Blood. -1966. -Vol. 28.-P.918 - 937.

28.Berger,M. Immunoglobulin replacement by slow subcutaneous infusion/ M. Berger, T.R. Cupps, A.S. Fauci// Ann. Intern. Med.-1980-Vol.98. -P.55 - 56

29.Berger,M. Intravenous and standard immune serum globulin preparations interfere with uptake of 125I-C3 onto sensitized erythrocytes and inhibit hemolytic complement activity/ M. Berger, P. Rosenkranz, C.Y. Brown// Clin. Immunol. Immunopathatol. -1985.-Vol.34. -P.227 - 236.

30.Chapel,H.M. Safety and availability of immunoglobulin replacement therapy in relation to potentially transmissible agents. IUIS Committee on Primary Immunodeficiency Disease. International Union of Immunological Societies/H.M.Chapel// Clin. Exp. Immunol. -1999.-Vol.118,Suppl. 1. -P.29-34.

31.Radosevich,M. Intravenous immunoglobulin G: trends in production methods, quality control and quality assurance/ M.Radosevich, T.Burnouf//Vox Sang. -2010-Vol.98,№1. -P. 12-28.

32.Greenbaum,B.H. Differences in immunoglobulin preparations for intravenous use: a comparison of six products/ B.H.Greenbaum//Am. J. Pediatr. Hematol. Oncol. -1990-Vol.12, №4. -P.490-496.

33.Oh,D.J. Evaluation of the virus-elimination efficacy of nanofiltration (Viresolve NFP) for the parvovirus B19 and hepatitis A virus/ D.J.Oh, Y.L.Lee, J.W.Kang, S.Y.Kwon, N.S.Cho, I.S.Kim. Korean J Lab Med//- 2010. -Vol.30,№1. -P.45-50.

34.Poelsler,G. A new liquid intravenous immunoglobulin with three dedicated virus reduction steps: virus and prion reduction capacity/ G.Poelsler, A.Berting, J.Kindermann [et al]//Vox Sang. -2008.-Vol.94,№3. -P.184-192.

35.Novaretti,M.Immunoglobulin: production, mechanisms of action and formulations/ M.Novaretti, C.Dinardo//Rev Bras Hematol Hemoter.-2011.-Vol.33,№5. -P.377-382.

36.Navarrete,M.A. Latex allergy / M.A.Navarrete, A.Salas, L.Palacios, J.F.Marin, J.Quiralte, J.F.Florido//Farm Hosp. -2006. -Vol.30,№3. - 177-186.

37.Fried,A.J. Pathogenesis, diagnosis, and management of primary antibody deficiencies and infections/ A.J.Fried, F.A.Bonilla//Clin Microbiol Rev. -2009. -Vol.22. -P.396-414.

38.Orange,J.S. Use of intravenous immunoglobulin in human disease: a review of evidence by members of the Primary Immunodeficiency Committee of the American Academy of Allergy, Asthma and Immunology/ J.S.Orange, E.M.Hossny, C.R.Weiler CR [et al]//J Allergy Clin Immunol. - 2006. -№117. -P.525-553.

39.Cunningham-Rundles, C. Key aspects for successful immunoglobulin therapy of primary immunodeficiencies/ C. Cunningham-Rundles//Clin Exp Immunol. -2011. -№164. - Suppl 2. P.16-19.

40.0range,J.S. Evaluation of correlation between dose and clinical outcomes in subcutaneous immunoglobulin replacement therapy/ J.S.Orange, B.H.Belohradsky, M. Berger [et al]//Clin.Exp. Immunol. -2012. -Vol.169,№2. -P.172-181.

41.Lucas,M. Infection outcomes in patients with common variable immunodeficiency disorders: relationship to immunoglobulin therapy over 22 years/ M.Lucas, M.Lee, J.Lortan [et al] //J. Allergy Clin. Immunol.-2010/- Vol.125 №6. -P. 1354-1360.

42.Berger,M. Carimune NF liquid is a safe and effective immunoglobulin replacement therapy in patients with primary immunodeficiency diseases. / M. Berger,C. Cunningham-Rundles, F.A.Bonilla [et al]// J Clin Immunol. -2007. -Vol.27. -P.503-509.

