Прогностическое и диагностическое значение микроальбуминурии у беременных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат медицинских наук Кушхов, Рустам Хасбиевич

• Кушхов, Рустам Хасбиевич
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Кушхов, Рустам Хасбиевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ДИСФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ У БЕРЕМЕННЫХ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Эндотелий и его функции.

1.2. Дисфункция эндотелия как один из факторов развития 1 , сердечно-сосудистых заболеваний.

1.3. Эпидемиология и осложнения артериальной гипертензии при беременности и плацентарной недостаточности.

1.4. Некоторые аспекты патогенеза плацентарной недостаточности и преэклампсии.

1.5. Методы исследования функции эндотелия.

1.6. Микроальбуминурия - маркер дисфункции эндотелия.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика обследованных групп.

2.2. Материалы исследования.

Глава 3. ИССЛЕДОВАНИЕ МИКРОАЛЬБУМИНУРИИ У БЕРЕМЕННЫХ И ВЛИЯНИЕ ДИСФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ НА ТЕЧЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ И РАЗВИТИЕ ПЛОДА.

3.1. Клинико-лабораторное обследование.

3.2. Исследование микроальбуминурии.

3.2.1. Уровень белка в моче у соматически здоровых беременных контрольной группы.

3.2.2. Уровень микроальбуминурии в основной группе.

3.2.3. Уровень микроальбуминурии у беременных с преэклампсией.

3.2.4. Уровень микроальбуминурии у беременных группы сравнения.

3.3. Ультразвуковое исследование.

3.4. Кардиотокографическое исследование.

3.5. Допплеровское исследование.

3.6. Синдром задержки роста плода.

3.7. Суточное мониторирование артериального давления.

3.8. Родоразрешение и послеродовый период.

3.9. Состояние новорожденных.

3.10 Гистологическое исследование плаценты.

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогностическое и диагностическое значение микроальбуминурии у беременных»

Актуальность

В настоящее время наблюдается рост заболеваемости болезней репродуктивной системы и соматической патологии, которые во многом определяют увеличение числа осложнений во время беременности и родов, а также установлено, что у женщин показатели смертности от сердечнососудистых заболеваний (ССЗ) выше, чем у мужчин [6]. Наряду с этим, у практически здоровых женщин беременность становится «стресс-тестом» для сердечно-сосудистой системы [157].

Гипертензивные состояния при беременности являются одной из важнейших проблем в здравоохранении. По данным ВОЗ за 2008 год, частота повышения артериального давления- (АД) среди взрослого населения составляет 20-30%. Увеличивается частота развития артериальной гипертензии в молодом возрасте.

Частота АГ у беременных в различных регионах России колеблется от 5 до 30% и не имеет тенденции к снижению [22]. Важно отметить, что в настоящее время АГ также занимает одно из ведущих мест среди причин летальных исходов у беременных в России.

Артериальная гипертония (АГ) беременных занимает особое место среди актуальных вопросов современной медицины. По данным ряда авторов АГ в период беременности за последние 10-15 лет выросла почти на треть, а частота колеблется в среднем от 10 до 16 % и является ведущей причиной осложнения беременности и материнской и перинатальной смертности во всем мире [101, 103, 107].

Осложненное течение беременности, сопровождающееся гипертензивными нарушениями, является V одной из ведущих причин материнской и перинатальной заболеваемости и смертности [16, 17].

По данным большинства исследователей сочетание беременности и артериальной гипертензии нередко сопровождается тяжелыми осложнениями беременности и родов. В структуре этих осложнений наиболее высок i * удельный вес преэклампсии, синдрома задержки роста плода, внутриутробной гипоксии и антенатальной гибели плода, недонашивания V беременности, преждевременной отслойки плаценты [23, 24, 25]. i s Ведущей причиной возникновения осложнений беременности и родов h у беременных с АР являются генерализованные сосудистые нарушения, г приводящие к выраженным сдвигам во всех звеньях системы кровообращения [28, 29].

Последние годы исследователи все больше уделяют внимание ' патогенезу преэклампсии и плацентарной недостаточности. Общность начальных звеньев патогенеза преэклампсии и плацентарной недостаточности, обусловленная нарушениями ранних этапов становления i функциональной системы мать-плацента-плод, приводит к существенным нарушениям компенсации состояния не только матери, но и плода. Согласно I данным отечественных и зарубежных исследований, преэклампсия является осложнением беременности, неумолимо прогрессирующим с увеличением 1 срока гестации, часто требует досрочного родоразрешения по состоянию беременной, что нередко ведет к рождению глубоко недоношенных детей и I увеличивает перинатальную заболеваемость и смертность [102, 143, 147, 150, 162].

Ведущая роль плаценты в физиологии и патологии сложной биологической системы мать-плацента-плод показана в многочисленных исследованиях последних лет [53]. Функциональная несостоятельность плаценты служит основной причиной внутриутробной гипоксии, задержки роста плода, его травм в процессе родов. Клинические проявления угрозы прерывания беременности и преэклампсии также непосредственно связаны с процессами, происходящими в плаценте [53, 54, 55, 56, 57].

