Прогностическое значение активированного частичного тромбопластинового времени в период внутривенной инфузии ингибиторов тромбина у больных острым инфарктом миокарда тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Шава, Владимир Петрович

• Шава, Владимир Петрович
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Шава, Владимир Петрович

введение

глава 1. обзор литературы

1.1. Современные представления о механизмах тромбообразования при обострениях ИБС

1.2. Ингибиторы тромбина в лечении обострений ИБС

глава 2. материал и методы исследования

2.1. Организация и протокол исследования

2.2. Методы общеклинических и специальных исследований

2.3. Определение терминов

2.4. Клиническая характеристика больных ИМ с подъёмом сегмента ST при включении в исследование

2.5. Методы статистического анализа

глава 3. результаты собственных исследований и их обсуждение

3.1. Результаты оценки динамики уровня АЧТВ в течение 48-часовой инфузии ингибиторов тромбина

3.2. Причины досрочного прекращения инфузии ингибиторов тромбина

3.3. Результаты наблюдения больных инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST в течение последующих 30 дней

3.4. Оценка прогностической значимости уровня АЧТВ в процессе 48-часовой инфузии нефракционированного гепарина

3.5. Оценка прогностической значимости уровня АЧТВ в процессе 48-часовой инфузии бивалирудина

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогностическое значение активированного частичного тромбопластинового времени в период внутривенной инфузии ингибиторов тромбина у больных острым инфарктом миокарда»

Актуальность темы.

Инфаркт миокарда и связанные с ним осложнения - одна из основных причин смертности и утраты трудоспособности больных ИБС. Несмотря на лучшие показатели выживаемости больных ИМ при применении новых, прежде всего, инвазивных технологий, необходимо признать, что эффективность уже существующих подходов к лечению ИМ также может быть существенно увеличена (17, 31, 215). Принимая во внимание решающую роль тромбоза в патогенезе ИМ, очевидно, что ранняя и эффективная тромболитическая терапия -наиболее существенный компонент среди вмешательств, реально сопряженных со снижением риска смерти и других неблагоприятных исходов ИМ. Современные тромболитические средства не лишены недостатков, к числу которых следует отнести субоптимальный уровень восстановления коронарного кровотока, сохраняющиеся нарушения микроперфузии, существенный риск реокклю-зии, резидуальный стеноз и возвратную ишемию, а также геморрагические осложнения. Персистирующая во времени тромбогенная поверхность атероскле-ротической бляшки, присутствие тромбина в остаточных тромботических наложениях - ключевые факторы сохраняющейся активации коагуляционного каскада и развития дальнейших «ишемических событий». В этой связи эффективная тромболитическая терапия немыслима без продолжающейся активной антитромботической терапии, основными компонентами которой являются ингибиторы тромбина и антитромбоцитарные средства.

В течение длительного времени внутривенная инфузия НФГ, наряду с аспирином, являлась стандартом антитромботических вмешательств, дополняющих тромболизис, особенно после применения тканевых активаторов плазми-ногена. Опыт применения НФГ позволил выявить и его основные ограничения. Существенное варьирование и индивидуальная непредсказуемость антцкоагу-лянтного эффекта, необходимость частого лабораторного контроля, прямое стимулирующее воздействие на тромбоциты (особенно при применении больших доз), «реактивация» болезни после прекращения внутривенной инфузии, иммунные тромбоцитопении (28) - наиболее значимые клинические проблемы, связанные с применением внутривенной инфузии НФГ. Приходится констатировать, что существуют значительные трудности в достижении и поддержании адекватного уровня гипокоагуляции в период внутривенного введения НФГ (215). Так, по данным Е.М. Antman (33) менее 50% больных ИМ имеют оптимальный уровень АЧТВ в период внутривенной инфузии НФГ; оптимальные значения АЧТВ в первые 12 часов введения НФГ достигались лишь у 25% больных. Каковы клинические последствия отклонений АЧТВ от оптимального уровня? Существует ли зависимость между уровнем АЧТВ и риском дальнейших «ишемических событий» у больных ИМ и каков её характер? Имеет ли уровень АЧТВ в процессе внутривенного введения ингибиторов тромбина саk мостоятельное прогностическое значение?

Поиск оптимального при остром ИМ с подъёмом ST антагониста тромбина является предметом продолжающихся исследований (45). С этих позиций НМГ имеют наиболее существенную доказательную базу, что отразил ряд крупных исследований (HART- II, 2001; AMI-SK, 2002; ENTIRE-TIMI-23, 2002; ASSENT-3, 2002; ASSENT-3 PLUS, 2002) (30); в то же время, по-видимому, окончательно вопрос о целесообразности использования НМГ при остром ИМ с подъёмом ST будет решён после получения результатов текущего исследования ExTRACT-TIM 1-25.

Прямые ингибиторы тромбина (в частности бивалирудин) имеют ряд существенных преимуществ перед непрямыми ингибиторами тромбина: отсутствие связывания с белками плазмы крови, более предсказуемая антикоагулянт-ная активность, отсутствие активирующего влияния на тромбоциты, воздействие не только на растворимый тромбин, но и тромбин, находящийся в составе тромба. Мета-анализ 11 рандомизированных исследований, оценивавших прямые ингибиторы тромбина при ОКС, показал существенное снижение риска

ИМ, а также геморрагических осложнений в сравнении с НФГ (68). В то же время в исследовании HERO-2, сравнивавших бивалирудин и НФГ у больных ИМ, получавших стрептокиназу, при 30%-ом снижении риска ранних рецидивов ИМ в пользу бивалирудина, применение прямого ингибитора тромбина ассоциировалось с достоверным увеличением частота как умеренных, так и незначительных кровотечений (200).

Практическая необходимость уточнения наиболее эффективных и безопасных режимов управляемой гипокоагуляции в процессе внутривенного введения ингибиторов тромбина у больных острым ИМ определила целесообразность выполнения данного исследования.

Цель исследования.

В условиях проспективного наблюдения больных инфарктом миокарда изучить прогностическую значимость АЧТВ в период внутривенной инфузии ингибиторов тромбина, проводимой после тромболитической терапии стрепто-киназой

Задачи исследования.