43.Gouilleux-Gruart,V. Efficiency of immunoglobulin G replacement therapy in common variable immunodeficiency: correlations with clinical phenotype and polymorphism of the neonatal Fc receptor/ V.Gouilleux-Gruart, H.Chapel, S. Chevret [et al]//Clin. Exp. Immunol. -2013. -Vol.171,№2. -P.186-194.

44.Jeffrey,A.A. Immunoglobulin administration for the treatment of CIDP: IVIG or SCIG?/A.A.Jeffrey, D.F. Gelinas, M. Freimer [et a]//J Neurol Sci. -2020.-Vol.15:408:116497.

45.Labarque,V. Clinical practice: immune thrombocytopenia in paediatrics/ V. Labarque, C.V. Geet//Eur J Pediatr. -2014. -Vol.173,№2. -P.163-72.

46.Lindberg,K. Nasal administration of IgA to individuals with hypogammaglobulinemia/ K.Lindberg, A.Samuelson, B. Rynnel-Dagöö [et al]// Scand. J. Infect. Dis. -1993. -Vol.25. -P.395-397.

47.Heikkinen,T. Intranasally administered immunoglobulin for the prevention of rhinitis in children/ T.Heikkinen, A.Ruohola, O.Ruuskanen [et al]// Pediatr. Infect. Dis. J. -1998. -Vol.17. -P. 367-372.

48.Kiani-Alikhan,S. Immunoglobulin replacement therapy: is there a role for IgA and IgM?/ S.Kiani-Alikhan, P.F.Yong, D.Grosse-Kreul [et al]//J. Allergy Clin. Immunol. -2012. -Vol.130. -P. 553-554.

49.Wasserman,R.L. Recombinant human hyaluronidase-facilitated subcutaneous infusion of human immunoglobulins for primary immunodeficiency/ R.L.Wasserman, I.Melamed, M.R.Stein et al.// J. Allergy Clin. Immunol. -2012.-Vol. 130,№4. -P. 951-957.

50.Gardulf,A. Home treatment of hypogammaglobulinaemia with subcutaneous gammaglobulin by rapid infusion/ A. Gardulf, L. Hammarstrom, C.I. Smith// Lancet. -1991.-Vol.338,№8760. -P.162-166.

51.Abrahamsen,T.G. Home therapy with subcutaneous immunoglobulin infusions in children with congenital immunodeficiencies/ T.G.Abrahamsen, H. Sandersen, A.Bustnes//Pediatrics. -1996. -Vol.98, № 6. -P.1127-1131.

52.Gaspar,J. Immunoglobulin replacement treatment by rapid subcutaneous infusion/ J.Gaspar, B.Gerritsen, A.Jones//Arch Dis Child. - 1998. -Vol.79,№1. -P.48-51.

53.Abolhassani,H. Home-based subcutaneous immunoglobulin versus hospital-based intravenous immunoglobulin in treatment of primary antibody deficiencies: systematic review and meta analysis/ H.Abolhassani, M.S.Sadaghiani, A.Aghamohammadi [et al]//J Clin Immunol. -2012. -Vol.32,№6. -P.1180-1192.

54.Berger,M. Pharmacokinetics of subcutaneous immunoglobulin and their use in dosing of replacement therapy in patients with primary immunodeficiencies/ M. Berger, M. Rojavin, P. Kiessling [et al]//Clin Immunol. -2011.-Vol.139,№2. -P.133-141.

55.Jolles,S. Efficacy and safety of Hizentra((R)) in patients with primary immunodeficiency after a dose-equivalent switch from intravenous or subcutaneous replacement therapy/ S. Jolles, E. Bernatowska, J. de Gracia [et al]//Clin Immunol. -2011. -Vol.141,№1. -P. 90-102.

56. Gardulf,A. Rapid subcutaneous IgG replacement therapy is effective and safe in children and adults with primary immunodeficiencies-a prospective, multi-national study/ A. Gardulf, U.Nicolay, O.Asensio [et al]//J Clin Immunol. -2006. -Vol.26,№2.- P.177-185.

