Прогностическое значение показателя отношение нейтрофилов к лимфоцитам в клиническом течении цирроза печени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Саркарова Медина Рамидиновна

• Саркарова Медина Рамидиновна
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Саркарова Медина Рамидиновна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Иммунная дисфункция, ассоциированная с циррозом печени

1.2 Нейтрофилы

1.3 Лимфоциты

1.4. Показатель отношение нейтрофилов к лимфоцитам

1.5 Показатель отношение нейтрофилов к лимфоцитам у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени

1.6 Показатель отношение нейтрофилов к лимфоцитам у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника

1.8 Показатель отношение нейтрофилов к лимфоцитам у пациентов с острым аппендицитом

1.9 Показатель отношение нейтрофилов к лимфоцитам у пациентов

со злокачественными новообразованиями желудочно-кишечного тракта

1.10. Показатель отношение нейтрофилов к лимфоцитам у пациентов с циррозом

печени

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Клиническое обследование пациентов

2.2.2. Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Сравнительная характеристика включенных в исследование пациентов с циррозом печени и практически здоровых лиц

3.2. Корреляционный анализ показателя отношение нейтрофилов к лимфоцитам со шкалами Child-Pugh и MELD

3.3. Оценка прогностической значимости показателя отношение нейтрофилов к лимфоцитам в развитии осложнений у пациентов с циррозом печени

3.4. Факторы риска, ассоциированные с развитием синдрома системного

воспалительного ответа

3.5. Оценка прогностической значимости показателя отношение нейтрофилов к лимфоцитам в развитии внутригоспитального летального исхода у пациентов с циррозом печени

3.6. Резюме по результатам исследования

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогностическое значение показателя отношение нейтрофилов к лимфоцитам в клиническом течении цирроза печени»

Актуальность темы исследования

Цирроз печени (ЦП), согласно определению Всемирной организации здравоохранения, представляет собой диффузный процесс, характеризующийся фиброзом и трансформацией нормальной структуры печени с образованием узлов [15]. ЦП — финальная стадия ряда хронических заболеваний печени.

К основным этиологическим факторам ЦП в России относят алкоголь и гепатотропные вирусы В и С [15]. Естественное течение ЦП характеризуется двумя стадиями: компенсированной и декомпенсированной. В основе прогрессирования декомпенсации лежит нарастание портальной гипертензии, а ее наиболее частыми клиническими проявлениями являются варикозное кровотечение и асцит, другие осложнения, как правило присоединяются позже. Продолжительность жизни пациентов с компенсированным ЦП в среднем составляет> 12 лет, после первого эпизода декомпенсации она резко ухудшается и составляет 1 - 4 года, а само заболевание характеризуется прогрессирующим течением с присоединением новых осложнений или отягощенным течением уже существующих [88, 151, 242]. Например, асцит, как первый эпизод декомпенсации, может осложниться инфицированием асцитической жидкости. Такая последовательность событий будет отражать прогрессирующее течение заболевания с более худшим прогнозом в сравнении с неосложненным асцитом. Либо к асциту присоединится печеночная энцефалопатия. Прогноз пациента с двумя осложнениями хуже прогноза пациента с одним осложнением ЦП. В последние годы четко показано, что на клинические исходы ЦП влияет не только сам факт декомпенсации, но и количество развивающихся осложнений [9, 41, 176, 189].

Степень разработанности темы исследования

Для определения тяжести ЦП на протяжении многих лет применяются шкалы Child-Pugh и MELD, которые включают в себя клинические и лабораторные параметры, отражающие портальную гипертензию и печеночно-клеточную недостаточность. Использование этих шкал в клинической практике позволяет стратифицировать пациентов в качестве кандидатов для трансплантации печени, определить степень ее срочности и прогнозировать клинический исход заболевания. Однако предсказать риск развития новых осложнений и оценить динамику течения заболевания по данным шкалам не представляется возможным. Для этого можно использовать показатель отношение нейтрофилов к лимфоцитам (ОНЛ). Обоснованием служит такой характерный для декомпенсированного ЦП синдром, как «иммунная дисфункция, ассоциированная с ЦП» вследствие нарушения регуляции приобретенного и врожденного звеньев иммунитета [60, 188]. Иммунная дисфункция, ассоциированная с ЦП, характеризуется двумя основными чертами: нарушением ответной реакции иммунной системы на проникновение возбудителя в организм человека и развитием системного воспаления [88]. Клинически системное воспаление реализуется через синдром системного воспалительного ответа, имеющий определенные критерии диагноза [95]. Бактериальные инфекции повышают риск смерти у пациентов с ЦП [60, 187]. Ухудшение гемодинамики у пациентов с декомпенсированным ЦП, инициированное бактериальными инфекциями, приводит к прогрессированию портальной гипертензии и развитию повреждения почек [52, 128, 177]. Ассоциированный с инфекционными осложнениями провоспалительный ответ лежит в основе усиления печеночно-клеточной недостаточности, печеночной энцефалопатии, вторичной коагулопатии, а последнее, в свою очередь, служит триггером варикозных кровотечений [1, 19, 189, 234]. Иммунодефицит и системное воспаление также лежат в основе такого синдрома, как острая печеночная недостаточность на фоне хронической с присоединением полиорганной недостаточноти и высоким риском летального исхода [44, 77, 95, 215, 227]. Поиск маркеров, отражающих иммунные нарушения и их вклад в прогрессирование ЦП,

продолжает оставаться актуальным. Одним из таких маркеров служит показатель ОНЛ, он прост и доступен в повседневной клинической практике [23, 34, 169]. Показатель ОНЛ отражает системное воспаление, сложный патофизиологический процесс, который лежит в основе прогрессирования ЦП [45, 193]. В частности, в исследовании L. Lin и соавт. было показано, что повышение показателя ОНЛ служит независимым фактором риска летального исхода у пациентов с декомпенсированным ЦП в течение 30 дней, при этом получены данные о положительной корреляции между значением показателя ОНЛ и уровнем провоспалительных цитокинов интерлейкина-6 и интерлейкина-8 [193]. В другом исследовании показатель ОНЛ служил независимым фактором риска развития синдрома системного воспалительного ответа и летального исхода у пациентов с декомпенсированным ЦП [23]. Большая часть ранее проведенных исследований посвящена изучению прогностической ценности показателя ОНЛ в развитии летального исхода у декомпенсированных пациентов с ЦП [44, 45, 66, 70, 108, 161, 165, 174, 197]. В небольшом количестве работ показатель ОНЛ оценивался как фактор риска развития бактериальных инфекций у пациентов с декомпенсированным ЦП [160, 236]. Однако нет исследований, оценивающих данный показатель как фактор риска прогрессии ЦП, основанный на предсказании развития новых осложнений с летальным исходом.

Цель исследования

Определить прогностическую ценность показателя отношение нейтрофилов к лимфоцитам в клиническом течении и исходах цирроза печени: прогрессия согласно числу осложнений и внутригоспитальная летальность.