1. Изучить динамику АЧТВ в процессе 48-часовой внутривенной инфузии нефракционированного гепарина и прямого ингибитора тромбина - бивали

•ч. рудина. Оценить причины досрочного прекращения инфузии ингибиторов тромбина.

2. По уровню АЧТВ в процессе 48-часовой внутривенной инфузии оценить адекватность дозирования нефракционированного гепарина у больных инфарктом миокарда.

3. В условиях последующего 30-дневного наблюдения больных инфарктом миокарда изучить частоту развития сердечных смертей, нефатальных рецидив заболевания, случаев ранней постинфарктной стенокардии.

4. Среди больных инфарктом миокарда, получавших внутривенную ин-фузию нефракционированного гепарина, выделить предикторы неблагоприятного 30-дневного прогноза. Оценить прогностическую значимость уровня АЧТВ в процессе 48-часовой инфузии нефракционированного гепарина.

5. Выделить предикторы неблагоприятного 30-дневного прогноза среди больных инфарктом миокарда, получавших внутривенную инфузию бивалиру-дина. Оценить прогностическую значимость уровня АЧТВ в процессе 48-часовой инфузии бивалирудина.

Основные положения, выносимые на защиту.

1). Среди больных ИМ, получающих НФГ, отклонение АЧТВ от оптимального уровня через 12 часов от начала инфузии является независимым предиктором неблагоприятного прогноза в течение последующих 30 дней.

2). Не столько относительная гиперкоагуляция, сколько преимущественно избыточная гипокоагуляция в начальном периоде внутривенной инфузии НФГ сопряжена с ухудшением последующего прогноза больных ИМ.

3). Уровень АЧТВ в процессе внутривенной инфузии прямого ингибитора тромбина бивалирудина не оказывает существенного влияния на последующий прогноз больных ИМ.

Научная новизна.

Впервые установлено, что отклонение АЧТВ от оптимального (50-75 с.) уровня через 12 часов от начала инфузии НФГ является независимым предиктором развития нефатального рецидива инфаркта миокарда, а также кумулятивного «события» (сердечная смерть, либо нефатальный рецидив ИМ, либо ранняя постинфарктная стенокардия) в течение последующих 30 дней. При этом неоптимальный уровень АЧТВ через 12 часов инфузии НФГ увеличивает относительный риск нефатального рецидива в среднем в 9 раз, риск кумулятивного «события» - в 3.2 раза. Показано, что избыточная гипокоагуляция в процессе внутривенного введения НФГ сопряжена с ухудшением последующего 30-дневного прогноза больных ИМ. Впервые установлено, что у больных острым инфарктом миокарда, получающих тромболитическую терапию стрепто-киназой, уровень АЧТВ (как протяженные, так и дискретные величины) в процессе последующей 48-часовой инфузии прямого ингибитора тромбина (бива-лирудина) не обладает прогностической значимостью.

Практическая значимость работы.

Установлено, что у больных ИМ, получающих тромболитическую терапию стрептокиназой, даже в условиях тщательно контролируемого дозирования НФГ оптимальный уровень АЧТВ достигается лишь в 50% случаев. При этом в первые 12 часов инфузии преобладают значения АЧТВ, превышающие 75 е.; в дальнейшем, напротив, преобладают значения АЧТВ менее 50 с. Подтверждено, что поддержание АЧТВ в пределах 50-75 с. в процессе внутривенного введения НФГ ассоциируется с наименьшим риском неблагоприятных событий при последующем 30-дневном наблюдении больных ИМ. Любые отклонения (особенно в сторону избыточной гипокоагуляции) АЧТВ от оптимального уровня сопряжены с ухудшением прогноза больных ИМ. Обращено внимание, что особым прогностическим значением обладает уровень АЧТВ, исследованный спустя 12 часов от начала внутривенной инфузии НФГ. Подтверждена целесообразность более широкого применения в клинической практике оценочной шкалы TIMI для определения прогноза больных ИМ.

Внедрение.

Результаты внедрены в работу клиники филиала научно-исследовательского института кардиологии ТНЦ СО РАМН «Тюменском кардиологическом центре», используются при преподавании на кафедре кардиологии ФПК и ППС Тюменской медицинской академии.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 7 научных работ.

Апробация работы.

Основные положения работы были доложены и обсуждены на региональной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы кардиологии» (г. Тюмень, 21-22 ноября 2002 г.), Российском национальном конгрессе кардиологов (г. Москва, 7-9 октября 2003 г.), XI

Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 19-23 апреля 2004 г.). Апробация диссертации состоялась 28 июня 2004 г. на заседании проблемной комиссии «Медико-социальные и клинические проблемы здоровья населения Западно-Сибирского территориально-промышленного комплекса» в Тюменской государственной медицинской академии.

Объём и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы материала и методов исследования, главы результатов собственных исследований, обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 25 отечественных и 209 иностранных литературных источников. Диссертация изложена на 111 страницах машинописного текста, содержит 22 таблицы и 6 рисунков.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Шава, Владимир Петрович

выводы

1. У больных острым инфарктом миокарда, получающих тромболитическую терапию стрептокиназой, в процессе последующей 48-часовой инфузии нефракционированного гепарина максимальный показатель оптимальных значений АЧТВ едва достигает 50%. При этом в первые 12 часов инфузии преобладают значения АЧТВ, превышающие 75 сек. (в 43.2% случаев); в дальнейшем через 24 и 36 часов, напротив, преобладают значения АЧТВ менее 50 сек. (около 50% всех определений).

2. Отклонение АЧТВ от оптимального (50-75 сек.) уровня через 12 часов от начала инфузии нефракционированного гепарина является независимым предиктором развития нефатального рецидива инфаркта миокарда, а также кумулятивного «события» (сердечная смерть, либо нефатальный рецидив, либо ранняя постинфарктная стенокардия) в течение последующих 30 дней. Неоптимальный уровень АЧТВ через 12 часов инфузии НФГ повышает относительный риск нефатального рецидива в среднем в 9 раз, риск кумулятивного «события» - в 3.2 раза.