57.Vivaglobin, Immune Globulin Subcutaneous (Human) 16% Liquid PrescribingInformation. Marburg, Germany: CSL Behring GmbH; 2011.

58. Hizentra, Immune Globulin Subcutaneous (Human) 20% Liquid Prescribing Information. Bern, Switzerland: CSL Behring AG CSL Behring LLC; 2011.

59. Cuvitru (20% IgG) .Cuvitru. https://www.cuvitru.com/.

60. Octanorm [cutaquig®], a new immunoglobulin (human) subcutaneous 16.5% solution for injection (165 mg/mL) - Biochemical characterization, pathogen safety, and stability. Biologicals. -2019- Vol.60.-P.60-67.

61.Bonilla,F.A. Pharmacokinetics of immunoglobulin administered via intravenous or subcutaneous routes/ F.A.Bonilla// Immunol Allergy Clin North Am. - 2008. -Vol.28. -P.803-819.

62.Wang,W. Monoclonal antibody pharmacokinetics and pharmacodynamics/ W.Wang, E.Q.Wang, J.P.Balthasar// Clin Pharmacol Ther. -2008. -Vol.84. -P.548-558.

63.Berger,M. Bioavailability of IgG administered by the subcutaneous route/ M.Berger, S.Jolles, J.S.Orange JS [et al]// J Clin Immunol. -2013. -Vol.33,№5. -P.984-990.

64.Lobo,E.D. Antibody pharmacokinetics and pharmacodynamics/ E.D.Lobo, R.J.Hansen, J.Balthasar//J Pharm Sci.- 2004. -Vol.93. -P.2645e2668.

65.Desai,S.H. A pilot study of equal doses of 10 % IGIV given intravenously or subcutaneously/ S.H.Desai, A.Chouksey, J.Poll J [et al]//J Allergy Clin Immunol. -2009. -Vol.124. -P.854-856.

66.Martin,A. Economic benefits os subcutaneous rapid push versus intravenous immunoglobulin infusion therapy in adult patients with primary deficiency./A.Martin, L.Lavoie, M.Goetghebeur M [et al.]//Transfusion Medicine. -2012. - Vol.23. -P.55-60.

67.Health Quality Ontario. Home-based subcutaneous infusion of immunoglobulin for primary and secondary immunodeficiencies: a health technology assessment/ Ont Health Technol Assess Ser. -2017. -Vol.17,№16. -P.1-86.

68.Misbah,S.Subcutaneous immunoglobulin: opportunities and outlook/ S.Misbah,M.H.Sturzenegger, M.Borte [et al.]//Clin Exp Immunol. -2009. -Vol.158(Suppl 1). -P.51-59.

69.Pac,M. Rapid push: new opportunities in subcutaneous immunoglobulin replacement therapy/M.Pac,E.Bernatowska//Centr Eur J Immunol. -2013. -Vol.38,№3. -P.388-392.

70.Roord,J.J. Home treatment in patients with antibody deficiency by slow subcutaneous infusion of gammaglobulin/ J.J. Roord, J.W.M. vander Meer, W. Kuis [et al.]//Lancet I. -1982. -P.689 - 690.

71.Инструкция к препарату Cutaquig 16,5%. https://cutaquig.ca/wp-content/uploads/2022/05/Cutaquig_PM_En-15_Dec_2021.pdf

72.Shapiro,R. Subcutaneous immunoglobulin (16 or 20%) therapy in obese patients with primary immunodefciency: a retrospective analysis of administration by infusion pump or subcutaneous rapid push/ R.Shapiro//Clin Exp Immunol. -2013. -Vol.173,№2. -P.365-371 73.Shapiro,R. Subcutaneous immunoglobulin therapy by rapid push is preferred to infusion by pump: a retrospective analysis/ R. Shapiro//J Clin Immunol. -2010. -Vol.30,№2. -P.301-307.

74.Pac,M.Polish experience with immunoglobulin replacement treatment by subcutaneous infusion/ M.Pac, E.Bernatowska//Centr Eur J Immunol. -2005. -Vol.30. -P. 78-82.

