Природные биокомплексы для терапии внутрибольничных респираторных инфекций тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.03, кандидат наук Хассан Гамал Осман Осман

• Хассан Гамал Осман Осман
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Хассан Гамал Осман Осман

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Внутрибольничные респираторные инфекции

1.1.1. Возбудители внутрибольничных респираторных инфекций

1.1.2. Антибиотикорезистентность возбудителей внутрибольничных респираторных инфекций

1.1.3. Механизмы антибиотикорезистентности у возбудителей внутрибольничных инфекций

1.2. Вторичные метаболиты растений

1.2.1. Антимикробные свойства вторичных метаболитов растений

1.3. Общая характеристика эндофитных микроорганизмов

1.3.1. Эндофитные микроорганизмы как источник новых биологически активных соединений

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объекты исследования

2.1.1. Клинический материал

2.1.2 Растительный материал

2.1.3. Клеточные культуры

2.2. Методы исследования

2.2.1. Среды и условия культивирования микроорганизмов

2.2.1.1. Выделение и культивирование изолятов нозокомиальных микрооганизмов

2.2.1.2. Выделение и культивирование эндофитных актинобактерий

2.2.2. Идентификация микроорганизмов

2.2.2.1. Идентификация изолятов микроорганизмов по морфологическим и биохимическим свойствам

2.2.2.2. MALDI-TOF масс-спектрометрия

2.2.2.3. Анализ таксономической принадлежности актинобактерий по нуклеотидной последовательности гена 16S рРНК

2.2.3. Определение чувствительности изолятов микроорганизмов к антимикробным препаратам

2.2.3.1. Диско-диффузионный метод

2.2.3.2. Определение минимальной подавляющей концентрации антибиотиков

2.2.4. Экстрагирование биологически активных веществ из растений и актинобактерий

2.2.4.1. Экстрагирование метаболитов Thymus capitatus L

2.2.4.2. Экстрагирование эндо- и экзометаболитов актинобактерий

2.2.5. Оценка антимикробного потенциала метаболитов Thymus capitatus L. и эндофитных актинобактерий

2.2.5.1. Метод агаровых блоков

2.2.5.2. Диско-диффузионный метод

2.2.5.3. Определение минимальной подавляющей концентрации гексановой фракции этанольного экстракта Thymus capitatus L

2.2.5.4. Обнаружение антимикробных метаболитов методом биоавтографии

2.2.6. Оценка антиоксидантной активности гексановой фракции Thymus capitatus L

2.2.6.1. Ингибирование 1.1-дифенил-2-пикрилгидразила (ДФПГ)

2.2.6.2. Оценка антиоксидантного потенциала гексановой фракции Thymus capitatus L. методом биоавтографии

2.2.6.3. Фосфомолибденовый метод определения антиоксидантной активности

2.2.7. Оценка цитотоксичности гексановой фракции Thymus capitatus L

2.2.8. Определение общего содержания фенольных соединений в гексановой фракции Thymus capitatus L

2.2.9. Количественное определение суммы флавоноидов в гексановой фракции Thymus capitatus L

2.2.10. Анализ состава веществ в гексановой фракции Thymus capitatus L. и

экстрактах $>1гер1отусе8 гаотусвИсш GI01 методом инструментальной высокоэффективной тонкослойной хроматографии (ВЭТСХ)

2.2.11. Статитистический анализ данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Микроорганизмы, выделенные из клинического материала дыхательных путей пациентов с симптомами внутрибольничных респираторных инфекций

3.2. Характеристика антибиотикочувствительности микроорганизмов, изолированных из клинического материала пациентов с внутрибольничными

респираторными инфекциями

3.2.1. Чувствительность выделенных изолятов микроорганизмов к антимикробным препаратам в диско-диффузионном тесте

3.2.2. Определение минимальной подавляющей концентрации (МПК) антибиотиков по отношению к изолятам микроорганизмов

3.2.3. Выявление БЛРС и карбапенемаз у изолятов с грамотрицательными морфотипом

3.3.Оценка антимикробного потенциала фитокомплексов Thymus capitatus L

3.3.1. Антимикробный эффект этанольного экстракта Thymus capitatus L

в отношении нозокомиальных изолятов микроорганизмов

3.3.2. Сравнительный анализ антимикробной активности отдельных фракций этанольного экстракта Thymus capitatus L

3.3.4. Определение минимальной подавляющей концентрации (МПК) отдельных фракций этанольного экстракта Thymus capitatus L. в отношении изолятов нозокомиальных микроорганизмов

3.4. Антиоксидантный потенциал Thymus capitatus L

3.5. Оценка цитотоксичности фитокомплексов Thymus capitatus L

3.6. Идентификация биологически активных вторичных метаболитов Thymus capitatus L

3.6.1. Биоавтография гексановой фракции

3.6.2. Фитохимический анализ гексанового экстракта Thymus capitatus L

3.6.2.1. Общее содержание фенольных соединений и суммы флавоноидов в гексановом экстракте Thymus capitatus L

3.6.2.2. Анализ состава и содержания веществ в гексановой фракции Thymus capitatus L. с применением инструментальной ВЭТСХ

3.3. Антимикробный потенциал вторичных метаболитов эндофитных актинобактерий тысячелистника обыкновенного (Achillea millefolium L.)

3.3.1 Выделение эндофитных актинобактерий из растения тысячелистника обыкновенного (Achillea millefolium L.)

3.3.2 Скрининг антимикробной активности изолятов эндофитных актинобактерий

3.3.3. Идентификация изолята эндофитных актинобактерий с потенциальной антимикробной активностью

3.3.4. Антимикробная активность эндо- и экзометаболитов штамма Streptomyces zaomyceticus GI01

ОБСУЖДЕНИЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АМП - антимикробные препараты

АФК - активные формы кислорода

БЛРС - Р-лактамазы расширенного спектра

ВБИ - внутрибольничные инфекции

ВБРИ - внутрибольничныереспираторные инфекции

ВДП - верхние дыхательные пути

ВОЗ - всемирная организация здравохранения

ВЭТСХ - высокоэффективная тонкослойная хроматография

ДМСО - диметилсульфоксид

ДДМ - диско-диффузионный метод

ДНК - дезоксирибонуклиновая кислота

ИДП - инфекции дыхательных путей

МПК - минимальная подавляющая концентрация

НДП - нижние дыхательные пути

ОРИТ - отделение реанимации и интенсивной терапии

ПЦР - полимеразная цепная реакция

СЭМ - сканирующая электронная микроскопия

ТСХ - тонкослойная хроматография

ЭА - этилацетат

MRSA - Staphylococcus aureus, устойчивый к метициллину

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Природные биокомплексы для терапии внутрибольничных респираторных инфекций»

Актуальность проблемы

Внутрибольничные инфекции представляют собой серьезную проблему во всем мире, являясь одной из важнейших причин заболеваемости, смертности населения и увеличения экономических затрат на лечение [Tandon, Garcia-Tsao, 2008; Khan et al., 2017]. Установлено, что 7% госпитализированных пациентов в развитых странах и 10% в развивающихся странах подвергается внутрибольничному инфицированию [Danasekaran et al., 2014]. В целом, среди внутрибольничных инфекций превалируют инфекции мочевыводящих путей (до 40%), однако в развивающихся странах, например, в Бангладеш [Shahida et al., 2016], Китае [Tao, et al, 2014; Zhao et al, 2016], Египте [Gadallah et al, 2017] наиболее распространенными являются инфекции дыхательных путей. Риск внутрибольничного инфицирования более, чем в 5 раз увеличивается в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) [Cornejo-Juarez et al., 2015].

Чрезмерное использование антибиотиков для терапии респираторных инфекций было признано одной из основных причин эволюции устойчивости микроорганизмов к антимикробным препаратам и, как следствие, значительного увеличения доли резистентных штаммов микроорганизмов среди основных нозокомиальных возбудителей [Козлов с соавт., 2009; Сухорукова с соавт., 2017]. В Европе ежегодно 25 000 пациентов умирают от инфекций, вызванных мультирезистентными штаммами бактерий [Zaman et al., 2017].

Знание видового состава возбудителей внутрибольничных инфекций, их распространенности и степени устойчивости к антимикробным препаратам -необходимое условие выбора адекватной стратегии для эффективной терапии.

Масштабное развитие мультилекарственной резистентности у нозокомиальных микроорганизмов, определяет необходимость поиска новых противомикробных препаратов.

Многообразие вторичных метаболитов растений, синтезируемых ими для защиты от биотических и абиотических негативных факторов окружающей среды, представляет собой перспективную базу для создания эффективных лекарственных препаратов [Aslam, Ahmad, 2016]. К настоящему времени из более чем 300 000 видов растений, произрастающих на нашей планете, всего лишь 10% исследованы на возможность использования в терапии различных заболеваний человека [Iqbal et al., 2017]. Другим многообещающим источником биоактивных соединений, которые могут предоставить практически неограниченные возможности для разработки новых лекарственных средств, являются эндофитные микроорганизмы [Hardoim, 2015; Golinska et al., 2015].

Целью работы является оценка антимикробного потенциала комплекса вторичных метаболитов растения тимуса головчатого (Thymus capitatus L.) и эндофитных актинобактерий тысячелистника обыкновенного (Achillea millefolium L.) в отношении микроорганизмов, ассоциированных с внутрибольничными респираторными инфекциями.

В соответствии с поставленной целью были сформулированы и решены следующие основные задачи:

1. Выделить и идентифицировать культивируемые микроорганизмы из клинического материала, полученного от пациентов с симптомами внутрибольничных респираторных инфекций.

2. Охарактеризовать антибиотикочувствительность выделенных нозокомиальных изолятов микроорганизмов.

3. Определить антимикробный потенциал комплекса вторичных метаболитов растения тимуса головчатого (Thymus capitatus L.) с территории

Египта в отношении нозокомиальных изолятов микроорганизмов.

8

4. Выделить, идентифицировать эндофитные актинобактерии из растения тысячелистник обыкновенный (Achillea millefolium L.) и оценить их антимикробную активность в отношении нозокомиальных изолятов микроорганизмов.

5. Идентифицировать основные метаболиты природных комплексов тимуса головчатого и эндофитных актинобактерий тысячелистника обыкновенного, вносящих основной вклад в антимикробную активность.

Научная новизна

Получены новые данные о структуре сообщества и таксономической принадлежности микроорганизмов дыхательного тракта пациентов с внутрибольничными респираторными инфекциями из двух клиник Египта. Выявлено, что бактерии с грамотрицательным морфотипом, количественно доминирующие в сообществе культивируемых микроорганизмов, характеризуются полирезистентностью к рекомендованным антибиотикам.

Впервые показана противомикробная активность биокомплекса вторичных метаболитов растения тимуса головчатого (Thymus capitatus L.), произрастающего на территории средиземноморского побережья Египта, экстрагированных по разработанной схеме, в отношении антибиотикорезистентных изолятов микроорганизмов, выделенных из клинического материала дыхательных путей пациентов с внутрибольничными респираторными инфекциями. Установлено, что подавление роста антибиотикорезистентных изолятов нозокомиальных изолятов микроорганизмов в основном обусловлено присутствием монотерпеновых фенолов, тритерпеноидов, жирных кислот.

Охарактеризован антиоксидантный потенциал и установлен цитотоксический эффект биокомплекса метаболитов гексановой фракции тимуса головчатого с территории Египта в отношении клеточной линии аденокарциномы легкого человека А549 и сравнительно низкая токсичность в отношении клеточной линии легкого эмбриона человека WI-38VA-13 subline 2RA.

Впервые из растения тысячелистник обыкновенный (Achillea millefolium L.) с территории Республики Татарстан, Россия, выделено 11 изолятов эндофитных актинобактерий. Впервые показан антимикробный эффект комплекса эндо- и экзометаболитов штамма эндофитных актинобактерий Streptomyces zaumyceticus GI01, выделенных по разработанной схеме экстракции, по отношению к нозокомиальным изолятам микроорганизмов.

Теоретическая и научно-практическая значимость работы

Полученные в настоящем исследовании научные данные позволяют

расширить представление о составе сообщества культивируемых

микроорганизмов дыхательного тракта и их роли в развитии внутрибольничных

инфекций у пациентов, находящихся на лечении в стационарах медицинских

учреждений. Результаты, характеризующие спектр

антибиотикочувствительности нозокомиальных изолятов микроорганизмов,

позволяют оценить распространенность полирезистентных микроорганизмов в

лечебных учреждениях Египта и могут быть использованы при разработке новых

стратегий антибиотикотерапии внутрибольничных респираторных инфекций.

Выделение и характеристика эндофитных актинобактерий из растения

тысячелистник обыкновенный (Achillea millefolium L.) с территории Республики

Татарстан, Россия, вносит вклад в понимание растительно-микробных

взаимоотношений и биологической активности метаболома эндофитных

микроорганизмов. Важное практическое значение имеют новые данные о

способности биокомплексов растения тимуса головчатого (Thymus capitatus L.) с

10

территории Египта и штамма эндофитных актинобактерий Streptomyces zaumyceticus GI01 ингибировать рост антибиотикорезистентных нозокомиальных изолятов микроорганизмов, которые могут быть использованы при разработке новых антимикробных препаратов для терапии внутрибольничных респираторных инфекций.

Результаты и методы исследования могут быть использованы в образовательном процессе в рамках дисциплин «Микробиология», «Медицинская микробиология», «Биохимия», «Антибиотики» ИФМиБ КФУ.

Методология и методы исследования

Материалы. Для выделения изолятов микроорганизмов был использован клинический материал (мокрота, пробы со слизистых полости носа, пробы со слизистой зева, эндотрахеальный аспират), полученный из респираторного тракта 65 пациентов ОРИТ Университетской клиники Нового Касра, Аль-Айни и клиники Аль-Рахма, Маср Эль-Гедида (Египет) в 2014 г. с разрешения пациентов. Объектом исследования служили нозокомиальные изоляты микроорганизмов.

В работе использован растительный материал растений тимус головчатый Thymus capitatus L. Hoffmanns. & Link, собранный на средиземноморском побережье Египта (г. Мерса-Матрух) в апреле - мае 2014 г., и тысячелистник обыкновенный Achillea millefolium L., собранный в пригороде г. Казани, Республика Татарстан, в июле 2016 г.