3. Не столько относительная гиперкоагуляция, сколько преимущественно избыточная гипокоагуляция (уровень АЧТВ более 76 сек.) спустя 12 часов внутривенной инфузии нефракционированного гепарина сопряжена с ухудшением последующего 30-дневного прогноза больных ИМ.

4. У больных острым инфарктом миокарда, получающих тромболитическую терапию стрептокиназой, уровень АЧТВ (как протяженные, так и дискретные величины) в процессе последующей 48-часовой инфузии прямого ингибитора тромбина (бивалирудина) не обладает прогностической значимостью.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Шава, Владимир Петрович, 2004 год

1. Боден У, Маккэй F;. Формирование оптимальной стратегии лечения острых коронарных синдромов// Международный медицинский журнал 2001; 4: http:medi.ru/imj.

2. Бувальцев В.И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний// Международный медицинский журнал 2001 ;3: http://medi.ru/imj.

3. Бююль А., Цефель П. SPSS: искусство обработки информации. Анализ статистических данных и восстановление скрытых закономерностей// М -«DiaSoft», 2002;602с.

4. Гольдштайн Р.Э., Холмбоу Э.С. Показатели прогноза ишемической болезни сердца - готовы ли они для широкого применения?// Международный медицинский журнал 1999;7-8: http://medi.ru/imj.

5. Гришаев Л. Острый коронарный синдром// Сайт ВНОК http://www.cardiosite.ru.

6. Гусев Е.И., Бурд Г.С., Никифоров А.С. Неврологические симптомы, синдромы, симптомокомплексы и болезни: Справочник.- М.: Медицина, 1999,880с.

7. Каган-Пономарёв М.Я., Добровольский А.Б., Староверов И.И. и др. Коагулогические факторы, связанные с развитием повторного инфаркта мииокарда//Кардиология 1994; 2: 118-121.

8. Козулин В.Ю. Современное состояние проблемы лечения острого коронарного синдрома//Русский Медицинский Сервер http://www.rusmedserv.com/cardio/.

9. Лечение оральными антикоагулянтами: Рекомендации Всероссийской ассоциации по изучению тромбозов, геморрагии и патологии сосудов имени А.А. Шмидта - Б.А. Кудряшова //Москва, 2002, 36 с.

10. Лечение острого коронарного синдрома без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ. Российские рекомендации //Приложение к журналу Кардиология 2001; №10.

11. Международное руководство по инфаркту миокарда. Под общей редакцией Р. Кэмпбелла//Москва 1997; 87с. И.Панченко Е.П. Антитромботическая терапия при инфаркте миокарда //РМЖ 1999:15:322-327.

12. Панченко Е.П. Механизмы развития острого коронарного синдрома // РМЖ 2000:8:18-21.

13. Перепеч Н.Б. Диагностика и лечение острого коронарного синдрома: от понимания принципов к реализации стандартов // РМЖ 2002;19:882-887.

14. Руда М.Я. Что нужно знать практическому врачу о тромболитической терапии при инфаркте миокарда//Сердце 2002; 1 (1): 9-12.

15. Руксин В.В. Тромбозы в кардиологической практике //СПб: Невский Диалект, М.: Бином, 1998,126с.

16. Тавровская Т.В., Полозов Д.Ю. Гепарин: рациональность использования в клинике и оптимизация дозы при подкожном введении. (Краткий обзор литературы с комментариями авторов) //Вестник Аритмологии 2003; 34:62-71.

17. Цимбалова Т.Е., Баринов В.Г., Кудряшова О.Ю., Затейщиков Д.А. Система гемостаза и артериальная гипертония //Русский Медицинский Сервер - http://www.rusmedserv.com/cardio/.

18. Шиллер Н, Осипов Н.А. Клиническая эхокардиография //Москва 1993; 347с.

19. Явелов И.С. Антитромбины в лечении острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST: современное состояние проблемы //Консилиум 2000; 2 (11): 454-60.

20. Явелов И.С. Клинические аспекты тромболитической терапии при остром инфаркте миокарда // Фарматека 2003; 6: 14-24.

21. Явелов И.С. Лечение острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST //Сердце 2002;6: 269-274.

22. AH A., Hashem M., Rosman H. at al. Glycoprotein Ilb/IIIa Receptor Antagonists and Risk of Bleeding: A Single-Center Experience in 1020 Patients // Clin Pharmacol 2004;44(11): 1328-32.

23. Alving B.M., Francis C.W., Hiatt W.R., Jackson M.R. Consultations on Patients with Venous or Arterial Diseases // Hematology 2003.

24. Antman E.M., Cohen M., Bernink P.J. et al. The TIMI risk score for unstable angina/non-ST elevation MI: a method for prognostication and therapeutic decision making // JAMA 2000; 284: 835-842.

25. Antman E.M.. Hirudin in acute myocardial infarction. Thrombolysis and Thrombin Inhibition in Miocardial Infarction (TIMI) 9B trial //Circulation 1996;94:911-921.

26. Armstrong P.W., Fu Y., Chang W.C. et al. Acute coronary syndromes in the GUSTO-Ilb trial: prognostic insights and impact of recurrent ischemia. The GUSTO-IIb Investigators //Circulation 1998; 98: 1860-1868.

27. Ashby В., Daniel J.L, Kunapuli S.P., Smith J.B. Platelet stimulatory and inhibitory receptors. In: Colman RW (ed). Hcmostasis and Thrombosis, Fourth Edition. Philadelphia, 2001:505-520.

28. Azevedo A., Ramos E., von Hafe P., Barros H. Upper-body adiposity and risk of myocardial infarction // J Cardiovasc Risk 1999; 6(5):321-325.

29. Baird S.H., Menown., McBride S.J. et al. Randomized comparison of enoxaparin with unfractionated heparin following fibrinolytic therapy for acute myocardial infarction //Eur Heart J 2002; 23:627-632.