75.Hansen,S. Subcutaneous IgG infusions in patients with primary antibody deficiencies:Decreased time of delivery with maintained safety/ S. Hansen, R.Gustafson,C.I. Smith [et al]//Clin. Immunol. -2002. - Vol.104. -P.237-241.

76. https://www.korumedical.com/products/freedom60

77. https://www.cmcphsolutions.com/crono-ambulatory-infusion-pump/

78.https://sinomdt-global.com/product/syringe-pump/single-channel-syringe-pump/sn-50c6/

79.US FDA. Examples of reported infusion pump problems. 2017. https://www.fda.gov/medical-devices/infusion-pumps/examples-reported-infusion-pump-problems. Accessed 25 Mar 2024.

80.Shapiro,R. Subcutaneous immunoglobulin therapy given by subcutaneous rapid push vs infusion pump: a retrospective analysis/ R.S.Shapiro// Ann Allergy Asthma Immunol. -2013. -Vol.111,№1. -P.51-55.

81.Shapiro,R. Subcutaneous immunoglobulin: rapid push vs. infusion pump in pediatrics./ R.S.Shapiro//Pediatr Allergy Immunol.-2013. -Vol.24,№1. -P.49-53.

82.Martin,A. Economic benefits of subcutaneous rapid push versus intravenous immunoglobulin infusion therapy in adult patients with primary immune deficiency/ A.Martin, L.Lavoie, M.Goetghebeur [et al].//Transfus Med. -2013. -Vol.23,№1. -P.55-60.

83.Carne,E. Real-world patient experience of Ig pre-filled syringes in Wales. То2023.

84. Jezek,J. Biopharmaceutical formulations for pre-filled delivery devices/ J. Jezek, N.J.Darton, B.K.Derham [et al]//Expert Opin Drug Deliv. -2013. -Vol.10,№6. -P.811-828.

85.Аведова, А.Я. Оценка эффективности и безопасности заместительной терапии иммуноглобулином для подкожного введения 16.5% с использованием ручного метода инфузии у пациентов с врожденными дефектами иммунной системы: результаты мультицентрового проспективного исследования/ А.Я.Аведова, Е.В. Дерипапа, Ю .А. Родина [и др.]//Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. -2024. -Том23,№4. -Стр.119-130.

86.Berger, М. Principles of and advances in immunoglobulin replacement therapy for primary immunodeficiency./ M. Berger//Immunol Allergy Clin N Am.-2008. -Vol.28. -P.413-437.

87.Ochs, H.D. Safety and efficacy of self-administered subcutaneous immunoglobulin in patients with primary immunodeficiency diseases./H.D.Ochs, S.Gupta, P.Kiessling [et al.].//J Clin Immunol. -2006. -Vol.26. -P.265-273].

88.Landersdorfer,C. Phamiacokinetic modeling and simulation of biweekly subcutaneous immunoglobulin dosing in primary immunodeficiency/ C.Landersdorfer, M.Bexon, J. Edelman [et al]// Postgrad Med.- 2013. -Vol.125. -P.53-61.

89.Patel,N.C.Subcutaneous Immunoglobulin Replacement Therapy with Hizentra® is Safe and Effective in Children Less Than 5 Years of Age./ N.C.Patel, J.L.Gallagher, H.D.Ochs [et al.].//J Clin Immunol. -2015. -Vol.35,№6. -P.558-565.

90.Kobayashi, R.H.Clinical Efficacy, Safety and Tolerability of a New Subcutaneous Immunoglobulin 16.5% (Octanorm [Cutaquig®]) in the Treatment of Patients With Primary Immunodeficiencies./ R.H.Kobayashi, S.Gupta, I.Melamed [et al]//Front Immunol. -2019. -Vol.4. -P.10-40.

91.Jolles,S.Long-term efficacy, safety, and tolerability of Hizentra® for treatment of primary immunodeficiency disease/ S.Jolles, M.Borte, R.P.Nelson [et al.]// Clin Immunol. -2014. -Vol.150. -P.161-169].

