Принципы оценки эффективности аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у больных лимфомами и рассеянным склерозом. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, доктор наук Федоренко Денис Анатольевич

• Федоренко Денис Анатольевич
• доктор наук
• 2016

Оглавление диссертации доктор наук Федоренко Денис Анатольевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ПРИНЦИПЫ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ПРИ ПРИМЕНЕНИИ АУТОЛОГИЧНОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Оценка эффективности аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у больных лимфомами

1.2. Исследование качества жизни у больных лимфомами при проведении трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

1.2.1. Инструменты оценки качества жизни у больных лимфомами при проведении трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

1.2.2. Применение метода оценки качества жизни у больных лимфомами при проведении трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

1.2.3. Прогностическое значение показателей качества жизни у больных лимфомами

1.3. Применение аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при рассеянном склерозе: эффективность метода и критерии ее оценки

1.4. Исследование качества жизни у больных рассеянным склерозом при проведении трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

1.4.1. Инструменты оценки качества жизни у больных рассеянным склерозом при проведении трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

1.4.2. Применение метода оценки качества жизни у больных рассеянным склерозом при проведении трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

1.5. Использование метода оценки качества жизни для определения эффективности лечения при проведении трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика больных

2.1.1. Критерии включения/ исключения пациентов

2.1.2. Клиническая и социально-демографическая и характеристика больных

2.2. Методы исследования

2.2. 1. Характеристика программы трансплантации и оценка ее клинической эффективности у больных лимфомами

2.2.2. Характеристика программы трансплантации и оценка ее клинической эффективности у больных рассеянным склерозом

2.2.3. Исследование качества жизни

2.3. Дизайн исследования и сбор клинических данных

2.4. Характеристика групп сравнения

Для сравнения показателей качества жизни больных с соответствующими показателями у условно-здоровых респондентов были сформированы группы сравнения из базы данных популяционного исследования качества жизни

2.5. Методы статистической обработки результатов

ГЛАВА 3. КОМПЛЕКСНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ АУТОЛОГИЧНОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИИ У БОЛЬНЫХ ЛИМФОМАМИ

3.1. Клиническая эффективность аутоТГСК у больных лимфомами

3.2. Оценка качества жизни у больных лимфомами при проведении аутоТГСК

3.2.1. Показатели качества жизни у больных лимфомами до аутоТГСК

3.2.2 Показатели качества жизни у больных лимфомами в разные сроки после аутоТГСК

3.2.3. Прогностическая значимость параметров качества жизни у больных лимфомами при проведении аутоТГСК

ГЛАВА 4. КОМПЛЕКСНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ АУТОЛОГИЧНОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК У БОЛЬНЫХ РАССЕЯННЫМ СКЛЕРОЗОМ

4.1. Клиническая эффективность аутоТГСК у больных рассеянным склерозом

4.2. Показатели качества жизни у больных рассеянным склерозом при применении аутоТГСК

4.2.1. Показатели качества жизни до аутоТГСК

4.2.2 Показатели качества жизни в разные сроки после аутоТГСК

4.3. Анализ факторов, оказывающих влияние на исход аутоТГСК у больных рассеянным склерозом

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение

Приложение

Приложение

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Принципы оценки эффективности аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у больных лимфомами и рассеянным склерозом.»

Актуальность проблемы

Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) является эффективным методом лечения многих гематологических заболеваний, некоторых солидных опухолей и отдельных типов системных аутоиммунных заболеваний. Ежегодно в мире выполняется более 30 000 аутоТГСК, большей частью при лимфопролиферативных заболеваниях, причем количество трансплантаций постоянно увеличивается. В настоящее время аутоТГСК находит все более широкое применение и при лечении системных аутоиммунных заболеваний (рассеянный склероз, ревматические заболевания), позволяя влиять на иммунопатогенез заболевания на клеточном уровне [9, 19, 29, 30, 52, 53, 57, 68]. Применение аутоТГСК при аутоиммунных заболеваниях преследует целью не только остановку прогрессирования иммуновоспалительного процесса и достижение ремиссии, но и максимально возможное улучшение параметров качества жизни больных. Вместе с тем, осложнения аутоТГСК оказывают значительное влияние на качество жизни больного как в ранние сроки после трансплантации, так и в отдаленном периоде [9, 53, 60, 61, 68, 81, 87, 90, 188, 195, 213, 238, 266]. Поэтому при определении эффективности столь интенсивного метода лечения, как аутоТГСК, наряду с традиционными клиническими параметрами, немаловажную роль играет оценка эффекта лечения, сделанная самим пациентом [4, 5, 8, 10, 12, 13, 16, 17, 18, 100, 135, 194, 201]. Информация о заболевании и лечении, полученная непосредственно от больного, относится к категории оценок, данных пациентом (patient-reported outcomes, PRO) [16, 17, 27, 104, 201, 214 258]. Ключевой компонентой оценок, данных пациентом, является качество жизни больного [17, 201, 258]. Качество жизни представляет собой интегральную характеристику физического, психологического, эмоционального и социального функционирования больного, основанную на его

субъективном восприятии [2, 6, 10, 16, 17, 18]. Инструментами исследования качества жизни являются опросники, которые позволяют получить информацию о 3 ключевых аспектах функционирования - физическом, психологическом и социальном. В трансплантологии используют как общие, так и специальные стандартизированные опросники [18, 23, 32, 35, 36, 37, 39, 54, 55, 56]. Изменения шкал опросников может иметь различную направленность и клиническую значимость, что затрудняет трактовку результата в клинической практике [84, 103, 112, 113, 181, 182, 205]. Для преодоления данной проблемы был разработан интегральный показатель (ИП) качества жизни [3, 4, 11, 18]. Разработка единого показателя качества жизни позволила преодолеть проблему разнородности интерпретации результатов и позволила измерить степень нарушения ключевых функций больного, отражающих его физическую, психическую и социальную адаптацию в виде одного значения. Применение ИП качества жизни у больных при проведении аутоТГСК наряду со стандартными клиническими критериями эффективности терапии позволяет получить важную информацию о его состоянии.

К настоящему времени выполнено значительное количество исследований качества жизни у больных при применении аутоТГСК [18, 75, 80, 87, 91, 116, 122, 128, 130, 132, 133, 138, 141, 144]. Проведенные исследования связаны, в основном, с решением задач по двум основным направлениям - сравнению качества жизни пациентов в отдаленном периоде после аутоТГСК с соответствующими показателями качества жизни здоровых [37, 38, 39, 40, 41, 145] и анализу состояния больных в раннем и позднем посттрансплантационном периоде [58, 91, 119, 122, 132, 140, 143, 157, 178]. Информация, полученная непосредственно от пациента, отражающая различные факторы, которые влияют на его функционирование (факторы связанные с заболеванием, токсическими эффектами химиотерапии и др.), играет немаловажную роль в разработки индивидуальной программы терапии и улучшении ведения больных в процессе лечения и после трансплантации [1, 4, 14, 15, 18, 93, 94, 177, 201]. Информация о

динамике параметров качества жизни в посттрансплантационном периоде позволяет разработать адекватные реабилитационные программы. Данные о качестве жизни после аутоТГСК и их анализ могут быть полезны для понимания механизмов и закономерностей патологических синдромов посттрансплантационного периода, разработки эффективных терапевтических подходов и реабилитационных программ. Информация о качестве жизни позволяет выявить больных, которым необходима помощь в восстановлении физического, психического и эмоционального благополучия. Более того, данные о качестве жизни больного до трансплантации могут быть использованы для создания прогностических моделей выживаемости [18, 79, 88, 151].

Принципиально новым направлением использования метода исследования качества жизни при проведении аутоТГСК является его применение для определения результатов трансплантации в качестве составляющей модели комплексной оценки эффективности лечения. Данная модель разработана для применения в клинической медицине и предусматривает определение двух типов ответа на лечение: клинического ответа (традиционная составляющая) и ответа на лечение, связанного с качеством жизни (PRO составляющая). Ответ на лечение, связанный с качеством жизни характеризует изменение состояния физических, психических и социальных функций больного после проведенного лечения [6, 10, 18, 24, 194, 197, 199, 201]. Применение данной модели позволяет комплексно оценить результаты такого сложного и технологического метода лечения, как трансплантация. До настоящего времени приемлемость и информативность использования дихотомической модели для оценки результатов аутоТГСК в клинической практике не проводили. Таким образом, разработка и апробация нового метода оценки эффективности аутоТГСК является актуальной темой, открывающей уникальные возможности применения современных технологий в интересах клинической практики.

Цель исследования - совершенствование критериев эффективности аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у больных лимфомами и рассеянным склерозом с помощью внедрения модели комплексной оценки эффективности лечения.

Задачи исследования

1. Провести оценку клинической эффективности аутоТГСК у больных лимфомами.

2. Изучить показатели качества жизни у больных лимфомами в ранние и отдаленные сроки после аутоТГСК.

3. Установить прогностическое значение показателей качества жизни у больных лимфомами в отношении выживаемости после аутоТГСК.

4. Провести оценку клинической эффективности аутоТГСК у больных рассеянным склерозом; выявить прогностические факторы, оказывающие влияние на эффект трансплантации у больных с данной патологией.

5. Изучить показатели качества жизни у больных рассеянным склерозом в ранние и отдаленные сроки после аутоТГСК.

6. Апробировать и внедрить в клиническую практику модель комплексной оценки эффективности аутоТГСК у больных лимфомами и рассеянным склерозом.

Научная новизна работы

Впервые апробирован и внедрен в практику принципиально новый метод оценки эффективности аутоТГСК у больных лимфомами и рассеянным склерозом. Данный метод, разработанный на основании дихотомической модели

определения эффективности лечения в клинической медицине, предусматривает комплексную оценку эффекта аутоТГСК, включающую применение наряду с традиционными клиническими, лабораторными и инструментальными методами исследования, изучение качества жизни больного. Установлено, что показатели ответа на лечение, связанного с качеством жизни, и клинического ответа не дублируют, а взаимно дополняют друг друга, подтверждая применимость и информативность для клинической практики модели комплексной оценки эффективности аутоТГСК. Обосновано применение метода оценки качества жизни у больных лимфомами и рассеянным склерозом для определения эффекта трансплантации.

Установлены закономерности изменения качества жизни у больных лимфомами в разные сроки после аутоТГСК. Продемонстрировано распределение пациентов с лимфомами в полной ремиссии заболевания после аутоТГСК согласно степени снижения качества жизни. Впервые определены прогностические возможности интегрального показателя (ИП) качества жизни для определения исхода трансплантации у больных лимфомами.

С использованием модели комплексной оценки эффективности аутоТГСК продемонстрирована высокая эффективность данного метода лечения у больных рассеянным склерозом. Впервые продемонстрированы изменения качества жизни пациентов с ремиттирующим и прогрессирующим течением рассеянного склероза в отдаленные сроки после аутоТГСК. Выявлены прогностически благоприятные факторы, которые влияют на эффект трансплантации в данной группе больных.

Теоретическая и практическая значимость работы

Разработанные и апробированные в исследовании методы оценки эффективности аутоТГСК позволяют комплексно оценивать эффект такого

высокотехнологичного метода лечения, как трансплантация, у больных лимфомами и рассеянным склерозом и получать полноценную информацию о состоянии пациентов на основании данных объективного обследования и оценок, данных самими пациентами. Выявленные в работе закономерности изменения параметров качества жизни больных лимфомами и рассеянным склерозом в раннем и позднем посттрансплантационном периоде позволяют оптимизировать дальнейшие лечебные и реабилитационные мероприятия после аутоТГСК.

Продемонстрированные в исследовании данные клинического ответа и изменения параметров качества жизни у больных РС после аутоТГСК свидетельствуют о значительных возможностях этого метода у данной категории пациентов и позволяют рассматривать его одним из наиболее перспективных в лечении больных с различными вариантами течения заболевания. Выявленные в результате исследования прогностически благоприятные факторы, которые могут оказывать влияние на эффект трансплантации у больных рассеянным склерозом, -ремиттирующий вариант течения заболевания, степень инвалидизации по индексу БОББ менее 3,5 баллов, длительность заболевания менее 5 лет, возраст пациентов младше 30 лет - позволят обоснованно подойти к отбору пациентов для аутоТГСК и обеспечить максимальную эффективность трансплантации в данной группе больных.

Показано, что использование ИП качества жизни у больных лимфомами позволяет проводить однозначную и информативную интерпретацию данных качества жизни в ранние и отдаленные сроки после аутоТГСК. Продемонстрировано прогностическое значение ИП качества жизни у больных лимфомами в отношении исхода трансплантации, что может быть использовано в клинической практике, наряду с традиционными параметрами, для определения прогноза выживаемости. Предложенный и апробированный в работе метод выявления пациентов с полной ремиссией лимфомы, но имеющих существенное снижение параметров качества жизни, важен при разработке мероприятий по дополнительному обследованию и лечению этих пациентов.

Таким образом, внедрение нового метода оценки эффективности трансплантации в различных группах больных продемонстрировало его информативность и приемлемость в клинической практике и позволило усовершенствовать критерии оценки эффекта аутоТГСК у больных лимфомами и рассеянным склерозом.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Оценка качества жизни больного при проведении аутоТГСК, наряду с клиническими, лабораторными и инструментальными методами исследования, позволяет получить полное представление об изменениях в состоянии больного в процессе лечения и комплексно оценить эффективность трансплантации.

2. Общая и бессобытийная выживаемость у больных лимфомами после аутоТГСК соответствуют данным международных исследований; показатели выживаемости у больных с химиочувствительной опухолью существенно выше, чем у пациентов с химиорезистентной опухолью.

3. Показатели качества жизни у больных лимфомами после аутоТГСК улучшаются. В раннем посттрансплантационном периоде (Д+90 и Д+180) показатели физического, психологического и социального функционирования незначительно отличаются от соответствующих значений до трансплантации. Улучшение показателей качества жизни происходит через 1 год после трансплантации с сохранением положительных изменений в отдаленные сроки после лечения.

4. В отдаленные сроки после трансплантации у большинства больных злокачественными лимфомами в полной ремиссии заболевания показатели качества жизни соответствуют значениям популяционной нормы.

5. Показатели выживаемости у больных лимфомами с отсутствием или незначительным снижением ИП качества жизни до аутоТГСК выше, чем у пациентов со значительным или критическим снижением ИП качества жизни, что свидетельствует о прогностических возможностях ИП качества жизни до трансплантации в данной популяции больных.

6. АутоТГСК является эффективным методом лечения рассеянного склероза. Клинический ответ на лечение в виде стабилизации заболевания или улучшения сохраняется у большинства больных в отдаленные сроки после трансплантации. Показатели пятилетней бессобытийной выживаемости у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом выше, чем с прогрессирующим течением заболевания.

7. АутоТГСК приводит к существенному улучшению качества жизни больных рассеянным склерозом. Показатели качества жизни у больных с данной патологией до трансплантации значительно ниже, чем у условно здоровых респондентов. Через 1 год после трансплантации происходит выраженное улучшение показателей качества жизни с сохранением положительных изменений в отдаленные сроки после лечения.

