Проблема резистентности в химиотерапии гриппа и пути ее решения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.06, доктор биологических наук Козелецкая, Клавдия Николаевна

• Козелецкая, Клавдия Николаевна
• доктор биологических наук
• 2000

Оглавление диссертации доктор биологических наук Козелецкая, Клавдия Николаевна

ВВЕДЕНИЕ (основные положения диссертации).

Часть I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Глава 1. ХИМИОПРЕПАРАТЫ ПРОТИВ ВИРУСА ГРИППА.

1.1. Краткая хроника внедрения антигриппозных химиопрепаратов в медицинскую практику.14

1.2. Амантадин и ремантадин как специфические ингибиторы репродукции вирусов гриппа А.

1.2.1. Общая характеристика антивирусных свойств амантадина и ремантадина.

1.2.2. Механизм действия.

1.2.3. Специфические различия между вирусами гриппа А и В.

1.2.4. Резистентность к амантадину и ремантадину.

1.3. Ингибиторы нейраминидазы и другие препараты направленного действия.

1.3.1. Хронология получения ингибиторов ЫА и их краткая характеристика.

1.3.2. Резистентность к ингибиторам ИА.

1.3.3. Другие ингибиторы репликации вируса гриппа.

Глава 2. ПЕРСПЕКТИВЫ ХИМИОТЕРАПИИ ГРИППА

И СПОСОБЫ ОГРАНИЧЕНИЯ РЕЗИСТЕНТНОСТИ.

2.1. Практическое использование ремантадина для контроля за гриппом.

2.2. Способы ограничения развития резистентности.

2.3. Новые подходы к разработке химиопрепаратов широкого спектра действия.

Часть II. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Глава 1. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

1.1. Вирусы и клетки.

1.2. Химиопрепараты.

1.3. Определение цитотоксической дозы препаратов.

1.4. Методы оценки антивирусной активности химиопрепаратов.

1.4.1. Вирусологические методы.

1.4.2. Иммуноферментный метод (ИФА).

1.5. Методы идентификации резистентности.

1.5.1. Вирусологические методы оценки антигенной принадлежности изолятов.

1.5.2. Анализ вирионных белков и РНП при электрофорезе в ПААГ

1.5.3. Анализ вирионных РНК при электрофорезе в ПААГ

1.5.4. Анализ первичной структуры М2 белка.

1.5.5. Реакция рН-гемолиза.

1.5.6. Транскриптазная активность.

Глава 2. ЕСТЕСТВЕННАЯ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ ВИРУСОВ

ГРИППА К ХИМИОПРЕПАРАТАМ И ФОРМИРОВАНИЕ ЕЕ

В ЛАБОРАТОРНЫХ ЭКСПЕРИМЕНТАХ.

2.1. Методические приемы оценки чувствительности вирусов 64 гриппа к химиопрепаратам.

2.2. Анализ чувствительности к химиопрепаратам естественных изолятов вирусов гриппа.

2.3. Получение лабораторных резистентных вариантов из чувствительных к ремантадину штаммов вируса гриппа А.

Глава 3. ПРОИСХОЖДЕНИЕ РЕЗИСТЕНТНОСТИ

К ХИМИОПРЕПАРАТАМ У ПРИРОДНЫХ ИЗОЛЯТОВ

ВИРУСА ГРИППА А.

3.1. Антигенная характеристика и электрофоретический анализ вирионных РНК вирусов с природной резистентностью к химиопрепаратам.

3.2. Анализ первичной структуры М2 белка природных и лабораторных резистентных штаммов.

3.3. Реакция рН-гемолиза и транскриптазная активность у вирусов с резистентным фенотипом.

3.4. Общие генетически закрепленные свойства резистентности у лабораторных и природных штаммов вируса гриппа А.

Глава 4. НОВЫЕ ПОДХОДЫ ДЛЯ СОЗДАНИЯ

АНТИГРИППОЗНЫХ ХИМИОПРЕПАРАТОВ ШИРОКОГО

СПЕКТРА ДЕЙСТВИЯ.

4.1. Общие принципы конструирования полимерных препаратов.

4.2. Структура и антивирусные свойства адамантансодержащих полимерных препаратов анионного типа.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Проблема резистентности в химиотерапии гриппа и пути ее решения»

Защита населения от гриппа в большинстве стран осуществляется с помощью вакцин и только в США и России в дополнение к вакцинопрофи-лактике используется химиопрофилактика и химиотерапия ремантадином, который в сравнительных наблюдениях оказался предпочтительнее амантадина (Hayden et al., 1985; Monto et al., 1995). Учитывая, что существующая практика использования вакцин, направленная, преимущественно, на «группы риска», оставляет незащищенными от гриппа основную массу трудоспособного населения, а также детские контингента, экстренность применения химиопрепаратов оказывается незаменимой в случаях наступающей инфекции.

Ремантадин, как специфический ингибитор репродукции вируса гриппа А, до настоящего времени остается единственным химиопрепаратом, эффективность которого при профилактическом приеме соответствует защитному действию инактивированных вакцин (Смородинцев А.А., 1972; Злыдников Д.М., 1972; Карпухин Г.И. и др., 1979; Малышева A.M. и др., 1982; Patriarca, Сох, 1997; Monto, 1998). Тактика профилактического применения ремантадина никак не связана с угрозой формирования резистентности, которая реально существует не только как лабораторный феномен, но развивается и в естественных условиях при терапевтическом использовании препарата. Отсутствие полного подавления ремантадином репродукции вирусов гриппа А даже в клеточных культурах, по-видимому, обеспечивает в организме быструю селекцию резистентных вариантов из первоначально чувствительной популяции инфицирующего вируса. После лечения ремантадином в 10-20% случаев установлено выделение резистентных штаммов с неизменными антигенными характеристиками, обладающих трансмиссибельностью, патогенностью, перекрестной резистентностью к амантадину, вызывающих заболевание, неподдающееся лечению ремантадином (Webster et al., 1986; Pemberton et al., 1986; Belshe et al., 1989; Hayden et al., 1989). В связи с этим существует потенциальная опасность распространения резистентных вариантов вирусов гриппа А среди населения.

Общей стратегии минимизации последствий, связанных с проблемой резистентности, не существовало до открытия ингибиторов нейраминидазы (von Itstein et al, 1993). Ожидаемое внедрение их в практическую медицину (занамивир, озельтамивир, GS4104 и их производные) создает определенные возможности для комбинационной терапии в целях ограничения формирования резистентности к химиопрепаратам. В отличие от ремантадина, действующего внутри клетки на функцию ионных каналов, формируемых тетрамерами М2 белка вирусов гриппа A (Pinto et al., 1992; Hay, 1998), ингибиторы нейраминидазы препятствуют эффективной адсорбции вируса на поверхности клетки, разрушая его связи с рецепторами. Однако проблема резистентности существует и для этих препаратов, т.к. минимальные изменения в активном сайте нейраминидазы приводят к образованию резистентных форм вирусов гриппа А и В не только в эксперименте, но и у людей (Gubareva et al., 1998; Tai et al., 1998; Barnet et al, 1999). Таким образом, два типа ингибиторов репродукции вирусов гриппа, открытые эмпирическим путем производные адамантана и целенаправленно разрабатываемые на протяжении последних 30 лет ингибиторы нейраминидазы, имеют одно общее свойство - высокую специфичность взаимодействия с определенной, строго локализованной вирусной мишенью. Именно это свойство химиопрепаратов является основной причиной быстрого формирования резистентности у вирусов с высокой природной изменчивостью (грипп, герпес, ВИЧ). Вместе с тем, комбинированная терапия создает дополнительные проблемы, связанные с накапливающейся токсичностью или образованием дополнительных мутаций (полирезистентности) при использовании, как правило, препаратов одного класса, относящимся к производным исходно активного агента (De Clerq, 1995; Iversen et al., 1996; Endy, Yin, 2000).

Поскольку результативность химиотерапии гриппа во многом зависит от решения проблемы резистентности, опасной не только увеличением продолжительности заболевания, но и вероятным включением в циркуляцию в человеческой популяции вирусов с неизвестными свойствами, существует необходимость поиска новых путей в общей стратегии создания химиопре-паратов. При этом наиболее актуальной является задача получения антивирусных препаратов, способных к многоточечному взаимодействию с вирусом на разных стадиях его репликации, т.к. в этих условиях теоретически маловероятно формирование и последующее выделение резистентных штаммов.

