Прогнозирование эффективности преднизолонотерапии у детей с нефротическим синдромом на основе оценки функционального состояния лимфоцитов в длительной культуре мононуклеаров периферической крови тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Мурадов, Сайяд Гашам Оглы

• Мурадов, Сайяд Гашам Оглы
• кандидат медицинских наук
• 2002

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Мурадов, Сайяд Гашам Оглы

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Нефротический синдром и дисфункции иммунной системы.

1.2. Патогенез резистентности к глюкокортикостероидам.

1.3. Работы по прогнозированию эффективности преднизолонотерапии.

Глава 2. Материалы и методы.

2.1. Общая характеристика клинического, лабораторного и функционального обследования больных.

2.2. Статистическая обработка результатов.

Глава 3. Клиническая характеристика обследованных больных.

Глава 4. Характер изменений функционального состояния лимфоцитов в культуре МНПК у детей с первичным нефротическим синдромом.

4.1. Характер изменений субпопуляционного состава и жизнеспособности лимфоцитов длительной культуры МНПК у детей с первичным НС.

4.1.1. Под воздействием ФГА.

4.1.2. Под воздействием преднизолона.

4.1.3. Под воздействием глутоксима.

4.1.4. У детей с гормоночувствительным и гормонорезистентным вариантами первичного нефротического синдрома.

4.1.5. У детей с гормоночувствительным и гормонорезистентным вариантами первичного НС, получавших и не получавших преднизолон во время обследования.

4.1.6. У детей с различной степенью активности первичного НС.

4.1.7. У детей с различными морфологическими вариантами первичного НС.

4.1.8. Характер корреляционных связей между показателями субпопуляционного состава лимфоцитов крови и показателями субпопуляционного состава и жизнеспособности лимфоцитов длительной культуры МНПК у детей с первичным НС.

4.2. Характер изменений показателей бласттрансформации лимфоцитов в длительной культуры МНПК у детей с первичным НС.

4.2.1. Под воздействием ФГА.

4.2.2. Под воздействием преднизолона.

4.2.3. Под воздействием глутоксима.

4.2.4. У детей с гормоночувствительным и гормонорезистентным вариантами первичного НС.

4.2.5. У детей с гормоночувствительным и гормонорезистентным вариантами первичного НС, получавших и не получавших преднизолон во время обследования.

4.2.6. У детей с различной степенью активности первичного НС.

4.2.7. У детей с различными морфологическими вариантами первичного НС.

4.2.8. Характер корреляционных связей между показателей бласттрансформации лимфоцитов и показателями субпопуляционного состава и жизнеспособности лимфоцитов длительной культуры МНПК у детей с первичным НС.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогнозирование эффективности преднизолонотерапии у детей с нефротическим синдромом на основе оценки функционального состояния лимфоцитов в длительной культуре мононуклеаров периферической крови»

Современные подходы к лечению первичного нефротического синдрома (ПНС) предполагают длительный прием иммуносупрессивных препаратов, в первую очередь глюкокортикоидов, лечение которыми сопряжено с часто встречающимися побочными эффектами и осложнениями, порой не менее серьезными и тяжелыми, чем основное заболевание. Несмотря на это, в некоторых случаях не удается достичь желаемого терапевтического эффекта, что связано с первичной и вторичной устойчивостью к действию препаратов [30,23,152,43,40].

Согласно международно принятым схемам, при ПНС патогенетическую терапию начинают с применения преднизолона. Эффективность терапии оценивают после 6-8 недель приема максимальной дозы [157, 97, 152, 164, 137, 34, 9, 16, 31, 85, 128,138]. Гормонорезистентность выявляется у 10-20% детей с ПНС [51, 162, 142]. Таким образом, только после 1-2 месяцев иммуносупрессивной терапии возможно принять решение о неэффективности преднизолонотерапии и переходе к другим не менее длительным и не менее агрессивным методам терапии [73, 116, 153, 164, 75,78,120, 170].

Это обуславливает настоятельную необходимость индивидуального подбора иммуносупрессивных препаратов с учетом чувствительности к ним клеток и тканей конкретного больного еще до того, как начата патогенетическая терапия. Подобный подход позволит выбрать максимально эффективные препараты для лечения, что уменьшает риск развития осложнений и побочных лекарственных эффектов (эффектов [20].

Существенным моментом при исследовании возможностей прогнозирования эффективности терапии глюкокортикоидами при ПНС является выбор показателей -потенциальных прогностических маркеров - с учетом их роли как в патогенезе НС, так и в патогенезе гормонорезистентности.

В настоящее время нет единого представления о патогенезе ПНС у детей, но в то же время, подавляющее большинство авторов отводят центральную роль в развитии этого состояния дисфункции иммунной системы, в первую очередь, дисфункции Т-лимфоцитов [91,167, 158, 116,131,149,155, 56, 68]. Необходимо отметить, что согласно современным представлениям, чувствительность к преднизолону при НС, определяется прежде всего чувствительностью к данному препарату Т-лимфоцитов [102], причем функциональное состояние Т-лимфоцитов является также важным фактором этиопатогенеза НС.