Задачи исследования

1. Провести корреляционный анализ показателя отношение нейтрофилов к лимфоцитам со шкалами Child-Pugh и MELD.

2. Оценить прогностическую ценность и определить пороговый уровень показателя отношение нейтрофилов к лимфоцитам в развитии осложнений цирроза печени и их количества.

3. Определить факторы, ассоциированные с развитием синдрома системного воспалительного ответа у пациентов с циррозом печени.

4. Изучить, служит ли показатель отношение нейтрофилов к лимфоцитам независимым фактором риска развития синдрома системного воспалительного ответа у пациентов с циррозом печени и определить его пороговый уровень в данном исходе.

5. Оценить прогностическую ценность и определить пороговый уровень показателя отношение нейтрофилов к лимфоцитам в развитии внутригоспитального летального исхода.

Научная новизна

В настоящей работе впервые изучена прогностическая значимость показателя отношения нейтрофилов к лимфоцитам в прогрессии и клинических исходах цирроза печени.

Впервые доказана прогностическая ценность показателя отношение нейтрофилов к лимфоцитам в развитии осложнений цирроза печени и их количества, что определяет краткосрочный жизненный прогноз пациента. Значение показателя отношение нейтрофилов к лимфоцитам > 2,2 у пациентов с циррозом печени прогнозирует развитие одного осложнения, отношение нейтрофилов к лимфоцитам > 2,9 прогнозирует развитие 2-х осложнений, отношение нейтрофилов к лимфоцитам > 4 прогнозирует развитие 3-х осложнений, отношение нейтрофилов к лимфоцитам > 6,4 прогнозирует развитие 4-х осложнений, отношение нейтрофилов к лимфоцитам > 8 прогнозирует развитие более 5-и осложнений.

Установлено, что показатель отношение нейтрофилов к лимфоцитам статистически значимый предиктор внутригоспитального летального исхода у пациентов с циррозом печени с пороговым уровнем >4,5.

Установлено, что показатель отношение нейтрофилов к лимфоцитам служит независимым фактором риска развития синдрома системного воспалительного ответа у пациентов с циррозом печени с пороговым уровнем >3,59.

Установлена статистически значимая положительная корреляционная связь показателя отношение нейтрофилов к лимфоцитам со шкалами Child-Pugh и MELD.

Теоретическая и практическая значимость работы

Данное исследование показывает важность определения показателя отношение нейтрофилов к лимфоцитам у пациентов с циррозом печени. Особую значимость представляет прогностическая ценность показателя отношение нейтрофилов к лимфоцитам в развитии осложнений, их количества и внутригоспитальной летальности. В клинической практике мы можем ориентироваться на пороговые значения данного показателя и кратность его увеличения таким образом, прогнозируя клиническое течение заболевания и его неблагоприятные исходы. Все это позволит врачу своевременно планировать лечебные и профилактические мероприятия по предотвращению дальнейшего прогрессирования заболевания и летального исхода.

Доказано, что показатель отношение нейтрофилов к лимфоцитам служит независимым фактором риска развития синдрома системного воспалительного ответа. Определение его порогового уровня и кратности его увеличения позволит принять меры по предотвращению такого потенциально грозного и летального осложнения. В исследовании продемонстрирована и прямая корреляция данного показателя со шкалами Child-Pugh и MELD, что доказывает его ценность в определении тяжести цирроза печени и важность его использования в дополнение к общепризнанным шкалам, так как данный показатель отражает иммунную дисфункцию, ассоциированную с циррозом печени.

Методология и методы исследования

В рамках научной работы было проведено поперечное клиническое исследование. На первом этапе исследования на основании критериев включения и невключения, отобраны и проанализированы 225 историй болезни пациентов с ЦП находившимися на обследовании и лечении в клиниках в период с 2008 по 2018 гг. Из них 56 историй болезни пациентов с ЦП из электронной базы данных отделения гепатологии Клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии имени В. Х. Василенко и 169 историй болезни пациентов с диагнозом ЦП из архива гастроэнтерологического отделения Республиканской клинической больницы имени А. В. Вишневского. Также в исследование включено 50 практически здоровых лиц для расчета среднего значения показателя ОНЛ у практически здоровых лиц.

На втором этапе проведен анализ следующей информации из историй болезни пациентов с ЦП: клинические симптомы; данные осмотра; лабораторные показатели: клинический анализ крови: лейкоциты, нейтрофилы, лимфоциты, показатель ОНЛ, гемоглобин, тромбоциты; биохимический анализ крови: аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, общий билирубин и его фракции, альбумин, холестерин, креатинин, натрий; коагулограмма: ПТИ, МНО, фибриноген; общий анализ мочи; инструментальные исследования: ультразвуковое исследование органов брюшной полости, компьютерная томография органов брюшной полости, эластометрия печени, эзофагогастродуоденоскопия. Были сформированы 3 группы: 1-я группа (п=24) -пациенты с компенсированным ЦП (класс А); 2-я группа (п=201) - пациенты с декомпенсированным ЦП (класс В и С); 3-я группа (п=50) - практически здоровые лица.

Следующим этапом был сравнительный анализ трех групп по полу, возрасту, уровню лейкоцитов, нейтрофилов, лимфоцитов и показателя ОНЛ, а у пациентов с ЦП дополнительно по этологии, тяжести ЦП, наличию осложнений и внутригоспитального летального исхода. В соответствии с задачами исследования проведен корреляционный анализ показателя ОНЛ со шкалами СЫШ-Р^Ь и

MELD; определены факторы риска и изучена прогностическая ценность показателя ОНЛ в развитии синдрома системного воспалительного ответа; изучена прогностическая ценность и определены пороговые уровни показателя ОНЛ в развитии осложнений (синдром системного воспалительного ответа, печеночная энцефалопатия, кровотечение из ВРВПиЖ, асцит, бактериальные инфекции, гепаторенальный синдром (ГРС) с выделением таких форм как ГРС 2-го типа и ГРС по типу острого повреждения почек или ГРС 1 -типа), их количества (что отражает прогрессию заболевания) и внутригоспитальной летальности у пациентов с ЦП.

Статистический анализ и визуализация полученных данных проводились с использованием среды для статистических вычислений R 4.3.1 (R Foundation for Statistical Computing, Вена, Австрия).

Проведение исследования было одобрено Локальным Комитетом по этике ФГАОУ ВО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава РФ (Сеченовский университет) № 10-19 от 17.07.2019.

Положения, выносимые на защиту

1. Показатель ОНЛ статистически значимо положительно коррелировал со шкалами Child-Pugh и MELD, соответственно, он также отражает тяжесть течения ЦП.

2. Показатель ОНЛ служит статистически значимым предиктором развития осложнений и их количества у пациентов с ЦП: значение показателя ОНЛ > 2,2 служит прогностическим фактором развития одного осложнения, значение >2,9 -прогностический фактор развития 2-х осложнений, значение > 4 прогнозирует развитие 3-х осложнений, значение > 6,4 прогнозирует развитие 4-х осложнений, значение >8 прогнозирует развитие более 5-и осложнений.