2. Цель работы и основные задачи исследования

Целью работы явилось решение проблемы создания противогриппозных препаратов расширенного спектра действия, способных ингибировать репродукцию резистентных к ремантадину вирусов. В задачи исследования входило решение следующих вопросов:

- в рамках этиологического надзора за гриппом определить чувствительность естественно циркулирующих вирусов гриппа к ремантадину и двум другим препаратам, разрешенным к применению в медицинской практике - адапромину и дейгифорину;

- на модели полученных в лабораторных условиях штаммов определить механизмы формирования резистентности к антивирусным препаратам;

- изучить структуру генома и антигенную принадлежность резистентных к ремантадину вирусов гриппа А, выделенных в условиях естественной циркуляции;

- определить потенциальные возможности мембранотропных комплексных полимерных соединений, созданных с использованием производных адамантана и нового класса аллотропных углеродов - фуллеренов С6о, в качестве антивирусных препаратов широкого спектра действия.

3. Научная новизна и практическая значимость работы

Впервые изучена чувствительность к действию трех химиопрепаратов -ремантадину, дейтифорину и адапромину, естественно циркулирующих в человеческой популяции вирусов гриппа, выделенных в период с 1982 по 1992 годы.

Установлены случаи выделения вирусов гриппа А (H1N1) и (H3N2), одновременно резистентных к действию ремантадина, адапромина и дейтифорина. Увеличения количества резистентных к химиопрепаратам изолятов, которое могло быть связано с широким внедрением ремантадина в практику здравоохранения, не выявлено. При ежегодном обследовании около 20 штаммов вирусов гриппа А (1982-1988 г.г.) обнаруживалось по 2-3 резистентных штамма в каждом подтипе (всего обследовано более 200 изолятов), тогда как в период с 1989 по 1992 годы не зарегистрировано ни одного случая циркуляции резистентных вариантов.

На лабораторных штаммах вирусов гриппа А (H1N1) и (H3N2) установлен одинаковый с ремантадином механизм формирования резистентности к адапромину и дейтифорину, связанный с появлением генетических мутаций в структуре М2 белка вирусов, селекционированных индивидуально каждым из препаратов. По типу точечных мутаций, ответственных за формирование резистентности к ремантадину все препараты оказались идентичны друг другу. При комбинированном воздействии препаратов никакого накопления дополнительных мутаций не обнаружено. Перекрестная резистентность к ремантадину, дейтифорину и адапромину детерминирована единичными однотипными мутациями в одних и тех же позициях (26, 30 или 31) гидрофобного кластера М2 белка.

Впервые на модели лабораторных резистентных вариантов установлено, что переключение чувствительного фенотипа на резистентный сопровождается усилением ферментативной активности вирионной транскриптазы.

Установлено отсутствие защитного действия дейтифорина при использовании его с первого дня заболевания у поликлинических больных с лабораторно подтвержденным диагнозом гриппа В. Продолжительность, характер симптомов и общая тяжесть заболевания соответствовали данным по группе контроля, получавшей симптоматические средства.

Изучена геномная и антигенная структура резистентных к ремантадину вирусов гриппа А (H1N1) и А (H3N2), большинство из которых по своему происхождению оказались вирусами атипичными для доминирующих представителей конкретной эпидемии.

Резистентность к химиопрепаратам природных изолятов вирусов гриппа А, в основном, ассоциирована с "маркерной" мутацией в гидрофобном кластере М2 белка (Ser31—>Asn).

Установлена полная идентичность нуклеотидных последовательностей по всей длине М гена у трех из пяти атипичных ремантадин-резистентных изолятов с вирусом A/PR/8/34, используемым в качестве донора высокой репродукционной активности для штаммов, входящих в состав инактивированных реассортантных гриппозных вакцин.

Установлено антигенное родство двух резистентных изолятов вируса гриппа А (H1N1), выделенных в 1988 году в географически удаленных регионах (штаммы А/Монголия/153/88 и А/Москва/771/88), с вирусом А/Хабаровск/74/77. По структуре М2 белка эти изоляты оказались идентичными вирусу A/PR/8/34. Выявлено полное совпадение электрофоретической подвижности всех фрагментов РНК с вакцинным реассортантным штаммом Х-54, гены М и NS которого получены от вируса A/PR/8/34, а ГА, NA и другие гены - от вируса АУХабаровск/74/77.

Возможно, что часть резистентных штаммов в природе по своему происхождению связана с вирусами, используемыми для вакцинации населения. Не установлена связь с практикой применения ремантадина возникновения резистентности у типичных изолятов вирусов гриппа, имеющих, в дополнение к Asn в 31 положении, индивидуальные особенности структуры М2 белка,

Все резистентные к ремантадину изоляты оказались чувствительными к действию впервые синтезированных в НИИ нефтехимического синтеза адамантансодержащих полимерных препаратов, созданных на основе сополимеров дивинилового эфира и малеинового ангидрида, конъюгированных амидной или ионной связью с аминоэтиладамантаном или ремантадином. Впервые установлен широкий спектр антивирусной активности комплексных препаратов, ингибирующих репродукцию вирусов гриппа В, а также герпеса 1 типа, парагриппа 1 и 3 типов и PC-вируса. При токсичности, меньшей в 10 раз чем у ремантадина, наиболее эффективные полимерные препараты (ММ 10000-12000 и содержание производных адамантана в пределах 10-30%) не индуцировали формирование резистентности к ремантадину в условиях in vitro.

На модели вирусов гриппа впервые изучена антивирусная активность нового класса каркасных углеродов - фуллеренов Сбо- Водорастворимые формы немодифицированных структур Сбо, ассоциированных с поливинил-пирролидоном ММ 25000 (Сбо/ПВП), оказались нетоксичными для клеток в высоких концентрациях (более 1 мг/мл) и ингибировали репродукцию вирусов гриппа А и В при низких дозах заражения.

Показано, что адамантансодержащие полимерные препараты и Сбо/ПВП структуры в одноцикловой инфекции, в отличие от ремантадина максимально эффективного в первые два часа после заражения, ингибировали репродукцию вируса гриппа, начиная с процесса адсорбции и на всех последующих этапах репликативного цикла.

4. Внедрение в практику

Результаты изучения цитотоксического действия ремантадина на интактные клеточные культуры включены отдельным разделом в отчет Института гриппа для Минздрава СССР "Итоги изучения безвредности и терапевтической эффективности ремантадина" № 01-1320 от 18.10.1977, на основании которого ремантадин разрешен для профилактического применения решением Заседания Фармакологического комитета (протокол №26, 1980) и Управлением по внедрению новых лекарственных средств и медицинской техники Минздрава СССР от 26.12.1980.

Оригинальные эпидемические штаммы, резистентные к ремантадину, дейтифорину и адапромину, депонированы в Государственную коллекцию вирусов: 1) А/Ленинград/203/85 (H3N2) от 7 мая 1987 г., ГКВ № 2028, дрейфовый вариант А/Филиппины/2/82; 2) А/Монголия/128/86 (H1N1), антигенно родственный А/СССР/90/77 (А/Хабаровск/74/77) от 19 мая 1988, ГКВ №2151.

Материалы диссертации используются в лекциях Сертификационного цикла по вирусологии (для специалистов-вирусологов Санкт-Петербурга и Северо-Западного региона).

5. Основные положения, выносимые на защиту

В условиях естественной циркуляции вирусов гриппа A (H3N2) и (H1N1) регулярно выделяются резистентные к ремантадину штаммы, обладающие устойчивостью и к действию новых противогриппозных химиопрепаратов - адапромину и дейтифорину. В период последовательных эпидемических сезонов с 1982 по 1992 годы, когда в практике здравоохранения все шире использовался ремантадин для лечения гриппа, не установлено увеличения количества резистентных изолятов, которые в период их максимального выделения (с 1982 по 1988 годы) не превышали 10% от общего количества исследованых штаммов.

Перекрестная резистентность вирусов гриппа А к действию трех препаратов (ремантадин, адапромин и дейтифорин) генетически детерминирована одним и тем же типом мутаций, локализованных в трансмембранной области гидрофобного кластера М2 белка, ответственного за формирование резистентного фенотипа у вирусов гриппа А к препаратам адамантанового ряда (амантадин, ремантадин). Обоснована перспективность разработки комплексных препаратов на основе конъюгации полимерных структур и базовых антивирусных агентов (ремантадин и другие производные адамантана), способных, благодаря высокой мембранотропности, взаимодействовать не с одной, а с широким кругом вирусспецифических мишеней, что препятствует формированию резистентных штаммов и расширяет диапазон антивирусного действия химиопрепаратов.

