Прогностическое значение исходной кинетики простатического специфического антигена у больных раком предстательной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Богомолов, Олег Алексеевич

• Богомолов, Олег Алексеевич
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Богомолов, Олег Алексеевич

ВВЕДЕНИЕ..................................................................................5

ГЛАВА 1. ДИНАМИКА КОНЦЕНТРАЦИИ ПРОСТАТИЧЕСКОГО СПЕЦИФИЧЕСКОГО АНТИГЕНА И КИНЕТИКА РОСТА РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)...........................12

1.1. Расчет времени удвоения ПСА..................................................22

1.2. Время удвоения ПСА в диагностике рака предстательной железы..........23

1.3. Время удвоения ПСА до начала противоопухолевого лечения.............24

1.4. Время удвоения ПСА после радикального лечения..........................27

1.4.1. Значение времени удвоения ПСА при биохимическом рецидиве—27

1.4.2. Значение времени удвоения ПСА после биохимического рецидива..31

1.4.3. Значение времени удвоения ПСА при кастрационно-резистентном раке предстательной железы...............................................32

1.5. Заключение........................................................................33

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ................................................34

2.1. Методика отбора и общая характеристика больных, получивших комбинированное гормонолучевое лечение....................................34

2.1.1. Оценка исходного состояния больных...................................35

2.1.2. Оценка распространенности опухолевого процесса....................35

2.1.3. Стадирование................................................................36

2.1.4. Биопсия предстательной железы..........................................37

2.1.5. Комбинированное гормонолучевое лечение................................38

2.1.6. Наблюдение за больными, включенными в исследование.............39

2.2. Методика отбора и общая характеристика больных, перенесших радикальную простатэктомию..................................................40

2.2.1. Методы клинической, лабораторной, инструментальной диагностики.........................................................................41

2.2.2. Стадирование.....................................................................43

2.2.3. Биопсия предстательной железы................. .........................44

2.2.4. Хирургическое лечение и патоморфологическое исследование......44

2.2.5. Послеоперационное наблюдение................. .........................47

2.3. Методика расчета времени удвоения ПСА....................................47

2.4. Методика оценки прогностической значимости времени удвоения ПСА и применяемые методы статистической обработки данных....... ............49

ГЛАВА 3. ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ИСХОДНОГО ВРЕМЕНИ УДВОЕНИЯ ПСА У БОЛЬНЫХ РАКОМ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ, ПОЛУЧИВШИХ КОМБИНИРОВАННОЕ ГОРМОНОЛУЧЕВОЕ ЛЕЧЕНИЕ....52

3.1. Оценка клинического значения исходного времени удвоения ПСА.......53

3.2. Показатели общей выживаемости больных исследовательской группы...56

3.3. Характеристика группы больных локализованным раком предстательной железы..............................................................................57

3.3.1. Оценка прогностической значимости исходной кинетики ПСА у

больных локализованным раком предстательной железы..............60

3.4. Характеристика группы больных местнораспространенным раком предстательной железы..........................................................67

3.4.1. Оценка прогностической значимости исходной кинетики ПСА у

больных местнораспространенным раком предстательной железы..71

3.5. Характеристика группы больных генерализованным раком предстательной железы..............................................................................76

3.5.1. Оценка прогностической значимости исходной кинетики ПСА у

больных генерализованным раком предстательной железы...........81

ГЛАВА 4. ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ПРЕДОПЕРАЦИОННОГО ВРЕМЕНИ УДВОЕНИЯ ПСА У БОЛЬНЫХ РАКОМ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ, ПЕРЕНЕСШИХ РАДИКАЛЬНУЮ ПРОСТАТЭКТОМИЮ............89

4.1. Результаты патоморфологического исследования операционного материала..........................................................................89

4.2. Характеристика случаев биохимического рецидива.........................89

4.3. Предоперационное время удвоения ПСА.....................................92

4.4. Определение прогностического значения предоперационного времени удвоения ПСА....................................................................93

4.5. Предоперационное время удвоения ПСА как фактор прогноза безрецидивной выживаемости после радикальной

простатэктомии........................................................................98

4.5.1. Многофакторный анализ....................................................99

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ..................102

ВЫВОДЫ..................................................................................111

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.................................................113

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ..............................................................114

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ...............................................................116

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогностическое значение исходной кинетики простатического специфического антигена у больных раком предстательной железы»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность исследования

Рак предстательной железы (РПЖ) считается одной из самых серьезных медицинских проблем среди мужского населения. В Европе РПЖ является наиболее распространенной солидной опухолью, заболеваемость которой составляет 214 случаев на 1000 мужчин, опережая рак легких и колоректальный рак [151]. Вместе с тем, данная патология занимает второе место среди основных причин смерти от рака у мужчин [59]. В России в 2000 году на учете у онкологов состояло 37 442 больных РПЖ, в 2010 году - 107 942 пациента, прирост за десять лет составил 155%. В настоящее время РПЖ занимает второе место в структуре онкологической заболеваемости в нашей стране и первое место по величине среднегодового темпа прироста (8,1%) [4]. Столь широкое распространение РПЖ ставит его в ряд наиболее важных социальных проблем.

Совершенствование методов диагностики РПЖ, широкое внедрение скрининга на уровень простатического специфического антигена (ПСА) и использование многофокусной биопсии предстательной железы (ПЖ) позволили стабилизировать первоначальный рост смертности в развитых странах [73]. Вместе с тем это привело к выявлению большого числа клинически незначимого, индолентного, РПЖ [3, 42, 57, 62]. Имеющиеся в арсенале уролога номограммы и маркеры не позволяют достоверно судить об опухолевом потенциале РПЖ и требуют модификации, чтобы предоставлять полезную информацию для стратификации пациентов [43].

В последние годы в онкоурологии активно развиваются методики, направленные на повышение эффективности ранней диагностики РПЖ, точности стадирования опухолевого процесса и прогнозирования течения заболевания на различных этапах развития болезни.

Уровень ПСА, сам по себе, без учета других клинических данных не является фактором прогноза. В то же время оценка кинетики ПСА является одним из наиболее ценных способов прогнозирования как вероятности наличия РПЖ, так и степени агрессивности опухолевого процесса [92, 102, 130, 140, 150].

Динамика нарастания концентрации ПСА может быть описана математически различными способами. Среди прочих показателей время удвоения ПСА (ВУПСА) является потенциально наиболее полезным параметром. Расчет ВУПСА учитывает экспоненциальный характер роста опухолей и требует логарифмического анализа [104, 198]. Использование ВУПСА, в отличие от абсолютного значения ПСА, может приблизить к пониманию биологического поведения рака, то есть опухолевой прогрессии [43].

В настоящее время ВУПСА рекомендовано [138] использовать в нескольких случаях: при биохимическом рецидиве после проведенного радикального лечения с целью прогнозирования опухолеспецифической выживаемости [154, 174], для отбора кандидатов в группу активного наблюдения [142], а также для определения необходимости начала лечения пациентов, выбравших наблюдение [77, 142].

Однако значение исходного ВУПСА в качестве показателя агрессивности РПЖ и фактора прогноза результатов лечения остается неоднозначным. По этой проблеме имеются противоречивые данные. Одни авторы заявляют о наличии прогностической значимости исходного ВУПСА в определении общей и безрецидивной выживаемости у больных после дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) [130] и радикальной простатэктомии (РПЭ) [116]. Однако в других исследованиях эти данные опровергаются [63, 120]. Необходимо отметить, что оценка прогностической роли изучаемого параметра во всех работах проводилась у больных с клинически локализованным РПЖ. В литературе отсутствуют данные о значении ВУПСА у пациентов с местнораспространенным и генерализованным опухолевым процессом.

Определение ВУПСЛ нашло широкое применение в клинической практике у пациентов, находящихся под активным наблюдением, с целью принятия решения о целесообразности его окончания [138]. Вместе с тем нет определенных рекомендаций по выбору оптимальной лечебной тактики и прогнозированию результатов терапии на основе оценки исходной кинетики ПСА у больных РПЖ, которым показано радикальное лечение.

В то же время нет убедительных исследований по оценке клинического значения ВУПСА у больных РПЖ. Мало изученными остаются вопросы зависимости исходной кинетики ПСА от характеристик опухолевого процесса (распространенность, степень дифференцировки по шкале Глисона, предоперационный уровень ПСА) и показателей исходного состояния пациентов.

В целом, основными недостатками исследований, направленных на установление истинного значения ВУПСА, являются небольшие объемы клинического материала, короткий период наблюдения и различные варианты лечебной техники [43]. Вместе с тем подтверждение прогностического значения ВУПСА открывает новые возможности прогнозирования течения заболевания и выбора оптимальной лечебной тактики.

Цель исследования - определить прогностическое значение исходной кинетики простатического специфического антигена у больных раком предстательной железы, перенесших комбинированное гормонолучевое и хирургическое лечение.

Для достижения цели работы были поставлены и решены следующие конкретные задачи:

1. Изучена взаимосвязь между временем удвоения ПСА и исходными параметрами, характеризующими состояние опухоли (распространенность, степень дифференцировки по шкале Глисона, исходная концентрация сывороточного ПСА).

2. Сопоставлены значения времени удвоения ПСА и характеристики исходного состояния больных раком предстательной железы (возраст, уровень образования).

