Прогностическое значение иммунофенотипического профиля лимфоцитов, инфильтрирующих перитуморозную зону рака почки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Долгатова Елена Сергеевна

• Долгатова Елена Сергеевна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Долгатова Елена Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ

О Б З О Р Л И Т Е Р А Т У Р Ы

Глава 1. ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ЛИМФОИДНОГО ИНФИЛЬТРАТА В ПЕРИТУМОРОЗНОЙ ЗОНЕ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ

1.1. Прогностическое значение плотности лимфоидного инфильтрата

в перитуморозной зоне злокачественных новообразований

1.2. Прогностическое значение перитуморозных CD3+ Т-имфоцитов

1.3. Прогностическое значение перитуморозных CD4+ Т-лимфоцитов

1.4. Прогностическое значение перитуморозных CD8+ Т-лимфоцитов

1.5. Прогностическое значение перитуморозных В-лимфоцитов

1.6. Резюме

С О Б С Т В Е Н Н Ы Е И С С Л Е Д О В А Н И Я

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материал исследования

2.2. Методы патоморфологического анализа

2.3. Морфометрические методы исследования

2.4. Статистические методы исследования

Глава 3. КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ АНАЛИЗ

ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИХ ФЕНОТИПОВ ЛИМФОЦИТОВ В ПЕРИТУМОРОЗНОЙ ЗОНЕ РАКА ПОЧКИ

В ЗАВИСИМОСТИ ОТ КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ

3.1. Количественный анализ CD3+ Т-лимфоцитов в перитуморозной зоне опухоли в зависимости от клинико-морфологических параметров ПКР

3.2. Количественный анализ CD4+ Т-лимфоцитов в ПЗ опухоли

в зависимости от клинико-морфологических параметров ПКР

3.3. Количественный анализ CD8+ Т-лимфоцитов в ПЗ опухоли

в зависимости от клинико-морфологических параметров ПКР

3.4. Количественный анализ CD79a+ В-лимфоцитов в ПЗ опухоли

в зависимости от клинико-морфологических параметров ПКР

Глава 4. КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ АНАЛИЗ

ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИХ ФЕНОТИПОВ ЛИМФОЦИТОВ В ПЕРИТУМОРОЗНОЙ ЗОНЕ РАКА ПОЧКИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКИХ

ОСОБЕННОСТЕЙ ПОЧЕЧНО-КЛЕТОЧНОГО РАКА

4.1. Количественный анализ лимфоидных клеток в ПЗ в зависимости

от экспрессии маркеров пролиферации в опухоли

4.2. Количественный анализ лимфоцитов в ПЗ в зависимости

от экспрессии маркеров апоптоза при раке почки

4.3. Количественный анализ лимфоцитов в ПЗ в зависимости

от ИОП ММП-9 в опухолевых клетках

4.4. Количественный анализ лимфоцитов в ПЗ в зависимости

от суммарной площади сосудов в опухоли

Глава 5. КОРРЕЛЯЦИОННЫЕ ВЗАИМОСВЯЗИ И СОПОСТАВЛЕНИЕ

ОБЩЕЙ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОЙ ВЫЖИВАЕМОСТИ ПАЦИЕНТОВ С ЧИСЛЕННОЙ ПЛОТНОСТЬЮ ЛИМФОИДНЫХ КЛЕТОК В ПЕРИТУМОРОЗНОЙ ЗОНЕ РАКА ПОЧКИ

5.1. Корреляционные взаимосвязи численной плотности CD3+ Т-лимфо-цитов в ПЗ с клинико-морфологическими факторами прогноза и молекулярно-биологическими характеристиками карцином

5.2. Корреляционные взаимосвязи численной плотности CD4+ Т-лимфо-цитов в ПЗ с клинико-морфологическими факторами прогноза и молекулярно-биологическими характеристиками карцином

5.3. Корреляционные взаимосвязи численной плотности CD8+ Т-лимфо-цитов в ПЗ с клинико-морфологическими факторами прогноза и молекулярно-биологическими характеристиками карцином

5.4. Корреляционные взаимосвязи численной плотности CD79a+ В-лим-фоцитов в ПЗ с клинико-морфологическими факторами прогноза

и молекулярно-биологическими характеристиками карцином

5.5. Общая выживаемость больных

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогностическое значение иммунофенотипического профиля лимфоцитов, инфильтрирующих перитуморозную зону рака почки»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. В структуре злокачественных новообразований во всем мире рак почки (РП) составляет 3 - 4% и занимает 10-е место [Османов Ю.И. и др., 2020; Ашырова Ф.С. и др., 2021]. Прирост заболеваемости раком почки за последние 10 лет достиг 20 - 42% [Шевченко А.Н. и др., 2020; Гриц-кевич А.А. и др., 2021]. По оценке Всемирной организации здравоохранения и Международного агентства по изучению рака ежегодно в мире выявляется около 500 тыс. случаев РП и около 175 тыс. человек погибает от этого заболевания [Филимонова У.С. и др., 2020; Мерабишвили В.М. и др., 2021].

В 2019 г. в Российской Федерации впервые выявленный РП был диагностирован у 24880 человек, а абсолютное число умерших от данного заболевания составило 8593 пациента [Каприн А.Д. и др., 2020]. 40% больных с впервые выявленным РП уже имели III-IV клиническую стадию заболевания. За период с 2007 по 2017 годы прирост заболеваемости РП в РФ составил 42,6% при среднегодовом приросте 3,45%. На данный момент 5-летняя послеоперационная выживаемость больных составляет: при I-II стадии 80-90%, при III стадии - 50-60%, при IV стадии - 5-10% [Шевченко А.Н. и др., 2020].

В последние годы перитуморозная зона (ПЗ) злокачественных новообразований различных локализаций активно изучается [Касацкий В.В. и др., 2016; Arneth B., 2019; Bader J.E. et al., 2020; Lu C. et al., 2023; Singh A. et al., 2023]. Автономный рост является важнейшей особенностью карцином, и он во многом регулируется факторами микроокружения, продуцируемыми как самими клетками опухоли, так и клетками, окружающими опухоль. Литературные данные свидетельствуют, что в науке прочно утвердилось понятие о «лимфоцитах инфильтрирующих опухоль» - TIL (tumor infiltrating lymphocytes) - как о прогностическом факторе при злокачественных новообразованиях [Paijens S.T. et al., 2021; Whiteside T.L. et al., 2022; Caraban B.V. et al., 2023 Wang Z.T. et al., 2024]. Причиной этому - явление уклонения опухолевых клеткок от воздействия иммунной системы, так как они способны продуцировать сигнальные молекулы: селектины, цитокины, хемокины, которые воздействуют на клетки иммунного инфильтрата. Так, например, фактор транскрипции FOXP3, расположенный на цитоплазматической мембране клеток карцином почки, ингибирует цитотокси-ческие T-лимфоциты, приводя их к дисфункции, тем самым значительно ухудшая прогноз заболевания [Lee H.J. et al., 2020; Selvi I. et al., 2021].

В настоящее время известно, что ПКР является одним из самых иммуно-генных злокачественных новообразований. Изучение молекулярных особенностей различных фенотипов клеток лимфоидного инфильтрата в опухоли привело к разработке специфических лекарственных препаратов, направленных на устранение дисфункции иммунных клеток. Так, существуют иммунотерапевти-ческие методы лечения РП, направленные на улучшение функции интратумо-ральных Т-клеток путем ингибирования иммунных контрольных точек PD-1/PD-L1 или CTLA-4 (Choueiri T.K., Motzer R.J., 2017; Motzer R.J. et al., 2018; Jahangir M. et al., 2022; Climent C. et al., 2023), и они уже активно применяются.

Несмотря на то, что лимфоидный инфильтрат паренхимы ПКР изучен достаточно хорошо, в отношении перитуморозного инфильтрата данных в литературе практически нет. За рамками исследований также остаются взаимосвязи с важнейшими клинико-морфологическими факторами прогноза и моле-кулярно-биологическими особенностями карцином и прогностическое значение для оценки послеоперационной выживаемости больных.

Таким образом, изучение перитуморозных лимфоидных клеток при ПКР является перспективным и актуальным направлением.

Степень разработанности темы исследования. Применение классических общепринятых факторов прогноза не всегда дает возможность точно предсказать течение ПКР, в то же время для врачей и больных есть насущная необходимость быть информированными в плане прогнозирования течения заболевания, риска метастазирования и вероятного исхода ПКР. Поэтому важен поиск новых чувствительных клеточных и молекулярных биомаркеров для улучшения диагностики и определения объективных критериев прогнозирования послеоперационной выживаемости пациентов при ПКР [TangY. et al., 2022; Tian J. et al., 2023; Âkerla J. et al., 2024].

Показано, что ПКР является наиболее иммуногенной карциномой и характеризуется выраженной лимфоидной инфильтрацией [Rooney M.S. et al., 2015; Wang Y. et al., 2018; Bruck O. et al., 2021]. В то же время количественные параметры и фенотипические особенности лимфоидного инфильтрата в наибольшей мере изучены в самой опухоли. Так, показано, что при ПКР высокая плотность распределения в карциноме CD3+, CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов взаимосвязана с высокой степенью злокачественности и плохим послеоперационным прогнозом [Kowalczyk D. et al., 1997; Nakano O. et al., 2001; Ning H. et al., 2012]. Работ, в которых было проведено сопоставление клинико-морфологи-

ческих параметров ПКР с количественными параметрами и фенотипическим составом лимфоидного инфильтрата в ПЗ ПКР, крайне мало. Также не проводилось исследований влияния лимфоидного инфильтрата на молекулярно-био-логические особенности ПКР: пролиферацию (плоидность, экспрессию Ю-67, нуклеофозмина/Б23); апоптоз (Ь^-2, p53); инвазивную способность (MMP-9) и ангиогенез (CD31).

Ввиду вышеизложенного проблема изучения количественных и феноти-пических особенностей лимфоидного инфильтрата в ПЗ ПКР является актуальной.

Цель исследования - провести количественный морфологический анализ клеток лимфоидного инфильтрата в перитуморозной зоне при почечно-клеточном раке для повышения эффективности прогноза течения заболевания и послеоперационной выживаемости больных.

Задачи исследования.

1. Оценить численную плотность CD3+, CD4+, CD8+ ^лимфоцитов и CD79a+ B-лимфоцитов в перитуморозной зоне почечно-клеточного рака в зависимости от клинико-морфологических характеристик карцином.

2. Оценить численную плотность CD3+, CD4+, CD8+ ^лимфоцитов и CD79a+ B-лимфоцитов в перитуморозной зоне рака почки в зависимости от молекулярно-биологических особенностей карцином.

3. Проанализировать корреляционные связи между численной плотностью CD3+, CD4+, CD8+ ^лимфоцитов, CD79a+ B-лимфоцитов в перитумо-розной зоне рака почки и клинико-морфологическими и молекулярно-биоло-гическими особенностями карцином.

4. Рассчитать 5-летнюю послеоперационную выживаемость пациентов в зависимости от численной плотности CD3+, CD4+, CD8+ T-лимфоцитов и CD79a+ B-лимфоцитов в перитуморозной зоне почечно-клеточного рака.

Научная новизна. Впервые при проведении комплексного патоморфо-логического и иммуногистохимиеского анализа установлены количественные характеристики клеток лимфоидного инфильтрата в перитуморозной зоне ПКР. Впервые показано, что численная плотность CD3+, CD4+, CD8+ ^лимфоцитов и CD79a+ B-лимфоцитов в перитуморозной зоне ПКР существенно возрастает при переходе от ранних клинических стадий к поздним, при увеличении размера опухоли более 7 см и при метастазировании, а также при более высоких степенях анаплазии ^ПЫУ по сравнению с GI-GII по Fuhrmаn).

Впервые показано, что численная плотность клеток лимфоидного инфильтрата в перитуморозной зоне ассоциирована с гистологическим типом опухоли - наибольшие показатели характерны для неклассифицируемого рака, при котором отмечено значимое повышение количества CD4+ и CD8+ Т-лимфоци-тов (в сравнении с папиллярным, хромофобным и светлоклеточным), а также CD79a+ В-лимфоцитов (в сравнении с папиллярным раком).

Впервые установлено, что высокое содержание изученных фенотипов лимфоцитов в перитуморозной зоне ПКР взаимосвязано с высокой плоидно-стью, пролиферативной активностью, экспрессией нуклеофозмина/В23, высоким уровнем экспрессии р53, низким уровнем экспрессии Ьс1-2, высокой ин-вазивной способностью (по данным изучения экспрессии ММР-9) и активным ангиогенезом (по данным оценки суммарной площади сосудов в опухоли).

Впервые выявлено, что высокое содержание лимфоцитов в перитумо-розной зоне ПКР является фактором прогноза неблагоприятного исхода заболевания: повышение численной плотности CD4+, CD8+ и CD3+ Т-лимфоци-тов, а также СЭ79а+ В-лимфоцитов выше порогового уровня сопровождается снижением показателей 5-летней послеоперационной выживаемости.

Теоретическая и практическая значимость. Получены новые знания о фенотипических особенностях и количественных изменениях лимфоидного инфильтрата в перитуморозной зоне ПКР и установлены взаимосвязи с важными клинико-морфологическими и молекулярно-биологическими характеристиками карцином. Патоморфологическое исследование операционного материала ПКР, наряду с традиционными патологогистологическими методами целесообразно дополнять иммуногистохимическим исследованием перитуморозной зоны для выявления СБ3+, СБ4+, СБ8+ Т-лимфоцитов и СБ79а+ В-лимфо-цитов. В прогностические модели необходимо включать исследование перечисленных фенотиплов иммунных клеток в перитуморозной зоне карцином.

Определение численной плотности СЭ3+, СЭ4+, СЭ8+ Т-лимфоцитов и СЭ79а+ В-лимфоцитов перитуморозной зоны ПКР позволяет наряду с другими характеристиками судить о вероятности метастазирования и прогнозе 5-летней послеоперационной выживаемости пациентов. Результаты молеку-лярно-биологических сопоставлений могут быть использованы при проведении научных исследований, направленных на изучение биологии ПКР.