Каркасные аллотропные углеродные соединения - фуллерены Сбо, переведенные без модификации структуры в водорастворимую форму с использованием полимерных носителей, являются существенным резервом для создания нового класса химиопрепаратов эффективных против вирусов гриппа, в том числе и резистентных к действию ремантадина.

13

6. Апробация работы и публикации

Материалы диссертационной работы были представлены на международных симпозиумах: V Международный симпозиум социалистических стран, Рига -1982; совещании стран СЭВ по Молекулярной биологии, генетике и экологии вируса гриппа А, Берлин -1982; на 13 Всесоюзных симпозиумах, конференциях и совещаниях по проблеме химиотерапии вирусных инфекций (Рига, Минск, Санкт-Петербург).

Представленный на 17 Международном конгрессе по химиотерапии (17th JCC, Berlin, June 23-28, 1991) доклад "Antiviral drug resistance of natural isolates of influenza A viruses" награжден Poster Award.

Содержание диссертационной работы изложено в 50 публикациях.

7. Объем и структура работы

Диссертационная работа изложена на 184 страницах машинописного текста, содержит 28 таблиц, 17 рисунков, 4 схемы и состоит из введения, двух глав обзора литературы, 4 глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Список цитируемой литературы содержит 219 источников, в том числе 67 отечественных.

Заключение диссертации по теме «Вирусология», Козелецкая, Клавдия Николаевна

ВЫВОДЫ

1. В рамках этиологического надзора за гриппом впервые в Росиии проведен анализ чувствительности к ремантадину, дейтифорину и адапроми-ну вирусов гриппа, циркулировавших среди населения в период с 1982 по 1992 годы. Установлены регулярные случаи выделения вирусов гриппа А с природной перекрестной резистентностью к действию всех трех препаратов.

2. В динамике последовательных эпидемий не выявлено увеличения количества резистентных штаммов, которые с наибольшей частотой выделялись в период с 1982 по 1988 годы, тогда как в последующие 4 года не обнаружено ни одного резистентного изолята. Частота выделения резистентных штаммов составляла в среднем 10% для вирусов гриппа А (НЗШ) и около 15% для вирусов гриппа А (НШ1) с достаточно выраженными вариациями от года к году. Всего обследовано 122 штамма вирусов гриппа А (НЗШ), из них 13 отнесены к резистентным, для вирусов гриппа А (НШ1) эти цифры составили 53 и 8, соответственно. К действию всех трех препаратов полностью резистентны вирусы гриппа В.

3. В совместных клинико-эпидемиологических наблюдениях показано отсутствие лечебного эффекта от применения дейтифорина на поликлинических больных при лабораторно подтвержденном гриппе В.

4. На лабораторных модельных резистентных вариантах вирусов гриппа А (НШ1) и (НЗШ), полученных раздельно к ремантадину, адапромину, дейтифорину или их комбинации, установлена общая перекрестная резистентность, генетически детерминированная локализацией и типом мутаций в гидрофобном кластере М2 белка этих вирусов. У всех резистентных вариантов обнаружены типичные для ремантадина единичные замены в позициях 26, 30 или 31 и отсутствие дополнительных мутаций при комбинированном применении ремантадина и дейтифорина. Положение и характер мутаций свидетельствуют о едином механизме действия указанных трех препаратов.

5. Переключение фенотипа вируса с чувствительного на резистентный в лабораторных условиях сопровождалось усилением ферментативной активности вирионной транскриптазы, а у части вирусов - увеличением оптимума рН -гемолиза.

6. Резистентность природных изолятов вирусов гриппа А была обусловлена наличием специфических мутаций в тех же позициях, которые имеются у резистентных вариантов, полученных в лабораторных условиях. Основная замена, являющаяся маркерной для ремантадина, обнаружена в 31 положении гидрофобного кластера М2 белка (Бег—»Азп).

7. По результатам антигенного анализа и молекулярно-биологического исследования структуры генома большинство резистентных изолятов оказались атипичными по отношению к доминирующим на момент выделения вирусам. Установлено антигенное родство резистентных штаммов с вирусами, вышедшими из циркуляции 10 и более лет. Полноразмерный анализ структуры М2 белка показал, что некоторые атипичные изоляты полностью идентичны вирусу А/РЯ/8/34, который широко использовался в нашей стране в качестве донора высокой репродукционной активности для приготовления инактивированных реассортантных вакцин.

8. Впервые изучена антивирусная активность карбоксилатных полимерных препаратов анионного типа, созданных на основе сополимеров дивинилового эфира и малеинового ангидрида, конъюгированных амидной или ионной связью с различными производными адамантана. Установлены оптимальные параметры дизайна эффективных комплексных адамантансодержащих препаратов (молекулярная масса, удельное содержание производных адамантана, тип спейсерных групп), которые при токсичности в 10 раз меньшей, чем у ремантадина, но в одинаковых с ним концентрациях, способны ингибировать репродукцию не только вирусов гриппа А, в том числе и резистентных вариантов, но и вирусов гриппа В, парагриппа 1 и 3 типов, герпеса 1 типа и РС-вируса.

9. На модели вирусов гриппа А и В установлена антивирусная активность нового класса углеродных соединений фуллеренов Сбо, каркасная структура, размеры молекулы и гидрофобные свойства которых имеют определенное сходство с углеводородным ядром адамантана. Водорастворимые формы фуллерена С60, ассоциированные с поливинилпирролидоном (ММ 25000), также как и адамантансодержащие полимерные препараты, подавляют репродукцию вирусов гриппа А и В.

10. Комплексные препараты, содержащие производные адамантана или фуллерены Сбо в качестве специфических антивирусных веществ, взаимодействуют не с одной, а несколькими вирусспецифическими мишенями на всех этапах одного репродукционного цикла, включая процессы адсорбции и формирования вирусного потомства. Мембранотропные свойства комплексных полимерных препаратов позволяют отнести их к новому перспективному классу антивирусных соединений, обладающих многоточечным механизмом действия.

ПРЕДЛОЖЕНИЯ ДЛЯ ВНЕДРЕНИЯ В ПРАКТИКУ

1. В целях определения целесообразности практического назначения тех или иных антивирусных химиопрепаратов для профилактики и терапии гриппа проводить систематический анализ чувствительности к ним циркулирующих эпидемических штаммов.

2. Считать целесообразным завершение доклинических исследований и организацию промышленного производства полимерных форм ремантадина как препаратов широкого спектра антивирусной активности с пролонгированнным действием.

160

3. Ввести в практику контроля вакцинных препаратов дополнительные исследования возможной реактивации гриппозных вакцин, способных стать поставщиком М2 гена от резистентного к ремантадину донора высокой репродукционной активности (А/РЫ/8/34), чтобы избежать включения в циркуляцию вирусов с резистентным геномом.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Козелецкая, Клавдия Николаевна, 2000 год

1. Благовещенская О.В., Гендон Ю.З. Сравнительное изучение вирионной транскриптазы некоторых штаммов вируса гриппа. Acta Yirol.-1978.-T.22.-№2.-С.97-107.

2. Бореко Е.И., Павлова Н.И., Вотяков В.И. Изменение чувствительности вирусов, реплицирующихся в присутствии ремантадина, к антивирусным агентам. Вопр. вирусологии.-1999.-№3.-С.115-119.

3. Бриан JI.E. Критерии для определения чувствительности и резистентности к антибиотикам. В кн.: Бактериальная резистентность и чувствительность к химиопрепаратам. Медицина. Москва.-1984.-С.9-42.

4. Букринская А.Г., Воркунова Н.К., Нарманбетова P.A. Влияние ремантадина на депротеинизацию вируса гриппа в зараженных клетках Вопросы вирусологии.-1980.-№5.-С.530-535.

5. Гагаринова В.М„ Игнатьева Г.С., Турьева A.B. Экстренная профилактика гриппа и ОРЗ химиопрепаратами в системе неспецифической защиты. В кн.: Химиотерапия и химиопрофилактика гриппа и ОРЗ. Ленинград.-1990.-С. 109-113.

6. Горшкова М.Ю. Конъюгаты сополимеров малеинового ангидрида с аминами. Структура и свойства. Автореферат канд. диссертации (химических наук). Ин-т нефтехим. синтеза. Москва,-1996.

7. Дриневский В.П., Осидак Л.В., Нацина В.К. и др. Химиопрепараты в терапии гриппа и других респираторных вирусных инфекций у детей. Антибиотики и химиотерапия.-1998.-Т.43.-№9.-С.29-34.

8. Елецкий A.B., Смирнов Б.М. Фуллерены и структура углерода. Успехи физ. наук.-1995.-Т.165.-С.977-1009.

