Профиль безопасности лекарственных препаратов биологического происхождения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Филиппова Анастасия Владимировна

• Филиппова Анастасия Владимировна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Филиппова Анастасия Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Общая характеристика лекарственных средств моноклональных

антител

1.2. Обобщённая характеристика моноклональных антител,

применяемых в ревматологии

1.2.1. Клинико-фармакологические характеристики и химическая

структура

1.2.2 Обобщенное описание проблем безопасности

1.2.3 Комбинация моноклональных антител с иными лекарственными средствами

1.2.4 Применение моноклональных антител в особых

клинических ситуациях

1.2.5 Особенности фармаконадзора по препаратам моноклональных антител

1.2.6 Безопасность моноклональных антител при применении

в реальной медицинской практике

1.3. Характеристика профиля безопасности в зависимости от клинико-фармакологических характеристик и химической

структуры

1.3.1. Характеристика профиля безопасности моноклональных

антител в зависимости от структурного строения

1.3.2. Характеристика профиля безопасности моноклональных антител в зависимости от фармакодинамических

свойств

1.3.3. Характеристика профиля безопасности моноклональных

антител в зависимости от степени гуманизации

1.4 Факторы риска, определяющие безопасность применения

моноклональных антител

1.5 Возможности регистра пациентов как инструмента мониторинга безопасности в рамках отечественной

системы фармаконадзора

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Общая характеристика исходных данных

3.2 Демографическая характеристика популяции

3.2.1 Характеристика гендерного признака

3.2.2 Характеристика возрастного признака

3.3 Характеристика популяции по медицинскому анамнезу

3.3.1 Характеристика популяции по сопутствующим заболеваниям

3.3.2 Характеристика популяции по наличию почечной недостаточности

3.3.3 Характеристика популяции по наличию печеночной недостаточности

3.3.4 Характеристика популяции по сопутствующей терапии

3.4 Характеристика безопасности моноклональных антител

3.4.1 Частота нежелательных реакций

3.4.2 Серьезность нежелательных реакций

3.4.3 Исходы нежелательных реакций

3.4.4 Структура нежелательных реакций по первичному системно-органному классу МеёВЯА

3.4.5 Структура лидирующих системно-органных классов

моноклональных антител

3.5. Структура нежелательных реакций моноклональных антител в зависимости от клинико-фармакологических характеристик и химической структуры

3.5.1 Структура нежелательных реакций моноклональных антител в

зависимости от структурного строения молекулы

3.5.2 Структура нежелательных реакций моноклональных антител в

зависимости от фармакодинамических свойств

3.5.3 Структура нежелательных реакций моноклональных антител в

зависимости от степени гуманизации

3.6 Анализ факторов риска проблем безопасности применения

моноклональных антител

3.6.1. Риск, определяемый выбором моноклональных антител

3.6.2. Риск, определяемый структурой молекулы

моноклональных антител

3.6.3 Риск, определяемый фармакодинамикой моноклональных антител

3.6.4 Риск, определяемый степенью гуманизации моноклональных

антител

3.6.5 Риск, определяемый гендерным признаком пациента

3.6.6 Риск, определяемый возрастом пациента

3.6.7 Риск, определяемый сопутствующими заболеваниями

3.6.8 Риск, определяемый сопутствующей терапией

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1. Общая системная характеристика профиля безопасности моноклональных антител

4.2. Характеристика профиля безопасности моноклональных антител в зависимости от клинико-фармакологических

характеристик и химической структуры

4.2.1 Характеристика профиля безопасности моноклональных

антител в зависимости от структурного строения

4.2.2 Характеристика профиля безопасности моноклональных

антител в зависимости от фармакодинамических свойств

4.2.3 Характеристика профиля безопасности моноклональных

антител в зависимости от степени гуманизации

4.3. Факторы риска, определяющие безопасность применения моноклональных антител

4.4. Возможности регистра пациентов как инструмента мониторинга

безопасности в рамках отечественной системы фармаконадзора

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Приложение

Приложение

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Профиль безопасности лекарственных препаратов биологического происхождения»

Актуальность темы исследования

Основной тенденцией фармацевтической разработки последних лет стали создание и регистрация инновационных биологических лекарственных средств (ЛС) [121]. Биологические ЛС применяют в медицинской практике на протяжении многих лет, они прошли эволюционный процесс от сывороток и вакцин, насчитывающих более 150-ти лет опыта практического применения, до высокотехнологичных ЛС моноклональных антител (МАБ). МАБ подразделяют на различные подгруппы на основании структурных свойств, фармакодинамических характеристик, степени гуманизации [15]. Первое МАБ зарегистрировано Управлением по лекарственным средствам и продуктам питания (Food and Drug Administration, FDA) Соединенных Штатов Америки (США) в 1992 году под международным непатентованным наименованием Muromonab-CD3 (торговое наименование Orthoclone OKT3). ЛС предназначалось для профилактики острых реакций отторжения трансплантата [36]. С того момента до мая 2018 года FDA зарегистрировало 80 препаратов моноклональных антител [37].

Согласно данным публикаций последних лет, применение МАБ произвело переворот в различных областях медицины, на эти средства возлагают большие надежды, их называют ЛС будущего [14]. В частности, с МАБ, ингибирующими фактор некроза опухолей альфа (ФНОа) ассоциируют значительные успехи в лечении ревматологических заболеваний, в первую очередь - ревматоидного артрита (РА) [151]. Выраженные практические успехи применения МАБ отмечают в онкогематологии и в лечении солидных опухолей. Чмутин Е.Ф., с соавт. (2009) подчеркивают, что, несмотря на то, что разработка МАБ требует очень больших финансовых вложений, интерес к ней сохраняется благодаря значительным клиническим успехам [25]. В ревматологии МАБ применяют при неэффективности синтетических базисных противовоспалительных препаратов и, соответственно, МАБ представляют собой новую ступень терапии [16, 17].

Исходя из представленных в литературе данных, опыт практического применения МАБ по сравнению с малыми молекулами ограничен как по величине экспозиции, так и по времени наблюдения. В частности, регистрация большинства МАБ произошла в последние 10-12 лет, темп регистрации новых МАБ набирает обороты с каждым годом [36, 37]. Согласно современным требованиям, предъявляемым к фармакологической безопасности, ЛС может находиться в обращении только в случае, если баланс «польза-риск» его применения склоняется в сторону пользы. Мониторинг баланса «польза-риск» является постоянным процессом, в котором принимают участие регуляторные органы, субъекты обращения ЛС, потребители и держатели регистрационных удостоверений [12, 60]. В мировых руководствах по фармаконадзору отдельное внимание уделяется мониторингу безопасности биологических лекарственных средств, которые рассматривают как ЛС повышенного риска [12, 60, 62]. Повышенное внимание к проблемам безопасности биологических ЛС, в частности МАБ, связано с характерными особенностями профиля безопасности. Систематический анализ публикаций, посвященных проблемам безопасности применения терапевтических белков, показал, что наиболее характерными для МАБ являются нежелательные реакции (НР) типов В (иммунологические реакции), С (новые заболевания) и Э (отсроченные, канцерогенные и тератогенные эффекты) по классификации Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ).

Таким образом, МАБ, являясь инновационной группой ЛС, предоставляют широкие терапевтические возможности для лечения тяжелых, социально значимых заболеваний, однако опыт их применения в реальной медицинской практике на сегодняшний день весьма ограничен как по величине экспозиции, так и по срокам наблюдения. С учетом отсроченной клинической манифестации проблем безопасности и с учетом того, что поведение ЛС в условиях реальной медицинской практики может не совпадать с представлениями о нем, полученными при клинической разработке, исследование безопасности МАБ с применением современных рекомендаций в области фармаконадзора представляется актуальным. Настоящее исследование актуально также и потому, что оно

проведено на популяции российских пациентов и впервые анализирует риски применения МАБ на национальном уровне. Исследование применяет системный подход, учитывающий различные факторы воздействия на профиль безопасности, такие как клинико-фармакологические характеристики и химическая структура самих МАБ.

Степень разработанности темы исследования

Вопросам применения, разработки и безопасности МАБ посвящены работы ведущих отечественных и зарубежных ученых (Авдеева Ж.И., Алексеева Е.И., Алпатов Н.А., Белоусов Д.Ю, Зырянов С.К, Мазуров В.И., Миронов А.Н., Насонов Е.Л., Олефир Ю.В., Романов Б.К., Солдатов А.А., Харчев Д.А., Хохлов А.Л., Чучалин А.Г., Crommelin D.J., Dixon W.G., Dougados M., Ebbers H.C., Gershon S., Giezen T.J., Gossec L., Keane J., Khraishi M.C., Leufkens H.G., Lunt M., Mantel-Teeuwisse A.K., Salliot C., Schellekens H., Schneeweiss S., Setoguchi S., Storm G., Verrijk R., Watson K., Weinblatt M.E., Wise R.P и др.). Тем не менее, число российских исследований, затрагивающих проблемы безопасности применения препаратов МАБ ограничено (Авдеева Ж.И, Алексеева Е.И., Колбин А.С.). Основу большинства исследований составляет зарубежный опыт применения МАБ, изучение которого проводится, как правило, с использованием инструментов мета-анализа. Некоторые исследования выполнены в виде систематизированного обзора публикаций по вопросам безопасности применения МАБ, подавляющая часть которых описывает зарубежный опыт применения лекарственных средств.

Исследований на национальном уровне с использованием данных российской популяции не обнаружено. Исследования, направленные на определение предпосылок возникновения проблем безопасности применения МАБ в условиях отечественной реальной медицинской практики, также отсутствуют.

До настоящего момента в РФ не проводили исследований, направленных на характеристику безопасности МАБ на популяции российских пациентов, не давали комплексную оценку безопасности различных групп МАБ с учетом сопутствующих факторов воздействия на основании национальной базы спонтанных сообщений. Исследований, направленных на выявление предпосылок

возникновения проблем безопасности на основании клинико-фармакологических характеристик и химической структуры МАБ в условиях отечественной медицинской практики, также не проводилось.