92.Eijkhout,H.W. The effect of two different dosages of intravenous immunoglobulin on the incidence of recurrent infections in patients with primary hypogammaglobulinemia. A randomized, double-blind, multicenter crossover trial./H.W.Eijkhout, J.W.van der Meer,C.G.Kallenberg [et al.]//Ann Intern Med.- 2001.-Vol.135. -P.165-174.

93.Ochs,H.D.Subcutaneous IgG Study GroupSafety and efficacy of self-administered subcutaneous immunoglobulin in patients with primary immunodeficiency diseases/ H.D.Ochs, S.Gupta, P.Kiessling [et al.]//J Clin Immunol. - 2006. -Vol.26,№3. -P.265-273.

94.Suez,D. Efficacy, Safety, and pharmacokinetics of a novel human immune globulin subcutaneous, 20 in patients with primary immunodeficiency diseases in North America./D.Suez, M. Stein, S.Gupta [et al.].// J Clin Immunol. -2016. -Vol.36. -P.700-712.

95.Borte,M. Efficacy and safety of subcutaneous vivaglobin(R) replacement therapy in previously untreated patients with primary immunodeficiency^ prospective, multicenter study./ M.Borte, I.Quinti,A.Soresina [et al.]//J Clin Immunol.-2011. -Vol.31. -P.952-961.

96.Wasserman,R.L. Efficacy, safety, and pharmacokinetics of a 10 liquid immune globulin preparation (GAMMAGARD LIQUID, 10) administered subcutaneously in subjects with primary immunodeficiency disease./ R.L.Wasserman, I.Melamed, L.Kobrynski [et al.]// J Clin Immunol. -2011. -Vol.3. -P.323-331.

97.Burckbuchler,V. Rheological and syringeability properties of highly concentrated human polyclonal immunoglobulin solutions./ V. Burckbuchler, G.Mekhloufi, A.P.Giteau [et al.].// Eur J Pharm Biopharm. -2010. -Vol.76. -P.351-356.

98.Church,J.A. Efficacy and safety of Privigen in children and adolescents with primary immunodeficiency./ J.A.Church, M.Borte, H.Taki [et al].// Pediatr Asthma Allergy Immunol.-2009. -Vol.22. -P.53-62.

99.Stein,M.R. Safety and efficacy of Privigen®, a novel 10% liquid immunoglobulin preparation for intravenous use, in patients with primary immunodeficiencies./ M.R.Stein,R.P. Nelson, J.A.Church [et al.].// J Clin Immunol. -2009. -Vol.29. -P.137-44.

100.Borte,M. Efficacy, safety, tolerability and pharmacokinetics of a novel human immune globulin subcutaneous, 20%: a Phase 2/3 study in Europe in patients with primary immunodeficiencies./ M.Borte, G.Krivan,B.Derfalvi [et al.].//Clin Exp Immunol. -2017. -Vol.187. -P.146-159.

101.Borte,M. Efficacy and safety of hizentra(R), a new 20% immunoglobulin preparation for subcutaneous administration, in pediatric patients with primary immunodeficiency./ M.Borte, M.Pac, M.Serban [et al.]./J Clin Immunol. -2011. -Vol.31. -P.752-761.

102.Kobayashi,R.H. Long-tern efficacy, safety, and tolerability of a subcutaneous immunoglobulin 16.5% (cutaquig®) in the treatment of patients with primary immunodeficiencies./ R.H.Kobayashi,J.Litzman,I.Melamed [et al.].//Clin Exp Immunol. -2022. -Vol.210,№>2. -Р.91-103.

103.Peter,J. Immunoglobulin replacement therapy for primary immunodeficiencies/ J.Peter, H. Chapel// Immunotherapy. - 2014. -Vol.6,№7-P.853-869.

104. Лукьянова, Е.М. Оценка качества жизни в педиатрии / Е. М. Лукьянова // Качественная клиническая практика. -2002. - Т. 4. -С. 34-42.

105.Jiang,F. Health-related quality of life in patients with primary immunodeficiency disease/F.Jiang, T.R.Torgerson, A.G.Ayars// Allergy Asthma Clin Immunol. -2015. -11:27.