9. Блинов Н.П. Перспективы использования микробных полисахаридов в медицине. В кн.: Актуальные проблемы иммунологии, вирусологии, химиотерапии и эпидемиологии инфекционных заболеваний. Медицина (Лен. отделение).-1979.-С.202-204.

10. Ерофеева М.К., Шадрин A.C., Турьева A.B. и др. Оценка эффективности средств экстренной профилактики гриппа. В кн.: Неспецифические средства и методы профилактики гриппа и других ОРЗ. Ленинград.-1986.-С.-89-93.

11. Ершов Ф.И., Березина О.Н., Соколова Т.М., Тазулахова Э.Б. Быстрый метод постановки вирусологических и биохимических экспериментов во флаконах для сцинтилляционного счета. Вопр. вирусологии.-1976.-№6.-С.743-746.

12. Ефимов Ф.И., Разгулин С. А. Эффективность полирема при профилактике гриппа у военнослужащих. Военно-медицинский журнал.-1995 .-№2.-С.48-49.

13. Жирнов О.П., Овчаренко A.B., Букринская А.Г., Иванова Л.А. Антивирусное и терапевтическое действие ингибиторов протеаз при вирусной инфекции: экспериментальные и клинические наблюдения. Вопр. вирусол.-1984.-№29.-С.491 -497.

14. Зазимко Л.А. Структура генома рекомбинантных штаммов вируса гриппа А с различными антигенными и биологическими свойствами. Вопр. вирусол.-1979.-№3.-С.210-216.

15. Злыдников Д.М. (обзор). Итоги клинической и эпидемиологической оценки новых противогриппозных препаратов. В кн.: Химиопрофилактика и химиотерапия гриппа. Ленинград.-1972.-С. 18-21.

16. Злыдников Д.М., Александрова Г.И., Романов Ю.А. и др. Защитное действие амантадина и ремантадина в зависимости от напряженностиместного и общего иммунитета. В кн.: Ингибиторы вирусной инфекции. Рига. «Зинатне».-1972.-С.93-97.

17. Злыдников Д.М., Кубарь О.И., Фирсов C.JI. и др. Итоги клинического применения 2-(1'-аминоэтил) бицикло (2.2.1) гептан гидрохлорида. В кн.: Антивирусные вещества при экспериментальной терапии вирусных инфекций. Минск.-1986.-С.31-33.

18. Ильенко В.И. Возможность возникновения резистентности к амантадину вариантов вируса гриппа подтипа А2. В кн.: Химиопрофилактика и химиотерапия гриппа. Ленинград.-1972.-С.44-47.

19. Ильенко В.И. Изучение формирования амантадин- и ремантадин-резистентных вариантов вируса гриппа. Вопр. вирусол.-1975.-№2.-С.199-202.

20. Ильенко В.И., Платонов В.Г., Ветласенин A.B. и др. Результаты лабораторного изучения адапромина. В кн.: Антивирусные вещества. Минск. «Беларусь».-1984.-С.43-48.

21. Индулен М.К., Калныня В.А. Эпидемиологическое значение различной чувствительности свежевыделенных штаммов вируса гриппа к ремантадину. В кн.: Эпидемиологический надзор за гриппом и прогнозирование эпидемий. Ленинград.-1987.-С.111-114.

22. Индулен М.К., Калныня В.А., Городкова Н.В., Фельдблюм Ф.Л. Молекулярно-биологический анализ мутантов и рекомбинантов вирусов гриппа, резистентных к ремантадину. Вопр. вирусол.-1986.-№5.-С.609-613.

23. Индулен М.К., Канель И.А., Дзегузе Д.Р. и др. Угнетающее действие аминоадамантана на вирусы. В кн.: Ингибиторы вирусов. Рига. «Зинатне».-1969.-С.117-129.

24. Индулен М.К., Канель И.А., Полис Я.Ю. и др. Антивирусное действие моно-Ы-алкилзамещенных 1-аминоадамантана. В кн.: Ингибиторы вирусной инфекции. Рига. «Зинатне».-1972.-С.61-76.

25. Индулен М.К., Канель И.А., Рязанцева Г.М. и др. Антивирусная активность альфа-метил-1-адамантанметиламина. Изв. Акад. Латв. ССР.-1972.-Т.9.-№302.-С.98-106.

26. Каргинов В.А., Блинов В.М., Сафронов П.В. и др. Сравнительный анализ первичных структур М-генов ремантадин-устойчивого и ремантадин-резистентного штаммов вируса гриппа А/РРУЛ^еуЬпс^е (Н7М7). Биоорган, химия.-1987.-№ 12.-С. 1638-1643.

27. Киселев О.И., Чижов Н.П., Ильенко В.И. и др. Противовирусный препарат «Полирем». Пат. 2071323 от 10.01.1997.

28. Ковтун В.Т., Липатникова К.И., Гончар Л.У. Влияние ремантадина на репродукцию полевых изолятов вируса гриппа человека. Тезисы V

29. Международного симпозиума социалистических стран «Антивирусные вещества». Рига.-1982.-С. 102-103.

30. Лавров C.B., Подчерняева Р.Я., Блинова В.К., Соколов М.И. Изоляция и свойства амантадинрезистентных вариантов вируса гриппа A. Acta Virol.-1972.-V.16.-P.507-510.

31. Леонов В.M., Кубарь О.И., Рейх Л.Я. и др. Сравнительная оценка результатов лечения амбулаторных больных гриппом виразолом и симптоматическими препаратами. В кн.: Антивирусные вещества. Мин. Здравоохр. БССР. Минск.-1984.-С.35-36.

32. Леонов В.М., Кубарь О.И., Романов Ю.А. и др. Результаты клинического изучения нового противогриппозного препарата адапромина при гриппе А и В. В кн.: Антивирусные вещества. Мин. Здравоохр. БССР. Минск.-1984.-С.33-35.

33. Леонов В.М., Романов Ю.А., Захарова Н.Г. и др. Клиническое исследование переносимости и безвредности адапромина. Эксперим. и клин, фармакотерапия. Рига.-1986.-№15.-С.118-121.

34. Лозицкий В.П., Поляк Р.Я. Ингибиторы протеолиза перспективные противовирусные соединения. В кн.: Антивирусная активность и механизм действия различных химических соединений. Рига. «Зинатне».-1979.-С.7-17.

35. Львов Д.К. Изучение чувствительности к ремантадину вирусов гриппа птиц. В кн.: Экология вирусов. Москва.-1980.-С.30-34.

36. Львов Н.Д., Владимирцева Е.А., Пушкарская Н.Л., Кочемасова З.Н. Сравнительное изучение полипептидного состава вирусов гриппа А, чувствительных и резистентных к ремантадину. Вопр. вирусол.-1981.-№5.-С.537-541.

37. Мунши К. Биологически активные мембранотропные полимеры на основе малеинового ангидрида. Автореферат канд. диссертации (химических наук). Ин-т нефтехим. синтеза. Москва.-1997.

38. Нацина В.К., Дриневский В.П., Осидак Л.В. и др. Применение ремантадина для лечения детей школьного возраста больных гриппом. В кн.: Химиотерапия и химиопрофилактика гриппа и ОРЗ. Ленинград.-1990.-С.122-127.

39. Неймане Д.У., Кожухов А.Н., Паринов В.Я., Полис Я.Ю. Опыт изучения фармакокинетики Н3-адапромина. Эксперим. и клин, фармакотерапия. Рига.-1986.-№15.-С.60-64.

40. Обросова-Серова Н.П., Купряшина Л.М., Штундеренко Г.В. и др. Изучение эпидемиологической эффективности ремантадина во время вспышек гриппа А в 1975-1976 годах. Вопр. вирусол.-1977.-№3.-С.295-299.

41. Обросова-Серова Н.П., Пушкарская Н.Л., Лавров С.В., Кузнецов А.И. Действие производных адамантана на репродукцию вируса гриппа в культуре ткани и на животных. Вопр. вирусол.-1976.-№3.-С.689-692.

42. Парамонова М.С., Голубев Д.Б. Оптимизация метода постановки реакции подавления нейраминидазной активности. Вопр. вирусологии.-1975.-№5.-С.628-631.

43. Петров H.A., Киселев О.И., Гринбаум Е.Б. и др. Возможность циркуляции вакцинных штаммов вируса гриппа в биосфере. ДАН СССР.-1990.-Т.315.-№3.-С.725-728.

44. Платонов В.Г., Шальнова Л.И., Киселев О.И. Полимерные препараты -новое направление в фармакологии противовирусных средств. Тезисы Юбилейной научной конф. «Грипп XXI век». С.-Петербург.-1997.-С.51.