Поэтому исследование чувствительности Т-лимфоцитов к действию преднизо-лона в функциональных тестах in vitro может быть значимым для прогнозирования эффективности преднизолонотерапии при НС. Учитывая возможность патогенетической неоднородности гормонорезистентности у больных, более информативным можно считать исследование нескольких разнородных показателей, характеризующих функциональное состояние Т-лимфоцитов (бласттрансформации лимфоцитов, субпопуляционного состава лимфоцитов в "нагрузочных" тестах in vitro).

Цель исследования: Установить значение показателей функционального состояния лимфоцитов в длительной культуре мононуклеаров периферической крови в спонтанном и «нагрузочных» тестах у детей с первичным нефротическим синдромом для прогнозирования эффективности терапии преднизолоном. Задачи исследования:

1. Установить характер нарушений функционального состояния лимфоцитов на основании определения субпопуляционного состава (CD4, CD8) и жизнеспособности лимфоцитов в длительной культуре мононуклеаров периферической крови у детей с первичным нефротическим синдромом.

2. Определить влияние иммуносупрессивного (преднизолон) и иммуномодулирую-щего препаратов (глутоксим), а также митогена фитогемагглютинина (ФГА) на функциональное состояние лимфоцитов в длительной культуре клеток у детей с первичным нефротическим синдромом.

3.Оценить взаимосвязь показателей функционального состояния лимфоцитов в спонтанном и «нагрузочных» тестах в культуре мононуклеаров периферической крови у детей с первичным нефротическим синдромом с клинической эффективностью использования преднизолона и определить прогностическую ценность э лих показателей.

4. Определить характер взаимосвязи показателей функционального состояния лимфоцитов в спонтанном и «нагрузочных» тестах в культуре мононуклеаров периферической крови с показателями субпопуляционного состава крови, особенностями преднизолонотерапии и активностью почечного процесса у детей с нефротическим синдромом.

Научная новизна.

Впервые в качестве маркеров гормонорезистентности у детей с первичным нефротическим синдромом предложены показатели субпопуляционного состава лимфоцитов культур мононуклеаров периферической крови, стимулированных ФГА в присутствии преднизолона. Впервые определены различия в степени чувствительности субпопуляций лимфоцитов культуры к действию фитогемагглютинина, преднизолона и глутоксима у детей с гормоночувствительным и гормонорезистентным вариантами первичного нефротического синдрома. Впервые исследована динамика показателей субпопуляционного состава и жизнеспособности лимфоцитов длительных культур мононуклеаров периферической крови при стимуляции фитогемагглю-тинином без "нагрузки" и с "нагрузкой" преднизолоном и глутоксимом.

Практическая значимость.

Полученные данные о различиях в степени чувствительности лимфоцитов длительных культур мононуклеаров периферической крови к действию преднизолона у детей с гормоночувствительным и гормонорезистентным вариантами первичного неф-ротического синдрома и установленные маркеры гормонорезистентности позволяют с высокой степенью вероятности в относительно короткие сроки выявлять пациентов с резистентностью к гормонотерапии. Полученные данные дают возможность рекомендовать для раннего прогнозирования гормонорезистентности нефротическо-го синдрома исследование жизнеспособности лимфоцитов и их субпопуляционного состава в длительных культурах мононуклеаров периферической крови, стимулированных ФГА в присутствии преднизолона в условиях нефрологических отделений, где проходят лечение дети с нефротическим синдромом.

Апробация.

Материалы работы доложены и обсуждены на заседании нефрологической секции Московского городского отделения Союза Педиатров России (2001 г.), на совместной научно-практической конференции кафедры детских болезней № 2 Российского Государственного медицинского университета и сотрудников академической группы академика РАМН В.А. Таболина (2001 г.)

Внедрение в практику.

Результаты исследования внедрены в клиническую практику в отделении наследственных и приобретенных болезней почек (руководитель - засл. деятель науки РФ, д.м.н., профессор Игнатова М.С.) Московского НИИ педиатрии и детской хирургии (директор - д.м.н., профессор Царегородцев А.Д.) и внедрены в педагогический процесс на кафедре детских болезней № 2 с курсом диетологии и нутрициологии ФУВ РГМУ (заведующий - академик РАМН, д.м.н., профессор Таболин В.А.).

Работа выполнена на кафедре на кафедре детских болезней № 2 с курсом диетологии и нутрициологии ФУВ (заведующий - академик РАМН, д.м.н., профессор Таболин В.А.) РГМУ (ректор - академик РАМН, д.м.н., профессор Ярыгин В.Н.).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Мурадов, Сайяд Гашам Оглы, 2002 год

1. Багдасарова И.В. Интегральные клиннко-патогенетическне принципы выбора терапии, прогнозирование и оценка её эффективности при гломерулонефрите у детей. Автореф. дис. докт. мед. наук. -Киев. -1990. -42 с.