30. Bates S.M., Weitz J.I. Direct thrombin inhibitors for treatment of arterial thrombosis potential differences between bivalirudin and hirudin // Amer. J. Cardiol 1998; 82: 12P-18P.

31. Becker D.L., Fredenburgh J.C., Statlord A.R., Weitz J.I. Exosites 1 and 2 are essential for protection of fibrinbound thrombin from heparin-catalyzed inhibition by antithrombin and heparin cofactor II //J Bioi ChRm 1999;274(10):6226-6233.

32. Bekowitz S., Sane D., Sigmon K. et al. Occurrence and clinical significance of thrombocytopenia in a population undergoing high-risk percutaneous coronary revascularization // JACC 1998;32:311-319.

33. Brieger D., Topol E. Hirudin in acute coronary syndromes: when cents override good sense // J.Thromb. Thrombol 1997; 4: 325-327.

34. Brown D. L., Hibbs M. S., Kearney M. et al. Identification of gelatinase in human coronary atherosclerosic lesions. Association of active enzyme synthesis with unstable angina// Circulation 1995; 91: 2125-2131.

35. Brummel K.E., Paradis S.G., Butenas S., Mann K.G. Thrombin functions during tissue factor-induced blood coagulation release and factor XIII activation//Blood 2002; 100: 148-152.

36. Cairns J.A., Theroux P., Lewis H.D. at al Antithrombotic Agents in Coronary Artery Disease. In: Sixth ACCP Consensus Conference on Antithrombotic Therapy // Chest 2001;119:228S-252S.

37. Califf R.M., Pieper K.S., Lee K.L. et al. Prediction of 1-year survival after thrombolysis for acute myocardial infarction in the global utilization of streptokinase and TPA for occluded coronary arteries trial // Circulation 2000; 101:2231-2238.

38. Cannon C.P. Evidence-Based Risk Stratification to Target Therapies in Acute Coronary Syndromes // Circulation 2002; 106:1588-

39. Cannon C.P. Hirudin in Acute Myocardial Infarction // J. Thromb Thrombolysis 1995;1:259-267.

40. Chesebro J. Direct thrombin inhibition superior to heparin during and after thrombolysis. Dose, duration, and drug // Circulation 1997;96:2118-2120.

41. Chew D.P., Bhatt D.L., Lincoff A.M. et al. Defining the optimal activated clotting time during percutaneous coronary intervention // Circulation 2001;103:961-966.

42. Chong B.F., Ismail F. The mechanism of heparin-induced platelet aggregation. // Eur J Hematol 1989;43:245-51.

43. Col J., Decoster 0., Hanique G. et al. Infusion of heparin conjunct to streptokinase accelerates reperfusion of acute myocardial infarction: results of double-blind randomized study (OSIRIS) // Circulation 1992; 86:1-259.

44. Comprehensive Cardiovascular Medicine. Editors: Topol E.J, Califf R.M. // Philadelphia, WaW, 1998.

45. Derek P. С, Deepak L.B., Lincoff A. M. at al. Defining the Optimal Activated Clotting Time During Percutaneous Coronary Intervention. Aggregate Results From 6 Randomized Controlled Trials // Circulation 2001; 103:961.

46. Derian C.K., Damiano B.P, Addo M.F. et al. Blockade of the thrombin receptor protease-activated receptor-1 with a small-molecule antagonist prevents thrombus formation and vascular occlusion in nonhuman primates // JPET 2003;304:855-861.

47. Derian C.K., Damiano M.R., Andrade-Gordon P. Thrombin regulation of cell function through protease-activated receptors: Implications for therapeutic intervention// Biochemistry 2002;67( 1) :56-64.

48. Direct Thrombin Inhibitor Trialists Collaboration Group. Direct thrombin inhibitors in acute coronary syndromes: principal results of a meta-analysis based on individual patients' data // Lancet 2002;359:294-302.

49. Eitzman D., Chi L., Saggin L. at al. Heparin neutralization by platelet-rich thrombi: role of platelet factor 4 // Circulation 1994;89:1523-1529.

50. EPIC Investigators. Use of a monoclonal antibody directed against the platelet glycoprotein lib/Ilia receptor in high-risk coronary angioplasty // N Engl J Med. 1994;330:956-961.

51. EPILOG Investigators. Platelet glycoprotein lib/Ilia blockade with abciximab with low-dose heparin during percutaneous coronary revascularization // N Engl J Med. 1997;336.1689-1696.

52. EPISTENT Investigators. Randomised placebo-controlled and balloon- angioplasty-controlled trial to assess safety of coronary stenting with use of platelet glycoprotein lib/Ilia blockade // Lancet 1998;352:87-92.

53. Escaned J., van Suylen R. J., MacLeod D. C. et al. Histological characteristics of tissue excised during directional coronary atherectomy in stastable and unstable angina pectoric // Am J Cardiol 1993; 71:1442-47.

54. ESPRIT Investigators. Novel dosing regimen ofeptifibatide in planned coronary stent implantation (ESPRIT): a randomised, placebo-controlled trial // 1.ancet 2000;356:2037-2044.

55. Falk E., Shah P., Fuster V. Coronary plaque disruption // Circulation 1995; 92:656-71.

56. Farb A., Burke A., Tang A. et al. Coronary plaque erosion without rupture into a lipid core. A frequent cause of coronary thrombosis in sudden coronary death //Circulation 1996; 93:1354-63.

57. Fareed J., Callas D., Hoppensteadt D.A. et al. Antithrombin agents as anticoagulants and antithrombotics: implications in drug development // Semin Hematol 1999:36 (Suppl. l):42-56.

58. Ferguson J.J., Waly H.M., Wilson J.M. Fundamentals of coagulation and glycoprotein Hb/llla receptor inhibition // Am Heart J 1998;135:S35-42.

59. Fox I., Dawson A., Loynds P. et al. Anticoagulant activity of hirulog, a direct thrombin inhibitor in humans // Thromb Haemost 1993; 69:157-63.

60. Frink R. J., Rooney P. A. Jr., Trowbridge J. 0., Rose J. P. Coronary thrombosis and platelet/fibrin microemboli in death associated with acute myocardial infarction // Br Heart J 1988; 59:196-200.

