Природные хлорины с хелатирующими группами для создания металлокомплексов биомедицинского применения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Попов Александр Александрович

• Попов Александр Александрович
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Попов Александр Александрович

ВВЕДЕНИЕ

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Общая характеристика тетрапиррольных соединений

1.2 Применение тетрапиррольных соединений и их металлокомплексов

1.3 Подходы к введению атомов металлов на периферию макроцикла тетрапиррольного макроцикла

1.3.1 Тетрапиррольные соединения с хелатирующими группами на основе поликарбоновых кислот

1.3.2 Тетрапиррольные соединения с азотсодержащими хелатирующими группами

1.3.3 Тетрапиррольные соединения с другими хелатирующими группами

1.4 Использование радиоизотопов в медицине

1.4.1 Использование 99тТс в радиодиагностике

1.4.2 Лиганды для хелатирования 99тТс

1.4.3 Тетрапиррольные соединения в радиомедицине

1.5 Заключение

2 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1 Карбоксилатные производные природных хлоринов

2.1.1 Получение иминодиацетатного производного хлорина е6

2.1.2 Получение диэтилентриаминтетраацетатного производного хлорина е6

2.1.3 Радиокомплексы карбоксилатных производных хлорина е6 с 99тТс

2.1.4 Синтез и оценка стабильности комплексов карбоксилатных производных хлорина е6 с 99тТс5+

2.1.5 Синтез и оценка стабильности комплексов карбоксилатных производных хлорина е6 с 99тТс+

2.1.6 Биологические исследования карбоксилатных производных хлорина е6

2.1.7 Изучение эффективности накопления DTTA-производного хлорина е6 in vivo

2.1.8 Оценка токсичности DTTA-производного хлорина е6

2.1.9 Исследование биологических свойств радиокомплекса DTTA-производного хлорина е6

2.1.10 Комплексы карбоксилатных производных хлорина e6 с иттербием

2.1.11 Синтез иттербиевых комплексов производных хлорина e6

2.1.12 Исследования биологических свойств комплексов карбоксилатных

производных хлорина е6 с катионом Yb3+

2.2 Природные хлорины с пиридинсодержащими хелатирующими группами

2.2.1 Конъюгаты природных хлоринов с 6-гидразинилникотиновой кислотой

2.2.2 Синтез конъюгата производного хлорина p6 с HYNIC

2.2.3 Синтез и изучение биологических свойств комплекса HYNIC-хлорин p6 с изотопом 99mTc

2.2.4 Конъюгаты природных хлоринов с терпиридином

2.2.5 Синтез терпиридин-содержащего производного хлорина p6

2.2.6 ПСМА-нацеленные конъюгаты хлоринов с терпиридином

2.2.7 Исследование биологических свойств ПСМА-нацеленных конъюгатов хлоринов с терпиридином

3 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ФДТ Фотодинамическая терапия

ЛПНП Липопротеины низкой плотности

ЭДТА, EDTA Этилендиаминтетрауксусная кислота

МРТ Магнитно-резонансная томография

DTTA Диэтилентриаминтетраацетат

DTPA Диэтилентриаминпентауксусная кислота

HPPH 3-(1'-гексилоксиэтил)-3-девинилпирофеофорбид а

DOTA 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-

тетрауксусная кислота

ПЭТ Позитронно-эмиссионная томография

ОФЭКТ Однофотонная эмиссионная компьютерная

томография

DADT Диаминодитиол

IDA Иминодиацетат

PBS Фосфатно-солевой буфер

ДМФА Д#-диметилформамид

ЭСП Электронный спектр поглощения

HYNIC 6-гидразинилникотиновая кислота

EDDA Этилендиаминдиуксусная кислота

ТСХ Тонкослойная хроматография

ЭТД Эквивалентная терапевтическая доза

LLC Карцинома легкого Льюис

HBTU гексафторфосфат 2-(1Я-бензотриазол-1-ил)-

1,1,3,3-тетраметилурония

DBU 1,8-Диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен

ПСМА Простатспецифический мембранный антиген

EDC 1 -Этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид

NHS ^-гидроксисукцинимид

ЯМР Ядерный магнитный резонанс

COSY Корреляционная спектроскопия

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Природные хлорины с хелатирующими группами для создания металлокомплексов биомедицинского применения»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

В настоящее время получено большое число комплексов производных хлорофилла а с металлами, которые перспективны в качестве диагностических и терапевтических агентов в различных областях медицины. Такие металлокомплексы находят применение в качестве фотосенсибилизаторов в фотодинамической терапии, в магнитно-резонансной томографии как контрастные агенты, в ферментных моделях биоорганической химии и др. Введение атома металла в состав хлоринового макроцикла приводит к существенному изменению фотофизических свойств исходного фотосенсибилизатора, включая спектры поглощения, квантовые выходы генерации синглетного кислорода или флуоресценции. Ряд металлов, в том числе радиоактивных, могут расширить функциональные возможности фотосенсибилизаторов: используется в

диагностике методом однофотонной эмиссионной компьютерной томографии, 68Ga - в диагностике методом позитронно-эмиссионной томографии, 177Lu - для радиотерапии опухолевых заболеваний, Pt является компонентом химиотерапевтических лекарственных препаратов, парамагнетики Fe и Gd используются в магнитно-резонансной томографии. Однако, возможности по введению металлов во внутреннюю полость хлоринового макроцикла ограничены ввиду относительно небольшого размера координационной сферы и искаженной неплоской структуры молекул пигмента. Для получения разнообразных металлокомплексов используют подход, заключающийся во введении внешних хелатирующих групп на периферию молекул хлоринов. Наиболее распространенными являются хелаторы, содержащие карбоксильные группы и азотсодержащие структурные мотивы. Данные металлокомплексы хлоринов обладают способностью накапливаться в опухолевых тканях, обладая при этом диагностическим и/или терапевтическим потенциалом за счет включенного в структуру атома металла.

Работа является частью научных исследований, проводимых на кафедре ХТБАСМиОХ им. Н.А. Преображенского ИТХТ им. М.В. Ломоносова ФГБОУ ВО «МИРЭА - Российский технологический университет» при финансовой поддержке гранта РНФ №21-13-00078, проекта «Радиофармпрепараты» в рамках реализации Программы стратегического академического лидерства РТУ МИРЭА «Приоритет-2030», Государственного задания Министерства науки и высшего образования Российской Федерации (FSFZ-2024-0013).

Степень разработанности темы

В настоящее время большинство научных исследований связано с синтезом и изучением свойств металлокомплексов порфиринов и хлоринов, содержащих металл в центральной координационной сфере молекулы, тогда как введению хелатирующих групп на периферию хлоринового макроцикла и получению соответствующих металлокомплексов уделено гораздо меньше внимания. При этом во многих публикациях платформой для исследований являются синтетические пигменты, уступающие по возможностям использования природным аналогам.

Цели и задачи работы

Цель работы заключается в создании хелаторов на основе природных хлоринов и их комплексов с металлами, включая радиоактивный изотоп 99тТс, для флуоресцентной и радионуклидной диагностики злокачественных новообразований.