3. Показатель ОНЛ служит независимым фактором риска развития синдрома системного воспалительного ответа у пациентов с ЦП с пороговым значением >3,59.

4. Показатель ОНЛ служит статистически значимым предиктором внутригоспитального летального исхода у пациентов с ЦП с пороговым значением> 4,5.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных в исследовании данных определяется достаточным числом включенных в исследование пациентов, использованием достаточного клинико-инструментального материала с использованием методик, адекватных поставленным задачам и применением методов статистического анализа с последующей обработкой данных и с соблюдением принципов медицины, основанной на доказательствах. Полученные выводы соответствуют поставленной цели и задачам исследования. Все выводы и практические рекомендации логично следуют из полученных результатов.

Основные результаты работы отражены в печати. Материалы диссертации были доложены на следующих конференциях: Всероссийская научно-практическая конференция «Двадцать восьмая объединенная российская гастроэнтерологическая неделя» (Москва, Россия, 26-28 сентября 2022г.); XXVIII Международный конгресс «Гепатология сегодня» (Москва, Россия, 22-23 марта 2024г.).

Основные положения диссертационной работы нашли практическое применение в диагностике пациентов отделения гепатологии Клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В. Х. Василенко Сеченовского университета (директор клиники - академик РАН, профессор, д. м. н. В. Т. Ивашкин, заведующая отделением - к. м. н. М. С. Жаркова); гастроэнтерологического отделения ГБУ РД «Республиканская клиническая больница имени А. В. Вишневского» (главный врач больницы -профессор, д. м. н. Г. Х. Мусаев, заведующая отделением Г.Г. Абакарова); терапевтического отделения Махачкалинской клинической больницы ФГБУЗ ЮОМЦ ФМБА России (главный врач больницы - А. К. Алиев, заведующая отделением З.К. Сагидова), а также внедрены в учебный процесс кафедры

пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет). Все внедрения подтверждены наличием соотвествующих актов о внедрении в лечебный и учебный процесс.

Апробация диссертационной работы состоялась на заседании кафедры пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) 24 февраля 2025 года.

Личный вклад автора

Автором лично выполнен обзор зарубежной и отечественной литературы по изучаемой проблеме, подготовлены публикации по теме и результатам исследования. Автору принадлежит ведущая роль в разработке дизайна исследования, подготовке методологии исследования. Автором самостоятельно осуществлялся отбор и анализ историй болезни пациентов с ЦП (n=225) и практически здоровых лиц (n=50). Сформирована электронная база данных в Excel и проведена статистическая обработка данных и полученных результатов, сформулированы положения, выносимые на защиту, выводы и практические рекомендации. Доля участия автора в наборе материала - 100%, а в обобщении и анализе материала - 90%. Автор представил результаты проведенного исследования медицинскому сообществу путем выступления на конференциях и публикаций в научных изданиях.

Публикации

По результатам диссертационного исследования автором опубликовано 5 работ, в том числе 2 оригинальные научные статьи и 1 обзорная научная статья в журналах, рекомендованных ВАК при Минобрнауки России (категория К1) и

индексируемых в международной базе Scopus; 2 публикации - в сборниках материалов всероссийских научных конференций.

Структура и объем диссертации

Материалы диссертации изложены на 135 страницах машинописного текста. Работа включает: введение, обзор литературы, главы с описанием материалов и методов исследований, описанием результатов исследования, заключение, выводы, практические рекомендации, перспективы дальнейшей разработки темы исследования, список сокращений и условных обозначений. Список литературы содержит 249 источников литературы, из которых 42 являются отечественными источниками, 207- зарубежными источниками. Диссертация иллюстрирована 10 таблицами и 37 рисунками.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Иммунная дисфункция, ассоциированная с циррозом печени

Термин «связанная с ЦП иммунная дисфункция» включает в себя два основных патологических компонента: иммунодефицит, обусловленный нарушением ответной реакции на патогены как на уровне врожденного, так и на уровне приобретенного иммунитета и системное воспаление, как следствие постоянной и неадекватной стимуляции клеток иммунной системы [50]. Связанная с ЦП иммунная дисфункция характерна для любой этиологии заболевания. Иммунная дисфункция способствует прогрессированию ЦП и неблагоприятным исходам [9, 60, 226, 234]. Современные клинико-прогностические шкалы такие как Child-Pugh и MELD не учитывают вклад иммунной дисфункции в течение ЦП.

Печень регулирует гомеостаз иммунной системы с помощью двух механизмов. Во- первых, она играет роль в иммунном надзоре, защищая наш организм от переносимых кровью микробных и пищевых антигенов из кишечника с помощью различных популяций антигенпрезентирующих клеток (клетки Купфера, синусоидальные эндотелиальные клетки, дендритные клетки) и лимфоцитов, препятствуя их системному распространению [145]. Вторым механизмом является синтез печенью гуморальных факторов врожденного иммунитета, которые необходимы для эффективного иммунного ответа [198]. ЦП нарушает архитектонику и клеточную организацию печени и снижает способность синтезировать белки, что приводит к нарушению функции иммунного надзора через повреждение ретикуло-эндотелиальной системы, снижения синтеза печенью гуморальных факторов врожденного иммунитета и паттерн-распознающих рецепторов. Также ЦП влияет на функции циркулирующих и кишечных популяций иммунных клеток. На сегодняшний день изучены и описаны следующие отклонения в циркулирующих иммунных клетках при ЦП:

1. Нейтрофилы. Наиболее часто наблюдаемым дефектом является ослабление фагоцитоза опсонизированных бактерий [109, 123, 180, 199]. Данные

клетки демонстрируют сниженную продукцию супероксидного аниона О2- и активность миелопероксидазы, а также ослабленную реакцию на белок, распознающий пептидогликан, что в совокупности приводит к уменьшению их антимикробной активности [112, 130, 199]. У нейтрофилов также выявлено нарушение хемотаксиса к очагу инфекции, сниженная адгезия к микрососудистым эндотелиальным клеткам и ослабленная трансэндотелиальная миграция [109, 123]. Следует отметить, что, как и в случае с другими циркулирующими иммунными клетками, дисфункция нейтрофилов связана с постоянной стимуляцией in vivo, что проявляется повышенной активацией респираторного взрыва в состоянии покоя, особенно у пациентов с более высоким уровнем провоспалительных цитокинов в сыворотке крови [109].