61. Fuchs J., Cannon C.P. Hirulog in the treatment of unstable angina. Results of the Thrombin Inhibition in Myocardial Ischemia (TIMI) 7 trial // Circulation 1995,92:727-733.

62. Fung A.Y., Lorch G et al.. Efegatran sulfate as an adjunct to streptokinase versus heparin as an adjunct to tissue plasminogen activator in patients with acute myocardial infarction. ESCALAT Investigators // Amer. Heart J. 1999; 138: 696-704.

63. Fuster V., Badimon L., Badimon J. J., Chesebro J. H. The pathogenesis of coronary artery disease and the acute coronary syndromes // N. Engl. J. Med. 1992,326:242-250.

64. Gilchrist I.C., Berkowitz S.D., Thompson T.D. and al. Heparin dosing and outcome in acute coronary syndromes: the GUSTO-IIb experience. Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries // Am Heart J 2002;144(l):73-80.

65. Gilpin E., Ricou E., Dittrich H. et al. Factors associated with reccurent myocardial infarction within one year after acute myocardial infarction // Am Heart J 1991; 121:457-465.

66. Gottlieb S., Boyko V., Harpaz D. and al. Long-term (three-year) prognosis of patients treated with reperfusion or conservatively after acute myocardial infarction. Israeli Thrombolytic Survey Group // JACC 1999;34(l):70-82.

67. Granger СВ., Hirsch J., Califf R.M. et al. Activated partial thromboplastin time and outcome after thrombolytic therapy for acute myocardial infarction: results from the GUSTO-I trial // Circulation 1996,93: pp. 870-878.

68. Granger СВ., Miller J.M., Bovll E.G. et al. Rebound increase in thrombin generation and activity after cessation of intravenous heparin in patients with acute coronary syndromes // Circulation 1995;91:1929-1935.

69. Gruppo Italiano per lo Studio Delia Soprawivenza Nell'Infarto ocardico. GISSI-2: A factorial randomised trial of alteplase versus eptokinase and heparin versus no heparin among 12,490 patients with ite myocardial infarction //Lancet 1990; 336:65-71.

70. Gumina R.J., Wright R.S., Kopecky S.L. at al. Strong predictive value of TIMI risk score analysis for in-hospital and long-term survival of patients with right ventricular infarction // Eur Heart J 2002;23(21): 1678-1683.

71. Hanratty G., Ward M., Chew D. at al. Optimal Activated Clotting Time During Percutaneous Coronary Intervention Response // Circulation 2001; 104(15): e83 - e84.

72. Hasche E.T, Fernandes C , Freedman S. ben Relation Between Ischemia Time, Infarct Size, and Left Ventricular Function in Humans // Circulation 1995;92:710-719.

73. Helft G., Beygui F., Feuvre С at al. Defining the Optimal Activated Clotting Times During Percutaneous Coronary Intervention: Aggregate Results From 6 Randomized, Controlled Trials Response // Circulation, 2001; 104(22): el24-el24.

74. Henriques J.P., Zijlstra F., de Boer M.J. The prognostic importance of heart failure and age in patients treated with primary angioplasty // Eur J Heart Fail 2003 Jun; 5(3):291-294.

75. Herlitz J, Karlson BW, Bang A. et al. Survival, mode of death, reinfarction and use of medication during a period of 5 yeas after myocardial infarction in different age groups // Cardiology 1996; 87(6): 529-536.

76. Hirsh J., Anand S.S., Halperin J.L., Fuster V. Guide to Anticoagulant Therapy: Heparin. A Statement for Healthcare Professionals From the American Heart Association //Arterioscler Thromb Vase Biol. 2001; 21: e9-e33.

77. Hirudin in the acute myocardial infarction. Thrombolysis: Thrombin Inhibition in Myocardial Infarction (TIMI) 9B trial. Antman EM, for the TIMI 9B investigators // Circulation, 1996; 94: 911-921.

78. Hohnloser S.H., Gersh B.J. Changing Late Prognosis of Acute Myocardial Infarction .Impact on Management of Ventricular Arrhythmias in the Era of Reperfusion and the Implantable Cardioverter-Defibrillator // Circulation. 2003; 107:941.

79. Hong et al. Comparison of Coronary Plaque Rupture Between Stable Angina and Acute Myocardial // Circulation 2004; 110: 928-933.

80. Huikuri H., Makikallio Т., Raatikainen M. and al. Prediction of Sudden Cardiac Death Appraisal of the Studies and Methods Assessing the Risk of Sudden Arrhythmic Death // Circulation 2003; 108:110.

81. Hursting M.J., Alford K.L. et al. Novastan (brand of argatroban) a small- molecule direct thrombin inhibitor // Semin. Thromb. Haemost. 1997; 23: 503-516.

82. INJECT Investigators. Randomised, double-blind comparison of reteplase double-bolus administration with streptokinase in acute myocardial infarc-tion (INJECT: trial to investigate equivalence // Lancet,1995;346:329-336.

83. Ishihara M., Sato H., Kawagoe T. Long-term prognosis after reperfusion therapy for acute myocardial infarction in elderly patients // Nippon Ronen Igakkai Zasshi 2000;37(4):278-82.

84. ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both or neither among 17, 187 cases of suspected acute myocardial infarction // Lancet 1988; 2:349-360.

85. ISIS-3: a randomised comparison of streptokinase vs tissue plasnogen activator vs anistreplase and of of aspirin plus heparin vs alone among 41299 cases of suspected acute myocardial infarction // Lancet 1992; 339:753-69.

86. Jacobs D., Kroenke C, Crow R, et al. PREDICT: a simple risk score for clinical severity and long-term prognosis after hospitalization for acute myocardial infarction or unstable angina: the Minnesota Heart Survey // Circulation 1999; 100: 599-607.

87. Jang I.K., Gold H.K., Leinbach R.C. et al. Persistent of arterial thrombosis by a 1-hour intravenous infusion of argatroban, a selective thrombin inhibition // Coronary artery disease 1992; 3:407-14.