2. Бородинова И.Х. Прогностическое значение клинико-иммунологических и гормональных показателей при гломерулонефрите у детей.: Автореф. дис. канд. мед. наук. -Иваново. -1988. -27 с.

3. Верескова С.А., Сергеева Т.В., Ченчикова Э.П. Значение исследования иммунного статуса при прогнозировании эффективности терапии у детей с гломерулонефри-том. // Материалы шестого Съезда детских врачей Грузии. -Тбилиси. -1987. -Т.2. -С. 34-35.

4. Галактионов В.Г. Иммунология: Учебник. М. -Изд-во МГУ. -1998. -480 с.

5. Дейл М.М., Формен Дж.К. Руководство по иммунофармакологии. Пер. с англ. -М. -Медицина. -1998. -332 с.

6. Доломанова O.E. Иммуноцитологические особенности и чувствительность лимфоцитов к цитотоксическим препаратам у детей с первичным хроническим гломеру-лонефритом. Дис. канд. мед. наук. -М. -1990. -190 с.

7. Иващенко Ж.А., Кузнецова О.П., Комиссарова И.А., Калашникова Е.А. Гормоно-чувствительность больных с гломерулонефритом. // Тер. Архив. -1996. -Том 68 -№ 6. -С.13-16.

8. Игнатова М.С., Курбанова Э.Г. Иммуносупрессивная терапия нефротического синдрома у детей. -М. -РППП. -2000. -103 с.

9. Иммунологические методы. Под ред. Фримеля Г. Пер. с нем. -М. -Медицина. -1987. -472 с.

10. Иммунология: В 3-х т. Т.1. Пер. с англ./Под ред. У Пола. -М. -Мир. -1987-1988. -476 с.

11. Иммунология: В 3-х т. Т.З. Пер. с англ./Под ред. У Пола. -М. -Мир. -1987-1988.360 с.

12. Клиническая иммунология. Руководство для врачей/ Под ред. акад. РАМН Е.И. Соколова.-1998.-272 с.

13. Клаус Дж. Лимфоциты: Методы. Пер. с англ. -М. -Мир. -1990. -395 с.

14. Корнеева В.А. Ассоциация мембранных маркеров лимфоцитов крови и антигенов HLA у детей с гломерулонефритом и обоснование прогноза течения заболевания и оценки эффективности иммуносупрессивной терапии.: Автореф. дис. канд. мед. наук.-М.-1992.-28 с.

15. Коровина H.A., Гаврюшова Л.П., Захарова И.Н., Мумладзе Э.Б. Протокол диагностики и лечения нефротической формы гломерулонефрита у детей. -М. -ООО "Изд-во "Посад". -2000. -60 с.

16. Копылева О.Д. Варианты гормонорезистентного нефротического синдрома у детей и мембранотропные средства в его лечении. Дис. канд. мед. наук. -М. -1989,160 с.

17. Культура животных клеток: Методы. Пер. с англ. Под ред. Фрешни Р. -М. -Мир. -1989. -333 с.

18. Маймулов В.Г., Лучкевич B.C., Румянцев А.П., Семенова В.В. Основы научно-литературной работы в медицине. -СПб. -СПбГМА. -1996. -128 с.

19. Москалёва Е.С. Клинико-патогенетическая характеристика нефротического синдрома у детей с атопическими проявлениями. -Автореф. дис. канд.мед.наук. -М. -1989.-26 с.

20. Москалева Е.С., Катышева О.В., Ружицкая Е.А. Гипоиммунные состояния у детей с нефротическим синдромом. // Сборник статей. Второй съезд педиатров-нефрологов России. 11-13 октября 2000 г., Москва. -М. -2000. -С. 20-21.

21. Назаров П.Г. Сравнительная оценка стимуляции лимфоцитов человека ФГА с помощью различных методов. // Лаб. дело. -1975. -№ 2. -с. 74-77.

22. Ни А.Н. Антигенные свойства мембран иммунокомпетентных клеток при гломе-рулонефрите у детей.: Автореф. дис. канд. мед. наук. -М. -1988. -23 с.

23. Новиков Д.К., Новикова В.И. Оценка иммунного статуса. -М. -ВГМИ. -1996. -282 с.

24. Новиков Д.К., Генералов И.И., Железняк Н.В., Окулич В.К. Медицинская иммунология. -Витебск. -ВГМИ. -1998. -148 с.

25. Нефрология: Руководство для врачей. Под ред. И.Е. Тареевой. -М. -Медицина. -2000. -688 с.

26. Пальцев М.А., Иванов A.A. Межклеточные взаимодействия. -М. -Медицина.-1351995.-224 с.

27. Рябов С.И., Ставская В.В., Чистова Е.К., Ашкинази Р.И., Зайцева Н.И., Кравченко Н.П., Мозговая А.Н., Шашурина С.Н. Факторы, влияющие на результаты терапии гломерулонефрита. // Клин. Мед. -1997. -Т. 75. -№ 2. -С. 38-42.