2. Моноциты. При ЦП наблюдается нарушения численности, фенотипического распределения и функциональных характеристик циркулирующих моноцитов. Увеличение количества моноцитов в периферической крови при ЦП происходит преимущественно за счет увеличения провоспалительной неклассической подгруппы моноцитов CD14+CD16+ [103]. Увеличение численности моноцитов, характеризующихся сниженной фагоцитарной активностью, наблюдается вне зависимости от этиологии, однако коррелирует с тяжестью ЦП [103]. У пациентов с ЦП нарушена функция Fc-y-рецепторов циркулирующих моноцитов, что ограничивает эффективность клиренса опсонизированных бактерий и делает их более восприимчивыми к бактериальной инфекции [114]. Циркулирующие моноциты также, как и нейтрофилы находятся в персистирующем активированном состоянии при ЦП [50].

3. В-лимфоциты. При ЦП отмечаются выраженные нарушения со стороны В-лимфоцитов. В частности, у пациентов с алкогольном или HCV-индуцированном ЦП выявлено снижение как относительного, так и абсолютного количества В-лимфоцитов в периферической крови [96, 99, 124, 143]. Наиболее выраженным нарушением в В-клеточном компартменте является дисфункция В-клеток памяти. ЦП приводит к дефициту CD27+ В-лимфоцитов памяти - субпопуляции, формирующейся в ответ на Т-клеточно-независимые антигены. Указанные клетки

характеризуются сниженной чувствительностью к активации через CD40/TLR9, нарушенной экспрессией костимулирующих молекул, ослабленной продукцией фактора некроза опухоли-Р и иммуноглобулина G, а также ослабленной способностью к аллостимуляции Т-лимфоцитов [39, 99].

4. Т-лимфоциты. При ЦП наблюдается Т-клеточная лимфопения, затрагивающая как CD4+ Т-лимфоциты (Т-хелперы), так и CD8+ Т-лимфоциты (цитотоксические Т-лимфоциты) [185, 186, 225, 244]. Наиболее выраженное истощение наблюдается в наивной субпопуляции Т-клеток по сравнению с клетками памяти, вне зависимости от этиологии заболевания, и определяется уже на ранних стадиях ЦП [92, 200, 244]. Снижение численности Т-лимфоцитов при ЦП обусловлена: 1) нарушением продукции наивных Т-лимфоцитов, вследствие ускоренного старения и атрофии тимуса 2) уменьшением субпопуляции Т-клеток памяти, вследствие их секверстации селезенкой и повышенного потребления и апоптоза, индуцированного бактериальной транслокацией 3) снижением компенсаторной периферической пролиферации [92]. Кроме того, установлено, что циркулирующие Т-лимфоциты при ЦП находятся в состоянии персистирующей активации in vivo и демонстрируют сниженную пролиферацию [54, 91, 219].

5. Естественные киллеры. Циркулирующие естественные киллеры также дефектны при ЦП и демонстрируют сниженный ответ на стимуляцию цитокинами [90]. Эти нарушения особенно отчетливо проявляются на внутрипеченочном уровне, где эти клетки играют важную роль в ограничении фиброгенеза [239].

При ЦП нарушается функция и лимфоидной ткани кишечника, являющейся периферическим органом иммунной системы и первым барьером защиты от антигенов и патогенов, поступающих в организм человека из кишечника. Гепатобилиарная система при ЦП находится под постоянным воздействием бактериальной транслокации, что является следствием повышенной проницаемости кишечника и увеличения бактериальной нагрузки в кишечнике. Следствием этой постоянной стимуляции является увеличение количества активированных моноцитов, дендритных клеток и Т-лимфоцитов в кишечнике и мезентериальных лимфатических узлах, что в свою очередь приводит

к усилению экспрессии про- и противовоспалительных цитокинов в собственной пластинке слизистой оболочки, эпителии слизистой оболочки и лимфоидной ткани кишечника и развитию кишечного воспаления [83, 87, 132, 147]. Таким образом, иммунодефицит является результатом множества нарушений врожденного и приобретенного звеньев иммунной системы, вызванных ЦП (Рисунок 1.1) [64].

Отличительная особенность иммунной дисфункции, ассоциированной с ЦП это параллельное существование приобретенного иммунодефицита и хронического системного воспаления разной степени выраженности. Последнее является результатом постоянной стимуляции имунных клеток и определяется повышенным уровнем провоспалительных цитокинов и повышенной экспрессией активационных маркеров. Исследования последних лет демонстрируют тот факт, что системное воспаление у пациентов с ЦП носит хронический характер, а его выраженность влияет на прогрессирование ЦП и его клинические исходы [128, 215, 226, 227, 234]. В частности, в исследовании J. Fernández и соавт. было показано, что хроническое системное воспаление при ЦП, оцениваемое путем последовательного измерения плазменного интерлейкина-6, не является статичным процессом. У некоторых пациентов плазменные уровни интерлейкина-6 демонстрировали нарастающий и убывающий профиль с чрезвычайно высокими пиками, длительность которых варьировалась от нескольких дней до нескольких недель [102]. Эти пики, вероятно связаны с транзиторными массивными эпизодами бактериальной транслокации или гепатоцеллюлярным повреждением. Системное воспаление у пациентов с ЦП может носить инфекционный или стерильный характер (Рисунок 1.2). Причиной системного воспаления инфекционного генеза служит очаг инфекции с наиболее частой локализацией в дыхательных, мочевых путях, мягких тканях и асцитической жидкости [187, 203, 226]. Также у пациентов с ЦП, большой вклад в инициировании и поддержании системного воспаления вносит транслокация бактерий и патогенассоциированных молекул (бактериальная ДНК, протеогликаны, липополисахариды и.т.п.) из содержимого кишечника в его стенку, вследствие повышенной ее проницаемости, а затем в мезентеральные лимфатические узлы, портальный и системный кровоток [213].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Саркарова Медина Рамидиновна, 2026 год

- о

_ь_

_ Г а с

% с & s i t> ?

- с о о ^ (J о о & с i с

- л. \J и О Е г 3 ____

о ? а <9 о J \ 1 —

8 1 & О с

о с - Ъ ЙР (i ST ^^ Х^^^ о s \ Ь-< ь 1 <Ъ ( 1 © *

° г § <( § 1 о о i С с ° о

- 3> 1 о к 5 )

- с 0 с )

- с

10 12 Child-Pugh (балл)

14

Рисунок 3.2 - Показатель отношение нейтрофилов к лимфоцитам в зависимости от суммы баллов по шкале Child-Pugh у пациентов

с циррозом печени

Между оценкой тяжести ЦП по шкале MELD и показателем ОНЛ также была отмечена статистически значимая корреляция (р=0,47 [95% ДИ: 0,35; 0,57], p<0,001), увеличение значения по шкале MELD на каждый балл было ассоциировано с увеличением показателя ОНЛ в среднем в 1,05 [95% ДИ: 1,04; 1,07] раза (Рисунок 3.3) [32].

