Прогнозирование клинического течения миомы матки и эффективности медикаментозной терапии на основании результатов молекулярно-генетического тестирования тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Кусевицкая Марина Борисовна
Кусевицкая Марина Борисовна
кандидат наук
2022
- Специальность ВАК РФ00.00.00
- Количество страниц 191
Оглавление диссертации кандидат наук Кусевицкая Марина Борисовна
Введение
Глава 1 Современные научно-теоретические представления о миоме матки: этиопатогенетические аспекты, факторы риска, методы диагностики, лечение (обзор литературы)
1.1 Миома матки: общие положения, историческая справка, этиологические аспекты
1.2 Классификационные системы
1.3 Миома матки: современные патогенетические представления
1.3.1 Потенциирующие факторы развития миомы матки
1.3.2 Протектирующие факторы развития миомы матки
1.3.3 Этиопатогенетические механизмы развития миомы матки
1.3.3.1 Сигнальные пути в патогенезе миомы матки
1.3.3.2 Роль генетического компонента в патогенезе миомы матки
1.3.3.3 Роль эпигенетического компонента в патогенезе миомы матки
1.4 Роль матриксных металлопротеиназ в патогенезе миомы матки
1.5 Роль прогестерона, прогестероновых рецепторов и РЯООШБ полиморфизма в патогенезе миомы матки
1.6 Миома матки и морфофункциональные особенности эндометрия
1.7 Диагностика и варианты лечения миомы матки
Глава 2 Материалы и методология исследования, этапность проведения и контингент исследования
2.2 Гистологический метод исследования
2.3 Иммуногистохимический метод исследования
2.3.1 Цифровая микроскопия и морфометрия
2.4 Молекулярно-генетический метод исследования
2.4.1 Экстракция геномной ДНК из лимфоцитов периферической крови
2.4.2 Полимеразная цепная реакция
2.4.3 Электрофорез и визуализация результатов
2.4.4 Метод прямого секвенирования для исследования полиморфных вариантов
гена СУР3Л4
2.4.5 Инструментальные методы исследования
2.4.6 Статистические методы исследования
Глава 3 Результаты исследования
3.1 Клинико-анамнестические характеристики пациенток исследуемой группы
3.2 Генетические исследования
3.2.1 Результаты определения полиморфных вариантов гена ММР1 в зависимости от клинических особенностей течения миомы матки
3.2.2 Результаты определения полиморфного варианта РЯООШБ гена рецептора прогестерона в зависимости от клинических особенностей течения миомы матки
3.2.3 Результаты определения полиморфных вариантов гена СУР3Л4
3.3 Результаты клинической эффективности терапии миомы матки селективными
модуляторами рецепторов прогестерона анализируемой группы
3.3.1 Результаты комплексной оценки влияния на эндометрий селективных
модуляторов рецепторов прогестерона при терапии миомы матки
Глава 4 Заключение
Выводы
Практические рекомендации
Список сокращений
Список литературы
Приложение
Приложение
Приложение
Приложение
Рекомендованный список диссертаций по специальности «Другие cпециальности», 00.00.00 шифр ВАК
Лапароскопическая интракапсулярная миомэктомия: методологические принципы, ближайшие и отдаленные результаты2021 год, кандидат наук Кондратьев Антон Александрович
Оптимизация тактики ведения больных репродуктивного возраста с миомой матки и маточными кровотечениями: клинико-морфологическое исследование2017 год, кандидат наук Ревазова, Зарина Валерьевна
"Комплексное лечение миомы матки у женщин позднего репродуктивного периода"2016 год, кандидат наук Шамугия Натия Малхазовна
ВЛИЯНИЕ МИФЕПРИСТОНА НА ЭКСПРЕССИЮ ГЕНОВ РЕЦЕПТОРОВ СТЕРОИДНЫХ ГОРМОНОВ В МОНОНУКЛЕАРНЫХ КЛЕТКАХ КРОВИ ПАЦИЕНТОК С МИОМОЙ МАТКИ2016 год, кандидат наук БЕХБУДОВА ЛАМАРА ХАНБАЛАЛОВНА
«Обоснование выбора и объема терапии миомы матки у женщин, планирующих ЭКО»2022 год, кандидат наук Требунских Анна Сергеевна
Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогнозирование клинического течения миомы матки и эффективности медикаментозной терапии на основании результатов молекулярно-генетического тестирования»
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность исследования и степень разработанности темы
Согласно современным представлениям, миома матки (ММ) -доброкачественная моноклональная, хорошо отграниченная, капсулированная опухоль, происходящая из гладкомышечных клеток шейки или тела матки [29]. Миома матки представляет серьезную проблему для современного здравоохранения. В структуре гинекологической заболеваемости миома матки занимает второе место после воспалительных заболеваний органов малого таза, а частота её встречаемости составляет от 20 до 77% [20,104] и варьирует в зависимости от возраста (около 30% женщин репродуктивного возраста [204], среди которых, в раннем репродуктивном периоде - 4-14,9% [167], в позднем репродуктивном возрасте - 30-40% [28], в пери- и постменопаузе - 40-65% [204]), а также от наследственности, расовой принадлежности, индекса массы тела [95]. Особая актуальность проблемы связана с тенденцией к «омоложению» заболевания [46], увеличением числа пациенток в возрасте 20-25 лет, страдающих данной патологией [73], а также демографической тенденцией к отсроченной реализации репродуктивной функции (после 35 лет), когда миома матки может стать одной из причин, препятствующих этому [138]. Еще одной проблемой является рост миоматозных узлов во время беременности [133].
У большинства пациенток миома матки протекает бессимптомно, однако у 25-30% больных ведущими клиническими симптомами являются хронические тазовые боли, дисменорея, аномальные маточные кровотечения (АМК), анемия, бесплодие, нарушения имплантации эмбриона, привычный выкидыш, неудачи при вспомогательных репродуктивных технологиях [28,95,136]. Перечисленные факты объясняют наличие контраверсий в вопросах целесообразности лечения бессимптомной миомы матки.