3. Исследовано прогностическое значение исходного времени удвоения ПСА в определении общей выживаемости больных локализованным раком предстательной железы, получивших комбинированное гормонолучевое лечение.

4. Оценена прогностическая значимость исходного времени удвоения ПСА в определении общей выживаемости больных местнораспространенным раком предстательной железы, получивших комбинированное гормонолучевое лечение.

5. Изучено прогностическое значение исходного времени удвоения ПСА в определении общей выживаемости больных генерализованным раком предстательной железы, получивших комбинированное гормонолучевое лечение.

6. Оценена взаимосвязь предоперационного времени удвоения ПСА с основными клинико-морфологическими факторами риска развития биохимического рецидива после радикальной простатэктомии.

7. Оценено прогностическое значение предоперационного времени удвоения ПСА в развитии биохимического рецидива у больных раком предстательной железы, перенесших радикальную простатэктомию.

Научная новизна исследования

1. На большом клиническом материале выявлена достоверная взаимосвязь исходной кинетики ПСА с характеристиками опухолевого процесса (распространенность, степень дифференцировки по шкале Глисона, исходная концентрация сывороточного ПСА).

2. Впервые сопоставлены значения исходного ВУПСА с возрастом и уровнем образования больных РПЖ.

3. Доказана прогностическая значимость исходной кинетики ПСА в определении общей выживаемости больных локализованным РПЖ, получивших комбинированное гормонолучевое лечение.

4. Впервые выявлено прогностическое значение исходного ВУПСА в определении риска смерти больных местнораспространенным и генерализованным РПЖ, получивших комбинированное гормонолучевое лечение.

5. Продемонстрирована взаимосвязь предоперационного ВУПСА с основными клинико-морфологическими факторами прогноза риска развития биохимического рецидива после РПЭ.

6. Определено пороговое значение предоперационного ВУПСА, равное <20,0 мес., которое позволяет выделить категорию пациентов с высоким риском развития биохимического рецидива после РПЭ.

7. Разработан и внедрен способ определения показаний к выполнению РПЭ у больных РПЖ, включающий расчет предоперационного ВУПСА. Получено решение о выдаче патента на изобретение «Способ определения показаний к выполнению радикальной простатэктомии при раке предстательной железы» №2014104180/14(006619).

Практическая значимость

1. Установлена необходимость определения исходного времени удвоения ПСА у больных раком предстательной железы с целью оценки прогноза заболевания и выбора тактики лечения.

2. Определены пороговые значения исходного времени удвоения ПСА, позволяющие улучшить прогностическую стратификацию больных раком предстательной железы.

3. Разработан и запатентован способ определения показаний к выполнению радикальной простатэктомии у больных раком предстательной железы.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Исходное время удвоения ПСА является независимым прогностическим фактором, определяющим показатели общей выживаемости больных раком предстательной железы, получивших комбинированное гормонолучевое лечение.

2. Предоперационное время удвоения ПСА имеет статистически значимую прогностическую ценность при оценке риска развития биохимического рецидива рака предстательной железы после хирургического лечения.

3. Скорость прироста ПСА достоверно увеличивается по мере снижения дифференцировки рака предстательной железы, увеличения его распространенности, а также повышения исходного значения сывороточного ПСА.

Апробация и внедрение результатов исследования

Работа проведена в рамках плановых тем научно-исследовательской работы ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» Минздрава Российской Федерации.

В ходе выполнения диссертационного исследования осуществлена полугодовая научная стажировка аспиранта в отделении урологии университетской клиники города Хайдельберг, Германия.

Результаты диссертационной работы доложены и обсуждены на I Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Инновации в здоровье нации» (Санкт-Петербург, 2013); Научно-практической конференции «Малоинвазивные технологии в урологии» (Украина, Яремче, 2014); Всероссийской научно-практической конференции «Инновационные технологии в современной онкоурологии» (Челябинск, 2014); EAU Baltic Meeting (Литва, Вильнюс, 2014); 11 Невском урологическом форуме (Санкт-Петербург, 2014); 23rd Biennial Congress of the European Association for Cancer Research

(Германия, Мюнхен, 2014); VII съезде по радиационным исследованиям (радиобиология, радиоэкология, радиационная безопасность) (Москва, 2014); IX Конгрессе Российского общества онкоурологов (Москва, 2014).

По теме диссертации опубликовано 22 печатные работы, из них 3 работы в рецензируемых журналах, рекомендуемых ВАК для публикаций основных результатов диссертационных исследований.

Получено решение о выдаче патента на изобретение «Способ определения показаний к выполнению радикальной простатэктомии при раке предстательной железы» №2014104180/14(006619), Богомолов O.A., Школьник М.И., Жаринов Г.М.; патентообладатель ФГБУ РНЦРХТ, заявл. 05.02.2014.

Результаты диссертационного исследования внедрены в практическую деятельность ФГБУ РНЦРХТ Минздрава России.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста. Состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация содержит 33 рисунка и 24 таблицы. Список использованной литературы включает 15 публикаций отечественных и 185 публикаций зарубежных авторов.

ГЛАВА 1. ДИНАМИКА КОНЦЕНТРАЦИИ ПРОСТАТИЧЕСКОГО

СПЕЦИФИЧЕСКОГО АНТИГЕНА И КИНЕТИКА РОСТА РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

РПЖ является наиболее диагностируемым онкологическим заболеванием у мужчин и второй причиной смерти от рака. Заболеваемость РПЖ различается между этническими группами и странами, и является минимальной в Китае (1,9 на 100000 населения), максимальной в Северной Америке и Скандинавии, особенно среди афроамериканского населения (137 на 100000 населения) [61].

«Золотым» стандартом диагностики РПЖ является пальцевое ректальное исследование (ПРИ), трансректальное ультразвуковое исследование (ТРУЗИ) ПЖ и определение уровня ПСА в сыворотке крови [52]. Определение ПСА наиболее чувствительное и специфичное из трех основных исследований [38]. ПСА является одним из самых изученных и широко применяемых маркеров ранней диагностики РПЖ.

Впервые ПСА был выделен R. Ablin из семенной жидкости в 1970 г [149]. В 1979 г. М.С. Wang установил его наличие в ткани ПЖ [196]. В 1980 году Papsidero et al. создали серологический тест для определения сывороточного ПСА [24]. Начиная с 1987 г., ПСА широко используется в диагностике РПЖ, установлении стадии процесса, оценке эффективности лечения [8, 13].

ПСА представляет собой гликопротеин, вырабатываемый секреторным эпителием простаты и обеспечивающий разжижение эякулята [81]. Концентрация антигена в семенной жидкости находится в пределах 0,5-2,0 мг/мл, причем около трети пула составляет форма, лишенная энзиматической активности [69]. В физиологических условиях секреторные клетки ПЖ, окруженные базальными клетками и базальной мембраной, выделяют в просвет канальцев неактивный пропептид - проПСА (существует в нескольких изоформах, в т.ч. -2проПСА, -5проПСА). ПроПСА под действием фермента расщепляется с высвобождением активной формы антигена. Часть этого ПСА может диффундировать в сыворотку

крови, где быстро связывается ингибиторами сериновых протеаз (в основном альфа 1-антихимотрипсином). Около 30% активной фракции ПСА в просвете канальцев подвергается дальнейшей трансформации и переходит в неактивную форму. Этот антиген также может проникать в кровь, но ввиду отсутствия энзиматической активности находится в ней в свободном состоянии. Понятие «общий ПСА» подразумевает сумму концентраций свободного ПСА и ПСА, связанного с альфа 1-антихимотрипсином [6, 7, 16, 31, 133].

Верхней границей нормы ПСА в сыворотке крови считают 4,0 нг/мл. В последние годы прослеживается тенденция к уменьшению порогового уровня ПСА до 2,5 нг/мл. В большей части Европы и США уровень сывороточного ПСА больше 4 нг/мл считают показанием к биопсии ПЖ. Однако только у трети пациентов с повышением уровня маркера будет выявлен РПЖ по результатам биопсии простаты. Согласно рекомендациям Европейской ассоциации урологов (EAU) ПСА является органоспецифическим маркером, но не специфическим для РПЖ [52]. Действительно, повышение уровня ПСА может быть обусловлено целым рядом причин, среди которых наиболее значимыми являются: РПЖ, доброкачественная гиперплазия ПЖ, наличие воспаления в ПЖ, ишемия или инфаркт ПЖ.

Наиболее известной теорией, объясняющей повышение уровня ПСА в крови при данных состояниях, является гипотеза, основанная на повреждении одного или более барьеров в ткани железы: простатических эпителиальных клеток, их базальной мембраны, стромы, базальной мембраны и эндотелия кровеносных капилляров. Следствием этих процессов является повышенная сосудистая проницаемость и, в некоторых случаях, разрушение эпителия. При РПЖ повреждение базальных клеток сопровождается разрушением базальной мембраны. Другим механизмом, приводящим к повышенной экспрессии ПСА в кровоток, является механическое давление гиперплазированной ткани на неизмененную ткань ПЖ, что может проявляться при сочетании РПЖ,

доброкачественной гиперплазии ПЖ и хронического простатита в различных комбинациях [36, 165].