8. Прогностически благоприятными факторами, влияющими на эффект трансплантации у больных рассеянным склерозом, являются ремиттирующий вариант течения заболевания, степень инвалидизации по индексу EDSS менее 3,5 баллов, длительность заболевания менее 5 лет, возраст пациентов младше 30 лет.

Внедрение результатов работы в практику

Разработанные методы комплексной оценки эффективности аутологичной

трансплантации в настоящее время применяются в лечебной работе клиники

гематологии и клеточной терапии им. А.А. Максимова ФГБУ "НМХЦ им. Н.И.

Пирогова" Минздрава России (Москва), а также в программах научных

исследований, проводимых в ФГБУ "НМХЦ им. Н.И. Пирогова" Минздрава России (Москва), Научно-методическом центре мониторинга качества жизни (Москва) и Межнациональном центре исследования качества жизни (Санкт-Петербург). Разработанные в диссертационном исследовании методы комплексной оценки эффективности аутологичной трансплантации используются в научных программах, координируемых Научной рабочей группой «Качество жизни и симптомы» Европейской гематологической ассоциации (EHA). Материалы диссертации используются при чтении лекций и на семинарских занятиях на кафедре гематологии и клеточной терапии Института усовершенствования врачей ФГБУ "НМХЦ им. Н.И. Пирогова" Минздрава России.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность результатов исследования подтверждается большим объемом наблюдений, наличием разработанного для данного исследования протокола, выбором информативных и чувствительных оцениваемых показателей, использованием современной методологической базы и статистических методов анализа, соответствующих цели и задачам исследования, современных статистических программ для обработки материалов.

Основные положения диссертационной работы доложены на:

• VII международном симпозиуме, посвященном памяти Раисы Максимовны Горбачевой «Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей и взрослых», 19-21 сентября 2013 г., Астана, Республика Казахстан.

• V Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Современные аспекты исследования качества жизни в здравоохранении», 15-16 ноября 2013 г., Москва.

• VII научно-практической конференции «Современная гематология. Проблемы и решения», 31 октября - 01 ноября 2013 г., Москва.

• Заседании Эстонского общества гематологов. 4 октября 2013 г., Тарту, Эстония.

• XX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», 15-19 апреля 2013 г., Москва.

• 39-ом конгрессе Европейской группы трансплантации костного мозга (EBMT), 7-10 апреля 2013 г., Лондон.

• XXI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», 7-11 апреля 2014 г., Москва.

• Всеармейской юбилейной конференции, посвященной 140-летию со дня рождения А.А. Максимова «От унитарной теории кроветворения до трансплантации костного мозга», 23 октября 2014 г., Санкт-Петербург.

• XXII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», 6-10 апреля 2015 г., Москва.

По теме диссертации опубликовано 88 печатных работ, из них 29 в российских и 59 в зарубежных изданиях, 11 статей в журналах, рекомендованных в Перечне ВАК.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 188 страницах, состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследования, 2 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и 3 приложений. Работа иллюстрирована 22 таблицами, 39 рисунками. Библиография включает 271 источник литературы, из которых 30 работ отечественных и 241 зарубежных авторов.

ГЛАВА 1. ПРИНЦИПЫ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ПРИ ПРИМЕНЕНИИ АУТОЛОГИЧНОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Оценка эффективности аутологичной трансплантации гемопоэтических

стволовых клеток у больных лимфомами

Высокодозная химиотерапия с трансплантацией аутологичных стволовых кроветворных клеток (аутоТГСК) широко используется при лечении лимфом с прогностически неблагоприятными вариантами течения заболевания. На сегодняшний день аутоТГСК является терапией, позволяющей достичь наилучших результатов лечения у пациентов этой группы с неблагоприятным прогнозом. Применение аутоТГСК при химиочувствительном рецидиве лимфомы в большинстве случаев является методом выбора, эффективность которого подтверждена в многочисленных рандомизированных исследованиях [9, 86, 96, 115, 124, 220]. Так в проспективном рандомизированном исследовании PARMA, включивших пациентов с агрессивными лимфомами с первым химиочувствительным рецидивом общая и бессобытийная выживаемость в группе аутоТГСК составила 46% и 53% по сравнению с 12% и 32% в группе, получившей только высокодозную химиотерапию [208]. Применение трансплантации в качестве консолидирующей терапии после высокодозной химиотерапии позволило увеличить общую выживаемость с 56% до 70% у пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны, характеризующейся крайне агрессивным течением и плохим прогнозом [86, 118]. Также доказано преимущество трансплантации перед поддерживающей терапией интерфероном-а у пациентов с химиочувствительной фолликулярной лимфомой. Выживаемость без прогрессирования заболевания в группе трансплантации составила 65% по сравнению с 33% в группе поддерживающей терапии [95, 127]. Применение

трансплантации в качестве консолидирующей терапии первой линии при периферической Т-клеточной лимфоме, характеризующейся крайне плохим прогнозом позволило достигнуть 5-летней общей выживаемости у 60% пациентов по сравнению с 20% больных, получивших только химиотерапию [85, 119, 124, 202]. При позднем (более 1 года) химиочувствительном рецидиве лимфомы Ходжкина аутоТГСК является методом выбора. В рандомизированном исследовании, проведенном в данной группе пациентов, применение ВХТ с аутоТГСК после 2-х курсов химиотерапии по программе dexaBEAM позволило достигнуть 3-х летней выживаемости без прогрессирования заболевания у 55% пациентов по сравнению с 34% больных, получивших 4 курса химиотерапии dexaBEAM без консолидирующей ТГСК [81, 163, 240]. Основными показаниями к аутоТГСК при лимфоме Ходжкина являются: первый химиочувствительный рецидив, недостаточная эффективность химиотерапии 1-й линии и, в качестве терапии "спасения", прогрессирование заболевания. Причем выживаемость напрямую связана с опухолевым ответом на предтрансплантационную химиотерапию "спасения". В исследовании эффективности трансплантации при лимфоме Ходжкина у 6373 пациентов, пролеченных с 1998 по 2008 годы, 3-х летняя выживаемость в группе полной ремиссии составила 82%, частичной ремиссии - 70% и 51% - при химиорезистентном варианте заболевания [81, 163]. Аналогичные данные получены и в регистре CIBMTR у пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой. В исследование было включено 6790 больных в период с 2000 по 2009 годы. 3-х летняя выживаемость при химиочувствительном рецидиве составила 62%, по сравнению с 37% в группе пациентов с химиорезистентной лимфомой [124, 252, 253].

Оценка эффективности трансплантации является важной составляющей лечения и проводится при помощи традиционного инструментального обследования (компьютерная томография, позитронно-эмиссионная томография), позволяющего оценить ответ опухоли на лечение. Выделяют следующие критерии опухолевого ответа на лечение (International Workshop to standardize

response criteria for Non-Hodgkin's lymphomas, 1999 [73]): полная ремиссия (ПР): отсутствие любых признаков лимфомы, подтверждённое на момент обследования; частичная ремиссия (ЧР) - уменьшение размеров опухолевого образования, наибольшего до начала лечения, более чем на 50% (при измерении двух диаметров) при отсутствии появления (увеличения) других опухолевых образований; стабилизация заболевания (Ст) - отсутствие изменений размеров опухолевых образований; прогрессирование заболевания (Пр) - появление новых опухолевых образования, или увеличение размеров хотя бы одного из ранее существовавших опухолевых образований более чем на 25%, или появление (возобновление) В-симптомов до истечения 3 месяцев после констатации стабилизации заболевания или ремиссии (ПР, ЧР); рецидив (Р) - появление новых опухолевых образований, или увеличение размеров хотя бы одного из ранее существовавших опухолевых образований > 50%, по прошествии 3 месяцев после констатации стабилизации заболевания или ремиссии. Опухолевый ответ является ключевым показателем эффективности противоопухолевого лечения в клинической практике и клинических исследованиях. Другим важным критерием эффективности противоопухолевого лечения является выживаемость. Основными видами выживаемости, которые оценивают при определении эффективности аутоТГСК, является общая и бессобытийная выживаемость.

В современной онкогематологии при оценке результатов лечения все большее значение приобретает информация об исходах лечения, полученная непосредственно от пациента, т.е. данные о его качестве жизни. В недавно опубликованных рекомендациях Научной рабочей группы «Качество жизни и симптомы» Европейской гематологической ассоциации качество жизни больного относится к одному из критериев эффективности лечения пациентов с онкогематологическими заболеваниями [201]. К настоящему времени выполнены исследования, посвященные изучению качества жизни пациентов с лимфомами после аутоТГСК [15, 48, 91, 144, 155, 179, 242].

Известно, что эффект аутоТГСК у больных лимфомами зависит от прогностических факторов, которые могут влиять на исход трансплантации. Проведен ряд исследований, ставивших своей целью выявить предикторы неблагоприятного прогноза проведения трансплантации. Все прогностические факторы могут быть разделены на две основные группы: факторы, связанные с заболеванием (стадия, уровень ЛДГ, гемоглобин, опухолевый ответ на предшествующую терапию, цитогенетические и молекулярно-генетические маркеры и др.) и факторы, связанные с пациентом (пол, возраст, общесоматический статус). На основании вышеуказанных факторов разработаны общеизвестные международные прогностические индексы, например International Prognostic Score (IPS) для лимфомы Ходжкина и International Prognostic Index (IPI) для агрессивных неходжкинских лимфом [136, 139, 228, 236, 240, 244]. Однако наиболее важным прогностическим фактором в плане общей выживаемости после ТГСК является химиочувствительность лимфомы, т. е. достижение ПР и ЧР после 2-х предтрансплантационных курсов химиотерапии, что подтверждено данными ряда рандомизированных исследований [81, 115, 119, 127, 163, 253]. В последнее время показаны прогностические возможности показателей качества жизни у больных лимфомами в отношении исхода заболевания [26, 149, 151, 152]. Показатели качества жизни у больных лимфомами до трансплантации также могут влиять на результаты трансплантации.

Учитывая то, что исходы ТГСК у больных лимфомами определяются многими факторами, связанными как с заболеванием, так и с пациентом, при определении эффективности этого метода лечения важным представляется совершенствование критериев эффекта трансплантации.

1.2. Исследование качества жизни у больных лимфомами при проведении трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

К настоящему времени имеется значительный опыт исследований качества жизни у больных лимфомами, в том числе при проведении ТГСК [5, 153, 196, 203, 234, 271]. Для получения корректной и надежной информации о качестве жизни больных лимфомами целесообразно применение стандартизированных, апробированных в клинических исследованиях и клинической практике опросников качества жизни [18, 54, 55, 72, 98, 147, 149, 152, 158, 166, 177, 189, 192, 210, 233, 251, 260]. В зависимости от области применения все опросники качества жизни делятся на группы:

• Общие опросники (для детей и взрослых)

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Федоренко Денис Анатольевич, 2016 год

- -

0 10 20 30 40 50 60 70 80 Э0 100

месяцы

Мужчины Женщины

Рисунок 4.18. Бессобытийная выживаемость после аутоТГСК у больных РС в зависимости от пола.

Пятилетняя бессобытийная выживаемость у пациентов в зависимости от пола составила: мужчины (п=38) - 88% (95% ДИ 72,2-95,6), женщины (п=53) -86% (95% ДИ 74,5-94,3). Статистически значимых различий между кривыми не выявлено (р>0,05).

Также не было выявлено различий в бессобытийной выживаемости у пациентов в зависимости от степени снижения ИП качества жизни до трансплантации (рис. 4.19).

о Заверш. + Цензурир.

1.0 0,9 0,8 О/

л

ё 0,6

'X'

§ 0,5

™ 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0

14 Н1 [ 11II -ч-- I-—нн— -+

"Н"—+н -—*— --н

10 20 30 40 50 60

месяцы

70

80

90

100

Пациенты с отсут/незначит снижением ИПКЖ

- Пациенты

со значит/критич снижением ИПКЖ

Рисунок 4.19. Бессобытийная выживаемость после аутоТГСК у больных РС в зависимости степени снижения ИП качества жизни до трансплантации.

Пятилетняя бессобытийная выживаемость у пациентов с отсутствием и незначительным снижением ИП качества жизни (п=37) составила 91% (95% ДИ 75,1-97,1), а у пациентов со значительным и критическим снижением ИП качества жизни (п=36) до трансплантации - 88% (95% ДИ 74,6-97). Статистически значимых различий между кривыми не выявлено (р>0,05).

Таким образом, в результате исследования не было выявлено различий в бессобытийной выживаемости у пациентов с РС в зависимости от наличия гадолиниевой активности (Оё+) по данным МРТ, пола, степени снижения ИП качества жизни до аутоТГСК.

Таким образом, клинический ответ на лечение в виде улучшения или стабилизации зарегистрирован у всех пациентов с РС после аутоТГСК. В отдаленные сроки улучшение сохранялось у 51% пациентов; стабилизация - у 36% пациентов. Установлены значимые различия в бессобытийной выживаемости у больных с ремиттирующим и прогрессирующим течением рассеянного склероза - пятилетняя бессобытийная выживаемость у пациентов с ремиттирующим течением заболевания составила 95%, у пациентов с прогрессирующим рассеянным склерозом - 78%. Выявлены прогностически благоприятные факторы, влияющие на эффект трансплантации у больных рассеянным склерозом: ремиттирующий вариант течения заболевания, степень инвалидизации по индексу EDSS менее 3,5 баллов, длительность заболевания менее 5 лет, возраст пациентов младше 30 лет.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящее время, аутоТГСК является методом выбора при лечении рецидивирующих форм лимфом, множественной миеломы и других онкогематологических заболеваний. Все шире находит применение данный метод и в лечении широкого круга системных аутоиммунных заболеваний, в том числе РС [65, 67, 68, 105, 108, 131, 156]. В настоящее время аутоТГСК при РС применяется в ряде стран Европы, Северной и Южной Америки и Азии. Имеющиеся данные позволяют утверждать о высокой эффективности трансплантации, даже при злокачественных и резистентных к стандартной терапии вариантах РС [156, 160, 187, 206, 270]. При этом не существует общепринятых стандартных критериев отбора пациентов и прогностических факторов исхода трансплантации [190, 207, 212, 215]. Внедрение данного инновационного метода лечения аутоиммунных заболеваний предусматривает разработку и современных принципов оценки эффективности лечения, изучения прогностически благоприятных в плане исхода трансплантации факторов и оптимизации критериев отбора пациентов [30, 225, 235, 245, 247]. Применение интенсивных методов терапии требует использования комплексного подхода при оценке эффекта лечения. В последнее время в медицинском научном сообществе при определении эффективности лечения все большее внимание уделяется оценкам, полученным от самого пациента. Таким образом, наряду с современными лабораторными и инструментальными методами оценки эффективности аутоТГСК, следует учитывать информацию о качестве жизни пациентов. В настоящее время метод оценки качества жизни применяется в исследованиях, посвященных определению эффективности лечения, экспертизе новых лекарственных препаратов, разработке прогностических моделей, а также в фармакоэкономических исследованиях [18, 34, 46, 97, 121, 201]. Метод оценки качества жизни имеет серьезные перспективы применения в клинической практике в качестве дополнительного показателя, характеризующего общее состояние больного до начала специфической терапии, на различных этапах

лечения, а также в раннем и отдаленном периодах после его завершения [45, 89, 92, 99, 125]. Применение метода оценки качества жизни в качестве дополнительной независимой составляющей для определения эффективности аутоТГСК позволит комплексно, с учетом мнения пациента, оценить краткосрочные и отдаленные эффекты трансплантации. Для реализации данного подхода при проведении аутоТГСК целесообразным является применение дихотомической модели комплексной оценки эффективности лечения в клинической медицине [6]. До настоящего времени апробацию данной модели у больных лимфомами и рассеянным склерозом при проведении трансплантации не проводили. Таким образом, в результате выполненного исследования, впервые апробирован и внедрен в клиническую практику принципиально новый методологический подход к оценке эффективности аутологичной трансплантации у больных лимфомами и рассеянным склерозом.

