Применение микробиологических методов для стандартизации и контроля качества некоторых антисептических лекарственных препаратов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат фармацевтических наук Сахно, Надежда Геннадьевна

• Сахно, Надежда Геннадьевна
• кандидат фармацевтических наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Сахно, Надежда Геннадьевна

Оглавление

Глава 1. Обзор литературы

1. Место AJIC среди современных медицинских препаратов

2. Микробиологические показатели качества и безопасности AJIC

3. Валидация альтернативных методов

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава 2. Материалы и методы

Глава 3. Анализ качества AJ1C по показателю «Микробиологическая чистота» в соответствии с предложенной классификацией

3.1. Классификация AJIC

3.2. Анализ качества AJ1C по показателю «Микробиологическая чистота» в соответствии с предложенной классификацией

Глава 4. Методические особенности проведения микробиологических исследований качества антисептических препаратов

4.1. Определение антимикробного действия AJIC и способы его устранения

4.2. Определение бактерицидное™, фунгицидности и спороцидности AJIC

4.3. Алгоритм испытания качества AJIC по показателю «Микробиологическая чистота»

4.4. Разработка и апробация метода испытания на отсутствие Candida albicans в интравагинальных AJIC

4.5. Испытание на отсутствие бактерий рода Salmonella

Глава 5. Микроорганизмы-контаминанты AJIC

Глава 6. Обсуждение результатов

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Применение микробиологических методов для стандартизации и контроля качества некоторых антисептических лекарственных препаратов»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Среди препаратов для наружного и местного применения выделяют антисептические лекарственные средства (АЛС). В целом, АЛС - это антимикробные лекарственные вещества для местного (наружного) применения при инфекционно-воспалительных заболеваниях слизистых оболочек, кожи, мягких тканей, полостей организма [1]. Способ применения АЛС зависит от локализации поражения, вида микроорганизма-возбудителя заболевания и т.д. Ассортимент антисептических препаратов, зарегистрированных на российском фармацевтическом рынке, постоянно пополняется новыми наименованиями и лекарственными формами [2]. Некоторые из АЛС включены в список жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств (ЖНВЛС).

Основными показателями качества и безопасности АЛС являются подлинность, количественное содержание действующего вещества, содержание посторонних примесей, микробиологическая чистота, а в ряде случаев -стерильность и антибактериальная активность [3].

Отличительной особенностью антисептических препаратов является антимикробная активность, которая и обуславливает их применение. Однако с этим сопряжены и трудности, возникающие при анализе качества таких препаратов по микробиологическим показателям. Антимикробное действие некоторых АЛС невозможно устранить в условиях испытания по микробиологическим показателям методами, указанными в ГФ XII изд. В связи с этим встает вопрос для каждого конкретного лекарственного средства о необходимости включения соответствующих разделов в нормативную документацию, целесообразности испытания качества по данным показателям и достоверности получаемых результатов.

К настоящему времени имеются данные о выделении различных клинически значимых микроорганизмов из некоторых антисептиков и дезинфектантов, используемых в медицинской практике [4; 5; 6; 7]. Известны случаи заболеваний новорожденных детей, вызванных использованием

растворов хлоргексидина, контаминированных бактериями рода Chryseobacterium [8]. Вероятно, контаминация AJIC в процессе производства и применения может быть обусловлена резистентностью микроорганизмов к определенным средствам. Как правило, риску подвержены препараты, обладающие невысокой антимикробной активностью. К ним относятся четвертичные аммониевые соединения, некоторые йодофоры, фенолсодержащие препараты, хлоргексидин [7].

Среди AJIC особое место занимают препараты интравагинального применения для лечения и профилактики различных инфекционно-воспалительных заболеваний женской мочеполовой сферы: бактериального вагиноза, аэробного вагинита и кандидозного вульвовагинита. Так, например, вульвовагинальный кандидоз традиционно занимает одно из ведущих мест в акушерско-гинекологической практике. Возбудителями кандидоза человека являются дрожжеподобные грибы рода Candida, насчитывающего около 190 видов. По данным международных исследований [9], проводимых в 41 стране на протяжении 10 лет, 63,0% случаев возникновения вульвовагинального кандидоза вызваны С.albicans. Присутствие С.albicans в составе микрофлоры влагалища является достаточно распространенным, и любое нарушение местного или общего иммунитета может спровоцировать развитие заболевания, вызванного данным видом микроорганизмов. Наряду с этим, возможно и экзогенное инфицирование [10]. Очевидно, что присутствие данного вида микроорганизмов в интравагинальных препаратах недопустимо. Однако в современной отечественной нормативной документации такое требование отсутствует.

В настоящее время в нормативной документации на отдельные AJ1C наблюдается отсутствие стандартности требований и методик контроля качества по микробиологическим показателям. Наряду с этим в большинстве случаев описание соответствующего раздела носит общий характер, что затрудняет проведение анализа.