В настоящее время не вызывает сомнений, что опухолевые клетки аденокарциномы также продуцируют антиген, но в меньших количествах на единицу объема ткани. Применение поликлональных и моноклональных антител, напрямую связывающихся с ПСА, показало уменьшение секреции антигена по мере снижения дифференцировки опухоли [48, 184].

В ряде работ показано незначительное влияние на уровень ПСА смотровой цистоскопии, ТРУЗИ и ПРИ. Напротив, биопсия и трансуретральная резекция, сопровождающиеся нарушением барьера между системой протоков ПЖ и кровеносным руслом, приводят к подъему уровня антигена [5, 55, 76, 96, 178]. Вопрос о влиянии эякуляции на уровень ПСА остается спорным [67]. Кроме того, известно, что ПСА обнаруживается в незначительных количествах в парауретрапьных, перианальных, потовых и грудной железах [87]. Некоторые опухоли, включая рак молочной железы, могут экспрессировать антиген [68, 200]. Однако клинического значения экстрапростатическая продукция ПСА не имеет, так как концентрация антигена при этом чрезвычайно мала [31, 107].

Таким образом, ПСА продуцируется как нормальным секреторным эпителием простаты, так и клетками аденокарциномы. По химической структуре различий в строении «физиологического» и «опухолевого» ПСА не выявлено. Недавние работы по изучению клинической роли различных изоформ ПСА показали неравномерное распределение их в нормальной, гиперпластически измененной и опухолевой ткани. В физиологических условиях основную часть свободного ПСА составляет инактивированный в канальцах антиген. Напротив, при РПЖ главным компонентом свободной фракции в сыворотке крови является проПСА, особенно -2проПСА [12, 22, 23, 28, 32, 144, 163]. Однако прогностическое значение данных показателей остается дискутабельным и, согласно рекомендациям EAU, не представляет большой ценности в клинической практике [52].

Хорошо известно, что исходный уровень ПСА тесно коррелирует с распространенностью РПЖ; рост ПСА после радикального лечения является основным критерием рецидива опухоли; динамика концентрации ПСА в ответ на лечение отражает эффективность терапии [8].

С начала 1990-х годов при сравнении предоперационных уровней ПСА с результатами РПЭ многие авторы отмечают высокую чувствительность и четкую корреляцию данного параметра со стадией заболевания. Показано, что уровни ПСА ниже 15 нг/мл и выше 40 нг/мл являются достаточно четкими признаками отсутствия или наличия пенетрации капсулы, инвазии в семенные пузырьки и метастазов в тазовые лимфатические узлы. Увеличение уровня ПСА до 20 нг/мл и выше является высокоспецифичным даже при нормальных показателях ПРИ. Уровень ПСА более 50 нг/мл указывает на экстракапсулярную инвазию в 80% случаев и поражение регионарных лимфатических узлов у 66% больных, а результаты ПСА более 100 нг/мл указывают на 100% регионарное или отдаленное метастазирование [11, 134].

В дальнейшем было установлено, что уровень ПСА более тесно коррелирует с объемом опухолевого поражения, чем с размером самой ПЖ; обнаружена линейная зависимость между уровнем ПСА и степенью выявляемое™ РПЖ [58, 93, 126, 160, 171].

Ряд работ был направлен на изучение кинетики сывороточного ПСА в зависимости от объема опухоли. Исследование, проведенное на аутопсийном материале, показало, что уровень ПСА обязательно повышается только в тех случаях, когда объем опухоли превышает 1,0 см3 [135]. 81атеу е1 а1. (1989), соотнеся объем опухолевой массы в образцах после РПЭ с дооперационным уровнем ПСА, пришли к выводу, что 1,0 см3 опухоли обусловливает повышение уровня маркера на 3,5 нг/мл [134]. Подобные результаты были получены и другими исследователями [30, 100, 165, 181].

По мере внедрения анализа крови на ПСА в широкую клиническую практику, шло детальное изучение данного параметра и его роли в развитии РПЖ.

Современные исследования позволяют судить о ПСА не просто как о белке, необходимом для разжижения эякулята, а как о биологическом факторе развития РПЖ [20, 125, 199].

Было показано [98, 164, 167], что уровень андрогенов в крови афроамериканцев не выше такового у белых американцев, особенно в возрасте старше 40 лет. Вместе с тем, повышение заболеваемости РПЖ совпадает с возрастным снижением концентрации тестостерона в организме мужчины [82] и уменьшением его биодоступности (способности связываться с белками плазмы) [50]. В то же время известно, что афроамериканцы имеют более высокий популяционный исходный уровень ПСА, также как и заболеваемость, и смертность от РПЖ по сравнению с белыми американцами [97]. В недавнем исследовании было показано, что популяционный уровень ПСА у коренных китайских мужчин меньше такового у афроамериканцев и белых американцев [37]. При этом заболеваемость РПЖ в Китае наименьшая в мире.

Williams et al. (2011), изучая эффект низкой экспрессии ПСА на рост опухоли in vitro и in vivo, пришли к следующим выводам. Клеточная культура аденокарциномы простаты человека с низкой экспрессией ПСА in vitro показывала значительно меньший рост по сравнению с обычной культурой (время удвоения культуры увеличивалось с 2 дней до 11). In vivo они обнаружили, что низкие экспрессия ПСА и уровень в сыворотке крови ассоциировались с меньшим опухолевым объемом. Кроме того, было замечено, низкая экспрессия ПСА сопровождалась изменением экспрессии других белковых антигенов в клеточной культуре, что свидетельствует о роли ПСА в общем регуляторном механизме опухолевого роста [56].

Также была доказана роль ПСА, как активатора окислительно-восстановительных реакций, играющих важную роль в канцерогенезе, в том числе РПЖ [199]. Именно на это звено патогенеза направлено применение антиоксидантов в профилактике и лечении РПЖ [176].

Ряд работ свидетельствуют о значении ПСА в опухолевой прогрессии и метастазировании [197]. Установлено, что ПСА расщепляет белок, связывающий инсулиноподобный фактор роста (ИПФР) с высвобождением его активной формы - ИПФР-1 [137]. Последний играет важную роль в процессах опухолевой инвазии: катализирует расщепление внеклеточного матрикса [101], стимулирует пролиферацию стромальных клеток ПЖ [65], повышает митогенную активность андрогензависимого пула клеток РПЖ [195].

Было также показано, что ПСА, расщепляя паратиреоидный гормон-подобный белок, нарушает функцию остеобластов костной ткани и способствует костному метастазированию [19, 41, 90].

Veveris-Lowe et al. (2005) доказали ключевое влияние ПСА на экспрессию в ПЖ Е-кадгерина, участвующего в межклеточной адгезии, и виментина, компонента цитоскелета, приводящее к нарушению эпителиально-мезенхимального соотношения [75].

В недавнем исследовании открыта способность ПСА напрямую стимулировать различные биологические процессы в клетках ПЖ путем активации трансформирующего фактора роста- ß2 [125].

Результаты нескольких крупных работ по изучению полиморфизма и мутаций гена, кодирующего ПСА, свидетельствуют о важной роли последнего в канцерогенезе. Так, два независимых исследования в США, посвященные изучению генетической предрасположенности к РПЖ, выявили, что мужчины с генотипом ПСА-гена GG (обусловливает высокое сродство к андрогенным рецепторам) имеют 5-7 кратное увеличение риска развития опухоли [64, 175]. Авторы обеих работ приходят к выводу о значимости ген-ген взаимодействия в развитии РПЖ через влияние на ПСА и андрогенные рецепторы.

Lawrence et al. (2010), сопоставив полиморфизм аллелей ПСА-гена с клиническими данными, установили, что G-158A полиморфизм аплеля rs266882, включающего промоутер ПСА-гена, ассоциирован с высоким уровнем ПСА в

сыворотке крови, большим объемом опухолевого поражения, низкой дифференцировкой и поражением лимфатических узлов [80].

В недавнем исследовании Penney et al. (2011) заявляют, что четыре аллеля (rs266878, rs 174776, rs 1058205 и rs2569735) ассоциированы с низким уровнем ПСА и достоверным снижением риска развития РПЖ [27].

Также в экспериментах на клеточной культуре аденокарциномы простаты человека было показано, что мутация антионкогена р53 коррелировала с уровнем ПСА и опухолевым объемом. В то же время избыточная экспрессия ингибитора апоптоза Вс1-2 была ассоциирована только с высоким значением ПСА [39]. Кроме того, установлено обратное влияние ПСА на образование белка р53 и опосредованное подавление апоптоза путем связывания ПСА с ARA70-андрогенными рецепторами [185]. Эти исследования подтверждают роль ПСА в сложном механизме канцерогенеза РПЖ.

Ряд работ, посвященных изучению патофизиологии гормон-рефрактерного РПЖ, свидетельствуют о ключевой роли ПСА в качестве белка-регулятора экспрессии и чувствительности андрогенных рецепторов [79, 91, 143].

Результаты клинических и экспериментальных исследований, подтверждающие значимость ПСА в канцерогенезе, позволили ряду ученых выделить ПСА как новую мишень для лекарственной терапии РПЖ. Однако работы по применению средств, понижающих уровень ПСА, дали противоречивые результаты и требуют дальнейшего изучения [29, 54, 106, 180, 182].