Отмечено, что миома матки в 74% случаев является показанием к гистерэктомии [39], причем каждая четвертая операция выполняется у
молодых женщин, многие из которых не реализовали репродуктивную функцию. В настоящее время в гинекологической практике наблюдается ориентированность на проведение органосохраняющих реконструктивно-пластических операций у пациенток с миомой матки [99,189]. Однако рецидив заболевания наблюдается в 70% случаев [169], при этом повторные оперативные вмешательства выполняются в 17-33% случаев [7,169], а большая часть из них (75%) заканчивается гистерэктомией [87].
Целесообразность применения органосохраняющего лечения у пациенток репродуктивного возраста с миомой матки обусловливает правомочность комплексных поэтапных лечебных мероприятий, включающих предоперационную гормонотерапию, органосохраняющую операцию и продолженную реабилитационную терапию в послеоперационном периоде [39,143].
Несмотря на распространенность заболевания и большое количество исследований, посвященных изучению патогенетических механизмов развития миомы матки, включающих генетические, эпигенетические, гормональные и иммунологические факторы, консенсус в понимании патогенеза заболевания отсутствует и является предметом дискуссий [143]. Установлено, что уровень половых стероидных гормонов (эстрогенов и прогестерона (PR)), а также их рецепторов, играет центральную роль в патогенезе заболевания [12,175], причем уровень экспрессии прогестероновых рецепторов (PgR) значимо преобладает над их содержанием в интактном миометрии [147]. Прогестерон стимулирует экспрессию генов EGF (эпидермального фактора роста), TGF-fi3 (трансформирующего фактора роста-р3), BCL-2 (гена регулятора апоптоза, B-cell lymphoma-2) и снижает экспрессию гена TNF-a (фактора некроза опухоли-а) [196].
Следует отметить важную роль внеклеточного матрикса (ВМК) в росте миоматозных узлов [2] с активным участием матриксной металлопротеиназы 1 (ММР1) в процессах ремоделирования и распада коллагенового матрикса [200]. Известно, что ММР регулируют действие ростовых факторов: IGF
(инсулиноподобного фактора роста), FGF (фактора роста фибробластов), EGF (эпидермального фактора роста), VEGF (фактора роста эндотелия сосудов) [57]. В гене ММР1 наиболее изучен полиморфный локус -1607dupG (ге1799750) и показана ассоциация с риском развития пролиферирующей миомы матки и аденомиоза [72,73].
Учитывая значимость PR и ММР в формировании и модуляции роста миомы матки, полиморфные вариации в генах, кодирующих эти субстраты, могут быть причиной развития заболевания и рассматриваться в качестве предикативных и прогностических факторов [164].
Развитие современной медицины неразрывно связано с внедрением омиксных технологий и ориентировано на индивидуализацию лечебного процесса, назначение терапии с учетом генетического профиля пациента, обеспечивая персонифицированный подход. Установлено, что до 90% всех фармакодинамических и фармакокинетических реакций лекарственных средств генетически детерминированы, при этом за метаболизм 60% препаратов отвечает высокополиморфный ген семейства цитохрома Р450 СУР3Л4 [52], что может быть использовано с позиции предикативных факторов эффективности рациональной терапии миомы матки.
Вышеизложенное подчеркивает необходимость углубленного изучения патогенеза заболевания для выявления высокоинформативных молекулярно-генетических маркеров неинвазивной диагностики миомы матки и предикторов как развития заболевания, так и эффективности медикаментозной терапии.
Цель исследования: определить молекулярно-генетические критерии прогнозирования клинического течения миомы матки и эффективности медикаментозной терапии селективными модуляторами прогестероновых рецепторов (СМПР).
Задачи исследования:
1. Оценить клинические варианты течения миомы матки в зависимости от темпов роста, локализации, количества миоматозных узлов и длительности заболевания.
2. Изучить клинические варианты течения миомы матки с учетом особенностей молекулярно-генетических механизмов, связанных с уровнем экспрессии гена, вовлеченного в процесс коллагенолиза (полиморфный вариант гена MMP1 (rs1799750)).
3. Изучить клинические варианты течения миомы матки с учетом особенностей полиморфных вариантов гена рецепторов прогестерона (PGR (PROGINS)).
4. Оценить клиническую эффективность медикаментозной терапии селективными модуляторами рецепторов прогестерона у больных миомой матки.
5. Оценить уровень экспрессии прогестероновых и эстрогеновых рецепторов, PTEN, p53, Bcl-2, Ki-67 в эндометрии пациенток, получивших терапию селективными модуляторами рецепторов прогестерона.
6. Проанализировать ассоциацию полиморфных вариантов гена CYP3A4 в зависимости от эффективности медикаментозной терапии миомы матки селективными модуляторами рецепторов прогестерона. Разработать систему олигонуклеотидов для тестирования наиболее частых полиморфных вариантов гена CYP3A4.
7. Оптимизировать алгоритм диагностики и мониторинга пациенток с миомой матки с учетом данных персонального генетического профиля.
Научная новизна и теоретическая значимость исследования
Полученные в работе данные впервые позволили охарактеризовать клинические варианты течения миомы матки с учетом особенностей молекулярно-генетических механизмов, связанных с уровнем экспрессии гена, вовлеченного в процесс коллагенолиза, и полиморфного варианта гена
рецепторов прогестерона. Впервые установлена ассоциация генотипа MMP1 1G/1G (rs1799750) у пациенток с миомой матки с повышенным риском развития симптомного течения данного заболевания, характеризующегося множественностью миоматозных узлов (ММУ), их быстрым ростом и обильными менструальными кровотечениями (ОМК). На основании проведенного исследования впервые установлено, что пациентки с миомой матки, имеющие генотип PROGINS L/L гена PGR, относятся к группе высокого риска по возникновению единичных миоматозных узлов (ЕМУ), их субсерозной локализации с медленным темпом роста, а также по развитию эндометриоидной болезни. Впервые установлено, что у пациенток с миомой матки в сочетании с хроническим сальпингоофоритом, имеющих генотип PROGINS L/L гена PGR, повышен риск развития как субсерозной формы ММ, так и угрожающего выкидыша и преждевременных родов на различных сроках гестации.