Микробиологические методы анализа. Посев клинического материала

проводился на стандартизированные диагностические питательные среды для

получения изолированных колоний микроорганизмов. Через 18-24 ч. проводили

морфологическую характеристику колоний и клеток микроорганизмов с

окрашиванием по Граму. Для выделения эндофитных актинобактерий из

растительного материала использовали среду Гаузе, содержащую нистатин (30

мкг/мл) и бихромат калия (30 мкг/мл). Чашки инкубировали в течение 7-30 дней

при 280С. Для исследования антимикробной активности биокомплекса

11

метаболитов культивирование актинобактерий производилось в течение 7 сут. при температуре 28±1°С на качалке (200 об/мин).

Метод сканирующей электронной микроскопии был использован для исследования морфологии мицелия и спор изолята актинобактерий на сканирующем электронном микроскопе CarlZeissMerlin (Германия).

Молекулярно-генетическиеметоды. Идентификациию нозокомиальных изолятов микроорганизмов проводили методом масс-спектрометрического анализа (MALDI-TOF MS), Bruker Biotyper (Bruker Daltonik, Германия) и по биохимическому профилю на анализаторе VITEK 2 system (BioMerieux, Франция) (version 07.01). Для анализ таксономической принадлежности изолята актинобактерий по нуклеотидной последовательности гена 16S рРНК использованы методы секвенирования после выделения геномной ДНК и амплификации гена 16S рРНК изолята эндофитной актинобактерии методом полимеразной цепной реакции.

Физиолого-биохимические методы. У нозокомиальных изолятов микроорганизмов и изолятов актинобактерий исследованы биохимические свойства. Чувствительность нозокомиальных изолятов микроорганизмов к антимикробным препаратам оценивали с использованием диско-диффузионного метода. Определение МПК антибиотиков (мкг/мл) проведена в анализаторе VITEK 2 system (BioMerieux, Франция) (version 07.01). Способность к синтезу р-лактамаз и карбапенемаз для нозокомиальных изолятов бактерий оценивали фентоипическими методами «двойных дисков» и инактивции крабапенема.

Экстрагирование вторичных метаболитов Thymus capitatus L. и штамма

эндофитных актинобактерий Streptomyces zaomyceticus GI01 проводили с

использованием метода жидкость-жидкостной экстракции. Для оценки

антиоксидантной активности гексановой фракции Thymus capitatus L.

использованы методы биоавтографии, ингибирования свободного радикала

ДФПГ и фосфомолибденовый метод. Исследование цитотоксичности гексановой

12

фракции Thymus capitatus L. в отношении к клеткам аденокарциономы легкого человека А549 и нормальных клеток легкого эмбриона человека WI-38 VA 13 subline 2RA оценивали в МТТ-тесте. Количественное определние общего содержания фенольных соединений и суммы флавоноидов в гексановой фракции Thymus capitatus L. проводили с использованием спектрофометрических методов Фолина-Чокальтеу и коплексообразования флавоноидов с хлоридом алюминия, соответственно.

Антимикробный эффект комплекса вторичных метаболитов растения Thymus capitatus L. иштамма эндофитных актинобактерий Streptomyces zaomyceticus GI01 исследовали с использованием диско-диффузионного метода, метода серийных разведений, метода агаровых блоков и биоавтографического анализа.

Высокоэффективная тонкослойная хроматография. Метод ВЭТСХ использован для анализа состава веществ в экстрактах Thymus capitatus L. и эндофитных актинобактерий Streptomyces zaomyceticus GI01. Нанесение образцов на хроматограмму осуществляли автоматически при помощи прибора «Linomat 5», хроматографирование проводили в приборе «ADC2». Денситометрическая обработка полученной хроматограммы проведена на приборе TLC Scanner с программным обеспечением «winCATS» в режиме адсорбции (лабораторный комплекс CAMAG, Швейцария).

Положения, выносимые на защиту

1. Выделены и определены микроорганизмы, связанные с развитием внутрибольничных респираторных инфекций у пациентов двух клиник Египта, с количественным доминированием Klebsiella pneumonia (22%), Candida tropicalis (21%), Staphylococcus epidermidis (17%); установлен спектр антибиотикочувствительности нозокомиальных изолятов микроорганизмов, среди которых Acinetobacter baumannii обладал выраженной мультирезистентностью.

2. Впервые охарактеризована противомикробная активность органических экстрактов растения тимуса головчатого (Thymus capitatus L.), произрастающего на средиземноморском побережье Египта, и штамма эндофитных актинобактерий Streptomyces zaomyceticus GI01 растения тысячелистник обыкновенный (Achillea millefolium L.) по отношению к изолятам микроорганизмов, выделенных из клинического материала дыхательных путей пациентов с внутрибольничными респираторными инфекциями.

3. Установлена природа основных антимикробных компонентов органических экстрактов растения тимуса головчатого с территории Египта и эндофитной актинобактерии Streptomyces zaomyceticus GI01, относящихся к классам монотерпеновых фенолов, тритерпеноидов и жирных кислот для растения и к пептидным соединениям у актинобактерии.

Достоверность результатов проведенных исследований подтверждается значительным объемом многократных лабораторных экспериментов, выполненных и проанализированных с использованием современных высокоточных приборов, а также публикацией полученных результатов работы в международных и отечественных журналах, рецензируемых ведущими учеными в данной области. Все результаты исследований обработаны стандартными математическими методами с использованием компьютерной программы Microsoft Excel.

Апробация работы

Основные результаты диссертационной работы были представлены и

обсуждены на II Международной школе-конференции студентов, аспирантов и

молодых ученых «Материалы и технологии XXI века» (Казань, 2016),

Международной конференции «Трансляционная медицина - Казань» (Казань,

2016), Международной конференции «IV International Conference Microbial

Diversity: resource potential" (Moscow, 2016), 70-й Всероссийской с

международным участием школе-конференции молодых ученых «Биосистемы:

14

организация, поведение, управление» (Нижний Новгород, 2017), Х Всероссийской научной конференции и школы молодых ученых «Химия и технология растительных веществ», (Казань, 2017), Третьей Всероссийской молодёжной научной школы-конференции с международным участием "Микробные симбиозы в природных и экспериментальных экосистемах" (Оренбург, 2017), X Всероссийском конгрессе молодых ученых-биологов «Симбиоз-Россия-2017» (Казань, 2017), "X Ежегодном Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням с международным участием «Инфекционные болезни в современном мире: эволюция, текущие и будущие угрозы» (Москва, 2018), " XXV Международной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов» (Москва, 2018), 71-й Всероссийской с международным участием школе-конференции молодых ученых «Биосистемы: организация, поведение, управление» (Нижний Новгород, 2018 , 22-й Международной Пущинской школе-конференции молодых ученых «Биология - наука XXI века» (Пущино, 2018), Международной научной конференции PLAMIC2018 «Растения и микроорганизмы: биотехнология будущего» (Уфа, 2018), VI Всероссийской заочной научно-практической конференции с международным участием «Микробиология в современной медицине» (Казань, 2018), III Международной школе-конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Материалы и технологии XXI века» (Казань, 2018 ).

Место выполнения работы и личный вклад соискателя

Работа выполнена на кафедре микробиологии Казанского (Приволжского) федерального университета и представляет собой результаты экспериментальных исследований с 2015 по 2019 гг. Автором совместно с научным руководителем сформулированы цели и задачи исследования. Автор самостоятельно проводил эксперименты, разрабатывал часть методик, работал с литературой и совместно с научным руководителем обсуждал полученные

результаты. Часть исследований по оценке антибиотикочувствительности нозокомиальных изолятов микроорганизмов проведена в сотрудничестве с группой медицинских микробиологов Института Микробиологии Гиссенского Университета, Германия (01.02.2017 - 28.02.2017). Идентификация микроорганизмов осуществлена с использованием оборудования междисциплинарного Центра геномных и протеомных исследований НОЦ Казанского (Приволжского) федерального университета. Сканирующая электронная микроскопия эндофитных актинобактерий Streptomyces zaomyceticus GI01 проводилась в междисциплинарном Центре Аналитической микроскопии Казанского (Приволжского) федерального университета. На базе Казанского национального научно-исследовательского технологического университета на кафедре пищевых биотехнологий проведена идентификация метаболитов растений и микроорганизмов.

Связь работы с научными программами

Научная работа по теме диссертации выполнена в рамках Программы повышения конкурентоспособности Казанского (Приволжского) федерального университета Министерства высшего образования и науки Российской Федерации и в соответствии с совместной программой сотрудничества между Арабской Республикой Египет и Российской Федерацией, по категории очной государственной линии, поддержана исследовательским грантом РФФИ № 1554-61024 (2015-2016) и грантом на стажировку в Университет им. Юстуса Либига г. Гиссена, ФРГ, в рамках программы партнерства между университетами КФУ-ЮЛУ (2017).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 19 научных работ, среди которых 4 статьи в рецензируемых журналах, включенных в список ВАК. Две из 4-х статей опубликованы в журналах, входящих в международные базы данных SCOPUS и

15 работ представляют собой тезисы докладов на международных и всероссийских конференциях.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 173 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов исследований и их обсуждения, заключения с выводами, списка цитированной литературы, приложения. Работа включает 31 таблицу и 21 рисунок, список цитированной литературы содержит 296 источников.

Благодарности

Автор выражает искреннюю благодарность научному руководителю к.б.н., доценту кафедры микробиологии КФУ Назире Сунагатовне Карамовой, за неоценимую помощь при подготовке диссертационной работы, плодотворное обсуждение полученных результатов, за постоянную всестороннюю поддержку и внимательное отношение на всех этапах учебы и работы на кафедре микробиологии.

Автор выражает глубокую признательность академику Академии наук РТ, д.б.н., профессору кафедры микробиологии КФУ Ольге Николаевне Ильинской за постоянную поддержку, обсуждение результатов диссертации.

Автор искреннюю благодарен к.х.н., доценту кафедры пищевых биотехнологий КНИГУ Венере Равилевне Хабибрахмановой за неоценимую помощь в выполнении экспериментальной работы по экстракции и идентификации метаболитов растений и актинобактерий.

Автор выражает признательность руководителю отдела таксономии растений Центра исследований пустынь (г. Каир, Египет) доктору Омрану Гали и доценту кафедры ботаники и физиологии растений ИФМиБ КФУ Нине Борисовне Прохоренко за идентификацию растений, использованных в настоящей работе.

Автор благодарит сотрудников Центральной лаборатории общественного здравоохранения Министерства здравоохранения (г. Каир, Египет) М.М.Э.А. Эль-Максуда и И.М.В. Ахмеда за предоставленные образцы клинического материала и помощь в выделении микроорганизмов.

Автор признателен профессору Тринаду Чакработи и доктору Мобареку Абу Мрахейлу за предоставленную возможность проведения совместной работы в Институте Микробиологии Университета им. Юстуса Либига (г. Гиссен, Германия).

Автор благодарит сотрудника Междисциплинарном центра «Аналитическая микроскопия» КФУ Воробьева В.В. за проведение сканирующей электронной микроскопии изолята эндофитных актинобактерий.

Автор благодарит к.б.н., доцента Марданову А.М., инженера Мочалову Н. К., к.б.н., доцента Зеленихина П.В., Тойменцеву А.А., Лутфтуллина М.Т., Хадиеву Г.Ф., Ягудину И.Р., Гумерову С.К., Шаифуллину Э.Б. за помощь в проведении экспериментов.

Автор выражает искреннюю благодарность всем сотрудникам кафедры микробиологии КФУ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Внутрибольничные респираторные инфекции

Респираторные заболевания, вызываемые различными видами инфекционных агентов, относятся к числу самых распространенных, которым подвержено практически все население любого возраста. Несмотря на то, что на сегодняшний день имеется достаточно много высокоэффективных лекарственных препаратов, а также усовершенствованных лечебных методик, инфекции дыхательных путей (ИДП) остаются одной из самых важных проблем современной медицины. До сих пор для респираторных инфекций характерны высокий уровень заболеваемости как детей, так и взрослых, серьезные осложнения и значительный экономический ущерб [Andreeva et al., 2009; European Respiratory Society, 2013].

Исследования, проведенные в 195 странах мира, показывают, что ИДП являются причиной смерти более чем 2.5 млн. человек ежегодно, в том числе 704 000 детей в возрасте до 5 лет [Mortality and Causes of Death 2016; GBD 2015 LRI Collaborators, 2017]. Следует подчеркнуть, что показатели ущерба здоровью населения от ИДП в развивающихся странах в 2-5 раз выше [Ujunwa, Ezeonu, 2014; Kolawole et al, 2017].

Общий экономический ущерб от респираторных инфекций в странах Евросоюза равен 380 млн. евро/год, из них 55 млн. евро - прямые затраты на лечение пациентов и их содержание в стационарах, 45 млн. евро составляют потери в производительности труда и в 280 млн. евро оцениваются потери по показателю DALY (годы жизни, скорректированные по нетрудоспособности) [European Respiratory Society, 2013].

Инфекции дыхательных путей принято делить на инфекции верхних и нижних дыхательных путей (ИВДП и ИНДП). ИВДП являются самыми распространенными острыми заболеваниями, которые поражает полость носа,

глотку, гортань. Ринит, назофарингит, риносинусит, средний отит, тонзиллофарингит, эпиглоттит, ларингит и ларинготрахеит представляют разновидности формы заболевания верхних дыхательных путей. А ИНДП в свою очередь локализуются ниже голосовых связок, а именно в трахее, бронхах или легочной ткани. К ИНДП относятся трахеиты, бронхиты, бронхеолиты, пневмонии [Respiratory Tract Infections, 2008].

В последние десятилетия особую опасность представляют собой внутрибольничные респираторные инфекции, вызываемые у пациентов лечебных учреждений госпитальными штаммами микроорганизмов, обладающих резистентностью к антимикробным препаратам.

Согласно определению ВОЗ, «Внутрибольничные инфекции - это инфекционные заболевания, возникающие у пациента при госпитализации или посещении любого лечебного учреждения, после выписки из больницы, а также у сотрудников медицинских учреждений» [WHO, 2016]. Инфекция называется внутрибольничной (нозокомиальной, госпитальной), если она отсутствовала у пациента в момент его поступления в лечебное учреждение, и впервые клинические проявления данной инфекций проявляются не ранее, чем через 48 часов нахождения пациента в больнице [Козлов, 2001]. Клинические признаки наличия инфекции должны выявляться при наблюдении за пациентом и анализе его первичной документации. Кроме того, необходимыми являются результаты лабораторных и параклинических методов исследования [Garner et al., 1988].