Настоящая работа сможет помочь выявить проблемы безопасности МАБ, характерные для подгрупп лекарственных средств на основании их клинико-фармакологических характеристик и химической структуры (строения молекулы, фармакодинамических свойств, степени гуманизации), определить общие тенденции и закономерности развития проблем безопасности на системном уровне, определить факторы, оказывающие влияние на безопасность применения МАБ, и определить меры снижения рисков применения МАБ до их клинической манифестации, доступные в реальной российской медицинской практике.

Цель исследования - системная характеристика профиля безопасности лекарственных средств моноклональных антител, разработка рекомендаций для реальной медицинской практики по профилактике проблем безопасности, связанных с применением данной группы лекарственных средств, и выработка инстументов оптимизации фармаконадзора по моноклональным антителам. Задачи исследования

1. Провести общую системную характеристику профиля безопасности лекарственных средств моноклональных антител, применяемых в ревматологической практике у российской популяции пациентов на основании метода спонтанных сообщений.

2. Проанализировать особенности отечественных данных по безопасности лекарственных средств моноклональных антител, получаемых методом спонтанных сообщений, по сравнению с зарубежными данными.

3. Охарактеризовать профиль безопасности средств моноклональных антител в зависимости от их клинико-фармакологических характеристик и химической структуры (строения молекулы, фармакодинамических свойств, степени гуманизации) при их применении у российской популяции пациентов.

4. Проанализировать факторы риска применения лекарственных средств моноклональных антител.

5. Провести анализ возможностей регистра пациентов как инструмента мониторинга безопасности использования моноклональных антител в рамках отечественной системы фармаконадзора.

Научная новизна

Впервые на национальном уровне проведено изучение проблем безопасности применения лекарственных средств МАБ на популяции российских пациентов. Впервые на системном уровне проведена характеристика профиля безопасности лекарственных средств МАБ в зависимости от их клинико-фармакологических характеристик и химической структуры (строения молекулы, фармакодинамических свойств, степени гуманизации). Впервые проведен анализ факторов риска применения МАБ на отечественной популяции пациентов. Впервые оценены возможности регистра пациентов как метода мониторинга безопасности МАБ в условиях отечественной системы фармаконадзора.

Показано, что отечественная система мониторинга безопасности имеет некоторые отличия от мировых данных, в частности, в структуре отечественных данных по сравнению с мировыми значительно большую долю занимают туберкулезные инфекции и сопоставимо меньшие доли - случаи развития новообразований и отклонения лабораторных показателей, что свидетельствует о различиях в настороженности в отношении безопасности применения МАБ российских специалистов и их зарубежных коллег. Выявлена необходимость разработки специализированных руководств по работе с отклонениями в лабораторных показателях при мониторинге безопасности МАБ для рутинной медицинской практики, а также увеличения длительности наблюдения за пациентами, получающими МАБ, до периода, превышающего 10 лет (срок наблюдения в настоящем исследовании).

Показана большая выраженность рисков при применении МАБ классической структуры по сравнению с МАБ структуры растворимого рецептора и пегилированного Fab-фрагмента; показана большая выраженность рисков применения ингибиторов интерлейкина 6 (ИЛ-6) по сравнению с ингибиторами фактора некроза опухолей альфа (ФНОа). Отмечена тенденция к уменьшению

выраженности рисков с увеличением доли человеческого компонента в структуре молекулы; отмечены преимущества растворимого рецептора в отношении безопасности по сравнению с МАБ классической структуры.

Отмечено, что вероятными факторами риска развития проблем безопасности МАБ можно считать применение ингибиторов ИЛ-6 в целом, мужской пол, молодой возраст.

Выявлено, что существующий подход к ведению записей в ревматологическом регистре пациентов, получающих МАБ, не позволяет проводить мониторинг проблем безопасности ввиду отсутствия в нем форм для внесения сведений о нежелательных реакциях. Работа с данными затруднена по причине отсутствия единых автоматизированных систем классификации анализа данных медицинской истории и лекарственной терапии, а также стандартных форм выгрузки данных, предназначенных для выполнения процедур мониторинга безопасности.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Полученные данные могут быть использованы при проведении программ локализации фармаконадзора. Предложены методы объективизации данных спонтанных сообщений, получаемых от российских практикующих специалистов. Разработаны рекомендации по оценке риска применения лекарственных средств моноклональных антител, определены факторы риска. Это может быть использовано в практике при оценке соотношения «польза-риск» лекарственного средства моноклонального антитела с точки зрения риска. Сформулированы предложения по оптимизации реестра пациентов, как инструмента мониторинга безопасности для проведения мониторинга безопасности в условиях реальной медицинской практики, что позволит на основании факторов риска оказывать помощь в принятии медицинских решений.

Внедрение результатов в практику

Основные положения и результаты работы будут использованы в материалах лекций на кафедре клинической фармакологии и доказательной медицины ФГБОУ ВО ПСППбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава РФ, а также в практической

деятельности клиники им. Э.Э. Эйхвальда ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова.

Методология и методы исследования

Методологическую основу исследования составили современные мировые стандартизированные концепции анализа данных фармаконадзора. Для решения имеющихся задач проведено ретроспективное наблюдательное фармакоэпидемиологическое исследование. Положения, выносимые на защиту

1. В структуре спонтанных сообщений о нежелательных реакциях при применении моноклональных антител преобладают нежелательные реакции типа В («часто»), самые частые из которых - реакции в месте введения и случаи недостаточной эффективности. Нежелательные реакции типа С регистрируются «менее часто», большинство из них - микобактериальные инфекционные осложнения. Нежелательные реакции типа D (новообразования) фиксируются «редко».

2. Моноклональные антитела структуры растворимого рецептора и пегилированного Fab-фрагмента обладают меньшими рисками по сравнению с моноклональными антителами классической структуры. Ингибиторы фактора некроза опухолей альфа имеют более благоприятный профиль безопасности по сравнению с ингибиторами интерлейкина 6. Выраженность риска уменьшается с увеличением доли человеческого компонента в структуре моноклонального антитела.

3. Факторами риска при применении моноклональных антител являются молодой возраст (риск нежелательных реакций в целом и серьезных нежелательных реакций), мужской пол (риск смертельных исходов), использование ингибиторов интерлейкина 6 (риск серьезных нежелательных реакций и смертельного исхода), моноклональных антител классической структуры (риск нежелательных реакций в целом) и гуманизированных моноклональных антител (риск смертельного исхода).

4. Для использования ревматологического регистра пациентов как инструмента мониторинга безопасности необходимо усовершенствовать существующий подход к ведению записей: добавить формы регистрации нежелательных реакций,

имплементировать единую автоматизированную систему кодирования терминов нежелательных реакций и медицинской истории, предусмотреть стандартизированный формат выгрузки данных.

5. При мониторинге безопасности лекарственных средств моноклональных антител российские врачи по сравнению с их зарубежными коллегами проявляют большую настороженность в отношении туберкулезных инфекций и меньшую в отношении изолированных отклонений печеночных ферментов. Длительность наблюдения, составляющая 10 лет, не является достаточной для мониторинга отсроченных нежелательных реакций типа О.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертационной работы соответствуют шифру специальности 14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология, а также области исследования согласно пункту 14.

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 7 научных работ и 1 научная работа принята в печать, все в рецензируемых научных изданиях, входящих в перечень ВАК Минобрануки России.

Степень достоверности и апробация результатов

Степень достоверности результатов настоящего исследования определяется количеством проанализированных спонтанных сообщений и использованием современных стандартизированных мировых методик сбора первичной информации, ее кодирования и анализа, а также статистической обработкой материала. Использованные методы исследования соответствуют целям и задачам диссертационного исследования. Научные положения, выводы и рекомендации, сформулированные в диссертации, логически вытекают из результатов исследования.

Достоверность подтверждается актом проверки первичной документации от 14 мая 2019 года. Основные положения диссертационного исследования доложены на VI Всероссийской конференции с международным участием «Актуальные вопросы доклинических и клинических исследований лекарственных средств,

биомедицинских клеточных продуктов и клинических испытаний медицинских изделий» (Санкт-Петербург, 2018); II Межрегиональной научно-практической конференции и школе с международным участием «Безопасность лекарственных средств - острые фундаментальные и прикладные вопросы» (Санкт-Петербург,

2018); XXVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва,

2019); III Межрегиональной научной конференции и школе с международным участием «Безопасность лекарственных средств - острые фундаментальные и Прикладные вопросы» (Санкт-Петербург, 2019), VII Всероссийской конференция с международным участием «Актуальные вопросы доклинических и клинических исследований лекарственных средств, биомедицинских клеточных продуктов и клинических испытаний медицинских изделий» (Санкт-Петербург, 2019).

Апробация проведена на заседании кафедры клинической фармакологии и доказательной медицины ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России.

Личное участие автора в получении результатов, изложенных в диссертации

Автору принадлежит значимая роль в выборе направления исследования. Все использованные в работе данные получены при непосредственном участии автора, как на этапе постановки цели и задач, апробации методических подходов и их выполнения, так и при обработке первичной информации, обобщении полученных результатов для написания и оформления рукописи. Автором проведен анализ литературных данных по вопросам безопасности применения МАБ, в том числе на популяции российских пациентов, а также по вопросам мер снижения рисков применения МАБ. Личный вклад автора является определяющим, заключается в его непосредственном участии во всех этапах работы.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов исследования, выводов, практических рекомендаций и списка использованных литературных источников, содержащего 169 источников из которых 144 на иностранном языке. Диссертация изложена на 156 страницах машинописного текста, содержит 64 таблицы и 14 рисунков.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Общая характеристика лекарственных средств моноклональных антител

Впервые антитела в качестве ЛС применили Р. Кох и П. Эрлих, которые в XIX веке лечили инфекционные заболевания иммунизированной сывороткой [57, 163]. Важный шаг сделали G. Köhler и C. Milstein в 1975 году, описав гибридому и предложив способ получения изолированной линии МАБ мышей [29, 97].