Оценка краткосрочных (недельных) колебаний уровня ПСА у здоровых мужчин показала незначительные изменения концентрации маркера в крови [35]. С возрасюм отмечена тенденция к постепенному росту популяционного уровня ПСА, что обусловлено, в первую очередь, доброкачественной гиперплазией ПЖ. Это позволило выработать возрастные диапазоны уровня маркера [52]. Вместе с тем, Pearson и Carter (1992, 1994) показали корреляцию между многолетней динамикой изменения ПСА и естественной историей развития РПЖ [83, 104].

Было установлено, что у мужчин без заболеваний ПЖ отмечалось медленное линейное повышение уровня ПСА с течением лет. В то же время наличие у пациентов доброкачественной гиперплазии ПЖ приводило к постепенному ускорению темпов прироста опухолевого маркера. Напротив, в случае развития РПЖ имевшийся ранее линейный рост концентрации ПСА сменялся резким экспонентным увеличением. При этом экспонентная фаза повышения маркера в среднем начиналась за семь-девять лет до клинической манифестации заболевания. Результаты исследования подтверждали полученные ранее данные об экспоненциальном росте РПЖ, а также показали возможности использования кинетики ПСА в выявлении опухоли и предсказании его биологического поведения [18, 33,74, 89].

Таким образом, несмотря на то, что биологическая роль ПСА в патогенезе РПЖ окончательно не установлена, оценка данного параметра может приблизить нас к пониманию развития РПЖ. Совокупность перечисленных выше обстоятельств указывает на то, что у больных РПЖ концентрация ПСА в сыворотке крови определяется преимущественно продукцией его опухолевыми клетками. В этих условиях кинетика опухолевого маркера может отражать фактическую скорость роста опухоли. Поэтому оценка динамики концентрации ПСА открывает хорошие возможности для изучения кинетики роста опухолей ПЖ, подобно тому, как это было сделано у больных раком шейки матки [2, 9].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Богомолов, Олег Алексеевич, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Велиев, Е.И. Частота и локализация позитивного хирургического края и его роль в прогнозировании рецидива рака предстательной железы / Е.И. Велиев, С.Б. Петров, О.Б. Лоран // Урология. - 2004. - № 6. - С. 19-21.

2. Жаринов, Г.М. Скорость роста и клеточная потеря при раке шейки матки / Г.М. Жаринов, В.А. Гущин // Вопросы онкологии. - 1989. - Т.35,№1. - С. 2125.

3. Имянитов, E.H. Эпидемиология и биология рака простаты / E.H. Имянитов // Практическая онкология. - 2008. - Т.9, №2. - С. 57-64.

4. Каприн, А.Д. Злокачественные новообразования в России в 2013 году (заболеваемость и смертность) / под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «ФМИЦ им. П.А. Герцена» Минздрава России. - 2015. - 250 с.

5. Лопаткин, H.A. Урология. Национальное руководство / под ред. H.A. Лопаткина. - М.: ГЭОТАР-Медиа. - 2011. - 1024с.

6. Лоран, О.Б. Простат-специфический антиген и морфологическая характеристика рака предстательной железы: руководство для врачей / О.Б. Лоран, Д.Ю. Пушкарь, Г.А. Франк. - М.: МЕДпресс, 1999. - 143 с.

7. Любимова, Н.В. Клиническое значение общего и свободного простатического специфического антигена при раке предстательной железы / Н.В. Любимова, Н.Е. Кушлинский, Э.В. Стогова // Клин лаб диагностика. - 1998. - №2. - С. 79.

8. Матвеев, Б.П. Клиническая онкоурология / под ред. Б.П. Матвеева. — М.: АБВ-пресс, 2011.-934 с.

9. Некоторые кинетические характеристики рака шейки матки / Г.М. Жаринов и др. // Вопросы онкологии. - 2009. - Т.55,№2. - С. 196-200.

10. Об образовании в Российской Федерации: Федеральный закон от 29.12.2012 №273-Ф3. - М.: Омега-Л., 2014. - 134 с.

11. Пушкарь, Д.Ю. Диагностика и лечение локализованного рака предстательной железы / Д.Ю. Пушкарь, П.И. Раснер. - М.: МЕДпресс-информ, 2008. - 320 с.

12. Пушкарь, Д.Ю. Маркеры рака предстательной железы / Д.Ю. Пушкарь, А.В. Говоров // Экспериментальная и клиническая урология. - 2011. - № 2-3. — С. 19-21.

13. Пушкарь, Д.Ю. Простат-специфический антиген и биопсия предстательной железы / Д.Ю. Пушкарь. - М.: МЕДпресс-информ, 2003. - 159 с.

14. Пьяных, П.П. Мониторинг динамики ПСА и оценка диагностической ценности скорости прироста ПСА у больных раком предстательной железы после радикальной простатэктомии / П.П. Пьяных, Н.В. Воробьев, К.М. Нюшко // Онкоурология. - 2007. - №3. - С. 68-72.

15. Урбанский, А. И. Опухоли предстательной железы (рабочие стандарты исследования биопсийного и операционного материала) / А.И. Урбанский, А.Б. Маркочев. - СПб.: ГУЗ ГПАБ, 2007. - 32 с.

16. A complex between prostate-specific antigen and alphal-antichymotrypsin is the major form of prostate-specific antigen in serum of patients with prostatic cancer: assay of the complex improves clinical sensitivity for cancer / U.H. Stenman et al. /7 Cancer Res. - 1991. - Vol. 51. - P. 222-226.

17. Albertsen, P. Validation of increasing prostate specific antigen as a predictor of prostate cancer death after treatment of localized prostate cancer with surgery or radiation / P. Albertsen, J. Hanley, D. Penson, J. Fine // J Urol. - 2004. - Vol. 171. -P. 2221-2225.

18. Allen, K.S. Age-related changes of the prostate: evaluation by MR imaging / K.S. Allen, H.Y. Kressel, P.M. Arger, П.М. Pollack // AJR. - 1989. - Vol. 752. - P. 7781.

19. Alteration of the hormonal bioactivity of parathyroid hormone-related protein (PTHrP) as a result of limited proteolysis by prostate-specific antigen / M. Iwamura et al. // Urology. - 1996. - Vol. 48. - P. 317-325.

20. Altuwaijri, S. Role of prostate specific antigen (PSA) in pathogenesis of prostate cancer / S. Altuwaijri // J Cancer Ther. - 2012. - Vol. 3. - P. 331-336.

21. American Cancer Society. Cancer facts and figures 2011. American Cancer Society Web site. [Electronic resource] - URL: http://www.cancer.org/research/cancerfactsstatistics/cancerfactsfigures2011 /index (дата обращения 10.09.2014).

22. A precursor form of prostate-specific antigen is more highly elevated in prostate cancer compared with benign transition zone prostate tissue / S.D. Mikolajczyk et al. // Cancer Res. - 2000. - Vol. 60. - 756-759.

23. A precursor form of PSA (pPSA) is a component of the free PSA in prostate cancer serum / S.D. Mikolajczyk et al. // Urology, 1997. - 50. - P. 710-714.

24. A prostate antigen in sera of prostatic cancer patients / L.D. Papsidero et al. // Cancer Res. - 1980. - Vol. 40. - P. 2428-2432.

25. A quantitative model for the dynamics of serum prostate-specific antigen as a. marker for cancerous growth / K.R. Swanson et al. // Am J Pathol. - 2001. - Vol. 158(6).-P. 2195-2199.

26. Assessment of prostate-specific antigen doubling time in prediction of prostate cancer on needle biopsy / S.E. Spurgeon et al. // Urology. - 2007. - Vol. 69. — P. 931-935.

27. Association of KLK3 (PSA) genetic variants with prostate cancer risk and PSA. levels / K.L. Penney et al. // Carcinogenesis. - 2011. - Vol. 32(6). - P. 853-859.

28. A truncated precursor form of prostate-specific antigen is a more specific serum marker of prostate cancer / S.D. Mikolajczyk et al. // Cancer Res. - 2001. - Vol. 61. - P. 6958-6963.

29. Azzouni, F. Role of 5a-reductase inhibitors in prostate cancer prevention and treatment / F. Azzouni, J. Möhler// Urology. - 2012. - Vol. 88(2). - P. 161-168.

30. Babaian, R.J. Prostate-specific antigen and prostate gland volume: correlation and clinical application / R.J. Babaian, R.B. Evans, H.A. Fritsche // Journal of Clinical Laboratory Analysis. - 1990. - Vol. 4(2). - P. 135-137.

31. Balk, S.P. Biology of Prostate-Specific Antigen / S.P. Balk, Y-J Ko, G.J. Bubley // JCO. - 2003. - Vol. 21 (2). - P. 383-391.

32. Benign prostatic hyperplasia-associated prostate-specific antigen (BPSA) shows unique immunoreactivity with anti-PSA monoclonal antibodies / T.J. Wang et al. // Eur J Biochem. - 2000. - Vol. 267. - P. 4040^1045.

33. Berry, S.J. The development of human benign prostatic hyperplasia with age / S.J. Berry, D.S. Coffey, P.C. Walsh, L.L Ewing // J Urol. - 1984. - Vol. 132. - P. 474479.