106.Burton,J. Primary immunodeficiency disease: a model for case management of chronic diseases./ J.Burton,E.Murphy, P.Riley/Prof Case Manag. -2010. -Vol.15,№1. -P.5-10.

107.Sav,A.Wheeler AJ. Burden of treatment for chronic illness: a concept analysis and review of the literature./ A.Sav, M.A.King, J.A.Whitty [et al].//Health Expect. -2015.-Vol.18,№3. -P.312-324.

108.Bailo,L. The patient perspective: investigating patient empowerment enablers and barriers within the oncological care process./ L.Bailo, P.Guiddi, L.Vergani [et al].//Ecancermedicalscience. -2019. -13:912.

109.Gardulf,A. Children and adults with primary antibody deficiencies gain quality of life by subcutaneous IgG self-infusions at home./ A.Gardulf, U.Nicolay, D.Math [et al.]// J Allergy Clin Immunol. -2004. -Vol.114. -P.936-942.

110.Misbach,S.Subcutaneous immunoglobulin: opportunities and outlook./ S.Misbach, M.H.Sturzenegger, M.Borte [et al.].//Clin Exp Immunol. -2009. -Vol.158 suppl. 1. -P.51-59.

111.Возраст // Малая медицинская энциклопедия / под ред. В.И. Покровского.-1991.-Т. 1.-С. 358.

112.https://esid.org/Working-Parties/Registry-Working-Party/Diagnosis-criteria

113.Varni,J.W. The PedsQL 4.0 Generic Core Scales: sensitivity, responsiveness, and impact on clinical decision-making / J. W. Varni, M. Seid, T. S. Knight[et al] // Journal of Behavioral Medicine.- 2002. - Vol. 25, № 2.-P. 175-193.

114. https://wongbakerfaces.org.

115.Eltan,S.B. Safety, efficiency, and treatment satisfaction in children with primary immunodeficiency receiving subcutaneous immunoglobulin treatment./ S.B.Eltan, O.Keskin, M.F.Deveci//North Clin Istanb. - 2022.-Vol.9,№3. - Р.228-234.

116.Gupta,S. Subcutaneous Immunoglobulin 16.5% (Cutaquig®) in Primary Immunodeficiency Disease: Safety, Tolerability, Efficacy, and Patient Experience with Enhanced Infusion Regimens./ S. Gupta, J. DeAngelo, I. Melamed [ et al].//J Clin Immunol. -2023. -Vol.43,№6. -P.1414-1425.

117.Асекретова,Т.В. Характеристика клинических и лабораторных проявлений в группе пациентов с синдромом атаксии-телеангиэктазии./ Т.В.Асекретова, Л.Х.Андержанова, М.Е.Леонтьева [и др].//Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. -2022. -Том 21,№3. -Стр.47-55.

118.Cowan,J. Safety and Tolerability of Manual Push Administration of Subcutaneous IgPro20 at High Infusion Rates in Patients with Primary Immunodeficiency: Findings from

the Manual Push Administration Cohort of the HILO Study./ J.Cowan, V.R.Bonagura, P.L.Lugar [et al].// J Clin Immunol. -2021. -Vol.41,№1. -P.66-75.

119.V.Pedini. Facilitated Subcutaneous Immunoglobulin (fSCIg) in Autoimmune Cytopenias Associated with Common Variable Immunodeficiency./ V.Pedini, I.Savore, M.G. Danieli.// Isr Med Assoc J. -2017. -Vol.19,№7. -P.420-423.

120. A.Karastaneva. Successful Treatment with SCIG of a Child with Refractory Chronic ITP./ A.Karastaneva, D.S.Klobassa, M.Minkov M [et al].//J Clin Immunol. - 2019. -Vol.39,№. -P.19-22.

121. R. Arora. Subcutaneous immunoglobulin therapy in an 11-year-old patient with common variable immunodeficiency and von Willebrand disease./ R. Arora, T.Newton, M. R. Nelson.//Ann Allergy Asthma Immunol. -2007. -Vol.99,№4. -P.367-70.