Принимая во внимание факт того, что выявлены прогностические возможности показателей качества жизни у больных лимфомами, дополнительной задачей исследования было изучить прогностическое значение интегрального показателя качества жизни в отношении исходов трансплантации у пациентов с лимфомами. Полученные данные могут быть использованы в дальнейшем для усовершенствования прогностических моделей выживаемости у больных лимфомами.

Еще одним важным направлением исследования, учитывая отсутствие строгих критериев отбора больных РС к проведению аутоТГСК, было выявление прогностически благоприятных факторов, которые влияют на эффект трансплантации и могут рассматриваться как значимые при определении показаний к проведению трансплантации в данной группе больных.

В результате исследования на основании дихотомической модели определения эффективности лечения в клинической медицине была разработана и апробирована модель комплексной оценки эффективности трансплантации у

больных лимфомами. Применение данной модели состояло в определении двух типов ответа на лечение - опухолевого ответа (клиническая составляющая) и ответа на лечение, связанного с качеством жизни (PRO-cоставляющая). При определении ответа на лечение, связанного с качеством жизни, проводили оценку качества жизни до и в разные сроки после аутоТГСК. Отдельно анализировали распределение пациентов согласно степени снижения ИП качества жизни до и в разные сроки после трансплантации. Оценку качества жизни выполняли в соответствии с разработанным для данного исследования протоколом. Апробация данного подхода проведена в группе 124 больных лимфомами, которым выполнена аутоТГСК.

На первом этапе проведена оценка клинического ответа у больных лимфомами. АутоТГСК проведена в подавляющем большинстве случаев (83% пациентов) при химиочувствительном рецидиве или прогрессировании лимфомы. По жизненным показаниям при химиорезистентных формах лимфомы трансплантация проведена 21 (17%) пациенту. В результате исследования показана высокая эффективность аутоТГСК - через 3 мес. после трансплантации опухолевый ответ в виде ПР и ЧР зарегистрирован у 85% больных и сохранялся у 82,6% пациентов в отдаленном периоде (медиана 24 мес.). Пятилетняя выживаемость без прогрессирования/рецидива заболевания составила 64%, а общая пятилетняя выживаемость - 72%, что соответствует данным ряда международных исследований [19, 164, 252, 253].

На следующем этапе изучены закономерности изменения качества жизни у больных лимфомами после аутоТГСК. Установлено, что через 3 мес. после трансплантации по большинству шкал происходит некоторое ухудшение параметров качества жизни по сравнению с предтрансплантационным уровнем. Ухудшение качества жизни в раннем посттрансплантационном периоде может быть объяснено токсическим действием высокодозной химиотерапии. Через 6 мес. после трансплантации показатели по большинству шкал качества жизни сходны с таковыми до аутоТГСК, за исключением показателей по шкале

социального функционирования. Существенные изменения зарегистрированы через 1 год после трансплантации. Улучшение обнаружено по всем шкалам опросника SF-36 за исключением шкалы ролевого эмоционального функционирования и по ИП качества жизни. Различия были статистически значимыми (р<0,05). В отдаленном периоде (медиана периода наблюдения 24 мес.) отмечено дальнейшее улучшение показателей качества жизни. Статистически значимые различия по сравнению с предтрансплантационными показателями выявлены для шкал физическое функционирование, ролевое физическое функционирование, боль, жизнеспособность, социальное функционирование и ИП качества жизни (р<0,05). Таким образом, параметры качества жизни больных злокачественными лимфомами в раннем посттрансплантационном периоде (Д+90 и Д+180) незначительно отличаются от соответствующих значений до трансплантации. Улучшение параметров качества жизни происходит через 1 год после аутоТГСК с дальнейшим улучшением в отдаленные сроки после лечения.

Дополнительно была проведена стратификация больных по степени снижения ИП качества жизни в различные периоды после аутоТГСК. Через 12 мес. и в отдаленном периоде (медиана периода наблюдения 24 мес.) уменьшается количество пациентов, имеющих значительное и критическое снижение ИП качества жизни: до аутоТГСК значительное или критическое снижение ИП качества жизни зарегистрировано у 31% пациентов; через 12 мес. после аутоТГСК - у 12% пациентов. В отдаленном периоде значительное или критическое снижение ИП качества жизни сохранялось у 10 % больных. В тоже время отмечается увеличение пропорции пациентов с отсутствием и незначительным снижением ИП качества жизни: до аутоТГСК отсутствие и незначительное снижение ИП качества жизни зарегистрировано у 38% и 19% пациентов соответственно; через 12 мес. после трансплантации отсутствие и незначительное снижение ИП качества жизни зарегистрировано у 58% и 11% пациентов, соответственно; в отдаленном периоде отсутствие и незначительное снижение ИП качества жизни зарегистрировано у 68% и 2% пациентов, соответственно.

Выявленные 10-12% пациентов со значительным и критическим снижением ИП качества жизни в отдаленном периоде являются "проблемной группой" и требуют тщательной диагностики для выявления причины снижения качества жизни и в первую очередь, с учетом прогностической значимости параметров качества жизни - исключения рецидива заболевания.

Отдельно проведен анализ показателей качества жизни у пациентов с полной ремиссией лимфомы. Установлено, что у 71% больных злокачественными лимфомами в полной ремиссии заболевания в отдаленные сроки после трансплантации показатели качества жизни не отличаются от соответствующих значений в популяционной норме; у 14% больных наблюдается незначительное или умеренное снижение ИП качества жизни; у 15% больных имеет место значительное или критическое снижение ИП качества жизни. Выявление пациентов в полной ремиссии заболевания, которые в отдаленные сроки после трансплантации нуждаются в дальнейшем мониторинге и применении программ посттрансплантационной реабилитации, свидетельствует о целесообразности и важности применения комплексного подхода к оценке отдаленных результатов аутоТГСК.

Таким образом, применение модели комплексной оценки эффективности аутоТГСК у больных лимфомами позволяет получать информацию о динамике параметров качества жизни в раннем и позднем посттрансплантационном периоде, выявлять пациентов в ремиссии заболевания с низким качеством жизни и использовать эти данные для разработки обоснованных программ симптоматической терапии и посттрансплантационной реабилитации.

Одним из актуальных направлений развития современной онкогематологии является выявление прогностических групп для оценки вероятной эффективности лечения и дальнейшей персонализации терапии с учетом прогностических моделей (риск-адаптированный подход). Выделено множество факторов прогноза у больных лимфомами, большинство из которых связано с биологическими

особенностями опухоли и отражают особенности заболевания. Многочисленные исследования подтверждают, что основным прогностическим фактором и показанием к аутологичной трансплантации у больных лимфомами является химиочувствительность опухоли [163, 164, 183, 184, 246, 253]. Факторам риска, связанным с пациентом, до настоящего времени не уделялось достаточного внимания. В единичных исследования была доказана независимая прогностическая значимость параметров качества жизни (оценок, данных пациентом) в отношении общей выживаемости у больных лимфомами [18, 79, 88, 151].

Для выявления независимой прогностической значимости параметров качества жизни на первом этапе проведено исследование выживаемости у пациентов с ПР/ЧР и Ст/Пр до аутоТГСК. На следующем этапе проведен анализ параметров качества жизни в группах в зависимости от опухолевого ответа до трансплантации. На заключительном этапе проведен анализ выживаемости в группах пациентов в зависимости от степени снижения параметров качества жизни до трансплантации. Согласно полученным результатам общая выживаемость у больных с химиочувствительным рецидивом лимфомы при медиане периода наблюдения 18 мес. составила 91,4%, в то время как у больных со стабилизацией или прогрессированием до трансплантации - 35,7%, что соответствует данным международных исследований [183, 252, 253]. Таким образом, показано, что химиочувствительность лимфомы является ведущим прогностическим фактором эффективности аутологичной трансплантации и определяет основное показание к ее проведению.

В связи с тем, что химиорезистентность опухоли является прогностически неблагоприятным фактором в отношении выживаемости, проведен анализ показателей качества жизни у больных до аутоТГСК с разным опухолевым ответом на предшествующее лечение, который показал, что различия у пациентов с химиочувствительной лимфомой (ПР или ЧР до аутоТГСК) и химиорезистентной лимфомой (Ст и Пр) незначительны. Статистически значимых различий между группами не выявлено (р<0,05). Обнаружены

клинически значимые различия по величине эффекта слабой силы по шкалам физического функционирования, ролевого физического функционирования, социального функционирования и по ИП качества жизни. Отсутствие различий, вероятно, может быть обусловлено большим влиянием предшествующей интенсивной химиотерапии в обеих группах, чем наличием остаточной опухоли.

В дальнейшем для изучения прогностической значимости ИП качества жизни у больных лимфомами до трансплантации проведен анализ общей и бессобытийной выживаемости в группе больных с отсутствием или незначительным снижением ИП качества жизни и в группе со значительным или критическим снижением ИП качества жизни. Наглядно продемонстрировано, что 31% пациентов со значительным и критическим снижением ИП качества жизни, вне зависимости от опухолевого ответа, имеют более низкую выживаемость. Как общая, так и бессобытийная выживаемость при медиане наблюдения 18 мес. в группе с отсутствием и незначительным снижением ИП качества жизни была выше (78% и 68% соответственно), чем в группе со значительным и критическим снижением ИП качества жизни (66,8% и 58% соответственно). Показатели общей выживаемости были достоверно выше (р=0,02). Статистически значимых различий между кривыми бессобытийной выживаемости не выявлено, что, вероятно, связно с малым количеством наблюдений во второй группе. Выявленные различия в показателях общей и бессобытийной выживаемости между группами позволили рассматривать пациентов первой группы как больных с благоприятным прогнозом, а пациентов второй группы - как больных с неблагоприятным прогнозом в отношении исхода трансплантации. Таким образом, ИП качества жизни до аутоТГСК может иметь прогностическое значение при определении исходов аутоТГСК у больных лимфомами.

Таким образом, разработка прогностических моделей с использованием ИП качества жизни позволит прогнозировать исход и проводить риск-адаптированное лечение рецидивирующих и прогрессирующих форм лимфом.

АутоТГСК для лечения рассеянного склероза - новый перспективный метод лечения этой сложной категории пациентов. В настоящее время аутоТГСК при РС применяется в России, Европе, Северной и Южной Америки и Азии и имеющиеся данные свидетельствуют о высокой эффективности этого метода лечения даже при злокачественных и резистентных к стандартной терапии вариантах РС [156, 160, 187, 270]. Однако до настоящего времени комплексная оценка эффективности трансплантации у больных с РС с определением динамики качества жизни больных в ранние и отдаленные сроки после трансплантации не проводилась. Также не существует общепринятых стандартных критериев отбора пациентов и прогностических факторов исхода трансплантации [107, 207, 212, 215]. Внедрение данного инновационного метода лечения аутоиммунных заболеваний требует разработки современных принципов оценки эффективности лечения, изучения прогностически благоприятных в плане исхода трансплантации факторов и оптимизации критериев отбора пациентов [170, 171].

В результате исследования с использованием дихотомической модели определения эффективности лечения в клинической медицине была разработана, апробирована и внедрена в клиническую практику модель комплексной оценки эффективности трансплантации у больных РС. Применение данной модели при проведении трансплантации предусматривало определение двух типов ответа на лечение - клинического ответа на основании динамики EDSS и данных МРТ и ответа на лечение, связанного с качеством жизни. При определении ответа на лечение, связанного с качеством жизни, проводили оценку качества жизни до и в разные сроки после аутоТГСК, а также изучали распределение пациентов согласно степени снижения ИП качества жизни до и в разные сроки после трансплантации. В результате исследования проведен комплексный анализ эффективности аутоТГСК у 93 пациентов с РС на основании клинических, инструментальных параметров и данных качества жизни.

Клинический ответ на терапию через 6 и 12 мес. после трансплантации был отмечен у подавляющего большинства пациентов. Причем клиническое

улучшение (уменьшение выраженности неврологического дефицита, по меньшей мере, на 0,5 балла по шкале EDSS по сравнению с исходным уровнем) было зарегистрировано у 58% через 1 год после аутоТГСК и у 51% в отдаленном периоде (медиана - 47,2 мес.); стабилизация состояния (отсутствие изменений по шкале EDSS после трансплантации по сравнению с исходным значением) - у 41% и 36% больных, соответственно. Рецидив или прогрессирование РС зафиксированы у 1% через 1 год после аутоТГСК и у 13% - в отдаленном периоде. Суммарно положительный эффект аутоТГСК (стабилизация и улучшение) в отдаленные сроки после трансплантации достигнут у 87% больных, включенных в исследование. Медиана индекса EDSS до аутоТГСК в общей группе составляла 3,0 балла, через 3 мес. медиана индекса EDSS снизилась до 2,5 баллов и сохранялась на этом уровень в точке Д+180 (через 6 мес.). Через 1 год и в отдаленном периоде после трансплантации медиана индекса EDSS снизилась до 2,0 баллов, что соответствует значительному улучшению. Сходные данные получены проф. R. Burt и соавт., где при анализе динамики индекса EDSS после аутологичной трансплантации у 145 пациентов с РС, отмечалось уменьшение медианы индекса EDSS с 4.0 баллов до трансплантации, до 3.0 баллов через 6, 12, 24 мес. после ее проведения, и до 2,5 баллов через 3, 4, 5 лет в отдаленном периоде [61]. По данным рабочей группы по аутоиммунным заболеваниям Европейской группы трансплантации костного мозга (EBMT-ADWP), с 1996 по 2014 годы, в 38 странах проведено 645 трансплантаций при рассеянном склерозе. Общий анализ эффективности затруднен вследствие разнородности пациентов, применения различных режимов кондиционирования и отсутствия четких критериев оценки результата. В среднем, длительный положительный эффект трансплантации зафиксирован в диапазоне от 75% до 95% случаев [186].