Большинство авторов признают, что наибольшее значение в патогенезе как преэклампсии так и плацентарной недостаточности имеет значение дисфункция эндотелия [48, 49, 50].

В настоящее время дисфункцию эндотелия определяют как нарушение равновесия противоположно действующих медиаторов [75].

Дисфункция- эндотелия приводит к вазоспазму, пролиферации гладкомышечных клеток, агрегации тромбоцитов и адгезии белых кровяных клеток, а также к нарушению ангиогенеза. Причем эти изменения были наиболее значимы именно в мелких артериях мышечного типа диаметром 100-300 мкм, которые отвечают за системное сопротивление [83].

Нарушения в функции эндотелия, занимают одно из первых мест в развитии многих сердечно-сосудистые заболевания - АГ, ишемической болезни сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточности, хронической почечной недостаточности [63, 67, 71, 72, 73, 74, 75].

Особую актуальность приобретает поиск маркеров, достоверно характеризующих нарушения кардиоренальных взаимоотношений.

Микроальбуминурию (МАУ) расценивают как один из ранних неблагоприятных прогностических признаков и факторов риска развития поражений органов-мишеней при широко распространенных заболеваниях почек, ССЗ, сахарного диабета1 (СД) и т.д. Микроальбуминурия является одним из наиболее надежных и достоверных маркеров дисфункции эндотелиоцитов, отражая высокую вероятность не только ухудшения функции почек, но и развитию сердечно-сосудистых осложнений. При уже развившихся сердечно-сосудистых осложнениях, МАУ отражает неблагоприятный ближайший и отдаленный прогноз* [123].

Микроальбуминурия является независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений и почечной недостаточности.

Распространенность микроальбуминурии при гипертонической болезни колеблется в очень широких пределах — от 3% до 72%, в зависимости ог тяжести гипертензии и сопутствующих заболеваний, составляя, в среднем, около 25% [145, 146, 147, 148, 149].

Р. Уа1е1Ш ег а1. (1992) обнаружили высокую частоту микроальбуминурии у лиц с ожирением, особенно среди тех, в семейном анамнезе которых имелись указания на артериальную гипертензию [152].

Анализ современной отечественной и зарубежной литературы показал недостаточное количество исследований касающихся МАУ у беременных.

Выявление и изучение маркеров, таких как МАУ, достоверно дающих возможность выявить, оценить дисфункцию эндотелия, а также прогнозировать развитие различной акушерской патологии у беременных занимает особое место, как в научном, так и в клиническом акушерстве.

Целью данного исследования является:

Определить диагностическое значение микроальбуминурии у беременных с различной акушерской патологией.

Задачи исследования:

1. Проанализировать показатели микроальбуминурии у соматически здоровых беременных.

2. Проанализировать показатели микроальбуминурии у беременных высокого риска по развитию различной акушерской патологии.

3. Провести сравнительный анализ клинического течения беременности, родов, послеродового периода у соматически здоровых беременных и беременных высокого риска по развитию различной акушерской патологии.

4. Оценить влияние дисфункции эндотелия на перинатальные исходы.

Научная новизна:

Впервые предложен способ раннего прогнозирования плацентарной недостаточности на основании уровня микроальбуминурии в первом триместре.

На основании проведенного исследования, определен уровень микроальбуминурии у беременных группы высокого риска на протяжении всего срока гестации.

Впервые проведена оценка влияния дисфункции эндотелия на течение беременности, родов и послеродового периода, перинатальные исходы у беременных.

Практическая значимость:

Внедрение в практическую деятельность определение МАУ для оценки развития осложнений течения беременности у пациенток входящих в группу высокого риска по присоединению акушерской патологии.

Внедрение неинвазивного метода определения неблагоприятного течения беременности в практическую деятельность позволяет осуществить доклиническое выявление пациенток с дисфункцией эндотелия, а также дает возможность раннего прогнозирования неблагоприятного течения беременности и позволяет своевременно провести профилактические мероприятия акушерских осложнений.

Положения, выносимые на защиту:

1. У соматических здоровых беременных уровень потери белка с мочой на протяжении всего срока гестации не превышает допустимую норму 25 мг\л.

2. У беременных группы высокого риска наблюдается повышение уровня микроальбуминурии с увеличением срока гестации.

3. Определение микроальбуминурии у здоровых беременных на ранних сроках гестации, является прогностическим неблагоприятным признаком течения беременности. При уровне микроальбуминурии в первом триместре 45 мг\л и более, возможно раннее прогнозирование плацентарной недостаточности с высокой точностью - 93,8%.

4. При уровне микроальбуминурии 60 мг\л и более у беременных в первом триместре, последние должны быть отнесены в группу риска по развитию преэклампсии.