122. A. Marakhonov. Newborn Screening for Severe T and B Cell Lymphopenia Using TREC/KREC Detection: A Large-Scale Pilot Study of 202,908 Newborns./A. Marakhonov, I.Efimova, A.Mukhina [et al]. //J Clin Immunol. - 2024. -Vol.44,№4. -P.93.

ПРИЛОЖЕНИЕ А

Таблица А. 1-Спектр клинических диагнозов

Диагноз Количество пациентов

Комбинированные иммунодефициты, ассоциированные с синдромальной

патологиеи

Синдром Вискотта-Олдрича 6

Синдром Луи-Бар 18

Дефицит лигазы 4 (ЬЮ4) 1

Синдром Ниймеген 2

Синдром лицевых аномалий и хромосомной нестабильности 1

Синдром ДиДжорджи 23

Синдром Якобсена 2

Синдром Мак-Кьюсика 2

Иммунокостная дисплазия Шимке 5

Гипер-^Е-синдром 7

Синдром Комеля-Нетертона 3

Синдром Кабуки 7

Синдром Ройфмана 1

Синдром Дауна 1

Первичные иммунодефициты с преимущественным дефицитом антител

Х-сцепленная агаммаглобулинемия 42

Общая вариабельная иммунная недостаточность 8

Синдром активации фософоинозитид-3-киназы дельта (Р13К8) 7

Дефект гена ТКЫТ1 1

Первичные иммунодефициты с иммунной дизрегуяцией

АРЕСЕБ* 6

Гаплонедостаточность гена СТЬА4 4

Дефицит белка ЬЯВА 4

Дефект гена БТАТЗ с усилением функции 1

Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром 1

Дефекты врожденного иммунитета

Дефект гена STAT1 с усилением функции 7

Дефект гена NBAS 3

Продолжение таблицы А. 1

Аутовоспалительные заболевания

Дефицит белка ADA2 2

APLAID** 2

Первичные иммунодефициты с дефектом клеточного и гуморального

иммунитета

Гипер-^М-синдром 3

Дефицит белка DOCK8 2

Комбинированный иммунодефицит 45

без уточненного генетического

дефекта

Примечание: *APECED- autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy/dysplasia (аутоиммунная полиэндокринопатия-кандидоз-эктодермалъная дистрофия/дисплазия), **APLAID -autoinflammation with phospholipase Cy2 (PLCy2)-associated antibody deficiency and immune dysregulation (аутовоспалителъный синдром, ассоциированный с фосфолипазой Су2 с дефицитом антител и иммунной дизрегуляцией)

ПРИЛОЖЕНИЕ Б

Таблица Б.2-Опросиик для пациентов/родителей пациентов, получающих регулярную заместительную терапию иммуноглобулином для подкожного введения методом «rapid push».

1 .Были ли у вас сложности с закупкой расходных материалов (иглы, шприцы)для проведения инфузии подкожным иммуноглобулином ручным методом («rapid push»)?

Да, в связи с финансовыми сложностями

Да, в связи со сложностями их покупки и доставки

Нет

Другое

2.В каких условиях вы предпочитаете проведение инфузии подкожным иммуноглобулином себе/вашему ребенку?

Дома

В стационаре кратковременного лечения

В дневном стационаре/поликлинике

3.Возникали ли у вас технические сложности во время выполнения инфузии подкожного иммуноглобулина себе/вашему ребенку?

Да

Не уверен

Нет

4.Какие технические сложности возникали у вас во время проведения инфузии подкожного иммуноглобулина себе/вашему ребенку?

Неправильная установка иглы для инфузий

Большие усилия по вводу препарата через шприц

Продолжение таблицы Б.2

4.Какие технические сложности возникали у вас во время проведения инфузии подкожного иммуноглобулина себе/вашему ребенку?

Выраженное беспокойство ребенка

Другое

5.Хотели ли бы вы продолжить инфузию подкожным иммуноглобулином ручным методом ?