Сегодня МАБ называют прорывом в медицине [95]. Первое МАБ муромонаб (Orthoclone OKT3) зарегистрировано в США в 1992 году [36]. Оно получено из мышиных гибридом и показано для профилактики реакции отторжения трансплантата почки [97, 153]. МАБ зарекомендовали себя как ЛС высокой специфичности и таргетности воздействия, а также хорошим профилем безопасности [29]. Регистрация МАБ происходит стремительно: в 2010 году в мире зарегистрировано 25 МАБ [127, 143], а в 2018 году - 80 [37].

МАБ представляют собой достаточно неоднородную группу иммуноглобулинов (Ig) [73]. Их молекулы состоят из базовой единицы (двух одинаковых тяжелых цепей) и двух идентичных легких цепей, удерживаемых дисульфидными мостиками - составляющими Fab-фрагмент [148]. Обе цепи Ig имеют константный и вариабельный фрагменты (variable light - VL и variable heavy - VH). На вариабельных доменах находятся гипервариабельные последовательности аминокислот (complementarity determining region (CDRs)), связывающиеся с антигеном. VL и VH содержат по три пары неидентичных CDRs - CDR1, CDR2 и CDR3. Также выделяют Fс-фрагмент - продолжение VH, постоянный невариабельный фрагмент. Он связывает антитело (АТ) с эффекторными клетками [29]. По структуре VH молекулы разделены на классы - IgA, IgD, IgE, IgG и ^М. Большинство МАБ представляют собой IgG [66]. Строение молекулы АТ представлено на рисунке 1.

Лег

Дисульфидный мостик Гипервариабельные

последовательности аминокислот

Рисунок 1 - Строение молекулы МАБ [29]

Муромонаб индуцировал синтез человеческих антимышиных АТ - Human antimouse antibodies (HAMA) [29], в связи с чем была намечена стратегия к увеличению доли человеческого компонента в структуре МАБ [87, 111, 126]. Были созданы химерные МАБ [120] - мышиные CDR заменены человеческими [40, 127]. Сегодня существуют 4 класса МАБ различной степени гуманизации (по CDR-фрагментам): мышиные (полностью мышиные белки) (рисунок 2 А), химерные (34% мышь и 66% человек) (рисунок 2 Б), гуманизированные (3% мышь и 97% человек) (рисунок 2 В) и полностью человеческие (рисунок 2 Г) [29, 97].

В 1994 году зарегистрировано первое химерное МАБ - абциксимаб -антиагрегантное ЛС [6, 41, 63]. В 1997 году появилось гуманизированное МАБ -даклизумаб (блокатор ИЛ-2, профилактика отторжения трансплантата почки) [3, 92, 158]. В 2003 году зарегистрировано человеческое МАБ - адалимумаб (ADA) (блокатор ФНОа, ревматоидный артрит) [10]. Строение лекарственных средств химерного и человеческого МАБ показано на рисунках 3 А и 3 Б соответственно.

А

CDRs

В

Б

Г

YY

Человеческий компонент

Мышиный компонент

Рисунок - 2 Структурное строение МАБ в зависимости от степени гуманизации

[4]. CDR - complementarity determining region / гипервариабельные последовательности аминокислот, VH - variable heavy / вариабельный фрагмент тяжелой цепи, CH - constant heavy / константный фрагмент тяжелой цепи.

Иной источник многообразия МАБ - их структурная модификация. Большинство МАБ - классические IgG. IgG обладает преимуществами: стабильная структура, длительный период полужизни, способность осуществлять воздействие посредством Fc-фрагмента [30]. Fc-фрагмент выполняет посреднические эффекторные функции: АТ-опосредованную и комплемент-опосредованную цитотоксичность, опсонизацию и трансцитоз [70, 154]. Также Fc-фрагмент определяет период полужизни МАБ [48, 64, 129]. Структурные модификации МАБ направлены на Fc-фрагмент [105]. Основные из них - это гликозилирование (оптимизирует фармакокинетику (ФК)) [105] и замена Fab-фрагмента рецептором. Единственное МАБ структуры растворимого рецептора, соединенного с модифицированным Fc-фрагментом - этанерцепт (ETN) (рисунок 3 В) [11, 59, 82,

115]. ЕТЫ представляет собой «цитокиновую ловушку» [40, 43]. Еще одной формой модификации МАБ стало пегилирование изолированного БаЬ-фрагмента. Эта модификация снижает иммунологические риски и оказывает влияние на фармаккинетику (ФК). МАБ данной структуры - цертолизумаб пэгол (С7Р) (рисунок 3 Г) [124, 159].

А

Инфликсимаб

□

В

Этанерцепт

Fab-

фрагмент

Fс-

фрагмент Мышь

f

FaЬ-

фрагмент

Б

Адалимумаб

J

—|-

Моноклональные антитела

Рецептор

Человек

Fс-

фрагмент

FaЬ-

фрагмент

Г

- ПЭГ*

Цертолизумаб пэгол

V /

Рисунок 3 - Химическая структура МАБ. А - химерный МАБ инфликсимаб; Б -человеческий МАБ адалимумаб; В - растворимый рецептор к ФНОа этанерцепт; Г - пегилированный Fab-фрагмент, цертолизумаб пэгол. ПЭГ -

полиэтиленгликоль.

МАБ имеют строго детерминированные фармакодинамические (ФД) мишени. Выраженность воздействия МАБ изменяется в зависимости от изменения роли

данной мишени в патогенезе заболевания. Это происходит как на различных этапах заболевания, так и в результате тех или иных лечебных мероприятий [164].

Один из основных ФД механизмов МАЕ - связывание с растворимым лигандом с целью изменения его ФК и ФД параметров [106]. Связывание МАЕ со своим лигандом уменьшает свободную фракцию лиганда. Это способствует изменению параметров ФК и, следовательно, ФД, препятствуя осуществлению лигандом своих функций [53]. Растворимые лиганды - это белки-цитокины молекулярного сингалинга [53], например, ФНОа. Частым механизмом МАЕ является связывание рецептора лиганда [106]. Такой механизм у TOC, который связывается с рецептором к ИЛ-6, расположенным на поверхности клетки. МАЕ закрывает собой релевантный рецептор, препятствуя связи с ним лиганда и не допуская передачи молекулярного сигнала [140, 146].

Таким образом, структурные модификации МАЕ имеют 2 направления: повышение степени гуманизации и модификация молекулы путем воздействия на Fc- или Fab-фрагмент. Также МАЕ различаются по ФД механизму.

1.2. Обобщённая характеристика моноклональных антител, применяемых в

ревматологии

1.2.1. Клинико-фармакологические характеристики и химическая структура

Для проведения настоящего исследования выбраны МАЕ, применяемые для лечения ревматологических заболеваний: ADA, голимумаб (GOL), инфликсимаб (IFX), тоцилизумаб (TOC), CZP, ETN. В качестве ЛС сравнения выбрано ЛС структуры малой молекулы - метотрексат (MTX), признанный «золотым стандартом» терапии ревматоидного артрита [1]. В таблице 1 представлена обобщенная характеристика МАЕ, рассматриваемых в настоящей диссертации.

Таблица 1 - Обобщенная характеристика МАБ, рассматриваемых в диссертации [2, 4, 5, 7, 8, 9, 10, 11, 126]

МНН Год первой регистрации Тип Мишень Путь введения Механизм Показания

Адали мумаб 2002 Ч ФНОа п/к Связь с циркулирующим ФНОа РА, ПА, анкилозирующий спондилит, БК, хронический бляшечный псориаз, ЯК, неспецифический увеит, аксиальный спондилоартрит, активный гнойный гидраденит

Голи мумаб 2009 Ч ФНОа п/к Стабильные комплексы с растворимым и трансмембранным ФНОа РА, ПА, аксиальный спондилоартрит, анкилозирующий спондилит, нерентгенографический аксиальный спондилоартрит, ЯК

Инфли ксимаб 1998 2015 2018 X ФНОа в/в То же РА, БК, ЯК, анкилозирующий спондилит, ПА, псориаз

Тоцили зумаб 2009 Г ИЛ-6 п/к Связывание с растворимыми и мембранными рецепторами ИЛ-6 РА, гигантоклеточный артрит, полартикулярный ЮИА, системный ЮИА

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Филиппова Анастасия Владимировна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алексеева Е.И., Валиева С. И., Базарова Т. М. с соавт. Метотрексат «Золотой стандарт» лечения ювенильного ревматоидного артрита // ВСП. 2011. №1. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/metotreksat-zolotoy-standart-lecheniya-yuvenilnogo-revmatoidnogo-artrita (дата обращения: 29.01.2019).

2. Государственный реестр лекарственных средств. Актемра® // 2019 URL: _(дата обращения: 29.01.2019).

3. Государственный реестр лекарственных средств. Зенапакс // 2019. - URL: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=c066cf9b-a4c2-4b52-bf17-f755ddc9a461 &t= (дата обращения 29.01.2019) (дата обращения: 29.01.2019).

4. Государственный реестр лекарственных средств. Инфликсимаб // 2019. - URL: http: //grl s .ro sminzdrav.ru/GRL S.aspx?RegNumber=&MnnR=&lf=&TradeNmR=u0418 u043du0444u043bu0438u043au0441u0438u043cu0430u0431&OwnerName=&MnfOrg =&MnfOrgCountry=&isfs=0&isND=&regtype=&pageSize=10&order=RegDate&order Type=desc&pageNum=1 (дата обращения: 29.01.2019).

5. Государственный реестр лекарственных средств. Ремикейд® // 2019. - URL: http: //grl s .ro sminzdrav.ru/GRL S.aspx?RegNumber=&MnnR=&lf=&TradeNmR=D0A0 D0B5D0BCD0B8D0BAD0B5D0B9D0B4&0wnerName=&Mnf0rg=&Mnf0rgCountr y=&isfs=0&isND=1&regtype=&pageSize=10&order=RegDate&orderType=desc&pag eNum=1 (дата обращения: 29.01.2019).