Методология и методы исследования. Работа спланирована в соответствии с целью и задачами исследования. Материалом исследования явились

перитуморозная (параканкрозная) зона и центральная зона опухоли 74 больных ПКР. За перитуморозную зону принимали зону, располагавшуюся по ин-вазивному краю опухоли до условно неизмененной ткани почки. В исследовании применены современные методы анализа и интерпретации полученных данных: принципы системного анализа комплекса данных, методы патомор-фологического, иммуногистохимического, морфометрического и статистического анализа патологических процессов. Объектом исследования были иммунные клетки (CD3+, CD4+, CD8+ Т-лимфоциты и CD79a+ B- лимфоциты). Предмет исследования - взаимосвязь количественных характеристик лимфо-идного инфильтрата перитуморозной зоны с клинико-морфологическими и молекулярно-биологическими характеристиками (полом и возрастом пациентов, клинической стадией патологического процесса, размером опухолевого узла, степенью анаплазии по Fuhrman S.A., метастатическим потенциалом опухоли, плоидностью, экспрессией Ki-67, нуклеофозмина/B23, p53, Bcl-2, ММР-9, выраженностью ангиогенеза) и послеоперационной 5-летней выживаемостью пациентов.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Численная плотность CD3+, CD4+, CD8+ Т-лимфоцитов и CD79a+ B-лимфоцитов в перитуморозной зоне почечно-клеточного рака взаимосвязана с клинико-морфологическими параметрами карцином (возрастом больных, стадией заболевания по TNM, размером опухолевого узла, степенью анаплазии по Fuhrman и наличием метастазов).

2. Повышенная численная плотность CD3+, CD4+, CD8+ Т-лимфоцитов и CD79a+ B-лимфоцитов в перитуморозной зоне почечно-клеточного рака взаимосвязана с молекулярно-биологическими характеристиками карцином. Новообразования с высокой численной плотностью данных фенотипов характеризуются высокой плоидностью, высокой пролиферативной активностью, высоким p53-статусом, низким bcl-2-статусом и активным ангиогенезом.

3. Увеличенное содержание CD3+, CD4+, CD8+ Т-лимфоцитов и CD79a+ B-лимфоцитов в перитуморозной зоне карцином является неблагоприятным фактором прогноза 5-летней послеоперационной выживаемости по-чечно-клеточного рака.

Степень достоверности результатов диссертации. Использованные современные методы исследования (метод тканевых матриц, патоморфологиче-ский, морфометрический, иммуногистохимический и морфоденситофото-

метрический) и способы статистической обработки данных соответствуют поставленным цели и задачам и позволяют получать достоверные результаты. Диссертация выполнена на достаточном по объему материале (образцы периту-морозной зоны и карцином от 74 больных ПКР обоего пола различных возрастных групп). Сформулированные научные положения, выводы и практические рекомендации основаны на результатах собственных исследований, вытекают из результатов работы и не носят характера умозрительных заключений.

Апробация работы. Основные положения работы докладывались и обсуждались на научно-практической конференции с международным участием International Conference «Process Management and Scientific Developments» (Birmingham, United Kingdom, 2021); International Conference «Scientific research of the SCO countries: synergy and integration» Participants' reports in English (Beijing); Всероссийской научной конференции с международным участием, посвященной памятной дате института - 60-летию НИИ морфологии человека им. академика А.П.Авцына (Москва, 2021); XVI Международном конгрессе Российского общества онкоурологов (Москва, 2021); International University Scientific Forum «Practice Oriented Science: UAE - RUSSIA - INDIA» (India, 2022); International University Scientific Forum Practice Oriented Science: "Practice Oriented Science: UAE - RUSSIA - INDIA" (India, 2024); Proceedings of the International Conference "Scientific research of the SCO countries: synergy and integration" (Beijing, PRC, 2024).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 15 работ в международных и республиканских изданиях, из них 4 - в рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

1. Бобров И.П., Черданцева Т.М., Долгатова Е.С., Долгатов А.Ю., Лепилов А.В., Лушникова Е.Л., Бакарев М.А. Прогностическое значение количественной оценки В-лим-фоцитов в перитуморозной зоне рака почки // Современные проблемы науки и образования. - 2021. - № 2. DOI: https://doi.org/10.17513/spno.30739

2. Бобров И.П., Черданцева Т.М., Долгатова Е.С., Долгатов А.Ю., Лепилов А.В., Лушникова Е.Л., Бакарев М.А. Количественная оценка числа B-лимфоцитов в перитуморозной зоне рака почки: клинико-морфологические сопоставления // Вестник научных конференций. - 2021. - № 1-1 (65). - С. 15 - 18.

3. Dolgatova E.S., Bobrov I.P., Cherdantseva T.M., Dolgatov A.Y. Prognostic value of the study of inflammatory lymphoid infiltrate of the peritumorous zone of malignant neoplasms (literature revive) // International Conference «Scientific research of the SCO countries: synergy and integration», Pt 2. Participants' reports in English. - Beijing, 2021. - P. 32 - 37.

4. Долгатова Е.С., Бобров И.П., Черданцева Т.М., Долгатов A^., Лепилов A3., Кли-мачев В.В., Лушникова Е.Л., Бакарев МА. Прогностическое значение подсчета числа В-лимфоцитов в перитуморозной зоне рака почки // Материалы Всероссийской научной конференции с международным участием, посвящ. памятной дате института 60-летию ИИИ морфологии человека им. академика A.^ Aвцына. - Москва, 2021. - С. 66 - 68.

5. Мяделец М.К, Бобров И.П., Черданцева Т.М., Климачев И.В., Климачев В.В., Лепилов A3., Долгатова Е.С., Долгатов A.^^, Лушникова Е.Л., Бакарев МА. Значение исследования экспрессии ядрышкового протеина нуклеофозмина/В23 в прогнозе светлоклеточ-ного рака почки // Материалы Всероссийской научной конференции с международным участием, посвящ. памятной дате института 60-летию ИИИ морфологии человека им. академика A.П.Aвцына. - Москва, 2021. - С. 149 - 151.

6. Долгатова Е.С., Бобров И.П., Черданцева Т.М., Долгатов A^., Лепилов A3., Лушникова Е.Л., Бакарев МА. Прогностическое значение оценки содержания B-лимфоци-тов в перитуморозной зоне почечно-клеточного рака // Материалы XVI Международного конгресса Российского общества онкоурологов. - Москва, 2021. - С. 57 - 58.

7. Dolgatova E.S., Dolgatov A.Yu., Bobrav I.P., Cheráantseva T.M. Quantification of B-lymphocytes in the peritumoral zone of the kidney canceг // Materials of International Univereity Scientific Forum «Practice Oriented Science: UAE - Russia - India». - UAE, 2022. - С. 95 - 104.

8. Долгатова Е.С., Бобров И.П., Черданцева Т.М., Лепилов A3., Долгатов A^., Кор-сиков H.A., Казарцев A3., Лушникова Е.Л., Бакарев МА. Почечно-клеточный рак - важнейшая проблема современной онкоурологии // Современные проблемы науки и образования. - 2022. - № 6 (часть 2). DOI: https://doi.org/10.17513/spno.32288

9. Бобров И.П., Лазарев A^., Черданцева Т.М., Климачев И.В., Климачев В.В., Мяделец М.К, Лепилов A3., Долгатов A.^^, Корсиков H.A., Долгатова Е.С., Лушникова Е.Л., Бакарев МА. Высокая экспрессия CD8+ Т-лимфоцитов в перитуморозной зоне рака почки как фактор неблагоприятного прогноза // Российский онкологический журнал. - 2022. -Т. 27, № 3. - С. 97 - 105. DOI: https://doi.org/10.17816/onco115219

10. Бобров И.П., Черданцева Т.М., Долгатова Е.С., Долгатов A^., Лепилов A3., Корсиков H.A., Лушникова Е.Л., Бакарев МА. Высокая экспрессия CD8+ Т-лимфоцитов в перитуморозной зоне рака почки: взаимосвязи с клинико-патологическими параметрами карцином и прогностическое значение // Современные проблемы науки и образования. - 2023. - № 1. DOI: https://doi.org/10.17513/spno.32460

11. Бобров И.П., Долгатова Е.С., Долгатов A.^^, Лепилов A3., Корсиков H.A., Лушникова Е.Л., Клинникова М.Г., Бакарев МА. Высокая экспрессия CD3+ Т-лимфоцитов в перитуморозной зоне как неблагоприятный фактор прогноза при почечно-клеточном раке // Вестник научных конференций. - 2024. - № 4-1. - С. 32 - 36.

12. Бобров И.П., Долгатова Е.С., Долгатов A.^^, Лепилов A3., Корсиков H.A., Лушникова Е.Л., Клинникова М.Г., Бакарев МА. Количественная оценка числа CD8+ Т-лимфоцитов в перитуморозной зоне рака почки: взаимосвязи с факторами прогноза // Вестник научных конференций. - 2024. - № 4-1. - С. 36 - 40.

13. Bobrov I. P., Dolgatova E.S., Dolgatov A.Y. Quantitative assessment of peritumorous CD8+ T-lymphocytes as a prognostic factor in renal cell carcinoma: clinical and pathological comparisons // Materials of International University Scientific Forum Practice Oriented Science: «Practice Oriented Science: UAE - Russia - India». Pt 1. - UAE, 2024. - P. 96 - 105.

14. Bobrov I. P., Dolgatova E.S., Dolgatov A.Y. High expression of CD3+ T lymphocytes in the peritumorous zone as an unfavorable prognostic factor in renal cell carcinoma // Proceedings of the International Conference «Scientific research of the SCO countries: synergy and integration». Pt 3. - Beijing, PRC, 2024 - P. 154 - 160.

15. Bobrov I. P., Dolgatova E.S., Dolgatov A.Y. Quantification of the number of CD8+ T lymphocytes in the peritumorous zone of kidney cancer: relationships with prognostic factors // Proceedings of the International Conference «Scientific research of the SCO countries: synergy and integration». Pt 3. - Beijing, PRC, 2024 - P. 148 - 154.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 1. ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ЛИМФОИДНОГО ИНФИЛЬТРАТА В ПЕРИТУМОРОЗНОЙ ЗОНЕ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ

1.1. Прогностическое значение плотности лимфоидного инфильтрата в перитуморозной зоне злокачественных новообразований

Клетки иммунной системы являются неотъемлемым компонентом микроокружения малигнизированной ткани [Боголюбова А.В. и др., 2016; Таширева Л.А. и др., 2016; Типлляшайхов М.Н. и др., 2021; Singh A. et al., 2023; Speiser D.E. et al., 2023; Tay C. et al., 2023; Hoekstra M.E. et al., 2024]. В зависимости от локализации нахождения в опухоли выделяют три группы лимфоцитов: 1) лимфоциты находящиеся внутри гнезд раковых клеток (интратуморозные лимфоциты); 2) лимфоциты расположенные в строме карциномы (стромальные лимфоциты) и 3) лимфоциты расположенные по периферии опухоли или вдоль ин-вазивных краев (перитуморозные лимфоциты) [Стенина М.Б. и др., 2016].

К настоящему времени в патологической анатомии и онкоморфологии доминирующим является подход к изучению преимущественно интратумо-розного паренхиматозного компонента злокачественных неоплазий. Данный подход сформировался, прежде всего, с точки зрения диагностических целей, но его можно существенно дополнить и расширить благодаря изучению тканевых реакций происходящих в структурах расположенных вблизи опухоли [Голубев О.А. и др., 2006; Fridman W.H. et al., 2011]. Известен тот факт, что опухолевые клетки могут распространяться гораздо дальше инвазивного края. Путем сложных взаимодействий с макрофагами, фибробластами и лимфоцитами они могут осуществлять ремоделирование стромы перитуморозной зоны (ПЗ). В этой зоне опухолевые антигены распознаются дендритными клетками и затем презентируются лимфоцитам. Поэтому лимфоидный инфильтрат, находящийся как в злокачественном новообразовании, так и в ПЗ, может быть активным участником процесса малигнизации [Narvaez D. et al., 2024]. В связи с этим считается корректным применение термина «перитуморозная зона» [Данилова Н.В. и др., 2021].

Прогностическое значение лимфоидной инфильтрации ПЗ карцином исследовано гораздо меньше, чем интратуморозной зоны [Zhang С. et al., 2023]. В работах, так называемых сторонников иммунонадзора, показано, что увели-

чение количества лимфоцитов в ПЗ опухолей было ассоциировано с лучшим прогнозом для пациентов [Lo Presti E. et al., 2014]. В других исследованиях выявлено, что плотность инфильтрации ПЗ лимфоидными клетками была взаимосвязана с прогрессированием новообразований. Так Klysz D. и соавт. (2015) пишут, что одним из факторов сдерживания иммунного ответа лимфоцитов может быть истощение в микроокружении опухоли ключевых питательных веществ: глюкозы, глутамина, аргинина которые наиболее активно усваюваются опухолевыми клетками. Так же авторы таких исследований пишут, что тумор-ассоциированные цитокины оказывают влияние на лимфоид-ные клетки, угнетая их противоопухолевые свойства.

Допускается возможность приобретения иммуноцитами новых свойств, способствующих прогрессии опухоли [Семенова А.Б. и др., 2014; De Narbbo D.G. et al., 2008; Eiro N. et al., 2012; Prado-Garcia H. et al., 2012; Banat G. A. еt al., 2015]. Ряд авторов также указывают на роль лимфоцитов в секреции хе-мокинов, цитокинов, факторов роста, матриксных металлопротеиназ в ПЗ карцином, что способствует процессам инвазии и метастазированию карцином [Loffek S. et al., 2005; Wang Y. et al., 2014; Kumar V. et al., 2015; Sawayama H. et al., 2018]. Установлено, что IL-1a индуцирует пролиферацию CD4+ T-лимфоцитов (Th17), которые в свою очередь, секретируют IL-17A, что проводит к стимуляции фибробластов и продукции матриксных металлопротеиназ [Wang Y. et al., 2014].

В литературе имеются работы, в которых авторы исследовали влияние плотности распределения лимфоцитов в ПЗ на клинико-морфологические и молекулярно-биологические особенности карцином. Так, при меланоме кожи высокое число перитуморальных лимфоцитов было ассоциировано с низкими уровнями градации карцином по Clark (p = 0,001) и меньшей митотической активностью опухоли (p = 0,01). По данным Costa A.L.L. и соавт. (2005), при плоскоклеточном раке полости рта высокая плотность лимфоидного инфильтрата в ПЗ коррелировала с выраженной степенью атипии опухолевых клеток. Аналогичные данные получили и другие исследователи [Vieira F. et al., 2008].

По данным некоторых авторов, выраженный перитуморозный лимфоид-ный инфильтрат также был ассоциирован с лучшим прогнозом: при плоскоклеточном раке ротовой полости [Vieira F. et al., 2008]; меланоме кожи [Park C.K. et al., 2017]; раке печени [Li H. et al., 2001]; раке молочной железы [Lee H.J. et al., 2016; Wang L. et al., 2023; Dieleman S. et al., 2024]; колоректальном

раке [Salama P. et al., 2008; Halama N. et al., 2011; Vayrynen J.P. et al., 2014; Wang Q. et al., 2024]; при раке шейке матки [Ancuta E. et al., 2009]; раке желудка [Kang B.W. et al., 2017; Cai D. et al., 2024], раке щитовидной железы [Villagen D.G. et al., 2011] и раке поджелудочной железы [Zou X. et al., 2023].