Целью настоящего исследования является определение и стандартизация требований и методов, оптимизация проведения анализа качества AJ1C по микробиологическим показателям.

Задачи исследования:

1. Провести сравнительный анализ действующей нормативной документации, регламентирующей требования к качеству AJ1C в различных формах выпуска и методы их контроля по микробиологическим показателям;

2. Разработать рабочий алгоритм (практическую схему) контроля качества различных форм выпуска AJIC по показателю «Микробиологическая чистота» и определить методические особенности этих испытаний;

3. Установить видовой состав микроорганизмов-контаминантов AJIC и охарактеризовать их биологические особенности;

4. Предложить целевой метод обнаружения Candida albicans в лекарственных средствах и оценить его эффективность в процессе практической работы.

Научная новизна. На основании углубленного сравнительного информационно-аналитического исследования установлены характеристики AJIC, которые были положены в основу рабочей классификации, способствовавшей гармонизации исследований.

Впервые определены теоретические, экспериментальные и методические основы всесторонней оценки качества AJIC по показателю «Микробиологическая чистота». Предложенный подход представляет собой оптимальное сочетание методов и условий проведения испытания, обеспечивающего диагностическую информативность результатов.

Впервые в отечественной практике определены доминирующие микроорганизмы-контаминанты AJIC на стадии предрегистрационной экспертизы качества. Установлен факт сохранения жизнеспособности выделенных микроорганизмов и их видовой спектр {Enterobacter cloacae, Chriseobacterium (Elizabethkingia) meningosepticum, Chris eobacterium indolo genes).

Теоретическая и практическая значимость работы. Разработан алгоритм испытания качества AJIC по показателю «Микробиологическая чистота», основанный на комплексном изучении свойств образца: антимикробного (бактериостатического и фунгистатического) действия и способов его устранения, бактерицидности, фунгицидности, спороцидности препарата.

Проведены модификация и валидация метода диффузии в агар для определения бактерицидности ряда AJIC в рамках предложенного алгоритма.

Результаты проведенных исследований в виде усовершенствованной методики выделения бактерий рода Salmonella из лекарственных средств природного происхождения и разработанной методики выделения и идентификации С. albicans из интравагинальных препаратов включены в проект ОФС «Микробиологическая чистота».

Материалы диссертации внедрены и используются на фармацевтических предприятиях: ООО «Инфамед» (акт о внедрении исх. №11/1 от 01.04.2013), ООО «Вифитех» (акт о внедрении исх. №36-0 от 05.04.2013).

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в Испытательном центре экспертизы качества лекарственных средств ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России в рамках комплексной темы «Научное обоснование методических подходов к экспертной оценке фармакопейных показателей и методов контроля качества лекарственных средств» (регистрационный номер 01201275290).

Апробация работы. Результаты и основные положения работы доложены на первой научно-практической конференции молодых ученых ФГБУ «НЦЭСМП» «Медико-социальные аспекты проведения экспертизы качества, безопасности и эффективности лекарственных средств в условиях реформирования здравоохранения России» (г.Москва, 2012 г); тематических семинарах ФГБУ «НЦЭСМП» «Перспективы развития микробиологических методов анализа качества лекарственных средств в условиях GMP. Валидация/аттестация микробиологических методик» (г.Москва, март 2011 г,

октябрь 2011 г, март 2012 г, октябрь 2012 г); всероссийской научной конференции с международным участием «Молодая фармация - потенциал будущего» (г. Санкт-Петербург, 2011 г); заседаниях секции медицинской и фармацевтической микробиологии московского отделения Всероссийского научно-практического общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов (г.Москва, 2011 г,2012 г); международной виртуальной интернет-конференции "Медицина в XXI веке: тенденции и перспективы" (г.Казань, 2012 г); XVII, XVIII, XIX конгрессах «Человек и лекарство» (г.Москва, 2010 г, 2011 г, 2012 г); 67-ой региональной конференции «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (г.Пятигорск, 2012 г); IV Всероссийский научно-практический семинар молодых ученых с международным участием «Современные проблемы медицинской химии. Направленный поиск лекарственных средств» (г. Волгоград, 2012 г).

Положения, выносимые на защиту.

1. Фармакопейный показатель «Микробиологическая чистота» -основная характеристика безопасности и качества антисептических лекарственных средств.

2. Предложенный алгоритм, схему исследования и методы контроля качества AJIC по показателю «Микробиологическая чистота» целесообразно использовать как на стадии экспертизы качества, так и при разработке нормативной документации на данную категорию препаратов.

3. Адаптированный и валидированный метод диффузии в агар позволяет in vitro установить бактерицидность препаратов хлоргексидина, йода, бриллиантового зеленого.

4. Предложенный диагностический комплекс микологических методов выделения и идентификации позволяет достоверно выявить С.albicans как контаминант AJIC.