6. Государственный реестр лекарственных средств. Реопро® // 2019. - URL: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=9cd1eb16-2679-46c3-ab4f-fdf93992f0c6&t= (дата обращения 29.01.2019).

7. Государственный реестр лекарственных средств. Симзия® // 2019. - URL: http: //grl s .ro sminzdrav.ru/GRL S.aspx?RegNumber=&MnnR=&lf=&TradeNmR=D 181 D0B8D0BCD0B7D0B8D18F&0wnerName=&Mnf0rg=&Mnf0rgCountry=&isfs=0&i sND=-1 &regtype=&pageSize= 10&order=RegDate&orderType=desc&pageNum=1 (дата обращения: 29.01.2019).

8. Государственный реестр лекарственных средств. Симпони® // 2019. - URL: http: //grl s .го sminzdrav.ru/GRL S.aspx?RegNumber=&MnnR=&lf=&TradeNmR=D 181 D0B8D0BCD0BFD0BED0BDD0B8&OwnerName=&MnfOrg=&MnfOrgCountry=&is fs=0&isND=&regtype=&pageSize=10&order=RegDate&orderType=desc&pageNum= 1 (дата обращения: 29.01.2019).

9. Государственный реестр лекарственных средств. Фламмэгис® // 2019. - URL: http: //grl s .ro sminzdrav.ru/GRL S.aspx?RegNumber=&MnnR=&lf=&TradeNmR=D0A4 D0BBD0B0D0BCD0BCD18DD0B3D0B8D181 &OwnerName=&MnfOrg=&MnfOrgC ountry=&isfs=0&isND=&regtype=&pageSize=10&order=RegDate&orderType=desc& pageNum=1 (дата обращения).

10. Государственный реестр лекарственных средств. Хумира® // 2019. - URL: http: //grl s .ro sminzdrav.ru/GRL S.aspx?RegNumber=&MnnR=&lf=&TradeNmR=D0A5 D183D0BCD0B8D180D0B0&OwnerName=&MnfOrg=&MnfOrgCountry=&isfs=0&is ND=-1 &regtype=&pageSize=10&order=RegDate&orderType=desc&pageNum=1 (дата обращения).

11. Государственный реестр лекарственных средств. Энбрел® // 2019. - URL: http: //grl s .ro sminzdrav.ru/GRL S.aspx?RegNumber=&MnnR=&lf=&TradeNmR=D0AD D0BDD0B1D180D0B5D0BB&OwnerName=&MnfOrg=&MnfOrgCountry=&isfs=0&i sND=-1 &regtype=&pageSize= 10&order=RegDate&orderType=desc&pageNum=1 (дата обращения 29.01.2019).

12. Евразийский Экономический Союз. Правила надлежащей практики фармаконадзора. 2016. - URL: http://docs.cntd.ru/document/456026106 (дата обращения 29.01.2019).

13. Каратеев Д.Е., Насонов Е.Л., Денисов Л.Н. и др. Новые возможности терапии ревматоидного артрита: российский опыт применения цертолизумаба пэгола // Научно-практическая ревматология.- 2012. - № 2 (51). - URL: https://elibrary.ru/download/elibrary_17751154_23131081 .pdf (дата обращения 02.06.2019).

14. Козлов И. Г. Моноклональные антитела новая эра в фармакологии и терапии // Лечебное дело. - 2006. - №1. - URL: https://cyberleninka.ru/article/n/monoklonalnye-antitela-novaya-era-v-farmakologii-i-terapii (дата обращения: 29.01.2019).

15. Колбин А.С., Харчев А. В. Безопасность биопрепаратов и малых молекул. Существуют ли различия? // ПФ. - 2013. - №3. - URL: https://cyberleninka.ru/article/n/bezopasnost-biopreparatov-i-malyh-molekul-suschestvuyut-li-razlichiya (дата обращения: 29.01.2019).

16. Лила А.М., Насонов Е.Л., Олюнин Ю.А. и др. Актуальные аспекты современной ревматологии // Терапия. - 2018. - № 4 (22). - URL: https://elibrary.ru/download/elibrary_35358410_12615792.pdf (дата обращения 02.06.2019).

17. Мазуров В.И., Беляева И.Б. Голимумаб в лечении псориатического артрита // Вестник северо-западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. - 2013. - № 5 (5). - URL: https://elibrary.ru/download/elibrary_21206873_33326394.pdf (дата обогащения 02.06.2019).

18. Мазуров В.И., Трофимов Е.А. Инновационные методы лечения системных аутоиммунных заболеваний // Вестник РАМН. - 2015. - № 70 (2). URL: file:///C:/Users/%D0%9F%D0%BE%D0%BB%D1%8C%D0%B7%D0%BE%D0%B2 %D0%B0%D 1 %82%D0%B5%D0%BB%D 1 %8C/Downloads/52-477-1 -PB.pdf (дата обращения 02.06.2019)

19. Методические рекомендации. "Методические рекомендации по подготовке разработчиками и производителями лекарственных препаратов, находящихся в обращении на территории Российской Федерации, периодических отчетов по безопасности лекарственных препаратов" (утв. Росздравнадзором 04.06.2013 г.) // URL:

http://www. consultant.ru/cons/cgi/online.cgi?req=doc&base=LAW&n=148856&fld=13 4&dst=100439,0&rnd=0.19540445776213033#0907058692763435 (дата обращения 14.04.2019 г).

20. Методические рекомендации. Определение степени достоверности причинно-следственной связи "Неблагоприятная побочная реакция - лекарственное средство" (классификация и методы)" (утв. Росздравнадзором 02.10.2008)// URL: http://www.consultant.ru/cons/cgi/online.cgi?req=doc&base=EXP&n=433869#027566 84025483569 (дата обращения 14.04.2019 г).

21. Насонов Е.Л., Станислав М.Л., Мазуров В.И. и др. Долгосрочная безопасность и эффективностьпрепарата тоцилизумаб у пациентов с ранним ревматоидным артритом умеренной и высокой активности (результаты многоцентрового расширенного клинического исследования III фазы ML28124) // Научно-практическая ревматология. - 2018. - № 56(3). - URL: https://elibrary.ru/download/elibrary_35453050_22345559.pdf (дата обращения 02.06.2019).

22. Пчелинцева А.О., Панасюк Е.Ю., Рябицева О.Ф. и др. Эффективность этанерцепта у больных ревматоидным артритом (результаты российского многоцентрового исследования ЭТАЛОН) // Научно-практическая ревматология. -2013. - № 51(6). - URL: https://elibrary.ru/download/elibrary_21239716_97772195.pdf (дата обращения 02.06.2019).

23. Трофимов Е.А., Мазуров В.И., Рипачев В.В. Влияние некоторых средств генно-инженерной терапии на клиническое течение ревматоидного артрита // Медицинский академический журнал. - 2013. - № 13 (1). - URL: https://elibrary.ru/download/elibrary_18963286_39557015.pdf (дата обращения 02.06.2019).

24. Федеральный закон № 61 "Об обращении лекарственных средств" от 12.04.2010 (ред. от 01.07.2015) - [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_993 50/ (дата обращения 29.01.2019).

25. Чмутин Е.Ф., Иванов П.К., Гриневич А.С. Разработка терапевтических моноклональных антител для онкологии: достижения и перспективы // Российский биотерапевтический журнал. - 2009. - №3. - URL:

https://cyberleninka.ru/article/n/razrabotka-terapevticheskih-monoklonalnyh-antitel-dlya-onkologii-dostizheniya-i-perspektivy (дата обращения: 29.01.2019).

26. Abramowicz D., Crusiaux A., Goldman M. Anaphylactic shock after retreatment with OKT3 monoclonal antibody. N Engl J Med. - 1992. - 327(10). - 736. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1495540 (дата обращения 14.04.2019).

27. Ahn S.S., Jung S.M., Song J.J. et al. Safety of Tocilizumab in Rheumatoid Arthritis Patients with Resolved Hepatitis B Virus Infection: Data from Real-World Experience. Yonsei Med J. - 2018. - 59 (3). - 452-456.

28. American Society of Health-System Pharmacists. ASHP guidelines on adverse drug reaction monitoring and reporting. - URL: https://www.ashp.org/-/media/assets/policy-guidelines/docs/guidelines/adverse-drug-reaction-monitoring-reporting.ashx (дата обращения 14.04.2019).

29. An Z. Monoclonal antibodies — a proven and rapidly expanding therapeutic modality for human diseases. Protein Cell. - 2010. - 1 (4). - 319-330. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4875100/pdf/13238_2010_Article_52. pdf (дата обращения 29.01.2019).

30. An Z., Forrest G., Moore R. et. al. IgG2m4, an engineered antibody isotype with reduced Fc function. MAbs. - 2009. - 1(6). - 572-9.

31. Baddley J.W., Winthrop K.L., Chen L. et al. Non-viral opportunistic infections in new users of tumour necrosis factor inhibitor therapy: results of the SAfety Assessment of Biologic ThERapy (SABER) Study. Ann Rheum Dis. 2013. In press. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-203407. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23852763 (дата обращения 14.04.2019).

32. Bathon J.M., Martin R.W., Fleischmann R.M. et al. A comparison of etanercept and methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2000; 343:158693. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11096165 (дата обращения 29.01. 2019).

33. Bernatsky S., Habel Y., Rahme E. Observational studies of infections in rheumatoid arthritis: a metaanalysis of tumor necrosis factor antagonists. J Rheumatol. - 2010. -

37(5). - 928-31. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20360181 (дата обращения 14.04.2019).

34. Bessissow T., Renard M., Hoffman I. et al. Review article: non-malignant haematological complications of anti-tumour necrosis factor alpha therapy. Aliment Pharmacol Ther. - 2012. - 36(4). - 312-23. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22725726 (дата обращения 14.04.2019).

35. Bongartz T., Sutton A.J., Sweeting M.J. et al. Anti-TNF antibody therapy in rheumatoid arthritis and the risk of serious infections and malignancies: systematic review and meta-analysis of rare harmful effects in randomized controlled trials. JAMA. - 2006. - 295(19). - 2275-85. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16705109 (дата обращения 14.04.2019).