При анализе эффективности аутоТГСК в зависимости от варианта течения заболевания, клиническое улучшение было зарегистрировано у 47% пациентов через 1 год после аутоТГСК в группе РРС и у 70,5% больных в группе ПРС, стабилизация - у 53% больных в группе РРС и у 27,3% больных в группе ПРС. Через 1 год после аутоТГСК прогрессирование зарегистрировано только у 1

пациента (2,2%) с ПРС. В отдаленном периоде (медиана - 47,2 мес.) улучшение и стабилизация сохранялись у 42% и 53% больных соответственно в группе РРС, и у 60% и 17,5% больных - в группе ПРС. Рецидив или прогрессирование заболевания зарегистрированы у 9 (22,5%) пациентов с ПРС и 2 (5%) пациентов с РРС. Суммарно положительный эффект аутоТГСК (стабилизация и улучшение) в отдаленные сроки после трансплантации достигнут у 95% больных с РРС и у 77,5% больных с ПРС.

При анализе пятилетней бессобытийной выживаемости получены следующие данные: пятилетняя бессобытийная выживаемость у пациентов с РРС составила 95%, у пациентов с ПРС - 78%. Различие между группами статистически значимо (р=0,01). Ряд исследований также подтверждает более высокую эффективность трансплантации у пациентов с РРС по сравнению с ПРС [30, 53, 159]. Например, в отчете ЕВМТ 5-летняя выживаемость без прогрессирования заболевания составляет 65% для РРС и 42% для ПРС. Более низкие показатели выживаемости, вероятно, связаны с применением различных, в том числе и малоэффективных режимов кондиционирования и разнородностью группы пациентов (281 пациент из 25 центров) [52, 105, 111]. В исследовании Е. Кгави1оуа и соавт., 3-х летняя выживаемость без прогрессирования/рецидива заболевания у 26 пациентов составила 84,4% для РРС и 60% для ПРС [160].

Анализ данных МРТ в динамике проведен у 55 пациентов. Показатели клинической эффективности по индексу EDSS коррелировали с данными МРТ. Активные очаги (очаги, накапливающие гадолиниевый контрастный препарат -Оё+) при МРТ до аутоТГСК были у 15 (27%) больных и отсутствовали у 40 пациентов. В группе пациентов с активными очагами, при контрольном обследовании через 6 мес. все очаги приобрели неактивный статус, и только у 1 пациента сохранялась Оё активность. В группе больных с неактивными очагами, 39 больных сохранили неактивный статус по данным МРТ, у 1 пациента зарегистрировано появление Оё активности. При медиане периода наблюдения 26

мес. стабилизация и улучшение по данным МРТ сохранялись у 13 (87%) пациентов с Оё+ очагами до аутоТГСК и 38 (95%) пациентов с Оё -.

Анализ показателей качества жизни у больных РС при проведении аутоТГСК включал определение качества жизни пациентов до трансплантации и сравнение показателей с соответствующими значениями популяционной нормы. Показатели качества жизни больных РС были значительно ниже, чем у условно здоровых респондентов. При сравнении параметров качества жизни до аутоТГСК у пациентов с РРС параметры качества жизни по шкалам физического функционирования, ролевого физического функционирования и жизнеспособности опросника 8Б-36 были ниже, чем в популяционной норме. При сравнении показателей качества жизни пациентов с ПРС и популяционной нормой статистически значимо более низкие показатели получены у больных по всем шкалам опросника за исключением шкалы боли. Показатели качества жизни пациентов с ПРС статистически значимо были ниже по всем шкалам опросника 8Б-36, за исключением шкал ролевого эмоционального функционирования, психологического здоровья и шкалы боли по сравнению с группой РРС. Профили качества жизни больных РС значительно отличались от соответствующего профиля условно здоровых респондентов. При этом профиль качества жизни пациентов с ПРС характеризовался большей компрессией и деформацией, что свидетельствует о существенном снижении качества жизни у этих больных.

Также проводился анализ качества жизни у пациентов с наличием и отсутствием иммуновоспалительной активности до аутоТГСК. Получены данные, демонстрирующие, что показатели качества жизни у больных, как с наличием, так и с отсутствием гадолиниевой активности РС были существенно ниже, чем в популяционной норме. При сравнении показателей качества жизни пациентов с Оё- очагами и популяционной нормой были выявлены статистически значимые различия по всем шкалам опросника 8Б-36, кроме шкал боль и психологическое здоровье, а также по ИП качества жизни (р<0,05). При сравнении показателей качества жизни пациентов с Оё+ очагами и популяционной нормой статистически

значимо более низкие показатели получены у больных по шкалам физическое функционирование, ролевое физическое функционирование, жизнеспособность и по ИП качества жизни (р<0,05). Показатели качества жизни у пациентов с Оё-очагами были статистически значимо ниже по шкалам жизнеспособность и ролевое эмоциональное функционирование по сравнению с пациентами с Оё+очагами (р<0,05), по остальным шкалам опросника статистически значимых различий выявлено не было. Профили качества жизни пациентов значительно отличались от соответствующего профиля условно здоровых респондентов. При этом профиль качества жизни пациентов с отсутствием Оё+ очагов характеризовался большей компрессией и деформацией, что свидетельствует о существенном снижении качества жизни у этих больных. Данный факт может объясняться преимущественно более выраженной инвалидизацией и преобладанием нейродегенеративного компонента у пациентов с отсутствием Оё активных очагов при МРТ.

Изменения качества жизни больных РС после аутоТГСК изучали с помощью анализа динамики показателей по шкалам опросника SF-36 и распределения больных в зависимости от степени снижения ИП качества жизни.

В раннем и позднем посттрансплантационном периоде отмечено улучшение параметров качества жизни по большинству шкал опросника SF-36 как у больных с РРС, так и с ПРС. Следует отметить, что в первой группе больных значительные положительные изменения наблюдались по всем шкалам опросника; профиль качества жизни больных через 1 год после аутоТГСК соответствовал популяционной норме. Данные изменения сохранялись в отдаленном периоде после трансплантации. В группе больных с ПРС через 1 год после аутоТГСК происходило улучшение показателей качества жизни по большинству шкал опросника, однако эти изменения были менее выражены, чем в первой группе, не достигая уровня популяционной нормы, и при этом сохранялась деформация и компрессия профиля качества жизни. При анализе качества жизни пациентов с различным клиническим ответом по индексу EDSS в отдаленном периоде (>1

года) были получены следующие результаты: параметры качества жизни в группах с улучшением и стабилизацией были значительно выше по всем шкалам опросника 8Б-36, профиль качества жизни у данных пациентов достигал параметров популяционной нормы; пациенты с прогрессированием заболевания, имели значительно более низкие показатели качества жизни по всем шкалам опросника 8Б-36. Значение ИП качества жизни у пациентов с клиническим ухудшением более, чем в 2 раза ниже, чем в группах с улучшением и стабилизацией.

При стратификации больных РС до аутоТГСК по степени снижения ИП качества жизни, значительное и критическое снижение ИП качества жизни было отмечено почти у половины пациентов. При анализе распределения больных по степени снижения ИП качества жизни в различные сроки после аутоТГСК зарегистрировано увеличение пропорции пациентов с отсутствием и незначительным снижением ИП качества жизни с 40% до аутоТГСК до 71,7% через 1 год после трансплантации. Данная тенденция сохранялась и в отдаленном периоде. С другой стороны, практически в 2 раза уменьшилась пропорция пациентов со значительным и критическим снижением ИП качества жизни (с 39% до аутоТГСК до 22,9% и 25,7% - через 1 год после трансплантации и в отдаленном периоде соответственно).

Таким образом, в результате исследования впервые получены данные об эффективности трансплантации у больных РС с использованием традиционных методов оценки эффекта и на основании оценок, полученных непосредственно от больного. До настоящего времени существуют единичные работы по оценки параметров качества жизни у больных РС при проведении аутоТГСК. Так, впервые исследование качества жизни пациентам с РС при применении аутоТГСК уделено внимание в работе R. 8ассагё и соавт., где показано улучшение физического и ментального доменов качества жизни у 19 пациентов РС в течение 2-х лет после трансплантации [217]. В настоящее время наиболее крупным является исследование качества жизни 132 пациентов с использованием

опросника SF-36 и медианой периода наблюдения в 2 года. Авторами показано улучшение качества жизни по доменам физического и ментального здоровья, а также общего качества жизни на 20-25% по сравнению с предтрансплантационным уровнем [61].

Еще один важный результат исследования - анализ прогностических факторов при проведении аутоТГСК, оказывающих влияние на ее эффективность.

Для изучения факторов, которые могут оказывать влияние на исход трансплантации при РС, проведен анализ бессобытийной выживаемости в различных группах больных. Изучали группы пациентов в зависимости от варианта течения заболевания, наличия гадолиниевой активности (Gd+) по данным МРТ, степени инвалидизации по индексу EDSS, длительности заболевания, возраста, пола, и степени снижения ИП качества жизни до аутоТГСК. Установлено, что пятилетняя бессобытийная выживаемость у больных с незначительной инвалидизацией (EDSS <3,5 балла) составила 95%, у пациентов с EDSS >3,5 балла - 78%. Различие в группах статистически значимо (р=0,01). Таким образом, получено доказательство эффективности ранней (при незначительной инвалидизации) трансплантации и определено основное показание к ее применению у пациентов с рассеянным склерозом. Например, в исследовании Е. Кгави1оуа и соавт., в которое включались пациенты только с выраженной инвалидизацией (более 3,5 баллов по индексу EDSS) показано отсутствие различий в выживаемости без прогрессирования заболевания у пациентов с индексом EDSS менее и более 6.0 баллов до трансплантации [160]. Данный факт также подтверждает необходимость проведения аутоТГСК на начальной стадии заболевания, при индексе EDSS < 3,5 баллов.

Также проведен анализ выживаемости в группах пациентов в зависимости от длительности заболевания до трансплантации. 45 пациентам аутоТГСК проведена в сроки менее 5 лет от постановки диагноза, 44 пациентам - в более поздние сроки. Пятилетняя бессобытийная выживаемость у пациентов с длительностью заболевания менее 5 лет составила 97%, у пациентов с

длительностью заболевания 5 лет и более - 81%. Различие в группах статистически значимо (р=0,01). Единственное аналогичное исследование в Европе подтвердило полученные результаты. В группе пациентов с длительностью заболевания 5 и более лет, 3-х летняя выживаемость без прогрессирования заболевания составила 61,8% по сравнению с 82,3% у пациентов с длительностью заболевания менее 5 лет [160].

При анализе эффективности трансплантации в зависимости от возраста получены следующие данные: пятилетняя бессобытийная выживаемость у пациентов, которым аутоТГСК проведена в возрасте до 30 лет, составила 94% , у пациентов, которым трансплантация проведена в возрасте 30 лет и старше - 80%. Различие в группах статистически значимо (р=0,01). Аналогичные данные получены и в Чехии, у всех пациентов в возрасте старше 35 лет зафиксировано прогрессирование заболевания в течение 4-х лет после аутоТГСК [159].

Также проводился анализ эффективности аутоТГСК в зависимости от других клинических и социодемографических параметров. В результате исследования не было выявлено достоверных различий в бессобытийной выживаемости у пациентов в зависимости от пола, степени снижения качества жизни до аутоТГСК и наличия гадолиниевой активности (Gd+) по данным МРТ до трансплантации.

Таким образом, установлено, что пациенты с ремиттирующим вариантом РС, длительностью заболевания менее 5 лет, возрастом менее 30 лет и небольшим уровнем инвалидизации по шкале EDSS (<3,5 балла) имели статистически значимо более высокую пятилетнюю бессобытийную выживаемость. В результате исследования впервые получены данные об эффективности аутоТГСК у пациентов с отсутствием гадолиниевой активности до лечения. Уникальным является факт отсутствия различий в пятилетней бессобытийной выживаемости у пациентов в зависимости от наличия/отсутствия гадолиниевой активности при МРТ до аутоТГСК. Полученные результаты позволяют сделать вывод об

эффективности трансплантации у пациентов с отсутствием гадолиниевой активности до аутоТГСК и пересмотреть современные международные показания для трансплантации пациентам только с «активными» очагами при МРТ. Данный факт может объясняться присутствием у ряда пациентов "скрытой" иммуновоспалительной активности, не детектируемой современными стандартными аппаратами МРТ, или регрессом активности в ближайшем предтрансплантационном периоде. Применение аутоТГСК в данной группе может привести к регрессу "скрытого" иммуновоспалительного процесса и стойкой длительной ремиссии заболевания.

Таким образом, в результате проведенного исследования доказана высокая эффективность аутоТГСК у больных РС. Выявлены прогностически благоприятные в плане эффективности аутоТГСК факторы, позволяющие более тщательно подходить к отбору пациентов для данного метода лечения и обоснованно прогнозировать исход трансплантации. С использованием новой технологии показан эффект трансплантации не только по данным клинических и инструментальных методов исследования, но и на основании оценок, данных пациентом. Информация о качестве жизни, предоставленная самим пациентом, является принципиальным и значимым дополнением к традиционному клиническому обследованию пациента с РС, особенно при применении такого высокотехнологического метода лечения, как аутоТГСК.

В заключение следует отметить, что разработанные и апробированные в диссертационном исследовании технологии определения эффективности аутоТГСК, позволяют комплексно и всестороннее оценить эффективность такого высокотехнологического метода лечения, как трансплантация, и усовершенствовать критерии определения эффекта данного лечения как в онкогематологии, так и при его применении в инновационной сфере - у пациентов с рассеянным склерозом. Представленные в рамках работы данные о качестве жизни больных в разные сроки после трансплантации демонстрируют информативность и обоснованность анализа показателей качества жизни у

пациентов, которым проведена аутоТГСК. Выявленные благоприятные факторы исхода аутоТГСК у больных рассеянным склерозом являются важным шагом в направлении разработки обоснованных показаний к проведению трансплантации пациентам с рассеянным склерозом.

146 ВЫВОДЫ

1. В клиническую практику внедрена модель комплексной оценки результатов аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у больных лимфомами и рассеянным склерозом. Данная модель предусматривает проведение до и в разные сроки после трансплантации, наряду с традиционными клиническими, лабораторными и инструментальными методами исследования, оценку качества жизни больного. Использование данной модели позволяет комплексно оценить эффективность трансплантации и получить более полное представление об изменениях состояния больного в раннем и отдаленном периоде после трансплантации.

2. Общая и бессобытийная выживаемость у больных лимфомами после аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при медиане наблюдения 18 мес. составили 72% и 64%, соответственно, что согласуется с данными международных исследований. Химиорезистентность опухоли является прогностически неблагоприятным фактором в отношении общей выживаемости после трансплантации: показатели общей и бессобытийной выживаемости были достоверно выше в группе пациентов с химиочувствительной лимфомой, чем при химиорезистентности (общая выживаемость: 79% против 35,7%; бессобытийная выживаемость: 71% против 32%).

3. Установлены закономерности изменения качества жизни у больных лимфомами после проведения аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток: в раннем посттрансплантационном периоде (Д+90 и Д+180) показатели качества жизни незначительно отличаются от соответствующих значений до трансплантации; улучшение физического, психологического и социального функционирования происходит через 1 год после трансплантации с сохранением положительных изменений в отдаленные сроки после лечения.