Для достижения поставленной цели было необходимо решить следующие задачи:

• Получение производных природных хлоринов, содержащих хелатирующие группы различной природы на периферии макроцикла;

• Синтез комплексов природных хлоринов с катионом Yb3+ и оценка их фотофизических и спектральных свойств;

• Синтез и оценка стабильности радиокомплексов производных хлорина с

• Изучение биологической активности лидерных соединений in vitro и in vivo.

Научная новизна

1. Получены карбоксилатные производные природных хлоринов для хелатирования как холодных изотопов переходных металлов, так и радионуклида 99mTc, изучены их фотофизические и радиохимические свойства;

2. Синтезирован хлорин с терпиридиновым фрагментом, содержащий ПСМА-нацеленный вектор, для реализации двойного нацеливания на клетки рака предстательной железы;

3. Разработан способ получения хлоринов с остатком 6-гидразинилникотиновой кислоты для хелатирования радионуклида 99mTc;

4. Показаны специфическая активность и отсутствие токсичности у лидерного хелатора технеция 99mTc и, как следствие, его потенциал для применения в радионуклидной диагностике.

Теоретическая и практическая значимость работы

Предложены перспективные металлокомплексы производных природных хлоринов с катионами переходных металлов Yb, Pt и радионуклидом 99mTc в качестве прототипов препаратов для флуоресцентной диагностики, диагностики методом однофотонной эмиссионной компьютерной томографии и комбинированной химио- и фотодинамической терапии опухолевых заболеваний. На основании проведенных исследований разработаны и запатентованы структура и способ получения нового фотосенсибилизатора, содержащего хелатирующую группу на периферии хлоринового макроцикла (Патент РФ № 2822269, 2024 г.). Получены производные природных хлоринов с координирующими группами различной природы, которые могут быть использованы для направленной доставки металлов в опухолевые ткани.

Методология и методы исследования

Структурная идентификация новых соединений была выполнена с использованием современных физико-химических методов анализа, включая масс-спектрометрию высокого разрешения, спектроскопию ЯМР и электронную спектроскопию. Биологические свойства целевых соединений были изучены методами in vitro и in vivo в соответствии с действующими методическими рекомендациями по доклиническому изучению лекарственных средств.

Положения, выносимые на защиту

1. Синтез карбоксилатных производных природных хлоринов и оценка их хелатирующей способности по отношению к катионам Yb и 99mTc;

2. Получение конъюгатов производных природных хлоринов с хелатирующими группами на основе пиридина и изучение их способности к комплексообразованию с различными металлами;

3. Оценка биологических свойств предлагаемых в работе соединений на опухолевых клетках различного генеза;

4. Оценка радиохимических и биологических свойств in vivo полученных радиокомплексов с 99mTc.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных результатов обеспечивается подробным описанием синтетических процедур получения новых соединений, а также использованием современных физико-химических методов анализа для установления строения полученных соединений и статистического анализа для биологических исследований.

Результаты работы были представлены и обсуждены на 7 конференциях: I научно-практической конференции «Лазерная и фотодинамическая терапия: актуальные вопросы, достижения, инновации» (Обнинск, 2022), XVII всероссийской научно-практической конференции им. А.Ю. Барышникова с

международным участием «Новые перспективные противоопухолевые препараты и медицинские технологии: проблемы, достижения, перспективы» (Москва, 2023), Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2024» (Москва, 2024), I всероссийской конференции по люминесценции «LUM0S-2024» (Москва, 2024), VI российской конференции по медицинской химии с международным участием «МедХим - Россия 2024» (Н. Новгород, 2024), III международной научно-практической конференции «Разработка лекарственных средств - традиции и перспективы» (Томск, 2024), VI Всероссийской конференции по органической химии (Москва, 2024).

По теме диссертации опубликовано 4 научные статьи в журналах, индексируемых в международных базах Web of Science и Scopus, 1 патент и 7 тезисов научных докладов, в том числе на всероссийских и международных конференциях.

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Общая характеристика тетрапиррольных соединений

Порфирины, хлорины и бактериохлорины представляют собой класс тетрапиррольных макроциклических соединений, фундаментальных для ряда биологических процессов. Их базовая структура образована четырьмя пиррольными кольцами, соединенными между собой метиновыми (=СН-) мостиками, формируя тем самым устойчивую макроциклическую систему (Рисунок 1).

Порфирин Хлорин Бактериохлорин

Рисунок 1 - Структуры порфиринов, хлоринов и бактериохлоринов. Стрелками показаны восстановленные двойные связи в пиррольных кольцах.

Порфирины характеризуются полностью сопряженной п-электронной системой, что проявляется в исключительной термодинамической стабильности, жесткости плоской молекулярной архитектуры и характерных спектральных свойствах.

Хлорины, также известные как дигидропорфирины, являются производными порфиринов, в которых одно из пиррольных колец восстановлено. Данная модификация нарушает сопряженность п-электронной системы, что приводит к частичной утрате молекулой ароматического характера. Следствием этого является повышение гибкости макроцикла, его искажение и, как следствие, значительное смещение максимумов в электронных спектрах поглощения, в частности появление интенсивной полосы в ближней красной области.

Бактериохлорины имеют более глубокую степень восстановления макроцикла порфирина и относятся к тетрагидропорфиринам. Их отличительная черта - наличие двух восстановленных пиррольных колец. Это структурное изменение сильнее снижает ароматичность макроциклической системы по сравнению с хлоринами. В резльтате бактериохлорины показывают наибольшую структурную гибкость и еще более выраженное смещение максимумов поглощения в красную область спектра [1].

Рассматриваемые классы тетрапиррольных макроциклических соединений имеют как биогенное, так и абиогенное происхождение. Несмотря на то, что данные соединения могут быть получены методами направленного органического синтеза, их биологическая значимость в первую очередь обусловлена широким распространением в составе природных объектов [2].

Так, порфирины выступают в качестве ключевых структурных компонентов (кофакторов) в активных центрах многочисленных гемопротеинов. К их функциям относится участие в процессах молекулярного транспорта кислорода (гемоглобин, миоглобин), детоксикации (цитохром Р450), а также обеспечение работы дыхательной цепи переноса электронов (цитохромы Ь, с, а) [3]. Хлорины, в свою очередь, являются фундаментальными пигментами фотосинтетического аппарата. В форме магниевых комплексов (хлорофиллы а, Ь) они составляют основу светособирающих антенн и реакционных центров у высших растений, водорослей и цианобактерий, выполняя функции поглощения световой энергии и ее последующей конверсии в химическую энергию. Бактериохлорины характерны исключительно для фототрофных бактерий (например, пурпурных и зеленых серных бактерий). В виде бактериохлорофиллов они выполняют аналогичные, но оптимизированные для работы в иных световых условиях (в ближней ИК-области спектра) функции: служат основными антенными пигментами, а также входят в состав фотохимических реакционных центров, обеспечивая первичные стадии преобразования энергии света [4].

1.2 Применение тетрапиррольных соединений и их металлокомплексов

Порфирины, их гидрированные производные, а также их металлокомплексы представляют собой высокоперспективный класс соединений, находящий широкое и многогранное применение в различных областях науки и технологии [5-8].