88. Kabbani S.S., Watkins M.W., Ashikaga T. et al. Platelet reactivity characterized prospectively: A determinant of outcome 90 Days after percutaneous coronary intervention//Circulation 2001;104:181-186.

89. Kabbani S.S., Watkins M.W., Holoch P.A. et al. Platelet reactivity in coronary ostial blood: A reflection of the thrombotic state accompanying plaque rupture and of the adequacy of antithrombotic therapy // Thromb Thrombolysis 2001; 12(2): 171-6.

90. Kereiakes D.J., Levkowitzs D., Lincoff A.M. et al. Clinical correlates and course of thrombocytopenia during percutaneous coronary intervention in the era of abdximab glycoprotein lib/Ilia blockade // Am Heart J 2000; 140:74-80.

91. Kereiakes D.J., Lincoff A.M., Anderson K.M. et al, Abciximab survival advantage following percutaneous coronary intervention is predicted by clinical risk profile // Am J Cardiol 2002;90:628-630.

92. Killip T, Kimball I. Treatment of myocardial infarction in a coronary care unit: at two year experience with 250 patients // Am J Cardiol 1967; 20: 457-464.

93. Klootwijk P., Lenderink Т., Meij S. et al. Anticoagulation properties, clinical efficacy and safety of efegatran, a direct thrombin inhibitor in patients with unstable angina // Eur. Heart J 1999;20:1101-1 111.

94. Kong D.F., Topol E.J., Bitti J.A. et al. Clinical outcomes of bivalirudin for ischemic heart disease // Circulation 1999,100:2049-2053.

95. Komowski R., Goldbourt U., Zion M. et al. Predictors and long-term prognostic significance of reccurent infarction in the year after a first myocardial infarction // Am J Cardiol 1993; 72: 883-888.

96. Krumholz H.M., Chen J., Chen Y.T et al. Predicting one-year mortality among elderly survivors of hospitalization for an acute myocardial infarction: results from the Cooperative Cardiovascular Project // JACC 2001; 38: 453-459.

97. Krumholz H.M., Vaccarino V., Ellerbeck E.F. et al. Determinants of appropriate use of angiotensin-converting enzyme inhibitors after acute myocardial infarction in persons >65 years of age // Am J Cardiol. 1997; 79: 581-586.

98. LATE Study Group. Late Assesment of Thrombolytic Efficacy (LATE) study with alteplase 6—24 hours after onset of acute myocardial infarction // 1.ancet 1993; 342:759-66.

99. Lee D.S., Austin P.C., Rouleau J.L. at al. Predicting Mortality Among Patients Hospitalized for Heart Failure Derivation and Validation of a Clinical Model // JAMA 2003;290:2581-2587.

100. Lincoff A.M., Bittl J.A, Kleiman N.S. et al. The REPLACE 1 Trial, a pilot study of bivalirudin vs heparin during percutaneous coronary intervention with stenting and Gp lib/Ilia blockade // JACC 2002; 39:16A.

101. Lincoff A.M., Bittl I.A., Harrington R.A. et al. Bivalirudin and Provisional Glycoprotein Ilb/llla Blockade compared with Heparin and Planned Glycoprotein Ilb/llla Blockade

102. Lincoff A.M., Califf R.M., Topol E.J. Platelet glycoprotein lib/Ilia blockade in coronary artery disease//JACC 2000;35:1103-1115.

103. Lincoff A.M, Tcheng J.E., Califf R.M. et al, Sustained supression of ischemic complications of coronary intervention by platelet GP Ilb/IIIa blockade with abciximab: one year outcome in the EPILOG trial // Circulation 1999;99:1951-1958.

104. Lundergan C.F., Ross A.M, McCarthy W.F. Predictors Of Left Ventricular Function After Acute Myocardial Infarction: Effects of Time to Treatment, Patency, and Body Mass Index: The GUSTO-I Angiographic Experience//Am Heart J 2001; 141(l):43-50.

105. Lypez-Palop R, Perez-David E, Bueno H. Long-term mortality prediction in acute inferior myocardial infarction // Abstracts of XXth Congress of the European Society of Cardiology. Vienna, 1998. PI 018.

106. Mahon N.G., Codd M.B., O'Rorke C. Management and outcome of acute myocardial infarction in older patients in the thrombolytic era // J Am Geriatr Soc 1999;47(3):291-294.

107. Mann K.G. Biochemistry and physiology of blood coagulation // Thromb Haemost 1999;82(2):165-74.

108. Maraganore J. M., Bourdon P., Jablonski et al. Design and characterization of Hirulogs: a novel class of bivalent peptide inhibitors of thrombin. Biochemistry. 1990;29:7095-7101. 115

109. Markward F. Past, present and future of hirudin // Haemostasis, 1991; 21:11-26.

110. Marx B.E., Feinstein A.R. Methodologic sources of inconsistent prognoses for post-acute myocardial infarction // Am J Med. 1995; 98: 537-550.

111. Matheson A.J., Goa K.L. Desirudin: a review of its use in the management ofthrombotic disorders // Drugs 2000;60(3):679-700.

112. Mehta J.L., Chen L., Nichols W.W. et al. Melagatran an oral active-site inhibitor of thrombin, prevents or delays formation of electrically induced occlusive thrombus in the canine coronary artery // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1998;31:345-351.

113. Meyer B.J., Badimon J.J., Chesebro J.H. et al. Dissolution of mural thrombus by specific thrombin inhibition with r-hirudin: comparison with heparin and aspirin // Circulation 1998; 97:681-685.

114. Miller WL; Wright RS; Grill JP; Kopecky SL Improved survival after acute myocardial infarction in patients with advanced Killip class. Clin Cardiol 2000Oct;23(10):751-8

115. Monroe D.M. Platelets and thrombin generation // AVTB 2002;22:1381- 1389.

116. Morrow D.A., Antman E.M., Giugliano R.P. et al. A simple risk index for rapid initial triage of patients with ST-elevation myocardial infarction: an InTIMEIIsubstudy//Lancet2001;358: 1571-1575.