В результате проведенных иммуногистохимических исследований получены новые данные о формировании специфических изменений в эндометрии на фоне терапии миомы матки селективными модуляторами рецепторов прогестерона. Впервые установлено достоверное повышение экспрессии в железистом компоненте эндометрия эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, уменьшение экспрессии маркера пролиферации Ki-67 относительно того же показателя в стромальном компоненте, достоверное повышение экспрессии PTEN во всех гистогенетических структурах эндометрия, с выявлением ее положительной корреляции с уровнем экспрессии прогестероновых рецепторов как в стромальном, так и в железистом компонентах.
Практическая значимость исследования
На основании проведенного анализа установлено, что миома матки характеризуется АМК у 39,7% больных, болевым синдромом различной интенсивности у 19,8% пациенток, нарушением функции смежных органов у 4,7% и бесплодием у 23,4% женщин, что обуславливает необходимость проведения лечения. Определено, что миома матки ассоциирована с осложненным течением
беременности: самопроизвольным выкидышем в 16,5% случаев, угрозой прерывания - в 35,9% случаев в различные сроки гестации.
Впервые установлено, что значительную долю пациенток с миомой матки составляют женщины с ММУ (в 75,6% случаев), характеризующимися быстрым ростом (в 66% случаев). Отмечено, что при единичных узлах быстрый темп роста наблюдается в 33,6% случаев. В рамках диспансерного наблюдения, обследования и реабилитации женщин с миомой матки впервые разработано и внедрено молекулярно-генетическое тестирование с определением полиморфных вариантов гена, вовлеченного в процесс коллагенолиза (полиморфный вариант гена MMP1 (rs1799750)), а также полиморфного варианта гена PGR (PROGINS), связанных как с развитием, так и с особенностями клинического течения данного заболевания, что позволяет оценить риск развития и рецидивирования миомы матки. Впервые установлено, что в группу высокого риска по возникновению миоматозных узлов субсерозной локализации следует отнести женщин репродуктивного возраста с генотипом PROGINS L/L гена PGR в сочетании с отягощенным преморбидным фоном, в частности - хроническими заболеваниями органов малого таза воспалительного генеза (хронический сальпингоофорит).
Впервые определено, что пациентки, имеющие генотип PROGINS L/L гена PGR и миоматозные узлы субсерозной локализации, относятся к категории высокого риска ожидаемых осложнений во время беременности и требуют определения индивидуальной акушерской тактики в каждом конкретном случае. Впервые продемонстрирована возможность персонифицированного выбора метода консервативной терапии миомы матки у пациенток на основе изучения полиморфных вариантов генов, кодирующих изоферменты системы детоксикации, и внедрена в клиническую практику система олигонуклеотидов для тестирования полиморфного варианта rs11773597 гена CYP3A4. Впервые установлено, что наличие в промоторной области гена CYP3A4 полиморфного варианта C>G в позиции -747 (rs11773597) ассоциировано с низкой эффективностью СМПР.
Методология и методы исследования
Выполнено проспективное и ретроспективное когортное исследование пациенток с миомой матки и здоровых женщин с использованием системного подхода к анализу полученных результатов. Систематизированы клинико-анамнестические данные, использованы инструментальный, молекулярно-генетический, морфологический, иммуногистохимический, статистический методы исследования. Научная работа выполнена в рамках проведения фундаментального научного исследования по теме: «Разработка стратегий диагностики, терапии генитального эндометриоза и опухолей женского репродуктивного тракта» (№ гос. рег. темы: 0558-2019-0003, АААА-А19-119030490009-6). Тема утверждена на заседании Ученого совета ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта» от 03 октября 2017 года (протокол №11).
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Миома матки характеризуется клиническими проявлениями в виде аномальных маточных кровотечений, бесплодия, болевого синдрома, осложненного течения беременности, нарушений функции смежных органов. Установлены молекулярно-генетические маркеры, ассоциированные с модификацией внеклеточного матрикса (ген ММР1) и активностью прогестероновых рецепторов (РЯООШЗ), а также выделены группы риска в зависимости от количества, темпа роста узлов миомы, их локализации, риска осложнений беременности.
2. Применение селективных модуляторов рецепторов прогестерона у пациенток с миомой матки характеризуется значимым терапевтическим эффектом: уменьшением объема менструальных кровотечений, объема матки и доминантного узла. Лечебный патоморфоз в эндометрии на фоне применения селективных модуляторов рецепторов прогестерона характеризуется повышением экспрессии рецепторов половых стероидных гормонов (прогестероновых и эстрогеновых), низкими значениями экспрессии маркера пролиферации К>67
в железах эндометрия, достоверным повышением экспрессии РТБК и наличием ее положительной корреляционной зависимости с уровнями экспрессии прогестероновых рецепторов как в стромальном, так и в железистом компонентах эндометрия.
3. С целью персонифицированного подхода к назначению селективных модуляторов рецепторов прогестерона пациенткам с миомой матки разработана система олигонуклеотидов для тестирования наиболее часто встречающегося полиморфного варианта промоторной области гена CYP3A4 (гб11773597), который ассоциирован с низкой эффективностью лечения СМПР.
Апробация результатов работы и внедрение в практику
Ключевые положения и результаты диссертационной работы представлены в рамках международных и российских научных мероприятий: 17 Всемирного конгресса академии по репродукции человека (Рим, 2017 г.); 18 Всемирного конгресса по гинекологической эндокринологии (ISGE) (Флоренция, 2018 г.); IV Российской научно-практической конференции с международным участием «Снегиревские чтения» (Москва, 2018 г.); III Всероссийской конференции с международным участием «Репродуктивное здоровье женщин и мужчин» (Москва, 2018 г.); XIII и XIV Международного конгресса по репродуктивной медицине (Москва, 2019 г., 2020 г.); V Всероссийской онлайн-конференции с международным участием «Репродуктивное здоровье женщин и мужчин» (Москва, 2020 г.); научно-практической школы: «Гиперпролиферативные заболевания органов репродуктивной системы» (Санкт-Петербург, 2021 г.). Данная работа является лауреатом премии им. Д.О. Отта за лучшую научную работу конференции «Репродуктивная медицина: взгляд молодых - 2018» в рамках 9 Международного научного конгресса «Оперативная гинекология - новые технологии» (Санкт-Петербург, 2018 г.), а также лауреатом премии за лучший доклад в секции «Биология и медицина» на Региональной молодежной научной конференции «Будущее науки в Санкт-Петербурге» в 2021 г.