Одной из наиболее значимых сфер их использования является биомедицина, в частности, фотодинамическая терапия (ФДТ) онкологических заболеваний [9-15]. Ключевым свойством, предопределяющим эффективность применения данных соединений в качестве фотосенсибилизаторов, является их уникальная способность к селективной аккумуляции именно в опухолевых тканях.

Это явление обеспечивается совокупностью нескольких механизмов. Во-первых, это способность молекул сенсибилизаторов соединяться с липопротеинами низкой плотности (ЛПНП). Поскольку пролиферативно активные опухолевые клетки экспрессируют большое количество рецепторов к ЛПНП, данный механизм обеспечивает накопление соединений. Во-вторых, важную роль играет так называемый «эффект повышенной проницаемости и удержания» (Enhanced Permeability and Retention effect - EPR-effect), связанный с наличием в сосудистой сети опухолей щелевидных промежутков, а также нарушением лимфатического дренажа в опухоли, что способствует пассивному накоплению и длительному удержанию наноразмерных частиц и макромолекул [16, 17]. В-третьих, дополнительным фактором селективности накопления является высокая растворимость многих из этих соединений в слабокислых условиях, что коррелирует с феноменом ацидоза микроокружения солидных опухолей [18-22].

В настоящее время нашли применение как безметалльные тетрапиррольные соединения, так и их координационные комплексы с ионами металлов. Включение катиона металла в полость макроцикла приводит к значительной модификации ключевых фотофизических характеристик исходной молекулы, таких как спектральные свойства (положение и интенсивность полос поглощения и флуоресценции), квантовый выход триплетного состояния, а также реакционная способность. Помимо этого, может происходить изменение биологической

активности, включая селективность, механизмы цитотоксичности и фармакокинетические параметры. Таким образом, введение металла открывает возможности для целенаправленного дизайна соединений порфириновой природы, что существенно расширяет потенциальные области их применения.

В клинической практике фотодинамической терапии нашли применение как безметалльные тетрапиррольные фотосенсибилизаторы, так и их металлокомплексы [23]. К числу наиболее известных представителей первой группы относится порфимер натрия (коммерческое наименование - Фотофрин®), являющийся одним из первых одобренных препаратов для лечения онкологических заболеваний. Также широко используется Вертепорфин (Визудин®) и Темопорфин (Фоскан®). Что касается металлосодержащих комплексов, то здесь можно выделить такие соединения, как Ростапорфин (оловосодержащий комплекс) и Паделипорфин (Tookad®), представляющий собой палладиевый комплекс бактериохлорина. Структурные формулы упомянутых фотосенсибилизаторов приведены на Рисунке 2.

1.3 Подходы к введению атомов металлов на периферию макроцикла

тетрапиррольного макроцикла

Порфирины, а в еще большей степени их восстановленные аналоги -хлорины и бактериохлорины - демонстрируют ограниченную способность к хелатированию катионов металлов, имеющих большой ионный радиус. Это связано со структурными особенностями тетрапиррольного макроцикла: восстановление пиррольных колец приводит к нарушению симметрии молекулы, а также к сокращению эффективного размера внутренней координационной полости [24]. Для преодоления этого ограничения и обеспечения координирования ионов металлов с большим радиусом (например, лантаноидов или актиноидов) применяется стратегия функционализации периферии макроцикла. Внешние хелатирующие группы, ковалентно связанные с фотосенсибилизатором, образуют стабильные комплексы с металлами, что позволяет создавать молекулярные конъюгаты с заданными свойствами. Такие модифицированные соединения

сохраняют фотофизические характеристики исходного тетрапиррольного лиганда, одновременно приобретая функциональность, обусловленную введенным металлом, что открывает перспективы для разработки мультимодальных агентов в тераностике.

Ростапорфин

0=!5=0 Паделипорфин ОН

Рисунок 2 - Фотосенсибилизаторы, применяемые в клинической практике

1.3.1 Тетрапиррольные соединения с хелатирующими группами на основе

поликарбоновых кислот

Поликарбоновые кислоты, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА) и её аналоги, известны своей способностью образовывать прочные комплексы с ионами металлов благодаря нескольким карбоксильным группам, выступающим в роли доноров электронов [25]. Их сочетание с тетрапиррольными структурами создаёт гибридные системы, сочетающие в себе фотофизические и координационные свойства порфиринов с высокой хелатирующей способностью комплексонов.

Для применения порфириноидов в магнитно-резонансной томографии (МРТ) в их состав вводят атом гадолиния, который используется в медицинской практике в качестве контрастирующего агента [26-28].

Одним из первых синтезированных конъюгатов на основе порфирина с атомами гадолиния, предназначенных для применения в магнитно-резонансной томографии, стал комплекс, известный как гадофрин-2, в котором два хелатирующих фрагмента в виде диэтилентриаминпентаацетатных (DTPA) групп были ковалентно присоединены к безметалльному порфириновому макроциклу [29].

Последующая модификация молекулы гадофрина-2 привела к созданию гадофрина-3, в котором центральная полость порфирина занята атомом меди. Данная структурная модификация позволила существенно повысить стабильность комплекса в физиологических условиях и снизить его потенциальную токсичность по сравнению с предшественником [30]. Оба соединения (Рисунок 3) показали эффективность в качестве контрастных агентов для визуализации патологических областей при инфаркте миокарда.

В качестве другого примера координационного соединения порфирина с внешней хелатирующей группой, содержащей гадолиний, можно привести разработку коллектива французских исследователей [31]. В указанной работе был осуществлен синтез бифункциональной системы, состоящей из

модифицированного тетрафенилпорфиринового ядра, к которому ковалентно присоединены четыре анионных комплекса гадолиния, в качестве лиганда в которых используется диэтилентриаминтетраацетат фТТА) (Рисунок 4).

М = 2Н - Гадофрин-2

М = Си2+ - Гадофрин-3

Рисунок 3 - Структура соединений гадофрин-2 и гадофрин-3

н,о

4 Ш

Рисунок 4 - Структура гадолиниевого комплекса тетрафенилпорфирина с диэтилентриаминтетраацетатными группами

Исследования in vitro на клеточной линии HeLa показали перспективность полученного соединения в качестве мультимодального агента. Благодаря парамагнитным свойствам ионов гадолиния комплекс проявляет выраженные релаксационные свойства, что делает его перспективным для использования в качестве контрастного средства при проведении МРТ. При этом порфириновый макроцикл обеспечивает фотофизические характеристики, необходимые для фотодинамической терапии: квантовый выход флуоресценции составляет 0,14, а выход синглетного кислорода в водной среде достигает 0,45. Таким образом, данная система представляет значительный интерес для разработки тераностических препаратов, сочетающих диагностические и терапевтические функции.