28. Савенкова Н.Д., Папаян А.В. Нефротический синдром в практике педиатра: Руководство для врачей. -СПб. -Эскулап. -1999. -256 с.

29. Самойлина H.JI. Морфологический метод оценки бластной трансформации лимфоцитов в культуре с ФГА. // Лаб. дело. -1970. -№ 8. -С. 455-463.

30. Сасу Б.И., Мухин Н.А., Ляшко В.Н., Фрейдин М.И., Глюкокортикоидные рецепторы и прогноз глюкокортикоидной терапии нефритов. // Клин. Мед. -1984. -№ 4. -С.75-83.

31. Сергеева Т.В., Цыгин А.Н. Гломерулонефрит и нефротический синдром. // Материалы второго съезда педиатров-нефрологов России, Москва 11-13 октября 2000 г. -М.-1998 -С. 10-11.

32. Сергиенко В.И., Бондарева И.Б. Математическая статистика в клинических исследованиях. -М. -ГЭОТАР-МЕД. -2001. 256 с.

33. Стефани Д.В., Вельтищев Ю.Е. Клиническая иммунология и иммунопатология детского возраста: Руководство для врачей. -М. -Медицина. -1996. -384 с.

34. Фрейдлин И.С. Дефекты цитокиновой сети и принципы их коррекции. // Иммунология.-1998. -№ 6. -С. 23-25.

35. Цыгин А.Н. Патогенетические основы первичного нефротического синдрома и лечения его стероидорезистентных вариантов у детей. Автореф. дис. д-ра. мед. наук. -М. -1996. -42 с.

36. Шилов Е.М., Гордовская Н.Б., Тареева И.Е. Содержание циркулирующих В-лимфоцитов у больных гломерулонефритом и эффективность иммуносупрессивной терапии. // Тер. архив.-1980. -№ 8. -С. 118-122.

37. Aksu N., Turker М., Erdogan Н., Ozinel S., Kansoy S. Cyclosporin A plus prednisone-136treatment of steroid-sensitive frequently relapsing nephrotic syndrome in children. // Turk. J. Pediatr. -2000. -Vol. 41. -№ 2. -P. 225-30.

38. Al-Azzawi Y.H., Altawil N.G., Alshamaa I.A. Lymphocyte transformation test in adult patients with minimal change nephrotic syndrome. // Scand. J. Immunol. -1994. -Vol. 40. -P. 277-280.

39. Alper C.A., Rosen F.S. Inherited deficiencies of complement proteins in man. // Springer Semin. Immunopathol. -1984. -Vol. 7. -№ 2. -P. 3 251-61.

40. Bagga A., Hari P., Srivastava R.N. Prolonged versus standard prednisolone therapy for initial episode of nephrotic syndrome. // Pediatr. Nephrol. -1999. -Vol. 13. -№ 9. -P. 824-7.

41. Barnes P.J. Anti-inflammatory actions of glucocorticoids: molecular mechanisms editorial., // Clin Sci (Colch). -1998. -Vol.94. -№ 6. -P. 557-72.

42. Bijl M., Horst G., Limburg P.C., Kallenberg C.G. Anti-CD3-induced and anti-Fas-induced apoptosis in systemic lupus erythematosus (SLE). // Clin. Exp. Immunol. -2001. -Vol. 123.-№ l.-P. 127-32.

43. Birmele B., Thibault G., Nivet H., de Agostini A., Girardin E.P. In vitro decrease of glomerular heparan sulfate by lymphocytes from idiopathic nephrotic syndrome patients. // Kidney Int. -2001. -Vol. 59. -№ 3. -P. 913-32.

44. Botto M. Clq knock-out mice for the study of complement deficiency in autoimmune disease. // Exp. Clin. Immunogenet. -1998. -Vol.15. -№ 4. -P. 231-4.

45. Brodehl J. Conventional therapy for idiopathic nephrotic syndrome in children. // Clin. Nephrol. -1991. -Vol.35 (Suppl.l). -P. S8-S15.

46. Briggs W.A., Gimenez L.F., Samaniego-Picota M., Choi M.J., Nadasdy T., Eustace J., Scheel P.J. Relationship between lymphocyte and clinical steroid responsiveness in focal segmental glomerulosclerosis. // J. Clin. Pharmacol. -2000. -№ 2. -P. 115-23.

47. Cameron J.S. Glomerulonephritis-1974. // Ir. J. Med. Sci. -1975. -№ 6. -Suppl. -P. 7280.

48. Cassatella M.A. The neutrophil: one of the cellular targets of interleukin-10. // Int. J. Clin. Lab. Res. -1998. -Vol.28. -№ 3. -P. 148-61.