4. У большинства больных злокачественными лимфомами (71%) в полной ремиссии заболевания в отдаленные сроки после трансплантации показатели качества жизни не отличаются от соответствующих значений в популяционной норме; у 14% больных наблюдается незначительное или умеренное снижение ИП качества жизни; у 15% больных имеет место значительное или критическое снижение ИП качества жизни. Пациенты в полной ремиссии заболевания, имеющие в отдаленные сроки после трансплантации значительное или критическое снижение ИП качества жизни, нуждаются в дополнительном обследовании для выяснения причин нарушений функционирования и дальнейшем мониторинге.

5. Установлены различия между показателями общей и бессобытийной выживаемости между группой больных лимфомами с отсутствием или незначительным снижением ИП качества жизни и больных со значительным или критическим снижением ИП качества жизни до аутоТГСК. Выявленные различия в показателях общей и бессобытийной выживаемости между группами позволили рассматривать пациентов первой группы как больных с благоприятным прогнозом, а пациентов второй группы - как больных с неблагоприятным прогнозом в отношении исхода трансплантации. Полученные данные свидетельствуют о прогностических возможностях ИП качества жизни для определения исхода трансплантации.

6. Доказана высокая эффективность аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у больных рассеянным склерозом. Клинический ответ на лечение в виде улучшения или стабилизации зарегистрирован у всех пациентов. В отдаленные сроки улучшение сохранялось у 51% пациентов; стабилизация - у 36% пациентов. Установлены значимые различия в бессобытийной выживаемости у больных с ремиттирующим и прогрессирующим течением рассеянного склероза -пятилетняя бессобытийная выживаемость у пациентов с ремиттирующим течением заболевания составила 95%, у пациентов с прогрессирующим рассеянным склерозом - 78%.

7. После аутологичной трансплантация гемопоэтических стволовых клеток происходит существенное улучшение качества жизни больных рассеянным склерозом. До трансплантации показатели качества жизни у больных значительно ниже, чем у условно здоровых респондентов; почти у 40% больных зарегистрировано значительное или критическое снижение ИП качества жизни. Через 1 год после трансплантации физическое, психологическое и социальное функционирование больных значительно улучшается; положительные изменения сохраняются в отдаленные сроки после лечения. Показатели качества жизни улучшаются как в группе с ремиттирующим течением рассеянного склероза, так и у пациентов с прогрессирующим течением заболевания; при ремиттирующем рассеянном склерозе после трансплантации улучшение качества жизни более выражено.

8. Выявлены прогностически благоприятные факторы, влияющие на эффект трансплантации у больных рассеянным склерозом: ремиттирующий вариант течения заболевания, степень инвалидизации по индексу EDSS менее 3,5 баллов, длительность заболевания менее 5 лет, возраст пациентов младше 30 лет. Данные факторы следует рассматривать как наиболее значимые при определении показаний к проведению трансплантации.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Целесообразно использовать комплексную модель оценки эффективности трансплантации в клинической практике и клинических исследованиях, в которой, наряду с традиционными клиническими, лабораторными и инструментальными методами исследования необходимо проводить оценку параметров качества жизни до и в разные сроки после аутологичной трансплантации.

2. Интегральный показатель качества жизни может быть использован в клинической практике у больных лимфомами и рассеянным склерозом при проведении аутологичной трансплантации для мониторинга параметров физического, психологического и социального функционирования больного в процессе и после завершения лечения, а также на различных этапах реабилитации.

3. Наряду с традиционными прогностическими факторами, интегральный показатель качества жизни рекомендовано использовать у больных лимфомами в качестве независимого прогностического индекса в отношении вероятного исхода аутологичной трансплантации.

4. Необходимо комплексное дополнительное обследование группы пациентов в полной ремиссии лимфомы, но имеющих в отдаленные сроки после трансплантации значительное или критическое снижение интегрального показателя качества жизни.

5. Рекомендовано проведение аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток больным рассеянным склерозом как с ремиттирующим, так и с прогрессирующим течением заболевания вне зависимости от наличия иммуновоспалительной активности по данным МРТ.

6. При отборе пациентов с рассеянным склерозом для проведения трансплантации необходимо учитывать выявленные благоприятные прогностические факторы: ремиттирующий вариант течения заболевания,

степень инвалидизации по индексу EDSS менее 3,5 баллов, длительность заболевания менее 5 лет, возраст пациентов младше 30 лет.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ионова Т.И., Новик А.А., Сухонос Ю.А. Качество жизни онкологических больных. Вопросы онкологии. 1998; 44 (6): 749-752.

2. Ионова Т.И., Новик А.А., Сухонос Ю.А. Понятие качества жизни больных онкологического профиля. Онкология. 2000; 2(1-2): 25-28.

3. Ионова Т.И., Рыков И.В., Калядина С А. и др. Популяция больных гемобластозами гетерогенна по интегральному показателю качества жизни. Вестн. Межнац. центра исследования качества жизни. 2007; 9-10: 99-108.

4. Ионова Т.И. . Концептуальные и методологические аспекты исследования качества жизни в онкогематологии: Автореф. докт. биол. наук. М., 2009.

5. Мочкин Н.Е. Мониторинг качества жизни и спектра симптомов у больных лимфомами в различные сроки после аутологичной трансплантации кроветворных стволовых клеток. Автореф. канд. мед. наук. М., 2012.

6. Новик А.А. От концепции исследования качества жизни к теории принятия решения в клинической медицине. Вестн. Межнац. центра исследования качества жизни. 2006; 7-8: 20-36.

7. Новик А.А., Ионова Т.И., Гандек Б. и соавт. Показатели качества жизни населения Санкт-Петербурга. Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2001; 4: 22-31.

8. Новик А.А., Абдулкадыров К.М., Янов Ю.К. и др. Современные подходы к исследованию качества жизни в онкологии и гематологии. Проблемы гематологии и переливания крови. 1999; 2: 45-51.

9. Новик А.А., Богданов А.Н. Принципы трансплантации костного мозга и стволовых клеток периферической крови. Спб.: Военно-медицинская академия. 2001.

10. Новик А.А., Ионова Т. И., Кайнд П. Концепция исследования качества жизни в медицине. Спб.: «Элби».1999.

11. Новик А.А., Ионова Т.И. Интегральный показатель качества жизни - новая категория в концепции исследования качества жизни. Вестн. Межнац. центра исследования качества жизни. 2006; 7-8: 7-8.

12. Новик А.А., Ионова Т.И. Исследование качества жизни в клинической медицине. Вестн. НМХЦ. 2006; 1 (1): 91-99.

13. Новик А.А., Ионова Т.И. Исследование качества жизни в медицине: Учеб. пособие для вузов. Под ред. акад. РАМН Ю.Л.Шевченко. М.: «Гэотар-Мед», 2004.

14. Новик А.А., Ионова Т.И. Исследование качества жизни в онкогематологии. Клиническая онкогематология. 2008; 1(2): 168-173.

15. Новик А.А., Ионова Т.И. Исследование качества жизни у больных лимфомами. Вестн. Межнац. центра исследования качества жизни. 2006; 7-8: 121-137.

16. Новик А.А., Ионова Т.И. Руководство по исследованию качества жизни в медицине. М.: ОЛМА, Спб.: Нева, 2002.

17. Новик А.А., Ионова Т.И. Руководство по исследованию качества жизни в медицине. 2-е издание. Под ред. академика РАМН Ю. Л. Шевченко М.: «ОЛМА Медиа Групп». 2007.

18. Новик А.А., Ионова Т.И. Руководство по исследованию качества жизни в медицине. Под ред. академика РАМН Ю.Л. Шевченко. М.: РАЕН, 2012.

19. Новик А.А., Ионова Т.И., Афанасьев Б.В. и др. Результаты аутологичной трансплантации костного мозга/стволовых кроветворных клеток у больных гемобластозами: клиническая эффективность и показатели качества жизни. Вестн. Межнац. центра исследования качества жизни. 2011; 17-18: 22-32.

20. Новик А.А., Ионова Т.И., Гандек Б. и др. Показатели качества жизни населения Санкт-Петербурга. Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2001; 4: 22-31.

21. Новик А.А., Ионова Т.И., Киштович А.В. Общий опросник исследования качества жизни 2-го поколения N1 РоЬ-29: психометрические свойства инструмента. Вестн. Межнац. центра исследования качества жизни. 2007; 910: 25-31.

22. Новик А.А., Ионова Т.И., Киштович А.В. Оценка параметров качества жизни населения Санкт-Петербурга методом интегральных профилей. Вестн. Межнац. центра исследования качества жизни. 2003; 1-2: 28-34.

23. Новик А.А., Ионова Т.И., Никитина Т.П. и др. Качество жизни больных гемобластозами в различные сроки после трансплантации костного мозга/стволовых кроветворных клеток. Вестн. Межнац. центра исследования качества жизни. 2010; 15-16: 12-23.

24. Новик А.А., Матвеев С.А., Ионова Т.И. и др. Оценка качества жизни больного в медицине. Клиническая медицина. 2000; 2: 10-13.

25. Новицкий А.В. Клинико-иммунные особенности и стратификация риска у больных злокачественными лимфомами: Автореф. докт. мед. наук. СПб., 2011.

26. Осипова Н.Э., Федоренко Д.А., Иванова М.О. и др. Показатели качества жизни, боль и слабость у больных неходжкинскими лимфомами: взаимосвязь с международным прогностическим индексом. Вестн. Межнац. центра исследования качества жизни. 2005; 5-6: 58-76.

27. Шевченко Ю.Л. Концепция исследования качества жизни в здравоохранении России. Материалы конференции «Исследование качества жизни в медицине». Санкт-Петербург. 2000: 3-23.

28. Шевченко Ю.Л., Новик А.А., Ионова Т.И. и др. Метод интегральных профилей в изучении качества жизни больных ревматоидным артритом. Вестн. Межнац. центра исследования качества жизни. 2004; 3-4: 5-10.

29. Шевченко Ю.Л., Новик А.А., Кузнецов А.Н. и др. Аутологичная трансплантация кроветворных стволовых клеток при рассеянном склерозе: результаты исследования Российской кооперативной группы клеточной

терапии. Неврол. журн. 2008; 2: 11 -18.

30. Шевченко Ю.Л., Новик А.А., Кузнецов А.Н. и др. Аутологичная трансплантация кроветворных стволовых клеток у больных с прогрессирующими формами рассеянного склероза. Неврол. журнал. 2010; 3: 9-15.

31. "Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma." Journal of Clinical Oncology, 25 (5): 579-586.

32. Aaronson N. Quality of life assessment in clinical trials: méthodologie issues. Control Clin. Trials. 1989; 10: 195-208.

33. Aaronson N., Ahmedzai S., Bergman B. et al. The European Organization for Research and Treatment of Cancer QLQ-C30: a quality of life instrument for use in international clinical trials in oncology. J. Natl. Cancer Inst. Monogr. 1993; 85(5): 365-76.

34. Adam Z., Pour L., Svobodnik A. Quality of life and tolerance of maintenance therapy in patients with multiple myeloma. Vnitr. Lek. 2002; 48 (3): 216-229.

35. Ahles T., Saykin A., Furstenberg C. et al. Quality of Life of Long-Term Survivors of Breast Cancer and Lymphoma Treated With Standard-Dose Chemotherapy or Local Therapy. J Clin. Oncol. 2005; 23 (19): 4395-4405.

36. Anderson K.O., Giralt S.A., Mendoza T.R. et al. Symptom burden in patients undergoing autologous stem-cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2007; 39 (12): 759-766.

37. Andrykowski M., Altmaier E., Barnett R. The quality of life in adult survivors of allogeneic bone marrow transplantation. Transplantation. 1990; 50: 399-406.

38. Andrykowski M., Brady M. "Returning to normal" following bone marrow transplantation: outcomes, expectations and informed consent. Bone Marrow Transplant. 1995; 15: 573-581.

39. Andrykowski M., Brady M. Psychosocial factors predictive of survival after allogeneic bone marrow transplantation for leukemia. Psychosom. Med. 1994; 56: 432-439.

40. Andrykowski M.A., Bishop M.M., Hahn E.A. et al Long-Term health-related quality of life, growth and spiritual well-being after hematopoietic stem-cell transplantation. Journal of Clinical Oncology, 2005; 23 (3): 599-608.

41. Andrykowski M.A., Bruehl S., Brady M.J. Physical and psychosocial status of adults one-year after bone marrow transplantation: A prospective study. Bone Marrow Transplant, 1995; 15: 837-844.

42. Atkins H. Hematopoietic SCT for the treatment of multiple sclerosis. Bone Marrow Transplant. 2010; 45: 1671-1681.

43. Atkins H., Freedman M. Immunoablative therapy as a treatment aggressive multiple sclerosis. Neurol Clin 2005; 23: 273-300.

44. Baumstarck K., Pelletier J., Boucekine M. et al. Predictors of quality of life in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: a 2-year longitudinal study. Rev Neurol (Paris). 2015; 171 (2): 173-80.

45. Berglund G., Bolund C. et al. Late effects adjuvant chemotherapy and postoperative radiotherapy quality of life among breast cancer patients. Eur. J. Cane 1991; 27: 1075-1081.

46. Bertero C., Eriksson B., Ek A. Explaining different profiles in quality of life experiences in acute and chronic leukemia. Cancer Nurs. 1997; 20 (2): 100-104.

47. Bietz J., Gnecco C., Justice R. Quality of life endpoints in cancer clinical trials: the US Food and Drug Administration perspective. J. Natl. Cancer Inst. Monogr. 1996; 20: 7-9.

48. Bloom J. Psychosocial outcomes of cancer: a comparative analysis of Hodgkins disease and testicular cancer. J. Clin. Oncol. 1998; 25 (1): 3-8.

49. Bloom J., Stewart S., Oakley-Girvan I. et al. Quality of life of younger breast cancer survivors: persistence of problems and sense of well-being. Psychooncology. 2012; 21(6): 655-65.

50. Bonomi A., Cella D., Hahn E. A. et al. Multilingual translation of the Functional Assessment of Cancer Therapy (FACT) Quality of Life Measurement System. Qual. Life Res. 1996; 5: 1-12.

51. Bottomley A., Aaronson N. International Perspective on Health-Related Quality-of-Life Research in Cancer Clinical Trials: The European Organisation for Research and Treatment of Cancer Experience. J. Clin. Oncol. 2007; 25(32): 50825086.

52. Bowen J.D., Kraft G.H, Wundes A., Guan Q., Maravilla K.R., Gooley T.A., McSweeney P.A., Pavletic S. Z., Openshaw H., Storb R., Wener M., McLaughlin B.A., Henstorf G.R. and Nash R.A., Autologous hematopoietic cell transplantation following high-dose immunosuppressive therapy for advanced multiple sclerosis: long-term results Bone Marrow Transplantation. 2012; 47: 946-951.

53. Bowen J.D., Kraft G.H., Wundes A. et al. Autologous hematopoietic cell transplantation following high-dose immunosuppressive therapy for advanced multiple sclerosis: long-term results. Bone Marrow Transplant. 2011; Nov 7. doi: 10.1038/bmt.2011.208.