36. Cai H.H. Risk Evaluation and Mitigation Strategy for Approved Therapeutic Antibodies. MOJ Immunology. - 2014. - 5 (1). - 28. - URL: https://medcraveonline.com/M0JI/M0JI-01 -00028.pdf (дата обращения 29.01.2019).

37. Cai HH. Therapeutic monoclonal antibodies approved by FDA in 2017. MOJ Immunol. - 2018. - 6 (3). - 82-84. - URL: https://medcraveonline.com/M0JI/M0JI-06-00198.pdf (дата обращения 29.01.2019).

38. Campbell L., Chen C., Bhagat S.S. et al. Risk of adverse events including serious infections in rheumatoid arthritis patients treated with tocilizumab: a systematic literature review and meta-analysis of randomized controlled trials. Rheumatology (Oxford). -2011. - 50(3). - 552-62. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21078627 (дата обращения 14.04.2019).

39. Capogrosso S. A., Mantarro S., Tuccori M. et al. Safety Profile of Certolizumab Pegol in Patients with Immune-Mediated Inflammatory Diseases: A Systematic Review and Meta-Analysis. Drug Saf. - 2015. - 38(10). - 869-88. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26316054 (дата обращения 14.04.2019).

40. Carter, P.J. Potent antibody therapeutics by design. Nat Rev Immunol. - 2006. - 6. -343-357.

41. CENTOCOR INC ReoPro® NDA 103575 // 2019. - URL: https://www. accessdata. fda. gov/scripts/cder/daf/index. cfm?event=overview. process&A pplNo=103575 (дата обращения 03.03.2017).

42. Chatzidionysiou K., Hetland M.L., Frisell T. et al. Opportunities and challenges for real-world studies on chronic inflammatory joint diseases through data enrichment and collaboration between national registers: the Nordic example. RMD Open. - 2018. - 4(1). - e000655 URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5905834/ (дата обращения 14.04.2019).

43. Chen L.F., Mo Y.Q., Jing J. et al. Short-course tocilizumab increases risk of hepatitis B virus reactivation in patients with rheumatoid arthritis: a prospective clinical observation. Int J Rheum Dis. - 2017. - 20 (7). - 859-869.

44. Chung E.S. Randomized, double-blind, placebo-controlled, pilotdfs trial of infliximab, a chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis factor-a, in patients with moderate-to-severe heart failure: results of the Anti-TNF Therapy Against Congestive Heart Failure (ATTACH) trial. Circulation. - 2003. - 107(25). - 3133-3140. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12796126 (дата обращения 14.04.2019).

45. Cole J., Busti A., Kazi S. The incidence of new onset congestive heart failure and heart failure exacerbation in Veteran's Affairs patients receiving tumor necrosis factor alpha antagonists. Rheumatol Int. - 2007. - 27(4). - 369-373. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17028862 (Дата обращения 14.04.2019).

46. Council for International Organizations of Medical Sciences. Guidelines for Preparing Core Clinical-Safety Information on Drugs Second Edition - Report of CIOMS Working Groups III and V. - 1999. - URL: https://cioms.ch/shop/product/guidelines-preparing-core-clinical-safety-information-drugs-second-edition-report-cioms-working-groups-iii-v/ (дата обращения 14.04.2019).

47. Cutroneo P.M., Isgro V., Russo A. et al. Safety profile of biological medicines as compared with non-biologicals: an analysis of the italian spontaneous reporting systemdatabase. Drug Saf. - 2014. - 37(11). - 961-70.

48. Dall'Acqua W.F., Kiener P.A., Wu H. Properties of human IgGls engineered for enhanced binding to the neonatal Fc receptor (FcRn). J Biol Chem. - 2006. - 281. -23514-24.

49. De Rycke L., Baeten D., Kruithof E. Infliximab, but not etanercept, induces IgM anti-double-stranded DNA autoantibodies as main antinuclear reactivity: biologic and clinical implications in autoimmune arthritis. Arthritis Rheum. - 2005. - 52(7). - 2192-2201. -URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15986349 (дата обращения 14.04.2019).

50. Denderen van J.C., Blom G.J., Van Der Horst-Bruinsma I.E.et al. Elevated liver enzymes in patients with ankylosing spondylitis treated with etanercept. Clin Rheumatol.

- 2012. - 31(12). - 1677-1682. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22941219 (дата обращения 14.04.2019).

51. Dixon W.G., Hyrich K.L., Watson K.D. et al. Drug-specific risk of tuberculosis in patients with rheumatoid arthritis treated with anti-TNF therapy: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register (BSRBR). Ann Rheum Dis. - 2010. - 69.

- 522-8. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19854715 (дата обращения 14.04.2019).

52. Dixon W.G. Watson K., Lunt M. et al. Rates of serious infection, including site-specific and bacterial intracellular infection, in rheumatoid arthritis patients receiving anti-tumor necrosis factor therapy: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register. Arthritis Rheum. - 2006. - 54 (8). - 2368-76.

53. Dostalek M., Gardner I., Gurbaxani B.M. Pharmacokinetics, pharmacodynamics and physiologically-based pharmacokinetic modelling of monoclonal antibodies. Clin Pharmacokinet. - 2013. - 52(2). - 83-124.

54. Dreyer L., MagyariM., Laursen B. et al. Risk of multiple sclerosis during tumour necrosis factor inhibitor treatment for arthritis: a population-based study from DANBIO and the Danish Multiple Sclerosis Registry. Ann Rheum Dis. - 2016. - 75(4). - 785-786.

- URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26698850 (дата обращения 14.04.2019).

55. Ebbers H.C., Al-Temimi E., Moors E.H. et al. Differences between post-authorization adverse drug reactions of biopharmaceuticals and small molecules. BioDrugs. - 2013. -27(2). - 167-74.

56. Edwards I.R., Bencheikh R.S. Pharmacovigilance is ... Vigilance. Drug Safety. -2016. - 39 (4). - 281-285.

57. Ehrlich P. (1908). Partial cell functions—Nobel lecture, December 11, 1908 in Physiology or Medicine: including presentation speeches and laureates' biographies. Amsterdam. - 1967: Elsevier Publisher.

58. Emery P., Breedveld F.C., Hall S. et al. Comparison of methotrexate monotherapy with a combination of methotrexate and etanercept in active, early, moderate to severe rheumatoid arthritis (COMXT): a randomised, double-blind, parallel treatment trial. Lancet. - 2008. - 372. - 375-82. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18635256 (дата обращения 14.04.2019).

59. European Medicines Agency. Enbrel®. // 2019. - URL: https://www.ema.europa.eu/documents/product-information/enbrel-epar-product-information_en.pdf (дата обращения 29.01.2019).

60. European Medicines Agency: Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Module I - Pharmacovigilance systems and their quality systems. 2012. - URL: https://www.ema.europa.eu/documents/scientific-guideline/guideline-good-pharmacovigilance-practices-module-i-pharmacovigilance-systems-their-quality-systems_en.pdf (дата обращения 29.01.2019).

61.European Medicines Agency: Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Module VI - Management and reporting of adverse reactions to medicinal products (Rev 1).2014.- URL: http: //www. ema. europa. eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_gu ideline/2014/09/WC500172402.pdf (дата обращения 14.04.2019).

62. European Medicines Agency: Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Product- or Population-Specific Considerations II: Biological medicinal products. 2016. - URL: http://www. ema. europa. eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/ 2016/08/WC500211728.pdf (дата обращения).

63. Faulds D., Sorkin E.M. Abciximab (c7E3 Fab). A review of its pharmacology and therapeutic potential in ischaemic heart disease. Drugs. - 1994. - 48 (4). - 583-98.

64. Firan M., Bawdon R., Radu C. et. al. The MHC class I-related receptor, FcRn, plays an essential role in the maternofetal transfer of gamma-globulin in humans. Int Immunol. - 2001. - 13. - 993-1002.

65. Fornasier G., Francescon S. Leone R. An historical overview over Pharmacovigilance. International Journal of Clinical Pharmacy. - 2018. - 40. - 744-747.

66. Frazer, J.K., Capra, J.D. Immunoglobulins: structure and function. In Fundamental Immunology 4th edn. (ed. Paul, W.E.) 37-74 (Lippincott-Raven, Philadelphia, PA, 1999).

67. Geborek P., Bladstr'om A., Turesson C. et al. Tumour necrosis factor blockers do not increase overall tumour risk in patients with rheumatoid arthritis, but may be associated with an increased risk of lymphomas. Ann Rheum Dis. - 2005. - 64(5). - 699-703. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15695534 (дата обращения 14.04.2019).

68. Ghabril M., Bonkovsky H.L., Kum C, et al. Liver injury from tumor necrosis factor-a antagonists: analysis of thirty-four cases. Clin Gastroenterol Hepatol. - 2013. - 11(5). -558-564. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23333219 (дата обращения 14.04.2019).

69. Giezen T.J., Mantel-Teeuwisse A.K, Leufkens H.G. Pharmacovigilance of biopharmaceuticals: challenges remain. Drug Saf. - 2009. - 32 (10). - 811-817.

70. Goldsby, R., Kindt, T.J., Osborne, B.A. et al. (2003) Chapter 2: Cells and Organs of the Immune System. In: Immunology, 5th Edition, W. H. Freeman and Company, New York. - 24-56.

71. Goldstein G., Fucello A.J., Norman, D.J. et al. Monoclonal antibody plasmalevels during therapy and the subsequent development of host antibodies to 0KT3. Transplantation. - 1986. - 42 (5). - 507-511. - URL: https://europepmc.org/abstract/med/3538536 (дата обращения 14.04.2019).

72. Gonnet-Gracia C., Barnetche .T, Richez C. et al. Anti-nuclear antibodies, anti-DNA and C4 complement evolution in rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis treatedwith TNF-alpha blockers. Clin ExpRheumatol. - 2008. - 26(3). - 401-407. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18578960 (дата обращения 14.04.2019).