По теме диссертации публиковано 15 научных работ, в том числе 2 статьи в ведущих рецензируемых научных изданиях, зарегистрирована заявка на изобретение «Способ лечения миомы матки» (рег. № 2021127714 от 20.09.2021 г.). Разработанный метод комплексной терапии миомы матки внедрен в работу отдела гинекологии и эндокринологии, консультативно-диагностического отделения ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта», в практическую деятельность СПб ГБУЗ «Городская клиническая больница № 31», СПб ГБУЗ «Женская консультация № 18», СПб ГБУЗ «Женская консультация № 34». Результаты диссертационного исследования внедрены в учебный процесс кафедры и клиники акушерства и гинекологии ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России.
Личный вклад автора в исследование
В реализации поставленных целей и задач диссертации автором как самостоятельно, так и с его активным участием, актуализирована проблематика исследования, сформирована методологическая структура, осуществлен подбор контингента больных, выполнен анализ и структурирование полученных данных из медицинской документации, сбор биологического материала. Осуществлено личное участие в клинико-лабораторном, инструментальном обследовании, в проведении морфологического, иммуногистохимического и генетического исследований, в хирургическом и медикаментозном лечении больных. Автором создана компьютерная база полученных данных, выполнена статистическая обработка и анализ показателей, сформулированы выводы и предложены практические рекомендации, подготовлены материалы к публикации.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности
Диссертация соответствует паспорту научной специальности 3.1.4. «Акушерство и гинекология». Темой диссертации является как прогнозирование
клинического течения гинекологического заболевания - миомы матки, так и персонифицированной эффективности медикаментозной терапии селективными модуляторами прогестероновых рецепторов, способствующая улучшению здоровья и качества жизни женской популяции. Отраженные в диссертационной работе положения соответствуют областям исследования, указанным в паспорте научной специальности: исследование патогенеза гинекологических заболеваний, клиническая разработка методов оздоровления женщины в различные периоды жизни.
Объем и структура диссертационной работы
Диссертационная работа представлена на 191 странице машинописного текста, состоит из введения и четырех традиционных глав. Иллюстративный материал представлен: 21 таблицей, 49 рисунками. Библиографический указатель включает: 214 источников, в том числе 57 отечественных и 157 зарубежных.
ГЛАВА 1 СОВРЕМЕННЫЕ НАУЧНО-ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МИОМЕ МАТКИ: ЭТИОПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ, ФАКТОРЫ РИСКА, МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ, ЛЕЧЕНИЕ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
1.1 Миома матки: общие положения, историческая справка,
этиологические аспекты
Миома матки - социально-значимая патология, по частоте встречаемости занимающая лидирующую позицию, что представляет собой серьезную проблему современного здравоохранения. Погружаясь в исторический экскурс, можно узнать, что миома матки была упомянута Гиппократом (называл опухоль «маточными камнями»), а также Галеном (как «склера»). Впервые же ММ была описана британским ученым Мэтью Бейли в 1793 г. [4]. Специализируясь в области патологоанатомии, ученым был опубликован труд «Патологическая анатомия некоторых наиболее важных частей человеческого тела», в котором можно встретить упоминание о миоме матки.
В 1864 г. Вирховым Р. продемонстрирована гладкомышечная модель происхождения доброкачественных опухолей матки и впервые использован термин «миома». Billroth Т. ввел понятие «миофиброма» для обозначения миоматозных узлов, акцентируя внимание на гистогенетической принадлежности данной опухоли. Наиболее употребляемым в современной практике стал термин «лейомиома», предложенный Mallory F3. [7].
Следуя новым концепциям, ММ - доброкачественная моноклональная, капсулированная опухоль, происходящая из гладкомышечных клеток шейки и/или тела матки [29].
В структуре всей гинекологической патологии ММ составляет до 77% и находится на II месте [104]. Заболеваемость миомой матки коррелирует с расовой принадлежностью, индексом массы тела (ИМТ), наследственностью и возрастным периодом [95]. На основе анализа источников литературы данные по возрастной
категории женщин распределены следующим образом: около 30% женщин репродуктивного возраста [204], среди которых, в раннем репродуктивном периоде - 4-14,9% [167], в позднем репродуктивном периоде - 30-40% [28], пери-и постменопаузального периода - 40-65% [73]. Усиление внимания к проблеме миомы матки связано и с тенденцией к раннему возрастному периоду манифестации заболевания («омоложению» заболевания) [46]; отмечен рост числа женщин в возрастном периоде от 20 до 25 лет, страдающих данной гиперпролиферативной патологией [73]. У молодых женщин (возрастной период от 20 до 30 лет), по данным И.С. Сидоровой и соавт., ММ встречается в 0,9-1,5% случаев [26], по сообщению других исследователей, диагностируется у 3,3-7,8% женщин моложе 30 лет [104]. Наряду с тенденцией «омоложения» патологии, также отмечается рост заболеваемости [29]. Показатели среднего возраста диагностирования миомы матки - 32-33 года, при средней длительности установленного диагноза пять лет [39].
В преобладающем числе случаев отмечается бессимптомное течение ММ. У 20% больных миомой матки основными клиническими симптомами являются аномальные маточные кровотечения, синдром хронической тазовой боли, анемия, дисменорея, бесплодие, привычное невынашивание беременности, дефекты имплантации эмбриона, снижение фертильности при вспомогательных репродуктивных технологиях [28,136]. В источниках литературы подчеркивается, что формирование и инициация роста миоматозного узла (МУ) происходит до момента верификации диагноза, тогда как клинические проявления заболевания статистически чаще встречаются в возрасте перименопаузального перехода и в позднем репродуктивном периоде [127,136].