ЕРА вещество, которое вещество, уничтожающее

(Environmental препятствует сепсису, гниению отдельные виды патогенных

Protection путем предотвращения или или других нежелательных

Agency,1999) задержки роста микроорганизмов, за

(цитата по микроорганизмов. исключением их спор,

S.S.Block) [12] Антисептические только в неживых объектах

лекарственные средства

наносятся на тело человека или

животных

Список веществ, применяемых в качестве антисептиков и дезинфектантов, с каждым годом пополняется новыми препаратами. Некоторые из них признаны жизненно необходимыми и важнейшими лекарственными средствами и включены в соответствующий нормативный документ - «Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств» (Перечень ЖНВЛС). В Федеральном Законе №61 «Об обращении лекарственных средств» «Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов» определяется как «ежегодно утверждаемый Правительством Российской Федерации перечень лекарственных препаратов для медицинского применения, обеспечивающих приоритетные потребности здравоохранения в целях профилактики и лечения заболеваний, в том числе преобладающих в структуре заболеваемости в Российской Федерации» [13].

В Перечень ЖНВЛС, утвержденный распоряжением Правительства РФ от 4 апреля 2002 № 425-р, в качестве антисептиков и средств для дезинфекции были внесены йод, повидон-йод, водорода пероксид, хлоргексидин, этанол. По распоряжению Правительства № 376-р 29 марта 2007 г., в него входили обозначенные выше повидон-йод и перекись водорода, а также полигексанид, в качестве средств для дезинфекции были указаны Биодез-экстра, Кеми-Сайд, Лижен, Тридез плюс. А в Перечне жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) на 2012 год, утв. Распоряжением Правительства РФ от 7 декабря 2011 г. N 2199-р., как и раньше, можно найти повидон-йод, водорода пероксид, калия перманганат, этанол, хлоргексидин.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия, фармакогнозия», Сахно, Надежда Геннадьевна

ВЫВОДЫ

1. Результаты изучения и анализа нормативной документации номенклатуры АЛС 84 отечественных и 23 зарубежных производителей в период с 2009 по 2012 гг свидетельствуют о необходимости актуализации и унификации раздела «Микробиологическая чистота». Данный раздел, предусмотренный Государственной Фармакопеей Российской Федерации, требует конкретизации материалов по методам и критериям оценки качества с учетом особенностей антимикробного действия и форм выпуска анализируемой

Ч продукции.

2. Алгоритм испытания качества АЛС по показателю «Микробиологическая чистота», разработанный с учетом антимикробного (бактериостатического, фунгистатического, бактерицидного, фунгицидного и спороцидного) действия и методических особенностей анализа качества препарата, рационален как при оптимизации экспертизы качества, так и при актуализации раздела «Микробиологическая чистота» нормативной документации на данную группу препаратов.

3. Адаптированный вариант метода диффузии в агар для определения бактерицидности АЛС и его математическая составляющая позволяют установить количество инактивированных клеток микроорганизмов. Выполненная валидация обосновывает возможность использования усовершенствованного метода для определения бактерицидности АЛС при испытании качества препарата по показателю «Микробиологическая чистота» в соответствии с предложенным алгоритмом.

4. По результатам проведения 2385 микробиологических исследований качества АЛС установлено, что из 58 серий препаратов природного ч происхождения 5,2% образцов содержали превышенное количество микроорганизмов-контаминантов, из 419 серий препаратов синтетического происхождения - 1%. Это были препараты хлоргексидина и метиленового синего в форме растворов для местного и наружного применения.

5. Установлено, что в структуре видового состава микробных контаминантов препаратов хлоргексидина доминируют грамотрицательные бактерии Chriseobacterium indologenes, Chriseobacterium meningosepticum, Enterobacter cloacae. Учитывая принадлежность этих видов к группе условно-патогенных микроорганизмов, применение контаминированных AJ1C может быть потенциально опасно для здоровья человека.

6. В ходе целевого изучения культурального метода обнаружения и идентификации дрожжевых грибов Candida albicans в интравагинальных лекарственных средствах, установлено, что наиболее информативным способом дифференциации экспресс-идентификации является использование хромогенной питательной среды.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АЛС - антисептические лекарственные средства; ГФ - Государственная фармакопея; ЕФ - Европейская фармакопея;

ЖНВЛС - жизненно необходимые и важнейшие лекарственные средства; КОЕ - колониеобразующие единицы; ЛС - лекарственное средство; НД - нормативная документация; ОФС - общая фармакопейная статья.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Сахно, Надежда Геннадьевна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Химическая энциклопедия / под ред. И.Л.Кнунянца. - М.: Советская энциклопедия, 1988.-3363 с.