В то же время другие авторы указывают на негативное прогностическое значение высокой инфильтрации в ПЗ на прогноз. Такие данные были получены при саркомах мягких тканей [Sorbye S.W. et al., 2012] и плоскоклеточном раке полости рта [Mendes S.O. et al., 2014]. Некоторые исследователи не обнаружили взаимосвязи плотности лимфоидного инфильтрата в ПЗ с послеоперационной выживаемостью пациентов, в частности при плоскоклеточном раке кожи [Affonso V.R. et al., 2015]; раке яичника [Han L.Y. et al., 2008]; при коло-ректальном раке [Perez R.O. et al., 2007].

При исследовании взаимосвязей с клинико-анатомическими параметрами злокачественных новообразований обнаружена взаимосвязь между плотностью лимфоидного инфильтрата в ПЗ и возрастом при плоскоклеточном раке кожи [Affonso VR et al., 2015]. С размером опухоли плотность лимфоид-ного инфильтрата была взаимосвязана при раке гортани [Шаманова А.Ю. и др. 2014, 2018].

Со степенью дифференцировки карцином плотность лимфоидного инфильтрата в ПЗ была взаимосвязана при базальноклеточном раке: выраженный лимфоидный инфильтрат в ПЗ отмечали в низкодифференцированных опухолях [Avrâmoiu I. et al., 2016]. Аналогичные данные получены при раке гортани [Шаманова А.Ю. и др., 2014, 2016, 2018], плоскоклеточном раке полости рта [Vieira F.L.D. et al., 2008] и плоскоклеточном раке кожи [Affonso V.R. et al., 2015]. По данным Жураковского И.П. и соавт. (2017), чем больше в ПЗ рака молочной железы было лимфоцитов, тем чаще больные имели метастазы в лимфатические узлы.

Почечно-клеточный рак является наиболее иммуногенной опухолью и в этой карциноме по сравнению с другими карциномами выявляется наболее высокая инфильтрация лимфоцитами [Типляшайхов М.Н. и др., 2021; Wang Q.J. et al., 2012; Rooney M.S. et al., 2015; Wang Y. et al., 2018; Bruck O. et al., 2021], причем наиболее высокая инфильтрация была выявлена при саркоматоидном раке [Debien V. et al., 2019]. Senbabaoglu Y. и соавт. (2016) показали, что при ПКР высокое число лимфоидных клеток в опухоли коррелировала с худшей по-слеопрационной выживаемостью больных. Эта корреляция, по мнению авто-

ров, была связана с высокими уровнями СТЬЛ-4 и РЭ-1 экспрессируемых лим-фоидными клетками и что цитолитическая функция лимфоцитов была снижена.

В литературе имеется лишь небольшое количество работ, посвященных исследованию плотности лимфоидного инфильтрата в ПЗ почечно-клеточного рака. По данным Ы 1.Б. и соавт. (2009), высокая инфильтрация ПЗ лимфоцитами была ассоциирована с плохим прогнозом при светлоклеточном варианте ПКР [Ы 1.Б. е1 а1., 2009]. По данным других авторов, плотность лимфоидного инфильтрата в ПЗ была взаимосвязана с такими важными прогностическими факторами ПКР, как стадия (г = 0,31); степень анаплазии по БиЫтап (г = 0,57); размер опухоли (г = 0,34) и наличие метастазов (г = 0,42) [Черданцева Т.М. и др., 2015; Олешко О.С. и др., 2016].

Весьма важным является поиск взаимосвязей характеристик воспалительного инфильтрата в ПЗ с молекулярно-биологическими особенностями карцином, так как при межклеточных взаимодействиях и иммунном ответе именно цитокины лимфоидных клеток регулируют процессы регенерации, пролиферации, дифференцировки, апоптоза и ангиогенеза. Так, при нарушении дифференцировки опухолевых клеток происходит существенное изменение антигенной структуры опухоли. Эти изменения, например, ассоциированы с таким важным фактором прогноза как анеуплоидия, при которой происходит неравномерное распределение хромосом между делящимися опухолевыми клетками, при этом происходит нарушение работы генов, которые регулируют пролиферацию и апоптоз.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Долгатова Елена Сергеевна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Автандилов Г.Г. Диагностическая медицинская плоидометрия: Москва: Медицина, 2006. - 192 с.

2. Ашырова Ф.С., Каплинский А.С., Воробьев Н.В., Каприн А.Д. Выживаемость больных билатеральным почечно-клеточным раком после нефро-сохраняющей операции // Исследования и практика в медицине. - 2021. - №2 2. - С. 124 - 132.

3. Баударбекова М.М., Калмыкова А.В. Иммуногистохимическая характеристика иммунноклеточного микроокружения плоскоклеточного рака легкого // Патолопя. - 2017. - T. 14, № 2. - С. 136 - 141.

4. Бобров И.П., Черданцева Т.М., Мяделец М.Н., Климачев В.В., Лазарев А.Ф., Авдалян А.М., Казарцев А.В., Долгатов А.Ю. Влияние состояния неоангиогенеза на экспрессию нуклеофозмина/В23 и активность нуклеоляр-ного аппарата клеток почечно-клеточного рака // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - № 5.

5. Бобров И.П., Черданцева Т.М., Мяделец М.Н., Климачев И.В., Климачев В.В., Лепилов А.В., Долгатов А.Ю., Авдалян А.М., Лушникова Е.Л., Молодых О.П. Прогностическое значение экспрессии ядрышкового белка нук-леофозмина/В23 при светлоклеточном раке почки // Вестник научных конференций. - 2018. - № 8 - 2 (36). - С. 21 - 24.

6. Бобров И.П., Мяделец М.Н., Климачев И.В., Долгатов А.Ю., Лепилов А.В., Черданцева Т.М., Крючкова Н.Г., Авдалян А.М., Лушникова Е.Л., Молодых О.П. Онкопротеин нуклеофоз-мин/В23 при светлоклеточном раке почки: взаимосвязи с клинико-анатомическими факторами прогноза // Бюллетень медицинской науки. - 2019. - № 1. - С. 26 - 32.

7. Боголюбова А.В., Белоусов П.В. Воспалительная иммунная инфильтрация опухолей человека: роль в патогенезе, прогностическое и диагностическое значение // Биохимия. - 2016. - Т. 81, № 11. - С. 1505 - 1519.

8. Божченко Я.А., Вишневская И.А., Покатаев И.А., Кокосадзе Н.В., Демидов Л.В. Влияние соотношения СВ8/БохР3 Т-лимфоцитов в перитуиороз-ной зоне меланомы // Архив патологии. - 2016. - № 4. - С. 27 - 31.

9. Божченко Я.А., Вишневская Я.В., Покатаев И.А., Демидов Л.В. Сравнительная характеристика субпопуляций лимфоцитов и их соотношений в участках частичной спонтанной регрессии и в перитуморальной инфильтра-

ции в первичной меланоме кожи // Вестник Уральской медицинской академической нмуки. - 2017. - Т. 14, № 1. - С. 40 - 48.

10. Бояженко Я.А. Клинко-прогностическое значение иммунофеноти-пического профиля инфильтрирующих опухоль лимфоцитов в меланоме кожи: автореф. канд. ... дисс. мед. наук. - Москва, 2018. - 24с.

11. Голубев О.А., Доросевич А.Е. О перитуморозных тканевых реакциях (концепция) // Проблемы здоровья и экологии. - 2006. - Т. 9, № 3. - С. 35 - 39.

12. Грицкевич А.А., Есипов А.В., Кочетов А.Г. и др. Опыт органосбере-гающего лечения почечно-клеточного рака единственной почки при опухолевой венозной инвазии: два клинических наблюдения // Госпитальная медицина: наука и практика. - 2021. - № 3. - С. 12 - 21.

13. Данилова Н.В., Хомяков В.М., Чайка А.В., Михайлов И.А., Олейников Н.В., Мальков П.Г. Характеристика иммунного микроокружения слизистой оболочки перитуморальной области - дополнительный независимый прогностический фактор при раке желудка // Сибирский онкологический журнал.

- 2021. - Т. 20, № 1. - С. 74 - 86.

14. Жураковский И.П., Давлетова К.И., Архипов С.А., Аутеншлюс А.И. Тканевая организация инвазивного протокового рака молочной железы при наличии метастазов в регионарные лимфатические узлы // Современные проблемы науки и образования. 2017. - № 5.

15. Зибиров Р.Ф., Мозеров С.А. Характеристика клеточного микроокружения опухоли // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. - 2018. - № 2. - С. 67

- 72.

16. Зиновкин Д. А. Роль воспалительного компонента опухолевого микроокружения эндометриоидной аденокарциномы тела матки при различных исходах заболевания // Опухоли женский репродуктивной системы. - 2016. -Vol. 16., № 1. - C. 73 - 77.

17. Казарцев А.В. Иммуногистохимическая и морфометрическая характеристика ангиогенеза при раке почки: клинико-морфологические сопоставления автореф. канд. ... дисс. мед. наук. - Новосибирск. - 2019. - 16с.

18. Казачков Е.Л., Семенова А.Б., Шаманова А.Ю. Структурные особенности воспалительно-клелеточного инфильтрата в параканкрозной и дистантной зонах инвазивных карцином неспецифического типа молочной железы различных степеней злокачественности // Уральский медицинский журнал. -2014. - № 8. - С. 33 - 36.

19. Казачков Е.Л., Шаманова А.Ю., Семенова А.Б. Особенности лимфо-цитарного состава микроокружения опухоли при местнораспространенном плоскоклеточном раке гортани различных степеней дифференцировки // Материалы научно-практической патологоанатомической конференции Южного Урала с участием патологоанатомов других регионов России и СНГ, посвя-шенной 30-летию основания Челябинского областного патологоанатомиче-ского бюро. - Челябинск, 2014. - С. 33 - 35.

20. Казачков Е.Л, Шаманова А.Ю. Морфологическая характеристика элементов параканкрозной зоны при раке гортани с местным распространением новообразования // Материалы научно-практической конференции патологоанатомов Южного Урала с участием патологоанатомов других регионов России и СНГ, посвященной 70-летию Челябинского областного клинического онкологического диспансера. - Челябинск, 2015. - С. 48 - 50.

21. Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. Состояние онкологической помощи населению России в 2019 году. - Москва, 2020. - 239 с.

22. Касацкий В.В., Доросевич А.Е. Гистофизиологическая характеристика перитуморозной зоны рака легкого (обзор литературы) // Уральский медицинский журнал. - 2016. - Т. 136, № 3. - С. 25 - 32.

23. Киселева Е.П., Крылов А.В., Старикова Э.А., Кузнецова С.А. Фактор роста сосудистого эндотелия и иммунная система // Успехи современной биологии. - 2009. - Т. 129, № 4. - С. 336 - 347.

24. Кит О.И., Шапошников А.В., Златник Е.Ю., Никипелова Е.А., Новикова И.А. Местный клеточный иммунитет при аденокарциноме и полипах толстой кишки // Сибирское медецинское обозрение. - 2012. - Т. 76., №4. - С.11 - 16.

25. Кит О.И., Златник Е.Ю., Никипелова Е.А., Новикова И.А., Геворкян Ю.А. Влияние гистологического строения и органного окружения на факторы локального иммунитета при раке желудка и толстой кишки // Международный журнал экспериментального образования. - 2014. - №1. - С. 76 - 79.

26. Кит О.И., Златник Е.Ю., Никипелова Е.А., Бахтин А.В., Селютина О.Н. Взаимоотношения плоидности и параметров локального иммунитета при опухолях толстой кишки // Молекулярная медицина. - 2016. - № 1. - С. 26 - 30.

27. Климачев И.В. Патоморфологическая характеристика перитуморозной зоны светлоклеточного рака почки: автореф. дисс. ... канд. мед. наук. -Новосибирск, 2023. - 20 с.

28. Мерабишвили В.М., Полторацкий А.Н., Носов А.К., Артемьева А.С., Мерабишвили Э.Н. Состояние онкологической помощи в России. Рак почки (заболеваемость, смертность, достоверность учета, одногодичная и погодич-ная летальность, гистологическая структура). Часть 1. // Онкоурология. - 2021.

- № 2. - С. 182 - 194.

29. Монастырская Е.А., Лямина С.В., Малышев И.Ю. М1 и М2фено-типы активированных макрофагов и их роль в иммунном ответе и патологии // Патогенез. - 2008. - Т. 6, № 4. - С. 31 - 39.

30. Мяделец М.Н. Прогностическое значение онкопротеина нуклеофоз-мина/В23 при светлоклеточном раке почки: автореф. дисс. ... канд. мед. наук.

- Новосибирск, 2021. - 18 с.

31. Никипелова Е.А., Златник Е.Ю., Шапошников А.В. Цитотоксиче-ские субпопуляции лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль и перифокаль-ную ткань, у больных с метастатическими поражениями печени // Мед. иммунология. - 2005. - Т.7, № 2-3. - С. 206 - 207.

32. Олешко О.С., Черданцева Т.М., Бобров И.П., Лазарев А.Ф. Прогностическое значение исследования плотности лимфоидного инфильтрата пери-туморозной зоны при почечно-клеточном раке // Современные проблемы науки и образования. - 2016. - № 5.

33. Османов Ю.И., Коган Е.А., Демяшкин Г.А., Нугуманов Р.Г. Морфологическая характеристика и иммунофенотип светлоклеточных почечно-кле-точных карцином // Клиническая и экспериментальная морфология. - 2020. -№ 2. - С. 40 - 51.

34. Пржедецкий Ю.В., Златкин Е.Ю., Новикова И.А., Шарай Е.А., Позднякова В.В., Закора Г.И., Бахтин А.И., Селютина О.Н. Иммунологическое микроокружение базальноклеточного рака кожи // Современные проблемы науки и образования - 2015. - № 3.

35. Савченко А.А., Борисов А.Г., Кудряшов И.В., Мошев А.В. Роль Т- и В-клеточного иммунитета в патогенезе онкологических заболеваний // Вопросы онкологии. - 2015. - Т. 61, №6. - С. 867 - 875.

36. Савченко А.А., Борисов А.Г., Кудрявцев И.В., Мошев А.В. Взаимосвязь количества Т-регуляторных клеток с уровнями содержания цитотокси-ческих Т-лимфоцитов и NKT-клеток у больных раком почки // Вопросы онкологии. - 2017. - Т. 63, № 1. - С. 104 - 109.