34. Biochemical (prostate-specific antigen) recurrence probability following radical prostatectomy for clinically localized prostate cancer / M. Han et al. // J Urol. -2003.-Vol. 169.-P. 517-523.

35. Biological variation of total, free and percent free serum prostate specific antigen levels in screening volunteers / D.K. Ornstein et al. // J Urol. - 1997. - Vol. 157. -P. 2179-2182.

36. Bostwick, D.G. Prostate-specific antigen. Current role in diagnostic pathology of prostate cancer / D.G. Bostwick // Am J Clin Pathol. - 1994. - Vol. 102. - P. 3137.

37. Characteristics of baseline PSA and PSA velocity in young men without prostate cancer: racial differences / P. Tang et al. // The Prostate. - 2012. - Vol. 72(2). - P. 173-180.

38. Comparison of digital rectal examination and serum prostate specific antigen in the early detection of prostate cancer: results of a multicenter clinical trial of 6,630 men / W.J. Catalona et al.//J Urol. - 1994. - Vol. 151(5).-P. 1283-1290.

39. Correlation of p53 protein accumulation and Bcl-2 overexpression with histopathological features in prostatic cancer / J.T. Lin et al. // Journal of the Formosan Medical Association. - 2005. - Vol. 104(11). - P. 864-867.

40. Cowen, M.E. Predicting life expectancy in men with clinically localized prostate cancer / M.E. Cowen, L.K. Halasyamani, M.W. Kattan // J Urol. - 2006. - Vol. 175.-P. 99-103.

41. Cramer, S.D. Prostate-specific antigen cleaves parathyroid hormone-related protein in the PTH-like domain: inactivation of PTHrP- stimulated cAMP accumulation in mouse osteoblasts / S.D. Cramer, Z. Chen, D.M. Peehl // J Urol. - 1996. - Vol. 156(2).-P. 526-531.

42. Crawford, E.D. Controversies regarding screening for prostate cancer / E.D. Crawford, I.M. Thompson // BJU Int. - 2007. - Vol. 100(2). - P. 5-7.

43. Current applications for prostate-specific antigen doubling time / M.L. Ramirez et al. // Eur Urol. - 2008. - Vol. 54(2). - P. 291 -300.

44. D'Amico, A.V. Linear regressive analysis using prostate-specific antigen doubling time for predicting tumor biology and clinical outcome in prostate cancer / A.V. D'Amico, G.E. Hanks // Cancer. - 1993. - Vol. 72. - P. 638-646.

45. Daskivich, T.J. Distinct prognostic role of prostate-specific antigen doubling time and velocity at emergence of androgen independence in patients treated with chemotherapy / T.J. Daskivich, M.M. Regan, W.K. Oh // Urology. - 2007. - Vol. 70.-P. 527-531.

46. Daskivich, T.J. Prostate specific antigen doubling time calculation: not as easy as 1, 2, 4 / T.J. Daskivich, M.M. Regan, W.K. Oh // J Urol. - 2006. - Vol. 176(5). -P. 1927-1937.

47. Death in patients with recurrent prostate cancer after radical prostatectomy: prostate-specific antigen doubling time subgroups and their associated contributions to all-cause mortality / S.J. Freedland et al. // J Clin Oncol. - 2007. -Vol. 25.-P. 1765-1771.

48. Decreased concentrations of prostate-specific antigen and human glandular kallikrein-2 in malignant versus nonmalignant prostatic tissue / A. Magklara et al. // Urology. - 2000. - Vol. 56. - P. 527-532.

49. Delayed therapy with curative intent in a contemporary prostate cancer watchful-waiting cohort / M. El-Geneidy et al. // BJU Int. - 2004. - Vol. 93. - P. 510-515.

50. Deslypere, J.P. Leydig cell function in normal men: effect of age, life-style, residence, diet, and activity / J.P. Deslypere, A. Vermeulen // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 1984. - Vol. 59(5). - P. 955-962.

51. Early versus delayed hormonal therapy for prostate specific antigen recurrence of prostate cancer after radical prostatectomy / J.W. Moul et al. // J Urol. - 2004. -Vol. 171.-P. 1141-1147.

52. EAU guidelines on prostate cancer / N. Mottet et al. [Electronic resource] - URL: http://vvww.ur0web.0rg/gls/pdf/l607ProstateCancer_LRV3.pdf (дата обращения 20.02.2015).

53. Educational attainment and late life telomere length in the Health, Aging and Body Composition Study / N. Adler et al. // Brain Behav Immunol. - 2013. - Vol. 27. -P. 15-21.

54. Effect of dutasteride on the risk of prostate cancer / G.L. Andriole et al. // The New England Journal of Medicine. - 2010. - Vol. 362. - P. 1192-1202.

55. Effects of rectal examination, prostatic massage, ultrasonography and needle biopsy on serum prostate specific antigen levels / J.J. Yuan et al. // J Urol. - 1992. -Vol. 147(3).-P. 810-814.

56. Enzymatically active prostate-specific antigen promotes growth of human prostate cancers / S.A. Williams et al. // The Prostate. - 2011. - Vol. 71(15). - P. 15951607.

57. ERSPC Rotterdam Study Group Screening for prostate cancer: results of the Rotterdam section of the European randomized study of screening for prostate cancer/M.J. Roobol et al.//Eur Urol. - 2013. - Vol. 64(4).-P. 530-539.

58. Estimation of prostatic growth using serial prostate-specific antigen measurements in men with and without prostate disease / H.B. Carter et al. // Cancer Res. - 1992. -Vol. 52(12).-P. 3323-3328.

59. EUROCARE-5 Working Group. Cancer survival in Europe 1999-2007 by country and age: results of EUROCARE-5a population-based study / R. De Angelis et al. // Lancet Oncol.-2014.-Vol. 15(1).-P. 23-34.

60. Extraprostatic spread of clinically localized prostate cancer: factors predictive of pT3 tumor and of positive endorectal MR imaging examination results / F. Cornud et al. // Radiology. - 2002. - Vol. 224( 1). - P. 203-210.

61. Ferlay, J. GLOBOCAN 2008 vl.2 : Cancer Incidence and Mortality Worldwide: I ARC CancerBase No. 10 Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 2010. [Electronic resource] - URL: http://globocan.iarc.fr (дата обращения 05.12.2014).

62. Frankel, S. Screening for prostate cancer / S. Frankel, G.D. Smith, J. Donovan, D. Neal // Lancet. - 2003. - Vol. 361. - P. 1122-1128.

63. Freedland, S.J. Preoperative PSA velocity and doubling time do not predict adverse pathologic features or biochemical recurrence after radical prostatectomy / S.J. Freedland, F. Dorey, W.J. Aronson // Urology. - 2001. - Vol. 57. - P. 476^180.

64. Genetic susceptibility to prostate cancer: prostate-specific antigen and its interaction with the androgen receptor / W. Sieh et al. // Cancer Causes Control. -2006. - Vol. 17(2). - P. 187-197.

65. Growth regulation of prostatic stromal cells by prostate-specific antigen / D.M. Sutkowski et al. // J Natl Can Ins. - 1999. - Vol. 91(19). - P. 1663-1669.

66. Hanlon, A.L. Short-term androgen deprivation and PSA doubling time: their association and relationship to disease progression after radiation therapy for prostate cancer / A.L. Hanlon, E.M. Horwitz, G.E. Hanks, A. Pollack // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2004. - Vol. 58. - P. 43-52.

67. Herschman, J.D. Effect of ejaculation on serum total and free prostate-specific antigen concentrations / J.D. Herschman, D.S. Smith, W.J. Catalona // Urology. -1997. - Vol. 50. - P. 239-243.

68. Howarth, D.J. Immunohistochemical localization of prostate-specific antigen in benign and malignant breast tissues / D.J. Howarth, I.B. Aronson, E.P. Diamandis //Br J Cancer. - 1997.-Vol. 75. - P. 1646-1651.

69. Human prostate-specific antigen: structural and functional similarity with serine proteases / K.W. Watt et al. // Proc Natl Acad Sci USA. - 1986. - Vol. 83. - P. 3166-3170.

70. Increasing prostate specific antigen following radical prostatectomy and adjuvant hormonal therapy: doubling time predicts survival / S. Sengupta et al. // J Urol. -2006. - Vol. 175. - P. 1684-1690.

71. Intermediate end point for prostate cancer-specific mortality following salvage hormonal therapy for prostate-specific antigen failure / A.V. D'Amico et al. // J Natl Cancer Inst. - 2004. - Vol. 96. - P. 509-515.

72. Intermediate-term potency, continence, and survival outcomes of radical prostatectomy for clinically high-risk or locally advanced prostate cancer / S. Loeb et al. // Urology. - 2007. - Vol. 69(6). - P. 1170-1175.

73. International variation in prostate cancer incidence and mortality rates / M.M. Center et al. // Eur Urol. - 2012. - Vol. 61(6). - P. 1079-1092.

74. Jacobsen, H. Ultrasonic evaluation of age-related human prostatic growth and development of benign prostatic hyperplasia / H. Jacobsen, S. Torp-Pedersen, N. Juul // Scand J Urol Nephrol. - 1988. - Vol. 107. - P. 26-31.