Да, это быстро и удобно

Нет, в связи с техническими сложностями

Нет, в связи с негативными эмоциональными реакциями ребенка

ет, в связи с в ра енн м болев м синдромом

Другое

6.Как отражается возможность проведения инфузии подкожного иммуноглобулина на вашей повседневной жизни?

Доставляет выраженное неудобство, связанное с работой/учебой

Возникают небольшие сложности, в связи с плотным рабочим/учебным графиком

икак не отра ается на повседневной жизни

7.Проведение терапии подкожным иммуноглобулином ограничивает ли Вашу возможность совершать поездки на большие расстояния от дома?

Да, из-за собственных психоэмоциональных переживаний

Нет, так как инфузию подкожного иммуноглобулина можно проводить в любых условиях

Продолжение таблицы Б.2

8.Были ли у вас негативные эмоциональные реакции во время инфузии подкожного иммуноглобулина?

Да, негативизм на каждую инфузию препарата

Иногда возникало чувство страха

Нет, к введению препарата отношусь как к должной процедуре

9.Были ли у вашего ребенка негативные эмоциональные реакции во время инфузии подкожного иммуноглобулина?

Да, негативизм на каждую инфузию препарата

Иногда возникало чувство страха

Нет, к введению препарата отношусь как к должной процедуре

10.В целом как бы вы охарактеризовали свое здоровье/ здоровье вашего ребенка на терапии подкожным иммуноглобулином?

Плохое

Удовлетворительное

Хорошее

Очень хорошее

Отличное

11. предпочитаете заместительну терапи внутривенн м или подко н м иммуноглобулином ?

Внутривенный иммуноглобулин

Подкожный иммуноглобулин

Таблица Б.3-Опросник для пациентов/родителей пациентов, получающих регулярную заместительную терапию иммуноглобулином для подкожного введения с использованием инфузионной помпы.

ПОДГОТОВКА И ОБУЧЕНИЕ

Полностью согласен Согласен Затрудняюсь ответить Не согласен Категорически не согласен

1.Первоначально изучить принцип работы изделия было несложно

2.Поместить шприц в насос очень просто

З.Подготовка насоса к инфузии проста

4.Вы чувствуете себя комфортно, используя устройство без посторонней помои

5.Инструкции легко понять

Да Нет

б.Получили ли Вы инструкции по использованию системы инфузионного насоса?

Да Нет

7.Сколько раз кому-то приходилось обучать Вас пользоваться инфузионной системой?

1 раз 1-3 раза >3 раз

8.Возникали ли у вас сложности с приобретением расходных материалов для помп?

Да Нет

9.Если возникали сложности с приобретением расходных материалов, укажите какие?

Финансовые Сложности в Отсутствие в широкой Другие, пожалуйста,

поиске аптечной сети укажите:

материалов

Продолжение таблицы Б.3

УДОВЛЕТВОРЕННОСТЬ

Полностью согласен Согласен Затрудняюсь ответить Не согласен Категорически не согласен

1.Использовать устройство для лечения было просто

2.Начать и закончить инфузию было просто

З.Если возникала проблема с инфузией, рекомендации по устранению неисправностей были ясными для понимания, и при необходимости их легко было применить

4.Возникали ли во время использования насоса какие-либо проблемы с инфузией ?

Да Нет

5.Прекращалась ли инфузия по какой-либо причине?

Да Нет

б.Если да, отметьте или объясните почему:

Боль Перегиб трубки Утечка жидкости Неисправность насоса Другие, пожалуйста, укажите:

7.Что для Вас является самым важным при использовании насоса?

Меньшая болезненность Простота использования Отсутствие физических усилий вводя его

8.Продолжительность проведения инфузии с использованием инфузионной помпы, в мин_______________________________________________________________

Продолжение таблицы Б.3

БЕЗОПАСНОСТЬ

1.Выраженность боли при использовании инфузионной системы по шкале Вонга-Бейкера. Пожалуйста, обведите номер, который лучше всего описывает Ваши болевые ощущения.

0--------1--------2---------3---------4---------5---------6---------7--------8--------9------10

2.Возникали ли у Вас местные реакции после инфузии подкожного иммуноглобулина:

Да__Нет

3.Какое количество точек вы используете для инфузии?