37. Семенова А.Б., Шаманова А.Ю. Микроокружение инвазивных

карцином молочной железы «неспецифического» и «специфических» типов с учетом злокачественности новообразований (обзор литературы) // Уральский медицинский журнал. - 2014. - Т. 122, №8. - С. 23 - 28.

38. Семенова А.Б. Морфофункциональная характеристика клеточного компонента микроокружения карцином молочной железы различной стенени злокачественности и солекулярно-генетических подтипов: автореф. докт ... дисс. мед. наук. - Курган. - 2018. - 47с.

39. Сеньчукова М.А., Стадников A.A., Шевлюк H.H., Боков Д.А. Особенности воспалительной инфильтрации слизистой оболочки желудка у больных раком желудка, инфицированных Helicobacter pylori // Вестник уральской медицинской академической науки. Тематический выпуск по аллергологии и иммунологии. - 2010. - Т. 29, № 2. - С. 200 - 201.

40. Сенчукова М.А., Рябов А.Б. Особенности В-лимфоцитарной инфильтрации прилежащей к опухоли слизистой оболочки желудка при раке. Клинико-морфологические аспекты // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. -2015. - № 5. - С. 8 - 11.

41. Сенчукова М.А. Комплексная оценка роли воспаления, инфекции Helicobacter pilory и ангиогенеза в прогрессии рака желудка: автореф. докт. дисс. ... мед. наук. - Москва. - 2015. - 48 с.

42. Сенчукова М.А., Рябов А.Б. Современные представления о факторах прогнрессии рака жедудка // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. - 2016. -№ 1. - С. 82 - 87.

43. Стенина М.Б., Царева Е.В., Жаров А.А., Тюляндин С.А. Инфильтри-руюшие лпухоль лимфоциты: биологическая суть и клиническое значение при раке молочной железы // Российский онкологический журнал. - 2016. - Т. 21, № 1-2. - С. 92 - 100.

44. Таширева Л.А., Завгородская К.О., Перельмутор В.М. Роль лимфо-идных клеток врожденного иммунитета в течении опухолевой болезни // Цитология. - 2016. - Т. 58, № 12. - С. 901 - 907.

45. Типлляшайхов М.Н., Камышов С.В., Нишонов Д.А., Бойко Е.В., Жу-маниязова Ш.И. Роль экстраопухолевой гетерогенности при почечно-клеточном раке // Клиническая и экспериментальная онкология. - 2021. - Т. 15, № 1. - С. 33 - 38.

46. Томчук О.Н. Морфологическая характеристика сосудов подслизи-стой основы слизистой оболочки желудка у больных инвазивным раком

желудка // Материалы международного молодежного научного форума «ЛО-М0Н0С0В-2011». - Москва, 2011- С. 36.

47. Томчук О.Н. Морфологическая характеристика и клиническое значение сосудов слизистой оболочки желудка, прилежащей к опухоли у больных раком желудка // Сборник материалов международного научно-практического форума молодых ученых и студентов, посвященного 70-летию Оренбургской государственной медицинской академии «Наука и культура». - Оренбург. -2014. - С. 142.

48. Томчук О.Н. Морфологические особенности реактивных изменений околоопухолевых участков слизистой оболочки желудка у больных раком желудка. // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. - 2014. - № 1. - С. 47 - 48.

49. Томчук О.Н., Сеньчукова М.А., Стадников A.A., Зайцев Н.В., Ники-тенко Н.В. Морфологические особенности микрососудов лимфоидной ткани в регионарных лимфатических узлах при раке желудка // Морфологические ведомости. - 2015. - № 4 . - С. 25 - 31.

50. Томчук О.И. Морфологическая характеристика реактивных изменений околоопухолевых участков слизистой оболочки желудка и регионарных лимфоузлов: автореф. канд. ... дисс. мед. наук. - Оренбург. - 2016. - 22с.

51. Филимонова У.С., Алешкевич А.И. Эпидемиология почечно-клеточ-ного рака и современные подходы к патоморфологический классификации опухолей урогенитальной системы (обзор литературы) // Вопросы организации и информатизации здравоохранения. - 2020. - № 2. - С. 34 - 40.

52. Черданцева Т.М., Бобров И.П., Климачев И.В. Исследование плотности перитуморозного воспалительного инфильтрата при раке почки: прогностическое значение // Российский онкологический журнал. - 2015. - № 4. -С. 51.

53. Черданцева Т.М., Бобров И.П., Варламов С.В., Мяделец М.Н., Климачев И.В., Авдалян А.М., Ганов Д.И., Лазарев А.Ф. Прогностическое значение исследования матриксной металлопротеиназы 9 при почечно-клеточном раке // Онкоурология. - 2018. - Т. 13, № 3 - С. 17 - 24.

54. Чердынцева Н.В., Митрофанова И.В., Булдаков М.А., Стахеева М.Н., Патышева М.Р., Завьялова М.В., Кжышковска Ю.Г. Макрофаги и опухолевая прогрессия: на пути к макрофаг-специфичной терапии // Бюллетень сибирской медицины. - 2017. - Т. 16, № 4. - С. 42 - 60.

55. Шаманова А.Ю., Казачков Е.Л., Семенова А.Б. Сосуды и лимфо-

цитарный инфильтрат как компоненты микроокружения опухоли при местно-распространенном раке гортани // Уральский медицинский журнал. - 2014. -№ 8. - С. 62 - 64.

56. Шаманова А.Ю., Семенова А.Б. Характеристика Т-лимфоцитарного компонента воспалительного инфильтрата параканкрозной зоны в местнорас-пространенных плоскоклеточных карциномах гортани высокой степени диф-ференцировки (Gl) // Материалы V международной (XII итоговой) научно-практической конференции молодых ученых, посвященной 70-летию ЮУГМУ. - Челябинск, 2014. - С. 171 - 173.

57. Шаманова А.Ю., Казачков Е.Л., Семенова А.Б., Долгушин Н.И. Особенности клеточного и стромально-сосудистолого компонентов параконкроз-ной зоны карцином гортани различной степени дифференцировки // Уральский медицинский журнал. - 2016. - Т. 136, № 3. - С. 42 - 47.

58. Шаманова А.Ю. Иммунофенотипические сопоставления состава клеточного инфильтрата и волокнистого компонента плоскоклеточной карциномы гортани в случаях с лимфогенным метастазированием и рецидивным ростом опухоли // Материалы V съезда Российского общества патологоанатомов

- Челябинск, 2017. - С. 363 - 364.

59. Шаманова А.Ю. Морфологические особенности местной противоопухолевой защиты при карциномах гортани различных клинических стадий: автореф. канд. ... дисс. мед. наук. - Курган, 2018. - 23с.

60. Шевченко А.Н., Бреус А.А., Нескубина И.В. и др. Оценка прогностической значимости некоторых биологических факторов при локальном и генерализованном светлоклеточном раке почки // Южно-Российский онкологический журнал. - 2020. - № 1. - С. 6 - 22.

61. Affonso V.R., Montoro J.R., Freitas L.C., Saggioro F.P., Souza L.D., Mamede R.C. Peritumoral infiltrate in the prognosis of epidermoid carcinoma of the oral cavity // Braz. J. Otorhinolaryngol. - 2015. - Vol. 81, № 4. - P. 416 - 421.

62. Ákerla J., Helminen O., Väyrynen J.P., Parkkinen A., Järvenpää H., Böhm J., Ahtiainen M., Seikkula H. CD3+ and CD8+ T cell-based immune cell score as a prognostic factor in clear-cell renal cell carcinoma // Acta Oncol. - 2024. - Vol. 63.

- P. 105 - 110.

63. Akfam M.T., Akkaya A., Deveci S., Onguru O., Gerek M., Ozkaptan Y. The prognostic significance of DNA ploidy in laryngeal cancers // Kulak Burun Bo-gaz. - 2002. - Vol. 9, № 6. - P. 414 - 423.

64. Almeida L.C., Jammal M.P., Etchebehere R.E., Murta E.F.M., Nomelini R.S. Lymphocytes in Peritumoral Stroma: Evaluation in Epithelial Ovarian Neoplasms // Immunol. Invest. - 2020 - Vol. 49, № 4. - P. 397 - 405.

65. Alroy J., Ucci A.A., Azabdoaftari G., Banner B.F., Cheville J.C. Expression of CD3 antigens in renal tubule epithelium and renal oncocytomas // Pathol. Res. Pract. - 2005. - Vol. 201, № 12. - P. 803 - 808.

66. Aso T., Ogawa Y., Naoe M., Fukagai T., Yoshida H., Kushima M. Im-munohistochemical analysis of CD83, CD8 and CD4 positive cells in renal cell carcinoma // Nihon Hinyokika Gakkai Zasshi. - 2004. - Vol. 95., № 4. - P. 645 - 50.

67. Arneth B. Tumor Microenvironment // Medicina (Kaunas). - 2019. - Vol. 56, № 1: 15. doi: 10.3390/medicina56010015.

68. Ancuta E., Ancuta C., Zugun-Eloae F., Iordache C., Chirieac R., Carase-vici E. Predictive value of cellular immune response in cervical cancer // Rom. J. Morphol. Embryol. - 2009. - Vol. 50, № 4. - P. 651 - 655.

69. Avrämoiu I., Petrescu I.O., Ciurea M.E., Bold A., Silo§i I., Ju M. M., Niculescu M., Savciu R.E.A., §tefäni S.J Mogoantä Peritumoral inflammatory reaction in non-melanoma skin cancers - histological and immunohistochemical study // Rom. J. Morphol. Embryol. - 2016. - Vol. 57, № 3. - P. 943 - 950.

70. Bader J.E., Voss K., Rathmell J.C. Targeting Metabolism to Improve the Tumor Microenvironment for Cancer Immunotherapy // Mol. Cell. - 2020. - Vol. 78, № 6. - P. 1019 - 1033. doi: 10.1016/j.molcel.2020.05.034.

71. Baeten C.I., Castermans K., Hillen H.F., Griffioen A.W. Proliferating en-dothelial cells and leukocyte infiltration as prognostic markers in colorectal cancer // Clin Gastroenterol Hepatol. - 2006. Vol. 4, № 11. - P. 1351 - 1357.

72. Bedke J., Pritsch M., Buse S., Jakobi H., Elsaesser K.H., Pahernik S., Haferkamp A., Hohenfellner M. Prognostic stratification of localized renal cell carcinoma by tumor size // J. Urol. 2008. - Vol. 180, № 1. - P. 62 - 67.

73. Banat G. A., Tretyn A., Pullamsetti S. S. et al. Immune and Inflammatory Cell Composition of Human Lung Cancer Stroma // PLOS. - 2015. - Vol. 10. - e 0139073.

74. Banerjee A., Vasanthakumar A., Grigoriadis G. Modulating T regulatory cells in cancer: how close are we? // Immunol. Cell Biol. - 2013. - Vol. 91. - P. 340 - 349.

75. Bromwich E.J., McArdle P.A., Canna K., McMillan D.C., McNicol A.M.,

Brown M., Aitchison M. The relationship between T-lymphocyte infiltration, stage, tumour grade and survival in patients undergoing curative surgery for renal cell cancer // Br. J. Cancer. - 2003. - Vol. 89, № 10. - P. 1906 - 1908.

76. Braun D.A., Street K., Burke K.P., Cookmeyer D.L., Denize T., Pedersen C.B., Gohill S.H., Schindler N., Pomerance L., Hirsch L., Bakouny Z., Hou Y., Forman J., Huang T., Li S., Cui A., Keskin D.B., Steinharter J., Bouchard G., Sun M., Pimenta E.M., Xu W., Mahoney K.M., McGregor B.A., Hirsch M.S., Chang S.L., Livakl K.J., McDermott D.F., Shukla S.A., Olsen L.R., Signoretti S., Sharpe A.H., Irizarry R.A., Choueiri T.K., Wu C.J. Progressive immune dysfunction with advancing disease stage in renal cell carcinoma // Cancer Cell. - 2021. - Vol. 39. -№ 5. - P. 632 - 648.

77. Brück O., Lee M.H., Turkki R., Uski I., Penttilä P., Paavolainen L., Ko-vanen P., Jarvinen P., Bono P., Pellinen T., Mustjoki S, Kreutzman A. Spatial im-munoprofiling of the intratumoral and peritumoral tissue of renal cell carcinoma patients // Mod. Pathol. - 2021. - Vol. 34, № 12. - P. 2229 - 2241.

78. Cai D., Wang X., Yu H., Bai C., Mao Y., Liang M., Xia X., Liu S., Wang M., Lu X., Du J., Shen X., Guan W. Infiltrating characteristics and prognostic value of tertiary lymphoid structures in resected gastric neuroendocrine neoplasm patients // Clin. Transl. Immunology. - 2024. - Vol. 13, № 2: e1489. doi: 10.1002/cti2.1489.

79. Caraban B.V., Matei E., Cozaru G.C., A§chie M., Deacu M., Enciu M., Bäl|ätescu G.I., Chisoi A., Dobrin N., Petcu L., Gheorghe E., Hangan L.T., Rosu M.C., Orasanu C.I., Nicolau A.A. PD-L1, CD4+, and CD8+ Tumor-Infiltrating Lymphocytes (TILs) Expression Profiles in Melanoma Tumor Microenvironment Cells // J. Pers. Med. - 2023. - Vol. 13, № 2: 221. doi: 10.3390/jpm13020221.

80. Carvalho M.I., Pires I., Dias M., Prada J., Gregorio H., Lobo L., Queiroga F. Intratumoral CD3+ T-lymphocytes immunoexpression and its association with c-Kit, angiogenesis, and overall survival in malignant canine mammary tumors // Anal. Cel.l Pathol. (Amst). - 2015. - 920409. doi: 10.1155/2015/920409.

81. Chang S.H., Mirabolfathinejad S.G., Katta H., Cumpian A.M., Gong L., Caetano M.S., Moghaddam S.J., Dong C. T helper 17 cells play a critical pathogenic role in lung cancer // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2014. - Vol. 111, № 15. - P. 5664 - 5669.

82. Chen Q.Z., Chen Y., Li X., Liu H., Sun X.L. TRIB3 Interacts with STAT3 to Promote Cancer Angiogenesis // Curr Med Sci. - 2022. - Vol. 42, № 5. - P. 932 - 940.

83. Choueiri T.K., Motzer R.J. Systemic Therapy for Metastatic Renal-Cell Carcinoma // N. Engl. J. Med. - 2017. - Vol. 376. - P. 354 - 366.

84. Chrabanska M., Rynkiewicz M., Kiczmer P., Drozdzowska B. Does the Immunohistochemical Expression of CD44, MMP-2, and MMP-9 in Association with the Histopathological Subtype of Renal Cell Carcinoma Affect the Survival of Patients with Renal Cancer? // Cancers (Basel). - 2023. - Vol. 15, № 4: 1202. doi: 10.3390/cancers15041202.