117. Morrow D.A., Antman E.M., Parsons L. et al. Application of the TIMI risk score for ST-elevation MI in the National Registry of Myocardial Infarction//JAMA. 2001; 286: 1356-1359.

118. Mutch N.J., Robbie L.A., Booth N.A. Human thrombi contain an abundance of active thrombin //Thromb Haemost 2001 ;86(4): 1028-34.

119. Neskovic N.A., Otasevic P., Bojic M. Association of Killip Class on Admission and Left Ventricular Dilatation After Myocardial Infarction: A Closer Look Into an Old Clinical Classification // Am Heart J 1999;137(2):361-367.

120. Newby L.K.,Harrington R.A., Bhapkar M.V. An automated strategy for bedside aPTT determination and unfractionated heparin infusion adjustment in acute coronary syndromes: insights from PARAGON A // J Thromb Thrombolysis 2002;14(l):33-42.

121. Nilsson G., Astermark J., Lethagen S. at al. The prognostic value of global haemostatic tests in the intensive care unit setting. Acta Anaesthesiol Scand 2002;46(9): 1062-1067.

122. Norris RM, White HD, Cross DB. et al. Prognosis after recovery from myocardial infarction: The relative importance of cardiac dilatation and coronary stenosis. Eur Heart J 1992; 13: 1611-1618.

123. Ofusu F. Protease activated receptors 1 and 4 govern the responses of human platelets to thrombin // Transfusion and Aphmsis and Science 2003;28:265-268.

124. Oldgren J., Linber R., Grip L. et al. Activated partial thromboplastin time and clinical outcome after thrombin inhibition in unstable coronary artery disease//Eur. Heart J 1999;20:1657-1666.

125. Oltrona L., Eisenberg P.R., Lasala J.M. et al. Association of heparin- resistant thrombin activity with acute ischemic complications of coronary interventions // Circulation 1996;94:2064-2071.

126. Pitt B. Evaluation of the Postinfarct Patient // Circulation 1995; 91: 1855-1860.

127. Plow E. F., McEver R. P.,Coller B. S. et al. Related binding meclanisms for fibrinogen, fibronectin, von Willebrand factor, and thron: bospondin on thrombin-stimulated human platelets // Blood 1985; 66: 724-727.

128. Preissner К. Т. Physiological role of vessel wall related antithrombotic mechanisms: Contribution of endogenous and exogenous heparin-like components to the anticoagulant potential of the endothelium // Haemostasis 1990;20(Suppl.l): 30-49.

129. Ramee S. R., White C. J., Collins T. J. et al. Percutaneous angioscopy during coronary angioplasty bsing a steerable microangioscope // JACC 1991; 17:100-105.

130. Randomised controlled trial of subcutaneous calcium-heparin in acute myocardial infarction. The SCATI (Studio sulla Calciparina Angina e nella Trombosi Ventricolare nelPInfarto) group // Lancet 1989; 22:182-186.

131. Rathore S.S., Weinfurt K.P., Gross СР., Krumholz H.M. Validity of a Simple ST-Elevation Acute Myocardial Infarction Risk Index Are Randomized Trial Prognostic Estimates Generalizable to Elderly Patients? // Circulation 2003;107:811.

132. Rea T.D., Heckbert S.R., Kaplan R.C. at al. Body mass index and the risk of recurrent coronary events following acute myocardial infarction // Am J Cardiol 2001;88(5):467-472.

133. Richardson P.D., Davies M.J., Born G.V. Influence of plaque - figuration and stress distribution on Assuring of coronaru athero-rotic plaques //Lancet 1989; 2:941-944.

134. Roger V.L., Jacobsen S.J., Weston S. et al. Trends in the incidence and survival of patients with hospitalized myocardial infarction, Olmsted County, Minnesota, 1979 to 1994 // Ann Intern Med 2002; 136: 341-348.

135. Rydel T.J., Ravichandran K.G., Tulinsky A. et al. The structure of a complex of recombinant hirudin and human alpha-thrombin // Science 1990;249:277-280.

136. Sabatine M.S., McCabe C.H., Morrow D.A. et al. Identification of patients at high risk for death and cardiac ischemic events after hospital discharge // Am Heart J 2002; 143: 966-970.

137. Salvioni A., Casilli F., Assanelli E. Comparison of enoxaparin and unfractionated heparin on thrombin generation in acute coronary syndromes without ST-segment elevation // Thromb Haemost 2001;86(4):991-994.

138. Samaha F.F., Kimmel S.E., Goyal A. et al. TIMI risk score predicts both 30 day and 1-year outcomes for high- and low-risk stratification of non-Q-wave infarction from the VANQWISH trial // Circulation 2001; 104 (suppl II): 11-697.

139. Sambrano G.R., Weiss E., Zheng Y. et al. Role of thrombin signaling in platelets in haemostasis and thrombosis //Nature 2001;413:74-78.

140. Singh M., Reeder G.S., Jacobsen S.J. Scores for Post-Myocardial Infarction Risk Stratification in the Community // Circulation 2002; 106:2309.

141. Singh M., Reeder G., Jacobsen S. at al. Predicting death after MI: are scores useful in the community? A population-based study in Olmsted County, // European Heart Journal 2001; Volume 22, Suppl., page 631 (abstract: 3454).

142. Sobel M. Heparin modulates integrin function in human platelets // J Vase Surg 2001;33:587-594.

143. Steg P.G., Dabbous O.H., Feldman L.J. et al. Determinants and prognostic impact of heart failure complicating acute coronary syndromes: observations from the Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE) // Circulation 2004;109(4):494-499.

144. Stone G., Mehran R., Dangas G. Differential Impact on Survival of Electrocardiographic Q-Wave Versus Enzymatic Myocardial Infarction After Percutaneous Intervention A Device-Specific Analysis of 7147 Patients // Circulation 2001; 104:642.

145. Suwaidi J.A., Wright R.S., Grill J.P. Obesity is associated with premature occurrence of acute myocardial infarction // Clin Cardiol 2001;24(8):522-527.