45. Платэ H.A., Васильев А.Е. Физиологически активные полимеры. Химия. М.-1986.-С.5-54.

46. Подчерняева Р.Я., Блинова В.К., Львов Н.Д. Передача резистентности к ремантадину в результате последовательных рекомбинаций вирусов гриппа человека и животных. Вопр. вирусол.-1980.-№6.-С.705-708.

47. Полис Я.Ю., Вильне Б.Ю., Грава И.Я. Поиск синтетических антивирусных веществ в ряду адамантана. В кн.: Химиопрофилактика и химиотерапия гриппа. Под ред. А.А.Смородинцева и Д.М.Злыдникова. Ленинград.-1972.-С.34-53.

48. Пушкарская H.JI., Блинова В.К., Подчерняева Р.Я. и др. Изучение чувствительности вируса гриппа А/Нью-Джерси/8/76 к ремантадину. Вопр. вирусол.-1977.-№3 .-С.З69-3 71.

49. Пушкарская Н.Л., Львов Д.К., Кочемасова З.Н. Сравнительное изучение ингибирующего действия ремантадина на репродукцию эпидемических штаммов вируса гриппа A H3N2 и H1N1. Acta Virol.-1981.-№5.-С.319-321.

50. Пушкарская Н.Л., Обросова-Серова Н.П., Шендерович С.Ю. и др. Изучение чувствительности различных штаммов вируса гриппа А2 к ремантадину. Вопр. вирусол.-1977.-№4.-С.421-424.

51. Разгулин С. А. Эпидемиологическая эффективность нового химиопрепарата полирема во время эпидемии гриппа. Нижегородский медицинский журнал.-1995.-№2-3.-С.60-61.

52. Сандахчиев Л.С., Петров H.A., Василенко С.К. и др. Первичная структура атипичных вирусов гриппа A (H3N2) 1982-1986 г.г. ДАН СССР.-1989.-Т.308.-№2.-С.477-481.

53. Смородинцев A.A. (обзор). Принципы поиска, изучения новых противовирусных химиопрепаратов и место химиопрофилактики гриппа в системе противогриппозных мероприятий. В кн.: Химиопрофилактика и химиотерапия гриппа. Л-д.-1972.-С. 11-18.

54. Старов А.И., Мойсиади С., Букринская А.Г. Сравнительный анализ геномов штаммов вируса классической чумы птиц устойчивого и чувствительного к ремантадину. Молекул, биол. вирусов. Ч. 1.-1985.-С.379-384.

55. Харитоненков И.Г., Полторак В.И. Рууге Э.К. Исследование структуры миксовирусов методом спинновых зондов. II Влияние ремантадина на структуру вирусных и искусственно сформированных липидных мембран. Молекул. биолог.-1979.-№.5.-С. 103 5-1043.

56. Шилов А.А., Чайка О.В. Старов А.И. и др. Различия в структуре генов матриксного белка и гемагглютинина устойчивого и чувствительного к ремантадину вариантов вируса гриппа. Вопр. вирусол.-1987.-№3.-С.289-293.

57. Шилов А.А., Чайка О.В., Мойсиади С. и др. Реманатадин-устойчивый и реманатадин-чувствительный варианты вируса гриппа отличаются по структуре генов гемагглютинина и матриксного белка. ДАН СССР.-1986.-№5.-С. 1255-1257.

58. Aldrich Р.Е., Hermann Е.С., Meier W.E. et al. Structure activity relationships of compounds related to 1-adamantanamine. J. Med. Chem.-1971.-V.14.-P.535-541.

59. Aoki F.Y. Amantadine and rimantadine. In: Textbook of Influenza. Ed. Nicholson K.G., Webster R.G., Hay A.J. Blackwell Science.-1998.-P.457-476.

60. Appleyard G. Amantadine resistance as a genetic marker for influenza viruses. J. Gen. Virol.-1977.-V.36.-P.249-255.

61. Baba M., Pauwels R., Balzarini J. et al. Mechanism of inhibitory effect of dextran sulfate and heparin on replication of human immunodeficiency virus in vitro. Proc. Natl. Acad. Sci.- 1988.-V.85.-P.6132-6136.

62. Barnett J.M., Caiman A., Burrell E.M. et al. In vitro selection and characterization of influenza B/Beijing/1/87 isolates with altered susceptibility to zanamivir. Virology.-1999.-V.265.-P.286-295.

63. Bean W.J., Threlkeld S.C., Webster R.C. Biologic potential of amantadine-resistant influenza A virus in a avian model. J. Infect. Dis.-1989.-V.159.-P.1050-1056.

64. Becker Y. (монография). Antiviral drugs. Mode of action and chemotherapy of viral infection of man (monogr. Vir.). Ed. Melnick J.L. Houston. -1976.-P. 18-24.

65. Belshe R.B., Burk В., Newman F. et al. Resistance of influenza A vims to amantadine and rimantadine results of one decade of surveillance. J. Infect. Dis.-1989.-V. 159.-P .430-435.

66. Belshe R.B., Smith M.H., Hall C.B. et al. Genetic basic of resistance to rimantadine emerging during treatment of influenza virus infection. J. Virol.-1988.-V.62.-P. 1508-1512.

67. Betakova Т., Nermut M.V., Hay A.J. The NB protein is an integral component of the membrane of influenza В virus. J. Gen. Virol.-1996.-V.77.-P.2689-2694.

68. Beyer W.E.P., Ruigrok R.W.H., van Driel H., Masurel N. Influenza virus strains with a fusion threshold of pH 5,5 or lower are inhibited by amantadine. Arch. Virol.-1986.-V.90.-P.173-181.

69. Bishop D.H.L., Obijeski J.F., Simpson R.W. Transcription of the influenza ribonucleic acid genome by a virion polymerase. J. Virol.-1971.-V.8.-P.66-73.

70. Blick Т., Tiong Т., Sahasrabudhe A. Generation and characterization of an influenza neuraminidase variant with decreased sensitivity to the neuraminidase-specific inhibitor 4-guanidino-Neu5Ac2en. Virology.-1995.-V.214.-P.475-484.

71. Brassard D.L., Leser G.P., Lamb R.A. Influenza В virus NB is a component of the virion. Virology.-1996.-V.220.-P.350-3 60.

72. Bui M., Whittaker G., Helenius A. Effect of Ml protein and low pH on nuclear transport of influenza virus ribonucleoproteins. J. Virol.-1996.-V.70.-P.8391-8401.

73. Bukrinskaya A.G., Vorkunova N.K., Kornilaeva G.V. et al. Influenza virus uncoating in infected cell and effect of rimantadine. J. Gen. Virol.-1982.-V.60.-P.49-59.

74. Burstein M., Serbin A., Khakhulina T. et al. Inhibition of HIV-1 replication by newly developed adamantane-containing polyanionic agents. Antiviral Res.-1999.-V.41.-P.135-144.

75. Calfee D.P., Hayden F.G. New approaches to influenza chemotherapy. Neuraminidase inhibitors. Drug.-1998.-V.56.-P.537-553.

76. Chen B.-X., Wilson S.R., Das M. et al. Antigenicity of fullerenes: antibody specific for fullerenes and their characteristics. Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1998.-V.95.-P. 10809-10813.

77. Chow N., Simpson R.W. RNA dependent RNA-polymerase activity associated with virus and subviral particles of myxoviruses. Proc. Nat. Acad. Sci. (Wash.).-1971.-V.68.-P.752-756.

78. Cochran K.W., Maasab H.R., Tsunoda A., Berlin B.S. Studies on the antiviral activity of amantadine hydrochloride. Ann. N-Y Acad. Sci.-1965.-V.130.-P.432-439.

79. Colman P.M. Structure and function of the neuraminidase. In: Textbook of Influenza. Ed. Nicholson K.G., Webster R.G., Hay A.J. Blackwell Science.-1988.-P.65-73.

80. Colman P.M., Varghese J.N., Lawer W.G. et al. Structure of the catalytic and antigenic sites in influenza virus neuraminidase. Nature.-1983 .-V.3 03.-P.41-44.

81. Cox N. J., Hughes J.M. New options for the prevention of influenza. N. Engl. J. Med.-1999.-V.341.-P. 1387-1388.

82. Daniels R.S., Douglas A.R., Skehel J.J., Wiley D.C. Analyses of the antigenicity of influenza haemagglutinin at the pH optimum for virus-mediated membrane fusion. J. Gen. Virol.-1983.-V.64.-P. 1657-1662.