В научной литературе описаны работы, направленные на функционализацию тетрапиррольных порфириновых макроциклов путём введения на периферию хелатирующих фрагментов аминополикарбоновых кислот с последующим образованием координационных соединений с ионами лантаноидов. В частности, в работе Семенишина и соавторов [32] описывается синтез и характеристика дитопных лигандов, созданных на основе моно-пара-аминотетрафенилпорфирина. Методика синтеза включала ковалентное присоединение к порфириновому макроциклу хелатирующих групп диэтилентриаминпентауксусной кислоты (DTPA) и этилендиаминтетраацетата (EDTA). На основе полученных лигандов были синтезированы и охарактеризованы комплексные соединения с ионами Yb3+ и Lu3+ (Рисунок 5). Авторы исследования отмечают, что создание мультиядерных структур, содержащих несколько атомов лантаноидов в рамках единой молекулярной платформы, приводит к синергетическому эффекту, выражающемуся в значительном повышении квантовых выходов люминесценции полученных комплексов. Такое усиление эмиссионных характеристик открывает перспективы для применения данных соединений в качестве высокоэффективных люминофоров, а также для разработки мультимодальных контрастных агентов для медицинской диагностики.

DTPA

EDTA

Г

О

Рисунок 5 - Металлокомплексы тетрафенилпорфирина с лантаноидами

В работе Шин (Shin) и соавторов [33] описан синтез конъюгатов на основе 5,10,15-трифенил-20-пентафторфенилпорфирина, модифицированного остатками EDTA (Рисунок 6) и DTPA.

Рисунок 6 - Конъюгат 5,10,15-трифенил-20-пентафторфенилпорфирина с EDTA

Авторы исследования прогнозируют потенциальные области применения полученных соединений. В частности, они предполагают, что комплексы синтезированных лигандов с ионами железа могут проявлять свойства искусственных нуклеаз и могут оказаться перспективными для селективного расщепления ДНК. Комплексы с гадолинием, благодаря парамагнитным свойствам иона Gd3+, рассматриваются как потенциальные контрастные агенты для МРТ, способные улучшать визуализацию биологических тканей. Следует отметить, что в указанной работе отсутствуют экспериментальные данные, подтверждающие биологическую активность и практическую применимость синтезированных

соединений, поэтому заявленные применения остаются на уровне теоретических предположений и требуют дальнейших экспериментальных исследований для их подтверждения.

В исследовании, проведенном Ни (N1) и соавторами [34], были систематически изучены закономерности биораспределения и специфичности накопления в опухолях металлосодержащих комплексов на основе порфиринов. В частности, объектами исследования выступили координационные соединения модифицированного мезопорфирина с гадолинием и тетрафенилпорфирина с марганцем (Рисунок 7).

Рисунок 7 - Металлокомплексы модифицированных мезопорфирина и тетрафенилпорфирина с гадолинием и марганцем

Эксперименты in vivo на крысиных моделях с трансплантированными гепатоцеллюлярными карциномами и гепатомой Novikoff продемонстрировали отсутствие статистически значимого селективного накопления исследуемых комплексов в витальных опухолевых тканях. Однако был выявлен выраженный тропизм данных соединений к зонам патологических изменений, в частности к участкам некроза и тромбоза. Этот феномен объясняется особенностями

Na+0"

О" Na+

патологической физиологии поврежденных тканей, включая нарушение целостности сосудов и изменение pH микроокружения. Полученные результаты свидетельствуют о перспективности применения данных металлокомплексов в качестве МРТ-контрастных агентов для обнаружения и визуализации нежизнеспособных участков тканей, что имеет важное диагностическое значение при оценке степени повреждений при ишемических и онкологических заболеваниях.

В работе Кузнецовой и соавторов [35] было проведено комплексное исследование спектрально-люминесцентных характеристик цинковых комплексов на основе модифицированного тетрафенилпорфирина, функционализированного хелатирующими группами EDTA и DTPA, содержащими атом лютеция (Рисунок 8).

Рисунок 8 - Комплексные соединения тетрафенилпорфирина, модифицированного фрагментами EDTA и DTPA, с лютецием

Авторы выполнили систематический сравнительный анализ фотофизических параметров полученных соединений с цинковым комплексом незамещённого тетрафенилпорфирина. Результаты исследования показывают, что функционализация тетрапиррольного макроцикла хелатирующими фрагментами с ионами Lu3+ приводит к значительному изменению люминесцентных свойств. Было установлено, что введение последних способствует повышению эффективности люминесценции и расширению её спектрального диапазона. При этом было показано существенное влияние структуры хелатирующего лиганда на

фотофизические характеристики: комплексы с DTPA-фрагментами проявляют более высокие значения квантового выхода люминесценции по сравнению с аналогами, содержащими EDTA-группы. Это различие авторы связывают с особенностями координационной среды и эффективностью процессов переноса энергии. Полученные результаты имеют важное практическое значение для разработки перспективных люминесцентных материалов, которые могут найти применение в создании высокочувствительных сенсорных систем, элементов солнечных концентраторов и других оптоэлектронных устройств. Кроме того, выявленные закономерности открывают новые возможности для конструирования эффективных контрастных агентов для флуоресцентной диагностики в биомедицинских исследованиях.

В исследовании, проведенном Черуку (Cheruku) и соавторами [36], был осуществлен целенаправленный синтез и характеристика конъюгатов на основе фотосенсибилизатора второго поколения для фотодинамической терапии - 3-(1'-гексилоксиэтил)-3-девинилпирофеофорбида а (известного как HPPH или Фотохлор), являющегося производным хлорофилла а. Методика синтеза включала конъюгацию данного хлоринового соединения с одним, двумя и тремя хелатирующими остатками 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетрауксусной кислоты (DOTA) с последующим включением ионов Gd (III). Функционализация макроцикла осуществлялась путем введения хелатирующих групп в положение 17 хлоринового скелета. Авторы провели детальную характеристику релаксационных свойств полученных соединений, измерив времена продольной (T1) и поперечной (T2) релаксации. Параллельно была оценена фототоксическая активность конъюгатов в условиях in vitro. Специфичность накопления наиболее перспективного соединения исследовали в экспериментах in vivo на моделях мышей и крыс с карциномой толстой кишки, а также на кроликах с множественными метастазами VX2. Все синтезированные конъюгаты продемонстрировали значительные значения релаксационных времен T1 и T2. Особый интерес представил конъюгат, содержащий три атома гадолиния, который показал исключительный потенциал для одновременной визуализации опухолей

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Попов Александр Александрович, 2026 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Battersby, A. R. Tetrapyrroles: the pigments of life / A. R. Battersby // Natural Product Reports. - 2000. - Vol. 17. - № 6. - P. 507-526.

2. Handbook of porphyrin science: with applications to chemistry, physics, materials science, engineering, biology and medicine. Handbook of porphyrin science / eds. K. M. Kadish, K. M. Smith, R. Guilard. - Hackensack, N.J.; London : World Scientific, 2010.

3. Lehninger principles of biochemistry: includes CD-ROM: Understand! Biochemistry. Lehninger principles of biochemistry / eds. D. L. Nelson, M. M. Cox, A. L. Lehninger. - 3. ed., 7., printing. - New York, NY : Worth Publ, 2003.