75. Kallikrein-4 (hK4) and prostate-specific antigen (PSA) are associated with the loss of E-cadherin and an epithelial-mesenchymal transition (EMT)-like effect in prostate cancer cells / T.L. Veveris-Lowe et al. // Endocrine-Related Canccr. -2005. - Vol. 12.-P. 631-643.

76. Klomp, M.L. The effect of transrectal ultrasonography (TRUS) including digital rectal examination (DRE) of the prostate on the level of prostate specific antigen (PSA) / M.L. Klomp, A.J. Ilendrikx, J.J. Keyzer// Br J Urol. - 1994. - Vol. 73. - P. 71-74.

77. Klotz, L. Active surveillance for prostate cancer: for whom? / L. Klotz // J Clin Oncol. - 2005. - Vol. 23. - P. 8165-8169.

78. Klotz, L. Active surveillance with selective delayed intervention using PSA doubling time for good risk prostate cancer / L. Klotz // Eur Urol. - 2005. - Vol. 47.-P. 16-21.

79. Koochekpour, S. Androgen receptor signaling and mutations in prostate cancer / S. Koochekpour// Asian Journal of Andrology. - 2010. - Vol. 12(5). - P. 639-657.

80. Lawrence, M.G. Kallikreins on steroids structure, function and hormonal regulation of prostate-specific antigen and the extended kallikrein locus / M.G. Lawrence, J. Lai, J.A. Clements // Endocrine Reviews. - 2010. - Vol. 31(4). - P. 407-446.

81. Lilja, II. Seminal vesicle-secreted proteins and their reactions during gelation and liquefaction of human semen // H. Lilja, J. Oldbing, G. Rannevik, C.B. Laurell // Journal of Clinical Investigation. - 1987. - Vol. 80(2).-P. 181-185.

82. Longitudinal effects of aging on serum total and free testosterone levels in healthy men. Baltimore longitudinal study of aging / S.M. Harman et al. // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2001. - Vol. 86(2). - P. 724-731.

83. Longitudinal evaluation of prostate-specific antigen levels in men with and without prostate disease / H.B. Carter et al. // JAMA. - 1992. - Vol. 267(16). - P. 22152220.

84. Maffezzini, M. Implications of prostate-specific antigen doubling time as indicator of failure after surgery or radiation therapy for prostate cancer / M. Maffezzini, A. Bossi, L. Collette // Eur Urol. -2007. - Vol. 605(13). - P. 214-219.

85. Management of locally advanced prostate cancer: a European Consensus / L. Boccon-Gibod et al. // Int J Clin Pract. - 2003. - 57(3). - P. 187-194.

86. McLaren, D.B. Watchful waiting or watchful progression? Prostate specific antigen doubling times and clinical behavior in patients with early untreated prostate carcinoma / D.B. McLaren, M. McKenzie, G. Duncan, T. Pickles // Cancer. -1998. - Vol. 82. - P. 342-348.

87. Measurement of prostate-specific antigen and human glandular kallikrein-2 in different body fluids / J. Lovgren et al. // J Androl. - 1999. - Vol. 20. - P. 348355.

88. Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC): prostate nomogram. [Electronic resource] - URL: http://www.mskcc.org/nomograms/prostate/psa-doubling-time (дата обращения 12.12.2014).

89. Meyer, J.S. Proliferative activity of benign human prostate, prostatic adenocarcinoma, and seminal vesicle evaluated by thymidine labeling / J.S. Meyer, G. Sufrin, S.A. Martin//J Urol. - 1982.-Vol. 128.-P. 1353-1356.

90. Mitogenic response of osteoblast cells to prostate-specific antigen suggests an activation of latent TGF-beta and a proteolytic modulation of cell adhesion receptors / C.S. Killian et al. // Biochem Biophys Res Commun. - 1993. - Vol. 192.-P. 940-947.

91. Molecular determinants of resistance to antiandrogen therapy / C.D. Chen et al. // Nature Medicine. - 2004. - Vol. 10. - P. 33-39.

92. Natural history of progression after PSA elevation following radical prostatectomy / C.R. Pound et al. // JAMA. - 1999. - Vol. - 281. - P. 1591-1597.

93. Natural history of PSA increase with and without prostate cancer / K. Ito et al. // Urology. - 2003. - Vol. 62(1). - P. 64-69.

94. Natural history of rising serum prostate-specific antigen in men with castrate nonmetastatic prostate cancer / M.R. Smith et al. // J Clin Oncol. - 2005. - Vol. 23. -P. 2918-2925.

95. Observation versus initial treatment for men with localized, low-risk prostate cancer: a cost-effectiveness analysis / J.H. Hayes et al. // Ann Intern Med. - 2013. -Vol. - 158(12).-P. 853-860.

96. Oesterling, J.E. Effect of cystoscopy, prostate biopsy, and transurethral resection of prostate on serum prostate-1-specific antigen concentration / J.E. Oesterling, D.C. Rice, W.J. Glenski, E.J. Bergstralh // Urology. - 1993. - Vol. 42. - P. 276-282.

97. O'Rourke, M.E. The prostate-specific antigen screening conundrum examining the evidence / M.E. O'Rourke // Seminars in Oncology Nursing. - 2011. - Vol. 27(4). -P. 251-259.

98. Osteoporotic fractures in men (MrOS) research group. Evidence for geographical and racial variation in serum sex steroid levels in older men / E.S. Orwoll et al. // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2010. - Vol. 95(10). - P. 151-160.

99. Outcome following active surveillance of men with screen-detected prostate cancer. Results from the Goteborg randomised population-based prostate cancer screening trial / R.A. Godtman et al. // Eur Urol. - 2013. - Vol. 63(1). - P. 101107.

100.Palken, M. Prostate cancer: correlation of digital rectal examination, transrectal ultrasound and prostate specific antigen levels with tumor volumes in radical prostatectomy specimens / M. Palken, O.E. Cobb, B.H. Warren, D.C. Hoak // J Urol. - 1990.-Vol. 143(6). - P. 1155-1162.

101.Pandey, R. Proteases and protease inhibitors: implications in antitumorigenesis and drug development / R. Pandey, N. Patil, M. Rao // International Journal of Human Genetics. - 2007. - Vol. 7(1). - P. 67-82.

102. Patel, A. Recurrence patterns after radical retropubic prostatectomy: clinical usefulness of prostate specific antigen doubling times and log slope prostate specific antigen / A. Patel, F. Dorey, J. Franklin, J.B. deKernion // J Urol. - 1997. -Vol. 158.-P. 1441-1445.

103. Pattern of prostate-specific antigen (PSA) failure dictates the probability of a positive bone scan in patients with an increasing PSA after radical prostatectomy / Z.A. Dotan et al. // J Clin Oncol. - 2005. - Vol. 23. - P. 1962-1968.

104. Pearson, J.D. Natural history of changes in prostate specific antigen in early stage prostate cancer / J.D. Pearson, H.B. Carter // J Urol. - 1994. - Vol. 152. - P. 17431748.

105. Percent prostate needle biopsy tissue with cancer is more predictive of biochemical failure or adverse pathology after radical prostatectomy than prostate specific antigen or Gleason score / S.J. Freedland et al. // J Urol. - 2002. - Vol. 167. - P. 516-520.

106. Pharmacological actions of statins: a critical appraisal in the management of cancer / P. Gazzerro et al. // Pharmacological Reviews. - 2012. - Vol. 64(1). - P. 102-146.

107. Polascik, T.J. Prostate specific antigen: a decade of discovery - what we have learned and where we are going / T.J. Polascik, J.E. Oesterling, A.W. Partin // J Urol. - 1999. - Vol. 162, №2. - P. 293-306.

108. Pollack, A. Prostate specific antigen doubling time and disease relapse after radiotherapy for prostate cancer / A. Pollack, G.K. Zagars, V.S. Kavadi // Cancer. -1994. - Vol. 74. - P. 670-678.

109. Posttreatment prostatic-specific antigen doubling time as a surrogate endpoint for prostate cancer-specific survival: an analysis of radiation therapy. Oncology Group Protocol 92-02 / R.K. Valicenti et al. // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2006. -Vol. 66.-P. 1064-1071.

110. Predicting the outcome of salvage radiation therapy for recurrent prostate cancer after radical prostatectomy / A.J. Stephenson et al. // J Clin Oncol. - 2007. - Vol. 25.-P. 2035-2041.

111. Prediction of response to salvage radiation therapy in patients with prostate cancer recurrence after radical prostatectomy / A.K. Leventis et al. // J Clin Oncol. - 2001. -Vol. 19.-P. 1030-1039.

112. Predictors of metastatic disease in men with biochemical failure following radical prostatectomy / O.T. Okotie et al. // J Urol. - 2004. - Vol. 171. - P. 2260-2264.

113. Predictors of mortality after androgen-deprivation therapy in patients with rapidly rising prostate-specific antigen levels after local therapy for prostate cancer / N.A. Rodrigues et al. // Cancer. - 2006. - Vol. 107. - P. 514-520.

114. Predictors of prostate cancer-specific mortality after radical prostatectomy or radiation therapy / P. Zhou et al. // J Clin Oncol. - 2005. - Vol. 23. - P. 69926998.

115. Preoperative prediction of extracapsular tumor extension at radical retropubic prostatectomy in Taiwanese patients with Tic prostate cancer / O.U. Yen-Chuan et al. //JpnJ Clin Oncol.-2003.-Vol. 32.-P. 172-176.