Согласно данным Центра по контролю и профилактике болезней (CDC), в

целом у 10% пациентов, обратившихся за лечебной помощью в медицинское

учреждение, развивается тот или иной вид внутрибольничных инфекций (ВБИ)

[Willey et al., 2008]. В современном мире ВБИ относятся к числу важнейших

причин заболеваемости, смертности населения и увеличения экономических

затрат на лечение [Tandon, Garcia-Tsao, 2008]. ВБИ составляют от 0.1% до 10.1%

от всех причин смертности населения в целом и от 0.1% до 4.4% причин

20

смертности в лечебных учреждениях [Paul et al., 2016]. Несмотря на то, что в развитых странах уже сегодня ведется строгий контроль за соблюдением правил и мер, направленных на предотвращение распространения ВБИ, повышенное внимание к данной проблеме наблюдается только в последние десятилетия. Следует подчеркнуть, что частота инцидентов таких инфекционных заболеваний в развивающихся странах гораздо выше, по сравнению с таковой в развитых странах [Danasekaran et al., 2014]. Это связано со сравнительно низким уровнем развития медицины в целом и отсутствием должного внимания и финансовой поддержки для адекватного контроля ВБИ [Ohara et al., 2013]. Данные, зарегистрированные в 66 больницах в 23 странах мира свидетельствуют о том, что в развивающихся странах, таких, как Уганда, показатель распространения ВБИ составляет до 14.2% или более, а в Европе - 7.1% [Bagheri et al, 2011; Zarb et al., 2012]. Более того, нозокомиальные инфекции частично способствуют повторному распространению многих смертельных инфекционных заболеваний в Азии и Западной Африке, таких как тяжелый острый респираторный синдром, ближневосточный респираторный синдром и лихорадка Эбола [Chowell et al., 2015; Rajakaruna et al, 2017].

К основным видам ВБИ относятся гематогенные инфекции, инфекции мочевыводящих путей, нижних верхних и дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, кожи, инфекции в местах хирургического вмешательства [Khan et al, 2017].

В целом, среди ВБИ лидирующее положение занимают инфекции

мочевыводящих путей (до 40%), далее - инфекции нижних дыхательных путей и

раневые инфекции, (по 15-20%), гематогенные инфекции [Diekema and Pfaller,

2007; Urinary Tract Infection (UTI) Event for Long-term Care Facilities, 2017]. В

США ежегодно регистрируется более 1 миллиона случаев госпитальных

инфекций мочевыводящих путей [Theobald, 2017]. В то же время, согласно

результатам исследований, проведенных в развивающихся странах, например, в

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Хассан Гамал Осман Осман, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бисекенова, А. Л. Молекулярные механизмы резистентности грамотрицательных микроорганизмов - возбудителей инфекций к бета-лактамным антибиотикам / А. Л. Бисекенова, Б. А. Рамазанова, Д. А. Адамбеков, К. А. Бекболатова // Вестник Казнму. - 2015. - №23. - С. 223-227.

2. Козлов, Р. С. Нозокомиальные инфекции: эпидемиология, патогенез, профилактика, контроль / Р. С. Козлов // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2001. - Т. 2, №.1. - С. 16-30.

3. Козлов, Р. С. Современные тенденции антибиотикорезистентности возбудителей нозокомиальных инфекций в ОРИТ России: что нас ждет дальше? / Р. С. Козлов, О. У. Стецюк, И. В. Андреева // Hауковi пращ науково-практично! конференцп. - 2009. - Т. XIV, №.1. - С. 101-112.

4. Корулькин, Д. Ю. Природные флавоноиды / Д. Ю. Корулькин, Ж. А. Абилов, Р. А. Музычкина, г.А. Толстиков. Новосибирск: Тео. - 2007. - С. 232. ISBN 978-5-9747-0119-1.

5. Логинова, Н. В. Введение в фармацевтическую химию / Н. В. Логинова, Г. И. Полозов: Учеб. Пособие - Мн.: БГУ, 2003. - 250 с.

6. Покровская, И. С. Хемотаксономия тысячелистника обыкновенного (Achillea millefolium L.)/ И. С. Покровская, О. В. Мазова, Н. Н. Апыхтин, В.

B. Племенков //Химия растительного сырья. - 2009. - №. 3. - С. 85-88.

7. Сидоренко, С. В. Молекулярные основы резистентности к антибиотикам /

C. В. Сидоренко, В. И. Тишков // Успехи биологической химии, т. - 2004. -Т. 44, №. 2004. - С. 263-302.

8. Страчунский, Л. С. Р-лактамазы расширенного спектра - быстро растущая и плохо осознаваемая угроза / Л. С. Страчунский // Клин микробиол антимикроб химиотер. - 2005. - Т. 7, №. 1. - С. 92-96.

9. Страчунский, Л. С. Эпидемиология антибиотикорезистентности нозокомиальных штаммов Staphylococcus aureus в России: результаты многоцентрового исследования / Л. С. Страчунский, А. В. Дехнич, И. А. Эдельштейн, с соавт.// Клин Микробиол Антимикроб Химиотер. - 2002. -Т. 4, №. 4. - С. 325-36.

10.Сухорукова, М. В. Антибиотикорезистентность нозокомиальных штаммов Acinetobacter spp. в стационарах России: результаты многоцентрового эпидемиологического исследования «МАРАФОН» 2013-2014 / М. В. Сухорукова, М. В. Эйдельштейн, Е. Ю. Склеенова, Н. В. Иванчик, Е. А. Шек, А. В. Дехнич, Р. С. Козлов и исследовательская группа «МАРАФОН»// Клин. Микроб. и антим. химиоте. - 2017. - Т. 19, №. 1. - С. 42-48.

11.Федосенко, С. В. Состав сообщества микроорганизмов в дыхательных путях у здоровых лиц и больных бронхиальной астмой / С. В. Федосенко, Л. М. Огородова, М. А. Карнаушкина, Е. С. Куликов, И. А. Деев, Н. А. Кириллова // Вестник РАМН. - 2014. - Т. 3, №. 4. - С. 71-76.

12.Халецкий А. М. Фармацевтическая химия / А.М. Халецкий - Ленинград: Медицина, 1966. - 763 с.

13.Чеботарь, И.В. Acinetobacter: микробиологические, патогенетические и резистентные свойства / И. В. Чеботарь, А.В. Лазарева, Я. К. Масалов, В. М. Михайлович, Н. А. Маянский // Вестник РАМН. - 2014. - Т. 9, №. 10. -С. 39-50.

14. Эйдельштейн, М. В. Распространенность карбапенемаз среди нозокомиальных штаммов Enterobacteriacea в россии / М. В. Эйдельштейн, В. С. Журавлев, Е. А. Шек // Изв. Сарат. ун-та. Нов. сер. Сер. Хим. Биол. Эколог. - 2017. - Т. 17, вып. 1. - C. 36-41.

15.Abdulhamid, A. Preliminary phytochemical and antibacterial activity of ethanolic and aqueous stem bark extracts of Pisdium guajava / A. Abdulhamid,

139

I. M. Fakai, I. Sani, A. U. Argungu and F. Bello // Am. J. Drug Discovery Dev.

- 2014. - V. 4, N. 1. - P. 85-89.

16.Agbafor, K. N. Chemical and antimicrobial properties of leaf extracts of Zapoteca portoricensis / K. N. Agbafor, E. I. Akubugwo, M. E. Ogbashi, P. M. Ajah, C. C. Ukwandu // Res. J. Med. Plants. - 2011. - V. 5, N. 5. - P. 605-612.

17.Ainsworth, A. E. Estimation of total phenolic content and other oxidation substrates in plant tissues using Folin-Ciocalteu reagent /A. E. Ainswrth, K. M Gillespie // Nature Protocols. - 2007. - V. 2. - P. 875-877.

18.Aitken, C. J. D. Nosocomial spread of viral disease / C. J. D. Aitken// Clin. Microbiol Rev. - 2001. - V. 14, N. 3. - P. 528-46.

19.Ait-Ouazzou, A. New insights in mechanisms of bacterial inactivation by carvacrol / A. Ait-Ouazzou, L. Espina, T. Gelaw, S. Lamo-Castellví, R. Pagán, D. García-Gonzalo // J. Appl. Microbiol. - 2013. - V. 114, N. 1. - P. 173-185.

20.Alemtshay, T. In vitro antimicrobial activity of plants used in traditional medicine in Gurage and Silti Zones, south central Ethiopia / A. Teka, J. Rondevaldova, Z. Asfaw S. Demissew, P. Van Damme // A Sys. Review Article.

- 2015. - V. 11. - P. 2522-2525.

21.Ali, S. Amelioration of high salinity stress damage by plant growth-promoting bacterial endophytes that contain ACC deaminase / S. Ali, T. C. Charles, B. R. Glick // Plant Physiol. Biochem. - 2014 a. - V. 80. - P. 160-167.

22.Ali, S. A bioinformatics approach to the determination of genes involved in endophytic behavior in Burkholderia spp. / S. Ali, J. Duan, T. C. Charles, B. R. Glick // J. Theor. Biol. - 2014 b. - V. 343. - P. 193-198.

23.Almaghrabi, M. K. Multidrug-Resistant Acinetobacter baumannii: An Emerging Health Threat in Aseer Region, Kingdom of Saudi Arabia / M. K. Almaghrabi, M. R. P. Joseph, M. M. Assiry, M. E. Hamid // Can. J. Infe. Dise. and Med. Micr.

- 2018. - V. 2018. - P. 1-4.

24.Aly, N. Y. Nosocomial infections in a medical-surgical intensive care unit / N. Y. Aly, H. H. Al-Mousa, S. M. Al Asarel // Med. Princ. Pract. - 2008. - V. 17. -P. 373-377.

25.Amin, G. Popular medicinal plants of Iran / G. Amin. Tehran, Iran. Tehran University of Medical Sciences Press. - 2005.

26.Andrade-Ochoa, S. Quantitative structure-activity relationship of molecules constituent of different essential oils with antimycobacterial activity against Mycobacterium tuberculosis and Mycobacterium bovis / S. Andrade-Ochoa, G. V. Nevárez-Moorillón, L. E. Sánchez-Torres, M. Villanueva-García, B. E. Sánchez-Ramírez, L. M. Rodríguez-Valdez, et al.// BMC Complement. Altern. Med. - 2015. - V. 15, N. 1. - P. 1-11.

27.Andreeva, I. V. Respiratory Tract Infections: New View on the Old Problem / I. V. Andreeva, O. U. Stetciouk // Smolensk State Medical Academy. - 2009. -V.11. - P. 143-151.

28.Arnal-Schnebelen, B. Essential oils in infectious gynaecological disease: a statistical study of 658 cases / B. Arnal-Schnebelen, F. Hadji-Minaglou, J. F. Peroteau, F. Ribeyre, V. G. Billerbeck // Int. J. Aromather. - 2004. - V. 14, N. 4.

- P. 192-197.

29.Arokiyaraj, S. Rapid green synthesis of silver nanoparticles from Chrysanthemum indicum L and its antibacterial and cytotoxic effects: an in vitro study / S. Arokiyaraj, M. V. Arasu, S. Vincent, et al.// Int. J. Nanomedicine. -2014. - V. 9. - P. 379-388.

30.Arras, G. Fungitoxic activity of 12 essential oils against four post-harvest citrus pathogens: chemical analysis of Thymus capitatus essential oil and its effect in subatmospheric pressure conditions / G. Arras, M. Usai // J. Food Protect. - 2001.

- V. 67, N. 7. - P. 1025-1029.

31.Asif, M. Insight into Acinetobacter baumannii: pathogenesis, global resistance, mechanisms of resistance, treatment options, and alternative modalities / M.

141

Asif, I. A. Alvi, S. U. Rehman // Infect Drug Resist. - 2018. - V. 11. - P. 12491260.

32.Aslam, M. S. Worldwide importance of medicinal plants: current and historical perspectives / M. S. Aslam, M. S. Ahmad // Recent Adv. Biol. Med. - 2016. - V. 2. - P. 88-93.

33.Augustine, N. Resveratrol-a potential inhibitor of biofilm formation in Vibrio cholerae / N. Augustine, A. Goel, K. Sivakumar, R. A. Kumar, S. Thomas // Phytomedicine. - 2014. - V. 21, N. 3. - P. 286-289.

34.Bagheri, N. S. Health-care-associated infection in Africa: a systematic review / N. S. Bagheri, B. Allegranzi, S. B. Syed, B. Ellis, D. Pittet // Bull World Health Organ. - 2011. - V. 89. - P. 757-765.

35.Ballester-Costa, C. Assessment of Antioxidant and Antibacterial Properties on Meat Homogenates of Essential Oils Obtained from Four Thymus Species Achieved from Organic Growth / C. Ballester-Costa, E. Sendra, J. Fernandez-Lopez, J. A. Perez-Alvarez, and M. Viuda-Martos // Foods J. - 2017. - V. 6, N. 59. - P 1-11.

36.Balls A. K. A crystalline protein obtained from a lipoprotein of wheat flour /A. K. Balls, W. S. Hale, T. H. Harris // Cereal Chem. - 1942. - V. 19. - P. 279-288.

37.Baltz, R. H. Natural products to drugs: daptomycin and related lipopeptide antibiotics / R. H. Baltz, V. Miao and S. K. Wrigley // Nat. Prod. Rep. - 2005. -V. 22, N. 6. - P. 717-741.

38.Bary, A. Morphologie und physiologie der Pilze, Flechten und Myxomyceten / A. Bary. Leipzig: W. Engelmann. Germany. - 1866.

39.Basile, A. Antimicrobial and antioxidant activities of coumarins from the roots of Ferulago campestris (Apiaceae) / A. Basile, S. Sorbo, V. Spadaro, M. Bruno, A. Maggio, N. Faraone, et al// Molecules. - 2009. - V. 14, N. 3. - P. 939-952.

40.Bekele, A. Antimicrobial activity of Thymus schimperi Ronninger (Lamiaceae) against standard and clinical isolates of human pathogenic bacteria / A. Bekele,

142

R. Abera, T. Mebratu, W. Dessie, A. Getu, B. Getnet // J. Med. plants Res. -2015. - V. 9, N. 11. - P. 379-384.

41.Bekta§, E. Analysis of phenolic compounds, antioxidant and antimicrobial properties of some endemic medicinal plants / E. Bekta§ K. Kaltalioglu H. §ahin Z. Türkmen, A. A. Kandemir // I. J. Sec. Met. - 2018, - V. 5, N. 2. - P. 75 - 86.