Основываясь на данных исследователей, при сопоставлении развития ММ у женщин европеоидной и негроидной рас, было установлено, что дебют заболевания отмечается у более молодого контингента больных негроидной расы с выраженными клиническими проявлениями, быстрым ростом опухоли, большими размерами и к 50 годам у 80% диагностирован как минимум один МУ [27,180].
Несмотря на приоритетное направление в современном здравоохранении и прогрессирование консервативных методов терапии в органосохраняющем лечении миомы матки, хирургические вмешательства продолжают лидировать [27,29]. В ходе анализа оперативной активности и показаний для хирургического лечения в объеме гистерэктомии, проводимых в стационарах Российской Федерации продемонстрировано, что I место занимает ММ до 74% случаев [39,180], при этом, до 90% случаев гистерэктомий выполняется по поводу доброкачественных заболеваний матки в репродуктивном возрасте [43], тогда как в Канаде - в 30% [104]. Подобный статистический анализ показал, что в Китае в год выполняется 1 миллион (млн.) подобных оперативных вмешательств; в США - 200 тысяч, 30 тысяч - консервативных миомэктомий, около 10 тысяч -ФУЗ-МРТ-аблаций (фокусированная ультразвуковая аблация под контролем магнитно-резонансной томографии) и ЭМА (эмболизация маточных артерий) [180].
Основываясь на данных исследователей, акцентировано внимание, что высокий процент органоуносящих операций у женщин репродуктивного возраста вызывает неизлечимое бесплодие, обменно-эндокринные, дисгормональные, психоэмоциональные и вегето-сосудистые осложнения, а также потерю менструальной функции [14]. Согласно источникам литературы, около 30% женщин с нереализованной репродуктивной функцией подвергаются оперативному лечению в объеме гистерэктомии [271]. Кроме того, актуальными остаются вопросы формирования постгистерэктомического синдрома у женщин, перенесших удаление матки, проявляющегося симптомокомплексом, характеризующимся вегето-сосудистыми, психо-эмоциональными и обменно-эндокринными изменениями в организме женщины, приводящими к существенному снижению социального функционирования и качества жизни [14,42].
В репродуктивном возрасте консервативная миомэктомия относится к числу преобладающих методик среди вариантов лечения ММ [39]. Однако, по данным ряда исследователей, до 51% случаев после оперативного лечения в объеме
консервативной миомэктомии отмечается рецидив данной патологии [168]. Такая высокая вероятность может быть связана с молодым возрастом пациенток, наследственной предрасположенностью [96], с хирургическими особенностями удаления миоматозных узлов [6], с первично множественной миомой матки и отсутствием наступления беременности после консервативной миомэктомии
[170].
Вместе с тем следует подчеркнуть, что, невзирая на высокую частоту верификации миомы матки и многочисленные исследования, посвященные изучению этиопатогенетических аспектов формирования и инициации роста МУ, включающих генетические, эпигенетические, гормональные, клеточные и иммунологические факторы, консенсус в понимании патогенеза заболевания отсутствует и является предметом дискуссий [43,143].
1.2 Классификационные системы
Классификации миомы матки: S В соответствии с МКБ-10 (Международная классификация болезней 10 пересмотра): лейомиома матки (ЛМ) (D25), подслизистая (D25.0), интрамуральная (D25.1), субсерозная (D25.2), неуточненная (D25.9) S классификационная система субмукозных узлов (предложена К. Wamsteker и соавторами в 1993 г., утверждена Европейским обществом гинекологической эндоскопии (ESGE)): 0 - 100% субмукозный МУ, I -<50% МУ находится в миометрии, II ->50% МУ находится в миометрии, III - отсутствие миометрия между МУ и эндометрием [146]. S согласно Международной федерации по гинекологии и акушерству (The International Federation of Gynecology and Obstetrics, FIGO, 2011 г., 2018 г.): по отношению ЛМ к эндометрию и серозному слою; по топографическому расположению ЛМ в матке (верхний и нижний сегмент; шейка матки, передняя, задняя или боковые стенки), по размеру и количеству МУ [145,146].
S согласно PALM-COEN (2011 г.): указание на наличие ЛМ (L1) или ее отсутствие (L0), в зависимости от топографического расположения МУ, их количества и размеров. Согласно возможных причин, ассоциированных с АМК: AMK-Л, подслизистая - submucosal (деформирующая полость матки, SM), другие формы (others - О) [146]; S по морфогистологическому строению: микроскопически МУ подразделяются на типичные и клеточные (по совокупности содержания клеток - миоцитов/фибробластов); по степени кровоснабжения и выраженности отека (с локальным отеком, без отека, с диффузным отеком); по числу митотических циклов - пролиферирующие и простые); макроскопически МУ - белесоватого цвета плотные образования дольчатой/волокнистой структуры, с наличием или без деструктивных зон [30,47,153];
Похожие диссертационные работы по специальности «Другие cпециальности», 00.00.00 шифр ВАК
Прогнозирование вероятности рецидива после миомэктомии у женщин репродуктивного возраста2022 год, кандидат наук Бадмаева Саяна Жаргаловна
Прогнозирование рисков развития и рецидивирования миомы матки после реконструктивно-пластических операций у пациенток репродуктивного возраста с использованием молекулярно-генетических методов исследования2020 год, кандидат наук Согоян Нелли Серёжаевна
Комплексный анализ полиморфизма генов факторов роста и апоптоза и их взаимосвязь с особенностями клинического проявления и течения миомы матки2015 год, кандидат наук Сорокина, Мария Вячеславовна
Дифференцированный подход к лечению больных с миомой матки в зависимости от клинико-морфологического варианта развития опухоли2019 год, кандидат наук Агеев Михаил Борисович
Патогенез, персонализированное прогнозирование и ранняя диагностика гиперпластических заболеваний матки2018 год, доктор наук Алтухова Оксана Борисовна
Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кусевицкая Марина Борисовна, 2022 год
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Аганезова, Н.В. Современные возможности лекарственной терапии миомы матки / Н.В. Аганезова // Журнал акушерства и женских болезней. - 2016. - Т. 65, № 3. - C. 79-83. doi: 10.17816/JOWD65379-83.