85. Chrabanska M., Rynkiewicz M., Kiczmer P., Drozdzowska B. Immunohistochemical Expression of CD44, MMP-2, MMP-9, and Ki-67 as the Prognostic Markers in Non-Clear Cell Renal Cell Carcinomas-A Prospective Cohort Study // J. Clin. Med. - 2022. - Vol. 17: 5196. doi: 10.3390/jcm11175196.

86. Climent C., Soriano S., Bonfill T., Lopez N., Rodriguez M., Sierra M., Andreu P., Fragio M., Busquets M., Carrasco A., Cano O., Seguí M.A., Gallardo E. The role of immunotherapy in non-clear cell renal cell carcinoma // Front. Oncol. - 2023. - Vol. 13. - 941835. doi: 10.3389/fonc.2023.941835.

87. Costa A.L.L., Júnior R.F.A., Ramos C.C.F. Correlation between TNM classification and malignancy histological feature of oral squamous cell carcinoma // Braz. J. Otorhinolaryngol. - 2005. - Vol. 71, № 2. P. 181 - 187.

88. Dai S., Zeng H., Liu Z., Jin K., Jiang W., Wang Z., Lin Z., Xiong Y., Wang J., Chang Y., Bai Q., Xia Y., Liu L., Zhu Y., Xu L., Qu Y., Guo J., Xu J. Intratumoral CXCL13+CD8+T cell infiltration determines poor clinical outcomes and immunoevasive contexture in patients with clear cell renal cell carcinoma // J. Immunother. Cancer. - 2021. - Vol. 9, № 2: e001823. doi: 10.1136/jitc-2020-001823.

89. Dancau A.M., Simon R., Mirlacher M., Sauter G. Tissue Microarrays // Methods Mol. Biol. - 2016. - Vol. 1381. - P. 53 - 65.

90. Dang M., Yu J., Galant-Swafford J., Karam S.D.The dichotomy of regulatory B cells in cancer versus allergic disease // Mol Carcinog. - 2024. - Vol. 63, № 1. - P. 11 - 21.

91. Debien V., Thouvenin J., Lindner V., Barthélémy P., Lang H., Flippot R., Malouf G.G.Sarcomatoid Dedifferentiation in Renal Cell Carcinoma: From Novel Molecular Insights to New Clinical Opportunities // Cancers (Basel). - 2019. - Vol. 12, № 1: 99. doi: 10.3390/cancers12010099.

92. De Nardo D.G., Johansson M., Coussens L.M. Immune cells as mediators of solid tumor metastasis // Cancer Metastasis Rev. - 2008. - Vol. 27. - P. 11 - 18.

93. Denkert C., Loibl S., Noske A., Roller M., Muller B.M., Komor M., Bud-czies J., Darb-Esfahani S., Kronenwett R., Hanusch C., von Torne C., Weichert W., Engels K., Solbach C., Schrader I., Dietel M., von Minckwitz G. Tumor-associated lymphocytes as an independent predictor of response to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer // J. Clin. Oncol. - 2010. - Vol. 28, № 1. - P. 105 - 113.

94. Dermani F.K., Khoei S.G., Afshar S., Amini R. The potential role of nu-cleophosmin (NPM1) in the development of cancer // J. Cell. Physiol. - 2021. - Vol. 236, № 11. - P. 7832 - 7852.

95. Dieleman S., Kooreman L.F.S., Kuijk S.M.J., Hausen A.Z., Smidt M.L., Grabsch H.I. Germinal centres within tumour positive sentinel lymph nodes are positively associated with tumour infiltrating lymphocytes and tertiary lymphoid structures in breast cancer // Pathol. Res. Pract. - 2024. - Vol. 254:155171. doi: 10.1016/j.prp.2024.155171.

96. DiLillo D. J., Yanaba K., Tedder T. F. B cells are required for optimal CD4+ and CD8+ T cell tumor immunity: therapeutic B cell depletion enhances B16 melanoma growth in mice // J. Immunol. - 2010. - Vol. 184. - P. 4006 - 4016.

97. Downs-Canner S.M., Meier J., Vincent B.G., Serody J.S.B Cell Function in the Tumor Microenvironment // Annu. Rev. Immunol. - 2022. - Vol. 40. - P. 169 - 193.

98. Eiro N., Vizoso F.J. Inflammation and cancer // World J. Gastrointest. Surg. - 2012. - Vol. 4, № 3. - P. 62 - 72.

99. Elicora A., Bayrak Y., Vural C., Sezer H.F., Erkal S.U., Metin E. Prognostic significance of T lymphocyte subgroups (CD4 and CD8) in lung cancer patients after neoadjuvant chemotherapy // J. Cardiothorac. Surg. - 2024. - Vol. 19 (1): 113. doi: 10.1186/s13019-024-02596-z.

100. DiNatale R.G., Xie W., Becerra M.F., Silagy A.W., Attalla K., Sanchez A., Mano R., Marcon J., Blum K.A., Benfante N.E., Voss M.H., Motzer R.J., Coleman J., Choueiri T.K., Reznik E., Russo P., Heng D.Y.C., Hakimi A.A. The Association Between Small Primary Tumor Size and Prognosis in Metastatic Renal Cell Carcinoma: Insights from Two Independent Cohorts of Patients Who Underwent Cytoreductive Nephrectomy // Eur. Urol. Oncol. - 2020. - Vol. 3, № 1. - P. 47 - 56.

101. Facciabene A., Motz G.T., Coukos G. T-regulatory cells: key players in tumor immune escape and angiogenesis // Cancer Res. - 2012. - Vol. 72, № 9. - P. 2162 - 2171.

102. Fedor H.L., De Marzo A.M Practical methods for tissue microarray construction // Methods Mol. Med. - 2005. - Vol. 103. - P. 89 - 101.

103. Freeman M.R., Schneck F.X., Gagnon M.L., Corless C., Soker S., Niknejad K., Peoples G.E., Klagsbrum M. Peripheral blood T lymphocytes and lymphocytes infiltrating human cancers express vascular endothelial growth factor: a potential role for T cells in angiogenesis // Cancer Res. - 1995. - Vol. 55. - P. 4140 - 4145.

104. Fridman W.H., Galon J., Pages F., Tartour E., Sautes-Fridman C., Kroe-mer G. Prognostic and predictive impact of intra- and peritumoral immune infiltrates // Cancer Res. - 2011. - Vol. 71, № 17. - P. 5601 - 5605.

105. Fridman W.H., Pages F., Sautes-Fridman C., Galon J. The immune contexture in human tumours: impact on clinical outcome // Nat. Rev. Cancer. 2012.

- Vol. 12, № 4. - P. 298 - 306.

106. Fridman W.H., Petitprez F., Meylan M., Chen T.W., Sun C.M., Roume-nina L.T., Sautes-Fridman C. B cells and cancer: To B or not to B? // J. Exp. Med.

- 2021. - Vol. 18, № 1. - e20200851. doi: 10.1084/jem.20200851.

107. Fu L.Q., Du W.L., Cai M.H., Yao J.Y., Zhao Y.Y., Mou X.Z. The roles of tumor-associated macrophages in tumor angiogenesis and metastasis Cell Immunol. - 2020. - Vol. 353: 104119. doi: 10.1016/j.cellimm.2020.104119.

108. Funada Y., Noguchi T., Kikuchi R., Takeno S., Uchida Y., Gabbert H.E. Prognostic significance of CD8+ T-cell and macrophage peritumoral infiltration in colorectal cancer // Oncol. Rep. - 2003. - Vol. 10, № 2. - P. 309 - 313.

109. Fujimoto M., Yoshizawa A., Sumiyoshi S.. Sonobe M., Koyanagi M., Koyanagi I., Aini W., Tsuruyama T., Date H., Haga H. Stromal plasma cells expressing immunoglobulin G4 subclass in non-small cell lung cancer / // Human Pathology. - 2013. - Vol. 44, № 8. - P. 1569 - 1576.

110. Gabitass R.F., Annels N.E., Stocken D.D., Pandha H.A., Middleton G.W. Elevated myeloid-derived suppressor cells in pancreatic, esophageal and gastric cancer are an independent prognostic factor and are associated with significant elevation of the Th2 cytokine interleukin-13 // Cancer Immunol. Immunother. - 2011. - Vol. 60. - № 10. - P. 1419 - 1430.

111. Gasparri M.L., Bellati F., Napoletano C., Panici P.B., Nuti M. Interaction between Treg cells and angiogenesis: A dark double track // Int. J. Cancer. - 2013.

- Vol. 132, № 10. - 2469. doi: 10.1002/ijc.27920.

112. Giles J.R., Globig A.M., Kaech S.M., Wherry E.J. CD8+ T cells in the cancer-immunity cycle // Immunity. - 2023. - Vol. 56, № 10. - P. 2231 - 2253.

113. Girgin R.B., Ozkanli S., Engin-Zerk P., Soylemez T., Olgun Z.C., Yild-irim A., Kir G. Relation of beclin-1 and bcl-2 expressions with pathological parameters and prognosis in clear cell renal cell carcinomas // Arch. Esp. Urol. - 2022. -Vol. 75, № 4. - P. 368 - 374.

114. Gong W., Wang L., Yao J.C., Ajani J.A., Wei D., Aldape K.D., Xie K., Sawaya R., Huang S. Expression of activated signal transducer and activator of transcription 3 predicts expression of vascular endothelial growth factor in and angiogenic phe-notype of human gastric cancer // Clin. Cancer Res. - 2005. - Vol. 11. P. - 1386 - 1393.

115. Haas M., Dimmler A., Hohenberger W., Grabenbauer G.G., Niedobitek G., Distel L.V. Stromal regulatory T-cells are associated with a favourable prognosis in gastric cancer of the cardia // BMC Gastroenterol. - 2009. - Vol. 9. - P. 65.

116. Hadrup S.R., Marco D., Straten P. Effector CD4 and CD8 T cells and their role in the tumor microenvironment. Cancer Microenviron. - 2013. - Vol. 6, № 2. - P. 123 - 133.

117. Halama N., Michel S., Kloor M., Zoernig I., Benner A., Spille A., Pom-merencke T., von Knebel D.M., Folprecht G., Luber B., Feyen N., Martens U.M., Beckhove P., Gnjatic S., Schirmacher P., Herpel E., Weitz J., Grabe N., Jaeger D. Localization and density of immune cells in the invasive margin of human colorectal cancer liver metastases are prognostic for response to chemotherapy // Cancer Res. - 2011. - Vol. 71, № 17. - P. 5670 - 5677.

118. Han L.Y., Fletcher M.S., Urbauer D.L., Mueller P., Landen C.N., Kamat A.A., Lin Y.G., Merritt W.M., Spannuth W.A., Deavers M.T., Geest K.D., Gershen-son D.M., Lutgendorf S.K., Ferrone S., Sood A.K. HLA class I antigen processing machinery component expression and intratumoral T-Cell infiltrate as independent prognostic markers in ovarian carcinoma // Clin. Cancer Res. - 2008. - Vol. 14, № 11. - P. 3372 - 3389.

119. He S., Fei M., Wu Y., Zheng D., Wan D., Wang L., Li D. Distribution and clinical significance of Th17 cells in the tumor microenvironment and peripheral blood of pancreatic cancer patients // Inter. J. Mol. Sci. - 2011. - Vol. 12, № 11. -P. 7424 - 7437.

120. He Y., Qian H., Liu Y., Duan L., Li Y., Shi G. The roles of regulatory B cells in cancer // J. Immunol. Res. - 2014. - 215471. doi: 10.1155/2014/215471.

121. Helal D.S., Wahba O.M. Immunohistochemical study of CD68, CD3 and Bcl-2 and their Role in Progression and prognosis of head and neck squamous cell carcinoma // Arch. Cancer. Res. - 2016. - Vol. 4. - P. 1 - 11.

122. Hong S.K., Jeong C.W., Park J.H., Kim H.S., Kwak C., Choe G., Kim H.H., Lee S.E. Application of simplified Fuhrman grading system in clear-cell renal cell carcinoma // BJU Int. - 2011. - Vol., 107, № 3. - P. 409 - 415.

123. Hoekstra M.E., Slagter M., Urbanus J., Toebes M., Slingerland N., de Rink I., Kluin R.J.C., Nieuwland M., Kerkhoven R., Wessels L.F.A., Schumacher T.N. Distinct spatiotemporal dynamics of CD8+ T cell-derived cytokines in the tumor microenvironment // Cancer Cell. - 2024. - Vol. 42, № 1. - P. 157 - 167.

124. Iida T., Iwahashi M., Katsuda M., Ishida K., Nakamori M., Nakamura M., Ojima T., Ueda K., Hayata K., Nakamura Y., Yamaue H, Tumor-infiltrating CD4+Th17 cells produce IL-17 in tumor microenvironment and promote tumor progression in human gastric cancer // Oncology Reports. - 2011 - Vol. 25, № 5. - P. 1271 - 1277.

125. Ikeguchi M., Cai J., Yamane N., Maeta M., Kaibara N. Clinical significance of spontaneous apoptosis in advanced gastric adenocarcinoma // Cancer. -1999. - Vol. 85, № 11. - P. 2329 - 2335.

126. Ino Y., Yamazaki-Itoh R., Shimada K., Iwasaki M., Kosuge T., Kanai Y., Hiraoka N. Immune cell infiltration as an indicator of the immune microenvironment of pancreatic cancer // Br. J. Cancer. - 2013. - Vol. 108, № 4. - P. 914 - 923.

127. Jackutea J., Zemaitisa M., Pranysb D. Distribution of CD4+ and CD8+ T cells in tumor islets and stroma from patients with non-small cell lung cancer in association with COPD and smoking // Medicina. - 2015. - Vol. 51. - P. 263 - 271.

128. Jahangir M., Yazdani O., Kahrizi S.K.K., Soltanzadeh S., Javididachtba-yaz H., Mivefroshan A., Ilkhani S., Esbati R. Clinical potential of PD-1/PD-L1 blockade therapy for renal cell carcinoma (RCC): a rapidly evolving strategy // Cancer Cell. - 2022. - Vol. 22, № 1: 401. doi: 10.1186/s12935-022-02816-3.

129. Ji L., Fu G., Huang M., Kao X., Zhu J., Dai Z., Chen Y., Li H., Jie Zhou J., Chu X., Lei Z.scRNA-seq of colorectal cancer shows regional immune atlas with the function of CD20+ B cells // Cancer Lett. - 2024. - Vol. 584: 216664. doi: 10.1016/j.canlet.2024.216664.