2. Государственный реестр лекарственных средств [Электронный ресурс]. -

Режим доступа: http://grls.rosminzdrav.ru/grls.aspx

3. Государственная фармакопея РФ. XII изд. - Часть 1. - М.: Медицина, 2007. -

4. Oie, S. Microbal contamination of antiseptics and disinfectants/ S.Oie,

A.Kamiya // Am. J. Infect. Control. - 1996. - №24 (5). - P. 389-395

5. Tswana Gajadhar. Microbial contamiation of disinfectants and antiseptics in four

major hospitals in Trinidad / Tswana Gajadhar, Alicia Lara, Patricia Sealy, Abiodun A. Adesiyun // Rev Panam Salud Publica/Pan Am J Public Health. -2003.-№14(3).-P. 193-200

6. Yeom, J.S. Microbial contamination of 0.05% Chlorhexidine gluconate solution /

J.S.Yeom, H.S.Lim, H.S.Park // Korean J nosocomial infect, control. - 2003. -№8(1).-P. 5-11

7. Салманов, А.Г. Микробная контаминация антисептическиъ и дезинфекционных средств в хирургических стационарах / А.Г. Салманов,

B.Ф. Мариевский // Укр. мед. часопис. - 2011. - №1(81).- С. 111-116

8. Mehmet Ceyhan. Elizabethkingia meningosepticum (Chryseobacterium meningosepticum). Infections in children / Mehmet Ceyhan, Melda Celik // International Journal of Pediatrics. - 2011. - Vol. 2011. - P. 1-7

9. Pfaller, M.A. Results from the Artemis Disk lobal ntifungal urveillance study,

1997 to 2007: a 10.5-year analysis of susceptibilities of Candida species to fluconazole and voriconazole as determined by CLSI standartized disk diffusion / M.A.Pfaller, D.J.Diekema, D.L.Gibbs [et al.] // Journal of clinical microbiology -2010. - №48(4). -P.1366-1377.

10. Маянский, A.H. Способ оценки прочности адгезии C.albicans на эпителиоцитах / A.H. Маянский, Е.В. Салина, М.И. Заславская // Клиническая лабораторная диагностика. - 2003. - №2. - С.53-54

11. The United State Pharmacopeia: 32 rev. - Washington, D.C.: The United States Pharmacopeial Convention, 2009 - 815 p.

12. Disinfection, sterilization and preservation/ Ed. by S.S.Block - 5th ed. // Lippincott Williams and Wilkins. Philadelphia, PA, USA. - 2001. - 1504 p.

13. Федеральный закон №61-ФЗ Об обращении лекарственных средств (в ред. фз №192-ФЗ от 27.07.2010; №271-ФЗ от 11.10.2010; №313-Ф3 от 29.11.2010). - М.: Минздравсоцразвития России -2010.-49 с.

14. Красильников, А.П. Справочник по антисептике. / А.П.Красильников -Минск: Высшая школа, 1995. - 368 с.

15. Cheatle, G.L. Lister and chemical antiseptics / G.L.Cheatle // The British medical journal. - 1934.-P. 1003

16. Зиганшина, JI.E. ATC/DDD; классификационная система в фармакоэпидемиологических исследованиях / Л.Е. Зиганшина, Д.Р. Магсумова, А.В. Кунаева [и др.] // Качественная клиническая практика. - 2004. - №1. - С.28-33

17. Машковский, М.Д. Лекарственные средства (Издание 16-е) / М.Д.Машковский -М.: Новая Волна, 2010. - 1216 с.

18. WHO collaborating centre for drug statistics methodology. ATC/DDD Index. [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.whocc.no/atc_ddd_index/]

19. Медицинская микробиология, вирусология и иммунология. В 2-х т. Том 1. / под ред. В.В. Зверева, М.Н. Бойченко - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 448 с.

20. McDonell, G. Antiseptics and disinfectants: activity, action and resistance / G.McDonell and A.D.Russell. // Clin. Microbiol. Rev. - 1999. - 12 (1). -

P.147-179

21. Maillard, J.Y. Viricidal activity and mechanisms of action of biocides / J.Y.Maillard, A.D.Russel // Science Progress. - 1997. - №80. - P.287-315

22. Лекарственная устойчивость микроорганизмов [Электронный ресурс] -Режим доступа: http://medarticle.moslek.ru/articles/22556.htm

44. Gilbert, P. Influence of growth rate and nutrient limitation on the gross cellular composition of Pseudomonas aeruginosa and its resistance to 3- and 4-chlorophenol / P.Gilbert, M.R.W.Brown // J. Bacteriol. - 1978. - №133. -P.1066-1072.

45. Gomes De Saravia S.G. Non-invasive methods for monitoring biofilm growth on industrial water systems / Gomes De Saravia S.G., Fernandes Lorenzo De Mele // Latin Am. Appl. Res. - 2003.- №33. - P.353-359

46. Lerner, M. Application inorganic nanopowders for sorbtion microorganisms / M.Lerner, A.Loghkomoyev, V.Pehenko, S.Psakhye // II Russian - German Conference of the Koch-Metchnikov-Forum. Abstract book. - 2007. - P.221

47. Ложкомоев A.C. Адсорбционная способность наноструктурированного оксогидроксида алюминия, иммобилизованного на ацетилцеллюлозных микроволокнах: автореф. дис.... канд. хим. наук: 02.00.04 / Ложкомоев Александр Сергеевич. - Томск, 2009. - 20с.