42.Bennett, V. Hospital Infections / V. Bennett, P.S. Brachman. In book. 3rd ed. 1992.

43.Bergogne-Berezin, E. Opportunistic nosocomial multiply resistant bacterial infections their treatment and prevention / E. Bergogne-Berezin, D. Decre, M. L. Joly Guillou // J. Antimicrob Chemother. - 1993. - V. 32, N. A. - P. 39-47.

44.Bhardwaj, A. A review fungal endophytes: as a storehouse of bioactive compound / A. Bhardwaj, P. Agrawal // W. J. Pharm. Pharm. Sci. - 2014. - V. 3. - P. 228-237.

45.Boonphong, S. Multiplolides A and B, new antifungal 10-membered lactones from Xylaria multiplex / S. Boonphong, P. Kittakoop, M. Isaka, D. Pittayakhajonwut, M. Tanticharoen, Y. Thebtaranonth // J. Nat. Prod. - 2001. -V. 64, N. 7. - P. 965-967.

46.Boulanger, S. Bactericidal Effect of Tomatidine-Tobramycin Combination against Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus and Pseudomonas aeruginosa Is Enhanced by Interspecific Small-Molecule Interactions / S. Boulanger, G. Mitchell, K. Bouarab, E. Marsault, et al.// Antimicrob Agents Chemother. - 2015. - V. 59, N. 12. - P. 7458-7464.

47.Bounatirou, S. Chemical composition, antioxidant and antibacterial activities of the essential oils isolated from Tunisian Thymus capitatus Hoff et Link. / S. Bounatirou, S. Smiti, M. G. Miguel, L. Faleiro, M. N. Rejeb, M. Neffati, M. M. Costa, A. C. Figueiredo, J. G. Barroso, L. G. Pedro // Food Chem. - 2007. - V. 105. - P. 146-155.

48.Bozkurt, E. Effects of Thymus serpyllum extract on cell proliferation, apoptosis and epigenetic events in human breast cancer cells / E. Bozkurt, H. Atmaca, A. Kisim, et al.// Nutr. Cancer. - 2012. - V. 64, N. 8. - P. 1245-1250.

49.Burt, S. Essential oils: their antibacterial properties and potential applications in foods-A review / S. Burt // Int. J. Food Mic. - 2004. - V. 94, N. 3. - P. 223-253.

50.Bush, K. Updated functional classification of P-lactamases / K. Bush, G. A. Jacoby //Antimicrob. Agents Chemother. - 2010. - V. 54, N. 3. - P. 969 - 976.

51.Buzzini, P. Antimicrobial and antiviral activity of hydrolysable tannins / P. Buzzini, P. Arapitsas, M. Goretti, E. Branda, B. Turchetti, P. Pinelli, et al.// Minirev. Med. Chem. - 2008. - V. 8, N. 12. - P. 1179-1187.

52.Candan, F. Antioxidant and antimicrobial activity of the essential oil and methanol extracts of Achillea millefolium subsp. Millefolium Afan. (Asteraceae) / F. Candan, M. Unlu, B. Tepe // J. Ethnophar. - 2003. - V. 87, N. 2-3. - P. 215220.

53.Caneiras, C. First Description of Colistin and Tigecycline-Resistant Acinetobacter baumannii Producing KPC-3 Carbapenemase in Portugal / C. Caneiras, F. Calisto, G. J. da Silva, L. Lito, J. Melo-Cristino, A. Duarte // Antibiotics. - 2018. - V. 7, N. 4. - P. 1-11.

54.Castillo, U. Kakadumycins, novel anti biotics from Streptomyces sp. NRRL 30566, an endophyte of Grevillea Pteridifolia / U. Castillo, J. K. Harper, G. A. Strobel, J. Sears, K. Alesi, E. Ford, et al.// FEMS Micr. Lett. - 2003. - V. 224, N. 2. - P. 183-190.

55.CDC. Diseases and organisms in healthcare settings: Health-care associated infections (HAIs). Atlanta, Georgia. CDC. 2016. URL: https: //www.cdc .gov/hai/organisms/organisms .html.

56.Qelik, C. Increasing antimicrobial resistance in nosocomial pathogens; multidrug-resistant extensively drug-resistant and pandrug-resistant

Acinetobacter baumannii / C. Qelik, M. G. Gozel, F. Dayi, M. Z. Bakici, N. Elaldi, E. Gulturk // J. Mic. Infectious Diseases. - 2014. - V. 4, N. 1. - P. 7-12.

57.Cernada, M. Ventilator-associated pneumonia in neonatal patients: an update / M. Cernada, M. Brugada, S. Golombek, M. Vento // Neonatol J. - 2014. - V. 105.

- P. 98-107.

58.Chauhan, A. K. Thymol disrupts the membrane integrity of Salmonella Ser. typhimurium in vitro and recovers infected macrophages from oxidative stress in an ex vivo model / A. K. Chauhan, S. C. Kang // Res. Mic. - 2014. - V. 165, N. 7. - P. 559-565.

59.Cheesbrough, M. District Laboratory Practice in Tropical Countries part 2 / M. Cheesbrough. Cambridge University Press, UK. - 2005. - P. 105 - 194.

60.Chelius, M. K. Enhanced maize productivity by inoculation with diazotrophic bacteria / P. J. Riggs, M. K. Chelius, A. L. Iniguez, S. M. Kaeppler, E. W. Triplett // Australian Journal of Plant Physiology. - 2001. - V. 28, N. 9. - P. 829 - 836.

61.Chen, C. C. Inhibition of Klebsiella pneumoniae DnaB helicase by the flavonol galangin / C. C. Chen, C. Y. Huang // Protein J. - 2011. - V. 30, N. 1. - P. 59-65.

62.Chen, L. Endophytic fungi with antitumor activities: Their occurrence and anticancer compounds / L. Chen, Q. Y. Zhang, M. Jia // Critical Reviews in Micr.

- 2016 - V. 42, N. 3. - P. 454-73.

63.Chin, Y. P. Bactericidal activity of soymilk fermentation broth by in vitro and animal models / Y. P. Chin, K. C. Tsui, M. C. Chen, C. Y. Wang, C.Y. Yang, Y. L. Lin // J. Med. Food. - 2012. - V. 15, N. 6. - P. 520-526.

64.Chowell, G. Transmission characteristics of MERS and SARS in the healthcare setting: a comparative study / G. Chowell, F. Abdirizak, S. Lee, J. Lee, E. Jung, H. Nishiura // BMC Med. - 2015. - V. 13, N. 210. - P. 1-12.

65.Coppo, E. Antibacterial activity of polyphenols? / E. Coppo, A. Marchese // Curr. Pharm. Biotechnol. - 2014. - V. 15, N. 4. - P. 380-390.

66.Cornejo-Juarez, P. The impact of hospital-acquired infections with multidrug-resistant bacteria in an oncology intensive care unit / P. Cornejo-Juarez, D. Vilar-Compte, C. Perez-Jimenez, S. A. Namendys-Silva, S. Sandoval-Hernandez, P. Volkow-Fernandez // Int. J. of Infectious Diseases. - 2015. - V. 31. - P. 31-34.

67.Courvalin, P. Vancomycin resistance in gram-positive cocci / P. Courvalin // Clin Infect Dis. - 2006. - V. 42, N. - P. 25-34.

68.Cowan, M. M. Plant products as antimicrobial agents / M. M. Cowan // Clin. Microbiol. Rev. - 1999. - V. 12, N. 4. - P. 564-582.

69.Cristina, M. L. Spread of Multidrug Carbapenem-Resistant Acinetobacter baumannii in Different Wards of an Italian Hospital / M. L. Cristina, A. M. Spagnolo, G. Ottria, et al.// A. J. of Inf. Con. - 2011. - V. 39, N. 9. - P. 790-794.

70.Cunha, B. A. Nosocomial and health-care associated pneumonia. Medscape / B. A. Cunha. Medscape. URL: http://emedicine.medscape.com/article/234753overview#. 2014.

71.Cunha, W. R. Evaluation of the antibacterial activity of the methylene chloride extract of Miconia ligustroides, isolated triterpene acids, and ursolic acid derivatives / W. R. Cunha, G. X. de Matos, M. G. M. Souza, M. G. Tozatti, M. L. Andrade e Silva, C. H. Martins, et al.// Pharm. Biol. - 2010 - V. 48, N. 2. - P. 166-169.

72.Cushnie, T. T. Antimicrobial activity of flavonoids / T. T. Cushnie, A. J. Lamb // Int. J. Antimicrob. Agents. - 2005. - V. 26, N. 5. - P. 343-356.

73.Daglia, M. Polyphenols as antimicrobial agents / M. Daglia // Curr. Opin. Biotechnol. - 2012. - V. 23, N. 2. - P. 174-181.

74.Dalhoff, K. Clinical Practice Guideline: Adult patients with nosocomial pneumonia—epidemiology, diagnosis and treatment / K. Dalhoff, S. Ewig // Dtsch Arztebl Int. - 2013. - V. 110, N. 38. - P. 634-640.

75.Danasekaran, R. Prevention of healthcare-associated infections: protecting patients, saving lives / R. Danasekaran, G. Mani, K. Annadurai // Int. J. of Community Medicine and Public Health. - 2014. - V. 1, N. 1. - P. 67-68.

76.Davidson, M. P. Chemical preservatives and natural antimicrobial compounds / M. P. Davidson, M. T. Taylor. In book: Food microbiology, fundamentals and frontiers, M. P. Doyle, L. R. Beuchat (eds). ASM Press. Washington DC, USA. - 2007. - P. 713-746.

77.Dekhnich, A. Antimicrobial resistance of nosocomial strains of Staphylococcus aureus in Russian ICUs: Results of multicenter study / A. Dekhnich, E. Ryabkova, O. Kretchikova, et al.// Presented at 46th Interscience Conf. on Anti. Agents and Chemotherapy. - San Francisco: CA, USA. Poster. - 2006. - P. 794.

78.Delcour, A. Outer membrane permeability and antibiotic resistance /A. Delcour // Biochimica et Biophysica Acta. - 2009. - V. 1794, N. 5. - P. 808-816.

79.Deshmukh, S. K. Anti-inflammatory and anticancer activity of ergoflavin isolated from an endophytic fungus / S. K. Deshmukh, P. D. Mishra, A. Kulkarni-Almeida, et al.// Chemistry and Biodiversity. - 2009. - V. 6, N. 5. - P. 784-789.

80.Desole, M. Detection of Enterococcus spp. in bronchoalveolar lavage fluid of patients with high-risk neutropenia: May it be ignored? / M. Desole, K. G. Schrenk, U. Schnetzke, A. Hochhaus, S. Schol // Journal of Cancer Research and Clinical Oncology. - 2016. - V. 142, N. 5. - P. 1133-1136.

81.Dewanjee, S. Bioautography and its scope in the field of natural product chemistry / S. Dewanjee, M. Gangopadhyay, N. Bhattacharya, R. Khanra, T. K. Dua // Journal of Pharmaceutical Analysis. - 2014. - V. 5, N. 2. - P. 75-84.

82.Dewick, P. M. Medicinal Natural Products: A Biosynthentic Approach / P. M. Dewick. 2nd ed.; John Wiley and Son: West Sussex. UK. - 2002. - P. 520.

83.Dias, D. A. A historical overview of natural products in drug discovery / D. A. Dias S. Urban U. Roessner // Metabolites. - 2012. - V. 2. - P. 303-336.

84.Diekema, D. J. Infection Control Epidemiology and Clinical Microbiology; Manual of Clinical Microbiology / D. J. Diekema, and M. A. Pfaller // Washington, DC: A. Society for Microbiology. - 2007. - V. 1. - P. 118-128.

85.Dos Santos, R. Carotenoids and flavonoids can impair the effectiveness of some antimicrobial drugs against clinical isolates of Escherichia coli and Staphylococcus aureus / R. Dos Santos, G. Pimenta-Freire, M. Dias-Souza // Int. Food Res. J. - 2015. - V. 22, N. 5. - P. 1777-1782.

86.Du, H. Isolation and physiological characteristics of endophytic actinobacteria from medicinal plants / H. Du, J. Su, L. Yu, Y. Zhang // Wei Sheng Wu Xue Bao. - 2013 a. - V. 53, N. 1. - P. 15-23.

87.Ducel, J. Prevention of hospital-acquired infections / J. F. Ducel, L. Nicolle. In book A practical guide. World Health Organization. 2nd edition. Geneva. - 2002.

88.Dwivedi, G. R. Gallic acid-based indanone derivative interacts synergistically with tetracycline by inhibiting efflux pump in multidrug resistant E. coli / G. R. Dwivedi, N. Tiwari, A. Singh, A. Kumar, S. Roy, A. S. Negi et al.// Appl. Mic. Biot. - 2016. - V. 100, N. 5. - P. 2311-2325.

89.Dzamic, A. M. Libyan Thymus capitatus essential oil: antioxidant, antimicrobial, cytotoxic and colon pathogen adhesion-inhibition properties / A. M. Dzamic, B. J. Nikolic, A. A. Giweli, D. S. Mitic-Culafic, M. D. Sokovic, M. S. Ristic, J. B. Knezevic-Vukcevic, P. D. Marin // J. Appl Mic. - 2015. - V. 119, N. 2. - P. 38999.

90.El-Demerdash, M. Medicinal plants of Egypt / M. El-Demerdash. In development of plant-based medicines: conservation, efficacy and safety. Dordrecht, Springer. - 2001. - P. 69-93.

91.El-Shatoury, S. A. Generic and functional diversity in endophytic actinomycetes from wild Compositae plant species at South Sinai - Egypt / S. A. El-Shatoury, O. A. El-Kraly, M. E. Trujillo, W. M. El-Kazzaz, E. G. El-Din, A. Dewedar // Research in Microbiology. - 2013. - V. 164. - P. 761-769.

148

92.Emily, R. M. Hospital epidemiology and infection control in acute-care settings / R. M. Emily, T. M. P. Sydnor // Clin Mic. Rev. - 2011. - V. 24, N. 1. - P. 14173.