73. Hadjinicolaou A.V., Nisar M.K., Bhagat S. et al. Non-infectious pulmonary complications of newer biological agents for rheumatic diseases - a systematic literature review. Rheumatology (Oxford). - 2011. - 50. - 2297-305. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22019799 (дата обращения 14.04.2019).

74. Haller C.A., Cosenza M.E., Sullivan J.T. et al. Safety issues specific to clinical development of protein therapeutics. Clin. Pharmacol. Ther. - 2008. - 84. - 624-627.

75. Hanauer S.B. Risks and benefits of combining immunosuppressives and biological agents in inflammatory bowel disease: is the synergy worth the risk? Gut. - 2007. - 56 (9). - 1181-83. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1954967/ (дата обращения 14.04.2019).

76. Hastings R., Ding T., Butt S. et al. Neutropenia in patients receiving anti-tumor necrosis factor therapy. Arthritis Care Res (Hoboken). - 2010. - 62(6). - 764-9. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20535786 (дата обращения 14.04.2019).

77. Haynes K., Beukelman T., Curtis J.R. Tumor necrosis factor a inhibitor therapy and cancer risk in chronic immune-mediated diseases. Arthritis Rheum. - 2013 Jan. - 65(1). -48-58. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23055441 (дата обращения 14.04.2019).

78. Heijde van der D., Dijkmans B., Geusens P. et al. Efficacy and safety of infliximab in patients with ankylosing spondylitis: results of a randomized, placebocontrolled trial (ASSERT). Arthritis Rheum. J Pharm Pharm Sci. - 17(3). - 324 - 361. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15692973 (дата обращения 14.04.2019).

79. Hellgren K., Dreyer L., Arkema E.V. et al. Cancer risk in patients with spondylarthritis treated with TNF inhibitors: a collaborative study from the ARTIS and DANBIO registers. Ann Rheum Dis. - 2017. - 76(1). - 105-111. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27147709 (дата обращения 14.04.2019).

80. Hellgren K., Smedby K.E., Backlin C. et al. Ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis, and risk of malignant lymphoma: a cohort study based on nationwide prospectively recorded data from Sweden. Arthritis Rheumatol. - 2014. - 66(5). - 1282-90. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24782185 (дата обращения 14.04.2019).

81. Hetland M.L., Unkerskov J., Ravn T. et al. Routine database registration of biological therapy increases the reporting of adverse events twentyfold in clinical practice. First results from the Danish Database (DANBIO). Scand J Rheumatol. - 2005. - 34(1). - 404. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15903024 (дата обращения 14.04.2019).

82. Humphreys D.P., Heywood S.P., Henry A. et al. Alternative antibody Fab' fragment PEGylation strategies: combination of strong reducing agents, disruption of the interchain disulphide bond and disulphide engineering. Protein Eng Des Sel. - 2007. - 20. - 227-2.

83. Hwang W.Y.K., Foote J. Immunogenicity of engineered antibodies. Methods. - 2005. - 36(1). - 3-10. - URL: https://app.dimensions.ai/details/publication/pub.1044437247 (дата обращения 14.04.2019).

84. Ibfelt E.H., Jensaen D.V. Hetland M.L. The Danish nationwide clinical register for patients with rheumatoid arthritis: DANBIO. Clin Epidemiol. - 2016. - 8. - 737-742. -URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5094524/ (дата обращения 14.04.2019).

85. International Conference of Harmonisation. Introductory Guide MedDRA Version 22.0. 2019. - URL: https://www.meddra.org/sites/default/files/guidance/file/intguide_22 _0_english.pdf (дата обращения 14.04.2019).

86. International Conference of Harmonisation. MedDRA® Term Selection: Points to Consider version 22.0. 2019. URL: https://www.meddra.org/sites/default/files/guidance/ file/000301_termselptc_r4_17_mar2019.pdf (дата обращения 14.04.2019).

87. Janssen-Cilag. Orthoclone®OKT3 muromonabCD3—Worldwide discontinuation [press release], January 4, 2010. URL: www.cochrane-renal.org/docs/Newsletter_October_2010.pdf (дата обращения 29.01.2019).

88. Kajii T., Kida M., Takahashi K. The effect of thalidomide intakeduring 113 human pregnancies. Teratology. - 1973. - 8. - 163-6.

89. Kaltsonoudis E., Zikou A.K., Voulgari P.V. et al Neurological adverse events in patients receiving anti-TNF therapy: a prospective imaging and electrophysiological study. Arthritis Res Ther. - 2014. - 16(3). - 1-7. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24938855 (дата обращения 14.04.2019).

90. Kamiya K., Karakawa M., Komine M. et al. Results of a retrospective study on the efficacy and safety of adalimumab 80 mg administrated every other week in patients with psoriasis at a single Japanese institution. J Dermatol. - 2019. - 23.

91. Khraishi M. Comparative overview of safety of the biologics in rheumatoid arthritis. J Rheumatol Suppl. - 2009. - 82. - 25-32.

92. Kim A.P., Baker D.E. Daclizumab. Hosp Pharm. - 2016. - 51 (11). - 928-939.

93. Kim S.C., Solomon D.H., Rogers J.R. et al. Cardiovascular Safety of Tocilizumab Versus Tumor Necrosis Factor Inhibitors in Patients With Rheumatoid Arthritis: A Multi- Database Cohort Study. Arthritis Rheumatol. - 2017. - 69(6). - 1154-1164. -URL:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5573926/ (дата обращения 14.04. 2019).

94. Klareskog L., van der Heijde D., de Jager J.P. et al. Therapeutic effect of the combination of etanercept and methotrexate compared with each treatment alone in patients with rheumatoid arthritis:double-blind randomised controlled trial. Lancet. -2004. - 363. - 675-81. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15001324 (дата обращения 14.04.2019).

95. Köhler, G., and Milstein, C. (1975). Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity. - Nature 256. - 495-497.

96. Krieckaert C.L., Nurmohamed M.T., Wolbink G.J. et al. Methotrexate reduces immunogenicity in adalimumab treated rheumatoid arthritis patients in a dose dependent manner. Ann Rheum Dis. - 2012. - 71. - 1914-5.

97. Lalonde R.L., Honig P. Clinical pharmacology in the era of biotherapeutics. Clin Pharmacol Ther. - 2008. - 84(5). - 533-6.

98. Lanternier F., Tubach F., Ravaud P. et al. Incidence and Risk Factors of Legionella pneumophila Pneumonia During Anti-Tumor Necrosis Factor Therapy: A Prospective French Study. Chest. - 2013. - 144. - 990-8. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23744173 (дата обращения 14.04.2019).

99. Lee S.K., Kim S.Y., Kim E.Y. Mycobacterial infections in patients treated with tumor necrosisfactor antagonists in South Korea. Lung. - 2013. -191. -565-71. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23728990 (дата обращения 14.04.2019).

100. Legendre C., Kreis H., BachJ.F. et al. Prediction of successful allograft rejection retreatment with 0KT3. Transplantation. - 1992. - 53(1). - 87-90. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1733090 (дата обращения 14.04.2019).

101. Lin T.C., Yoshida K., Tedeschi S.K. et al. Risk of Hepatitis B Virus Reactivation in Patients With Inflammatory Arthritis Receiving Disease-Modifying Antirheumatic Drugs: A Systematic Review and Meta-Analysis. Arthritis Care Res (Hoboken). - 2018.

- 70(5). - 724-731. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28834412 (дата обращения 14.04.2019).

102. Lipsky P.E., van der Heijde D.M., St Clair E.W. et al. Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. Anti-Tumor Necrosis Factor Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy Study Group. N Engl J Med. - 2000. - 343. - 1594602. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11096166 (дата обращения 14.04.2019).

103. Listing J., Strangfeld A., Kekow J. et al. Does tumor necrosis factor a inhibition promote or prevent heart failure in patients with rheumatoid arthritis? Arthritis Rheum. -2008. - 58(3). - 667-677. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18311816 (дата обращения 14.04.2019).

104. Letz W., Knapp K. Thalidomide embryopathy. Dtsch Med Wochenschr. - 1962. -15 (87). - 1232-42.

105. Liu L. Pharmacokinetics of monoclonal antibodies and Fc-fusion proteins. Protein Cell. - 2018. - 9 (1). - 15-32.

106. Lobo E.D., Hansen R.J., Balthasar J.P. Antibody pharmacokinetics and pharmacodynamics. J Pharm Sci. - 2004. - 93(11). - 2645-68.

107. Lopez-Olivo M.A., Tayar J.H., Martinez-Lopez J.A. et al. Risk of malignancies in patients with rheumatoid arthritis treated with biologic therapy: a meta-analysis. JAMA.

- 2012. - 308(9). - 898-908. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22948700 (дата обращения 14.04.2019).

108. Ma Z., Liu X., Xu X. et al. Safety of tumor necrosis factor-alpha inhibitors for treatment of ankylosing spondylitis: A meta-analysis. Medicine (Baltimore). - 2017. -96(25). - e7145. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28640088 (дата обращения 14.04.2019).

109. Machado M.A., Barbosa M.M., Almeida A.M. et al. Treatment of ankylosing spondylitis with TNF blockers: a meta-analysis. Rheumatol Int. - 2013. - 33(9). - 2199213. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23686218 (дата обращения 14.04.2019).

110. Machado S.H., Xavier R.M. Safety of tocilizumab in the treatment of juvenile idiopathic arthritis. Drug Safety Evaluation. - 2016. - 16 (4). - 493-500. - URL: https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/14740338.2017.1303479 (дата обращения 14.04.2019).

111. Mahmud N, Klipa D, Ahsan N. Antibody immunosuppressive therapy in solid-organ transplant: Part I. MAbs. - 2010. - 2. - 148-56.

112. Maini R., St Clair E.W., Breedveld F. et al. Infliximab (chimeric antitumour necrosis factor alpha monoclonal antibody) versus placebo in rheumatoid arthritis patients receiving concomitant methotrexate: a randomized phase III trial. ATTRACT Study Group. Lancet. - 1999. - 354. - 1932-9. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10622295 (дата обращения 14.04.2019).