Структура диссертации:

Работа изложена на 122 страницах и состоит из введения, обзора литературы, методов исследования, клинической характеристики обследованных групп, результатов собственных исследований, обсуждение результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 166 источников, из них 23 - отечественных и 143 зарубежных автора. Диссертация иллюстрирована 13 таблицами и 15 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Кушхов, Рустам Хасбиевич

выводы

1. У соматически здоровых беременных отсутствуют признаки эндотелиальной дисфункции; уровень белка за весь период гестации не превышает допустимые показатели 25 мг\л; для них характерно отсутствие микроальбуминурии.

2. Соматически здоровые беременные с выявленной микроальбуминурией должны быть отнесены в группу риска по развитию эндотелиальной дисфункции и соответственно плацентарной недостаточности и ее осложнений.

3. При пороговом значении микроальбуминурии > 45 мг\л у беременных в первом триместре возможно с высокой точностью прогнозировать развитие плацентарной недостаточности - 93,8%.

4. При значении микроальбуминурии > 60 мг\л в первом триместре, данные беременные должны быть отнесены в группу риска по развитию преэклампсии.

5. До развития клинической симптоматики преэклампсии, наблюдалась скрытая фаза (1-2 недели), когда уровень микроальбуминурии резко возрастает, что может служить одним из прогностическим тестом развития преэклампсии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Использование неинвазивного метода количественного определения микроальбуминурии у беременных, достоверно отражающий степень дисфункции эндотелия и формирование плацентарной недостаточности, даст возможность проведения ранних и своевременных мероприятий, направленных на снижение частоты акушерских осложнений, таких как синдром задержки роста плода, преэклампсия.

2. Независимо от сопутствующей соматической патологии, все женщины у которых выявляется микроальбуминурия в первом триместре, должны быть отнесены в группу риска по развитию таких тяжелых состояний как плацентарная недостаточность, синдром задержки роста плода, преэклапсия.

3. При резком возрастании уровня микроальбуминурии у беременной в течение одной-двух недель, необходимо проявить настороженность в плане развития преэклампсии, несмотря отсутствие каких либо клинических или лабораторных ее проявлений.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Кушхов, Рустам Хасбиевич, 2011 год

1. Ариас Ф. Беременность и роды высокого риска. Перевод с англ. Москва. Медицина. 1989. 654 с.

2. Верткин А.Л., Барабашкина A.B., Ткачева О.Н., Васильева A.B. // МАУ при артериальной гипертонии беременных 2004, по данным Интернет-ресурса http://intensive.ru

3. Вихляева ЕМ, Супряга ОМ. Гестационная артериальная гипертония: клинико-эпидемиологическое исследование. // Тер. архив. — 1998; 70(10):29—32.

4. Иванян А.Н., Крюковский С.Б., Гордиловская А.П. и соавт. Современные аспекты диагностики, терапии, профилактики и реабилитации гестоза (методическое пособие). — Смоленск: СГМА, 2000. 52 с.

5. Клиническая интерпретация МАУ. Журнал "Лаборатория" Под ред. проф. Долгова В.В. №1 - 2005, по данным Интернет-ресурса http://www.vitaldiagnostics.ru/

6. Кобалава Ж.Д., Серебрянникова К.Г. Артериальная гипертония и ассоциированные расстройства при беременности. Сердце Т. 1, №5., с.17-19.

7. Кудряшева О.В., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Эндотелиальный гемостаз: система тромбомодулина и её роль в развитии атеросклероза и его осложнений // Кардиология. 2000. - 40. -№8. - С.65-70.

8. Кулаков В.И. Клинические рекомендации. Акушерство- и гинекология. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. 512 с.

9. Кулаков В.И. Репродуктивное здоровье населения России // Акушерство и гинекология. 2002. - №2. — С.4-7.

10. Макаров OB, Николаев НН, Волкова ЕВ. Артериальная гипертензия у беременных. Только ли гестоз? Изд. "Гэотар — медиа."2006.

11. Минкин РИ, Каншина ГМ. Течение беременности и родов у женщин с гипертонической болезнью // Экстрагенитальная патология и. беременность.- М.:Б и, 1986.-С. 98-104.

12. Мухин H.A., Моисеев B.C., Кобалава Ж.Д., Моисеев C.B., Фомин В.В. Кардиоренальные взаимодействия: клиническое значение и роль в патогенезе заболеваний сердечно-сосудистой системы и почек. Тер. арх. 2004; 6: 39 46

13. Преображенский Д.В., Маренич A.B., Романова Н.Е., Киктев В.Г., Сидоренко Б.А. // Микроальбуминурия: диагностическое, клиническое и прогностическое значение (часть первая) «Российский кардиологический журнал» № 3 '2000

14. Рогов В, Шилов Е, Козловская Н, Гордовская Н. Артериальная гипертензия и беременность. 2003.

15. Савельева Г.М. Справочник по акушерству, гинекологии и перинаталогии. Москва: Медицинское информационное агенство «МИА», 2006. - с. 159-161.

16. Серов В.Н., Стрижаков А.Н., Маркин С.А. Руководство по практическому акушерству. М.: ООО МИА, 1997. 436 с.