83. Daniels R.S., Downie J.C., Hay AJ. et al. Fusion mutants of the influenza virus haemagglutinin. Cell.-1985.-V.40.-P.431-439.

84. Davies W.L., Grunert R.R., Haff R.F. et al. Antiviral activity of 1-adamantanamine (amantadine). Science.-1964.-V.144.-P.862-863.

85. De Clerq E. (обзор). Toward improved anti-HIV chemotherapy: Therapeutic strategies for intervention with HIV infections. J. Med. Chem-1995.-V.3 8 -P.2493-2517.

86. Dolin R. Amantadine and rimantadine. Antimicrobial Agents Annu. 2. Amsterdam e.a.-1987.-P.330-338.

87. Dourmashkin R., Tyrrell D.A.J. Electron microscope observation on the entry of influenza virus into susceptible cells. J. Gen. Virol.-1974.-V.24.-P. 129141.

88. Duff K.C., Ashley R.N. The transmembrane domain of influenza A M2 protein forms amantadine-sensitive proton channels in planar lipid bilayers. Virology.-1992.-V. 190.-P.485-489.

89. Duff K.C., Gilchrist P.J., Saxena A.M., Bradshow J.P. Neutron diffraction reveals the site of amantadine blockade in the influenza A M2 ion channel. Virology.-1994.-V.202.-P.287-293.

90. Dunn C.J., Goa K.J. Zanamivir: a review of its use in influenza. Drugs.-1999.-V.58.-P.761-784.

91. Endy D., Yin J. Toward antiviral strategies that resist viral escape. Antimicrob. Agents Chemother.-2000.-V.44.-P. 1097-1099.

92. Esunu V. Chemotherapy of influenza. Rev. Roum. Med.-Virology.-1982.-V.33.-P.203-302.

93. Evans K.D., Kline M.W. Prolonged influenza A infection responsive to rimantadine-therapy in a human immunodeficiency virus-infected child. Pediatr. Infect. Dis.-1995.-V. 14.-P.332-334.

94. Friedman S.H., De Camp D.L., Sijbesma R. et al. Inhibition of the HIV-l protease by fullerene derivatives: model building studies and experimental verification. J. Am. Chem. Sci.-1993.-V.l 15.-P.6506-6509.

95. Galegov G.A., Pushkarskaya N.L., Obrosova-Serova N.P., Zhdanov V.M. Combined action of ribaverin and rimantadine in experimental myxovirus infection. Experientia.-1977.-V.33.-P.905-906.

96. Garcia M.A., Teso V.E., Garcia F.A. Synthesis of substituted 1-norbornyl-amines with antiviral activity. J. Med. Chem.-1995.-V.38.-P.4474-4477.

97. Gendon Y.Z., Porubel Z. Virion transcriptase activity of influenza virus isolates. Intervirology.-l 977.-V.3.-P. 141 -146.

98. Gilbert B., Wilson S., Knight V. Ribaverin small particle aerosol treatment of infections caused by influenza virus strains A/Victoria/7/83 (H1N1) and B/Texac/1/84/. Antimicrob. Agents. Chemother.-1985.-V.27.-P.309-318.

99. Gribkova N.V., Kazak N.F., Votyakov V.I. Development of resistance to 2-(1-aminoethyl) bicyclo (2.2.1) heptane chlorhydrate in influenza A virus. Acta Virol.-1984.-V.28.-P.69-72.

100. Grunert R.R., Hoffman C.E. Sensitivity of influenza virus to amantadine HCL. J. Infect. Dis.-1977.-V. 136.-P.297-300.

101. Gubareva L., Bethell R., Hart G. et al. Characterization of mutants of influenza A virus selected with the neuraminidase inhibitor 4-guanidino-Neu 5Ac2en. J. Virol.-1996.-V.70.-P.1818-1827.

102. Gubareva L., Matrosovitch M., Brenner M. et al. Evidence for zanamivir resistance in an immunocompromised child infected with influenza B virus. J. Infect. Dis.-1998.-V. 178.-P. 1257-1262.

103. Gubareva L., Penn C., Webster R. Inhibition of replication of avian viruses by the neuraminidase inhibitor 4-guanidino-2,4-dideoxy-2,3-dehydro-N-acetylneuraminic acid. Virology.-1995.-V.21.-P.323-330.

104. Gubareva L., Robinson M., Bethell R., Webster R. Catalytic active site of influenza viruses resistant to 4-guanidino-Neu5Ac2en (GG167). J. Virol.-1997.-V.71.-P.3385-3390.

105. Hall C.B., Dolin R., Gala C.L. et al. Children with influenza A infection: treatment with rimantadine. Pediatrics.-1987.-V.80.-P.275-282.

106. Hay A.J. Functional properties of the virus ion channels. In: Textbook of Influenza. Ed. Nicholson K.G., Webster R.G., Hay A.J. Blackwell Science.-1998.-P.74-81.

107. Hay A.J. The virus genome and it's replication. In: Textbook of Influenza. Ed. Nicholson K.G., Webster R.G., Hay A.J. Blackwell Science.-1998.-P.43-53.

108. Hay A .J., Kennedy N.C.T., Skehel J J., Apleyard G. The matrix protein gene determines amantadine sensitivity of influenza viruses. J. Gen. Virol.-1979.-V.42.-P. 189-191.

109. Hay A.J., Wolstenholme A.J., Skehel J.J., Smith M.N. The molecular basis of the specific anti-influenza action of amantadine. EMBO J.-1985.-V.4.-P.3021-3024.

110. Hay A.J., Zambon M.C., Wolstenholme A.J. et al. Molecular basis of resistance of influenza A viruses to amantadine. J. Antimicrob. Chemoth. (Suppl. B).-1986.-V. 18.-P. 19-29.

111. Hayden F., Belshe R., Clover R. et al. Emergence and apparent transmission of rimantadine-resistant influenza A viruses in families. New Engl. J. Med.-1989.-V.21.-P. 1696-1702.

112. Hayden F., Cote K., Douglas R. Plaque inhibition assay for drug susceptibility testing of influenza viruses. Antimicrob. Agents Chemoth.-1980.-V.17.-P.865-870.

113. Hayden F., Couch R. Clinical and epidemiological importance of influenza A viruses resistant to amantadine and rimantadine. In: Options for the control influenza. Ed. HannounH.C. Amsterdam. «Elsevier Science».-1993.-P.333-341.

114. Hayden F., Osterhaus A., Trenor J. et al. Efficacy and safety of the neuraminidase inhibitor zanamivir in the treatment of influenza virus infections. N. Engl. J. Med.-1997.-V.337.-P.874-880.

115. Hayden F., Rotlins B., Madren L. Anti-influenza virus activity of the neuraminidase inhibitor 4-guanidino-Neu5Ae2en in cell culture and in human respiratory epithelium. Antiviral. Res.-1994.-V.25.-P.123-131.

116. Hayden F., Minocha E., Spyker D., Hoffman H. Comparative single-dose pharmacokinetics of amantadine hydrochloride and rimantadine hydrochloride in young and elderly adults. Antimicrob. Agents. Chemoth.-1985.-V.28.-P.216-221.

117. Heider H., Adamczyk В., Presber H.W. et al. Occurrence of amantadine-and rimantadine-resistant influenza A virus strains during the 1980 epidemic. Acta Virol.-1981 .-V.25 .-P.395-400.

118. Henkeshoven J., Denrick R. Simplified method for selver staining of proteins in polyacryl-amide gels and the mechanism of silver staining. Electrophoresis.-1985.-V.6.-P. 103-112.

119. Hils J., May A., Giese H. et al. Untersuchungen zur Rimantadin-Empfmdlichkei von Influezavirusisolaten des Jahres 1982 mit verschidenen Testsystemen. Dtsch. Gesundeheitsw.-1983.-V.38.-P.389-400.

120. Hils J., May A., Lehmann К. et al. Rimantadinempfmdlichkeit von Influenzavirus-isolaten. Z. Klin. Med.-1985.-V.40.-P.1297-1299.

121. Hils J., May A., Sperber M. et al. Rimantadinempfmdlichkeit von Influezavirus-isolaten II. Epidemischer Zeitraum 1983 in der DDR. Z. Klin. Med.-1985.-V.40.-P.279-282.

122. Hoffmann C.E. (обзор). Amantadine HCl and related compounds. In: Selective inhibitors of Viral Functions. Ed. Carter W.A. «CRC Press» Clevelend, Ohio.-1973.-P. 199-211.

123. Ito Т., Gorman O.T., Kawaoka Y. et al. Evolutionary analysis of the influenza A virus M gene with comparison of the Ml and M2 proteins. J. Virol.-1991.-V.65-P.5491-5498.