130. Jiang W., Liu K., Guo Q., Cheng J., Shen L., Cao Y., Wu J., Shi J., Cao H., Liu B., Tao K., Wang G., Cai K. Tumor-infiltrating immune cells and prognosis in gastric cancer: a systematic review and meta-analysis // Oncotarget. - 2017. -Vol. 37, № 8. - P. - 62312 - 62329.

131. Jiang W., Shou J., Shi H., Wen L., Zhang H., Zheng S., Li C., Ma J. Impact of Primary Tumor Size on Prognosis in Patients With Metastatic Renal Cell

Carcinoma Receiving Cytoreductive Nephrectomy: A Population Study of a Chinese Center and the US SEER Database // Technol. Cancer Res Treat. - 2021 - 20: 15330338211019507.

132. Joseph R.W., Millis S.Z., Carballido E.M., Bryant D., Gatalica Z., Reddy S., Bryce A.H., Vogelzang N.J., Stanton M.L., Castle E.P., Ho T.H. PD-1 and PD-L1 Expression in Renal Cell Carcinoma with Sarcomatoid Differentiation // Cancer Immunol. Res. - 2015. - Vol. 3, № 12 - C. 1303 - 1307.

133. Kam N.W., Ka Wu K.C., Dai W., Wang Y., Leo Yan Y.C., Shakya R., Khanna R., Qin Y., Law S., Lo A.W.I., Lee V.H.F., Guan X.Y., Kwong D.L.W. Peritumoral B-cells drive proangiogenic responses in HMGB1-enriched esophageal squamous cell carcinoma // Angiogenesis. - 2022. - Vol. 25, № 2. - P. 181 - 203.

134. Kang B.W., Kim J.G., Lee I.H., Bae H.I., Seo A.N. Clinical significance of tumor-infiltrating lymphocytes for gastric cancer in the era of immunology // World J Gastrointest Oncol. - 2017. - Vol. 9. - P. 293 - 299.

135. Kawaguchi A., Shibata J., Kodama M., Hamada S., Hattori T. Correlation between DNA ploidy patterns and tumor progression, prognosis, and tumor infiltrating lymphocytes in human esophageal cancer // Nihon Geka Gakkai Zasshi. - 1990. - Vol. 91, № 11. - P. 1659 - 1666.

136. Kawakami F., Sircar K., Canales J.R., Fellman B.M., Urbauer D.L., Tamboli P., Tannir N.M., Jonasch E., Wistuba I.I., Wood C.G., Karam J.A. Programmed cell death ligand 1 and tumor-infiltrating lymphocyte status in patients with renal cell carcinoma and sarcomatoid dedifferentiation // Cancer. - 2017. - Vol. 123. - P. 4823 - 4831.

137. Kelemen K. The Role of Nucleophosmin 1 ( NPM1) Mutation in the Diagnosis and Management of Myeloid Neoplasms // Life (Basel). - 2022. - Vol. 12, № 1:109. doi: 10.3390/life12010109.

138. Kim E.A., Sung E.G., Song I.H., Kim J.Y., Sung H.J., Sohn H.Y., Park J.Y., Lee T.J. Neferine-induced apoptosis is dependent on the suppression of Bcl-2 expression via downregulation of p65 in renal cancer cells // Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai) - 2019. - Vol. 51, № 7. - P. 734 - 742.

139. Kiss ., Timar J., Somlai B., Gilde K., Fejos Z., Gaudi I., Ladanyi A. Association of microvessel density with infiltrating cells in human cutaneous malignant melanoma // Pathol. Oncol. Res. - 2007. - Vol. 13, № 1. - P. 21 - 31.

140. Klatte T., Anterasian C., Said J.W., de Martino M., Kabbinavar F.F., Belldegrun A.S., Pantuck A.J. Fuhrman grade provides higher prognostic accuracy

than nucleolar grade for papillary renal cell carcinoma // J. Urol. - 2010. - Vol. 183, № 6. - P. 2143 - 2147.

141. Klysz D., Tai X., Robert P.A., Craveiro M., Cretenet G., Oburoglu L., Mongellaz C., Floess S., Fritz V., Matias M., Yong C., Surh N., Marie J.C., Huehn J., Zimmermann V., Kinet S., Dardalhon V., Taylon N. Glutamine-dependent a-ke-toglutarate production regulates the balance between T helper 1 cell and regulatory T cell generation // Sci. Signal. - 2015. - Vol. 396, № 8 - P. 97. doi: 10.1126/scisignal.aab2610.

142. Koganti S., Burgula S., Bhaduri-McIntosh S. STAT3 activates the anti-apoptotic form of caspase 9 in oncovirus-infected B lymphocytes // Virology. -2020. - Vol. 15. - P. 160 - 164.

143. Kopecky O., Lukesova S., Vroblova V., Vokurkova D., Moravek P., Saf-ranek H., Hlavkova D., Soucek P. Phenotype analysis of tumour-infiltrating lymphocytes and lymphocytes in peripheral blood in patients with renal carcinoma // Acta Medica (Hradec Kralove). - 2007. - Vol. 50, № 3. - P. 207 - 212.

144. Kowalczyk D., Skorupski W., Kwias Z., Nowak J. Flow cytometric analysis of tumour-infiltrating lymphocytes in patients with renal cell carcinoma // Br. J. Urol. - 1997. - Vol. 80, № 4. - P. 543 - 547.

145. Kramer B.A., Gao X., Davis M., Hall M., Holzbeierlein J., Tawfic O. Prognostic significance of ploidy, MIB-1 proliferation marker, and p53 in renal cell carcinoma // J. Am. Coll. Surg. - 2005. - Vol. 201, № 4. - P. 565 - 570.

146. Kujawski M., Zhang C., Herrmann A., Reckamp K., Scuto A., Jensen M., Deng J., Forman S., Figlin R., Yu H. Targeting STAT3 in adoptively transferred T cells promotes their in vivo expansion and antitumor effects // Cancer Res. - 2010. - Vol. 70. - P. 9599 - 9610.

147. Kusama H., Shimoda M., Miyake T., Tanei T., Kagara N., Naoi Y., Shi-mazu K., Kim S.J., Noguchi S. Prognostic value of tumor cell DNA content determined by flow cytometry using formalin-fixed paraffin-embedded breast cancer tissues // Breast. Cancer Res. Treat. - 2019. - Vol. 176, № 1. - P. 75 - 85.

148. Lee H.J., Park I.A., Song I.H., Shin S.J., Kim J.Y., Yu J.H., Gong G. Tertiary lymphoid structures: prognostic significance and relationship with tumour-infiltrating lymphocytes in triple-negative breast cancer // J. Clin. Pathol. - 2016. -Vol. 69, № 5. - P. 422 - 430.

149. Lee Y., Kim S.J., Choo J., Heo G., Jin-Wook Yoo, Jung Y., Rhee S.H., Im E. miR-23a-3p is a Key Regulator of IL-17C-Induced Tumor Angiogenesis in

Colorectal Cancer // Cells. - 2020. - Vol. 9, № 6: 1363: doi: 10.3390/cells9061363.

150. Li H., Liu H., Fu H., Li J., Xu L., Wang G., Wu H. Peritumoral Tertiary Lymphoid Structures Correlate With Protective Immunity and Improved Prognosis in Patients With Hepatocellular Carcinoma // Front. Immunol. - 2021. - Vol. 26, № 12. - 648812. doi: 10.3389/fimmu.2021.648812.

151. Kumar V., Abbas A.K., Aster K.C. Robbins and cotran pathologic basis of disease. - Philadelphia: Elsevier Saunders, 2015.

152. Kunzli M., Masopust D. CD4+ T cell memory // Nat. Immunol. - 2023. - Vol. 24, № 6. - P. 903 - 914.

153. Lasorsa F., Rutigliano M., Milella M., Ferro M., Pandolfo S.D., Crocetto F., Tataru O.S., Autorino R., Battaglia M., Ditonno P., Lucarelli G. Cellular and Molecular Players in the Tumor Microenvironment of Renal Cell Carcinoma // J. Clin. Med. - 2023. - Vol. 12. - P. 3888. https://doi.org/10.3390/jcm12123888

154. Li F., Aljahdali I.A.M., Zhang R., Nastiuk K.L., Krolewski J.J., Ling X. Kidney cancer biomarkers and targets for therapeutics: survivin (BIRC5), XIAP, MCL-1, HIF1a, HIF2a, NRF2, MDM2, MDM4, p53, KRAS and AKT in renal cell carcinoma // J. Exp. Clin. Cancer. Res. - 2021. - Vol. 40, № 1: 254. doi: 10.1186/s 13046-021 -02026-1.

155. Li J.F., Chu Y.W., Wang G.M., Zhu T.Y., Rong R.M., Hou J., Xu M. The prognostic value of peritumoral regulatory T cells and its correlation with intra-tumoral cyclooxygenase-2 expression in clear cell renal cell carcinoma // BJU Int. -2009. - Vol. 103, № 3. - P. 399 - 405.

156. Liang Y., Lu W., Zhang X., Lu B. Tumor-infiltrating CD8+ and FOXP3+ lymphocytes before and after neoadjuvant chemotherapy in cervical cancer // Diagn. Pathol. - 2018. - Vol. 13, № 1: 93. doi: 10.1186/s13000-018-0770-4.

157. Lima C.A., Jammal M.P., Etcebehere R.M., Murta E.F.C., Nomelini R.S. Lymphocytes in Peritumoral Stroma: Evaluation in Epithelial Ovarian Neoplasms // Immunol. Invest. - 2020. - Vol. 49, № 4. - P. 397 - 405.

158. Lin H., Pan J.C., Zhang F.M., Huang B., Chen X., Zhuang J.T., Wang H., Mo C., Wang D.H. Matrix metalloproteinase-9 is required for vasculogenic mimicry by clear cell renal carcinoma cells // Urol Oncol. - 2015. - Vol. 33, № 4: 168.e9-16. doi: 10.1016/j.urolonc.2014.12.007.

159. Lin Z., Zou S., Wen K. The crosstalk of CD8+ T cells and ferroptosis in cancer // Front Immunol. - 2024. - Vol. 15, № 14: 1255443. doi: 10.3389/fimmu.2023.1255443.

160. Liu L., Zhao G., Wu W., Rong Y., Jin D., Wang D., Lou W., Qin X. Low intratumoral regulatory T cells and high peritumoral CD8(+) T cells relate to long-term survival in patients with pancreatic ductal adenocarcinoma after pancreatectomy // Cancer Immunol. Immunother. - 2016. - Vol. 65, № 1. - P. 73 - 82.

161. Liu J., Duan Y., Cheng X., Chen X., Xie W., Long H., Lin Z., Zhu B. IL-17 is associated with poor prognosis and promotes angiogenesis via stimulating VEGF production of cancer cells in colorectal carcinoma // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2011. - Vol. 407, № 2. - P. 348 - 354.

162. Liu L., Zhang C. DNA ploidy analysis and Ki-67 examination on renal neoplasms: investigation of degree of malignancy and biological behavior of small renal tumors // Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi. - 2001. - Vol. 30, № 1. - P. 39 - 42.

163. Lohr M., Edlund K., Botling J., Hammand S., Helllwig B., Othman A., Berglund A., Lambe M., Holmberg L., Ekman S., Bergqvist M., Ponten F., Cadenas

C., Marchan R., Hengstler J.G., Rahnenfuhrer J., Micke P. The prognostic relevance of tumour-infiltrating plasma cells and immunoglobulin kappa C indicates an important role of the humoral immune response in non-small cell lung cancer / // Cancer Letters. - 2013. - Vol. 333, № 2. - P. 222 - 228.

164. Lu C., LiuY., Ali M.M., Zhang B., Cui X. The role of innate immune cells in the tumor microenvironment and research progress in anti-tumor therapy // Front. Immunol. - 2023. - Vol. 19, № 13. doi: 10.3389/fimmu.2022.1039260.

165. Lu P., Weaver V.M., Werb Z. The extracellular matrix: a dynamic niche in cancer progression // J. Cell. Biol. - 2012. - Vol. 196, № 4. - P. 395 - 406.

166. Lummen G., Blass-Kampmann S., Rubben H., Suhr J., Otto T. Tumor-infiltrating lymphocytes express vascular endothelial growth factor in renal cell carcinomas // Onkologie. - 2000. - Vol. 23, № 5. - P. 458 - 462.

167. Ma H.Y., Liu X.Z., Liang C.M. Inflammatory microenvironment contributes to epithelial-mesenchymal transition in gastric cancer // World J. Gastroen-terol. - 2016. - Vol. 29. - P. 6619 - 6628.

168. Mahmoud S.M.A., Lee A.H.S., Paish E.C., Macmillan R.D., Ellis I.O., Green A.R. The prognostic significance of B-lymphocytes in invasive carcinoma of the breast // Breast Cancer Res. Treat. - 2012. - Vol. 132, № 2. - P. 545 - 553.

169. Makkai-Popa S.T., Lunca S., Dimofte G., Vranceanu A., Franciug

D., Ivanov I., Zugun F., Tarcoveanu E., Carasevici E. Corelation of lymphocytic infiltrates with the prognosis of recurrent colorectal cancer // Chirurgia (Bucur) -2013. - Vol. 108, №6. - P. 859 - 865.

170. Mauri C., Bosma A. Immune Regulatory Function of B Cells // Annu. Rev. Immunol. - 2012. - Vol. 30. - P. 221 - 241.

171. Menegaz R.A., Michelin M.A., Etchebehere R.M., Fernandes P.C., Murta E.F. Peri- and intratumoral T and B-lymphocytic infiltration in breast cancer // Eur. J. Gynaecol. Oncol. - 2008. - Vol. 29, № 4. - P. 321 - 326.

172. Mendes S.O., dos Santos M., Peterle G.T., Maia Lde L., Stur E., Agos-tini L.P., de Carvalho M.B., Tajara E.H., Louro I.D., Trivilin L.O., da Silva-Con-forti A.M. HIF-1alpha expression profile in intratumoral and peritumoral inflammatory cells as a prognostic marker for squamous cell carcinoma of the oral cavity // PLoS. One. - 2014. - Vol. 9, № 1. e84923. doi: 10.1371/journal.pone.0084923.

173. Mier J.W. The tumor microenvironment in renal cell cancer // Curr. Opin. Oncol. - 2019. - Vol. 31, № 3. - P. 194-199.

174. Mielgo A., Schmid M.C. Impact of tumour associated macrophages in pancreatic cancer // BMB Rep. - 2013. - Vol. 46. - № 3. - P. 131 - 138.

175. Mikhailov I., Danilova N., Malkov P., Oleynikova N. CD4+ and CD8+ lymphocytes in the immune microenvironment of gastric cancer: evaluation in Tumour Tissue (TT) and Adjacent Areas of Unchanged Mucosa (AAUM). // Virchows Arch. - 2019. - Vol. 475. - S282. doi: 10.1007/s00428-019-02631-8.