17. Сидорова И.С., Макаров И.О. Фетоплацентарная недостаточность. Клинико-диагностические аспекты. М.: «ЗнаниеМ», 2000. - 127 с.

18. Стрижаков А.Н., Игнатко И.В., Самсонян З.А., Дуболазов В.Д. Дифференцированный подход к выбору терапии и акушерской тактики у беременных с артериальной гипертензией // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2004. №1. - С.7-15.

19. Стрижаков А.Н., Мусаев З.М., Тимохина Т.Ф. Нарушения материнской и плодовой гемодинамики в патогенезе гестоза// Вестник РАМН.-2001 .-№8.- С.44-48.

20. Супряга ОМ. Гипертензивные состояния у беременных: клинико-эпидемиологическое исследование. М., 1997.

21. Чазова И.Е., Мычка В.Б., Дороднева В.Б. и др. Метаболический синдром. Тер. арх. 2002; 10: 7 12

22. Шехтман ММ. Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных. М., 1999.

23. Шифман Е.М. Преэклампсия, эклампсия, HELLP синдром. -Петрозаводск: Из-во "ИнтелТек", 2003. - 432 с.

24. Agewall S, Wikstrand J, Linngmann S, et al. Usefulness of microalbuminuria in predicting cardiovascular mortality in treated hypertensive men with and without diabetes mellitus. Amer J Cardiol 1997;80:164-9.

25. Agrawal В., Wolf K, BergerA., Luft F.C. // Effect of antihypertensive treatment on qualitative estimates of microalbuminuria J. Human Hypertension, 1996; 10:551-555.

26. Arnal JF., Michel JB., Harrison DG. Nitric oxide in the pathogenesis of hypertension. Curr Opin Nephrol Hypertens 1995 Mar;4(2): 182-8

27. Bar J. et al. // Microalbuminuria in early pregnancy in normal and high-risk patients 1996

28. Beghetti M, Tissot C. Semin Pulmonary arterial hypertension inlcongenital heart diseases. Respir Crit Care Med. 2009 Aug;30(4):421-8. Epub 2009 Jul 241

29. Bell DS. Diabetes: a cardiac condition manifesting as hyperglycemia. Endocr Pract. 2008 Oct;14(7):924-32. Review.

30. Berton G., Cordiano R., Palmieri R. et al. Microalbuminuria during acute myocardial infarction. A strong predictor for 1-year mortality. Eur. Heart. J. 2001;22:1466-1475

31. Beyer-Westendorf J, Seitz W, Jabs N, Bramlage P, Kuhlisch E, Julius U, Bornstein SR, Schellong SM. Nitric oxide and endothelin after lipid apheresis a pilot study. Atheroscler Suppl. 2009 Dec 29;10(5):70-73

32. Biesenbach G., Zazgornik J. et al. Abnormal increases in urinary albumin excretion during pregnancy in IDDM women with pre-existing Microalbuminuria — 1994

33. Bigazzi R., Bianchi S., Baldari D., Campese V.M. // Microalbuminuria predicts cardiovascular events and renal insufficiency in patients with essential hypertension. J. Hypertension, 1998; 16 (9): 1325-1333.

34. Bonnet F., Marre M., Halimi J.M. et al. Waist circumference and the metabolic syndrome predict the development of elevated' albuminuria in non-diabetic subjects: the DESIR Study. J. Hypertens. 2006; 24 (6): 1157 -1163

35. Borch-Johnsen K., Feldt-Rasmussen B., Strandgaard S. et al. Urinary albumin excretion. An independent predictor of ischemic heart disease. Arterioscler. Thomb. Vase. Biol. 1999; 19: 1992 1997

36. Caetano M., Ornstein M.P., Von Dadelszen P. et al. A survey of Canadian practitioners regarding the management of the hypertensive disorders of pregnancy//Hypertens Pregnancy. 2004; 23(1). P.61-74.

37. Cerasola G, Guarneri M, Cottone S. G Inflammation, oxidative stress and kidney function in arterial hypertension Ital Nefrol. 2009 Jul-Aug;26 Suppl 46:8-13

38. Chandler DL, Llinas MT, Reckelhoff JF, LaMarca B, Speed J, Granger JP. Effects of hyperhomocysteinemia on arterial pressure and nitric oxide production in pregnant rats. Am J Hypertens. 2009 0ct;22(10):l 1*15-9. Epub 2009 Jul 23

39. Chen J, Yu YH, Wang ZJ, Qin W, Zhang Q.Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao. Relationship between preeclampsia umbilical blood flow and perinatal outcomes 2009 Apr;29(4):745

40. Chen Q, Chen L, Liu B, Vialli C, Stone P, Ching LM, Chamley L. The role of autocrine TGFbetal in endothelial cell activation induced by phagocytosis of necrotic trophoblasts: a possible role in the pathogenesis of pre-eclampsia. J Pathol. 2010 Jan 21

41. Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R. et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure: The JNC VI Report. J.A.M.A. 2003; 289:2560-2571

42. Cicco G, Cicco S. The influence of oxygen supply, hemorheology and microcirculation in the heart and vascular systems. Adv Exp Med Biol. 2010

43. Cirillo M., Senigalliesi L., Laurenzi M. et al. Microalbuminuria in nondiabetic adults: relation of blood pressure, body mass index, plasma cholesterol levels, and smoking: The Gubbio Population Study. Arch. Intern. Med. 1998; 158 (17): 1933 1939

44. Cirillo M., Stellato D., Laurenzi M. et al. Pulse pressure and isolated systolic hypertension: association with microalbuminuria. The GUBBIO Study Collaborative Research Group. Kidney Int. 2000; 58(3): 1211 1218

45. Conrad KP, Benyo DF. Placental cytokines and the pathogenesis of preeclampsia. Am J Reprod Immunol. 1997;37:240-249.

46. Dobre D, Nimade S, de Zeeuw D. Albuminuria in heart failure: what do we really know? Curr Opin Cardiol. 2009 Mar;24(2): 148-54.

47. Draisma A, Dorresteijn MJ, Bouw MP, van der Hoeven JG, Pickkers P. The role of cytokines and inducible nitric oxide synthase in endotoxemia-induced endothelial dysfunction. J Cardiovasc Pharmacol. 2010 Mar 6.

48. Drexler H. Endothelial dysfunction: clinical implications // Prog.Cardiovascular Dis. 1997. V. 39. P. 287-324.

49. Duley L. Preeclampsia and hypertension//Clin Evid. 2004, Dec;(12). -P.2016 -2034.

50. Dzau V, Bernstein K, Celermaier D, et al. The relevance of tissue angiotensin-converting enzyme: manifestations in mechanistic and endpoint data. Am J Cardiol 2001;88(suppl. L):l-20.

51. Ekbom P., Damm P. et al. // Urinary albumin excretion and 24-hour blood pressure as predictors of pre-eclampsia in Type I diabetes 2000

52. Eriey C., Haefele U., Haune N.et al. // Microalbuminuria in essential hypertension. //Hypertension, 2000; 21:810-815.

53. Foidart JM, Noel A, Chantraine F, Lorquet S, Petit P, Munaut C, Berndt S, Pequeux C, Schaaps JP. Defective placental implantation and its effects on maternal endothelial function Bull Acad Natl Med. 2009 May; 193(5): 1059-64; discussion 1064-6, 1067-8.

54. Forstermann U. Nitric oxide and oxidative stress in vascular disease. Pflugers Arch. 2010 Mar 21.

55. Fugate SR, Chow GE. Eclampsia. American College of Obstetricians and Gynecologists. 04.09.2002.

56. Futrakul N, Butthep P, Futrakul P. Altered vascular homeostasis in type 2 diabetic nephropathy. Ren Fail. 2009;31(3):207-10.

57. Gifford RW, August PA, Cunningham G. Working Group Report on High Blood Pressure in Pregnancy. July 2000. 38 p.

58. Gilbert JS, Gilbert SA, Arany M, Granger JP. Hypertension produced by placental ischemia in pregnant rats is associated with increased soluble endoglin expression. Hypertension. 2009 Feb;53(2):399-403. Epub 2008 Dec 15.

59. Gilbert JS, Nijland MJ, Knoblich P.Expert. Placental ischemia and cardiovascular dysfunction in preeclampsia and beyond: making the connections. Rev Cardiovasc Ther. 2008 Nov;6(10): 1367-77

60. Grill S, Rusterholz C, Zanetti-Dallenbach R, Tercanli S, Holzgreve W, Hahn S, Lapaire O. Potential markers of preeclampsia—a review. Reprod Biol Endocrinol. 2009 Jul 14;7:70. Review.

61. Hampl V, Jakoubek V. Regulation of fetoplacental vascular bed by hypoxia. Physiol Res. 2009;58 Suppl 2:S87-93

62. Hauth JC, Ewell MG, Levine RJ, Esterlitz JR, Sibai BM, Curet LB, Catalano PM, Morris CD. Pregnancy outcomes in healthy nulliparas, who developed hypertension. Am J Obstet Gynecol 2000; 95: 24 28.

63. Hebisch G. Hypertension and pregnancy//Schweiz Rundsch Med Prax. -2003, Dec; 92(50). -P.2137 2143.

64. Hirata Y, Naga ta D, Suzuki E, Nishimatsu H, Suzuki J, Nagai R. Diagnosis and treatment of endothelial dysfunction in cardiovascular disease. Int Heart J. 2010 Jan;51(l):l-6.

65. Humar R, Zimmerli L, Battegay E. J Hum Angiogenesis and hypertension: an update. Hypertens. 2009 Dec;23(12):773-82. Epub 2009 Aug 13.