124. Iversen A.K., Shafer R.W., Wehrly K. et al. Multidrug -resistant human immunodeficiency vims type 1 strains resulting from combination antiretroviral therapy. J. Virol.-1996.-V.70.-P. 1086-1090.

125. Jenekhe S.A., Chen X.L. Self-assembled aggregates of rod-coil block copolymers and their solubilization and encapsulation of fullerenes. Science.-1998.-V.279.-P. 1903-1907.

126. Jensen A.W., Wilson S.R., Schuster D.I. (обзор). Biological applications of fullerenes. Bioorg. Med. Chemistry.-1996.-V.4.-P.767-779.

127. Kato N., Eggers H.J. Inhibition of uncoating of fowl plaque virus by 1-adamantanamine hydrochloride. Virology.-1969.-V.37.-P.632-642.

128. Kawakami K., Ishihama A. RNA polymerase of influenza virus. Ill isolation of RNA polymerase-RNA complexes from influenza vims PR8. J. Biochem.-1983.-V.93 .-P.989-996.

129. Kern E.R. Preclinical evaluation of antiviral agents: in vitro and animal model testing. In: Antiviral agents and viral diseases of man. Ed. G.J. Galasso, RJ.Whitly, T.C. Merigan. Raven Press-New York.-1990.-P.87-124.

130. Kielian M., Jungerwirth S. Mechanisms of enveloped vims entry into cells. Mol. Biol. Med.-1990.-V.7.-P. 17-31.

131. Klimov A., Gendon Yu. Investigation on the biological activity of fowl plaque virus ribonucleoprotein. Acta Virol.-1976.-V.20.-P.273-282.

132. Klimov A., Rocha E., Hayden F. et al. Prolonged shedding of amantadine-resistant influenza A vimses by immunodeficient patients: detection by polymeraze chain reaction-restriction analysis. J. Infect. Dis.-1995.-V.172.-P. 1352-1355.

133. Kolocouris N., Kolocouris A., Foscolos G. et al. Synthesis and antiviral activity evalution of some new aminoadamantane derivatives. J. Med. Chem.-1987.-V.39.-P.3307-3318.

134. Kroto H.W., Heth J.R., O'Brien S.C. et al. C6o buckminsterfullerene. Nature. (London).-1985.-V.-318.-P. 162-163.

135. Krug R.M. Unique functions of the NS1 protein. In: Textbook of Influenza. Ed. Nicholson K.G., Webster R.G., Hay A.J. Blackwell Science.-1998.-P.82-92.

136. Krumbiegel M., Dimitrov D.S., Puri A., Blumental R. Dextran sulfate inhibits fusion of influenza virus and cells expressing influenza haemagglutinin with red bload cells. Bioch. Bioph. Acta.-1992.-V.1110.-P.158-164.

137. Laemly U.K., Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4. Nature. London.-1970.-V.227.-P.680-685.

138. Lamb R.A., Lai C.-J., Choppin P.W. Sequences of mRNA derived from genome RNA segment 7 of influenza virus: collinear and interrupted mRNA code for overlapping proteins. Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1981.-V.78.-P.4170-4174.

139. Lambkin R., Oxford J.S. Alternative influenza antiviral agents. In: Textbook of Influenza. Ed. Nicholson K.G., Webster R.G., Hay A.J. Blackwell Science.-1998.-P.488-505.

140. Laver W.G., Bishofberger N., Webster R.G. Disarming Flu viruses. http ://www. sciam.com/1999/0199issue/01991averbox3.

141. Laver W.G. Crystallization and peptide maps of neuraminidase heads from H2N2 and H3N3 influenza virus strains. Virology.-1978.-V.86.-P.78-87.

142. Lavrov S.V., Eremkina E.L., Orlova T.G. et al. Combined inhibition of influenza virus reproduction in the cell culture using interferon and amantadine. Nature.-1968.-V.217.-P.856-857.

143. Lazarowitz S.G., Compans R.W., Choppin P.W. Influenza virus structural and nonstructural proteins in infected cells and their plasma membranes. Virology.-1971 .-V.46.-P.83 0-843.

144. Lubeck M.D., Schulman I.L., Palese P. Susceptibility of influenza A viruses to amantadine is influenced by the gene coding for M protein. J. Virol.-1978.-V.28.-P.710-716.

145. Lundahl K., Schut J., Schlatmann J.L.M.A. et al. Synthesis and antiviral activities of adamantane spiro compounds. l.Adamantane and analogous spiro-3-pyrrolidines. J. Med. Chem.-1972.-V.15.-P.129-132.

146. Mahy B.W.J. Mutants of influenza virus. In: Genetics of influenza virus. Ed. Palese P., Kingsbery D. Springer-Verlag. Wien-N.Y.-1983.-P.239-241.

147. Mammen M., Dahmann C., Whitesides G.M. Effective inhibitors of hemagglutination by influenza virus synthesized from polymers having active ester groups. Insight into mechanism of inhibition. J. Med. Chem.-1995.-V.38.-P.4179-4190.

148. Maurizi C.P. Why was the 1918 influenza pandemic so lethal? The possible role of A neurovirulent neuraminidase. Medical Hypotheses.-1985.-V.16.-P. 1-5.

149. McGeoch D., Fellner P., Newton C. Influenza virus genome consists of eight distinct RNA species. Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1976.-V.73.-P.3045-3049.

150. McKimm-Breschkin J., McDonald M., Sahasrabudhe A. et al. Mutation in the influenza virus neuraminidase gene resulting in decreased inhibitor 4-guanidino-Neu5Ac2en leads to instability of the enzyme. Virology.-1996.-V.225.-P.240-242.

151. Meindl P., Bodo G., Palese P. et al. Inhibition of neuraminidase activity by deviates of 2-deoxy-2, 3-dehydro-N-acetylneuraminic acid. Virology.-1974.-V.58.-P.457-463.

152. Mitsuya H., Looney D.J., Kuno S. et al. Dextran sulfate suppression of virus in the HIV family: inhibition of virion binding to CD4+ cells. Science.-1988,-V.240.-P.646-649.

153. Monto A.S. Guidelines for the clinical use antivirals. In: Textbook of Influenza. Ed. Nicholson K.G., Webster R.G., Hay A.J. Blackwell Science.-1998.-P.506-514.

154. Monto A.S., Ohmit S.E., Hornbuckle K., Pearce C.L. Safety and efficacy of long-term use of rimantadine for prophylaxis of type A influenza in nursing homes. Antimic. Agents. Chemoth.-1995.-V.39.-P.2224-2226.

155. Morgan A.R., Lee J.S., Pulleyblank D.E. et al. Etidium fluorescense assays. Part I. Physico-chemical studies. Nucleic Acids. Res.-1979.-V.7.-P.201-214.

156. Neymayer E.M., Haff R.F., Hoffmann C.E. Antiviral activity of amantadine hydrochloride in tissue culture and in vivo. Proc. Soc. Exp. Med. Biol.-1965.-V.119.-P.393-396.

157. Ochiai H., Sakai S., Hirabayashi T. et al. Inhibitory effect of bafilomycin A, a specific inhibitor of vacuolar-type proton pump, on the growth of influenza A and В viruses in MDCK cells. Antiviral. Res.-1995.-V.27.-P.425-430.

158. Oxford J.S. (обзор). Amantatine problems with it's clinical usage. In: Problems of antiviral therapy. Ed. Stuart-Harris C.H., Oxford J. Acad. Press. London NewYork, Paris, San Diego, San Francisco, San Paulo, Sydney, Tokio, Toronto.-1983 .-P.231 -265.

159. Oxford J.S. (обзор). Target design antiviral agents. Proc. NATO Adv. Study Inst. Les. Arcs. New York, London.-1984.-P.159-176.

160. Oxford J.S., Logan L.S., Potter C.W. In vivo selection of an influenza A2 strain resistant to amantadine. Nature. London.- 1970.-Y.226.-P.82-83.

161. Oxford J.S., Perrin D.D. Influenza RNA transcriptase inhibitors: studies in vitro and in vivo. Ann. N-Y Academ. Sei.-1977.-V.284.-P.613-623.

162. Palese P., Schulman J., Bodo G., Meindl P. Inhibition of influenza and parainfluenza replication in tissue culture by 2-deoxy-2, 3-dehydro-N-trifluoroacetylneuraminic acid (FANA). Virology.-1974.-V.59.-P.490-498.