49. Chesney R.W. The idiopathic nephrotic syndrome. // Curr. Opin. Pediatr. -1999. -Vol. 11,-№2.-P. 158-61.

50. Cho B.-S., Yoon S.-R., Jang J.-Y., Pyun K.-H., Lee C.-E. Up-regulation of interleukin-4 and CD23/Fc.RII in minimal change nephrotic syndrome. // Pediatr. Nephrol. -1999. -Vol.13.-P. 199-204.

51. DeRijk R., Sternberg E.M. Corticosteroid resistance and disease. // Ann. Med. -1997. -Vol. 29. -№ 1. -P. 79-82.

52. Dohi K, Morita H, Ogawa S, Hirayama T, Yamada H, Ishikawa H Production of interleukin 2 (IL-2) and responsiveness to IL-2 of peripheral blood lymphocytes in minimal change nephrotic syndrome. // Jpn. J. Med. -1991. -Vol. 30. -№ 5. -P. 396-401.

53. Dwyer J.M., Johnson C., Desaules M. Behavior of human immunoregulatory cells in culture. I. Variables requiring consideration for clinical studies. // Clin, and Exp. Immunol. -1979. -Vol. 38. -№ 3. -P. 499-513.

54. Fiorentino D.F., Zlotnik A., Mosmann T.R., Howard M., O Garra A. IL-10 inhibits cytokine production by activated macrophages. // J. Immunol. -1991. -Vol. 147. -№ 11. -P. 3815-22.

55. Forehand J.R., Johnston R.B. Chronic granulomatous disease: newly defined molecular abnormalities explain disease variability and normal phagocyte physiology. // Curr. Opin. Pediatr. -1995. -Vol. 7. -№ 1. -P. 126.

56. Frank C., Herrmann M., Fernandez S., Dirnecker D., Boswald M., Kolowos W., Ruder H., Haas J.P. Dominant T cells in idiopathic nephrotic syndrome of childhood. // Kidney Int. -2000. -Vol. 57. -№ 2. -P. 510-7.

57. Fukuda R., Horiki T., Sasao T., Kawada H., Ichikawa Y. Modulation of peripheral blood lymphocyte subsets during methylprednisolone pulse therapy. // Tokai J. Exp. Clin. Med. -1996. -Vol. 21. -№ 2. -P. 77-88.

58. Garin E.H., Blanchard D.K., Matsushima K, Djeu JY IL-8 production by peripheral blood mononuclear cells in nephrotic patients. // Kidney Int. -1994. -Vol. 45. -№ 5. -P. 1311-7.

59. Garin E.H., Laflam P., Chandler L. Anti-interleukin 8 antibody abolishes effects of lipoid nephrosis cytokine. // Pediatr. Nephrol. -1998. -Vol. 12. -№ 5. -P. 381-5.

60. Garin E.H., West L., Zheng W. Effect of interleukin-8 on glomerular sulfated compounds and albuminuria. // Pediatr. Nephrol. -1997. -Vol. 11. -№ 3. -P. 274-9.

61. Ginsburg D.S., Dau P. Plasmapheresis in the treatment of steroid-resistant focal segmental glomerulosclerosis. // Clin. Nephrol. -1997. -Vol. 48. -№ 5. -P. 282-7.

62. Gruol D.J., Vo Q.D., Zee M.C. Profound differences in the transport of steroids by two mouse P-glycoproteins. // Biochem. Pharmacol. -1999. -Vol. 58. -№ 7. -P. 1191-9.

63. Hamed R.M. Treatment of idiopathic nephrotic syndrome with cyclosporin A in children. // J. Nephrol. -1999. -Vol. 10. -№ 5. -P. 266-70.

64. Hara S., Halicka H.D., Bruno S., Gong J., Traganos F., Darzynkiewicz Z. Effect of protease inhibitors on early events of apoptosis. // Exp. Cell Res. -1996. -Vol. 223. -№ 2. -P. 372-84.

65. Hari P., Srivastava R.N. Pulse corticosteroid therapy with methylprednisolone or dex-140amethasone. // Indian J. Pediatr. -1999. -Vol. 65. -№ 4. -P. 557-60.

66. Hearing S.D., Norman M., Dayan C.M. In vitro measurement of lymphocyte steroid sensitivity: lack of agreement between whole blood culture and separated lymphocyte culture. // Immunopharmacol. Immunotoxicol. -1999. -Vol. 21. -№ 1. -P. 41-53.

67. Hewitt I.K., House A.K., Potter J.M., Kinnear B.F. Altered in vitro lymphocyte response in childhood nephrotic syndrome. // Pediatr. Nephrol. -1992. -Vol. 6. -№ 5. -P. 4646.

68. Hillmann A.G., Ramdas J., Multanen K., Norman M.R., Harmon J.M. Glucocorticoid receptor gene mutations in leukemic cells acquired in vitro and in vivo. // Cancer. Res. -2000. -Vol. 60. -№ 7 -P. 2056-62.