66. Intensive Care Med 2007; advance online publication. Cardiosite.ru -2007

67. J. Bar, B. Kaplan, C. Wittenberg, A. Erman, G. Boner, Z. Ben-Rafael and M. Hod Microalbuminuria after pregnancy complicated by pre-eclampsia -2000

68. Jager A., Kostense P.J., Nijpels G. et al. Serum homocysteine levels are associated with the development of (micro)albuminuria: the Hoorn study. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2001; 21 (1): 74 81

69. Jones C.A., Francis M.E., Eberhardt M.S. et al. Microalbuminuria in the US population: third National Health and Nutrition Examination Survey. Am. J. Kidney. Dis. 2002; 39: 445 459

70. Keane W.F., Eknoyan G: Proteinuria, albuminuria, risk, assessment, detection, elimination (PARADE): A position paper of the National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis 33:1004-1010, 1999

71. Knight E.L., Kramer H.M., Curhan G.C. High-normal blood pressure and microalbuminuria. Am. J. Kidney Dis. 2003; 41:588-595

72. LaMarca BB, Bennett WA, Alexander BT, Cockrell K, Granger JP. Hypertension produced by reductions in uterine perfusion in the pregnant rat: role of tumor necrosis factor-{alpha}. Hypertension. 2005a;46: 10221025.

73. Lastra G., Manrique C., Sowers J.R. et al. Obesity, cardiometabolic syndrome, and chronic kidney disease: the weight of the evidence. Adv. Chronic Kidney Dis. 2006; 13 (4): 365 373

74. Levy AS, Chung JC, Kroetsch JT, Rush JW. Nitric oxide and coronary vascular endothelium adaptations in hypertension. Vase Health Risk Manag. 2009;5:1075-87. Epub 2009 Dec 29

75. Liese A.D., Hense H.W., Brown A.A. et al. Microalbuminuria, central adiposity and hypertension in the non-diabetic' urban population of the MONICA Augsburg survey 1994/95. J. Hum. Hypertens. 2001; 15: 799 -804

76. Llinas MT, Alexander BT, Seedek M, Abram SR, Crell A, Granger JP.Enhanced thromboxane synthesis during chronic reductions in uterine perfusion pressure in pregnant rats. Am J Hypertens. 2002;15:793-797.

77. Luscher T.F., Noll G. The pathogenesis of cardiovascular disease: role of the endothelium as a target and mediator. Atherosclerosis 1995 Dec;118 Suppl:S81-90

78. Lusher T.F., Barton M. Biology of the endothelium. Clin. Cardiol, 1997; 10 (suppl 11), II-3-13-10.

79. Masaidi M, Cuspidi C, Giudici V, Negri F, Sala C, Zanchetti A, Grassi G, Mancia G. Is retinal arteriolar-venular ratio associated with cardiac and extracardiac organ damage in essential hypertension? J Hypertens: 2009 Jun;27(6): 1277-83.

80. Mimran A.,Ribstein. J. // Microalbuminuria, in essential hypertension, Clin. Exper. Hypertension, 1993; 15(6): 1061-1067.

81. Misiani R., Marchesi D. et al. // Urinary albumin excretion in normal-pregnancy and pregnancy-induced hypertension: — 1991

82. Mogenstein C.E., Keane W.F., Bennett P:H. et al. // Prevention of diabetic renal- disease with special reference to microalbuminuria Lancet, 1995; 346 (8982): 1080-1084.

83. Moss MB, Siqueira MA, Mann GE, Brunini- TM, Mendes-Ribeiro AC. Platelet aggregation in arterial* hypertension: is there a nitric oxide-ureaconnection? Clin Exp Pharmacol Physiol. 2010 Feb;37(2): 167-72. Epub 2009 Jun 29.

84. Mulrow C D, Chiquette E, Ferrer R L, Sibai B M, Stevens K R, Harris M, Montgomery K A, Stamm K. Management of chronic hypertension during pregnancy. Rockville, MD, USA: Agency for Healthcare Research and Quality. Evidence Report/Tech. 2000. 1-208.

85. Nanayakkara PW, Gaillard CA. Vascular disease and chronic renal failure: new insights. Neth J Med. 2010 Jan;68(l):5-14.

86. Napoli C, Ignarro LJ. Nitric oxide and pathogenic mechanisms involved in the development of vascular diseases. Arch Pharm Res. 2009 Aug;32(8):l 103-8. Epub 2009 Aug 29

87. Ndayambaje EB, Nakalembe M, Kaye DK. Factors associated with persistent hypertension after puerperium among women with pre-eclampsia/eclampsia in Mulago Hospital, Uganda. BMC Pregnancy Childbirth. 2010 Mar 12;10(1):12

88. Noll G., Tschudi M., Nava E., Luscher TF. Endothelium and high blood pressure. Int J Microcirc Clin Exp 1997 Oct;17(5):273-9

89. Odegard RA, Vatten LJ, Nilsen ST, Salvesen KA, Austgulen R. Preeclampsia and fetal growth. Am J Obstet Gynecol 2000; 96:950 5.