93.Endtz, H. P. Fecal carriage of vancomycin-resistant enterococci in hospitalized patients and those living in the community in the Netherlands / H. P. Endtz, N. Van den Braak, A. Van Belkum, J. A. Kluytmans, J. G. Koeleman, L. Spanjaard, et al.// J. Clin. Microbiol. - 1997. - V. 35. - P. 3026-3031.

94.Espina, L. Individual constituents from essential oils inhibit biofilm mass production by multi-drug resistant Staphylococcus aureus / L. Espina, R. Pagán, D. López, D., García-Gonzalo // Molecules. - 2015. - V. 20, N. 6. - P. 1135711372.

95.European Centre for Disease Prevention and Control. Carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii in healthcare settings / European Centre for Disease Prevention and Control, 8 December 2016. Stockholm: ECDC; 2016.

96.European Respiratory Society, Respiratory health and disease in Europe: the new European Lung White Book / G. J. Gibson, R. Loddenkemper, B. Lundbäck, Y. Sibille // European Respiratory Journal. - 2013. - V. 42. - P. 559-563.

97.Evans, D. Studies Directed towards the Total Synthesis of Morphine Alkaloids / D. Evans, C. Mitch // Tetrahedron Letters. - 1982. - V. 23, N. 3. - P. 285-8.

98.Eyberger, A. L. Endophyte fungal isolates from Podophyllum peltatum produce podophyllotoxin / A. L. Eyberger, R. Dondapati, and J. R. Porter // J. Natural Products. - 2006. - V. 69, N. 8. - P. 1121-1124.

99.Foss, M. H. Chemical biological studies of sub-cellular organization in bacteria / M. H. Foss, Y. J. Eun, D. B. Weibel // Biochemistry. - 2011. - V. 50, N. 36. -P. 7719-7734.

100. Freiesleben, S. H. Correlation between plant secondary metabolites and their antifungal mechanisms - A Review / S. H. Freiesleben, A. K. Jäger // Med Aromat Plants. - 2014. - V. 3, N. 2. - P. 1-6.

101. Fujiki, H. Challenging the Effectiveness of Green Tea in Primary and Tertiary Cancer Prevention / H. Fujiki, K. Imai, K. Nakachi, M. Shimizu, H. Moriwaki, M. Suganuma // J. Cancer Res. and Clin. Onco. - 2012. - V. 138, N. 8. - P. 1259-1270.

102. Gadallah, M. A. Effect of an Intervention Training Program on Hospital Acquired Infection Rates in Intensive Care Units of Governmental Hospitals in Egypt / M. A. Gadallah, M. Y. Al Awady, L. S. Al-Bagoury, and R. G. Ahmed // The Egyptian Journal of Community Medicine. - 2017. - V. 35, N. 2. - P. 1-13.

103. Galeotti, F. Flavonoids from Carnation (Dianthus caryophyllus) and Their Antifungal Activity / F. Galeotti, E. Barile, P. Curir, M. Dolci, V. Lanzotti // Phytochemistry Letters. - 2008. - V. 1, N. 1. - P. 44-48.

104. Galippe, V. Note sur la présence de micro-organismes dans les tissus végétaux (deuxième note) / V. Galippe // C. R. Seances Soc. Biol. Fil. - 1887. - V. 39. - P. 557-560.

105. Gangwar, M. Diversity and biopotential of endophytic actinomycetes from three medicinal plants in India / M. Gangwar, S. Dogra, U. P. Gupta, R. N. Kharwar // African J. Microbiol Res. - 2014. - V. 8, N. 2. - P. 184-191.

106. Garneau-Tsodikova, S. Mechanisms of Resistance to Aminoglycoside Antibiotics: Overview and Perspectives / S. Garneau-Tsodikova, and K. J. Labby // Med. Chem. Comm. - 2016. - V. 7, N. 1. - P. 11-27.

107. Garner, J. S. CDC definitions for nosocomial infections, 1988 / J. S. Garner, W. R. Jarvis, T. G. Emori, et al.// A. J. Infect. Con. - 1988. - V. 16, N. 3. - P. 128-140.

108. GBD, 2015 LRI Collaborators. Estimates of the global, regional, and national morbidity mortality, and aetiologies of lower respiratory tract infectionsin 195 countries: a systematic analysis for the global burden of disease study 2015 / Global Burden of Diseases (GBD) C. Troeger, M. Forouzanfar, P. C. Rao, et al.// Lancet Infect Dis. - 2017. - V. 17. - P. 1133-1161.

109. Gibbons, S. Plants as a source of bacterial resistance modulators and anti-infective agents / S. Gibbons // Phytochem. Rev. - 2005. - V. 4, N. 1. - P. 63-78.

150

110. Godstime, O. C. Mechanisms of antimicrobial actions of phytochemicals against enteric pathogens-areview / O. C. Godstime, O. Enwa, J. O. Augustina, E. O. Christopher // J. Pharm. Chem. Biol. Sci. - 2014. - V. 2. - P. 77-85.

111. Golinska, P. Endophytic actinobacteria of medicinal plants: diversity and bioactivity / P. Golinska, M. Wypij, G. Agarkar, D. Rathod, H. Dahm, M. Rai // Antonie Van. Leeuwenhoek. - 2015. - V. 108. - P. 267-289.

112. Gómez, O. C. Endophytic fungi isolated from medicinal plants: future prospects of bioactive natural products from Tabebuia/Handroanthus endophytes / O. C. Gómez, J. H. Luiz // Appl Microbiol Biot. - 2018. - V. 102, N. 21. - P. 9105-9119.

113. Gouda, S. Endophytes: A treasure house of bioactive compounds of medicinal importance / S. Gouda, G. Das, S. K. Sen, H. S. Shin, J. K. Patra // Front Microbiol.

- 2016. - V. 7. - P. 1-8.

114. Grespan, R. Hepatoprotective effect of pretreatment with Thymus vulgaris essential oil in experimental model of acetaminophen-induced injury / R. Grespan, R. P. Aguiar, F. N. Giubilei, et al.// Evid. Based Complement Alternat. Med. -2014. - V. 2014. - P. 1-9.

115. Griep, M. A. Myricetin inhibits Escherichia coli DnaB helicase but not primase / M. A. Griep, S. Blood, M. A. Larson // Bioorganic & medicinal chemistry. - 2007.

- V. 15, N. 22. - P. 7203-7208.

116. Gruenwald, J. PDR for Herbal Medicines / J. Gruenwald, T. Brendler, C. Jaenicke, 3rd edition. Montvale (N. J.): Thompson PDR. - 2004. - P. 815-816.

117. Guerriero, G. Production of Plant Secondary Metabolites: Examples, Tips and Suggestions for Biotechnologists / G. Guerriero, R. Berni, J. A. Muñoz-Sanchez. et al.// Genes. - 2018. - V. 9, N. 6. - P. 309.

118. Gupta, S. Generation of Novel Pikromycin Antibiotic Products Through Mutasynthesis / S. Gupta, V. Lakshmanan, B. S. Kim, R. Fecik, K. A. Reynolds. // Chembiochem. - 2008. - V. 9, N. 10. - P. 1609-1616.

119. Hallmann, J. Bacterial endophytes in agricultural crops / J. Hallmann, A. Quadt-Hallmann, W. F. Mahaffee, J. W. Kloepper // Can. J. Microbiol. - 1997. - V. 43. -P. 895-914.

120. Hamoud, R. Synergistic antibacterial activity of the combination of the alkaloid sanguinarine with EDTA and the antibiotic streptomycin against multidrug resistant bacteria / R. Hamoud, J. Reichling, M. Wink // J. Pharm. Pharmacol. -2015. - V. 67, N. 2. - P. 264-273.

121. Hardoim, P. R. The Hidden World within Plants: Ecological and Evolutionary Considerations for Defining Functioning of Microbial Endophytes / P. R. Hardoim, L. S. Overbeek, G. Berg, A. M. Pirttilä, S. Compant, A. Campisano, M. Döring, A. Sessitsch // Microbiol Mol. Biol. Rev. - 2015. - V. 79, N. 3. - P. 293-320.

122. Hasegawa, S. Endophytic actinomycetes and their interactions with host plants / S. Hasegawa, A. Meguro, M. Shimizu, T. Nishimura, H. Kunoh // Actinomycetologica. - 2006. - V. 20. - P. 72-81.

123. Hasegawa, T. New genus of the Actinomycetales: Actinosynnema gen. nov / T. Hasegawa, M. P. Lechevalier, H. A. Lechevalier // Int. J. Syst. Bacteriol. - 1978. -V. 28. - P. 304-310.

124. Helander, I. M. Characterization of the action of selected essential oil components on Gram-negative bacteria / I. M. Helander, H. L. Alakomi, K. Latva-Kala, T. Mattila-Sandholm, I. Pol, E. J. Smid, A. Von Wright // J. Agricul. Chem. - 1998. - V. 46, N. 9. - P. 3590-3595.

125. Hemada, M. Comparative study on composition and biological activity of essential oils of two Thymus species grown in Egypt / M. Hemada, S. El-Darier // Am. Eur. J. Agric. Environ. Sci. - 2011. - V. 11. - P. 647-654.

126. Hennig, K. Experimentelle untersuchungen zur frage der bacterien-symbiose in hoheren pflanzen und ihrer bee-influssung durch 'leitelmente' / K. Hennig, F. Villforth // Biochemische Zeitschrift. - 1940. - V. 305. - P. 299-309.

127. Hersig, S. J. Acid suppressive medicine use and the risk for hospital-acquired pneumonia / S. J. Hersig, M. D. Howell, L. H. Ng, and E. R. Marcantoni // JAMA Internal Medicine. - 2009. - V. 301. - P. 2120-2128.

128. Hierzholzer, W. J. Bacterial Infections of Humans. In: A.S. Evans, P.S. Brachman editors / W. J. Hierzholzer, M. J. Zervos. In book: Epidemiology and Control. 2nd ed. - 1991. - P. 467-497.

129. Hinuma, Y. Zaomycin, a new antibiotic from a Streptomyces sp. Studies on the antibiotic substances from Actinomyces / Y. Hinuma // J. Antibiotics (Tokyo). -1954. - V. 7, N. 4. - P. 134-136.

130. Hollants, J. Who is in there? Exploration of endophytic bacteria with in the green seaweed Bryopsis (Bryopsidales, Chlorophyta) / J. Hollants, O. Leroux, F. Leliaert, H. Decleyre, O. DeClerck, A. Willems // PLoS. ONE. - 2011. - V. 6, N. 10. - P. 111.

131. Huang, Y. H. Inhibition of Staphylococcus aureus PriA helicase by flavonol kaempferol / Y. H. Huang, C. C. Huang, C. C., Chen, K. J. Yang, C. Y. Huang // Protein J. - 2015. - V. 34, N. 3. - P. 169-172.

132. Iauk, L. Antibacterial, antioxidant and hypoglycemic effects of Thymus capitatus (L.) Hoffmanns. et Link leaves' fractions / L. Iauk, R. Acquaviva, S. Mastrojeni, A. Amodeo, M. Pugliese, M. Ragusa, M. R. Loizzo, F. Menichini, R. Tundis // J. Enzyme Inhib. Med. Chem. - 2015. - V. 30, N. 3. - P. 360-365.

133. Igarashi, Y. Brartemicin, an inhibitor of tumor cell invasion from the actinomycete Nonomuraea sp / Y. Igarashi, T. Mogi, S. Yanase, S. Miyanaga, T. Fujita, H. Sakurai, et al// J. Nat. Prod. - 2009. - V. 72. - P. 980-982.

134. Igarashi, Y. Pterocidin, a cytotoxic compound from the endophytic Streptomyces hygroscopicus / Y. Igarashi, S. Miura, T. Fujita, T. Furumai // J. Antibiot. - 2006. - V. 59, N. 3. - P. 193-195.

135. Iqbal, J. Plant-derived anticancer agents: A green anticancer approach / J. Iqbal, B. A. Abbasi, T. Mahmood, et al.//As. Pacific J. Tropical Biomedicine. - 2017. -V. 7, N. 12. - P. 1129-1150.

136. Jabri-Karoui, I. Research on the phenolic compounds and antioxidant activities of Thymus capitatus / I. Jabri-Karoui, I. Bettaieb, K. Msaada, M. Hammami, B. Marzouk // J. functional food. - 2012. - V. 4, N. 3. - P. 661-669.

137. Jalgaonwala, R. E. Natural products from plant associated endophytic fungi / R. E. Jalgaonwala, B. V. Mohite, T. Mahajan // J. Microbiol. Biotechnol. Res. - 2011. - V. 1. - P. 21-32.

138. Joshi, R. K. Role of natural products against microorganisms / R. K. Joshi // Am. J. Clin. Microb. Antimicrob. - 2018. - V. 1. - P. 1-5.

139. Kabera, J. N. Plant Secondary Metabolites: Biosynthesis, Classification, Function and Pharmacological Properties / J. N. Kabera, E. Semana, A. R. Mussa, X. Xin He // Journal of Pharmacy and Pharmacology. - 2014. - V. 2. - P. 377-392.

140. Kandil, O. Extract and fractions of Thymus capitatus exhibit antimicrobial activities / O. Kandil, N. M. Radwan, A. B. Hassan, et al.// J. Ethnopharmacol. -1994. - v. 44, N. 1. - P. 19-24.

141. Kang, S. The antibacterial mechanism of berberine against Actinobacillus pleuropneumoniae / S. Kang, Z. Li, Z. Yin, R. Jia, X. Song, L. Li, et al.// Nat. Prod. Res. - 2015. - V. 29, N. 23. - P. 2203-2206.

142. Karaiskos, I. Multidrug-resistant and extensively drug-resistant Gram-negative pathogens: current and emerging therapeutic approaches / I. Karaiskos, H. Giamarellou // Opin Pharmacother. - 2014. - V. 15, N. 10. - P. 1351-1370.

143. Kaur, A. Prevalence of Extended Spectrum Betalactamase (ESBL) and Metallobetalactamase (MBL) Producing Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii Isolated from Various Clinical Samples / A. Kaur, S. Singh // Journal of Pathogens. - 2018. - V. 2018. - P. 1-7.

144. Kazmi, M. H. An anthraquinone derivative from Cassia italica / M. H. Kazmi, A. Malik, S. Hameed, N. Akhtar, and S. N. Ali // Phytochemistry. - 1994. - V. 36.