116. Preoperative prostate specific antigen doubling time and velocity are strong and independent predictors of outcomes following radical prostatectomy / S. Sengupta et al. //J Urol. - 2005. - Vol. 174. - P. 2191-2196.

117. Prestigiacomo, A.F. Physiological variation of serum prostate specific antigen in the 4.0 to 10.0 ng/ml range in male volunteers / A.F. Prestigiacomo, T.A. Stamey // J Urol.-1996.-Vol. 155.-P. 1977-1980.

118. Pretreatment nomogram for disease-specific survival of patients with chemotherapy-naive androgen independent prostate cancer / R. Svatek et al. // Eur Urol. - 2006. - Vol. 49. - P. 666-674.

119. Pretreatment prostate-specific antigen doubling times: clinical utility of this predictor of prostate cancer behavior / G.E. Hanks et al. // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 1996. - Vol. 34. - P. 549-553.

120. Pretreatment prostate specific antigen doubling times: use in patients before radical prostatectomy / E.T. Goluboffet al.//J Urol. - 1997. - Vol. 158.-P. 1876-1878.

121. Pretreatment prostate-specific antigen (PSA) velocity and doubling time are associated with outcome but neither improves prediction of outcome beyond pretreatment PSA alone in patients treated with radical prostatectomy / M.F. O'Brien et al. // J Clin Oncol. - 2009. - Vol. 27(22). - P. 3591-3597.

122. Prevalence of prostate cancer on autopsy: cross-sectional study on unscreened Caucasian and Asian men / A.R. Zlotta et al. // J Natl Cancer Inst. - 2013. - Vol. 105(14).-P. 1050-1058.

123. Prognostic significance of preoperative factors in localized prostate carcinoma treated with radical prostatectomy: importance of percentage of biopsies that

contain tumor and the presence of biopsy perineural invasion / D.I. Quinn et al. // Cancer.-2003. -97(8).-P. 1884-1893.

124. Prostate Cancer, Version 3.2012 Featured Updates to the NCCN Guidelines / J.L. Mohler et al. //JNCCN.-2012. - №10.-P. 1081-1187.

125. Prostate-specific antigen: an overlooked candidate for the targeted treatment and selective imaging of prostate cancer / A.M. LeBeau, M. Kostova, C.S. Craik, S.R. Denmeade // Biol Chem. - 2010. - Vol. 391(4). - P. 333-343.

126. Prostate-specific antigen as a serum marker for adenocarcinoma of the prostate / T.A. Stamey et al. // N. Engl J Med. - 1987. - Vol. 317(15). - P. 909-916.

127. Prostate-specific antigen change in the European randomized study of screening for prostate cancer, section Rotterdam / R. Raaijmakers et al. // Urology. - 2004. -Vol. 63.-P. 316-320.

128. Prostate-specific antigen doubling time and survival in patients with advanced metastatic prostate cancer / R.D. Loberg et al. // Urology. - 2003. - Vol. 62(1). - P. 128-133.

129. Prostate-specific antigen doubling time before onset of chemotherapy as a predictor of survival for hormone-refractory prostate cancer patients / S. Oudard et al. // Ann Oncol.-2007.-Vol. 18.-P. 1828-1833.

130. Prostate-specific antigen doubling time predicts clinical outcome and survival in prostate cancer patients treated with combined radiation and hormone therapy / A.K. Lee et al. // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2005. - Vol. 63(2). - P. 456-462.

131. Prostate-specific antigen doubling times are similar in patients with recurrence after radical prostatectomy or radiotherapy: a novel analysis / B.D. Leibman et al. // J Clin Oncol. - 1998. - Vol. 16. - P. 2267-2271.

132. Prostate specific antigen doubling time subsequent to radical prostatectomy as a prognosticator of outcome following salvage radiotherapy / J.F. Ward et al. // J Urol. - 2004. - Vol. 172. - P. 2244-2248.

133. Prostate-specific antigen in serum occurs predominantly in complex with alphal-antichymotrypsin / H. Lilja et al. // Clin Chem. - 1991. - Vol. 37. - P. 1618-1625.

134. Prostate specific antigen in the diagnosis and treatment of adenocarcinoma of the prostate. II. Radical prostatectomy treated patients / T.A. Stamey et al. // J Urol. -1989.-Vol. 141(5).-P. 1076-1083.

135. Prostate-specific antigen levels from completely sectioned, clinically benign, whole prostates / P.N. Brawn et al. // Cancer. - 1991. - Vol. 68(7). - P. 1592-1599.

136. Prostate-specific antigen nadir and cancer-specific mortality following hormonal therapy for prostate-specific antigen failure / A.J. Stewart et al. // J Clin Oncol. -2005. - Vol. 23. - P. 6556-6560.

137. Prostate-specific antigen (PSA) is an insulin-like growth factor binding Protein-3 protease found in seminal plasma / P. Cohen et al. // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 1992. - Vol. 75(4). - P. 1046-1053.

138. Prostate-Specific Antigen Working Group's Guidelines on PSA Doubling Time / P.M. Arlen et al. // J Urol. - 2008. - Vol. 179(6). - P. 2181-2186.

139. Pruthi, R.S. Prostate-specific antigen doubling times in patients who have failed radical prostatectomy: correlation with histologic characteristics of the primary cancer / R.S. Pruthi, I. Johnstone, I.P. Tu, T.A. Stamey // Urology. - 1997. - Vol. 49. - P. 737-742.

140. PSA doubling time as a predictor of clinical progression after biochemical failure following radical prostatectomy for prostate cancer / S.G. Roberts et al. // Mayo Clin Proc.-2001.-Vol. 76.-P. 576-581.

141. PSA doubling time for the prediction of aggressive prostate cancer on repeat prostate biopsy / M. Garzotto et al. // ASCO J. - 2005. - Vol. 61. - P. 183-184.

142. PSA doubling time predicts the outcome after active surveillance in screening-detected prostate cancer: results from the European randomized study of screening for prostate cancer, Sweden section / A. Khatami et al. // Int J Cancer. - 2007. -Vol. 120.-P. 170-174.

143. PSA regulates androgen receptor expression in prostate cancer cells / P. Saxena et al. // Prostate. -2011.- Vol 9. - P. 116-121.

144. Purification and characterization of different molecular forms of prostate-specific antigen in human seminal fluid / W.M. Zhang et al. // Clin Chem. - 1995. - Vol. 41. - P. 1567-1573.

145. Radical prostatectomy for clinically advanced (cT3) prostate cancer since the advent of prostate-specific antigen testing: 15-year outcome / J.F. Ward et al. // BJU Int. - 2005. - Vol. 95(6). - P. 751 -756.

146. Radical prostatectomy for locally advanced prostate cancer: results of a feasibility study (EORTC 30001) / H. Van Poppel et al. // Eur J Cancer. - 2006. - Vol. 42(8). -P. 1062-1067.

147. Radical prostatectomy for prostate cancer patients with prostate-specific antigen > 20 ng/ml / O.U. Yen-Chuan et al. // Jpn J Clin Oncol. - 2003. - Vol. 33(11). - P. 574-579.

148. Radical prostatectomy versus observation for localized prostate cancer / T.J. Wilt et al. // N Engl J Med. - 2012. - Vol. 367(3). - P. 203-213.

149. Rao, A.R. The discovery of prostate-specific antigen / A.R. Rao, H.G. Motiwala, O.M. Karim // BJU Int. - 2008. - Vol. 101(1).-P. 5-10.

150. Rate of PSA rise predicts metastatic versus local recurrence after definitive radiotherapy / C.I. Sartor et al. // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 1997. - Vol. 38. -P. 941-947.

151. Recent trends in incidence of five common cancers in 26 European countries since 1988: Analysis of the European Cancer Observatory / M. Arnold et al. // Eur J Cancer.-2013.-Vol. 8.-P. 36-46.

152. Recommendations for the use of antiemetics: evidence-based, clinical practice guidelines. American Society of Clinical Oncology / R.J. Gralla et al. // J Clin Oncol. - 1999. - Vol. 17. - P. 2971 -2994.

153. Recursive partitioning for risk stratification in men undergoing repeat prostate biopsies / M. Garzotto et al.//Cancer. - 2005. - Vol. 104.-P. 1911-1917.

154. Risk of prostate cancer-specific mortality following biochemical recurrence after radical prostatectomy / S.J. Freedland et al. // JAMA. - 2005. - Vol. 294. - P. 433439.

155. Robert, S.S. Critical analysis of prostate-specific antigen doubling time calculation methodology / S.S. Robert, M. Shulman, P.K. Choudhary, E. Benaim // Cancer. -2006.-Vol. 106(5).-P. 1047-1053.

156. Robin, T.V. Dissecting the dynamics of serum prostate-specific antigen / T.V. Robin//American Journal of Clinical Pathology.-2010.-Vol. 133.-P. 187-193.

157. Ruffion, A. PSA doubling time and method of calculation / A. Ruffion, X. Rebillard, F. Grima//Prog Urol. - 2005. - Vol. 15(6).-P. 1035-1041.