176. Miksch R.C., Schoenberg M.B., Weniger M., Bosch F., Or-manns S., Mayer B., Werner J., Bazhin A.V., D'Haese J.G. Prognostic Impact of Tumor-Infiltrating Lymphocytes and Neutrophils on Survival of Patients with Upfront Resection of Pancreatic Cancer // Cancers (Basel). - 2019. - Vol. 11, № 1. -39. doi: 10.3390/cancers11010039.

177. Miligy I., Mohan P., Gaber A., Aleskandarany M.A., Nolan C.C., Diez-Rodriguez M., Mukherjee A., Chapman C., Ellis I.O., Andrew R Green A.R., Rakha E.A. Prognostic significance of tumour infiltrating B lymphocytes in breast ductal carcinoma in situ // Histopathology. - 2017. - Vol. 71, № 2. - P. 258 - 268.

178. Mitropoulos D., Alamanis D., Deliveliotis C., Zervas A., Tzirakis A., Dimopoulos C. T-lymphocyte subsets in the peripheral blood of patients with renal cell carcinoma // Acta. Urol. Belg. - 1995. - Vol. 63, № 3. - P. 21 - 25.

179. Miyashita M., Sasano H., Tamaki K., Hirakawa H., Takahashi Y., Nak-agawa S, Watanabe G., Taba H., Suzuki A., Ohuchi N., Ishida T. Prognostic significance of tumor-infiltrating CD8+ and FOXP3+ lymphocytes in residual tumors and alterations in these parameters after neoadjuvant chemotherapy in triple-negative

breast cancer: a retrospective multicenter study // Breast Cancer Res. - 2015. - Vol. 17. doi: 10.1186/s13058-015-0632-x

180. Mogoanta S.S., Lungu C., Ilie C., Albu D.F., Totolici B., Neamtu C., Mitrut P., Dogaru C.A., Turculeanu A. Peritumoral inflammatory reaction in colon cancer. Histological and immunohistochemical study // Rom. J. Morphol. Em-bryol. - 2014. - Vol. 55, № 4. - P. 1429 - 1435.

181. Monjaras-Avila C.U., Lorenzo-Leal A.C., Luque-Badillo A.C.,f , D'Costa N., Chavez-Munoz C., Bach H. The Tumor Immune Microenvironment in Clear Cell Renal Cell Carcinoma // Int. J. Mol. Sci. - 2023. - Vol. 24. - P. 7946. https://doi.org/10.3390/ijms24097946

182. Motzer R.J., Tannir N.M., McDermott D.F., Aren Frontera O., Melichar B., Choueiri T.K., Plimack E.R., Barthelemy P., Porta C., George S. (2018). Nivolumab plus Ipilimumab versus Sunitinib in Advanced Renal-Cell Carcinoma // N. Engl. J. - 2018. - Vol. 378. - P. 1277 - 1290.

183. Nagase Y., Moriyama N., Hosaka Y., Higashihara E., Murahashi I., Aso Y. Lymphocytic subsets of tumor tissue, non tumorous kidney, and the peripheral blood in primary renal cell carcinoma // Nihon Hinyokika Gakkai Zasshi. - 1991. -Vol. 82, № 11. - P. 1781 - 1789.

184. Nakagawa K., Tanaka K., Homma Y., Nojiri K., Kumamoto T., Takeda K., Endo I. Low infiltration of peritumoral regulatory T-cells predicts worse outcome following resection of colorectal liver metastases // Ann. Surg. Oncol. - 2015. - Vol. 22, № 1. - P. 180 - 186.

185. Nakano O, Sato M, Naito Y, Suzuki K, Orikasa S, Aizawa M, Suzuki Y, Shintaku I, Nagura H, Ohtani H. Proliferative activity of intratumoral CD8(+) T-lymphocytes as a prognostic factor in human renal cell carcinoma: clinicopathologic demonstration of antitumor immunity // Cancer Res. - 2001. - Vol.61, № 13. - P. 5132 - 5136.

186. Narvaez D., Nadal J., Nervo A., Costanzo M.V., Paletta C., Petracci F.E., Rivero S., Ostinelli A., Freile B., Enrico D., Pombo M.T., Amat M., Aguirre E.D., Chacon M., Waisberg F. The Emerging Role of Tertiary Lymphoid Structures in Breast Cancer: A Narrative Review // Cancers (Basel). - 2024. - Vol. 16, № 2:396. doi: 10.3390/cancers16020396.

187. Nazaryan R., Kryvenko L., Gargin V. Peculiarities of vascular endothe-lial growth factor of oral cavity in atopic condition VEGF of oral cavity in atopic condition // Interv. Med. Appl. Sci. - 2021. - Vol. 11, № 4. - P. 207 - 212

188. Nelson B.H. CD20+ B cells: the other tumor-infiltrating lymphocytes // The Journal of Immunology. - 2010. - Vol. 185, № 9. - P. 4977 - 4982.

189. Nesslinger N.J., Sahota R.A., Stone B., Johnson K., Chima N., King C., Rasmussen D., Bishop D, Rennie P.S., Gleave M., Blood P., Pai H., Ludgate C., Nelsen B.H. Standard treatments induce antigen-specific immune responses in prostate cancer // Clin. Cancer Res. - 2007. - Vol. 13. - P. 1493 - 1502.

190. Ning H., Shao Q.Q., Ding K.J., Gao D.X., Lu Q.L., Cao Q.W., Niu Z.H., Fu Q., Zhang C.H., Qu X., Lu J.J. Tumor-infiltrating regulatory T cells are positively correlated with angiogenic status in renal cell carcinoma // Chin. Med. J. - 2012. - Vol. 125, № 12. - P. 2120 - 2125.

191. Niu G., Wright K.L., Huang M., Song L., Haura E., Turkcon J., Zhang S., Wang T., Sinibaldi D., Coppola D., Heller R., Ellis L.M., Karras J., Bromberg J., Pardoll D., Jove R., Yu H. Constitutive Stat3 activity up-regulates VEGF expression and tumor angiogenesis // Oncogene. - 2002. - Vol. 21. - P. 2000 - 2008.

192. Numasaki M., Fukushi J.I., Ono M., Narula S.K., Zavodny P.J., Kudo T., Robbins P.D., Tahara H., Lotze M.T. Interleukin-17promotes angiogenesis and tumor growth // Blood. - 2003. - Vol. 101, № 7. - P. 2620 - 2627.

193. Oladipupo F.O., Yu C.R., Olumuyide E., Jittaysothorn Y., Choi J.K., Egwuagu C.E. STAT3 deficiency in B cells exacerbates uveitis by promoting expansion of pathogenic lymphocytes and suppressing regulatory B cells (Bregs) and Tregs // Sci Rep. - 2020. - Vol. 10, № 1. doi: 10.1038/s41598-020-73093-1.

194. Osawa T., Takeuchi A., Kojima T., Shinohara N., Eto M., Nishiyama H. Overview of current and future systemic therapy for metastatic renal cell carcinoma // Japanese Journal of Clinical Oncology. - 2019. - Vol. 49, № 5. - P. 395 - 403.

195. Paijens S.T., Vledder A., de Bruyn M., Nijman H.W. Tumor-infiltrating lymphocytes in the immunotherapy era // Cell. Mol. Immunol. - 2021. - Vol. 18, № 4. - P. 842 - 859.

196. Pan B., Shen J., Cao J., Zhou Y., Shang L., Jin S., Cao S., Che D., Liu F., Yu Y. Interleukin-17 promotes angiogenesis by stimulating VEGF production of cancer cells via the STAT3/GIV signaling pathway in non-small-cell lung cancer // Sci. Rep. - 2020. - Vol. 10, № 1: 8808. doi: 10.1038/s41598-020-65650-5.

197. Park C.K., Kim S.K. Clinicopathological significance of intratumoral and peritumoral lymphocytes and lymphocyte score based on the histologic subtypes of cutaneous melanoma // Oncotarget. - 2017. - Vol. 28, № 8. - P. 14759 - 14769.

198. Perez R.O., Habr-Gama A., dos Santos R.M., Proscurshim I., Campos

F.G., Rawet V., Kiss D., Cecconello I. Peritumoral inflammatory infiltrate is not a prognostic factor in distal rectal cancer following neoadjuvant chemoradiation therapy // J. Gastrointest. Surg. - 2007. - Vol. 11, № 11. - P. 1534 - 1540.

199. Petrenko O., Jinyu Li, Cimica V., Mena-Taboada P., Shin H.Y., D'Amico S., Reich N.C. IL-6 promotes MYC-induced B-cell lymphomagenesis independent of STAT3 // PLoS. One. - 2021. - Vol. 16, № 3. e0247394. doi: 10.1371/journal.pone.0247394.

200. Radovanovic M., Petrovic M., Santric V., Milojevic B., Zubelic A., Isa-kovic A. P53 and survivin expression in renal cell carcinoma // Urol. Ann. - 2023.

- Vol. 15, № 2. - P. 186 - 190.

201. Rey J.R., Ramirez D.L., Garcia S.L., Vazquez P.F., Delgado J.B., Calvo A.O., Pathological prognostic indicators in renal cell carcinoma // Actas Urol. Esp.

- 2010. - Vol. 34, № 1. - P. 71 - 77.

202. Pinto A.E., Monteiro P., Silva G., Ayres J.V., Soares J. Prognostic bi-omarkers in renal cell carcinoma: relevance of DNA ploidy in predicting disease-related survival // Int. J. Biol. Markers. - 2005. - Vol. 20, № 4. - P. 249 - 256.

203. Prado-Garcia H., Romero-Garcia S., Aguilar-Cazares D. et al. Tumor-Induced CD8+ T-Cell Dysfunction in Lung Cancer Patients // Journal of Immunology Research. - 2012. - Vol. 2012. - P. 741.

204. Presti E. L., Dieli F., Meraviglia S. Tumor-Infiltrating T-Lymphocytes: Pathogenic Role, Clinical Significance, and Differential Programing in the Tumor Microenvironment // Frontiers in Immunology. - 2014. - Vol. 5. - P. 608 - 616.

205. Pucino V., De Rosa V., Procaccini C., Matarese G. Regulatory T cells, leptin and angiogenesis // Chem. Immunol. Allergy. - 2014. - Vol. 99. - P. 155 -169.

206. Qian X.L., Xu P., Zhang Y.Q., Song Y.M., Li Y.Q., Li W.D., Jiang C.Y., Shen B.B., Zhang X.M., Zhang L.N., Fu L., Guo X.J. Increased number of intra-tumoral IL-17+ cells, a harbinger of the adverse prognosis of triple-negative breast cancer // Breast Cancer Res Treat. - 2020. - Vol. 180, № 2. - P. 311 - 319.

207. Ribatti D., Tamma R., Annese T., Ingravallo G., Specchia G.Macro-phages and angiogenesis in human lymphomas // Clin. Exp. Med. - 2024. - Vol. 24, № 1: 26. doi: 10.1007/s10238-023-01291-y

208. Rooney M.S., Shukla S.A., Wu C.J., Getz G., Hacohen N. Molecular and genetic properties of tumors associated with local immune cytolytic activity // Cell.

- 2015. - Vol. 160. - P. 48 - 61.

209. Shrestha B., Hashiguchi T., Ito T., Miura N., Takenouchi K., Oyama Y., Kawahara K.I., Tancharoen S., Ki Y., Arimura N., Yochinaga N., Noma S., Chrestha C., Nitanda T., Kitajima S., Arimura K., Sato M., Sakamoto T., Maruyama I. B cell-derived vascular endothelial growth factor A promotes lymphangiogenesis and high endothelial venule expansion in lymph nodes // J. Immunol. - 2010. - Vol. 184, № 9. - P. 4819 - 4826.

210. Sakimura C., Tanaka H., Okuno T., Hiramatsu S., Muguruma K., Hirakawa K. B cells in tertiary lymphoid structures are associated with favorable prognosis in gastric cancer // J. Surg. Res. - 2017. - Vol. 215. - P. 74 - 82.

211. Salama P., Platell C. Host response to colorectal cancer // ANZ J. Surg.-2008. - Vol. 78, №9. - P. 745 - 753.

212. Sawayama H., Ishimoto T., Baba H. Microenvironment in the pathogenesis of gastric cancer metastasis // J. Cancer Metastasis Treat. - 2018. - Vol. 4, № 10: doi: 10.20517/2394-4722.2017.79.

213. Schreiber R.D., Old L.J., Smyth M.J. Cancer immunoediting: integrating immunitys roles in cancer suppression and promotion // Science. - 2011. - Vol. 331. - P. 1565 - 1570.

214. Senbabaoglu Y., Gejman R.S., Winar A.G., Liy M., Allen E.M., de Ve-lasco G., Miao D., Ostrovnaya I., Drill E., Luna A., Weinhold N., Lee W., Manley B.J., Khalil D.N., Kaffenberger S.D., Chen Y., Danilova L., Voss M.H., Coleman J.A., Russo P., Reuter V.E., Chan T.A., Cheng E.H., Scheinberg D.A., Li M.O., Choueiri T.K., Hsieh J.J., Sander D.A., Hakimi A.A. Tumor immune microenvironment characterization in clear cell carcinoma identifies prognosis and immunotherapeutically relevant messenger RNA signatures // Genome Biol. - 2016. - Vol. 17. - P. 231.

215. Sebestyen T., Mohos A., Liszkay G., Somlai B., Gaudi I, Ladanyi A. Correlation with lymphocyte infiltration, but lack of prognostic significance of MECA-79-positive high endothelial venules in primary malignant melanoma // Melanoma Res. - 2018. - Vol. 28, № 4. - P. 304 - 310.

216. Shi J.Y., Gao Q., Wang Z.C., Zhou J., Wang X.Y., Min Z.H. Margin-infiltrating CD20+ B cells display an atypical memory phenotype and correlate with favorable prognosis in hepatocellular carcinoma // Clin. Cancer Res. - 2013. - Vol. 19. - P. 5994 - 6005.

217. Sica A., Porta C., Riboldi E., Locati M. Convergent pathways of macrophage polarization: The role of B cells // Eur. J. Immunol. - 2010. - Vol. 40, № 8. -P. 2131 - 2133.

218. Singh A., Anang V., Kumari K., Kottarath S.K., Verma C. Role of lymphocytes, macrophages and immune receptors in suppression of tumor immunity // Prog. Mol. Biol. Transl. Sci. - 2023. - Vol. 194. - P. 269 - 310.