48. Sukdeb Pal. Does the antibacterial activity of silver nanoparticles depend on the shape of nanoparticle? A study of the Gram-negative bacterium E.coli / Sukdeb Pal, Yu Kyung Так, Joon Myong Song // Applied And environmental microbiology. - 2007. - №73(6). - P.1712-1720

49. Беклемышев, В. Наноструктурированные материалы с антимикробными свойствами / В.Беклемышев, Л.Мухамедиева, В.Пустовой, У.Мауджери // Наноиндустрия. - 2009. - №6. - С. 18-21

50. Jones, N. Antibacterial activity of ZnO nanoparticle suspensions on a broad spectrum of microorganisms / N.Jones, B.Ray, K.T.Ranjit, A.C. Manna // FEMS Microbiology Letters. - 2008. - №279 (1). - P.71-76

51. Афиногенов, Г.Е. Принципы антисептики в системе борьбы с раневой инфекцией / Г.Е. Афиногенов // Стратегия и тактика применения антисептиков в медицине: материалы международной конференции. -Винница, 2000. - С.267

52. Красильников, А.П. Современные проблемы антисептики / А.П.Красильников, А.А. Адарченко, Ю.К.Абаев // Здравоохранение Белоруссии. - 1990.-№11.-С.52-58

53. Абаев, Ю.К. Механизм антибактериального действия монокарбоксилцеллюлозы и других ионообменных производных целлюлозы / Ю.К.Абаев, В.Е.Капуцкий, А.А.Адарченко, О.П.Собещук // Антибиотики и медицинская биотехнология. - 1986. - Т.31. - №8 -

С.624-628.

54. Мишарев, О.С. Препараты монокарбосилцеллюлозы в гнойной хирургии / О.С.Мишарев, Ю.К.Абаев, В.Е.Капуцкий // Хирургия. - 1988. - №4. -

С.50-53

55. Климова, Е.И. Разработка составов и технологий получения лекарственных форм Декоп: автореф. дис....канд. фарм. наук.: 15.00.01 /Климова Евгения Игоревна - М.,2008. - 24с.

56. Благоразумная, Н.В. Разработка методик анализа и технологии пластыря с бактерицидом антимикробного действия / Н.В.Благоразумная, Т.Ф.Маринина, В.И.Погорелов [и др.] // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб.науч.тр. под ред. Гаврилина М.В. - Пятигорск: Пятигорская ГФА, 2012. -№67. - С.213-215

57. Cavalieri, S.J. Manual on antimicrobial susceptibility testing / S.J.Cavalieri [et al] // American society for microbiology. - 2005. - 236p.

58. Овчинникова, E.A. Роль мониторинга безопасности лекарственных средств в решении проблемы их рационального использования / Е.А. Овчинникова// Качественная Клиническая Практика. - 2003. - №4. -С.88-95

59. Ленгелер, Й. Современная микробиология: прокариоты: пер. с англ. В.2 Т.2. / Й. Ленгелер, Г. Древе, У. Шлегель. - М.: Мир, 2005. - 656 с.

60. Люк, Э. Консерванты в пищевой промышленности: пер. с нем. / Э. Люк, М.Яген. - 3 изд. - Спб.: ГИОРД, 2003. - 256 с.

Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2005. -№1. - С.68-76

74. Каталог Хаймедиа // Сухие питательные среды и добавки. - Mumbai Индия. -2003.

75. The Merck Catalog. Chemicals and reagents. 2011-2013. - Willmy, Print Media GmbH, 2011.

76. Медицинская микробиология / ред. В.И. Покровский, O.K. Поздеев. -М.: ГЭОТАР Медицина, 2001. - 765 с.

77. Список питательных сред и дополнительных реактивов [Электронный ресурс]. // Режим доступа: http://www.biomerieux-russia.com/upload/List_of_culture_media_rus.pdf

78. Cardenes, CD. Comparison of Albicans ID2 agar plate with the germ tube for presumptive identification of Candida albicans / C.D.Cardenes, A.J.Carrillo, A.Arias, C.Rodriguez-Alvarez, A.Torres-Lana, A.Sierra, MP. Arevalo // Diagn Microbiol Infect Dis. - 2002. -№42(3). - P. 181-185

79. Кубась, В.Г. Этилогия, патогенез и лабораторная диагностика кандидоза [Электронный ресурс] / В.Г.Кубась // Режим доступа: http://www.rusmedserv.com/mycology/html/kandidoz3.htm

80. Пат. 2070934 Российская Федерация, МПК C12Q1/04, C12N1/16, C12Q1/04, C12R1:72. Способ идентификации гриба Candida albicans и гриба Candida tropicalis / Себряков Е.В., заявитель и патентообладатель Донской сельскохозяйственный институт - №93033467/13, заявл. 28.06.1993, опубл. 27.12.1996.