90. Paciencia M, Dolley P, Jeanne-Pasquier C, Jacob B, Sadfi A, Leseigneur P, Dreyfus M. Acute-placental dysfunction by villous-maturation defect and late-fetal mortality J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris). 2008 Oct;37(6):602-7. Epub 2008

91. Parving H.H. // Microalbuminuria in essential hypertension J. Hypertension, 1996; 14: S89-S94.

92. Paternoster D.M., Stella A. et al. // Predictive markers of preeclampsia in hypertensive disorders of pregnancy 1999

93. Pedrinelli R., Dell'Omo G., Penno G. et al. Microalbuminuria and pulse pressure in hypertensive and atherosclerotic men. Hypertension. 2000; 35 (1 Pt. 1): 48 54

94. Peng M, Ding Y, Yu L, Zhou C.Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. Change of HIF-1 alpha protein expression in the placenta bed and concentration of vWF in maternal peripheral blood of pre-eclampsia.2010 Feb;35(2): 134-9

95. Pereira A.C., Gersgorin H.C., Paula T.A. et al. Perinatal outcome in the different clinical forms of hypertension during pregnancy//Rev Assoc Med Bras. 2006 Nov-Dec; 52(6):390-4.

96. Portolés Pérez J, Cuevas-Bou X. Cardiorenal syndrome. Nefrologia. 2008;28 Suppl 3:29-32.

97. Raijmakers MTM, Dechend R, Poston L. Oxidative stress and preeclampsia: rationale for antioxidant clinical trials. Hypertension. 2004; 44:374-380.

98. Ramirez RJJ, Hubel CA, Novak J, DiCianno JR, Kagan VE, Gandley RE. Moderate ascorbate deficiency increases myogenic tone of arteries from pregnant but not virgin ascorbate-dependent rats. Hypertension. 2006;47: 454-460.

99. Ramirez-Vêlez R, Aguilar AC, Mosquera M, Garcia RG, Reyes LM, Lopez-Jaramillo P.Trials. Clinical trial to assess the effect of physical exercise on endothelial function and insulin resistance in pregnant women.2009 Nov 17; 10:104.

100. Ray J.G., Burrows R.F., Burrows E.A. et al. MOS HIP: McMaster outcome study of hypertension in pregnancy// Early Hum Dev. 2001 Sep; 64(2): 129-43.

101. Ritt M, Ott C, Raff U, Schneider MP, Schuster I, Hilgers KF, Schlaich MP, Schmieder RE. Renal vascular endothelial function in hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus. Am J Kidney Dis. 2009 Feb;53(2):281-9. Epub 2008 Dec 19.

102. Roberts JM, Pearson GD, Cutler JA, Lindheimer MD. Summary of the NHLBI Working Group on Research on Hypertension During Pregnancy. Hypertens Pregnancy 2003;22:109-27.

103. Roberts L, LaMarca B, Fournier L, Bain J, Cockrell K, Granger JP. Enhanced endothelin synthesis by endothelial cells exposed to sera from pregnant rats with decreased uterine perfusion. Hypertension. 2006;47: 615— 618.

104. Rocco A, Heerlein K, Diedler J, Sykora M, Barrows R, Hacke W, Steiner T. Microalbuminuria in cerebrovascular disease: a modifiable risk factor? Int J Stroke. 2010 Feb;5(l):30-4.

105. Sakao S, Tatsumi K, Voelkel NF. Endothelial cells and pulmonary arterial hypertension: apoptosis, proliferation, interaction and transdifferentiation. Respir Res. 2009 Oct 13

106. Schade D, Kotthaus J, Clement B. Modulating the NO generating system from a medicinal chemistry perspective: Current trends and therapeutic options in cardiovascular disease. Pharmacol Ther. 2010 Mar 1

107. Seely EW. Hypertension in pregnancy: a potential window into long-term cardiovascular risk in women. / Clin Endoc 1999; 84: 1858-61.

108. Seely EW. Hypertension in pregnancy. J Clin Endoc 2005; 12: 1678

109. Shah DM. Role of the renin-angiotensin system1 in the pathogenesis of preeclampsia Am J Physiol Renal Physiol. 2005;288:F614-F625.

110. Shankar S.S., Steinberg H.O. Obesity and endothelial dysfunction. Semin. Vase. Med. 2005; 5: 56 64

111. Shimokawa H. Endothelial dysfunction-in hypertension. J Atheroscler Thromb 1998;4(3): 118-27

112. Sibai BM. Diagnosis, prevention and management of eclampsia; American College of Obstetricians-and Gynecologists. 2005; 105: 402 -410.

113. Sibai BM. Maternal and uteroplacental hemodynamics for the classification and prediction of preeclampsia. Hypertension. 2008 Nov;52(5):805-6. Epub 2008 Sep 29.

114. Sibai BM. Risk, factors, pregnancy complications, and prevention of hypertensive disorders in women with pregravid diabetes mellitus. J Matern Fetal Med. 2000;9(l):62-5.