4. Scheer, H. An Overview of Chlorophylls and Bacteriochlorophylls: Biochemistry, Biophysics, Functions and Applications / H. Scheer // Chlorophylls and Bacteriochlorophylls : Advances in Photosynthesis and Respiration / eds. B. Grimm [et al.]. - Dordrecht : Springer Netherlands, 2006. - Vol. 25. - P. 1-26.

5. A Review of Bacteriochlorophyllides: Chemical Structures and Applications / C.-H. Yang, K.-S. Huang, Y.-T. Wang, J.-F. Shaw // Molecules. - 2021. - Vol. 26. - № 5. -P. 1293.

6. Chen, Y. Synthesis of Bacteriochlorins and Their Potential Utility in Photodynamic Therapy (PDT) / Y. Chen, G. Li, R. Pandey // Current Organic Chemistry. - 2004. -Vol. 8. - № 12. - P. 1105-1134.

7. Bioinspired Applications of Porphyrin Derivatives / J. M. Park, K.-I. Hong, H. Lee, W.-D. Jang // Accounts of Chemical Research. - 2021. - Vol. 54. - № 9. - P. 2249-2260.

8. Emerging Applications of Porphyrins and Metalloporphyrins in Biomedicine and Diagnostic Magnetic Resonance Imaging / M. Imran, M. Ramzan, A. K. Qureshi [et al.] // Biosensors. - 2018. - Vol. 8. - № 4. - P. 95.

9. Vicente, M. Porphyrin-based Sensitizers in the Detection and Treatment of Cancer: Recent Progress / M. Vicente // Current Medicinal Chemistry-Anti-Cancer Agents. -2001. - Vol. 1. - № 2. - P. 175-194.

10. The role of porphyrin chemistry in tumor imaging and photodynamic therapy / M. Ethirajan, Y. Chen, P. Joshi, R. K. Pandey // Chem. Soc. Rev. - 2011. - Vol. 40. - № 1.

- P. 340-362.

11. A promising anticancer drug: a photosensitizer based on the porphyrin skeleton / Q. Zhang, J. He, W. Yu [et al.] // RSC Medicinal Chemistry. - 2020. - Vol. 11.- № 4. -P. 427-437.

12. Chemical approaches for the enhancement of porphyrin skeleton-based photodynamic therapy / Y. Lin, T. Zhou, R. Bai, Y. Xie // Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry. - 2020. - Vol. 35. - № 1. - P. 1080-1099.

13. Design features for optimization of tetrapyrrole macrocycles as antimicrobial and anticancer photosensitizers / A. Martinez De Pinillos Bayona, P. Mroz, C. Thunshelle, M. R. Hamblin // Chemical Biology & Drug Design. - 2017. - Vol. 89. - № 2. - P. 192206.

14. Advantages of combined photodynamic therapy in the treatment of oncological diseases / M. Grin, N. Suvorov, P. Ostroverkhov [et al.] // Biophysical Reviews. - 2022.

- Vol. 14. - № 4. - P. 941-963.

15. Chilakamarthi, U. Photodynamic Therapy: Past, Present and Future / U. Chilakamarthi, L. Giribabu // The Chemical Record. - 2017. - Vol. 17. - № 8. - P. 775802.

16. Maeda, H. Macromolecular therapeutics in cancer treatment: The EPR effect and beyond / H. Maeda // Journal of Controlled Release. - 2012. - Vol. 164. - № 2. - P. 138144.

17. Matsumura, Y. A new concept for macromolecular therapeutics in cancer chemotherapy: mechanism of tumoritropic accumulation of proteins and the antitumor agent smancs / Y. Matsumura, H. Maeda // Cancer Research. - 1986. - Vol. 46. - № 12 Pt 1. - P. 6387-6392.

18. Hamblin, M. R. New trends in photobiology / M. R. Hamblin, E. Luke Newman // Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology. - 1994. - Vol. 23. - № 1. - P. 38.

19. Polymeric micelles of zinc protoporphyrin for tumor targeted delivery based on EPR effect and singlet oxygen generation / A. K. Iyer, K. Greish, T. Seki [et al.] // Journal of Drug Targeting. - 2007. - Vol. 15. - № 7-8. - P. 496-506.

20. Osterloh, J. Mechanisms of porphyrinoid localization in tumors / J. Osterloh, M. G. H. Vicente // Journal of Porphyrins and Phthalocyanines. - 2002. - Vol. 06. -№ 05. - P. 305-324.

21. Synthesis and Investigation of Photophysical and Biological Properties of Novel ^-Containing Bacteriopurpurinimides / A. F. Mironov, M. A. Grin, I. V. Pantushenko [et al.] // Journal of Medicinal Chemistry. - 2017. - Vol. 60. - № 24. - P. 10220-10230.

22. Cycloimide bacteriochlorin p derivatives: Photodynamic properties and cellular and tissue distribution / G. V. Sharonov, T. A. Karmakova, R. Kassies [et al.] // Free Radical Biology and Medicine. - 2006. - Vol. 40. - № 3. - P. 407-419.

23. Photodynamic Therapy Review: Principles, Photosensitizers, Applications, and Future Directions / J. H. Correia, J. A. Rodrigues, S. Pimenta [et al.] // Pharmaceutics. -2021. - Vol. 13. - № 9. - P. 1332.

24. Maranata, G. J. An Update in Computational Methods for Environmental Monitoring: Theoretical Evaluation of the Molecular and Electronic Structures of Natural Pigment-Metal Complexes / G. J. Maranata, S. Megantara, A. N. Hasanah // Molecules. - 2024. - Vol. 29. - № 7. - P. 1680.

25. Hart, J. R. Ethylenediaminetetraacetic Acid and Related Chelating Agents / J. R. Hart // Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry / ed. Wiley-VCH. - Wiley, 2011.

26. Raymond, K. N. Next Generation, High Relaxivity Gadolinium MRI Agents / K. N. Raymond, V. C. Pierre // Bioconjugate Chemistry. - 2005. - Vol. 16. - № 1. - P. 38.

27. MRI in Clinical Practice : SpringerLink Bücher / ed. G. Liney. - London : SpringerVerlag London Ltd, 2006. - 144 p.

28. Gadolinium(III) Chelates as MRI Contrast Agents: Structure, Dynamics, and Applications / P. Caravan, J. J. Ellison, T. J. McMurry, R. B. Lauffer // Chemical Reviews. - 1999. - Vol. 99. - № 9. - P. 2293-2352.

29. Mechanism of gadophrin-2 accumulation in tumor necrosis / B. Hofmann, A. Bogdanov, E. Marecos [et al.] // Journal of Magnetic Resonance Imaging. - 1999. -Vol. 9. - № 2. - P. 336-341.

30. Imaging of myocardial infarction: comparison of magnevist and gadophrin-3 in rabbits / J. org Barkhausen, W. Ebert, J. org F. Debatin, H.-J. Weinmann // Journal of the American College of Cardiology. - 2002. - Vol. 39. - № 8. - P. 1392-1398.

31. Four Gadolinium(III) Complexes Appended to a Porphyrin: A Water-Soluble Molecular Theranostic Agent with Remarkable Relaxivity Suited for MRI Tracking of the Photosensitizer / A. Sour, S. Jenni, A. Orti-Suarez [et al.] // Inorganic Chemistry. -2016. - Vol. 55. - № 9. - P. 4545-4554.