81. Пат. 2386693 Российская Федерация, МПК C12N1/16, C12Q1/04. Способ идентификации дрожжеподобных грибов Candida albicans / Щербакова Н.В., патентообладатель ФГУ УрНИИДВиИ Росмедтехнологий №2007139976/13, заявл. 29.10.2007, опубл.10.05.2009.

82. Баженов, Л.Г. Кристаллографический метод изучения микроорганизмов и его использование при идентификации грибов рода Candida / Л.Г.

Баженов // Новые технологии в медицине: Сб. докл. Первой международной дистанционной науч.-практ. конф. - СПб, 2004. - С. 12-13

83. Осипов, Г.А. Идентификация микроскопических грибов в чистых культурах и клинических пробах по жирным кислотам и стеринам методом газовой хроматографии - масс-спектрометрии / Г.А.Осипов, В.Г.Арзуманян, В.Н.Гребенюк [и др.] // Успехи медицинской микологии под общей научной редакцией Ю.В.Сергеева. Том1. - М.: «Национальная академия микологии», 2003. - С.80-81

84. Сидоренко, C.B. Разработка и апробация систем ПЦР-детекции для выявления инвазивных микозов / С.В.Сидоренко, М.В.Дегтярева, Н.В.Иванова [и др.] // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. - 2003. - №2. - С.32-38

85. Зилфикаров, И.Н. Новые подходы в разработке и стандартизации фитопрепаратов из эфирномасличного сырья: дисс.... д-ра фарм. наук.: 15.00.02 / Зилфикаров Ифрат Назимович. - Пятигорск, 2008. - 290с.

86. Правила и инструкции, управляющие производством фитопрепаратов в России. / В.А. Северцев [и др.] // Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения: материалы 5 Междунар. съезда 5-7 июля 2001 г - СПб., 2001. - С.44-53

87. Лекарственные препараты в России: справочник ВИДАЛЬ. -М.:АстраФармСервис, 1999. - 1520 с.

88. Балаев, Т.А. Лекарственные препараты из листьев эвкалипта прутовидного, содержащие медные аналоги хлорофилла / Т.А.Балаев, Б.Л.Молдавер, И.Б.Бадюгина, О.М.Беляева // Здоровье - основа человеческого потенциала: проблемы и пути решения: труды всероссийской научно-практической конференции с международным участием 25-27 ноября 2008 г. - СПб., 2008. - С.12-16

89. Малимон, Г.Л. Сравнительное изучение спиртовых экстрактов прополиса из разных географических зон по спектрофотометрической характеристике и

противомикробному действию / Г.Л.Малимон, Т.А.Шуб, К.А.Каграманова, Г.Я.Кивман // Химико-фармацевтический журнал. - 1980. - С. 114-117

90. Козак, С.С. Отчет о лабораторных исследованиях моюще-дезинфицирующего средства «Сокрена» фирмы «Боде Хеми ГмбХ и Ко» / С.С.Козак - Москва, 2004. - 13 с.

91. Martinez, J.E. What is disinfectant validation? / J.E. Martinez. - Pharmaceutical technology. - 2006. - Vol.30, Issue 3. - P.72-80

92. Kampf, G. What is left to justify the use of chlorhexidine in hand hygiene? / G.Kampf // Journal of Hospital Infection. - 2008. - №70(S1). - P.27-34

93. AO AC: Official methods of analysis. 15th ed., Association of Official Analytical Chemists. - Arington, 1990.

94. Гудкова, Е.И. Методика определения и показатели чувствительности (устойчивости) бактерий к дезинфектантам / Е.И. Гудкова, А.П. Красильникова // Клиническая лабораторная диагностика. - 1994. - №6. -С.48-50

95. Леви, М.И. Ускоренный и упрощенный способ определения антибактериальной активности дезинфекционных средств / М.И.Леви, Ю.Г.Сучков // Дезинфекционное дело. - 1999. - №3. - С.30-33

96. Пат. 2409679 Российская Федерация, МПК C12Q1/04, A61L2/16. Способ определения устойчивости бактерий к дезинфектантам / Гудкова Е.И., Скороход Г.А., Адарченко А.А. [и др.], патентообладатель Учреждение образования «Белорусский государственный медицинский университет» -№2009114628/10, заявл. 17.04.2009, опубл.20.01.2011

97. Пат. 2191829 Российская Федерация, МПК C12Q1/00, A61L2/16. Способ оценки эффективности дезинфектантов и антисептиков / Афиногенов Г.Е., Краснова М.В., Доморад А.А., патентообладатель Российский научно-исследовательский институт травматологии и ортопедии им. Р.Р.Вредена -№2000117652/13, заявл. 04.07.2000, опубл.27.10.2002.