163. Palese P., Schulman J.L. Differences in RNA patterns of influenza A virus. J. Virol.-1976.-V.17.-C.876-884.

164. Patriarca P.A., Cox N.J. Influenza pandemic plan for the United States. J. Infect. Dis.-1997.-V. 176.-P.4-7.

165. Pemperton R.M., Jennings R., Potter C.W., Oxfod J. Amantadine resistance in clinical influenza A (H3N) and (H1N1) virus isolates. J. Antimicrob. Chemother. Suppl. B.-1986.-V.159.-P.135-140.

166. Penn C.R. Inhibitors of influenza virus neuraminidase. In: Textbook of Influenza. Ed. Nicholson K.G., Webster R.G., Hay A.J. Blackwell Science.-1998.-P.477-487.

167. Pinto L.N., Holsinger L.J., Lamb R.A. Influenza virus M2 protein has ion channel activity. Cell.-1992.-V.69.-P.517-528.

168. Qian X., Alonso-Caplen F., Krug R. Two functional domains of the influenza virus NS1 protein are required for regulation of nuclear export of mRNA. J. Virol.-1994.-V.68.-P.2433-2441.

169. Richman D.D., Yazaki P., Hostetler K.J. The intracellular distribution and antiviral activity of amantadine. Virology .-198 l.-V.l 12.-P. 81-90.

170. Rogers G.H., Paulson J.C. Receptor determinants of human and animal influenza virus isolates: differences in receptor specificity of the H3 hemagglutinin based on species of origin. Virology.-1983.-V.127.-P.361-373.

171. Ruigrok R.W.H. Structure of influenza A, B and C viruses. In: Textbook of Influenza. Ed. Nicholson K.G., Webster R.G., Hay A.J. Blackwell Science.-1998.-P.29-42.

172. Runti C., SciortinoT. Potenziali antivirali: I acilderivati superiori di basi tiopurinishe e dell'amantadina: adamantanoilderivati. Farm Ed. Science.-1968.-V.23.-P.106-113.

173. Sakai A., Yamakoshi Y.M., Miyata N. The effect of fullerenes on the initiation and promotion stages of Balb/3T3 cell transformation. Fullerene Sci. Technology.-1995.-V.3(4).-P.377-388.

174. Scholtissek C., Faulkner G.P. Amantadine-resistant and sensitive influenza A strains and recombinants. J. Gen. Virol.-1979.-V.44.-P.807-815.

175. Scholtissek C., Quack G., Klenk H.D., Webster R.G. How to overcome resistance of influenza A virus against adamantane derivatives. Antiviral Res.-1998.-V.37.-P.83-95.

176. Shaw M.W., Choppin P.V., Lamb R.A. A previously unrecognized influenza В virus glycoprotein from bicitronic mRNA that also encodes the viral neuraminidase. Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1983.-V.80.-P.4879-4883.

177. Shugar D. (обзор). Progress with antiviral agents. Febs. Letters.-1984.-V.40.-P.48-62

178. Sijbesma R., Srdanov G., Wudl F. et al. Synthesis of a fullerene derivative for inhibition of HIV enzymes. J. Am. Chem. Sci.-1993.-V.115.-P.6510-6512.

179. Smorodintsev A.A., Karpuhin G.I., Zlydnikov D.M., Romanov J.A. The prospect of amantadine for prevention of influenza A in humans (effectiveness of amantadine in January-February 1969 in Leningrad). Ann. NY. Acad. Science.-1970.-V. 173 .-P.44-73.

180. Smorodintsev A.A., Zlydnikov D.M., Kiseleva A.M. et al. Evaluation of amantadine in artificially induced A2 and B2 influenza. J. Am. Med. Assoc.-1970.-V.213.-P. 1448-1457.

181. Spevak W., Nagy J.O., Charych D.H. et al. Polymerized lyposomes containing C-glycosides of sialic acid potent inhibitors of influenza virus in vitro infectivity. J. Amer. Chem. Soc.-1993.-V.l 15.-P.1146-1147.

182. Steinhauer D.A., Wharton S.A. Structure and function of the haemaglutinin. In: Textbook of Influenza. Ed. Nicholson K.G., Webster R.G., Hay A,J. Blackwell Science.-1998.-P.54-64.

183. Sugrue R.J., Bahadur G., Zambon M.C. et al. Specific structural alteration of the influenza haemagglutinin by amantadine. EMBO J.-1990.-V.9.-P.3469-3476.

184. Sugrue R.J., Hay A.J. Structure characteristics of M2 protein of influenza A viruses: evidence that it forms tetrametric channel. Virology.-1991.-V.180.-P.617-627.

185. Tai C.Y., Escarpe P.A., Sidwell R.W. et al. Characterization of human influenza virus variants selected in vitro in the presence of the neuraminidase inhibitor GS4071. Antimicrob. Agents. Chemoth.-1998.-V.42.-P.3234-3241.

186. Textbook of Influenza. Ed. Nicholson K.G., Webster R.G., Hay A.J. Blackwell Science.-1998.-P.578.

187. Thomas P., Forsyth M., Penn C., Mc Cauley. Inhibition of the growth of influenza viruses in vitro by 4-guanidino-2, 4-dideoxy-N-acetylneuraminic acid. Antivir.Res.-1994.-V.24.-P.351-356.

188. Tisdale M. Monitoring of viral susceptibility: new challenges with the development of influenza NA inhibitors. Rev. Med. Virol.-2000.-V.10.-P.45-55.

189. Tomlinson E. Theory and practice of site-specific drug delivery. Adv. Drug Delivery Rev.-1987.-V. 1 .-P.313-318.

190. Tsuchiya T., Oguri I., Yamakoshi Y.N., Miyata N. Effect of C6o fullerene on the chondrogenesis in mouse embryonic limb bud cell culture system. Fullerene Sci. Technology.-1996.-V.4(5).-P.989-999.

191. Tsuchiya T., Oguri I., Yamakoshi Y.N., Miyata N. Novel harmful effect of C6o fullerene on mouse embryos in vitro and in vivo. FEBS Letters.-1996.-V.393.-P. 139-145.

192. Tsuchiya T., Yamakoshi Y.N., Miyata N. A novel promoting action of fullerene Cso on the chondrogenesis in rat embryonic limb bud cell culture system. Biochem. Biophis. Res. Comm.-1995.-V.206.-P.885-894.

193. Tsunoda A., Maasab H.F., Cochran K.W., Eveland W.C. Antiviral activity of a-methil-l-adamantanemethylamine hydrochloride. Antimicrob. Agents Chemother.-1965.-V.5.-P.553-556.

194. Tsuzuki N., Hama T., Hibi T. et al. Adamantane as brain-directed drug carrier for poorly absorbed drug: antinociceptive effects of D-Ala .Leu-enkephalin derivatives conjugated with the 1-adamantane moiety. Biochem. Pharmacology.-1991 .-V.41 .-P.R5-R8.

195. Tu Q., Pinto L.H., Guangxiang L. Reversible inhibition of the influenza virus M2-ion channel by a spirene-containing compound, BL-1743. J. Virol.-1996.-V.70.-P.822-829.

196. Walker J., Hussey E., Treanor J. et al. Effects of the neuraminidase inhibitor GG167 on ontological manifestation of experimental human influenza. J. Infect. Dis.-1997.-V. 176.-P. 1417-1422.

197. Wang C., Takeuchi K., Pinto L.H., Lamb R.A. Ion channel activity of influenza A virus M2 protein: characterization of amantadine block. J. Virol.-1993.-V.67.-P.5585-5594.

198. Wang W., Krug R. The RNA-binding and effector domains are conserved to different extents among influenza A and B viruses. Virology.-1996.-V.223.-P.41-50.

199. Webster R.G., Kawaoka Y., Bean W.J. Vaccination as a strategy to reduce the emergence of amantadine-and rimantadine-resistant strains of A/Chik/Pensilvania/83 (H5N2) influenza virus. J. Antimicrob. Chemother. Suppl. B.-1986.-V.18.-P.157-164.

200. Yamakoshi Y.N., Yagami T., Fukuhara K. et al. Solubilization of fullerenes into water with polyvinylpyrrolidone application to biological tests. J. Chem. Soc. Chem. Communic.-1993.-V.4.-P.517-518.184

201. Ziegler Т., Hemphill M.L., Ziegler M.L. et al. Low incidence of rimantadine resistance in field isolates of Influenza A viruses. J. Infect Dis.-1999.-V.180.-P.935-939.

202. Zlydnicov D.M., Kubar O.I., Kovaleva T.P., Kamforin L.E. (обзор). Study of rimantadine in the USSR: a review of the literature. Ren. Infect. Dis.-1981.-V.3.-P.408-421.