69. Hirano T., Horigome H., Ishishita H., Uda S., Oka K. Oxidized glucocorticoids counteract glucocorticoid-induced apoptosis in murine thymocytes in vitro. // Life Sci. -2001. -Vol. 68.-№26. -P. 2905-16.

70. Hodson E.M., Knight J.F., Willis N.S., Craig J.C. Corticosteroid therapy for nephrotic syndrome in children (Cochrane Review). // Cochrane Database Syst. Rev. -2001. -Vol. 2. -CD001533.

71. Hogue D.L., Kerby L., Ling V. A mammalian lysosomal membrane protein confersmultidrug resistance upon expression in Saccharomyces cerevisiae. // J. Biol. Chem. -1999.- 141 -Vol. 274. -№ 18. -P. 12877-82.

72. Honda M., Orii F., Ayabe T., Imai S., Ashida T., Obara T., Kohgo Y. Expression of glucocorticoid receptor beta in lymphocytes of patients with glucocorticoid-resistant ulcerative colitis. // Gastroenterology. -2000. -Vol. 118. -№ 5. -P. 859-66.

73. Hulton S.A., Shah V., Byrne M.R., Morgan G., Barratt T.M., Dillon M.J. Lymphocyte subpopulations, interleukin-2 and interleukin-2 receptor expression in childhood nephrotic syndrome. // Pediatr. Nephrol. -1994. -Vol. 8. -№ 2. -P. 135-9.

74. Iida S., Fujii H., Moriwaki K. Familial Cortisol resistance and mutations of the glucocorticoid receptor gene. // Nippon Rinsho. -1998. -Vol. 56. -№ 7. -P. 1887-91.

75. Kasama T., Strieter R.M., Lukacs N.W., Burdick M.D., Kunkel S.L. Regulation of neu-trophil-derived chemokine expression by IL-10. // J. Immunol. -1994. -Vol. 152. -№ 7. -P. 3559-69.

76. Kim P.K., Kim K.S., Pai K.S., Kim J.H., Choi I.J. Long-term results of cyclosporine-induced remission of relapsing nephrotic syndrome in children. // Yonsei Med. J. -1997. -Vol. 38. N 5. P.307-18.

77. Kobayashi Y., Yoshikawa N., Nakamura H. T-celi subpopulations in childhood nephrotic syndrome. // Clin. Nephrol. -1994. -Vol. 41. -P. 253-258.

78. Kuhn K., Haas-Wohrle A., Lutz-Vorderbrugge A., Felten H. Treatment of severe nephrotic syndrome. // Kidney Int. 1998. -Vol. 64. -Suppl. -S50-3.

79. Kurnich J.T., Bell G., Grey H. PHA induced activation of supressor cells in normal periferal blood lymphocytes. // Scand. J. Immunol. -1976. -Vol. 5. -№ 6-7. -P.771-8.

80. Lagrue G., Laurent J., Hirbec G., Ansquer J.C., Noirot C., Laurent G., Nebout T., Kestenbaum S. Serum IgE in primary glomerular diseases. //Nephron. -1984. -Vol. 36. -№ l.-P. 5-9.

81. Lagrue G., Laurent J. Is lipoid nephrosis an "allergic" disease? // Transplant. Proc. -1982. -Vol. 14. -№ 3. -P. 485-8.

82. Lane S.J., Lee T.H. Mechanisms of corticosteroid resistance in asthmatic patients. // Int. Arch. Allergy Immunol.-1997. -Vol. 113. -№ 1-3. -P. 193-5.

83. Lange K. The future of nephrologic research: significance and urgent problems. // Clin. Nephrol. -1984. -Vol. 21. -№ 1. -P. 82-5.

84. Larsson S., Lofdahl C.G., Linden M. IL-2 and IL-4 counteract budesonide inhibi-143tion of GM-CSF and IL-10, but not of IL-8, IL-12 or TNF-alpha production by human mononuclear blood cells. // Br. J. Pharmacol. -1999. -Vol. 127. -№ 4. -P. 980-6.

85. Leung D.Y., de Castro M., Szefler S.J., Chrousos G.P. Mechanisms of glucocorti-coid-resistant asthma. //Ann. N. Y. Acad. Sci. -1998. -Vol. 840. -P. 735-46.

86. Matsumoto K. Decreased production of interleukin-1 by monocytes from patients with lipoid nephrosis. // Clin. Nephrol. -1989. -Vol. 31. -№ 6. -P. 292-6.

87. Matsumoto K. Interleukin-1 production by monocytes from patients with glomerulonephritis after stimulation in vitro with soluble immune complexes. // Clin. Nephrol. -1991.-Vol. 36. -№ 6. -P. 267-73.

88. Matsumoto K. Interleukin-10 inhibits vascular permeability factor release by peripheral blood mononuclear cells in patients with lipoid nephrosis. // Nephron. -1997.-Vol. 75. -№ 2. -P. 154-9.

89. Matsumoto K. Spontaneous and lipopolysaccharide-stimulated secretion of cytokines by peripheral blood monocytes in IgA nephropathy is inhibited by interleukin-10. // Nephron. -1996. -Vol. 73. -№ 2. -P. 305-9.