98. Бондарев, В.А. Организация работы Липецкого областного центра дезинфекции и стерилизации по определению активности дезинфектантов к

различным микроорганизмам / В.А.Бондарев, Г.Б.Алтайская, З.А.Горбунова // Дезинфекционное дело. - 1999. - №2. - С.4-5

99. Аржаков, В.Н. Оценка резистентности микроорганизмов к дезинфицирующим препаратам / В.Н. Аржаков, М.М. Ермакович, П.В. Аржаков // Достижения науки и техники АПК. - 2004. - №10. - С.44-46

100. ГОСТ Р ИСО 9000-2001 Государственный стандарт РФ. Системы менеджмента качества. Основные положения и словарь. - М.: ИПК Издательство стандартов, 2001. - 26 с.

101. АО АС International methods committee guidelines for validation of qualitive and quantitative food microbiological official methods of analysis. AOAC International ОМА Program manual. Appendix X. Gaithersburg, MD, USA -2002.-25p.

102. ICH Harmonised Tripartite Guideline: Validation of analytical procedures: text and methodology Q2 // International Conference on Harmonisation. - 1999. -13 p.

103. Evaluation, validation and implementation of new microbiological testing methods // Supplement TR33. - 2000.- Vol.54 - №.3. - 39p.

104. Береговых, B.B. Валидация в производстве лекарственных средств. / В.В .Береговых, Н.В.Пятигорская, В.В.Беляев, Ж.И.Аладышева, А.П.Мешковский - М.: Издательский дом «Русский врач», 2010. - 286 с

105. ГОСТ Р 52249-2009 Правила производства и контроля качества лекарственных средств. - М: Стандартинформ, 2009. - 132 с.

106. Федотов, А.Е. Правила GMP 2009 / А.Е.Федотов // Технология чистоты. -2009.-№2.-С. 3-10

107. ГОСТ Р 52537-2006 Производство лекарственных средств. Система обеспечения качества. Общие требования. - М: Стандартинформ, 2006. -46 с.

108. Сударев, И.В. Назад в будущее: прививается ли философия правильного производства в России? / И.В. Сударев, В.Г. Гандель. // Ремедиум - 2009. -№2.-С. 4-12

109. EN 1040-2006 Chemical disinfectants and antiseptics - Quantitative suspension test for the evaluation of basic bactericidal activity of chemical disinfectants and antiseptics - Test method and requirements (phase 1). - London: BSI, 2006. -42 p.

110. EN 1275-2006 Chemical disinfectants and antiseptics - Quantitative suspension test for the evaluation of basic fungicidal or basic yeasticidal activity of chemical disinfectants and antiseptics - Test method and requirements (phase 1). - London: BSI, 2006.-48 p.

111. EN 13704-2002 «Quantitative suspension test for the evaluation of sporicidal activity of chemical disinfectants used in food, industrial, domestic and institutional areas - Test method and requirements (Phase 2, Step 1). - London: BSI, 2002.-38 p.

112. Гунар, O.B. Изучение зависимости антимикробного действия некоторых твердых лекарственных препаратов от веса готовой формы / О.В.Гунар, Г.М.Булгакова, Т.Н.Красильникова, А.С.Колбикова // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2012. - №8. -С.24-26

113. Kruszewska, Н. Examination of antibacterial and antifungal activity of selected non-antibiotic products / H.Kruszewska, T.Zar^ba, S.Tyski // Acta Poloniae Pharmaceutica с Drug Research. - 2008. - Vol. 65. - №6. - P.779-782

114. Хильченко, O.M. Новые средства для эффективной профилактики инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи / О.М. Хильченко // Главная медицинская сестра - 2012. - №9. - С. 140-144

115. Гунар, О.В. Метод мембранной фильтрации в контроле качества лекарственных средств / О.В.Гунар, А.С.Колбикова // Фармация. - 2004. -№4. - С.11-13

116. Галынкин, В.А. Фармацевтическая микробиология. / В.А. Галынкин, Н.А. Заикина, В.И. Кочеровец, Т.С. Потехина - М.:Арнебия, 2003. - 352 с.

117. McAllister, T.A. Serratia marcescens outbreak in a paediatric oncology unit traced to contaminated Chlorhexidine. / T.A.McAllister, C.E.Lucas, H.Mocan [et al.] // Scott. Med. J. - 1989. - №34(5). - P.525-528

118. Russell, A.D. Bacterial adaptation and resistance to antiseptics, disinfectants and preservatives is not a new phenomenon. / A.D. Russell // J. Hosp. Infect. - 2004-№57. - C.97-104

119. Archibald, L.K. Serratia marcescens outbreak associated with extrinsic contamination of 1% chlorxylenol soap. / L.K.Archibald, A.Corl, B.Shah [et al.] // Infect. Control Hosp. Epidemiol. - 1997. - №18(10). -C.704-709

120. Ebner, W. Pseudocontamination of blood components with Burkholderia cepacia during quality controls. / W.Ebner, E.Meyer, C.Schulz-Huotari [et al.] // Transfus. Med. - 2005. - №15(3). - P.241 -242

121. Olson, R.K. Cluster of postinjection abscesses related to corticosteroid injections and use of benzalkonium chloride. / R.K.Olson, R.E.Voorhees, H.E.Eitzen [et al.] // West. J. Med. - 1999. -№170(3).-P. 143-147