2. Анализ полиморфизма гена MMP1 в зависимости от клинических особенностей течения миомы матки / М.И. Ярмолинская, Т.Э. Иващенко, М.Б. Кусевицкая, Н.С. Осиновская // Проблемы репродукции. - 2020. - № 1. - С. 73-82. doi: 10.17116/repro20202601173.
3. Антиангиогенная терапия и спаечный процесс в малом тазу: перспективы профилактики и лечения (обзор литературы) / В.А. Бурлев, Е.Д. Дубинская, А.С. Гаспаров [и др.] // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2010. - № 4. - С. 25-31.
4. Арутюнова, Е.Э. Этногеография миомы матки: эпидемиология, возрастные и расовые различия, виды оперативных вмешательств / Е.Э. Арутюнова, А.С. Каткова, Н.А. Буралкина // Consilium Medicum.Женское здоровье. - 2018. - № 6. - С. 26-30.
5. Баширов, Э.В. Возможности прогнозирования исходов органосохраняющих вмешательств при миоме матки / Э.В. Баширов, В.А. Крутова, Т.Г. Мелконьянц // Медицинский вестник Юга России. - 2016. - № 2. -С. 28-32.
6. Беженарь, В.Ф. Современная стратегия и хирургическая техника при лапароскопической миомэктомии / В.Ф. Беженарь, Н.С. Медведева, Э.К. Айламазян // Здоровье женщины. — 2008. — Т. 36, № 4. — С. 22.
7. Берлим, Ю.Д. Современные аспекты этиологии, патогенеза, клиники и лечения миомы матки / Ю.Д. Берлим, Е.С. Никитина, А.Н. Рымашевский // Главный врач Юга России. - 2013. - № 4 (35). - С. 20-24.
8. Взаимосвязь экспрессии генов стероидных рецепторов в тканях матки и сывороточных концентраций иммунорегуляторных белков, цитокинов, половых
стероидов при пролиферативных, заболеваниях / С.В. Шрамко, В.Н. Зорина, Н.А. Зорин [и др.] // Медицинская иммунология. - 2018. - Т.20, № 5. - С. 731-738.
9. Влияние эпигенетических процессов на экспрессию генов стероидных рецепторов при миоме матки / Ф.М. Есенеева, О.Н. Шалаев, А.А. Оразмурадов [и др.] // Трудный пациент. - 2017. - Т.15, №1-2. - С. 23-26.
10. Гинекология: национальное руководство / ред. Г.М. Савельева, Г.Т. Сухих, В.Н. Серов [и др.]. - 2-е изд. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2017.
11. Гиперпластические процессы миоэндометрия: особенности патогенеза и подходы к диагностике / Л.В. Дикарева, Е.Г. Шварёв [и др.] // Фундаментальные исследования. - 2013. - № 9. - С. 182-187.
12. Гормональные и молекулярные механизмы влияния на эндометрий селективного модулятора рецепторов прогестерона при терапии миомы матки / М.И. Ярмолинская, М.Б. Кусевицкая, А.А. Цыпурдеева [и др.] // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2018. - Т.17, № 4. - С. 41-50. DOI: 10.20953/1726-1678-2018-4-41 -50.
13. Давишняя, В.А. Абляция фокусированным ультразвуком под контролем МРТ как альтернатива операциям по хирургическому лечению миомы матки / В.А. Давишняя, О.А. Казанцева, С.А. Мельниченко // Вестник Российского государственного медицинского университета. - 2015. - № 2. - С. 23-24.
14. Доброхотова, Ю.Э. Синдром постгистерэктомии. Диагностика и лечение / Ю.Э. Доброхотова, И.Ю. Ильина. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2018. - 208 с.
15. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Эсмия» / Министерство здравоохранения Российской Федерации. [Электронный ресурс]. URL: https://grls.rosmLnzdrav.ru/default.aspx.
16. Исследование ассоциации полиморфизма 754 с/g гена FGFII с развитием миомы матки / М.В. Биличенко, О.Ю. Бушуева, О.К. Кудрявцева [и др.] // Человек и его здоровье. - 2013. - № 2. - С. 65-68.
17. Каримов, З.Д. Патогенетические аспекты развития миомы матки и ее рецидива после консервативной миомэктомии / З.Д. Каримов, Б.С. Абдикулов, М.Т. Хусанходжаева // Вестник экстренной медицины. - 2014. - №3. - С. 108-112.
18. Киселев, В.И. Роль метаболизма эстрогенов в канцерогенезе репродуктивных органов / В.И. Киселев, Е.Л. Муйжнек // Акушерство и гинекология. - 2006. - № 3. - С. 55-59.
19. Клинико-морфологическое обоснование проведения предоперационной подготовки улипристала ацетатом перед органосохраняющими операциями у больных миомой матки с маточными кровотечениями и анемией / А.В. Козаченко, З.В. Ревазова, Л.В. Адамян, Т.А. Демура // Медицинский совет. - 2017. - № 13. -С.8-14.
20. Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология / Л.В. Адамян, В.Н. Серов, Г.Т. Сухих [и др.] // Проблемы репродукции. - 2015. - Т. 21, № 6 (спецвып.). - 321 с.
21. Коган, Е.А. Роль ростовых факторов в развитии разных гистологических типов лейомиомы матки / Е.А. Коган, В.Е. Игнатова, Т.Н. Рухадзе // Архив патологии. -2005. -Т. 67, № 3. - С. 34-38.
22. Контроль кровотечения, уменьшение размеров миоматозных узлов и обратимые изменения эндометрия / Н.М. Шамугия, М. М. Соснова, Л.В. Адамян [и др.] // Проблемы репродукции. - 2014. - № 6. - С. 54-60.