- о

о

_ о п О о о о

о О - О 0 о 8 о °о о

• о -ОО О и ООО Ор 0 о о а г~ о° о,

- п_ О о о KJ и о о о о

о "о о° о с °8 _а. о ~п—

о о О о0 О °о О й 8

о О О О 9D т о° о ^ ъ О о О О Q О ° о О О о 0 о §

°о« о ? с 8 о о оо о о оЪ О о о °о ° о о о >

• °8 о

- о О о

-

о

с 5 10 15 20 25 30 1 35

MELD (балл)

Рисунок 3.3 - Показатель отношение нейтрофилов к лимфоцитам в зависимости от суммы баллов по шкале MELD у пациентов с циррозом печени

3.3. Оценка прогностической значимости показателя отношение нейтрофилов к лимфоцитам в развитии осложнений у пациентов с циррозом

печени

Медианное значение показателя ОНЛ у пациентов без осложнений составило 1,95 [1,43-2,4], при наличии осложнений - 3,38 [2-6,44] (АиС = 0,74 [95% ДИ: 0,65; 0,82]). Показатель ОНЛ был статистически значимым предиктором развития осложнений у пациентов с ЦП, увеличение ОНЛ в 2 раза статистически значимо сопровождалось увеличением риска развития осложнений почти в два раза [в среднем в 1,9; 95% ДИ: 1,3; 3,1] (р=0,003) (Рисунок 3.4).

Значение ОНЛ>2,3 (оценка по J-статистике Юдена) характеризовалось чувствительностью 0,97 [95% ДИ: 0,92; 0,99] и специфичностью 0,19 [95% ДИ: 0,11; 0,29] в отношении прогнозирования развития осложнений, прогностическая ценность положительного результата составила 0,7 [95% ДИ: 0,64; 0,77], прогностическая ценность отрицательного результата - 0,74 [95% ДИ: 0,49; 0,91]. Показатель ОНЛ статистически значимо коррелировал с количеством осложнений ЦП (р=0,5 [95% ДИ: 0,4; 0,59], р<0,001), увеличение ОНЛ в 2 раза было ассоциировано увеличением шансов развития большего количества осложнений в среднем в 2,4 [95% ДИ: 2; 3,1] раза (р<0,001) (Рисунок 3.5).

юо% -

80% -

х

<и

X

о 60% с; а о

о

х 40%

I—

к

о

о.

си

са

20% ■

0%-

1 II 1 1 1111 III 111111111 11111 ниши 11ШТППП 1111111111 III 1 1 ММ II 1

......1..... 1 1 1

0.3 0.5

3 5 ОНЛ

10

30 50

Рисунок 3.4 - Вероятность развития осложнений цирроза печени в зависимости от показателя отношение нейтрофилов к лимфоцитам

Количество

осложнений ■

I з I 2

1

■ о

Рисунок 3.5 - Количество осложнений цирроза печени в зависимости от значения показателя отношение нейтрофилов к лимфоцитам

В таблице 3.5 и на рисунках 3.6 - 3.14 представлены результаты сравнительного анализа показателя ОНЛ в зависимости от наличия осложнений разных видов у пациентов с декомпенсированным циррозом печени. Наличие желтухи, печеночной энцефалопатии, кровотечений из ВРВПиЖ, асцита, отеков, гидроторакса, гепаторенального синдрома (включая ГРС по типу ОПП и ГРС 2 типа), бактериальных инфекций, спонтанного бактериального перитонита и синдрома системного воспалительного ответа у пациентов с декомпенсированным циррозом печени было статистически значимо ассоциировано с более высокими значениями показателя ОНЛ.

Таблица 3.5 - Показатель отношение нейтрофилов к лимфоцитам в зависимости от наличия осложнений разных видов у пациентов с декомпенсированным циррозом печени.

Вид осложнения Нет есть Р

Желтуха 3,1 [2,1-4,3] 4 [2,4-7,9] 0,005

Печеночная энцефалопатия 3 [2,1-4,1] 4 [2,3-7,5] 0,011

Кровотечения из ВРВПиЖ 3,3 [2,1-5,4] 7,6 [4,1-9,5] 0,001

Асцит 2,3 [1,4-3,1] 4 [2,4-7,2] <0,001

Отеки 3 [1,6-4,3] 4 [2,4-7,4] 0,009

Продолжение таблицы 3.5

Гидроторакс 3,3 [2,1-5,8] 4,6 [2,8-8,4] 0,021

Гепаторенальный синдром 3,3 [2-4,9] 7,9 [5,5-10,9] <0,001

ГРС по типу ОПП 3,5 [2,1-6] 7,9 [4,6-10,7] 0,049

ГРС 2 типа 3,3 [2,1-5,1] 7,9 [6-10,7] <0,001

Бактериальная инфекция 3,3 [2,1-5,1] 7,5 [3,9-13,1] <0,001

Инфекция дыхательных путей 3,4 [2,1-5,9] 7,5 [5-9,4] 0,019

Мочевая инфекция 3,4 [2,1-5,9] 5,9 [3,2-11,4] 0,016

Спонтанный бактериальный перитонит 3,4 [2,1-5,7] 13,2 [7,5-20,8] <0,001

Синдром системного воспалительного ответа 3,2 [2-4,8] 5,4 [4-9,2] <0,001

Тромбоз воротной вены 3,5 [2,1-6,4] 7,5 [3-11,4] 0,184

Рисунок 3.6 - Показатель отношение нейтрофилов к лимфоцитам в зависимости от наличия желтухи у пациентов с декомпенсированным циррозом печени

Рисунок 3.7 - Показатель отношение нейтрофилов к лимфоцитам в зависимости от наличия печеночной энцефалопатии у пациентов с декомпенсированным циррозом печени

Рисунок 3.8 - Показатель отношение нейтрофилов к лимфоцитам в зависимости от наличия кровоточений из варикозно-расширенных вен пищевода и желудка у пациентов с декомпенсированным циррозом печени

Рисунок 3.9 - Показатель отношение нейтрофилов к лимфоцитам в зависимости от наличия отеков (А), асцита (Б) и гидроторакса (В) у пациентов с

декомпенсированным циррозом печени

Рисунок 3.10 - Показатель отношение нейтрофилов к лимфоцитам в зависимости от наличия гепаторенального синдрома (А), гепаторенального синдрома по типу ОПП (Б) и гепаторенального синдрома 2-го типа (В) у пациентов с декомпенсированным циррозом печени

Рисунок 3.11 - Показатель отношение нейтрофилов к лимфоцитам в зависимости от наличия бактериальных инфекций (А), инфекций дыхательных путей (Б) и мочевой инфекции (В) у пациентов с декомпенсированным циррозом

печени

нет есть

Рисунок 3.12 - Показатель отношение нейтрофилов к лимфоцитам в зависимости от наличия спонтанного бактериального перитонита у пациентов

с декомпенсированным циррозом печени

Рисунок 3.13 - Показатель отношение нейтрофилов к лимфоцитам в зависимости от наличия синдрома системного воспалительного ответа у пациентов с декомпенсированным циррозом печени

10 5

1

0.5 0.3

нет есть

Рисунок 3.14 - Показатель отношение нейтрофилов к лимфоцитам в зависимости от наличия тромбоза воротной вены у пациентов с декомпенсированным циррозом печени

Среди пациентов с декомпенсированным ЦП нами была выявлена статистически значимая прямая ассоциация между количеством осложнений и показателем ОНЛ (р=0,47 [95% ДИ: 0,35; 0,57], р<0,001), увеличение количества осложнений было ассоциировано с увеличением ОНЛ в среднем в 1,42 [95% ДИ: 1,29; 1,55] раза (Рисунок 3.15), медианное значение показателя ОНЛ у пациентов с 1 осложнением составило 2,2 [1,1-3,4], с 2 осложнениями - 2,9 [2,1-4,2], с 3 осложнениями - 4 [2,4-6,5], с 4 осложнениями - 6,4 [2,6-10,3], с 5 осложнениями -8 [7,2-12,1].