122. O'Rourke, E. Contaminated iodophor in the operating room. / E.O'Rourke, D.Runyan, J. O' Leary, J.Stern // Am. J. Infect. Control. - 2003. - №31(4). -P.255-256

123. Anderson, R.L. Prolonged survival of Pseudomonas cepacia in commercially manufactured povidone-iodine. / R.L.Anderson, R.W.Vess, A.L.Panlilio, M.S.Favero // Appl. Environ Microbiol. - 1990. - №56(11). - P.3598-3600

124. Berkelman, R.L. Pseudobacteremia attributed to contamination of povidone-iodine with Pseudomonas cepacia. / R.L.Berkelman, S.Lewin, J.R.Allen [et al.] 11 Ann. Intern. Med. - 1981. -№95(1). - P.32-36

125. Parrott, P.L. Pseudomonas aeruginosa peritonitis associated with contaminated poloxamer-iodine solution. / P.L.Parrott, P.M.Terry, E.N. Whitworth [et al.] // Lancet. - 1982. -№2(8300). -P.683-685

126. Panlilio, A.L. Infections and pseudoinfections due to povidone-iodine solution contaminated with Pseudomonas cepacia. / A.L.Panlilio, C.M.Beck-Sague, J.D.Siegel [et al.] // Clin. Infect. Dis. - 1992. -№14(5). - P.1078-1083.

127. Соловьева, A.M. Зубные пасты с местными антисептиками и их роль в комплексном лечении основных стоматологических заболеваний / А.М.Соловьева // Институт стоматологии. - 2011. - № 1. - С. 40-43

128. Vigeant P. An outbreak of Serratia marcescens infections related to contaminated chlorhexidine. / P.Vigeant, V.G.Loo, C.Bertrand [et al.] // Infect. Control Hosp. Epidemiol. - 1998. - №19(10). - P.791 -794.

129. Chiu, C.H. Atypical Chryseobacterium meningosepticum and meningitis and sepsis in newborns and the immunocompromised / C.H. Chiu, M.Waddingdon, D.Greenberg, P.C.Schreckenberger, A.M.Carnahan // Emerging Infectious Diseases. - 2000. - Vol. 6. - №5. - P.481^86

130. Воронина, Л.Г. Род Chriseobacterium (Flavobacterium): клиническое значение, идентификация, чувствительность к антибиотикам / Л.Г.Боронина, М.П.Кукушкина, К.В.Крутова, С.М.Блинова // Клиническая микробология и антимикробная химиотерапия. - 2003- Т.5. - №3 -

С.243-250

131. Nercelles, P. Outbreak of Pseudomonas aeruginosa in neurosurgical patients associated with a contaminated methylene blue solution / P.Nercelles, L.Peirano, R.Herrera // American Journal of infection control. - 2004. - Vol.32 - №3. - P. E69-E70.

132. Reyes, FJ. Complications of methylene blue dye in breast surgery: case reports and review of the literature. / FJ. Reyes, MB. Noelck, C.Valentino, L.Grasso-LeBeau, JE.Lang // Journal of canser. - 2011. - №2. - P.20-25

133. Centers for disease control and prevention (CDC). Mycobacterium chelonae infections associated with face lifts - New Jersey, 2002-2003. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. - 2004. - №53(9). - P. 192-194

134. Povidine iodine prep pads recalled due to potential microbial contamination [Электронный ресурс] // AAP News. - 2011. Режим доступа: http://aapnews.aappublications.org/content/early/2011 /03/22

135. Галынкин В.А., Заикина Н.А., Кочеровец В.И., Потехина Т.С. Методы исследования в фармацевтической микробиологии. / В.А. Галынкин, Н.А. Заикина, В.И. Кочеровец, Т.С. Потехина. - М.: Арнебия, 2007. - 255с.

136. Hsueh, P.R. Nosocomial pseudoepidemic caused by Bacillus cereus traced to contaminated ethyl alcohol from a liquor factory. / P.R.Hsueh, L.J.Teng, P.C. Yang [et al.] // J. Clin. Microbiol. - 1999. - №37(7). - P.2280-2284.

137. Nasser, R.M. Outbreak of Burkholderia cepacia bacteremia traced to contaminated hospital water used for dilution of an alcohol skin antiseptic. / R.M.Nasser, A.C.Rahi, M.F.Haddad [et al.] // Infect. Control Hosp. Epidemiol. -2004. - №25(3). - P.231-239

138. Гунар, O.B. Качество антисептиков по показателю «Микробиологическая чистота» / О.В. Гунар, Г.М. Булгакова // Фармация. - 2010. - №7. - С.11-13

139. Гунар, О.В. Микробиологическая безопасность лекарственных препаратов, содержащих этиловый спирт / О.В .Гунар, Н.Г.Сахно // Биозащита и биобезопасность. - 2011. - №2 - С.42-47