54. Bowling A. Measuring Disease: a review of disease-specific quality of life measurement scales. Open University Press: Philadelphia. 1996.

55. Bowling A. Measuring Health: a review of quality of life measurement scales. 2-nd edition. Open University Press: Philadelphia. 1997.

56. Bowling A., Ebrahim S. Handbook of health research methods. Maidenhead: Open University Press. 2005.

57. Brenner M.K. Hematopoietic stem cell transplantation for autoimmune disease: limits and future potential. Best Pract. Res. Clin. Haematol. 2004; 17 (2): 359-374.

58. Broers S., Kaptein A.A., Le C. S. et al. Psychological functioning and quality of life following bone marrow transplantation: a 3-year follow-up study. J.

Psychosom. Res. 2000; 48 (1): 11-21.

59. Burge P., Prankerd T., Richards J. et al. Quality and quantity of survival in acute myeloid leukaemia. Lancet. 1975; 2: 865-70.

60. Burman J., Iacobaeus E., Svenningsson A. et al. Autologous haematopoietic stem cell transplantation for aggressive multiple sclerosis: the Swedish experience. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014; 85 (10): 1116-21.

61. Burt R., Balabanov R., Xiaoqiang Han et al. Association of Nonmyeloablative Hematopoietic Stem Cell Transplantation With Neurological Disability in Patients With Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis. Jama. 2015; 313 (3): 275 - 284.

62. Burt R., Balabanov R., Voltarelli J. et al. Autologous hematopoietic stem cell transplantation for multiple sclerosis—if confused or hesitant, remember: 'treat with standard immune suppressive drugs and if no inflammation, no response'. Mult Scler. 2012; 18 (6): 772-5.

63. Burt R., Cohen B, Lobeck L, Traynor A.E. Autologous hematopoietic stem cell transplantation in multiple sclerosis: importance of disease stage on outcome. Neurology. 2003; 40 (supplement): Abstract 150.

64. Burt R., Cohen B., Rose J. et al. Hematopoietic stem cell transplantation for multiple sclerosis. Arch Neurol. 2005; 62: 860-864.

65. Burt R., Cohen B., Russell E. et al. Hematopoietic stem cell transplantation for progressive multiple sclerosis; failure of a total body irradiation-based conditioning regimen to prevent disease progression in patients with high disability scores. Blood. 2003; 102(7): 2373-2378.

66. Burt R., Loh Y., Cohen B. et al. Autologous non-myeloablative haemopoietic stem cell transplantation in relapsing-remitting multiple sclerosis: a phase I/II study. Lancet Neurol. 2009; 8: 244-253.

67. Burt R., Marmont A., Oyama Y. et al. Randomized controlled trials of autologous hematopoietic stem cell transplantation for autoimmune diseases: the evolution from myeloablative transplant regimens. Arthritis Rheum. 2006; 54 (12): 37503760.

68. Burt R., Traynor A., Cohen B. et al. T cell-depleted autologous hematopoietic stem cell transplantation for multiple sclerosis: report on the first three patients. Bone Marrow Transplantation. 1998; 21: 537-541.

69. Carol M. Funding Patient-Reported Outcomes in Cancer Clinical Trials. J. Clin. Oncol. 2007; 10: 5100-5105.

70. Carreras E., Saiz A., Marin P. et al. CD34+ selected autologous peripheral blood stem cell transplantation for multiple sclerosis: report of toxicity and treatment results at one year of follow-up in 15 patients. Haematologica 2003; 88: 306-314.

71. Cella D. Manual: Functional Assessment of Cancer Therapy (FACT). NY.: Scales. 1992.

72. Cella D., Tulsky D. Measuring quality of life today: methodological aspects. Oncology. 1990; 944(5): 29-38.

73. Cheson B.D., Horning S.J., Coiffier B. et al. Report of an International Workshop to standardize response criteria for Non-Hodgkin's lymphomas. J Clin Oncol 1999; 17: 1244-53.

74. Chang V., Thaler H., Polyak T. et al. Quality of life and survival: The role of multidimensional symptom assessment. Cancer. 1998; 83: 173-179.

75. Chao N., Tierney D., Bloom J. et al Dynamic assessment of quality of life after autologous bone marrow transplantation. Blood. 1992; 80: 825-830.

76. Chen J., Collins D., Atkins H. et al. Brain atrophy after immunoablation and stem cell transplantation in multiple sclerosis. Neurology. 2006; 66 (12): 1935-7.

77. Chen B., Zhou M., Ouyang J. et al. Long-term efficacy of autologous haematopoietic stem cell transplantation in multiple sclerosis at a single institution in China. Neurol. Sci. 2012; 33 (4): 881-886.

78. Close D., Olivarez J. Measurement of health-related quality of life: reliability and validity of the SF-36 health survey in patients with cancer. Qual. Life Res. 2000; 9(3): 296.

79. Coates A., Porzsolt F., Osoba D. Quality of life in oncology practice: prognostic value of EORTC QLQ-C30 scores in patients with advanced malignancy. Eur. J. Cancer. 1997; 33: 1025-1030.

80. Cohen M.Z., Mendoza T., Neumann J. et al. Longitudinal assessment of symptoms and quality of life: Differences by ablative and nonablative blood and marrow transplantation. Journal of Clinical Oncology. 2004; 22 (15S): 6630.

81. Colpo A., Hochberg E., & Chen YB. 2012. Current status of autologous stem cell transplantation in relapsed and refractory Hodgkin's lymphoma. Oncologist 17: 8090.

82. Comi G., Kappos L., Clanet M. et al. Guidelines for autologous blood and marrow stem cell transplantation in multiple sclerosis: a consensus report written on behalf of the European Group for Blood and Marrow Transplantation and the European Charcot Foundation. J Neurol. 2000; 247: 376-382.

83. Compston A., Ebers G., Lassmann H., McDonald I., Matthews B., Wekerle H. McAlpine's. Multiple Sclerosis, 3rd ed. Edinburgh: Churchill Livingstone; 1998.

84. Curran D., Fayers P., Molenberghs G., Machin D. Analysis of incomplete quality of life data in clinical trials. Quality of Life Assessment in Clinical Trials. Ed. M.J. Staquet. Oxford University Press: Oxford, New York, Tokyo. 1998: 249-280.

85. d'Amore F., Relander T., Lauritzen G.F., et al. 2011. High-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation in previously untreated peripheral T-cell lymphoma - final analysis of a large prospective multicenter study (NLG - T - 01). Blood. 118: 331.

86. Damon L.E., Johnson J.L., Neidzwiecki D., et al. Immunochemotherapy and autologous stem-cell transplantation for untreated patients with mantle-cell lymphoma: CALGB 59909. J Clin Oncol. 2009; 27: 6101-6108.

87. Danaher E. H., Ferrans C., Verlen E. et al. Fatigue and physical activity in patients undergoing hematopoietic stem cell transplant. Oncol. Nurs Forum. 2006; 33 (3): 614-624.

88. Dancey J., Zee B., Osoba D. Quality of life scores: an independent prognostic variable in a general population of cancer patients receiving chemotherapy. Can. Med. Assoc. J. 1996; 10: 225-230.

89. De Haes J.C., van Knippenberg F.C., Neijt J.P. Measuring psychological and physical distress in cancer patients: structure and application of the Rotterdam Symptom Checklist. Br J Cancer. 1990; 62: 1034-8.

90. Deeg H.J. Delayed complication after bone marrow transplantation, in Forman SJ, Blume KG, Thomas ED (eds). Bone Marrow Transplant, Boston, MA, Blackwell, 1994, 538-544.

91. Deniz H., Inci F. The Burden of Care and Quality of Life of Caregivers of Leukemia and Lymphoma Patients Following Peripheral Stem Cell Transplantation. J Psychosoc Oncol. 2015 Mar 11:0. [Epub ahead of print].

92. Dimeo F. Effects of exercise on cancer-related fatigue. Cancer. 2001; 92 (6): 16891693.

93. Dimeo F., Bertz H., Lepage E. et al. An aerobic exercise program for patients with haematological malignancies after bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant. 1996; 18: 1157-1160.

94. Dimeo F., Fetscher S., Mertelsmann R. et al. Effects of aerobic exercise on the physical performance and incidence of treatment-related complications after high dose chemotherapy. Blood. 1997; 90: 3390-3394.

95. Dreyling M. 2010. Newly diagnosed and relapsed follicular lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 21: S181-S183.

96. Dumontt C., Bastion Y., Felman P. et al. Long-term outcome and sequel in aggressive lymphoma patients treated with the LNH-80 regimen. Ann. Oncol. 1992; 3: 639-644.

97. Edwin P. Rock. Patient-Reported Outcomes Supporting Anticancer Product Approvals. J. Clin. Oncol. 2007; 10: 5094-5099.

98. Efficace F., Novik A., Vignetti M. et al. Health-related quality of life and symptom assessment in clinical research of patients with hematological malignancies: where are we now and where do we go from here. Haematologica. 2007; 92 (12): 15961598.

99. Eichhorst B., Busch R., Obwander T. et al. Health-related quality of life in younger patients with chronic lymphocytic leukemia treated with fludarabine plus cyclophosphamide or fludarabine alone for first-line therapy: a study by the German CLL Study Group. J. Clin. Oncol. 2007; 25: 1722-31.

100. Evans D., Thompson A., Browne G. Factors associated with the psychological well-being of adults with acute leukemia in remission. J. Clin. Psychol. 1993; 49: 153-160.

101. Fabio Augusto Bronzi Guimaräes, Érika Arantes de Oliveira-Cardoso, Ana Paula Mastropietro et al. Impact of autologous hematopoietic stem cell transplantation on the quality of life of patients with multiple sclerosis. Arq Neuropsiquiatr 2010; 68(4): 522-527.

102. Fagius J., Lundgren J., Oberg G. Early highly aggressive MS successfully treated by hematopoietic stem cell transplantation. Mult Scler 2009; 15: 229-237.

103. Fairclough D. Method of analysis for longitudinal studies of health-related quality of life. Quality of Life Assessment in Clinical Trials. Oxford University Press: Oxford, New York, Tokyo. 1998: 227-247.

104. Fairclough D. Patient reported outcomes as endpoints in medical research. Stat. Methods Med. Res. 2004; 13: 115-38.

105. Farge D., Labopin M., Tyndall A. et al. Autologous hematopoietic stem cell transplantation for autoimmune diseases: an observational study on 12 years' experience from the European Group for Blood and Marrow Transplantation Working Party on Autoimmune Diseases. Haematologica 2010; 95: 284-292.

106. Fassas A., Anagnostopoulos A., Kazis A. et al. Autologous stem cell transplantation in progressive multiple sclerosis - an interim analysis of efficacy. J Clin Immunol. 2000; 20 (1): 24-30.

107. Fassas A. Evidence of Effectiveness Balances Risk in Bone Marrow Transplantation. Multiple Sclerosis. 2008; 14 (1): 23.

108. Fassas A., Anagnostopoulos A., Kasis A. et al. Peripheral blood stem cell transplantation in the treatment of progressive multiple sclerosis: first results of a pilot study. Bone Marrow Transplant. 1997; 20 (8): 631-638.

109. Fassas A., Kimiskidis V.K., Sakellari I. et al. Long-term results of stem cell transplantation for MS: a single-center experience. Neurology. 2011; 76 (12): 1066-70.

110. Fassas A., Nash R. Multiple sclerosis. Best Pract Res Clin Hematol. 2004; 17: 247262.

111. Fassas A., Passweg J.R., Anagnostopoulos A et al. Hematopoietic stem cell transplantation for multiple sclerosis. A retrospective multicenter study. J Neurol. 2002; 249(8): 1088-1097.

112. Fayers P., Machin D. Quality of Life Assessment, Analysis and Interpretation. Chichester: John Wiley, 2-nd edition. 2007.

113. Fayers P., Hays R. Assessing Quality of Life in Clinical Trials: Methods and Practice. Oxford University Press: Oxford, New York. 2005.

114. Freedman M., Atkins H., Arnold D., Bar-Or A. on behalf of the Canadian BMT Study Group. Immuneablation and autologous stem cell transplantation for aggressive multiple sclerosis: interim 5-year report. Mult Scler. 2007; 13 (2): S22 (abstract).

115. Freidberg J.W. Relapsed/refactory diffuse large B-cell lymphoma. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2011: 498-501.

116. Frick E., Borasio G., Zehentner H. et al. Individual quality of life of patients undergoing autologous peripheral blood stem cell transplantation. Psychooncology. 2004; 13 (2): 116-124.

117. Ganz P., Gotay C. Use of Patient-Reported Outcomes in Phase III Cancer Treatment Trials; Lessons Learned and Future Directions. J. Clin. Oncol. 2007; 25(32): 5063-5069.

118. Geisler C.H, Polstad A., Laurell A., et al. Long-term progression-free survival of mantle cell lymphoma after intensive front-line immunochemotherapy with in vivo-purged stem cell rescue: a nonrandomized phase 2 multicenter study by the Nordic Lymphoma Group. Blood. 2008; 112(7): 2687-2693.

119. Goldberg J.D., Chou J.F., Horwitz S., et al. Long-term survival in patients with peripheral T-cell non-Hodgkin lymphomas after allogenic hematopoietic stem cell transplantant. Leuk Lymphoma. 2012; 53 (6): 1124-1129.

120. Gondek K., Sagnier P., Gichrist K., Wooley J. Current status of patient-reported outcomes in industry-sponsored oncology clinical trials and product labels. J. Clin. Oncol. 2007; 25 (32): 5087-5093.

121. Gorodokin G., Novik A. Quality of cancer care. Ann Oncol. 2005; 16 (6): 991.

122. Grant M., Ferrel B., Schmidt G.M. et al. Measurement of quality of life in bone marrow transplantation survivors. Qual. Life Res. 1992; 1 (6): 375-384.

123. Gratwohl A., Passwegj, Bocelli-Tyndall C et al. Autologous hematopoietic stem cell transplantation for autoimmune diseases. Bone Marrow Transplant. 2005; 35: 869-879.

124. Gross T.G., Hale G.A., He W, et al. Hematopoietic stem cell transplantation for refractory or recurrent non-Hodgkin lymphoma in children and adolescents. Biol Blood Marrow Transplantant. 2010; 16: 223-230.

125. Guha-Thakurta N., Damek D., Pollack C. et al. Intravenous methotrexate as initial treatment for primary central nervous system lymphoma response to therapy and quality of life of patients. J. Neurooncol. 1999; 43: 259-268.

126. Guillemin F., Bombardier C., Beaton D. Cross-cultural adaptation of health related quality of life measures: literature review and proposed guidelines. J. Clin. Epidemiol. 1993; 46 (12): 1417-1432.

127. Gyan E., Foussard C., Bertrand P., et al. High-dose therapy followed by autologous purged stem cell transplantation and doxorubicin-based chemotherapy in patients with advanced follicular lymphoma: a randomized multicenter study by the GOELAMS with final results after a median follow-up of 9 years. Blood. 2009; 113 (5): 995-1001.