90. Matsumoto K., Ohi H., Kanmatsuse K. Interleukin 10 and interleukin 13 synergize to inhibit vascular permeability factor release by peripheral blood mononuclear cells from patients with lipoid nephrosis. //Nephron. -1997. -Vol. 77. -№ 2. -P. 212-8.

91. Matsumoto K., Ohi H., Kanmatsuse K. Interleukin 12 upregulates the release ofvascular permeability factor by peripheral blood mononuclear cells from patients with lip-144oid nephrosis. //Nephron. -1998. -Vol. 78. -№ 4. -P. 403-9.

92. Matsumoto K., Osakabe K., Katayama H., Hatano M. In vitro lymphocyte dysfunction in lipoid nephrosis mediated by suppressor ce'ls. // Nephron. -1982. -Vol. 32. -P. 270272.

93. Meyrier A. Treatment of idiopathic nephrotic syndrome with cyclosporine A. // J. Nephrol. -1998. -Vol. 10. -№ 1. -P. 14-24.

94. Miller A.H., Pariante C.M., Pearce B.D. Effects of cytokines on glucocorticoid receptor expression and function. Glucocorticoid resistance and relevance to depression. // Adv. Exp. Med. Biol. -1999. -Vol. 461. -P.107-16.

95. Mocan H„ Erduran E., Karaguzel G. High dose methylprednisolone therapy in nephrotic syndrome. // Indian J. Pediatr. -2000. -Vol. 66. № 2. -P. 171-4.

96. Moorthy A.V., Zimmerman S.W., Burkholder P.M. Inhibitors of lymphocyte histogenesis by plasma of patients with minimal change nephrotic syndrome. // Lancet. -1976. -Vol. 1. -№ 7669. -P. 1160-1162.

97. Neuhaus T.J., Wadhwa M., Callard R., Barratt T.M. Increased IL-2, IL-4 and inter-feron-gamma (IFN-gamma) in steroid-sensitive nephrotic syndrome. // Clin. Exp. Immunol. -1995. -Vol. 100. -№ 3. -P. 475-9.

98. Nowell P.C. Phytohemagglutinin: An initiator of mitosis in culture of normal human leucocytes. // Cancer Res.-1960. -№ 20. -P.462.

99. Oakley R.H., Jewell C.M., Yudt M.R., Bofetiado D.M., Cidlowski J.A. The dominant negative activity of the human glucocorticoid receptor beta isoform. Specificity and mechanisms of action. // J. Biol. Chem. -1999. -Vol. 274. -№ 39. -P. 27857-66.

100. Oldenburg N.B., Evans-Storms R.B., Cidlowski J.A. In vivo resistance to glucocor-ticoid-induced apoptosis in rat thymocytes with normal steroid receptor function in vitro. // Endocrinology. -1997. -Vol. 138. -№ 2. P. 810-8.

101. Pariante C.M., Pearce B.D., Pisell T.L., Sanchez C.I., Po C., Su C., Miller A.H. The proinflammatory cytokine, interleukin-1 alpha, reduces glucocorticoid receptor translocation and function. // Endocrinology. -1999. -Vol. 140. -№ 9. -P. 4359-66.

102. Ponticelli C., Passerini P. Treatment of membranous nephropathy. // Nephrol. Dial. Transplant. -2001. -Vol. 16. Suppl. 5 -P. 8-10.

103. Ring G.H., Lakkib P.G. T lymphocyte-derived cytokines in experimental glomerulonephritis: testing the Thl/Th2 hypotesis. //Nephrol. Dial. Transplant. -1998. -Vol. 13. -P. 1101-03.

104. Rogala B. Mechanism of action for corticosteroids. // Wiad. Lek. -1998. -Vol. 51.-146-Suppl. l.P. 28-32.

105. Russo G.E., Bonello M., Bauco B., Bosco M., Tedaldi M., Bisciglia M.F., Vitaliano E., Russo R., DePaola A. Nephrotic syndrome and plasmapheresis. // Int. J. Artif. Organs. -2000. -Vol. 23.-№2.-P. 111-3.

106. Sakurai M., Muso E., Matushima H., Ono T., Sasayama S. Rapid normalization of interleukin-8 production after low-density lipoprotein apheresis in steroid-resistant nephrotic syndrome. // Kidney Int. Suppl. -1999. -Vol. 71. P. S210-2.

107. Sarhan A.A., Bakr A.M., El-Shenawy F., Shokeir M.A., Hammad A.M., Yosef M.R., Seleim W.A. Study of interleukin-8 in children with primary nephrotic syndrome. // Pediatr. Nephrol. -1999. -Vol. 13. -P. 62.

108. Saxena S., Mittal A., Andal A. Pattern of interleukins in minimal-change nephrotic syndrome of childhood. // Nephron. -1993. -Vol. 65. -№ 1. -P. 56-61.