113. Mann D.L., McMurray J.J.V., Packer M. et al. Targeted anticytokine therapy in patients with chronic heart failure: results of the Randomized Etanercept Worldwide Evaluation (RENEWAL). Circulation. - 2004. - 109(13). - 1594-1602. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15023878 (дата обращения 14.04.2019).

114. Mariette X., Matucci-Cerinic M., Pavelka K. et al. Malignancies associated with tumour necrosis factor inhibitors in registries and prospective observational studies: a systematic review and meta-analysis. Ann Rheum Dis. - 2011. - 70(11). - 1895-904. -URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21885875 (дата обращения 14.04.2019).

115. Marotte H., Cimaz R. Etanercept - TNF receptor and IgG1 Fc fusion protein: is it different from other TNF blockers? Expert Opin Biol Ther. - 2014. - 14 (5). - 569-72.

116. Martínez Santana V., Izquierdo Navarro M., Calleja Hernández M.Á. et al. Severe pancytopenia following etanercept administration in rheumatoid arthritis. Int J Rheum Dis. - 2012. - 15. - e78-9. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22898233 (дата обращения 14.04.2019).

117. Mcbride W.G. Thalidomide and congenital abnormalities. Lancet. - 1961. - 278 (7216). - 1358.

118. Michaud T.L., Rho Y.H., Shamliyan T. The comparative safety of tumor necrosis factor inhibitors in rheumatoid arthritis: a meta-analysis update of 44 trials. Am J Med. -2014. - 127(12). - 1208-32. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24950486 (дата обращения 14.04.2019).

119. Millar A., McKew J., Taggart A.. Fatal fibrosing alveolitis with certolizumab. Rheumatology (Oxford). - 2012. - 51. - 953-5. - URL: https://www.ijoms.com/article/S1526-0542(12)00102-9/pdf (дата обращения 14.04.2019).

120. Morrison, S.L., Johnson, M.J., Herzenberg, L.A. et al. (1984). Chimeric human antibody molecules: mouse antigen-binding domains with human constant region domains. Proc Natl Acad Sci U S A 81. - 6851-6855.

121. Motola D., De Ponti F., Poluzzi E. et al. An update on the first decade of the European centralized procedure: how many innovative drugs? Br. J. Clin. Pharmacol. -2006. - 62 (5). - 610-6.

122. Navarra S.V., Tang B., Lu L. Risk of tuberculosis with anti-tumor necrosis factor-a therapy: substantially higher number of patients at risk in Asia. Int J Rheum Dis. 2013. -URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24131578 (дата обращения 29.01.2019).

123. Pharmacovigilance [Electronic resource] // World Health Organization. - 2019. -URL:https://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/safety_efficacy/pharmvigi/en/ (дата обращения 29.01.2019).

124. Porter C., Armstrong-Fisher S., Kopotsha T. et. al. Certolizumab pegol does not bind the neonatal Fc receptor (FcRn): Consequences for FcRn-mediated in vitro transcytosis and ex vivo human placental transfer. J Reprod Immunol. - 2016. - 116. - 7-12.

125. Raaschou P., Simard J.F., Holmqvist M. et al. Rheumatoid arthritis, anti-tumour necrosis factor therapy, and risk of malignant melanoma: nationwide population based prospective cohort study from Sweden. BMJ. - 2013. - 346(1). - f1939-f1939. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23568792 (дата обращения 14.04.2019).

126. Reichert J.M. Marketed therapeutic antibodies compendium. MAbs. - 2012. - 4(3).

- 413-415.

127. Reichert, J.M., Valge-Archer, V.E. Development trends for monoclonal antibody cancer therapeutics. Nat Rev Drug Discov. - 2007. - 6. - 349-356.

128. Riel van P.L., Taggart A.J., Sany J. et al. Efficacy and safety of combination etanercept and methotrexate versus etanercept alone in patients with rheumatoid arthritis with an inadequate response to methotrexate: the ADORE study. Ann Rheum Dis. - 2006.

- 65. - 1478-83. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16464988 (дата обращения 14.04.2019).

129. Roopenian D.C., Akilesh S. FcRn: the neonatal Fc receptor comes of age. Nature Review Immunol. - 2007. - 7. - 715-25.

130. Ruperto N., Lovell D.J., Cuttica R. et al A randomized, placebo-controlled trial of infliximab plus methotrexate for the treatment of polyarticular-course juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. - 2007. - 56. - 3096-106. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17763439 (дата обращения 14.04.2019).

131. Saliba L., Moulis G., Abou Taam M. et al. Tumor necrosis factor inhibitors added to nonbiological immunosuppressants vs. nonbiological immunosuppressants alone: a different signal of cancer risk according to the condition. A disproportionality analysis in a nationwide pharmacovigilance database. Fundam Clin Pharmacol. - 2016. - 30 (2). -162-71. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26604187 (дата обращения 14.04.2019).

132. Sakai R., Cho S.K.Nanki T. et al. Head-to-head comparison of the safety of tocilizumab and tumor necrosis factor inhibitors in rheumatoid arthritis patients (RA) in clinical practice: results from the registry of Japanese RA patients on biologics for long-term safety (REAL) registry. Arthritis Res Ther. - 2015. - 17. - 74. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25880658 (дата обращения 14.04.2019).

133. Schatz S.N., Weber R.J. (2015). Adverse Drug Reactions. Hultgren K.E., Behnen E.M.T., Barros M.C. (ed), pp 5-26. PSAP, Pharmacy Practice. - URL: https://www.accp.com/docs/bookstore/psap/2015B2.SampleChapter.pdf (дата обращения 29.01.2019).

134. Schellekens H. Factors influencing the immunogenicity of therapeutic proteins. Nephrol Dial Transplant. - 2005. - 20 (6). - 3-9.

135. Schellekens H. Immunogenicity of therapeutic proteins: clinical implications and future prospects. Clin Ther. - 2002. - 24(11). - 1720-40.

136. Serac G., Tubach F., Mariette X. et al. Risk of herpes zoster in patients receiving anti-TNF-a in the prospective French RATIO registry. J Invest Dermatol. - 2012. - 132. - 726-9. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23744173 (дата обращения 14.04.2019).

137. Seror R., Richez C., Sordet C. et al. Pattern of demyelination occurring during anti-TNF-a therapy: a French national survey. Rheumatology (Oxford). - 2013. - 52(5). - 86874. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23287362 (дата обращения 14.04.2019).

138. Setoguchi S., Schneeweiss S., Avorn J., et al. Tumor necrosis factor-alpha antagonist use and heart failure in elderly patients with rheumatoid arthritis. Am Heart J. - 2008. -156(2). - 336-341. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18657665 (дата обращения 14.04.2019).

139. Sgro C. Side-effects of a monoclonal antibody, muromonab CD3/orthoclone OKT3: bibliographic review. Toxicology. - 1995. - 105. - 23-9. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8638282 (дата обращения 14.04.2019).

140. Sheppard M., Laskou F., Stapleton P.P. et al. Tocilizumab (Actemra). Hum Vaccin Immunother. - 2017. - 13(9). - 1972-1988.

141. Singh J.A., Wells G.A., Christensen R. et al. Adverse effects of biologics: a network meta-analysis and Cochrane overview. Cochrane Database Syst Rev. - 2011. - 2. -CD008794. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21328309 (дата обращения 14.04.2019).

142. Singh S., Tank N.K., Dwiwedi P. et al. Monoclonal Antibodies: A Review. Curr Clin Pharmacol. - 2018. - 13 (2). - 85-99.

143. Smith E.S., Zauderer, M. (2009) Antibody selection from immunoglobulin libraries expressed in mammalian cells. In therapeutic monoclonal antibodies: from bench to clinic, An, Z. (ed). - pp. 283-307. Hoboken, NJ: John Wiley & Sons.

144. Sokolove J., Strand V., Greenberg J.D. et al. Risk of elevated liver enzymes associated with TNF inhibitor utilisation in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. - 2010. - 69(9). - 1612-7. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20448284 (дата обращения 14.04.2019).

145. Solomon D.H., Rassen J.A., Kuriya B. et al. Heart failure risk among patients with rheumatoid arthritis starting a TNF antagonist. Ann Rheum Dis. - 2013. - 72(11). - 18131818. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23155221 (дата обращения 14.04.2019).

146. Srirangan S., Choy E.H. The role of interleukin 6 in the pathophysiology of rheumatoid arthritis. Ther Adv Musculoskelet Dis. - 2010. - 2(5). - 247-56.

147. St. Clair E.W., van der Heijde D.M., Smolen J.S. et al. Combination of infliximab and methotrexate therapy for early rheumatoid arthritis: a randomized, controlled trial. Arthritis Rheum. - 2004. - 50. - 3432-43. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15529377 (дата обращения 14.04.2019).

148. Stanfield, R.L., and Wilson, I.A. (2009). Antibody molecular structure. In therapeutic monoclonal antibodies: from bench to clinic, An, Z. (ed). - pp. 889. Hoboken.

149. Szalay B., Acs L., Vasarhelyi B. et al. Successful use of tocilizumab in a patient with rheumatoid arthritis following severe pancytopenia during etanercept therapy. J Clin Rheumatol. - 2011. - 17. - 377-9. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21946465 (дата обращения 14.04.2019).

150. Takase K., Horton S.C., Ganesha A. et al. What is the utility of routine ANA testing in predicting development of biological DMARD-induced lupus and vasculitis in patientswith rheumatoid arthritis? Data froma single-centre cohort. AnnRheum Dis. -2014. - 73(9). - 1695-1699. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24854356 (дата обращения 14.04.2019).

151. Taylor P.C., Feldmann M. Anti-TNF biologic agents: still the therapy of choice for rheumatoid arthritis. Nat Rev Rheumatol. - 2009. - 5(10). - 578-82. - URL: https://www.nature.com/articles/nrrheum.2009.181 (дата обращения: 29.01.2019).