Рисунок 3.15 - Значение показателя отношение нейтрофилов к лимфоцитам в зависимости от количества осложнений у пациентов с декомпенсированным

циррозом печени

Известно, что развитие осложнений ЦП и их количество влияют на жизненный прогноз пациента: если у пациента развивается одно осложнение, например, кровотечение из ВРВПиЖ, то 5-летний риск летального исхода составляет 20%; присоединение второго осложнения, но не кровотечения из ВРВПиЖ (как правило, это асцит) увеличивает риск летального исхода до 30%; комбинация двух и более осложнений (например, асцит и кровотечение из ВРВПиЖ) повышает риск летального исхода до 88% [43, 176]. Эти данные легли в основу исследования: использование показателя ОНЛ в качестве предиктора развития осложнений и их количества у пациентов с ЦП.

Согласно полученным результатам, показатель ОНЛ доказал свою прогностическую ценность в развитии осложнений ЦП и их количества. Значение показателя ОНЛ > 2,2 служит прогностическим фактором развития одного осложнения, ОНЛ >2,9 - прогностический фактор развития 2-х осложнений, ОНЛ > 4 прогнозирует развитие 3-х осложнений, ОНЛ > 6,4 прогнозирует развитие 4-х осложнений, ОНЛ >8 прогнозирует развитие более 5-и осложнений.

Таким образом, значение показателя ОНЛ может использоваться врачом для своевременного планирования лечебных и профилактических мер по предотвращению дальнейшего прогрессирования заболевания и летального исхода.

3.4. Факторы риска, ассоциированные с развитием синдрома системного

воспалительного ответа

Необходимо отдельно остановиться на потенциально летальном осложнении декомпенсированного ЦП - синдром системного воспалительного ответа, о чем свидетельствуют данные литературы [23, 214, 217, 235].

Летальность среди пациентов с ЦП с синдромом системного воспалительного ответа составила 14,9% (7 случаев летального исхода из 47), среди пациентов с ЦП без синдрома системного воспалительного ответа - 9% (16 случаев летального исхода из 178) (ОШ=1,77 [95% ДИ: 0,64; 4,46], р=0,277) (Рисунок 3.16) [7].

SIRS

14.9%

9%

0% 3% 6% 9% 12% 15%

Частота

Рисунок 3.16 - Частота летальных исходов среди пациентов с циррозом печени с/без синдрома системного воспалительного ответа

Статистически значимой ассоциации между полом пациента с ЦП и риском развития синдрома системного воспалительного ответа выявлено не было (р=0,505), частота синдрома системного воспалительного ответа среди мужчин составила 19,3% (26 случаев из 135), среди женщин - 23,3% (21 случаев из 90) (Рисунок 3.17). Статистически значимой ассоциации возраста пациента с ЦП и шансами развития синдрома системного воспалительного ответа также установлено не было (ОШ=1 [95% ДИ: 0,97; 1,03], р=0,815), медианный возраст пациентов с синдромом системного воспалительного ответа составил 50 [42,5-58] лет, без синдрома системного воспалительного ответа - 51 [42-57,8] лет.

Пол пациента

19,3%

1

23.3%

0% 5% 10% 15% 20% 25%

Частота

Рисунок 3.17 - Частота развития синдрома системного воспалительного ответа в зависимости от пола пациентов с циррозом печени

На рисунке 3.18 представлена частота развития синдрома системного воспалительного ответа в зависимости от этиологии ЦП. Алкогольная этиология ЦП была ассоциирована с увеличением шансов развития синдрома системного воспалительного ответа в 2,45 [95% ДИ: 1,03; 6,02] раза (р=0,044).

Алкоголь (n=83)

НАЖБП (n=10)

ПСХ (n=2) 0%

болезнь Вильсона-Коновалова (п=2) 0%

АИГ (п=4) 0%

0% 5% 10% 15% 20%

Частота

Рисунок 3.18 - Частота развития синдрома системного воспалительного ответа в

зависимости от этиологии цирроза печени

Увеличение оценки по Child-Pugh на 1 балл было статистически значимо ассоциировано с увеличением шансов развития синдрома системного воспалительного ответа в среднем в 2,26 [95% ДИ: 1,67; 3,28] раза (p<0,001, (Рисунок 3.19), медианная оценка по Child-Pugh у пациентов с синдромом системного воспалительного ответа составила 11 [11-12] баллов, среди пациентов без синдрома системного воспалительного ответа - 9 [8-10]. Класс цирроза печени по Child-Pugh был статистически значимым предиктором развития синдрома системного воспалительного ответа, частота которого среди пациентов с классом С составила 31% (35 случаев из 113), с классом В - 13,6% (12 случаев из 88), с классом А - 0% (0 случаев из 24) (Рисунок 3.20). Статистически значимой ассоциации риска развития синдрома системного воспалительного ответа с оценкой по MELD выявлено не было (0Ш=1,03 [95% ДИ: 0,98; 1,07], p=0,269).

На рисунке 3.21 представлена частота развития синдрома системного воспалительного ответа в зависимости от оценки по шкале MELD, как видно из рисунка частота развития синдрома системного воспалительного ответа среди пациентов с MELD >30 баллов была наиболее высокой (5 случаев из 13, 38,5%) по сравнению с пациентами с MELD <10 баллов (10 случаев из 49, 20,4%) и пациентами с MELD 10-30 баллов (22 случая из 121, 18,2%), однако, различия между группами не были статистически значимыми (p=0,238).