32. Synthesis of Ditopic Porphyrins and Lanthanide Complexes on their Basis: Luminescent Features / N. N. Semenishyn, N. V. Rusakova, A. V. Mazepa, Y. V. Korovin // Macroheterocycles. - 2009. - Vol. 2. - № 1. - P. 57-59.

33. Shin K., Yeu D. H. Facile synthesis of porphyrin-EDTA conjugate and porphyrin-DTPA conjugate //Journal of the Korean Chemical Society. - 1999. - V. 43. - №. 6. - P. 611-613.

34. Localization of metalloporphyrin-induced "specific" enhancement in experimental liver tumors: Comparison of magnetic resonance imaging, microangiographic, and histologic findings / Y. Ni, G. Marchal, Y. Jie [et al.] // Academic Radiology. - 1995. -Vol. 2. - № 8. - P. 687-699.

35. Luminescence of metal complexes of chelate-substituted tetraphenylporphyrin / R. T. Kuznetsova, E. G. Ermolina, R. M. Gadirov [et al.] // High Energy Chemistry. -2010. - Vol. 44. - № 2. - P. 134-138.

36. Tumor-Avid 3-(1'-Hexyloxy)ethyl-3-devinylpyrpyropheophorbide-a (HPPH)-3Gd(III)tetraxetan (DOTA) Conjugate Defines Primary Tumors and Metastases / R. R. Cheruku, S. G. Turowski, F. A. Durrani [et al.] // Journal of Medicinal Chemistry. - 2022. - Vol. 65. - № 13. - P. 9267-9280.

37. Chlorophyll-a Analogues Conjugated with Aminobenzyl-DTPA as Potential Bifunctional Agents for Magnetic Resonance Imaging and Photodynamic Therapy / G.

Li, A. Slansky, M. P. Dobhal [et al.] // Bioconjugate Chemistry. - 2005. - Vol. 16. - №№ 1.

- P. 32-42.

38. Gadolinium complexes of chlorin derivatives applicable for MRI contrast agents and PDT / O. Galindev, M. Dalantai, W. S. Ahn, Y. K. Shim // Journal of Porphyrins and Phthalocyanines. - 2009. - Vol. 13. - № 7. - P. 823-831.

39. Synthesis of di-pyropheophorbide-a-platinum(II) complex and the in vitro cytotoxicity against TC-1 tumor cells / G. Battogtokh, H. B. Liu, S. M. Bae [et al.] // Journal of Porphyrins and Phthalocyanines. - 2012. - Vol. 16. - № 9. - P. 1024-1031.

40. Cobalt(II) terpyridine complexes: synthesis, characterization, antiproliferative activity and molecular docking with proteins and DNA / M. Chen, D. Sun, J. Li [et al.] // New Journal of Chemistry. - 2023. - Vol. 47. - № 40. - P. 18785-18793.

41. Molecular Complexes, Supramolecular Architectures and Metallo-polymers Based on Chiral Terpene-fused 2,2':6',2''-Terpyridines / H. He, S. Zhang, Z. Chen [et al.] // Chemistry Letters. - 2023. - Vol. 52. - № 5. - P. 370-380.

42. Progress in design and applications of supramolecular assembly of 2,2':6',2"-terpyridine-based first row d-block elements / B. Z. Momeni, N. Davarzani, J. Janczak [et al.] // Coordination Chemistry Reviews. - 2024. - Vol. 506. - P. 215619.

43. Recent developments in the synthesis and applications of terpyridine-based metal complexes: a systematic review / S. F. Kainat, M. B. Hawsawi, E. U. Mughal [et al.] // RSC Advances. - 2024. - Vol. 14. - № 30. - P. 21464-21537.

44. Terpyridine-Porphyrin Hetero-Pacman Compounds / M. Schwalbe, R. Metzinger, T. S. Teets, D. G. Nocera // Chemistry - A European Journal. - 2012. - Vol. 18. - № 48.

- p. 15449-15458.

45. Fabrications of potential imaging probes based on a P-alkyl substituted porphyrin with a terpyridine external coordination site / M. Suzuki, T. Uehara, Y. Arano [et al.] // Tetrahedron Letters. - 2011. - Vol. 52. - № 52. - P. 7164-7167.

46. Zhdanova, K. A. Synthetic Strategies towards Terpyridine-Porphyrin Conjugates and Their Applications / K. A. Zhdanova, F. Yu. Vyal'ba, N. A. Bragina // Macroheterocycles. - 2024. - Vol. 17. - № 3. - P. 150-179.

47. Design of A3B-Porphyrin Conjugates with Terpyridine as Potential Theranostic Agents: Synthesis, Complexation with Fe(III), Gd(III), and Photodynamic Activity / K. A. Zhdanova, A. V. Ivantsova, F. Yu. Vyalba [et al.] // Pharmaceutics. - 2023. -Vol. 15. - № 1. - P. 269.

48. Kinoshita, Y. Synthesis, structure, and optical and redox properties of chlorophyll derivatives directly coordinating ruthenium bisbipyridine at the peripheral P-diketonate moiety / Y. Kinoshita, Y. Yamamoto, H. Tamiaki // Inorganic Chemistry. - 2013. -Vol. 52. - № 16. - P. 9275-9283.

49. Lanthanides P-diketonate complexes as energy-efficient emissive materials: A review / K. Nehra, A. Dalal, A. Hooda [et al.] // Journal of Molecular Structure. - 2022.

- Vol. 1249. - P. 131531.

50. Sherman, M. Nuclear Medicine and Wall Street: An Evolving Relationship / M. Sherman, R. Levine // Journal of Nuclear Medicine. - 2019. - Vol. 60. - № Supplement 2. - P. 20S-24S.

51. Radiopharmaceutical Chemistry / eds. J. S. Lewis, A. D. Windhorst, B. M. Zeglis.

- Cham : Springer International Publishing, 2019.

52. Radiopharmaceuticals for PET and SPECT Imaging: A Literature Review over the Last Decade / G. Crisan, N. S. Moldovean-Cioroianu, D.-G. Timaru [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2022. - Vol. 23. - № 9. - P. 5023.

53. Radiopharmaceuticals: navigating the frontier of precision medicine and therapeutic innovation / S. Dhoundiyal, S. Srivastava, S. Kumar [et al.] // European Journal of Medical Research. - 2024. - Vol. 29. - № 1. - P. 26.

54. Yeong, C.-H. Therapeutic radionuclides in nuclear medicine: current and future prospects / C.-H. Yeong, M. Cheng, K.-H. Ng // Journal of Zhejiang University SCIENCE B. - 2014. - Vol. 15. - № 10. - P. 845-863.

55. Radionuclides Used in Nuclear Medicine Therapy - From Production to Dosimetry / M. E. Lyra, M. Andreou, A. Georgantzoglou [et al.] // Current Medical Imaging Reviews. - 2013. - Vol. 9. - № 1. - P. 51-75.