158.Rusakov, 1. Monitoring of PSA velocity in prostate cancer patients undergone radical retropubic prostatectomy / I. Rusakov, B. Alekseev, N. Vorobyev, K. Nyushko // Embracing excellence in prostate and kidney cancer. - 2007. - P. 99.

159. Salvage radiotherapy for recurrent prostate cancer after radical prostatectomy / A.J. Stephenson et al. // JAMA. - 2004. - Vol. 291. - P. 1325-1332.

160. Schmid, H-P. Clinical observations on the doubling time of prostate cancer / H-P. Schmid, J.E. McNeal, T.A. Stamey // Eur Urol. - 1993. - Vol. 23(2). - P. 60-63.

161. Schmid, H-P. Observations on the doubling time of prostate cancer. The use of serial prostate-specific antigen in patients with untreated disease as a measure of increasing cancer volume / H-P. Schmid, J.E. McNeal, T.A. Stamey // Cancer. -1993. - Vol. 71(6). - P. 2031-2040.

162. Schmid, H-P. Prostate-specific antigen doubling time as auxiliary end point in hormone refractory prostatic carcinoma / H-P. Schmid, R. Morant, J. Bernhard, R. Maibach // Eur Urol. - 2003. - Vol. 43. - P. 28-30.

163. Seminal plasma contains "BPSA," a molecular form of prostate-specific antigen that is associated with benign prostatic hyperplasia / S.D. Mikolajczyk et al. // Prostate. - 2000. - Vol. 45. - P. 271-276.

164. Serum androgen levels in black, hispanic and white men / H.J. Litman et al. // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2006. - Vol. 91 (11). - P. 326334.

165. Serum prostate-specific antigen and prostate pathology in men having simple prostatectomy / M.K. Brawer et al. // Am J Clin Pathol. - 1989. - Vol. 92. - P. 760-764.

166. Serum prostate-specific antigen profile following radiotherapy for prostate cancer: implications for patterns of failure and definition of cure / J.M. Crook et al. // Urology. - 1998.-Vol. 51.-P. 566-572.

167. Serum testosterone levels in African-American and white men undergoing prostate biopsy / W.S. Kubricht et al. // Urology. - 1999. - Vol. 54(6). - P. 1035-1038.

168.Shulman, M.J. Prostate-specific antigen doubling time predicts response to deferred antiandrogen therapy in men with androgen-independent prostate cancer / M.J. Shulman, J.A. Karam, E.A. Benaim // Urology. - 2004. - Vol. 63. - P. 732736.

169. Simmons, M.N. Natural history of biochemical recurrence after radical prostatectomy: risk assessment for secondary therapy / M.N. Simmons, A.J. Stephenson, E.A. Klein // Eur Urol. - 2007. - Vol. 51 (5). - P. 1175-1184.

170. Simple graphic method for estimation of prostate-specific antigen doubling time / S. Sengupta et al. // Urology. - 2006. - Vol. 67. - P. 408-419.

171. Smith, D.S. Rate of change in serum prostate specific antigen levels as a method for prostate cancer detection / D.S. Smith, W.J. Catalona // J Urol. - 1994. - Vol. 152.-P. 1163 -1167.

172.Sobin, L. International Union Against Cancer (UICC). TNM Classification of Malignant Tumours / L. Sobin, M. Gospodrowicz, C. Wittekind - 7th ed. - NY: Wiley-Blackwell, 2009. - 306 p.

173. Stratification of patient risk based on prostate-specific antigen doubling time after radical retropubic prostatectomy / M.K. Tollefson et al. // Mayo Clin Proc. - 2007. - Vol. 82. - P. 422-427.

174. Surrogate end point for prostate cancer-specific mortality after radical prostatectomy or radiation therapy / A.V. D'Amico et al. // J Natl Cancer Inst. -2003. - Vol. 95. - P. 1376-1383.

175. Susceptibility to prostate cancer: interaction between genotypes at the androgen receptor and prostate-specific antigen loci / W. Xue et al. // Cancer Research. -2000. - Vol. 60. - P. 839-841.

176.Thapa, D. Antioxidants for prostate cancer chemoprevention: challenges and opportunities / D. Thapa, R. Ghosh // Biochemical Pharmacology. - 2012. - Vol. 83(10).-P. 1319-1330.

177. The continuing role of PSA in the detection and management of prostate cancer / K. Miller et al. // Eur Urol. - 2007. - Vol. 6. - P. 327-333.

178. The effect of digital rectal examination on prostate-specific antigen levels / E.D. Crawford et al. // JAMA. - 1992. - Vol. 267. - P. 2227-2228.

179. The impact of Gleason score on the predictive value of PSA doubling time / S.A. Boorjian et al. // J Urol. - 2007. - Vol. 177. - P. 469-470.

180. The influence of finasteride on the development of prostate cancer / I.M. Thompson et al. // The New England Journal of Medicine. - 2003. - Vol. 349(3). -P. 215-224.

181. The relationship of prostate specific antigen levels and residual tumor volume in stage A prostate cancer / H.B. Carter et al. // J Urol. - 1990. - Vol. 144(5). - P. 1167-1170.

182. The risks and benefits of 5a-reductase inhibitors for prostate-cancer prevention / M.R. Theoret et al. // The New England Journal of Medicine. - 2011. - Vol. 365(2).-P. 97-99.

183. The worldwide epidemiology of prostate cancer: perspectives from autopsy studies / G.P. Haas et al. // Can J Urol. - 2008. - 15(1). - P. 3866-3871.

184. Tissue concentrations of prostate-specific antigen in prostatic carcinoma and benign prostatic hyperplasia / T.G. Pretlow et al. // Int J Cancer. - 1991. - Vol. 49. - P. 645-649.

185. Tissue prostate-specific antigen facilitates refractory prostate tumor progression via enhancing ARA70-Regulated androgen receptor transactivation / Y. Niu et al. // Cancer Research. - 2008. - Vol. 68(17). - P. 110-119.

186.Trapasso, J.G. The incidence and significance of detectable levels of serum prostate specific antigen after radical prostatectomy / J.G. Trapasso, J.B. deKernion, R.B. Smith, F. Dorey // J Urol. - 1994. - Vol. 152. - P. 1821-1825.

187. Use of pretreatment prostate-specific antigen doubling time to predict outcome after radical prostatectomy / S. Egawa et al. // Prostate Cancer Prostatic Dis. -2000. - Vol. 3. - P. 269-274.

188. Using splines to detect changes in PSA doubling times / B. Guess et al. // Prostate. -2003.-Vol. 54.-P. 88-94.

189. Utility of PSA doubling time in follow-up of untreated patients with localized prostate cancer / A.J. Stephenson et al. // Urology. - 2002. - Vol. 59. - P. 652-656.

190. Validation of a treatment policy for patients with prostate specific antigen failure after three-dimensional conformal prostate radiation therapy / W.H. Pinover et al. // Cancer. - 2003. - Vol. 97. - P. 1127-1133.

191. Variation of serum prostate-specific antigen levels: an evaluation of year-to-year fluctuations / J.A. Eastham et al. // JAMA. - 2003. - Vol. 289. - P. 2695-2700.

192. Variations in PSA doubling time in patients with prostate cancer on "watchful waiting": value of short-term PSADT determinations / P.L. Ross et al. // Urology. - 2004. - Vol. 64. - P. 323-328.

193.Vollmer, R.T. Tumor volume in prostate cancer and serum prostate-specific antigen analysis from a kinetic viewpoint / R.T. Vollmer, P.A. Humphrey // American Journal of Clinical Pathology. - 2003. - Vol. 119. - P. 80-89.

194. Walsh, P.C. Radical retropubic prostatectomy with reduced morbidity: an anatomic approach / P.C. Walsh//NCI Monogr.- 1988. - Vol. 7. - P. 133-137.

195. Wang, L.G. Down regulation of prostate-specific antigen expression by finasteride through inhibition of complex formation between androgen receptor and steroid receptor binding consensus in the promoter of the PSA gene in LNCaP cells / L.G.

Wang, X.M. Liu, W. Kreis, D.R. Budman 11 Cancer Research. - 1997. - Vol. 57(4). -P. 714-719.

196. Wang, M.C. Purification of a human prostate specific antigen / M.C. Wang, L.A. Valenzuela, G.P. Murphy, T.M. Chu // Invest Urol. - 1979. - Vol. 17. - P. 159-163.

197. Webber, M.M. Prostate-specific antigen, a serine protease, facilitates human prostate cancer cell invasion / M.M. Webber, A. Waghray, D. Bello // Clinical Cancer Research. - 1995.-Vol. l.-P. 1089-1094.

198. Wide variation of prostate-specific antigen doubling time of untreated, clinically localized, low-to-intermediate grade, prostate carcinoma / R. Choo et al. // BJU Int. - 2004. - Vol. 94(3). - P. 295-298.

199. Williams, S.A. Does PSA play a role as a promoting agent during the initiation and/or progression of prostate cancer / S.A. Williams, P. Singh, J.T. Isaacs, S.R. Denmeade // The Prostate. - 2007. - Vol. 67(3). - P. 312-329.

200. Yu, H. Prognostic value of prostate-specific antigen for women with breast cancer: a large United States cohort study / H. Yu, M.A. Levesque, G.M. Clark, E.P. Diamandis // Clin Cancer Res. - 1998. - Vol. 4. - P. 1489-1497.