109. Schena F.P. Primary glomerulonephritides with nephrotic syndrome. Limitations of therapy in adult patients. // J. Nephrol. -1999. -Vol. 12. -Suppl. 2. -S125-30.

110. Schwarz A. New aspects of the treatment of nephrotic syndrome. // J. Am. Soc. Nephrol. -2001. -Vol. 12. -Suppl. 17. -S44-7.

111. Simpson A.K., Wong W., Morris M.C. Paediatric nephrotic syndrome in Auckland, New Zealand. // J. Paediatr. Child Health. -1998. -Vol. 34. -№ 4. -P. 360-2.

112. Sleasman J.W. The association between immunodeficiency and the development of autoimmune disease. // Adv. Dent. Res. -1996. -Vol. 10. -№ l.-P. 57-61.

113. Spahn J.D., Leung D.Y., Szefler S.J. New insights into the pathogenesis and management of steroid-resistant asthma. // J. Asthma. -1997. -Vol. 34. -№ 3. -P. 177-94.

114. Stefanovic V, Golubovic E, Mitic-Zlatkovic M, Vlahovic P, Jovanovic O, Bogdanovic R Interleukin-12 and interferon-gamma production in childhood idiopathic nephroticsyndrome. // Pediatr. Nephrol. -1998. -Vol. 12. -№ 6. -P. 463-6.-148

115. Syed F., Bingham B., Johnson M., Markham A.F., Morrison J.F. The CD4+ T lymphocyte is a site of steroid resistance in asthma. // Q.J.M. -1998. -№ 8. -P. 567-72.

116. Tenbrock K., Muller-Berghaus J., Fuchshuber A., Michalk D., Querfeld U. Le-vamisole treatment in steroid-sensitive and steroid-resistant nephrotic syndrome. // Pediatr. Nephrol. -1998. -Vol. 12. -№ 6. -P. 459-62.

117. Tipping P.G., Huang X.R., Qi M., Van G.Y., Tang W.W. Crescentic glomerulonephritis in CD4- and CD8-deficient mice. Requirement for CD4 but not CD8 cells. // Am. J. Pathol. -1998. -Vol. 152. -№ 6. -P. 1541-8.

118. Walport M.J., Davies K.A., Botto M. Clq and systemic lupus erythematosus. // Immunobiology. -1998. -Vol. 199. -№ 2. -P. 265-85.

119. Wang H.H., Fu L.W., Yang L.Y., Chen W.P., Tsai S.J., Lin C.Y. A study of relationship between IgG subclass/IgM and idiopathic nephrotic syndrome. // Chung Hua Kuo Hsiao Erh Ko Hsuen Hui Tsa Chin. -1997. -Vol. 38. -N 1. -P.21-27.

120. Webb N.J., Lewis M.A., Iqbal J. et al. Childhood steroid sensitive nephrotic syndrome: Does the histology matter? // Am. J. Kidney Dis. -1996. -Vol. 27. -№ 4. -P. 484488.

121. Welch T.R., McAdams A.J., Beischel L.S. Glomerulonephritis associated with complete deficiency of the fourth component of complement. Response to intravenous immunoglobulin. // Arthritis Rheum. -1995. -Vol. 38. -№ 9. -P. 1333-7.

122. Winter H. Initial maintenance therapy (relapse prevention) and therapy of steroid resistance and dependence. // Inflamm. Bowel Dis. -1998. -Vol. 4. -№ 3. -P. 209-13.

123. Wu T.H., Tsai C.Y., Yang W.C. Excessive expression of the tumor necrosis factor-alpha gene in the kidneys of patients with membranous glomerulonephritis. // Chung Hua I Hsueh Tsa Chih (Taipei). -1998. -Vol. 61. -№ 9. -P. 524-30.

124. Yao B., Li M., Zhu Y. Inhibition of peripheral blood T cell proliferation by dexa-methasone in steroid-resistance asthma. // ZhonghuaNei Ke Za Zhi. -1997. -Vol. 36. -№ 8. -P. 519-21.

125. Yap H.K., Cheung W., Murugasu B., Sim S.K., Seah C.C., Jordan S.C. Thl and Th2 cytokine mRNA profiles in childhood nephrotic syndrome: evidence for increased IL-13 mRNA expression in relapse. // J. Am. Soc. Nephrol. -1999. -Vol. 10. -№ 3. -P. 529-37.

126. Yorgin P.D., Krasher J., Al-Uzri A.Y. Pulse methylprednisolone treatment of idiopathic steroid-resistant nephrotic syndrome. // Pediatr. Nephrol. -2001. -Vol. 16. -№ 16. -P. 245-50.

127. Zoch-Zwiertz W., Wiercinski K., Swierz K., Wasilewska A. Serum IgE, inter-leukine-2 and 4 and their soluble receptors in children with nephrotic syndrome. // Abstr. 11th Congress of IPNA, London, 1998. -Vol. 17. -P. 103.