56. Radionuclides delivery systems for nuclear imaging and radiotherapy of cancer / M. Hamoudeh, M. A. Kamleh, R. Diab, H. Fessi // Advanced Drug Delivery Reviews. -2008. - Vol. 60. - № 12. - P. 1329-1346.

57. A dose point kernel database using GATE Monte Carlo simulation toolkit for nuclear medicine applications: Comparison with other Monte Carlo codes / P. Papadimitroulas, G. Loudos, G. C. Nikiforidis, G. C. Kagadis // Medical Physics. - 2012.

- Vol. 39. - № 8. - P. 5238-5247.

58. Molinski, V. J. A review of 99mTc generator technology / V. J. Molinski // The International Journal of Applied Radiation and Isotopes. - 1982. - Vol. 33. - № 10. -P. 811-819.

59. Zanzonico, P. Principles of Nuclear Medicine Imaging: Planar, SPECT, PET, Multi-modality, and Autoradiography Systems / P. Zanzonico // Radiation Research. -2012. - Vol. 177. - № 4. - P. 349-364.

60. Hicks, R. J. Is there still a role for SPECT-CT in oncology in the PET-CT era? / R. J. Hicks, M. S. Hofman // Nature Reviews Clinical Oncology. - 2012. - Vol. 9. -№ 12. - P. 712-720.

61. Duatti, A. Review on 99mTc radiopharmaceuticals with emphasis on new advancements / A. Duatti // Nuclear Medicine and Biology. - 2021. - Vol. 92. - P. 202216.

62. Changes over the years in radiopharmaceutical design / W. C. Eckelman, T. Kuwert, A. Ciarmiello [et al.] // The Quarterly Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging. - 2022. - Vol. 66. - № 3.

63. Technetium-99m-ubiquicidin 29-41 SPECT-CT to detect postsurgical spinal infection: A case report / J. G. Flores-Vázquez, L. A. Rodriguez-Hernandez, G. Becerril-Vega [et al.] // Surgical Neurology International. - 2024. - Vol. 15. - P. 24.

64. Clinical Performance of Technetium-99m-Sestamibi SPECT/CT Imaging in Differentiating Oncocytic Tumors From Renal Cell Carcinoma in Routine Clinical Practice / J. P. Schober, A. Braun, K. B. Ginsburg [et al.] // Journal of Urology. - 2023.

- Vol. 210. - № 3. - P. 438-445.

65. Lanteigne, D. The labeling of DTPA-coupled proteins with 99mTc / D. Lanteigne, D. J. Hnatowich // The International Journal of Applied Radiation and Isotopes. - 1984.

- Vol. 35. - № 7. - P. 617-621.

66. Synthesis and biological evaluation of technetium-99m MAG3 as a hippuran replacement / A. R. Fritzberg, S. Kasina, D. Eshima, D. L. Johnson // Journal of Nuclear Medicine. - 1986. - Vol. 27. - № 1. - P. 111-116.

67. Technetium-99m-human polyclonal IgG radiolabeled via the hydrazino nicotinamide derivative for imaging focal sites of infection in rats / M. J. Abrams, M. Juweid, C. I. TenKate [et al.] // Journal of Nuclear Medicine. - 1990. - Vol. 31. - № 12.

- P. 2022-2028.

68. Water-Soluble [Tc(N)(PNP)] Moiety for Room-Temperature99m Tc Labeling of Sensitive Target Vectors / C. Bolzati, N. Salvarese, B. Spolaore [et al.] // Molecular Pharmaceutics. - 2022. - Vol. 19. - № 3. - P. 876-894.

69. Saleh Farghaly, H. Technetium-99m dimercaptosuccinic acid scan in evaluation of renal cortical scarring: Is it mandatory to do single photon emission computerized tomography? / H. Saleh Farghaly, M. Mohamed Sayed // Indian Journal of Nuclear Medicine. - 2015. - Vol. 30. - № 1. - P. 26.

70. Karacavus, S. The role of Tc-99m DTPA aerosol scintigraphy in the differential diagnosis of COPD and asthma / S. Karacavus, Y. S. Intepe // The Clinical Respiratory Journal. - 2015. - Vol. 9. - № 2. - P. 189-195.

71. Papagiannopoulou, D. Technetium-99m radiochemistry for pharmaceutical applications / D. Papagiannopoulou // Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals. - 2017. - Vol. 60. - № 11. - P. 502-520.

72. Schwochau, K. Technetium: Chemistry and Radiopharmaceutical Applications. Technetium / K. Schwochau. - Wiley, 2000.

73. Spies, H. The" n+ 1" mixed-ligand approach in the design of specific technetium radiopharmaceuticals: potentials and problems / H. Spies, H. Pietzsch, B. Johannsen // Technetium, Rhenium and other metals in Chemistry and Nuclear Medicine. - 1999. -Vol. 5. - P 101-108.

74. Liu, S. 99mTc-centered one-pot synthesis for preparation of 99mTc radiotracers / S. Liu, S. Chakraborty // Dalton Transactions. - 2011. - Vol. 40. - № 23. - P. 6077.

75. Preparation and evaluation of 99m Tc-labeled porphyrin complexes prepared using PNP and HYNIC cores: studying the effects of core selection on pharmacokinetics and tumor uptake in a mouse model / M. Guleria, T. Das, K. Vats [et al.] // MedChemComm.

- 2019. - Vol. 10. - № 4. - P. 606-615.

76. Diagnostic performance of 99mTc-HYNIC-PSMA SPECT/CT for biochemically recurrent prostate cancer after radical prostatectomy / B. Li, L. Duan, J. Shi [et al.] // Frontiers in Oncology. - 2022. - Vol. 12. - P. 1072437.

77. [99mTc]Tc-PSMA-T4—Novel SPECT Tracer for Metastatic PCa: From Bench to Clinic / M. Maurin, M. Wyczolkowska, A. Sawicka [et al.] // Molecules. - 2022. -Vol. 27. - № 21. - P. 7216.

78. [99mTc]HYNIC-RGD for imaging integrin av03 expression / C. Decristoforo, B. Faintuch-Linkowski, A. Rey [et al.] // Nuclear Medicine and Biology. - 2006. - Vol. 33.

- № 8. - P. 945-952.

79. Synthesis, Characterization, and Biological Evaluation of Neutral Nitrido Technetium(V) Mixed Ligand Complexes Containing Dithiolates and Aminodiphosphines. A Novel System for Linking Technetium to Biomolecules / C. Bolzati, E. Benini, E. Cazzola [et al.] // Bioconjugate Chemistry. - 2004. - Vol. 15. -№ 3. - P. 628-637.

80. Mixed-Ligand Technetium(III) Complexes with Tetradendate/Monodendate NS3 /Isocyanide Coordination: A New Nonpolar Technetium Chelate System for the Design of Neutral and Lipophilic Complexes Stable in Vivo / H.-J. Pietzsch, A. Gupta, R. Syhre [et al.] // Bioconjugate Chemistry. - 2001. - Vol. 12. - № 4. - P. 538-544.

81. Synthesis and Characterization of Novel Trigonal Bipyramidal Technetium(III) Mixed-Ligand Complexes with SES/S/P Coordination (E = O, N(CH ), S) / H.-J. Pietzsch, F. Tisato, F. Refosco [et al.] // Inorganic Chemistry. - 2001. - Vol. 40. - № 1.