100%

5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

С1пПс1-Рид11 (балл)

Рисунок 3.19 -Вероятность развития синдрома системного воспалительного ответа в зависимости от оценки по Child-Pugh

Класс ЦП по Child-Pugh

13 6%

0%

0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% 35%

Частота

Рисунок 3.20 - Частота развития синдрома системного воспалительного ответа в зависимости от класса цирроза печени по Child-Pugh

Оценка по MELD

0% 10% 20% 30% 40%

Частота

Рисунок 3.21 - Частота развития синдрома системного воспалительного ответа в

зависимости от оценки по MELD

Наличие печеночной энцефалопатии было ассоциировано с увеличением шансов развития синдрома системного воспалительного ответа в 4,68 [95% ДИ: 1,78; 16] раза (p=0,002), частота развития синдрома системного воспалительного ответа среди пациентов с печеночной энцефалопатией составила 25,7% (43 случая из 167), без печеночной энцефалопатии - 6,9% (4 случая из 58) (Рисунок 3.22). Наличие асцита было ассоциировано с увеличением шансов развития синдрома системного воспалительного ответа в 14 [95% ДИ: 2,86; 248] раз (p<0,001), частота развития синдрома системного воспалительного ответа среди пациентов с асцитом составила 25,1% (46 случаев из 183), без данного осложнения - 2,4% (1 случай из

42) (Рисунок 3.23). Инфекции также были статистически значимым предиктором развития синдрома системного воспалительного ответа (ОШ=6,74 [95% ДИ: 3,07; 15], р<0,001), частота развития синдрома системного воспалительного ответа среди пациентов с инфекционными осложнениями цирроза печени составила 54,5% (18 случаев из 33), среди пациентов без инфекций - 15,1% (29 случаев из 192) (Рисунок 3.24). Наличие ГРС 2 типа было статистически значимым предиктором развития синдрома системного воспалительного ответа (ОШ=3,88 [95% ДИ: 1,59; 9,38], р=0,003), частота развития синдрома системного воспалительного ответа у пациентов с ГРС 2 типа составила 45,8% (11 случаев из 24), у пациентов без ГРС 2 типа - 17,9% (36 случаев из 201) (Рисунок 3.25), статистически значимой связи ГРС по типу ОПП и риска развития синдрома системного воспалительного ответа выявлено не было (р=0,161), однако, как видно из рисунка 3.26, частота развития синдрома системного воспалительного ответа была выше среди пациентов с данным осложнением (3 случая из 7, 42,9% против 44 случаев из 218, 20,2%). Частота развития синдрома системного воспалительного ответа среди пациентов с кровотечениями из ВРВПиЖ составила 19,2% (5 случаев из 26), среди пациентов без данного осложнения - 21,1% (42 случая из 199) (р>0,999). Частота развития синдрома системного воспалительного ответа среди пациентов с желтухой составила 22,6% (30 случаев из 133), среди пациентов без данного осложнения -18,5% (17 случаев из 92) (р=0,507).

Печеночная энцефалопатия

25.7%

6.9%

0% 5% 10% 15% 20% 25%

Частота

Рисунок 3.22 - Частота развития синдрома системного воспалительного ответа в зависимости от наличия печеночной энцефалопатии.

25.1%

Рисунок 3.23 - Частота развития синдрома системного воспалительного ответа в зависимости от наличия асцита.

Инфекция

54.5%

0% 10% 20% 30% 40% 50%

Частота

Рисунок 3.24 - Частота развития синдрома системного воспалительного ответа в

зависимости от наличия инфекций

Рисунок 3.25 - Частота развития синдрома системного воспалительного ответа в зависимости от наличия гепаторенального синдрома 2 типа.

Рисунок 3.26 - Частота развития синдрома системного воспалительного ответа в зависимости от наличия гепаторенального синдрома по типу ОПП.

Медианный уровень лейкоцитов среди пациентов без синдрома системного воспалительного ответа составил 4,3 [3,1-7] *109 клеток/л, среди пациентов с синдромом системного воспалительного ответа - 9,9 [4,1-14,2] х109 клеток/л, увеличение уровня лейкоцитов в 2 раза было статистически значимым

предиктором увеличения шансов развития синдрома системного воспалительного ответа в среднем в 2,24 [95% ДИ: 1,51; 3,46] раза (р<0,001) (Рисунок 3.27). Уровень нейтрофилов не являлся статистически значимым предиктором развития синдрома системного воспалительного ответа (ОШ для увеличения уровня нейтрофилов в 2 раза =1,08 [95% ДИ: 0,93; 1,25], р=0,308), однако, при сравнительном анализе была выявлен более высокий уровень нейтрофилов среди пациентов с синдромом системного воспалительного ответа (9 [3,6-14,8] *109 клеток/л) по сравнению с пациентами без данного осложнения (3,4 [2,2-44,6] *109 клеток/л) (р=0,033). Была обнаружена тенденция к снижению шансов развития синдрома системного воспалительного ответа при увеличении уровня лимфоцитов в 2 раза (ОШ=0,85 [95% ДИ: 0,69; 1,02], р=0,093), медианный уровень лимфоцитов среди пациентов с синдромом системного воспалительного ответа составил 1,3 [0,69-1,92] х109 клеток/л, среди пациентов без синдрома системного воспалительного ответа - 1,4 [0,84-4,13] х109 клеток/л (Рисунок 3.28).

100%

80%)

СО

а:

СП 60% ■

_0 н о о

О 40% ■

CL

ш оа

20%

0%

1 1 1 1111 1 1 II 1 1 1 1 1 III Hill Hill 1 M

L. ............................. ........................ 1 II -LI- |L-L i

2 3 5 10

Лейкоциты (х109 клеток/л)

20

30

Рисунок 3.27 - Вероятность развития синдрома системного воспалительного ответа в зависимости от уровня лейкоцитов.

80% -

СЛ

о:

СО 60%

м

I—

о

О

О 40% о. ш аз

20% -

0%-

1 1 II II 1 1 11111 ИМИ 111111 1 1 и 1 1 1 1 11

II 1 1 1 1 .....1......1..................... ............... 1...... жшм 1Ш-1

0.1

0.3 1 3 10

Лимфоциты (хю0 клеток/л)

30

Рисунок 3.28 - Вероятность развития синдрома системного воспалительного ответа в зависимости от уровня лимфоцитов

Медианное значение показателя ОНЛ у пациентов без синдрома системного воспалительного ответа составило 2,75 [1,68-4,43], при его наличии - 5,42 [4,039,19] (АиС = 0,73 [95% ДИ: 0,64; 0,82] (Рисунок 3.30). Показатель ОНЛ был статистически значимым предиктором развития синдрома системного воспалительного ответа, увеличение ОНЛ в 2 раза статистически значимо сопровождалось увеличением риска развития данного осложнения почти в два раза [в среднем в 1,79; 95% ДИ: 1,37; 2,4] (р<0,001) (Рисунок 3.29). Значение ОНЛ > 3,59 (оценка по J-статистике Юдена) характеризовалось низкой чувствительностью 0,38 [95% ДИ: 0,28; 0,48], но при этом высокой специфичностью 0,93 [95% ДИ: 0,87; 0,97] в отношении прогнозирования развития синдрома системного воспалительного ответа, прогностическая ценность положительного результата составила 0,81 [95% ДИ: 0,67; 0,91], прогностическая ценность отрицательного результата - 0,65 [95% ДИ: 0,57; 0,72].