146. Tei H., Uchiyama S., Fukuzawa M., Usui T. Predictors of good prognosis in total anterior circulation infarction // Rinsho Shinkeigaku 2002;42(4):287-292.

147. The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Artels (GUSTO) Ha Investigators. Randomized trial of intravenous heparin; versus recombinant hirudin for acute coronary syndromes // Circulation 1994; 90:1631-1637.

148. The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO) lib investigators. A comparison of recombinant hirudin with heparin for the treatment of acute coronary syndromes // N Engl J Med. 1996; 335:775-782.

149. The International Study Group. In-hospital mortality and clinical course 20, 891 patients with suspected acute myocardial infarction randomized between alteplase and streptokinase with or without heparin // Lancet 1990; 336:71—75.

150. The Medicines Company Angiomax (bivalirudin) package insert. Cambridge, MA; 2000.

151. The Multicenter Postinfarction Research Group. Risk stratification and survival after myocardial infarction // N Engl J Med 1983; 309(6): 331-336.

152. The Thrombin Inhibition in Myocardial Ischemia (TRIM) study group. A low molecular weight, selective thrombin inhibitor, inogotran, vs heparin for unstable coronary artery disease // Eur. Heart J 1997;18:1416-1425.

153. Theroux P., Willerson J., Armstrong P. Progress in the Treatment of Acute Coronary Syndromes A 50-Year Perspective (1950-2000) // Circulation 2000; 102:1 V-2.

154. Theroux P. et al Randomised double-blind comparison of two doses of Hirulog with heparin as adjunctive therapy to streptokinase to promote early patency of the infarct-related artery in acute myocardial infarction // Circulation 1995;91:2132-2139.

155. Topol E. J., Fuster V., Califf R. M. et al. Recombinant hirudin unstable angina pectoris. A multicenter, randomized angiographic triz // Circulation 1994; 89:1557-1566.

156. Topol E.J, Yadav J.S. Recognition of the Importance of Embolization in Atherosclerotic Vascular Disease // Circulation 2000; 101:570.

157. Topol E.J., Lincoff A.M., Kereiakes D.J. et al. Multiyear follow-up of abciximab therapy in three randomized, placebo-controlled trials of percutaneous coronary revascularization // Am J Med 2002; 113-116.

158. Topol E.J., Mark D.B., Lincoff A.M. et al. Enhanced survival with platelet glycoprotein lib/Ilia blockade in percutaneous coronary intervention with stenting and Gp lib/Ilia blockade // JACC 2002; 39:16A.

159. Tsikouris J.P, Ii K.C., Fike D.S. et al. Thrombolytic fibrin specificity influences activated partial thromboplastin time prolongation in vitro // Blood Coagul Fibrinolysis 2002;13(8):725-731.

160. Vaur L., Danchin N., Genes N. Epidemiology of myocardial infarction in France: therapeutic and prognostic implications of heart failure during the acute phase // Am Heart J 1999;137(l):49-58.

161. Volpi A., De Vita C , Franzosi M. G. et al. Determinants of 6-month mortality in survivors of myocardial infarction after thrombolysis:results of the GISSI-2 data base // Circulation 1994; 88: 416-429.

162. Wagner D. D. Cell biology of von Willebrand factor // Ann Rev Cell J 1990; 6:217-246.

163. Weaver W. D., and the ESCALAT Investigators. ESCALAT tr of direct thrombin inhibition in unstable anginaand myocardial infction. Presented at the 69th Scientific Session of the American Heart Assotiation; November 10—13, 1996 New Orleans, La.

164. Weaver W. D., Cerqueira M., Hallstrom A. P. et al. Prehospital-initiated versus hospital-initiated thrombolytic therapy: the myocardial infarction, triage, and intervention trial (MITI) // JAMA 1993; 27: 1211-1216.

165. Weintraub W.S. Prediction Scores After Myocardial Infarction Value, 1.imitations, and Future Directions // Circulation 2002; 106:2292.

166. Weitz J.I, Buller H.R. Direct Thrombin Inhibitors in Acute Coronary Syndromes: Present and Future // Circulation 2002; 105(8): 1004 - 1011.

167. Weitz J.I., Hudoba M., Massel D. et al. Clot-bound thrombin is protected from inhibition by heparin-antithrombin III but is susceptible to inactivation by antithrombinlll independent inhibitors//J Clin Invest 1990;86:385-391.

168. Weitz J.I., Sates S.M. Acute coronary syndromes: a focus on thrombin // J Invasive Cardiol 2002;14:28-78.

169. White A.D., Folsom A.R., Chambless L.E. et al. Community surveillance of coronary heart disease in the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study: methods and initial two years' experience // J Clin Epidemiol 1996; 49: 223-233.

170. White J., Ramee S.R., Collins T. J. et al. Coronary thrombi increase PTCA risk. Angioscopy as a clinical tool // Circulation 1996; 93: 253-258.

171. White H.D. et al. Randomised, double-blind comparison of Hirulog versus heparin in patients receiving streptokinase and aspirin for acute myocardial infarction (HERO) // Circulation 1997;96:2155-2161.

172. WHO Working group on establishment of ischemic heart disease registers, 1972; The Joint European Society of Cardiology // American College of Cardiology Committee, 2001.

173. Wilcox J.N., Smith K.M., Schwartz S.M., Gordon D. Localization of tissue factor in normal vessel wall and in the atherosclerotic // Proc Nail Acad Sci USA 1989; 86:2839-2843.

174. Xiao Z., Theroux P. Platelet activation with unfractionated heparin at therapeutic concentrations and comparisons with a low-molecular-weight heparin and with a direct thrombin inhibitor // Circulation 1998;97:251-256.

175. Zhao M.Z., Hu D.Y., Li W.H. et al. The predictive value of risk scoring system in myocardial infarction in long-term prognosis of patients referred to direct percutaneous coronary intervention // Zhonghua Nei Ke Za Zhi 2004;43(8):584-587.

176. Zoldhelyi P., Bichler J., Owen W. et al. Persistent thrombi: generationin humans during specificthrombin inhibition with hirudin // Circulation 1994, 90:2671-2678.