219. Sofopoulos M., Fortis S.P., Vaxevanis Ch.K., Sotiriadou N.N., Arno-giannaki N., Ardavanis A., Vlachodimitropoulos D., Perez S.A, Baxevanis C.N. The prognostic significance of peritumoral tertiary lymphoid structures in breast cancer // Cancer Immunol. Immunother. - 2019. - Vol. 68, № 11. - P. 1733 - 1745.

220. Song E. , Chen J., Wang J., Zhang L. Expression of Fas ligand on peritumoral lymphocytes and its association with apoptosis of colorectal carcinomas // Zhonghua Wai Ke Za Zhi. - 2000. - Vol. 38, № 7. - P. 517 - 519.

221. Sorbye S.W., Kilvaer T.K., Valkov A., Donnem T., Smeland E., Al-Shibli K., Bremnes R.M., Busund L.T. Prognostic impact of peritumoral lymphocyte infiltration in soft tissue sarcomas // BMC Clin. Pathol. - 2012. - Vol. 29, № 2. - P. 5.

222. Speiser D.E., Chijioke O, Schaeuble K., Münz C. CD4+ T cells in cancer // Nat. Cancer. - 2023. - Vol. 4, № 3. - P. 317 - 329.

223. Stabile E., Kinnaird T., la Sala A., Hanson S.K., Watkins C., Umberto C.U., Shou M., Zbinden S., Fuchs S., Kornfeld H., Epstein S.E., Burnett M.S. CD8+ T lymphocytes regulate the arteriogenic response to ischemia by infiltrating the site of collateral vessel development and recruiting CD4+ mononuclear cells through the expression of interleukin-16 // Circulation. - 2006. - Vol. 113, № 1. -P. 118 - 24.

224. Su S., Akbarinejad S., Shahriyari L. Immune classification of clear cell renal cell carcinoma // Sci Rep. - 2021. - Vol. 11, № 1. - 4338. doi: 10.1038/s41598-021-83767-z

225. Sugimoto M., Mitsunaga S., Yoshikawa K., Kato Y., Gotohda N.,Takahashi S., Konishi M., Ikeda M., Kojima M., Ochiai A., Kaneko H. Prognostic impact of M2 macrophages at neural invasion in patients with invasive ductal carcinoma of the pancreas // Eur. J. Cancer. - 2014. - Vol. 50, № 11. - P. 1900 -1908.

226. Swiatkowska A. p53 and Its Isoforms in Renal Cell Carcinoma-Do They Matter? // Biomedicines. - 2022. - Vol. 10, № 6: 1330. doi: 10.3390/biomedi-cines10061330.

227. Taghavi N., Mohsenifar Z., Baghban A.B., Arjomandkhah A. CD20+ Tumor Infiltrating B Lymphocyte in Oral Squamous Cell Carcinoma: Correlation

with Clinicopathologic Characteristics and Heat Shock Protein 70 Expression // Patholog. Res. Int. - 2018. - Vol. 4. doi: 10.1155/2018/4810751.

228. TangY., Ge S., Zheng X., Zheng J. High Hepcidin expression predicts poor prognosis in patients with clear cell renal cell carcinoma // Diagn Pathol. -2022. - Vol. 17, № 1:100. doi: 10.1186/s13000-022-01274-9.

229. Tay C., Tanaka A., Sakaguchi S. Tumor-infiltrating regulatory T cells as targets of cancer immunotherapy // Cancer Cell. - 2023. - Vol. 41, № 3. - P. 450 - 465.

230. Tian J., Cheng C., Gao J., Fu G., Xu Z., Chen X., Wu Y., Jin B. POLD1 as a Prognostic biomarker correlated with cell proliferation and immune infiltration in clear cell renal cell carcinoma // Int. J. Mol. Sci. - 2023. - Vol. 24, № 7: 6849. doi: 10.3390/ijms24076849.

231. Tomchuk O., Senchukova M., Stadnikov A. Tumor infiltrating CD20 B lymphocytes and gastric cancer: mo^hological characteristics and clinical significance // 4 International Conference Cancer Immunotherapy and Immunomonitoring. - 2015. - P. 89 - 90.

232. Tomchuk O. The morphological features of lymphoid tissue and mi-crovessels in regional lymph nodes hy gastric cancer / 7th Global summit on cancer therapy - Dubai. - 2015. - P. 52.

233. Thompson R.H., Hill J.R., Babayev Y., Cronin A., Kaag M., Kundu S., Bernstein M., Coleman J., Dalbagni G., Touijer K., Russo P. Metastatic renal cell carcinoma risk according to tumor size // J. Urol. - 2009. - Vol. 182, № 1. - P. 41 - 45.

234. Trocme C., Gaudin P., Berthier S., Barro C., Zaoui P., Morel F. Human B lymphocytes synthesize the 92-kDa gelatinase, matrix metalloproteinase-9 // J. Biol. Chem. - 1998. - Vol. 273, № 32. - P. 20677 - 20684.

235. Vayrynen J.P., Sajanti S.A., Klintrup K., Makela J., Herzig K.H., Kart-tunen T.K., Tuomisto A., Makinen M.J. Characteristics and significance of colorectal cancer associated lymphoid reaction // Int. J. Cancer. - 2014. - Vol. 134 (9). -P. 2126-2135. doi: 10.1002/ijc.28533.

236. Vieira F., Vieira B.J., Guimaraes M., Aarestrup F.M. Cellular Profile of the Peritumoral Inflammatory Infiltrate in Squamous Cells Carcinoma of Oral Mucosa: Correlation with the Expression of Ki67 and Histologic Grading // BMC Oral Health. - 2008. - Vol. 8. - P. 25 - 32.

237. Villagen D.G., Santos R.B., Romaldini J.H. Is diffuse and peritumoral lymphocyte infiltration in papillary thyroid cancer a marker of good prognosis? // J. Endocrinol. Invest. - 2011. - Vol. 34., №11. - P. 403 - 408.

238. Wang L., Gong S., Pang L., Zhang S., Zhang X., He W. Genomic properties and clinical outcomes associated with tertiary lymphoid structures in patients with breast cancer // Sci. Rep. - 2023. - Vol. 13, № 1: 13542. doi: 10.1038/s41598-023-40042-7.

239. Wang L., Yi T., Kortylewski M., Pardoll D. M., Zeng D., Yu H. "IL-17 can promote tumor growth through an IL-6-Stat3 signaling pathway // Journal of Experimental Medicine. - 2009. - Vol. 206, № 7. - P. 1457 - 1464.

240. Wang Q., Zhong W., Shen X., Hao Z., Wan M., Yang X., An R., Zhu H., Cai H., Li T., Lv Y., Dong X., Chen G., Liu A., Du J. Tertiary lymphoid structures predict survival and response to neoadjuvant therapy in locally advanced rectal cancer // NPJ Precis. Oncol. - 2024. - Vol. 8, № 1: 61. doi: 10.1038/s41698-024-00533-w.

241. Wang Y., Wu H., Wu X., Bian Z., Gao Q. Interleukin 17A promotes gastric cancer invasiveness via NF-kB mediated matrix metalloproteinases 2 and 9 expression. PLoS One. - 2014. - Vol. 9, № 6: e96678. doi: 10.1371/journal. pone.0096678.

242. Wang Y., Xu L., Lu X., Fu D., Su J., Geng H., Qin G., Chen R., Q uan C., Niu Y., Yue D. CD4 + T cells promote renal cell carcinoma proliferation via modulating YBX1 // Exp. Cell. Res. - 2018. - Vol. 363, № 1. - P. 95 - 101.

243. Wang Y.Q., Liu C., Shan Z.F., Liu Q.Z., Cui Y.S., Yang L.Q. Expressions and effects of G250, Bax and Bcl-2 in rats with renal clear cell carcinoma // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. - 2018. - Vol. 22, № 14. - P. 4488 - 4492.

244. Wang Z.T., Deng Z.M., Dai F.F., Yuan M.Q., Liu S.Y., Li B.S., Cheng Y.X. Tumor immunity: A brief overview of tumor-infiltrating immune cells and research advances into tumor-infiltrating lymphocytes in gynecological malignancies // Exp. Ther. Med. - 2024. - Vol. 27, № 4: 166. doi: 10.3892/etm.2024.12453.

245. Wei D., Le X., Zheng L., Wang L., Frey J.A., Gao A.C., Peng Z., Huang S., Xiong H.Q., Abbruzzese J.L., Xie K. Stat3 activation regulates the expression of vascular endothelial growth factor and human pancreatic cancer angiogenesis and metastasis // Oncogene. - 2003. - Vol. 22. - P. 319 - 329.

246. Whiteside T.L. Tumor-Infiltrating Lymphocytes and Their Role in Solid Tumor Progression // Exp Suppl. - 2022. - Vol. 113. - P. 89 - 106.

247. Viola A., Contento R.L., Molon B. T cells and their partners: the chem-okine dating agency. // Trends Immunol. - 2006. - Vol. 27. - P. 421 - 427.

248. Wong S.C., Puaux A.L., Chittezhath M. Shalova I., Kajiji T.S., Wang X., Abastado J.P.., Lam K.P., Biswas S.K. Macrophage polarization to a unique

phenotype driven by B cells // Eur. J. Immunol. - 2010. - Vol. 40, № 8. - P. 2296 -2307.

249. Wouters M.C.A., Nelson B.H. Prognostic Significance of Tumor-Infiltrating B-Cells and Plasma Cells in Human Cancer // Clin. Cancer Res. - 2018. -Vol. 24. - P. 6125 - 6135.

250. Yan M., Yao J., Lin Y., Yan J., Xie Y., Fu Z., Zhou Y., Wei J., Li X. Tumor cell density dependent IL-8 secretion induces the fluctuation of tregs/CD8 + T cells infiltration in hepatocellular carcinoma: one prompt for the existence of density checkpoint // J. Transl. Med. - 2023. - Vol. 21, № 1. - 202. doi: 10.1186/s12967-023-04060-3.

251. Yang C., Lee H., Jove V., Deng J., Zhang W., Liu X., Forman S., Dellinger T.H., Wakabayashi M., Yu H., Pal S. Prognostic significance of B-cells and pSTAT3 in patients with ovarian cancer // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, № 5: e54029. doi: 10.1371/journal.pone.0054029.

252. Yang C., Lee H., Pal S., Jove V., Deng J., Zhang W., Hoon W.Z. B-Cells Promote Tumor Progression via STAT3 Regulated-Angiogenesis // PLoS One. -2013. - Vol. 8, № 5: e64159. doi: 10.1371/journal.pone.0064159.

253. Yu S.Z., Zhang J.Q., Lu G.H. An immunohistochemical study of Ki-67 expression of brain tumor cells and mononuclear cell subsets infiltrating these tumors // Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi. - 1994. - Vol. 23, № 5. - P. 267 - 269.

254. Xu F.Y., Dong J.K. , Zhu Y.M, Qu M.J., Wang F.J., Jin Y.S., Ren G.P., Lai M.D. Study on independent factors on the prognosis of colorectal carcinoma: TNM stage, tumor budding, perineural invasion, peritumoral-lymphocytic infiltration and urine glucose // Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi. - 2005. - Vol. 26, № 5. - P. 366 - 369.

255. Xu Y., Millera C.P., Warren E.H., Tykodi S.S. Current status of antigen-specific T-cell immunotherapy for advanced renal-cell carcinoma // Human Vaccines & Immunotherapeutics. - 2021. - Vol. 17, № 7. - P. 1882 - 1896.

256. Zancope E., Costa N.L., Junqueira-Kipnis A.P., Valadares M.C., Silva T.A., Leles C.R., Mendon?a E.F., Batista A.C. Differential infiltration of CD8+ and NK cells in lip and oral cavity squamous cell carcinoma // J. Oral. Pathol. Med. - 2010. - Vol. 39, №2. - P. 162 - 167.

257. Zhan H.L., Gao X., Zhou X.F., Pu X.Y., Wang D.J. Presence of tumour-infiltrating FOXP3+ lymphocytes correlates with immature tumour angiogenesis in renal cell carcinomas // Asian. Pac. J. Cancer Prev. - 2012. - Vol. 13, № 3. - P. 867 - 672.

258. Zhang C., Wang X.Y., Zuo J.L., Wang X.F., Feng X.W., Zhang B., Li Y.T., Yi C.H., Zhang P., Ma X.C., Chen Z.M., Ma Y., Han J.H., Tao B.R., Zhang R., Wang T.Q., Tong L., Gu W., Wang S.Y., Zheng X.F., Yuan W.K., Kan Z.J., Fan J., Hu X.Y., Li J., Zhang C., Chen J.H. Localization and density of tertiary lymphoid structures associate with molecular subtype and clinical outcome in colorectal cancer liver metastases // J. Immunother. Cancer. - 2023. - Vol. 11, № 2: e006425. doi: 10.1136/jitc-2022-006425

259. Zhang J.P., Yan J., Xu J., Pang X.H., Chen M.C., Li L., Wu C., Li S.P., Zheng L. Increased intratumoral IL-17-producing cells correlate with poor survival in hepatocellular carcinoma patients. - 2009. - Journal of Hepatology. - Vol. 50, № 5. - P. 980 - 989.

260. Zhang L., Yang Z., Zhang S., Zhou K., Zhang W., Ling S., Sun R., Tang H., Wen X., Feng X., Song P., Xu X., Xie H., Zheng S. Polyploidy Spectrum Correlates with Immunophenotype and Shapes Hepatocellular Carcinoma Recurrence Following Liver Transplantation // J. Inflamm. Res. - 2022. - Vol. 15. - P. 217 -233.

261. Zhou Y., Jiang D., Chu X., Cheng W., Huang S., Wang J., Zhang H., Liu M., Tang Y., Dai Y. Prognostic value of peripheral blood T lymphocyte subsets in clear cell renal cell carcinoma // Transl. Androl. Urol. - 2021. - Vol. 10, № 1. - P. 326 - 335.

262. Zhu X., A. Mulcahy L., Mohammed R. A. A., Lee A.H.S., Franks H.A., Kilpatrick L., Yilmazer A., Paish E.C., Ellis I.O., Patel A.F., Jackson A.M. IL-17 expression by breast-cancer-associated macrophages: IL-17 promotes invasiveness of breast cancer cell lines // Breast Cancer Research. - 2008. - Vol. 10, № 6. doi: 10.1186/bcr2195.

263. Zou X., Lin X., Cheng H., Chen Y., Wang R., Ma M., Liu Y., Zhengjie Dai Z., Tasiheng Y., Yan Y., Hou Q., Ding F., Chen H., Yu X., Wang X., Liu C. Characterization of intratumoral tertiary lymphoid structures in pancreatic ductal adenocarcinoma: cellular properties and prognostic significance // J. Immunother. Cancer. - 2023. - Vol. 11, № 6: e006698. doi: 10.1136/jitc-2023-006698.