115. Soares VM, de Souza KV, Freygang TC, Correa- V, Saito MR.Rev. Maternal mortality due to pre-eclampsia/eclampsia in a state in southern •Brazili Bras Ginecol Obstet. 2009 Nov;31(11):566-73

116. Solbu MD, Jenssen TG, Eriksen BO, Toft I. Changes in insulin sensitivity, renal; function, and markers of endothelial dysfunction inhypertension—the impact of microalbuminuria: a 13-year follow-up study. Metabolism. 2009 Mar;58(3):408-15.

117. Solomon CG, Carroll JS, Okamura K, Graves SW, Seely EW. Higher cholesterol and insulin levels are associated with, increased risk for pregnancy-induced hypertension. Am J Hypertens. 1999 12:276 - 282.

118. Stortoni P, Cecati M, Giannubilo SR, Sartini D, Turi A, Emanuelli M, Tranquilli AL. Placental thrombomodulin^ expression in recurrent1 miscarriage. Reprod Biol Endocrinol". 2010 Jan 5;8:1.

119. Swarup J., Balkundi D., Brozanski B. et al. Effect of preeclampsia on blood pressure in newborn very low birth weight infants//Hypertens Pregnancy. 2005; 24(3). -P.223 - 234.

120. Taddei S., Salvetti A. Pathogenetic factors in hypertension. Endothelial factors. Clin Exp Hypertens 1996 Apr-May; 18(3-4):323-35

121. Taddei S., Virdis A., Ghiadoni L., Salvetti A. The role of endothelium in human hypertension Curr Opin Nephrol Hypertens 1998 Mar;7(2):203-9

122. Titov VN. Klin Phylogenetic, pathogenetic fundamentals and a role of clinical biochemistry in-classification of arterial hypertension Lab Diagn. 2009 0ct;(10):3-13.

123. Tuder RM, Abman SH; Braun T, Capron F, Stevens T, Thistlethwaite PA, Haworth SG. Development and pathology of pulmonary-hypertension. J Am Coll Cardiol. 2009 Jun 30;54(1 Suppl):S3-9. Review.

124. Ueda S, Yamagishi SI, Okuda S. New pathways to renal damage: role of ADMA in retarding renal disease progression. J Nephrol. 2010 Mar 24

125. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group // Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet, 1998; 352(9131): 837-853.

126. Valappil N1, Jacobs DR, Duprez DA, Gross MD, Arnett DK, Glasser S. Association between Endothelial Biomarkers and Arterial Elasticity in

127. Young Adults The CARDIA Study. I Am Soc Hypertens. 2008 Apr;2(2):70-79.152., Valensi P., Busy M., Combes MiE., Atali LR: // Microalbuminuria and hypertension in obese patients. Arch. Mal. Coeur. Vaiss., 1992; 85:1193-1195.

128. Valensise H, Vasapollo B, Gagliardi G, Novell! G. Early and. late preeclampsia: two different maternal hemodynamic states in the latent phase of the disease. Hypertension. 2008 Nov;52(5):873-80. Epub 2008 Sep 29;

129. Van Zwieten PA. Endothelial dysfunction in hypertension. A critical evaluation. Blood Press Suppl 1997;2:67-70

130. Vanhoutte PMi, Boulanger CM. Endothelium-dependent responses inhypertension. Hypertens Res 1995 Jun; 18(2):87-98

131. Vigil-Dc Gracia; P., Montufar-Rueda C., Smith A. Pregnancy and severe chronic hypertension: maternar outcome//HypertenS' Pregnancy: -2004, Nov, 23(3),-P: 285-293. . '

132. Walsh SK, English FA, Johns EJ, Kenny LC. Plasma-mediated vascular dysfunction in the reduced uterine perfusion pressure model of preeclampsia: a microvascular characterization. Hypertension. 2009 Aug;54(2): 345-51. Hpub 2009. Jun 29

133. Woods LL. Importance of prostaglandins in hypertension during reduced uteroplacental perfusion pressure. Am J Physiol. 1989;257:R1558-R1561.

134. Yeboah J, Crouse JR, Bluemke DA, Lima JA, Polak JF, Burke GL, Herrington DM. Endothelial dysfunction is associated with left ventricular mass (assessed using MRI) in an adult population (MESA). J Hum Hypertens. 2010 Mar 1

135. Young ВС, Levine RJ, Karumanchi SA. Pathogenesis of preeclampsia. Annu Rev Pathol. 2010;5:173-92.

136. Zhang J, Meikle S, Trumble A. Severe maternal morbidity associated with hypertensive disorders in pregnancy in the United States. Hypertens Pregnancy 2003;22:203-12.

137. Zhang YL, Liu JT, Gao JS, Yang JQ, Bian XM. Influential and prognostic factors of small for gestational age infants. Med J (Engl). 2009 Feb 20;122(4):386-9.

138. Zhao W, Qiao J, Zhang Q, Zhao Y, Chen Q. Growth Factors. Levels of antiangiogenic factors in preeclamptic pregnancies. 2010 Mar 10.