- P. 59-64.

82. Synthesis, Characterization, and Biological Evaluation of Technetium(III) Complexes with Tridentate/Bidentate S,E,S/P,S Coordination (E = O, N(CH ), S): A

Novel Approach to Robust Technetium Chelates Suitable for Linking the Metal to Biomolecules / H.-J. Pietzsch, S. Seifert, R. Syhre [et al.] // Bioconjugate Chemistry. -2003. - Vol. 14. - № 1. - P. 136-143.

83. Synthesis and biological evaluation of tc-99m-cyclopentadienyltricarbonyltechnetium-labeled octreotide / T. W. Spradau, W. B. Edwards, C. J. Anderson [et al.] // Nuclear Medicine and Biology. - 1999. - Vol. 26. -№ 1. - P. 1-7.

84. Cyclopentadienyl technetium (99m Tc) tricarbonyl piperidine conjugates: biodistribution and imaging studies / M. Saidi, K. Kothari, M. R. A. Pillai [et al.] // Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals. - 2001. - Vol. 44. - № 9. -P. 603-618.

85. Synthesis of Cyclopentadienyltricarbonyl Rhenium Phenyltropanes by Double Ligand Transfer: Organometallic Ligands for the Dopamine Transporter / R. R. Cesati, G. Tamagnan, R. M. Baldwin [et al.] // Bioconjugate Chemistry. - 2002. - Vol. 13. -№ 1. - P. 29-39.

86. Aryl Cyclopentadienyl Tricarbonyl Rhenium Complexes: Novel Ligands for the Estrogen Receptor with Potential Use as Estrogen Radiopharmaceuticals / E. S. Mull, V. J. Sattigeri, A. L. Rodriguez, J. A. Katzenellenbogen // Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 2002. - Vol. 10. - № 5. - P. 1381-1398.

87. A short route to cyclopentadienyltricarbonylrhenium substituted derivatives / F. Le Bideau, J. Henique, P. Pigeon [et al.] // Journal of Organometallic Chemistry. - 2003. -Vol. 668. - № 1-2. - P. 140-144.

88. Aqueous One-Pot Synthesis of Derivatized Cyclopentadienyl-Tricarbonyl Complexes of99mTc with an In Situ CO Source: Application to a Serotonergic Receptor Ligand / J. Wald, R. Alberto, K. Ortner, L. Candreia // Angewandte Chemie International Edition. - 2001. - Vol. 40. - № 16. - P. 3062-3066.

89. Synthesis and Properties of Boranocarbonate: A Convenient in Situ CO Source for the Aqueous Preparation of [99m Tc(OH > (CO> ]+ / R. Alberto, K. Ortner, N. Wheatley [et al.] // Journal of the American Chemical Society. - 2001. - Vol. 123. - № 13. -P. 3135-3136.

90. Sanad, M. H. Radiosynthesis and Biological Evaluation of 188Re-5,10,15,20-Tetra(4-pyridyl)-21H,23H-porphyrin Complex as a Tumor-Targeting Agent / M. H. Sanad, A. B. Farag, G. M. Saleh // Radiochemistry. - 2019. - Vol. 61. - № 3. - P. 347351.

91. Development of a 68Ga-Fluorinated Porphyrin Complex as a Possible PET Imaging Agent / Y. Fazaeli, A. R. Jalilian, M. M. Amini [et al.] // Nuclear Medicine and Molecular Imaging. - 2012. - Vol. 46. - № 1. - P. 20-26.

92. Bifunctional HPPH - N2 S2 -99m Tc conjugates as tumor imaging agents: synthesis and biodistribution studies / B. Ma, G. Li, P. Kanter [et al.] // Journal of Porphyrins and Phthalocyanines. - 2003. - Vol. 07. - № 07. - P. 500-507.

93. Structural Investigations, Cellular Imaging, and Radiolabeling of Neutral, Polycationic, and Polyanionic Functional Metalloporphyrin Conjugates / V. Ciaffaglione, P. A. Waghorn, R. M. Exner [et al.] // Bioconjugate Chemistry. - 2021. - Vol. 32. - № 7. - P. 1374-1392.

94. Towards matched pairs of porphyrin-Re I/99mTc I conjugates that combine photodynamic activity with fluorescence and radio imaging / T. Gianferrara, C. Spagnul, R. Alberto [et al.] // ChemMedChem. - 2014. - Vol. 9. - № 6. - P. 1231-1237.

95. Ytterbium-Based Bioprobes for Near-Infrared Two-Photon Scanning Laser Microscopy Imaging / A. D'Aleo, A. Bourdolle, S. Brustlein [et al.] // Angewandte Chemie. - 2012. - Vol. 124. - № 27. - P. 6726-6729.

96. Hydrazinonicotinic acid (HYNIC) - Coordination chemistry and applications in radiopharmaceutical chemistry / L. K. Meszaros, A. Dose, S. C. G. Biagini, P. J. Blower // Inorganica Chimica Acta. - 2010. - Vol. 363. - № 6. - P. 1059-1069.

97. Mironov, A. F. Synthesis and Chemical Transformations of N-Hydroxy- and N-Hydroxyalkylcycloimides of Chlorin p 6 / A. F. Mironov, R. D. Ruziev, V. S. Lebedeva // Russian Journal of Bioorganic Chemistry. - 2004. - Vol. 30. - № 5. - P. 466-476.

98. Armarego, W. L. F. Purification of laboratory chemicals / W. L. F. Armarego, C. L. L. Chai. - 7th ed. - Amsterdam London : Elsevier/Butterworth-Heinemann, 2013.

99. Syntheses and cellular investigations of 17 3-, 15 2-, and 13 1-amino acid derivatives of chlorin e 6 / R. G. W. Jinadasa, X. Hu, M. G. H. Vicente, K. M. Smith // Journal of Medicinal Chemistry. - 2011. - Vol. 54. - № 21. - P. 7464-7476.

100. Brandis, A. S. Synthesis and study of chlorin and porphyrin dimers with ether linkage / A. S. Brandis, A. N. Kozyrev, A. F. Mironov // Tetrahedron. - 1992. - Vol. 48.

- № 31. - P. 6485-6494.

101. High yield preparation of purpurin-18 from Spirulina maxima / N. Drogat, M. Barrière, R. Granet [et al.] // Dyes and Pigments. - 2011. - Vol. 88. - № 1. - P. 125-127.

102. Facile synthesis of rapamycin-peptide conjugates as mTOR and Akt inhibitors / S. Singh, R. Ali, J. Miyan [et al.] // Organic & Biomolecular Chemistry. - 2021. - Vol. 19.

- № 19. - P. 4352-4358.

103. Synthesis of PSMA-targeted 131 - and 152 -substituted chlorin e6 derivatives and their biological properties / N. V. Suvorov, A. E. Machulkin, A. V. Ivanova [et al.] // Journal of Porphyrins and Phthalocyanines. - 2018. - Vol. 22. - № 11. - P. 1030-1038.