- P. 761-763.

145. Kelley, C. 3-Phenylsubstituted 6, 7-dimethoxyisoquinoline derivatives as FtsZ-targeting antibacterial agents / C. Kelley, Y. Zhang, A. Parhi, M. Kaul, D. S. Pilch, E. J. LaVoie // Bioorg. Med. Chem. - 2012. - V. 20, N. 24. - P. 7012-7029.

146. Kempf, M. Emergence of resistance to carbapenems in Acinetobacter baumannii in Europe: clinical impact and therapeutic options / M. Kempf, J. M. Rolain // Int. J. Antimicrob. Agents. - 2012. - V. 39, N. 2. - P. 105-114.

147. Khan, A. U. Structure, Genetics and Worldwide Spread of New Delhi Metallo-P-lactamase (NDM): a threat to public health / A. U. Khan, L. Maryam, R. Zarrill // BMC Microbiology. - 2017. - V. 17, N. 101. - P. 1-12.

148. Khan, H. Antifungal Potential of Alkaloids as An Emerging Therapeutic Target / H. Khan, M. S. Mubarak, S. Amin // Current Drug Targets. - 2017. - V. 18, N. 16. - P. 1825-1835.

149. Khan, H. A. Nosocomial infections: Epidemiology, prevention, control and surveillance /H. A. Khan, F. K. Baig, R. Mehboob // Asian Pac. J. Trop Biomed.

- 2017. - V. 7, N. 5. - P. 478-482.

150. Khobragade, R. M. Identification of actinomycete isolates / R. M. Khobragade. Ph. D. Thesis. Dr. B. A. M.U. University, Aurangabad. India. - 2010. - V. 6. - P. 67-82.

151. Knezevic, P. Antimicrobial activity of Eucalyptus camaldulensis essential oils and their inter actions with conventional antimicrobial agents against multi-drug resistant Acinetobacter baumannii / P. Knezevic, V. Aleksic, N. Simin, E. Svircev, A. Petrovic, N. Mimica-Dukic // J. Ethnopharm. - 2016. - V. 178. - P. 125-136.

152. Kohanski, M. How antibiotics kill bacteria: from targets to networks / M. Kohanski, D. Dwyer, J. Collins // Nat. Rev. Micr. - 2010. - V. 8. - P. 423 - 435.

153. Kolawole, O. Etiology of respiratory tract infections in the community and clinic in Ilorin, Nigeria / O. Kolawole, M. Oguntoye, T. Dam, and R. Chunara // BMC Res. Notes. - 2017. - V. 10, N. 712. - P. 1-6.

154. Konuklugil, B. The importance of Aryltetralin (Podophyllum) lignans and Their distribution in the plant kingdom / B. Konuklugil // Ankara Univ. Eczacilik Fak. Derg. - 1995. - V. 24, N. 2. - P. 109-125.

155. Kotra, L. P. Mechanistic and clinical aspects of ß-lactam antibiotics and ß-lactamases / L.P. Kotra, S. Mobashery // Arch. Immunol. Ther. Exp. - 1999. - V. 47. - P. 211-216.

156. Kozlowska, A. Flavonoids - food sources and health benefits / A. Kozlowska, D. Szostak-Wegierek // Rocz Panstw Zakl Hig. - 2014. - V. 65, N. 2. - P. 79-85.

157. Kramer, A. How long do nosocomial pathogens persist on inanimate surfaces? A systematic review / A. Kramer, I. Schwebke, and G. Kampf // BMC Infectious Diseases. - 2006. - V. 6, N. 1. - P. 1-8.

158. Krause, A. Complete genome of the mutualistic N2-fixing grass endophyte Azoarcus sp. strain BH72 / A. Krause, A. Ramakumar, D. Bartels, et al.// Nat. Biotech. - 2006. - V. 24. - P. 1385-1391.

159. Kumar, S. MEGA7: Molecular Evolutionary Genetics Analysis version 7.0 for bigger datasets / S. Kumar, G. Stecher, K. Tamura // Molecular Biology and Evolution. - 2016. - V. 33, N. 3. - P. 1870-1874.

160. Kusari, S. An endophytic fungus from Camptotheca acuminata that produces camptothecin and analogues / S. Kusari, S. Z'uhlke, and M. Spiteller // Journal of Natural Products. - 2009. - V. 72, N. 1. - P. 2-7.

161. Kusari, S. An endophytic fungus from Hypericum perforatum that produces hypericin / S. Kusari, M. Lamshöft, S. Zühlke, M. Spiteller // J. Nat. Prod. - 2008. - V. 71, N. 2. - P. 159-62.

162. Lacaille-Dubois, M. A. Biologically and pharmacologically active saponins from plants: recent advances / M. A. Lacaille-Dubois. in Volume 45 Saponins in Food,

156

Feedstuffs and Medicinal Plants, Proceedings of the Phythochemical Society of Europe, W. Oleszek and A. Marston, Eds., Springer, Dordrecht. - 2000. - P. 205218.

163. Laird, K. Reduction of surface contamination and biofilms of Enterococcus sp. and Staphylococcus aureus using a citrus-based vapour / K. Laird, D. Armitage, C. Phillips // J. Hosp. Infect. - 2012. - V. 80, N. 1. - P. 61-66.

164. Lambert, R. J. W. A study of the minimum inhibitory concentration and mode of action of oregano essential oil, thymol and carvacrol / R. J. W. Lambert, P. N. Skandamis, P. J. Coote, G. J. E. Nychas // J. Appl. Microbiol. - 2001. - V. 91, N. 3. - P. 453-462.

165. Lastours, V. D. Prevalence of Escherichia coli Carriage in the Oropharynx of Ambulatory Children and Adults with and without Upper Respiratory Symptoms / V. D. Lastours, R. E. Malosh, A. E. Aiello, B. Foxman // Annals of the American Thoracic Society. - 2015. - V. 12, N. 3. - P. 461-463.

166. Laurent, E. Sur l'existence de microbes dans les tissus des plantes superieures / E. Laurent // Bull Soc R Bot Belge. - 1889. - V. 28 - P. 233-244.

167. Lee, K. A. Antimicrobial effects of various flavonoids on Escherichia coli O157: H7 cell growth and lipopolysaccharide production / K. A. Lee, S. H. Moon, K. T. Kim, A. F. Mendonca, H. D. Paik // Food Sci. Biotechnol. - 2010. - V. 19, N. 1. -P. 257-261.

168. Lee, S. C. Hospital distribution, persistence, and reintroduction of related gentamicin R plasmid / S. C. Lee, D. N. Gerding, P. P. Cleary // Antimicrob Agents Chemother. - 1986. - V. 29. - P. 654-659.

169. Lei, W. Comparative analysis of chemical constituents, antimicrobial and antioxidant activities of ethylacetate extracts of Polygonum cuspidatum and its endophytic actinomycete, Streptomyces sp. A0916 / W. Lei, Q. Peng, L. Xiu-Feng, Z. Shuai, Z. Zhi-Gang, T. Yong-Qiang // Chinese J. of Natural Medicines. - 2016. - V. 14, N. 2. - P. 0117-0123.

170. Leland, E. S. Resonance tuning of piezoelectric vibration energy scavenging generators using compressive axial preload / E. S. Leland, P. K. Wright // iopscience.iop.org. - 2006. - V. 15, N. 5. - P. 1413-1421.

171. Li, Q. Cultural, Physiological, and Biochemical Identification of Actinobacteria / Q. Li, X. Chen, Y. Jiang. In book. Actinobacteria - Basics and Biotechnological Applications. - 2016. - V. 4.

172. Li, X. Z. Efflux Mediated Resistance in Bacteria: An Update / X. Z. Li, H. Nikaido // Drugs. - 2010. - V. 69, N. 12. - P. 1555-1623.

173. Liang, W. Z. Carvacrol-induced [Ca2+]i rise and apoptosis in human glioblastoma cells / W. Z. Liang, C. H. Lu // Life Sci. - 2012. - V. 90, N. 17-18. - P. 703-711.

174. Link, H. F. Observationes in ordines plantarum naturales / H.F. Link. Dissertation prima, complectens anandrarum ordines Epiphytas, Mucedines, Gastromycos et Fungos. Der Gesellschaft Naturforschender Freunde zu Berlin, Berlin, Germany. - 1809. - P. 1-33.

175. Liu, Q. Lignins: Biosynthesis and Biological Functions in Plants / Q. Liu, L. Luo, L Zheng // Int. J. Mol. Sci. - 2018. - V. 19, N. 2. - P. 2-16.

176. Liu, Q. Synergy among thymol, eugenol, berberine, cinnamaldehyde and streptomycin against planktonic and biofilm-associated food-borne pathogens / Q. Liu, H. Niu, W. Zhang, H. Mu, C. Sun, J. Duan // Lett. Appl. Microbiol. - 2015. -V. 60, N. 5. - P. 421-430.

177. Liu, X. Antioxidant activity and phenolics of an endophytic Xylaria sp. from Ginkgo biloba / X. Liu, M. Dong, X. Chen, M. Jiang, X. Lv, and G. Yan // Food Chemistry. - 2007. - V. 105, N. 2. - P. 548-554.

178. Loeb, H. Tannin-rich Carob Pod for the Treatment of Acute-onset Diarrhea / H. Loeb, Y. Vandenplas, P. Würsch, P. Guesry // J. of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. - 1989. - V. 8, N. 4. - P. 480-485.

179. Lucini, E. I. Effect of Monoterpenes on Lipid Composition and Sclerotial Development of Sclerotium cepivorum Berk / E. I. Lucini, M. P. Zunino, M. L. López, J. A. Zygadlo // J. Phytopathol. - 2006. - V. 154, N. 7-8. - P. 441-446.

180. Lumactud, R. Bacterial endophytes isolated from plants in natural oil seep soils with chronic hydrocarbon contamination / R. Lumactud, S. Y. Shen, M. Lau, R. Fulthorpe // Front. Microbiol. - 2016. - V. 7, N. 755. - P. 1-10.

181. Lumactud, R. Endophytic bacterial community structure and function of herbaceous plants from petroleum hydrocarbon contaminated and non-contaminated sites / R. Lumactud, R. R. Fulthorpe // Front. Microbiol. - 2018. - V. 9, N. 1926. - P. 1-13.

182. Manach, C. Polyphenols: Food Sources and Bioavailability / C. Manach, A. Scalbert, C. Morand, C. Rémésy, L. Jiménez // The American J. of Clinical Nutrition. - 2004. - V. 79, N. 5. - P. 727-747.

183. Maplestone, R. A. The evolutionary role of secondary metabolites - A review / R. A. Maplestone, M. J. Stone, D. H. Williams // Gene. - 1992. - V. 115. - P. 151157.

184. Matsumoto, A. Endophytic actinomycetes: promising source of novel bioactive compounds / A. Matsumoto, Y. Takahashi // The J. of Antibiotics. - 2017. - V. 70. - P. 514-519.

185. Megdiche-Ksouri, W. Potential use of wild Thymus algeriensis and Thymus capitatus as source of antioxidant and antimicrobial agents / W. Megdiche-Ksouri1, M. Saada, B. Soumaya, M. Snoussi, Y. Zaouali, R. Ksouri // J. of new Sciences, Agriculture and Biotechnology. - 2015. - V. 23, N. 4. - P. 1046-1056.

186. Mensor, L. L. Screening of Brazilian plant extracts for antioxidant activity by the use of DPPH free radical method / L. L. Mensor, F. S. Menezes, G. G. Leitao, A. S. Reis, T. C. dos Santos, C. S. Coube, S. G. Leitao // Phytother. Res. - 2001. - V. 15. - P. 127-130.

187. Merghni, A. Antibacterial and antibiofilm activities of Laurus nobilis L. essential oil against Staphylococcus aureus strains associated with oral infections / A. Merghni, H. Marzouki, H. Hentati, M. Aouni, M. Mastouri // Pathol. Biol. - 2015.

- V. 64, N. 1. - P. 29-34.

188. Middleton, E. The Effects of Plant Flavonoids on Mammalian Cells: Implications for Inflammation, Heart Disease, and Cancer / E. Middleton, C. Kandaswami, T. Theoharides // Phar. Reviews. - 2000. - V. 52, N. 4. - P. 673-751.

189. Miriagou, V. Acquired carbapenemases in Gram-negative bacterial pathogens: detection and surveillance issues / V. Miriagou, G. Cornaglia, M. Edelstein, et al.// Clin. Microbiol. and Infect. - 2010. - V. 16, N. 2. - P. 112 - 122.

190. Monso, E. The respiratory Microbiome: Beyond the Culture / E. Monso // Archivos de Bronchoneumologia. - 2016. - V. 53, N. 9. - P. 473-474.

191. Mortality, G. B. D. Causes C. of Death (2016). Global, regional, and nation al life expectancy, all-cause mortality, and cause-specific mortality for 249 causes of death, 1980-2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015 / Global Burden of Diseases, Mortality. Lancet. - 2016. - V. 388. - P. 14591544.

192. Mullis, K. B. Specific synthesis of DNA in vitro via a polymerase-catalyzed chain reaction / K. B. Mullis, F. A. Faloona // Methods Enzymol. - 1987. - V. 155.

- P. 335-350.

193. Mulvey, M. R. Antimicrobial resistance in hospitals: How concerned should we be? / M. R. Mulvey, A. E. Simor // CMAJ. - 2009. - V. 180, N. 4. - P. 408-415.

194. Munita, J. M. Mechanisms of Antibiotic Resistance / J. M. Munita, and C. A. Arias // Microbiol Spectr. - 2016. - V. 4, N. 2. - P. 1-37.

195. Nair, D. N. Impact of Endophytic microorganisms on plants, environment and humans / D. N. Nair, S. Padmavathy // Sci. World J. - 2014. - V. 2014. - P. 1-11.

196. Nakamura, A. Macrolide esterase-producing Escherichia coli clinically isolated

in Japan / A. Nakamura, K. Nakazawa, I. Miyakozawa, S. Mizukoshi, K.

160

Tsurubuchi, M. Nakagawa, K. O. Hara, T. Sawai //J. Antibiot. - 2000. - V. 53. - P. 516-524.

197. Navasa, M. Bacterial infections in cirrhosis / M. Navasa, J. Rodés // Liver Intern.

- 2004. - V. 24. - P. 277- 280.