о о

80%

ш

<5 ^

« о 60% ■

о о

О-

г £

о _о

си

40%

| 5

I § §- 20% СО

о%

1 1 1 1 1 II1 1 III 1 II 1 III 1 II III II 1

1 .....III II пин............................. II II 111111 1111 1 III Х- —Д

О.З 0.5

3 5

ОНЛ

ю

зо

50

Рисунок 3.29 - Вероятность развития синдрома системного воспалительного ответа в зависимости от значения показателя отношение нейтрофилов к

лимфоцитам

80%

о о х .0 с; си

со

60%

и 40% >

=г

20%

0%

Г |—

г1

/

/

/

Г 1

100% 80% 60% 40% 20% 0%

Специфичность

Рисунок 3.30 - ROC-кривая для показателя отношение нейтрофилов к лимфоцитам в качестве предиктора синдрома системного воспалительного ответа

В таблице 3.6 представлены коэффициенты в полученной многофакторной прогностической модели, полученной при пошаговом отборе с исключением потенциальных предикторов синдрома системного воспалительного ответа на основании информационного критерия Акаике (А1С). Псевдо-Я2 Найджелкерке модели составил, АиС (С-индекс) - 0,76 [95% ДИ: 0,69; 0,83] (Рисунок 3.31). На рисунке 3.32 представлена номограмма для оценки вероятности развития синдрома системного воспалительного ответа, построенная на основе полученной модели. При использовании в качестве порогового значения предсказанной вероятности 0,235, чувствительность модели составила 0,77 [95% ДИ: 0,62; 0,88],

специфичность - 0,71 [95% ДИ: 0,64; 0,78], предсказательная ценность положительного результата - 0,41 [95% ДИ: 0,31; 0,52], предсказательная ценность отрицательного результата - 0,92 [95% ДИ: 0,86; 0,96], точность - 0,72 [95% ДИ: 0,66; 0,78].

100% -

80% -

о о

_а

с: си

со

I—

о

т

>•.

1Г

60% -

40% -

20% -

0%-

/

/ л-1 1 у

1—

г-1

Г

100% 80% 60% 40% 20% 0%

Специфичность

Рисунок 3.31 - ROC-кривaя для прогностической модели развития синдрома системного воспалительного ответа

Таблица 3.6 - Коэффициенты в полученной многофакторной прогностической модели

Предиктор в да ОШ [95% ДИ] P УШ

Свободный член -4,5 (1,1) - - -

ПЭ 1,058 (0,568) 2,9 [1,04; 10,2] 0,063 1,03

Асцит 2,1 (1,04) 8,14 [1,62; 148] 0,044 1,02

ГРС 0,8 (0,47) 2,23 [0,87; 5,62] 0,089 1,05

ОНЛ 0,045 (0,026) 1,05 [0,99; 1,1] 0,084 1,08

Рисунок 3.32- Номограмма для оценки вероятности развития синдрома системного воспалительного ответа

Для оценки вероятности исхода необходимо для каждого предиктора определить соответствующий балл, затем суммировать баллы по всем предикторам и, опустив нормаль на соответствующие шкалы оценить вероятность развития исхода. Пример использования: пациент без печеночной энцефалопатии (0 баллов), с асцитом (85 баллов), гепаторенальным синдромом (32 балла) и значением показателя ОНЛ (54 балла). Сумма: 0 + 85 + 32 + 54 = 171 балл, что соответствует значению линейного предиктора (натурального логарифма шансов события) -0,25 и вероятности события - 0,44 (44%).

Таким образом показатель ОНЛ согласно результатам однофакторного и многофакторного анализа доказал свою прогностическую ценность в развитии синдрома системного воспалительного ответа. Значение показателя ОНЛ более 3,59 увеличивает риск развития синдрома системного воспалительного ответа, как одной их главных причин летального исхода у пациентов с ЦП.

3.5. Оценка прогностической значимости показателя отношение нейтрофилов к лимфоцитам в развитии внутригоспитального летального исхода у

пациентов с циррозом печени

Внутригоспитальный летальный исход был отмечен в 23 (11,4%) случаях декомпенсированного ЦП, среди пациентов с компенсацией заболевания случаев внтуригоспитального летального исхода за время наблюдения не отмечалось.

Увеличение показателя ОНЛ в 2 раза было статистически значимо ассоциировано с увеличением шансов внутригоспитального летального исхода почти в 2,5 раза [в среднем в 2,3; 95% ДИ: 1,6; 3,4] (р<0,001) (Рисунок 3.33). Медианное значение ОНЛ у выживших за момент наблюдения пациентов составило 3 [1,74-4,9], среди пациентов, у которых впоследствии развился внутригоспитальный летальный исход - 8 [4,7-16,4], АиС показателя ОНЛ в отношении внутригоспитального летального исхода составило 0,77 [95% ДИ: 0,65; 0,89]. Значение показателя ОНЛ >4,5 (оценка по J-стaтистике Юдена) характеризовалось низкой чувствительностью 0,24 [95% ДИ: 0,15; 0,36], но высокой специфичностью 0,97 [95% ДИ: 0,92; 0,99] в отношении прогнозирования внутригоспитального летального исхода, прогностическая ценность положительного результата составила 0,78 [95% ДИ: 0,56; 0,93], прогностическая ценность отрицательного результата - 0,72 [95% ДИ: 0,66; 0,78].

Таким образом, показатель ОНЛ с пороговым значением > 4,5 доказал свою прогностическую ценность в развитии внутригоспитального летального исхода.

юо% -

80%

о х о

0

1_

0

1

л

g

I-(1) с;

-О

ь-о о

60% -

40% -

а; о о.

g 20%

0%-

1 1 II 1 II Il 1 III 1 II lllll 1

—т-1........ .......II.......IIII.....\я......... lllll Mil lllljllll 1111 1 III 1

0.3 0.5

3 5

онл

10

30 50

Рисунок 3.33 - Вероятность внутригоспитального летального исхода в зависимости от показателя отношение нейтрофилов к лимфоцитам

3.6. Резюме по результатам исследования

В результате проведенного анализа было продемонстрировано, что показатель ОНЛ может использоваться для прогноза развития осложнений ЦП и исхода заболевания. Значение показателя ОНЛ > 2,2 у пациентов с ЦП служит прогностическим фактором 1-го осложнения, ОНЛ > 2,9 - прогностический фактор 2-х осложнений, ОНЛ > 4 - прогностический фактор 3-х осложнений, ОНЛ > 6,4 - прогностический фактор 4-х осложнений, ОНЛ > 8 - прогностический фактор 5 и более осложнений. Значение показателя ОНЛ более 3,59 увеличивает риск развития синдрома системного воспалительного ответа, как одной их главных причин летального исхода у пациентов с ЦП. Значение показателя ОНЛ более 4,5 предиктор внутригоспитального летального исхода у пациентов с ЦП. Соответственно показатель ОНЛ может использоваться в клинической практике для прогноза количества осложнений и летального исхода у пациентов с ЦП.

«

S К

<D

К

%

о п

о О

о «

H о