23. Копнин, Б.П. Опухолевые супрессоры и мутаторные гены / Б. П.Копнин // Канцерогенез / Под ред. Д. Г. Заридзе. — Москва: Медицина, 2004. - С. 125-155.
24. Кусевицкая, М.Б. Результаты комбинированного лечения миомы матки с использованием селективного модулятора рецепторов прогестерона / М.Б. Кусевицкая, А.С. Денисова, Н.Ю. Андреева // Журнал акушерства и женских болезней. - 2017. - Т. 66 - С. 117-119.
25. Мамедов, М.Н. Метаболический синдром. Особенности диагностики в клинико-лабораторных условиях / М.Н. Мамедов // Лечащий врач. Приложение. -2000. - № 6. - С. 11-14.
26. Миома матки у больных молодого возраста: клинико-патогенетические особенности / И.С. Сидорова, А.Л. Унанян, Е.А. Коган, Т.Д. Гуриев // Акушерство, гинекология и репродукция. - 2010. - № 1. - С. 16-20.
27. Миома матки. Дифференцированный лечебный подход: учебное пособие для врачей акушеров-гинекологов / А.Л. Тихомиров, Е.И. Манухина, Ю.Д. Вученович [и др.]. - Москва, 2015. - 84 с.
28. Миома матки. Клинические рекомендации / Российское общество акушеров-гинекологов (РОАГ). - 2020. - 42 с. URL: http://disuria.ru/_ld/10/1034_kr20D25D26MZ.pdf
29. Миома матки: диагностика, лечение и реабилитация. Клинические рекомендации (протокол лечения) / Л.В. Адамян, Е.Н. Андреева, Н.В. Артымук [и др.]. - Москва, 2015. URL: https://docs.cntd.ru/document/456019539
30. Морфогенез и ангиогенез простых и пролиферирующих миом матки / И.С. Сидорова, В.Е. Гридасова, О.В. Зайратьянц [и др.] // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2004. - Т. 4, № 1. - С. 8-11.
31. Морфологическая характеристика эндометрия у пациенток с миомой матки и хроническим эндометритом при бесплодии / Е.Л. Казачков, Е.Е. Воропаева, Э.А. Казачкова [и др.] // Архив патологии. - 2019. Т.81, № 6. - С. 4148. doi: 10.17116/patol20198106141.
32. Морфофункциональное состояние эндометрия у больных миомой матки репродуктивного возраста / Е.А. Коган, С.И. Аскольская, П.Н. Бурыкина [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2013. - № 8. - С. 46-51.
33. Муратова, Н.Д. Влияние трансформирующего фактора роста ß2 на пролиферацию клеток лейомиомы матки / Н.Д. Муратова, А.А. Абдувалиев // Казанский медицинский журнал. - 2015. - № 6. - С. 968-970.
34. Новые возможности лечения миомы матки у женщин при нарушении репродуктивной функции / И.Ф. Фаткуллин, А.Р. Баканова, Н.А. Илизарова, А.А. Галеев // Доктор. Ру. - 2016. - № 8-9. - C. 32-37.
35. О новых данных по безопасности лекарственного препарата Эсмия. Информационное письмо от 10.04.2018 №01И-902/18.
36. Особенности полиморфизма генов рецепторов эстрогена и прогестерона у женщин с миомой матки / Н.С. Осиновская, Т.Э. Иващенко, Л.Х.
Джемлиханова [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. - 2012. - Т. 61, № 3. - С. 109-114.
37. Перспективы ранней диагностики рака эндометрия и яичников / O. Ю. Игнатченко, Л.А. Озолиня, А.В. Финковская [и др.] // Вестник РГМУ. - 2009. - № 4. - С. 94-97.
38. Подзолкова, Н. М. Ожирение и репродуктивная функция женщины: учебное пособие / Н.М. Подзолкова, И.В. Кузнецова, О.Л. Глазкова. - Москва, 2006. - 29 с.
39. Радзинский, В.Е. Миома матки: курс на органосохранение: информационный бюллетень / В.Е. Радзинский, Г.Ф. Тотчиев. - Москва: StatusPraesens, 2014. - 24 с.
40. Радзинский, В.Е. Иммунная партитура беременности / В.Е. Радзинский, Е.Ю. Запертова, М.Л. Полина // Status praesens. - 2011. - № 7. - С. 30-35.
41. Радзинский, В.Е. Миома матки: проблемы и перспективы начала века / В.Е. Радзинский, М.П. Архирова // Медицинский совет. - 2014. - № 9. - С. 30-33.
42. Савицкий, Г.А. Что такое миома матки? / Г.А. Савицкий, А.Г. Савицкий. - Санкт-Петербург: ЭЛБИ-СПб, 2016. - 216 с.
43. Серов, В.Н. Акушерство и гинекология. Клинические рекомендации / ред. В.Н. Серов, Г.Т. Сухих. — 4-е изд. — Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2014. -1024 с.
44. Сигнальный путь Wnt и его значение для развития меланом / К.В. Куликова, А.В. Кибардин, Н.В. Гнучев [и др.] // Современные технологии в медицине. — 2012. — № 3. — С. 107-112.
45. Сидорова, И.С. Клинико-морфологические особенности простой и пролиферирующей миомы матки / И.С. Сидорова, М.Б. Агеев // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2013. - Т. 13, № 6. - С. 34-38.
46. Современные аспекты комплексного лечения миомы матки / Л.В. Адамян, М.М. Сонова, К.Н. Арсланян [и др.] // Лечащий врач. - 2019. - № 3. - С. 46-51.
47. Современные представления о патогенезе миомы матки / А.Н. Тайц, Н.Н. Рухляда, В.И. Матухин [и др.] // Педиатр. - 2019. - Т. 10, № 1. - С. 91-99. doi: 10.17816/PED10191-99.
48. Тихомиров, А.Л. Сочетанные доброкачественные гиперплазии матки. Рациональный лечебный подход / А.Л. Тихомиров, В.В. Казенашев // Проблемы репродукции. - 2016. - № 2. - С. 51-55.