198. Newman, R. A. Cardiac Glycosides as Novel Cancer Therapeutic Agents / R. A. Newman, P. Yang, A. D. Pawlus, K. I. Block // Molecular Interventions. - 2008. -V. 8, N. 1. - P. 36-49.

199. Nickavar, B. Evaluation of the antioxidant capacity and phenolic content of three Thymus Species / B. Nickavar, N. Esbati // J. Acupunct Meridian Stud. - 2012. - V. 5, N. 3. - P. 119-125.

200. Nikaido, H. Multidrug resistance in bacteria / H. Nikaido // Annu Rev Biochem.

- 2009. - V. 78. - P. 119-146.

201. Njume, C. An overview of antimicrobial resistance and the future of medicinal plants in the treatment of Helicobacter pylori infections / C. Njume, A. Afolayan, R. Ndip // Afr. J. Pharm. Pharmacol. - 2009. - V. 3, N. 13. - P. 685-699.

202. O-Brien, T. F. Dissemination of an antibiotic resistance plasmid in hospital patient flora / T. F. O-Brien, D. G. Ross, M. A. Guzman, et al. // Antimicrob Agents Chemother. - 1980. - V. 17. - P. 537-543.

203. Ohara, H. Fact-finding Survey of Nosocomial Infection Control in Hospitals in Kathmandu, Nepal-A basis for improvement / H. Ohara, B. M. Pokhrel, R. K. Dahal, S. K. Mishra, H. P. Kattel, D. L. Shrestha, Y. Haneishi, and J. B. Sherchand // Tropical Medicine and Health. - 2013. - V. 41, N. 3. - P. 113-119.

204. Oliveira, M. N. V. Endophytic microbial diversity in coffee cherries of Coffea arabica from southeastern Brazil / M. N. V. Oliveira, T. M. A. Santos, H. M. M. Vale, J. C. Delvaux, et al.// Can J Microbiol. - 2013. - V. 59. - P. 221-230.

205. Oussalah, M. Mechanism of action of Spanish oregano, Chinese cinnamon, and savory essential oils against cell membranes and walls of Escherichia coli

O157:H7, and Listeria monocytogenes / M. Oussalah, S. Caillet, M. Lacroix // J. Food Prot. - 2006. - V. 69, N. 5. - P. 1046-1055.

206. Ozcan, M. M. The total phenol, flavonol amounts, antioxidant capacity and antiradical activity of some Thyme species growing in Turkey / M. M. Ozcan, G. Ozkan // J. Chil. Chem. Soc. - 2018. - V. 63, N. 3. - P. 4051-4056.

207. Pan, S. Y. Herbal Medicines: CAM's Outstanding Contribution to Modern Therapeutics / S. Y. Pan, S. F. Zhou, S. H. Gao, Z. L. Yu, S. F. Zhang, M. K. Tang, J. N. Sun, D. L. Ma, Y. F. Han, W. F. Fong, K. M. Ko // Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine. - 2013. - V. 2013. - P. 1-25.

208. Pandey, A. K. Perspective on plant products as antimicrobial agents: a review /

A. K. Pandey, S. Kumar // Pharmacologic - 2013. - V. 4, N. 7. - P. 469-480.

209. Partida-Martínez, L.P. The microbe-free plant: fact or artifact? / L.P. Partida-Martínez, M. Heil // Front Plant Sci. - 2011. - V. 2. - P. 100.

210. Passari, A. K. Isolation, abundance and phylogenetic affiliation of endophytic actinomycetes associated with medicinal plants and screening for their in vitro antimicrobial biosynthetic potential / A.K. Passari, V.K. Mishra, R. Saikia // Frontiers in Microbiology. - 2015. - V. 6. - P. 273.

211. Paul, T. Hospital-acquired respiratory tract infection: an epidemiological study in a tertiary care hospital of north-east India / T. Paul, D. Kundu, P. S. Medhi, and

B. N. Namita // Asian Jr. of Microbiol. Biotech. Env. Sc. - 2016. - V. 18, N. 2. - P. 469-474.

212. Peleg, A. Y. Acinetobacter baumannii: emergence of a successful pathogen / A. Y. Peleg, H. Seifert, D. L. Paterson // Clin. Microbiol. Rev. - 2008. - V. 21, N. 3. -P. 538-582.

213. Perotti, R. On the limits of biological inquiry on soil science / R. Perotti // Proceeding of International Society of Soil Science. - 1926. - V. 2 - P. 146-161.

214. Pessoa-Silva, C. L. Healthcare associated infections among neonates in Brazil / C. L. Pessoa-Silva, R. Richtmann, R. Calil, et al.// Infect. Control Hosp. Epidemiol. - 2004. - V. 25. - P. 772-777.

215. Phillipson, J. D. New leads to the treatment of protozoal infections based on natural product molecules / J. D. Phillipson, M. J. O. Neill // Acta Pharm. Nord. -1987. - V. 1. - P. 131-144.

216. Poirel, L. Genetic basis of antibiotic resistance in pathogenic Acinetobacter species / L. Poirel, R. A. Bonnin, P. Nordmann // IUBMB Life. - 2011. - V. 63, N. 12. - P. 1061-1067.

217. Polt, R. L. Method for Making Amino Acid Glycosides and Glycopeptides / R. L. Polt. Washington, DC. U.S. Patent and Trademark Office. Polt, R. L. 1995. U.S. Patent N. 5,470,949, 1995.

218. Pongcharoen, W. Metabolites from the endophytic fungus Xylaria sp. PSU-D14 / W. Pongcharoen, V. Rukachaisirikul, S. Phongpaichit, T. Kühn, M. Pelzing, J. Sakayaroj, et al.// Phytochemistry. - 2008. - V. 69, N. 9. - P. 1900-1902.

219. Qaralleh, H. N. Antibacterial activity in vitro of Thymus capitatus from Jordan / H. N. Qaralleh, M. M. Abboud, K. M. Khleifat, K. A. Tarawneh and O. Y. Althunibat // Pak. J. Pharm. Sci. - 2009. - V. 22, N. 3. - P. 247-251.

220. Qin, S. Abundant and diverse endophytic actinobacteria associated with medicinal plant Maytenus austroyunnanensis in Xishuangbanna tropical rainforest revealed by culture-dependent and culture-independent methods / S. Qin, H. H. Chen, G. Z. Zhao, J. Li, W. Y. Zhu, L. H. Xu et al.// Environ Microbiol Rep. -2012 b. - V. 4, N. 5. - P. 522-531.

221. Qin, S. Biodiversity, bioactive natural products and biotechnological potential of plant-associated endophytic actinobacteria / S. Qin, K. Xing, J. Jiang, L. Xu, W. Li // Appl Microbiol Biotechnol. - 2011. - V. 89. - P. 457-47.

222. Qin, S. Isolation diversity and antimicrobial activity of rare actinobacteria from medicinal plants of tropical rain forests in Xishuangbanna / S. Qin, L. Jie, C. Hua-

163

Hong, Z. Guo-Zhen, Z. Wen-Yong, J. Cheng-Lin, et al. // China App Environ Microbiol. - 2009. - V. 75. - P. 6176-6186.

223. Qiu, P. Diversity, bioactivities and metabolic potentials of endophytic actinomycetes isolated from traditional medicinal plants in Sichuan, China / P. Qiu, Z. X. Feng, J. W. Tian, Z. C. Lei, L. Wang, Z. G. Zeng, Y. W. Chu, Y. Q. Tian // Chinese Journal of Natural Medicines. - 2015. - V. 13, N.12. - P. 942-953.

224. Radji, M. Antimicrobial activity of green tea extract against isolates of methicillin-resistant Staphylococcus aureus and multi-drug resistant Pseudomonas aeruginosa / M. Radji, R. A. Agustama, B. Elya, C. R. Tjampakasari // Asian Pacif. J. Trop. Biomed. - 2013. - V. 3, N. 8. - P. 663-667.

225. Rajakaruna, S. J. Strategy and technology to prevent hospital-acquired infections: Lessons from SARS, Ebola, and MERS in Asia and West Africa / S. J. Rajakaruna, W. B. Liu, Y. B. Ding, G. W. Cao // Military Medical Research. -2017. - V. 4, N. 32. - P. 1-6.

226. Respiratory Tract Infections - Antibiotic Prescribing: Prescribing of Antibiotics for Self-Limiting Respiratory Tract Infections in Adults and Children in Primary Care / National Institute for Health and Clinical Excellence. In book: Clinical Guidelines, No. 69. Centre for Clinical Practice at NICE (UK). London. - 2008. -P. 240.

227. Rodríguez Martínez J. M. Extended spectrum cephalosporinases in Pseudomonas aeruginosa / J. M. Rodríguez Martínez, L. Poirel, P. Nordmann //Antimicrob. Agents and Chemother. - 2009. - V. 53, N. 5. - P. 1766 - 1771.

228. Rózalski, M. Antimicrobial activity of diterpenoids from hairy roots of Salvia sclarea L.: salvipisone as a potential anti-biofilm agent active against antibiotic resistant Staphylococci / M. Ró zalski, E. Walencka, B. Rózalska, H. Wysokinska // Phytomedicine. - 2007. - V. 14, N. 1. - P. 31-35.

229. Russo, M. Essential oil chemical composition and antifungal effects on Sclerotium cepivorum of Thymus capitatus wild populations from Calabria,

164

southern Italy / M. Russo, F. Suraci, S. Postorino, D. Serra, A. Roccotelli, G. E. Agosteo // Revista Brasileira de Farmacognosia Brazilian J. of Pharmacognosy. -2013. - V. 23, N. 2. - P. 239-248.

230. Ryan, R. P. Bacterial endophytes: recent developments and applications / R. P. Ryan, K. Germaine, A. Franks, et al.// FEMS Mic. Lett. - 2008. - V. 278. - P. 1-9.

231. Said, A. Allelopathic Effects on Seeds Germination of Lactuca Sativa L. Seeds and Antibacterial Activity of Thymus Capitatus Essential Oil from Zintan-Libya flora / A. Said, T. Aoun, N. Elhaji, P. D. Marin, A. Giweli // American Scientific Research Journal for Engineering, Technology, and Sciences. - 2016. - V. 17, N. 1. - P. 121-131.

232. Sakkas, H. Antibacterial Efficacy of Commercially Available Essential Oils Tested Against Drug-Resistant Gram-Positive Pathogens / H. Sakkas, V. Economou, P. Gousia, P. Bozidis et al.// Appl. Sci. - 2018. - V. 8, N. 11. - P. 1-11.

233. Sambrook, J. Molecular cloning: a laboratory manual / J. Sambrook, D.W. Russel. Cold Spring Harbor Laboratory Press. - 2001. - P. 2100. - ISBN 10 087969-577-3.

234. Santoyoa, G. Plant growth-promoting bacterial endophytes / G. Santoyoa, G. Moreno-Hagelsiebb, M. C. Orozco-Mosquedac, R. Bernard, B. R. Glick // Microbiological Research. - 2016. - V. 183. - P. 92-99.

235. Sarker, S. D. Natural Product Isolation: Methods in Biotechnology / S. D. Sarker, Z. Latif, A. I. Gray. 2nd. Human Press Inc. Satyajit D. Totowa, N. J., USA. - 2006. - V. 20. - P. 528.

236. Satari, A. H. Isolation and Screening of Endophytic Fungi from Achillea millefolium L - A Medicinal Plant of Western Himalayas / A. H. Satari, M. I. Zargar, M. Dharne, R. Bansal // Imperial Journal of Interdisciplinary Research (IJIR). - 2016. - V. 2, N. 9. - P. 498-502.

237. Satari, A. H. Isolation, molecular identification, phytochemical screening and in vitro anti-oxidant activity of endophytic fungi from Achilea millefolium Linn / A.

165

H. Satari, M. I. Zargar, W. A. Shah, R. Bansal, M. F. Bhat // Journal of Pharmacognosy and Phytochemistry. - 2018. - V. 7, N. 4. - P. 87-92.

238. Scalbert, A. Antimicrobial properties of tannins / A. Scalbert // Phytochemistry. - 1991. - V 30, N. 12. - P. 3875-3883.

239. Schulz, M. Screening of unknown plant extracts by planar chromatography / M. Schulz, S. Minarik, C. Wirth, M. Oberle // CAMAG. - 2009. - V. 103. - P.10-12.

240. Secondary metabolites: Sources an Application / R. Vijayakumar, S. S. S. Raja. 5th ed. - 2018. Intech Open DOI: 10.5772/intechopen.71955.

241. Sengupta, S. Antimicrobial activities of actinomycetes isolated from unexplored regions of Sundarbans mangrove ecosystem / S. Sengupta, A. Pramanik, A. Ghosh, and M. Bhattacharyya // BMC Microbiology. - 2015. - V. 15, N. 170. - P. 1-16.

242. Sertel, S. Cytotoxicity of Thymus vulgaris Essential Oil Towards Human Oral Cavity Squamous / S. Sertel, T. Eichhorn, P. K. Plinkert, T. Efferth // Cell Carcinoma, Anticancer Research. - 2011. - V. 31, N. 1. - P. 81-7.

243. Shahida, S. M. Hospital Acquired Infections in Low and Middle-Income Countries: Root Cause Analysis and the Development of Infection Control Practices in Bangladesh / S. M. Shahida, A. Islam, B. R. Dey, F. Islam, K. Venkatesh, A. Goodman // Open Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2016. -V. 6, N. 1. - P. 28-39.

244. Shaikh, S. Antibiotic resistance and extended spectrum beta-lactamases: Types, epidemiology and treatment /S. Shaikh, J. Fatima, S. Shakil, et al. // Saudi Journal of Biological Sciences. - 2015. - V. 22, N. 1. - P. 90-101.

245. Shutsrirung, A. Diversity of endophytic actinomycetes in mandarin grown in northern Thailand, their phytohormone production potential and plant growth promoting activity / A. Shutsrirung, Y. Chromkaew, W. Pathom-Aree, S. Choonluchanon, N. Boonkerd // Soil Sci. Plant Nutr. - 2014. - V. 59, N. 3. - P. 322-330.

246. Singh, R. Endophytic actinomycetes as emerging source for therapeutic compounds / R. Singh, A. K. Dubey // Indo Global J. Pharm. Sci. - 2015. - V. 5. -P. 106-116.