128. Hacker E.D., Ferrans C.E. Quality of life immediately after peripheral blood stem cell transplantation. Cancer Nurs. 2003; 26 (4): 312-322.

129. Hafler D.A. Multiple sclerosis. J. Clin Invest. 2004; 113: 788-794.

130. Hamilton B. K., Law A. D., Rybicki L. et al. Prognostic significance of pre-transplant quality of life in allogeneic hematopoietic cell transplantation recipients. Bone Marrow Transplant. 2015; 50: 1235-1240.

131. Hamerschlak N., Rodrigues M., Moraes D.A. et al. Brazilian experience with two conditioning regimens in patients with multiple sclerosis: BEAM/horse ATG and CY/rabbit ATG. Bone Marrow Transplant. 2010; 45 (2): 239-48.

132. Hann D., Jacobsen P., Martin S. et al. Quality of Life following bone marrow transplantation for breast cancer: a comparative study. Bone Marrow Transpl. 1997; 19: 257-264.

133. Hann D.M., Garovoy N., Finkelstein B. et al. Fatigue and quality of life in breast cancer undergoing autologous stem cell transplantation: a longitudinal comparative study. Journal of Pain and Symptom Management. 1999; 17 (5): 311-319.

134. Harold L. Atkins & Mark S. Freedman Hematopoietic Stem Cell Therapy for Multiple Sclerosis: Top 10 Lessons Learned. Neurotherapeutics. 2013; 10: 68-76.

135. Harrer M., Mosheim R., Richter R. et al. Coping and life satisfaction in patients with Hodgkins disease in remission. A contribution to the question of adaptive aspects for coping processes. Psychother. Psychosom. Med. Psychol. 1993; 43 (3/4): 121-132.

136. Hasenclever D & Diehl V. A prognostic score for advanced Hodgkin's disease. International Prognostic Factors Project on Advanced Hodgkin's Disease. N Engl J Med. 1998; 339: 1506-1514.

137. Hays R., Sherbourne C., Mazel R. User's Manual for Medical Outcomes Study (MOS) Core measures of health-related quality of life. RAND Corporation, MR-

162-RC (available at www.rand.org).

138. Hense M., Egerer G., Schneeweiss A. et al. Quality of life and rehabilitation in social and professional life after autologous stem cell transplantation. Annals of Oncology. 2002; 13: 209-217.

139. Hermans J., Krol A., van Groningen K. et al. International Prognostic Index for aggressive non-Hodgkin's lymphoma is valid for all malignancy grades. Blood. 1995; 86: 1460-1463.

140. Hjemstad M., Evensen S., Kvaloy S. et al. Health-related quality of life 1 year after allogeneic or autologous stem-cell transplantation: a prospective study. J. Clin. Oncol. 1999; 17: 706-718.

141. Hjemstad M., Loge J. et al. The course of anxiety and depression during fist year after allogeneic or autologous stem cell transplantation. J. Bone Marrow Transplant. 1999: 1219-1228.

142. Hjemstad M.J., Fossa S., Oldervold L. et al. Fatigue in Long-Term Hodgkin's Disease Survivors: A Follow-Up Study. J. Clin. Oncol. 2005; 23(27): 6587-6595.

143. Hjermstad M.J., Knobel H., Brinch L. et al. A prospective study of health-related quality of life, fatigue, anxiety and depression 3-5 years after stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2004; 34 (3): 257-266.

144. Hjermstad M.J., Kaasa S. Quality of life in adult cancer patients treated with bone marrow transplantation—a review of the literature. Europ. J. Cancer. 1995; 31 A:

163-173.

145. Hjermstad M.J, Holte H, Evensen S.A. et al. Do patients who are treated with stem cell transplantation have a health-related quality of life comparable to the general population after 1 year. Bone marrow transplantation. 1999; 24(8): 911-8.

146. Hjermstad M.J., Evensen S.A, Kvaloy S.O. et al. The CARES-SF used for prospective assessment of health-related quality of life after stem cell transplantation. Psychooncology. 2003; 12 (8): 803-813.

147. Hoerni B. Quality of life during and following radiochemotherapy for Hodgkin's disease. Evaluation of 60 patients. Bull. Cancer. 1983; 70 (4): 284-288.

148. Hornquist I. Quality of life: concept and assessment. Scand. J. Social. Med. 1982; 10: 57-61.

149. Hyun Ae Jung, Seok Jin Kim, Jun Ho Jang et al. Baseline Quality of Life Assessed with the EORTC QLQ-C30 Predicts the Treatment Outcome of Patients with Diffuse Large B-Cell Lymphoma: Results of a Prospective Cohort Study. Ann. Hematol. 2012; 91 (11): 1747-1756.

150. James J.P., Alix Daniel J. Blackburn Dilraj Sokhi Ian Craven Basil Sharrack John A. Snowden Autologous hematopoietic stem cell transplantation following pulsed cyclophosphamide in a severely disabled patient with malignant multiple sclerosis. J Neurol. 2013; 260 (3): 914-6.

151. Jerkeman M., Kaasa S., Hjermstad M. et al. Health-related quality of life and its potential prognostic implications in patients with aggressive lymphoma: a Nordic Lymphoma Group Trial. Med Oncol. 2001; 18(1): 85-94.

152. Jerkeman M., Kaasa S., Kvaloy S. et al. Health-related quality of life, as assessed by the EORTC QLQ - C30 (v 1.0), in patients with aggressive lymphomas treated with CHOP or MACOP-B in a multicentre randomized trial by the Nordic Lymphoma Group. Ann. Oncol. 1998; 9 (4): 5190.

153. Joly F. Late psychosocial sequelae in Hodgkin's disease survivors: a French population-based case-control study. J. Clin. Oncol. 1996; 14 (9): 2444-2453.

154. Kappos L. Therapy. In: Kesselring J, McDonald WI, eds. Multiple Sclerosis. Boston: Cambridge University Press; 1997. P.148-167.

155. Kav S., Asian O., Tekin F. et al. Quality of life and difficulties of patients encountered after autologous stem cell transplantation. J. BUON. 2009; 14 (4): 673-680.

156. Kimiskidis V., Sakellari I., Tsimourtou V. et al. Autologous stem-cell transplantation in malignant multiple sclerosis: a case with a favorable long-term outcome. Mult Scler. 2008; 14: 278-283.

157. Kiss T.L., Abdolell M., Ja,al N. et al. Long-term medical outcomes and quality-of-life assessment of patients with chronic myeloid leukemia followed at least 10 years after allogenic bone marrow transplantation. J. Clin. Oncol. 2002; 20 (9): 2334-2343.

158. Kornblith A. Quality of life assessment of Hodgkins disease survivors: a model for cooperative clinical trials. Oncology. 1990; 4 (5): 93-101.

159. Kozak T., Havrdova E., Pit'ha J et al. High-dose immunosuppressive therapy with PBPC support in the treatment of poor risk multiple sclerosis. Bone Marrow Transplant. 2000; 25 (5): 525-531.

160. Krasulova E., Trneny M., Kozak T. et al. High-dose immunoablation with autologous haematopoietic stem cell transplantation in aggressive multiple sclerosis: a single centre 10-year experience. Mult. Scler. 2010; 16: 685-693.

161. Kurtzke J.F. Rating neurologic impairment in multiple sclerosis; an expanded disability status scale (EDSS). Neurology. 1983; 33: 1444-1452.

162. Larsen J., Nordstrom G., Ljungman P., Gardulf A. Factors associated with poor general health after stem-cell transplantation. Support Care Cancer. 2007; 15 (7): 849-857.

163. Lazarus H.M., Rowlings P.A., Zhang M.J., et al. Autotransplantants for Hodgkin's Disease in patients never achieving remission: a repirt from the autologous blood and marrow transplantant registry. J Clin Oncol. 1999; 17: 534-545.

164. Lopez-Guillermo A., Montserrat E., Bosch F. et al. Applicability of the International Prognostic Index for aggressive lymphomas to patients with low-grade lymphoma. J Clin Oncol. 1994; 12: 1343-1348.

165. Lublin F.D., Reingold S.C. Defining the clinical course of multiple sclerosis: results of an international survey. National Multiple Sclerosis Society (USA) Advisory Committee on Clinical Trials of New Agents in Multiple Sclerosis. Neurology. 1996; 46 (4): 907-911.

166. Mainpour C. Quality of life end points in cancer clinical trials. J. Natl Cancer Inst. Monogr. 1989; 81: 485-495.

167. Mancardi G.L., Murialdo A., Rossi P. et al. Autologous stem cell transplantation as rescue therapy in malignant forms of multiple sclerosis. Mult Scler. 2005; 11: 367371.

168. Mancardi G.L., Saccardi R., Autologous haematopoietic stem-cell transplantation in multiple sclerosis. Lancet Neurol. 2008; 7: 626-636.

169. Mancardi G.L., Sormani M.P., Di Gioia M. et al. Autologous haematopoietic stem cell transplantation with an intermediate intensity conditioning regimen in multiple sclerosis: the Italian multi-centre experience. Mult Scler. 2012; 18(6): 835-42.

170. Marmont A.M. Will hematopoietic stem cell transplantation cure human autoimmune diseases. J. Autoimmunity. 2008; 30: 145-150.

171. Marmont AM. Stem cell transplantation for severe autoimmune diseases: progress and problems. Haematologica. 1998;.83:.733-743.

172. McAllister L.D., Beatty P.G., Rose J. Allogeneic bone marrow transplant for chronic myelogenous leukemia in a patient with multiple sclerosis. Bone Marrow Transplant. 1997; 19: 395-397.

173. McQuellon R., Craven B., Russell G. el al. Quality of life in breast cancer patients before and after autologous bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant. 1996; 18: 579-584.

174. McQuellon R., Russell G., Cella D. et al. Quality of life measurement in bone marrow transplantation: development of the Functional Assessment of Cancer Therapy-Bone Marrow Transplant (FACT-BMT) scale. Bone Marrow Transplant. 1997; 19: 357-368.

175. McQuellon R., Russell G., RamboT. Quality of life psychological distress of bone marrow transplant recipients: the "time trajectory" to recovery over the first year. Bone Marrow Transplant. 1998; 21: 477-486.

176. Meloni G, Capria S, Salvetti M et al. Autologous peripheral blood stem cell transplantation in a patient with multiple sclerosis and concomitant Ph+ acute leukemia. Haematologica. 1999; 84: 665-667.

177. Merli F., Bertini M., Luminari S. et al. Quality of life assessment in elderly patients with aggressive non-Hodgkin's Lymphoma treated with anthracycline-containing regimens. Haematologica. 2004; 89: 973-978.

178. Molassiotis A., Morris P. Quality of life in patients with chronic myelogenous leukemia after unrelated donor bone marrow transplantation. Cancer Nurs. 1999; 22 (5): 340-349.

179. Molassiotis A., Van der Akker O., Milligan D. et al Quality of life in long-term survivors of marrow transplantation: Comparison with a matched group receiving maintenance chemotherapy. Bone Marrow Transplant, 1996, 17: 249-258.

180. Molica S. Quality of life in chronic lymphocytic leukemia: a neglected issue. Leuc. Lymphoma. 2005; 46: 1709-14.

181. Morris A., Perez D., McNoe B. The use of quality of life data in clinical practice. Qual. Life Res. 1998; 7: 85-91.

182. Morrison D. F. Multivariate statistical methods. D. F. Morrison 3rd ed. New York: McGraw-Hill. 1990: 164-170.

183. Moskowitz C. An update on the management of relapsed and refractory Hodgkins Lymphoma. Seminars in Oncology. 2004; 31: 54-59.

184. Moskowitz C. Outcome of patients with primary refractory HD treated with high dose combined modality therapy and ASCT. British J. Haematology. 2004; 124: 645-652.

185. Muraro P.A., McFarland H.F., Martin R. Immunological aspects of multiple sclerosis with emphasis on the potential use of autologous hemopoietic stem cell transplantation. In: Burt RK, Marmont AM, eds. Stem Cell Therapy for Autoimmune Disease. Georgetown, TX: Landes Bioscience; 2004: 277-283.

186. Nash R.A., Hutton G.J., Racke M.K. et al. High-Dose Immunosuppressive Therapy and Autologous Hematopoietic Cell Transplantation for Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis (HALT-MS): A 3-Year Interim Report. JAMA Neurol. 2014; Dec 29. doi: 10.1001/jamaneurol.2014.3780.

187. Nash R.A., Bowen J.D., McSweeney P.A. et al. High-dose immunosuppressive therapy and autologous peripheral blood stem cell transplantation for severe multiple sclerosis. Blood. 2003; 102 (7): 2364-2372.

188. Neitzert C.S., Ritvo P., Dancey J. et al The psychosocial impact of bone marrow transplantation: A review of the literature. Bone Marrow Transplant. 1998; 22: 409-422.

189. Ng A., Henry-Amar M. Assessing quality of life in patients with lymphoma. In : Mauch P., Armitage J., Coiffier B., Dalla-Favera R., Harris N., eds. Non-Hodgkin's Lymphomas. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia. 2004: 561571.

190. Ni X.S., Ouyang J., Zhu W.H. et al. Autologous hematopoietic stem cell transplantation for progressive multiple sclerosis: report of efficacy and safety at three yr of follow up in 21 patients. Clin Transplant. 2006; 20: 485-489.

191. Niscola P., Arcuri E., Giovannini M. et al. Pain syndromes in haematological malignancies: an overview. Hematol. J. 2004; 5 (4): 293-303.

192. Norum J. Quality of life in survivors of Hodgkins disease. Qual. Life Res. 2000; 61 (3): 367-374.

193. Noseworthy J.H., Lucchinetti C., Rodriguez M., Weinshenker B.G. Multiple sclerosis. Engl. J. Med. 2000; 343: 938-952.

194. Novik A., Ionova T., Bisaga G et al. Clinical and Quality of Life Responses to High-Dose Chemotherapy plus Autologous Stem Cell Transplantation in Patients with Multiple Sclerosis: two case reports. Cytotherapy. 2005; 7(4): 363-367.

195. Novik A., Ionova T., Kalyadina S. et al. Comprehensive symptom profile for symptom assessment in patients undergoing bone marrow transplantation/peripheral stem cell transplantation: applicability and characteristics. Bone Marrow Transplant. 2010; 45 (2): 112.

196. Novik A., Ionova T., Kishtovich A. Heterogeneity of new lymphoma patients in terms of quality of life parameters. Blood. 2003; 22: 302.

197. Novik A., Ionova T., Maximov A., Kovalenko A. Factors influencing quality of life in Non-Hodgkin's lymphoma patients after conventional chemotherapy. Ann. Oncol. 1999; 10 (3): 181.

198. Novik A., Ionova T., Povzun A. et al. Quality of life of in patients with different types of leukemia. Qual. Life Res. 2000; 9 (3): 294.

199. Novik A., Ionova T., Povzun A. et al. Early impact of chemotherapy on quality of life of malignant lymphoma patients. Ann. Oncol. 2000; 23 (3): 182.