152. Theodoridou A., Kartsios C., Yiannaki E. et al. Reversible T-large granular lymphocyte expansion and neutropenia associated with adalimumab therapy. Rheumatol Int. - 2006. - 27. - 201-2. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16932958 (дата обращения 14.04.2019).

153. Thistlethwaite J.R. Jr., Haag B.W., Gaber A.O. The use of OKT3 to treat steroid-resistant renal allograft rejection in patients receiving cyclosporine. Transplant Proc. -1987. - 19 (1 Pt 3). - 1901-4.

154. Thom, G. (2009). Ribosomal Display. In Therapeutic Monoclonal Antibodies, Z. An (Ed.).

155. Tong Q., Cai Q., DeMooij T. et al. Adverse events of anti-tumor necrosis factor a therapy in ankylosing spondylitis. PLoS One. - 2015. - 10(3). - 1-9. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4357466/ (дата обращения 14.04.2019).

156. Trap S., Furst D.E., Boers M. et al. Risk of serious adverse effects of biological and targeted drugs in patients with rheumatoid arthritis: a systematic review meta-analysis. Rheumatology. - 2017. - 56. - 417-25. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28013201 (дата обращения 14.04.2019).

157. U.S. Department of Health and Human Services. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). Version 5.0. - URL: https://ctep.cancer.gov/protocoldevelop ment/electronic_applications/docs/ctcae_v5_quick_reference_5x7.pdf (дата обращения 14.04.2019).

158. Vincenti F., Kirkman R., Light S. et al. Interleukin-2-receptor blockade with daclizumab to prevent acute rejection in renal transplantation. Daclizumab Triple Therapy Study Group. Engl J Med. - 1998. - 338(3). - 161-5.

159. Weir N., Athwal D., Brown D. et al. A new generation of high-affinity humanized PEGylated Fab' fragment anti-tumor necrosis factor-(alpha) monoclonal antibodies. Therapy. - 2006. - 3. - 535-545.

160. Weisman M.H., Moreland L.W., Furst D.E. et al. Efficacy, pharmacokinetic, and safety assessment of adalimumab, a fully human anti-tumor necrosis factor-alpha monoclonal antibody, in adults with rheumatoid arthritis receiving concomitant methotrexate: a pilot study. Clin Ther. - 2003. - 25(6). - 1700-21.

161. Westhovens R., Yocum D., Han J. et al. The safety of infliximab, combined with background treatments, among patients with rheumatoid arthritis and various comorbidities: a large, randomized, placebocontrolled trial. Arthritis Rheum. - 2006. -54. - 1075-86. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16572442 (дата обращения 14.04.2019).

162. Williams C.J., Peyrin-Biroulet L., Ford A.C. Systematic review with meta-analysis: malignancies with anti-tumour necrosis factor-alpha therapy in inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther. - 2014. - 39(5). - 447-58. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24444171 (дата обращения 14.04.2019).

163. Winau, F., Westphal, O., and Winau, R. (2004). Paul Ehrlich—in search of the magic bullet. Microbes Infect 6. - 786-789.

164. Wong H., Chow T.W. Physiologically Based Pharmacokinetic Modeling of Therapeutic Proteins.J Pharm Sci. - 2017. - 106 (9). - 2270-2275.

165. Wong A.K. Kerkoutian S., Said J. et al. Rashidi H, Pullarkat ST. Risk of lymphoma in patients receiving antitumor necrosis factor therapy: a meta-analysis of published randomized controlled studies. Clin Rheumatol. - 2012. - 31(4). - 631-636. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22147207 (дата обращения 14.04.2019).

166. World Health Organisation. Guidelines for ATC classification and DDD assignment. - 2017. - URL: https://www.whocc.no/filearchive/publications/2017_guidel ines_web.pdf. (дата обращения 14.04.2019).

167. Wronski J, Fiedor P. The Safety Profile of Tumor Necrosis Factor Inhibitors in Ankylosing Spondylitis: Are TNF Inhibitors Safer Than We Thought? J Clin Pharmacol. - 2019. - 59(4). - 445-462. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30476367 (дата обращения 14.04.2019).

168. Wu A.M, Senter P.D. Arming antibodies: prospects and challenges for immunoconjugates. Nat Biotechnol. - 2005. - 23. - 1137 - 46.

169. Yakota S., Itoh Y., Morio T., Tocilizumab in systemic juvenile idiopathic arthritis in a real-world clinical setting: results from 1 year of postmarketing surveillance follow-up of 417 patients in Japan. Ann Rheum Dis. - 2016. - 75 (9). - 1654-60. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5013079/ (дата обращения 14.04.2019).

Приложение 1

Официальный запрос№ 1567-72 от 28 апреля 2018 года выгрузки сведений по безопасности ЛС базы «Центра мониторинга эффективного, безопасного и рационального использования лекарственных средств» ФГБУ «ИМЦЭУАОСМП» Росздравнадзора со стороны ФГБУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова.

Копия, фрагмент

ФЕДЕРАЛМ irjL I ОСТ ДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ уЧ РЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ

«первый салю петербургский

ГОСУДАРСТ&ЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИНЕВН АКАДЕМИКА И.П. ПАВЛОВА» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОМ ФЕДЕРАЦИИ

(ФГБОУ RO ПСПбГМУ и.м. И.Г1. Ишш

Мнщлрака РбССНILI

ул. Толстите, .ломi-i, taiEKT-[lcr^pCj-pi", -re.i.r (fi i|iakc: <SLai 33S-66-02.

e-maLh info@J spbgmii.nj, tain viviw. [ipbgjnii .rJ

2 a A * 2Ш Jfe, fj~f?- ЗА

ita №

| ЭялрОС Bbtrpj'jKH iiiijbi АИС P3H: ПСПбГМУ ИМ и гг. Павлова, авп. Фнлшшонй А.В.

Руководителю Федеральной службы по надзору В сфере здравоохранения М-А. Мураш ко 109074, Москва, Славянская площадь,

д.4, стр-1

Уважаемый Михаил Альбертович!

и рамках обучении п аспирантуре ей кафедре клинической фармакологии и доказатеяькой медицины ФГБОУ ВО ПСПбГМУ ИМ- И.11- Павлова Минздрава России Проводится диссертационная научная работа на соискание ученой степени кандидата медицинских паук .на нему а] 1ро-филь безопасности лекарственных препаршив Оиилошнеинли ириисхождення». Направление: 30,06.01- Фундаментальная медицина Специальность; М.03.06. Фармакология, СЛИннческая фармакология Исполнитель: Филиппом Анастасия Владимировна

Должность: Очный аспирант кафедры клинической фармакологии

и доказательной медицины ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России

Научный Колбин Алексей Сергеевич, доктор медицинских наук, профессор, руководитель: заведующий кафедрой клинической фармаколог-нн и доказательной медицины ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России

В связи с проведением указанной научной работы просим Вас выполнить выгрузку сведений по безопасности лекарственных препаратов биологического происхождения и препаратов метотрмевта, имеющихся В распоряжении Федеральной Службы ПО надзору в сфсрс здравоохранения. Данные сведения необходимы ДЛЯ проведения научного анализа, который будет включен в указанную работу, Сохранение конфиденциальности предстаплеЕшой информации, а также использование ее исключительно в научных целях гарантируем.

Приложение 2

Официальный запрос № 1568-12 от 28 апреля 2018 года выгрузки показателей из медицинской электронной базы Аксапта клиник им. Э.Э. Эйхвальда ФГБУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова стороны ФГБУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова.

Копия, фрагмент

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ] ОСУ ДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТЕ ЮЕ ОБРАЗОВАТЕЛЫ [ОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ «ПЕРШВ САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИиННСКНЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ АКАДЕМИКА И.П. ПА.ВГЮВЛ» МИН ИСТЕРСТВА ЗЯР4ВО ОХРА ИЖН И И РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ (Ф11ЮУ1Ю ПСПбГМУ ям. И. П. Павлова Мнндлраьа России)

ул ЛшТшшп)|дп(М,Ск11г{|пцфрг, I970J2 тал: (Я 12;. J3i.7g.Si, факс: (Jljj л!!-46-02; e-mall: lnfti@l spbtfflu га.гайгг www.lipbsrmi.ra

'!!i' 25)18

jja Ji's

(Залрсс яы~гузкн базы Аканта ПСПвГМУ им И.: I. Павлова, асп. Филиппова А .В-

Ректору ФГБОУ ВО СЗГМУ им, И.И. Мечникова Минерала России Сайганову С,А. 1У ]01 5. Россия, г. Санкт-Петербург, ул.

Кирочная, д.41

Сшцв&льность; Исполнитель;

Уважаемый Сергей Анатольевич!

В ртмках обучения в аспирантуре на кафедре оиническов фармакологии н доказательной медицины ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Паалова Минздрава России проводится диссертационная научная работа на соискание ученой степени казщидата медицинских наук на тему 1ро-

фй,-1ь Еклипдспости июлртГКШШХ Л()епа|ЖГОв биологического нриислилкдвнич».

Направление: 30,06.01. Фущшйшлщшнщцш

[¿.03.06. Фармакология, клиническая фармакология Филиппова Авастаеин Владимировна Должность: Очный аспирант кафедры клинической фармакологии

и доказательной медицины ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России

Шучкым Колбин Алексей Сергеевич, доктор медицинских наук, профессор, за-рукпподитель: иедующий кафедрой клинической фармакологии ц доказательной ме-ДНЦН1ГЫ ФГБОУ ВОПСПпГМУ им. ИЛ. Павлова Минздрава России

В связи с проведением указанной научной работы просим Вас выгрузить перечень показателей из медицинской электронной базы Лксапта, имеющихся в распоряжении Клиники им, Эйхвальда СЗГМУ им. И,И. Мечникова.

Данные сведения необходимы для проведения научного анализа, который будет включал в указанную работу. Сохранение конфиденциальности представленной информации, а также использование се исключительно п научных целях гарантируем.