247. Siriwong, S. Synergy and mode of action of ceftazidime plus quercetin or luteolin on Streptococcus pyogenes / S. Siriwong, K. Thumanu, T. Hengpratom, G. Eumkeb // Evid. Based Complement and Altern. Med. - 2015. - V. 2015. -P. 1-12.

248. Smith, R. P. Secondary assays for testing the mode of action of natural products with bioactivity against fungi / R. P. Smith, I. Cruz, A. Golshani, C. Chesnais, M. L. Smith // Pharma Biol. - 2008. - V. 46. - P. 16-25.

249. Somasegaran, P. Methods in Legume-Rhizobium Technology / P. Somasegaran, H. J. Hoben. Handbook for Rhizobia. New York: Springer-Verlag. - 1994.

250. Steven, M. Ventilator-associated pneumonia: diagnosis, treatment, and prevention / M. Steven, J. D. T. Koenig // Clin Microbiol Rev. - 2006. - V. 19, N. 4. - P. 637-57.

251. Strobel, G. Natural products from endophytic microorganisms [Text] / G. Strobel // J. Nat. Prod. - 2004. - V.64. - P. 257-268.

252. Struelens, M. J. The epidemiology of antimicrobial resistance in hospital acquired infections: problems and possible solutions / M. J. Struelens // B. M. J. -1998. - V. 317, N. 7159. - P. 652-654.

253. Subbulakshmi, G. K. Bioactive endophytic fungal isolates of Biota orientalis (L) Endl., Pinus excelsa Wall. and Thuja occidentalis L / G. K. Subbulakshmi, A. Thalavaipandian, R. V. Bagyalakshmi, A. Rajendran // Int. J. Adv. Life Sci. - 2012. - V. 4. - P. 9-15.

254. Sun, H. Isolation, characterization, and antimicrobial activity of endophytic bacteria from Polygonum cuspidatum / H. Sun, Y. He, Q. Xiao, R. Ye, Y. Tian // Afr. J. Microbiol. Res. - 2013. - V. 7. - P. 1496-1504. Doi:10.5897/AJMR12.899.

255. Sun, J. Bacterial multidrug efflux pumps: Mechanisms, physiology and pharmacological exploitations / J. Sun, Z. Ziqing Deng, A. Yan // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2014. - V. 453, N. 2. - P. 254-267.

256. Sun, L. Endophytic bacterial diversity in rice (Oryza sativa L.) roots estimated by 16S rDNA sequence analysis / L. Sun, F. Qiu, X. Zhang, X. Dai, X. Dong, W. Song // Microb Ecol. - 2008. - V.55. - P. 415-424.

257. Tabti, L. Antioxidant and antifungal activity of extracts of the aerial parts of Thymus capitatus (L.) Hoffmanns against four phytopathogenic fungi of Citrus sinensis / L. Tabti, M. E. Dib, N. Gaouar, B. Samira, B. Tabti // Jundishapur J. Nat Pharm Prod. - 2014. - V. 9, N. 1. - P. 49-54.

258. Tabti, L. Fatty-Acid Composition and Antifungal Activity of Extracts of Thymus capitatus / L. Tabti, M. E. A. Dib, N. G. Benyelles, N. Djabou, S. B. Alam, J. Paolini, J. Costa, A. Muselli // Journal of Herbs, Spices & Medicinal Plants. - 2015. - V. 21, N. 2. - P. 203-210.

259. Taechowisan, T. Isolation of endophytic actinomycetes from selected plants and their antifungal activity / T. Taechowisan, J. F. Peberdy, S. Lumyong// World J. Microbiol Biotechnol. - 2003. - V. 19. - P. 381-385.

260. Tajkarimi, M. Antimicrobial herb and spice compounds in food / M. Tajkarimi, S. Ibrahim, D. Cliver // Food Control. - 2010. - V. 21, N. 9. - P. 1199-1218.

261. Talaat, M. National surveillance of health care-associated infections in Egypt: Developing a sustainable program in a resource-limited country / M. Talaat, M. El-Shokry, J. El-Kholy, G. Ismail, S. Kotb, S. Hafez, E. Attia, F. C. Lessa // American Journal of Infection Control. - 2016. - V. 44. - P. 1296-1301.

262. Tandon, P. Bacterial infections, sepsis, and multiorgan failure in cirrhosis / P. Tandon, G. Garcia-Tsao // Semin Liver Dis. - 2008. - V. 28. - P. 26-42.

263. Tanvir, R. Rare actinomycetes Nocardia caishijiensis and Pseudonocardia carboxydivorans as endophytes, their bioactivity and metabolites evaluation / R.

Tanvir, I. Sajid, S. Hasnain, A. Kulik, S. Grond // Microbiological Research. -2016. - V.185. - P. 22-35.

264. Tao, N. Carotenoids from the peel of Shatian pummelo (Citrus grandis Osbeck) and its antimicrobial activity / N. Tao, Y. Gao, Y. Liu, F. Ge // Am. Eurasian J. Agric. Environ. Sci. - 2010. - V. 7, N. 1. - P. 110-115.

265. Tao, X. B. Hospital-acquired infection ratein a tertiary care teaching hospital in China: a cross-sectional survey involving 2434 inpatients / X. B. Tao, L. H. Qian, Y. Li, Q. Wu, J. J. Ruan, D. Z. Cai, et al.// Int. J. Inf. Dis. - 2014. - V. 27. - P. 7-9.

266. Tayel, R. M. A. Implementation of ventilator associated pneumonia prevention bundle in the neonatal intinsive care unit at Alexandria University Children's Hospital, Egypt / R. M. A. Tayel, A. E. H. A. B. El Din, S. F. Hafez, B. S. Hammad // Alexandria Journal of Pediatrics. - 2017. - V. 30. - P. 74-83.

267. Terraneo, S. Impact of Candida spp. isolation in the respiratory tract in patients with intensive care unit-acquired pneumonia / S. Terraneo, M. Ferrer, I. Martin-Loeches, M. Esperatti, M. D. Pasquale, V. Giunta, M. Rinaudo, F. de Rosa, G. Li Bassi, S. Centanni, A. Torres // Clinical Microbiology and Infection. - 2016. - V. 22, N. 1. - P. 1-94.

268. Theobald, C. N. A multifaceted quality improvement strategy reduces the risk of catheter-associated urinary tract infection / C. N. Theobald, M. J. Resnick, T. Spain, R. S. Dittus, C. L. Roumie CL. // Int. J. Qual Health Care. - 2017. - V. 29. -P. 564-70.

269. Tohidi, B. Essential oil composition, total phenolic, flavonoid contents, and antioxidant activity of Thymus species collected from different regions of Iran / B. Tohidi, M. Rahimmalek, A. Arzani // Food Chemistry. - 2017. - V. 220. - P. 153161.

270. Towner, K. J. Clinical importance and antibiotic resistance of Acinetobacter spp / K. J. Towner // J. Med Microbiol. - 1997. - V. 46. - P. 721-746.

271. Trentin, D. S. Tannins possessing bacteriostatic effect impair Pseudomonas aeruginosa adhesion and biofilm formation / D. S. Trentin, D. B. Silva, M. W. Amaral, K. R. Zimmer, M. V. Silva, N. P. Lopes, et al// PLoS One. - 2013. - V. 8, N. 6. - P. 1-13. e66257

272. Trouillas, P. Antioxidant, Anti-inflammatory and Antiproliferative Properties of Sixteen Water Plant Extracts Used in the Limousin Countryside as Herbal Teas / P. Trouillas, C. A. Calliste, D. P. Allais, A. Simon, A. Marfak, C. Delage, J. L. Duroux // Food Chemistry. - 2003. - V. 80, N. 3. - P. 399-407.

273. Ujunwa, F. Risk factors for acute respiratory tract infections in under-five children in Enugu southeast Nigeria / F. Ujunwa, C. Ezeonu // Ann Med Health Sci Res. - 2014. - V. 4, N. 1. - P. 95-99.

274. Urinary Tract Infection (UTI) Events for Long-term Care Facilities / National Healthcare Safety Network (NHSN) Long-term Care Facility Component. - 2017. http://www.cdc.gov/nhsn/pdfs/ltc/ltcf-uti-protocol-current.pdf.

275. Uzma, F. Endophytic Fungi—Alternative Sources of Cytotoxic Compounds: A Review / F. Uzma, C. D. Mohan, A. Hashem // Frontiers in Pharmacology. - 2018. - V. 9. - P. 1-37.

276. van der Zwaluw, K. The Carbapenem Inactivation Method (CIM), a Simple and Low-Cost Alternative for the Carba NP Test to Assess Phenotypic Carbapenemase Activity in Gram Negative Rods / K. van der Zwaluw, A. de Haan, G. N. Pluister, H. J. Bootsma, A. J. de Neeling, et al.// PLoS ONE. - 2015. - V. 10, N. 3. - P. 113.

277. Van Wyka, A. S. Medicinal plant harvesting, sustainability and cultivation in South Africa / A. S. Van Wyka, G. Prinsloo // Biol. Conserv. - 2018. - V. 227. - P. 335-342.

278. Verma, V. C. Endophytic actinomycetes from Azadirachta indica A. Juss.: isolation, diversity, and antimicrobial activity / V. C. Verma, S. K. Gond, A.

Kumar, A. Mishra, R. N. Kharwar, A. Gnage // Microbial Ecol. - 2009. - V. 57. -P. 749-756.

279. W. H. O. The burden of health care-associated infection worldwide / World Health Organization. - 2016. https: //www.who .int/gpsc/country_work/burden_hcai/en/.

280. Wang, H. X. Enrichment plant microbiota for a metagenomic library construction / H. X. Wang, Z. L. Geng, Y. Zeng, Y. M. Shen // Environ Microbiol. - 2008. - V. 10. - P. 2684-2691.

281. Watson, R. L. Characterising the respiratory microbiome / R. L. Watson, E. M. de Koff, D. Bogaert // European Respiratory Journal. - 2018. V. 53, N. 2. DOI: 10.1183/13993003.01711-2018.

282. Willey, J. M. The Epidemiology of Infectious Diseases / J. M. Willey, L. M. Sherwood, and C. J. In book. Prescott, Harley, and Klein's Microbiology. 7th. Edition Woolverton. Mc Graw Hill Higher Education. - 2008. - P. 908-910.

283. Wu, X. Z. Effect of plagiochin E, an antifungal macrocyclic bis (bibenzyl), on cell wall chitin synthesis in Candida albicans / X. Z. Wu, A. X. Cheng, L. M. Sun, H. X. Lou // Acta Pharmacol Sin. - 2008. - V. 29. - P. 1478-1485.

284. Yavuz, D. Ö. Identification of potential therapeutic role of Thymus capitatus essential oil using cellular imaging / D. Ö. Yavuz, M. Mavis, G. Ate§, A. Hanoglu, D. Y. Hanoglu, K. H. C. Ba§er, N. Serakinci // Procedia Computer Science. -2017. - V. 120. - P. 961-966.

285. Yazawa, K. Phosphorylative inactivation of rifampicin by Nocardia otitidiscaviarum / K. Yazawa, Y. Mikami, A. Maeda, N. Morisaki, S. Iwasaki // J. Antimicrob. Chemother. - 1994. - V. 33. - P. 1127-1135.

286. Yi, S. Antimicrobial effect and membrane-active mechanism of tea polyphenols against Serratia marcescens / S. Yi, W. Wang, F. Bai, J. Zhu, J. Li, X. Li, et al.// World J. Microbiol. Biotechnol. - 2014. - V. 30, N. 2. - P. 451-460.

287. Zaman, S. B. A Review on Antibiotic Resistance: Alarm Bells are Ringing / S. B. Zaman, M. A. Hussain, R. Nye, V. Mehta, K. T. Mamun, N. Hossain // Cureus.

- 2017. - V. 9, N. 6. - P. 1-9.

288. Zarb, P. The European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC) pilot point prevalence survey of healthcare-associated infections and antimicrobial use / P. Zarb, B. Coignard, J. Griskeviciene, A. Muller, V. Vankerckhoven, K. Weist // Euro Surveill. - 2012. - V. 17, N. 46. - P. 1-16.

289. Zargari, A. Medicinal plants / A. Zargari. Tehran, Iran: Tehran University Press.

- 1990.

290. Zhang, X. Screening and preliminary identification of medicinal plants endophytic actinomycetes used for inhibiting penicillin-resistant Staphylococcus aureus / X. Zhang, K. Ren, L. Zhang // Int. J. Biol. - 2012. - V. 4, N. 2. - P. 119124.

291. Zhang, Y. J. Saccharopolyspora dendranthemae sp. nov. a halotolerant endophytic actinomycete isolated from a coastal salt marsh plant in Jiangsu, China / Y. J. Zhang, W. D. Zhang, S. Qin, G. K. Bian, K. Xing, Y. F. Li, et al.// Ant van Leeuw. - 2013. - V. 103, N. 6. - P. 1369-1376.

292. Zhang, Y. Fabatins: new antimicrobial plant peptides / Y. Zhang, K. Lewis // FEMS Microbiol. Lett. - 1997. - V. 149, N. 1. - P. 59-64.

293. Zhao, K. The diversity and anti-microbial activity of endophytic actinomycetes isolated from medicinal plants in Panxi Plateau China / K. Zhao, P. Penttinen, T. Guan, J. Xiao, Q. Chen, J. Xu, et al.// Curr Microbiol. - 2011. - V. 62. - P. 182190.

294. Zhao, X. Risk factors for hospital-acquired infection in cancer patients in a central Chinese hospital / X. Zhao, S. Li, X. Sun, S. Liu, F. Duan // Am J Infect Control. - 2016. - V. 44, N. 9. - P. 163-165.

295. Zhao, Y. The antibiotic activity and mechanisms of sugarcane (Saccharum officinarum L.) bagasse extract against food-borne pathogens / Y. Zhao, M. Chen, Z. Zhao, S. Yu // Food Chem. - 2015. - V. 185. - P. 112-118.

296. Zhou, H. Metabolites of Streptomyces sp., an endophytic actinomycete from Alpinia oxyphylla / H. Zhou, Y. Yang, T. Peng, W. Li, L. Zhao, L. Xu, Z. Ding // Nat. Pro. Res. - 2014. - V. 28, N. 4. - P. 265-267.

Приложение 1

Протокол анализа количественного состава веществ гексанового экстракта Thymus capitatus L., методом инструментальной ВЭТСХ (на лабораторном

комплексе «CAMAG)