200. Novik A., Ionova T., Tzepkova A. et al. Quality of life of the population of St. Petersburg. Qual. Life Res. 2000; 9 (3): 308.

201. Novik A., Salek S., Ionova T. Patient-reported outcomes in hematology guidelines. EHA SWG Quality of Life and Symptoms. 2012. P. 147.

202. Numata A., Miyamoto T., Ohno Y., et al. Long-term outcomes of autologous PBSCT for peripheral T-cell lymphoma: retrospective analysis of the experience of the Fukuoka BMT group. Bone Marrow Transplantant. 2010; 45: 311-316.

203. Olsson C., Sandin-Bojo A.K., Bjuresater K., Larsson M. Patients treated for hematologic malignancies: affected sexuality and health-related quality of life. Cancer Nurs. 2015; 38 (2): 99-110.

204. Osoba D. Lessons learned from measuring health-related quality of life in oncology. J. Clin. Oncol. 1994; 12; 608- 616.

205. Osoba D., Rodrigues G., Myles J. et al. Interpreting the significance of changes in health-related quality-of-life scores. J. Clin. Oncol. 1998; 16 (1): 139-144.

206. Ouyang J.N. et al. Autologous Haematopoietic Stem Cell Transplantation for Progressive Multiple Sclerosis: Report of Efficacy and Safety at 5 Years of Follow-up in 25 Patients from China. BMT Journal. 2008; 41 (1): 136.

207. Pasquini M.C., Griffith L.M., Arnold D.L. et al. Hematopoietic stem cell transplantation for multiple sclerosis: collaboration of the CIBMTR and EBMT to facilitate international clinical studies. Biol Blood Marrow Transplant. 2010; 16: 1076-1083.

208. Philip T., Gudlielmi C., Hagenbeek A., et al. Autologous bone marrow transplantation as compared with salvage chemotherapy in relapses of chemotherapy-sensitive non-Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med. 1995; 333: 1540-1545.

209. Polman C.H., Reingold S.C., Banwell B. et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria. Ann Neurol. 2011; 69( 2): 292302.

210. Portenoy R., Thaler H., Kornblith A. et al. The Memorial Symptom Assessment Scale: An instrument for the evaluation of symptom prevalence, characteristics and distress. Eur. J. Cancer. 1994; 30 A: 1326- 1336.

211. Poser C.M., Paty D.W., Scheinberg L et al. New diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines for research protocols. Ann Neurol. 1983; 13 (3): 227-231.

212. Reston J.T., Uhl S., Treadwell J.R. et al Autologous hematopoietic cell transplantation for multiple sclerosis: a systematic review. Mult Scler. 2011; 17(2): 204-13.

213. Rischer J., Scherwath A., Zander A.R. et al. Sleep disturbances and emotional distress in the acute course of hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2009; 44 (2): 121-128.

214. Rock E.P., Kennedy D.L., Furness M.H. et al. Patient-Reported Outcomes Supporting Anticancer Product Approvals. J. Clin. Oncol. 2007; 25 (32): 50945099.

215. Rogojan C., Frederiksen J.L. Hematopoietic stem cell transplantation in multiple sclerosis. Acta Neurol Scand. 2009; 120 (6): 371-382.

216. Saccardi R, Mancardi GL, Solari A et al. Autologous HSCT for severe progressive multiple sclerosis in a multicenter trial: impact on disease activity and quality of life. Blood. 2005; 105(6): 2601-2607.

217. Saccardi R., Kozak T., Bocelli-Tyndall C. et al. Autoimmune Diseases Working Party of EBMT. Autologous stem cell transplantation for progressive multiple

sclerosis: update of the European Group for Blood and Marrow Transplantation autoimmune diseases working party database. Mult. Scler. 2006; 12(6): 814-823.

218. Schulmeister L., Quiett K., Mayer K. Quality of life, quality of care, and patient satisfaction: perceptions of patients undergoing outpatient autologous stem cell transplantation. Oncol. Nurs Forum. 2005; 19; 32 (1): 57-67.

219. Schumacher A., Wewers D., Heinecke A. Fatigue as an important aspect of quality of life in patients with acute myeloid leukemia. Leuk. Res. 2002; 26 (4): 355-362.

220. Sebban C., Mounier N., Brousse N., et al. Standard chemotherapy with interferon compared with CHOP followed by high-dose therapy with autologous stem cell transplantation in untreated patients with advanced follicular lymphoma: the GELF-94 randomized study from the Group d'Etude des Lymphomes de l'Adulte (GELA). Blood. 2006; 108: 2540-2544.

221. Sherman A.C., Simonton S., Latif U. et al. Psychosocial adjustment and quality of life among multiple myeloma patients undergoing evaluation for autologous stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2004; 33 (9): 955-962.

222. Sherman A.C., Simonton S., Latif U. et al. Changes in quality-of-life and psychosocial adjustment among multiple myeloma patients treated with high-dose melphalan and autologous stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2009; 15 (1): 12-20.

223. Shevchenko Y., Novik A., Kuznetsov A. et al. High-dose immunosuppressive therapy with autologous hematopoietic stem cell transplantation as a treatment option in multiple sclerosis. Experimental Hematology. 2008; 36 (8): 922-929.

224. Shevchenko YL. et al. Autologous hematopoietic stem cell transplantation in multiple sclerosis. Cellular Therapy and Transplantation. 2008; 1 (2-3): doi: 10.3205/ctt-2008-en-000025.01.

225. Shevchenko Y.L., Kuznetsov A.N., Ionova T.I. et al. Autologous hematopoietic stem cell transplantation with reduced-intensity conditioning in multiple sclerosis. Experimental Hematology. 2012; 40: 892-898.

226. Shevchenko Y.L., Novik A.A., Afanasiev B.V. et al. High dose chemotherapy

(HDCT) + autologous stem cell transplantation (ASCT) in multiple sclerosis (MS) patients: treatment outcomes at long-term follow-up. Hematologica. The Hematology Journal. 2006; 91 (1): 132.

227. Shevchenko YL., Novik A.A., Ionova T.I. et al. Three strategies of high dose chemotherapy + autologous stem cell transplantation in autoimmune diseases. Bone Marrow Transplant. 2004; 33 (1): 346.

228. Shipp M.A. et al. A predictive model for aggressive non-Hodgkin's lymphoma. The International Non-Hodgkin's Lymphoma Prognostic Factors Project. New Engl. J. Med. 1993; 329 (14): 987-994.

229. Shirani A., Zhao Y., Karim M.E. et al. Association between use of interferon beta and progression of disability in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis. JAMA. 2012; 308: 247-256.

230. Shlenk E., Erlen J., Dunbar-Jacob J. et al. Health-related quality of life in chronic disorders: a comparison across studies using the MOS SF-36. Quality life Res. 1998; 7: 57-65.

231. Sigle J., Porzsolt F. Practical aspects of quality of life measurement: design and feasibility study of the quality of life recorder and the standardized measurement of quality of life in an outpatient clinic. Cancer Treat. Rev. 1996; 22: 75-89.

232. Sirilla J., Overcash J. Quality of life (QOL), supportive care, and spirituality in hematopoietic stem cell transplant (HSCT) patients. Support Care Cancer. 2013; 21(4): 1137-44.

233. Slovacek L., Slovackova B., Jebavy L., Macingova Z. Psychosocial, health and demographic characterictics of quality of life among patients with acute myeloid leukemia and malignant lymphoma who underwent autologous hematopoietic stem cell transplantation. Sao Paolo Medical Journal. 2007; 125 (6): 359-61.

234. Smith S.K., Mayer D.K., Zimmerman S. et al. Quality of life among long-term survivors of non-Hodgkin lymphoma: a follow-up study. J Clin Oncol. 2013;31(2): 272-9.

235. Snowden J.A., Saccardi R., Allez M. et al. Haematopoietic SCT in severe autoimmune disease: updated guidelines of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Bone Marrow Transplant. 2012; 47: 770-790.

236. Solal-Celigny O., Roy P., Colombat P., et al. Follicular lymphoma international prognostic index. Blood. 2004; 104: 1258-1265.

237. Steven B. Patient-reported outcomes assessment in cancer trials: evaluating and enhancing the payoff to decision making. J. Clin. Oncol. 2007; 25 (32): 50495050.

238. Sullivan K.M., Mori M., Sanders J. et al. Late complications of allogeneic and autologous marrow transplantation. Bone Marrow Transplant. 1992; 10 (1): 127134.

239. Sullivan К. Long-term follow-up and quality of life after hematopoietic stem cell transplantation. J. Rheumatology. 1997; 24 (48): 46 - 52.

240. Sureda A., Constans M., Iriondo A., et al. Prognostic factors affecting long-term outcome after stem cell transplantation in Hodgkin's lymphoma autografted after a first relapse. Ann Oncol. 2005; 16: 625-633.

241. Suthrland H.J., Fyles G.M., Adams G. et al. Quality of life following bone marrow transplantation: a comparison of patient reports with population norms. Bone marrow transplantation. 1997; 19 (11): 1129-1136.

242. Syrjala K.L., Langer S.L., Abrams J.R., et al. Recovery and long-term function after hematopoietic cell transplantation for leukemia or lymphoma. JAMA. 2004; 291: 2335-2343.

243. Tannock I. Treating the patient, not just the cancer. N. Engl. J. Med. 1987; 317: 1534-1535.

244. The International Non-Hodgkin's Lymphoma Prognostic Factors Project. A predictive model for aggressive non-Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med. 1993; 329: 987-994.

245. Tappenden P., Saccardi R., Confavreux C. et al. Autologous haematopoietic stem cell transplantation for secondary progressive multiple sclerosis: an exploratory cost-effectiveness analysis. Bone Marrow Transplant. 2010; 45: 1014-1021.

246. Thompson LA, Gurthrie KA, Budde LE, et al. The pre-transplantant mantle cell lymphoma international prognostic index predicts overall and progression-free survival following high-dose therapy and autologous stem cell transplantant for mantle cell lymphoma. Blood. 2011; 118: 2026.

247. Tindall A., Gratwohl A. Blood and marrow stem cell transplants in autoimmune disease: A consensus report written on behalf of the European League against Rheumatism (EULAR) and the European Group for Blood and Marrow transplantation (EBMT). Bone Marrow Transplant. 1997; 19: 643-645.

248. Trojano M., Paolicelli D., Tortorella C. et al. Natural history of multiple sclerosis: have available therapies impacted long-term prognosis? Neurol Clin. 2011; 29: 309-321.

249. Tyndall A., Fassas A., Passweg J. et al. Autologous haematopoietic stem cell transplants for autoimmune disease—feasibility andtransplant-related mortality. Autoimmune Disease and Lymphoma Working Parties of the European Group for Blood and Marrow Transplantation, the European League Against Rheumatism and the International Stem Cell Project for Autoimmune Disease. Bone Marrow Transplant. 1999; 24.(7): 729-734.

250. Uyl-de Groot C., Hagenbeek A., Verdonck L. et al. Cost-effectiveness of ABMT in comparison with CHOP chemotherapy in patients with intermediate - and highgrade malignant non-Hodgkin's lymphoma (NHL). Bone Marrow Transplant. 1995; 16: 463-470.

251. Van Tulder M. The quality of life of long-term survivors of Hodgkin's disease. Semin. Hematol. 1997; 34(2): 4-12.

252. Vose J.M., Rizzo D.J., Tao-Wu J., et al. Autologous transplantation for diffuse aggressive non-Hodgkin lymphoma in first relapse or second remission. Biol Blood Marrow Transplantant. 2004; 10: 116-127.

253. Vose J.M., Zhang M.J., Rowlings P.A., et al. Autologous transplantation for diffuse aggressive non-Hodgkin lymphoma in patients never achieving remission: a report from the Autologous Blood and Marrow Transplantant Registry. J Clin Oncol. 2001; 19: 406-413.

254. Ware J. The status of health assessment 1994. Public Health. 1995; 16: 327-354.

255. Ware J., Kosinski M., Gandek B. et al. The factor structure of the SF-36 health survey in 10 countries: results from the IQOLA Project. J.Clin. Epidemiol. 1998; 51(11): 1159-1165.

256. Ware J., Sherbourne C. The MOS 36-item short form health survey (SF-36): conceptual framework and item selection. Medical Care. 1992; 30: 473-483.

257. Ware J., Snow K., Kosinski M. et al. SF-36 health survey: Manual and Interpretation guide. MA: Boston. 1993: 143 P.

258. Watkins B. Issues and Challenges With Integrating Patient-Reported Outcomes in Clinical Trials Supported by the National Cancer Institute-Sponsored Clinical Trials Networks. J. Clin. Oncol. 2007; 25 (32): 5051-5057.

259. Watkins B. Should Patient-Reported Outcomes Be Mandatory for Toxicity Reporting in Cancer Clinical Trials. J. Clin. Oncol. 2007; 25 (32): 5345-5347.

260. Webster K., Cella D. Quality of life in patients with low-grade Non-Hodgkin's lymphoma. Oncology. 1998; 12(5): 697-714.

261. Weinshenker B.G., Bass B., Rice G.P. et al. The natural history of multiple sclerosis: a geographically based study. I. Clinical course and disability. Brain. 1989; 112: 133-146.

262. Weinshenker B.G. The natural history of multiple sclerosis. Neurol Clin. 1995; 3: 119-146.

263. Wells N. Pain intensity and pain interference in hospitalized patients with cancer. Oncol. Nurs Forum. 2000. 27 (6): 985-991.

264. Wettergren L., Sprangers M., Bjorkholm M. et al. Quality of life before and one year following stem cell transplantation using an individualized and a standartdized instrument. Psychooncology. 2008; 17(4): 338-346.

265. Whedon M., Stearns D., Mills L. E. Quality of life of long-term adult survivors of autologous bone marrow transplantation. Oncology Nursing Forum. 1995; 22(10): 1527-1535.

266. Williams L., Wang S., Cleeland C., Mobley G. Assessment of Symptoms and Symptom Burden before and after Engraftment during Allogeneic Blood or Marrow Transplant (BMT). Blood. 2005; 106 (11): 1323.

267. Wingard J.R. Quality of life following bone marrow transplantation. Curr. Opin. Oncol. 1998, 10: 108-111.

268. Wisloff F., Hjorth M. Health-related quality of life assessed before and during chemotherapy predicts for survival in multiple myeloma. Nordic Myeloma Study Group. Br. J. Haematol. 1997; 97: 29 - 37.

269. World Health Organization: Constitution of the World Health Organization, in Handbook of Basic Documents. Geneva. 1948.

270. Xu J. et al. Long Term Outcomes of Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Progressive Multiple Sclerosis. Key-Note Lectures Book. 2009; 98-103.

271. Yellen S., Cella D., Bolomi A. Quality of life in people with Hodgkin's disease. Oncology. 1993; 7: 41.

аутоТГСК Б

ВОЗ

Г-КСФ

Ж

ИП

ГСК

КУ

ЛХ

МПИ

МРТ

нИП

НЛ

ОДП

ОЗ