49. Толибова, Г.Х. Патогенетические детерминанты эндометриальной дисфункции у пациенток с миомой матки / Г.Х. Толибова // Журнал акушерства и женских болезней. — 2018. — Т. 67, № 1. — С. 65-72. doi: 10.17816/J0WD67165-72.
50. Толибова, Г.Х. Эндометриальная дисфункция: алгоритм клинико-морфологического исследования: учебное пособие для врачей. Библиотека патологоанатома / Г.Х. Толибова, Т.Г. Траль, М.А. Клещев. — Санкт-Петербург, 2016. - 44 с.
51. Унанян, А. Л. Хронический эндометрит и ВПЧ: тревожные новости / А.Л. Унанян, И.С. Сидорова, Т.А. Демура // Status Praesens. - 2012. - № 8. - С. 2326.
52. Фармакогенетические технологии персонализированной медицины: оптимизация применения лекарственных средств / Д.А. Сычев, О.В. Муслимова, Е.В. Гаврисюк [и др.] // Terra Medica. - 2011. - № 1. - С.4-9.
53. Чуйкин, И.Л. Сигнальные пути, определяющие пролиферативную активность эмбриональных стволовых клеток мыши / И.Л. Чуйкин, М.С. Лянгузова, В.А. Поспелов // Цитология. - 2007. - Т.49, № 5. - С. 370-384.
54. Эпигенетика / ред. С.Д. Эллис, Т. Дженювейн, Д. Рейнберг; пер. с англ. под ред. А. Л. Юдина. - Москва: Техносфера, 2010. - 495 с.
55. Эфендиева, Э.С. Современный взгляд на этиологию, патогенез и морфогенез миомы матки / Э.С. Эфендиева, П.М. Юсупова // Бюллетень медицинских Интернет-конференций. - 2017. -Т.7, № 6. - С. 1079.
56. Эффективность методов органосохраняющего лечения миомы матки / Ю.Б. Курашвили, И.С. Сидорова, М.Б. Агеев, О.И. Батаршина // Архив
акушерства и гинекологии им. В.Ф. Снегирева. - 2015. - Т. 2, №3. - C. 12-16. https://archivog.com/2313-8726/article/view/35273.
57. Ярмолинская, М.И. Матриксные металлопротеиназы и ингибиторы: классификация, механизм действия / М.И. Ярмолинская, А.С. Молотков, В.М. Денисова // Журнал акушерства и женских болезней. - 2012. - № 1. - С. 113-25.
58. A genome-wide association study identifies three loci associated with susceptibility to uterine fibroids / P.C. Cha, A. Takahashi, N. Hosono [et al.] // Nat. Genet. - 2011. - Vol.43, N 5. - P. 447-450. doi:10.1038/ng.805.
59. A prospective study of reproductive factors and oral contraceptive use in relation to the risk of uterine leiomyomata / L.M. Marshall, D. Spiegelman, M.B. Goldman [et al.] // Fertil. Steril. - 1998. - Vol. 70, N 3. - P. 432-439. doi: 10.1016/s0015-0282(98)00208-8.
60. A single nucleotide polymorphism in the matrix metalloproteinase-1 promoter creates an Ets binding site and augments transcription / J.L. Rutter, T.I. Mitchell, G. Buttice [et al.] // Cancer Res. - 1998. - Vol. 58, N 23 - P. 5321-5325.
61. Aberrant DNA methylation status in human uterine leiomyoma / Y. Yamagata, R. Maekawa, H. Asada [et al.] // Mol. Hum. Reprod. - 2009. - Vol.15, N 4. - P. 259-267. doi:10.1093/molehr/gap010.
62. Age à la ménarche: résultats français de l'étude Health Behaviour in School -aged Children [Age at onset of menarche: Results from the French Health Behaviour in School-aged Children study] / A. Gaudineau, V. Ehlinger, C. Vayssiere [et al.] // Gynecol. Obstet. Fertil. - 2010. - Vol.38, N 6. - P. 385-387. doi:10.1016/j.gyobfe.2010.01.014.
63. Alternative Oral Agents in prophylaxis and Therapy of Uterine Fibroids-An Up-to-Date Review / M. Ciebiera, K. Lukaszuk, B. Mçczekalski [et al.] // Inf. J. Mol. Sci. - 2017. - Vol. 18, № 12. - P. 2586. doi: 10.3390/ijms18122586.
64. Apoptosis-related proteins and steroid hormone receptors in normal, hyperplastic, and neoplastic endometrium / O. Bozdogan, P. Atasoy, S. Erekul [et al.] // Int. J. Gynecol. Pathol. - 2002. - Vol.21, N 4. - P.375-382. doi:10.1097/00004347-200210000-00007.
65. Aromatase inhibitors for uterine fibroids / H. Song, D. Lu, K. Navaratnam, G. Shi // Cochrane Database Syst. Rev. - 2013. - Vol. 10. - P. CD009505. doi:10.1002/14651858.CD009505.pub2.
66. ART and uterine pathology: how relevant is the maternal side for implantation? / D. Galliano, J. Bellver, C. Díaz-García [et al.] // Hum. Reprod. Update. - 2015. - Vol.21, N 1. - P.13-38. doi: 10.1093/humupd/dmu047.
67. Assessment of hypermethylated DNA in two promoter regions of the estrogen receptor alpha gene in human endometrial diseases / M. Hori, M. Iwasaki, J. Shimazaki [et al.] // Gynecol. Oncol. - 2000. - Vol. 76, N 1. - P. 89-96. doi: 10.1006/gyno.1999.5662.
68. Association between uterine leiomyoma and metabolic syndrome in parous premenopausal women: A case control study / Y.J. Tak, S.Y. Lee, S.K. Park [et al.] // Medicine. - 2016. - Vol. 95, N 46. - P. e5325. doi: 10.1097/MD0000000000005325.
69. Association of estrogen and progesterone receptor gene polymorphisms and their respective hormones in uterine leiomyomas / M. Veronica, A. Ali, A. Venkateshwari [et al.] // Tumour. Biol. - 2016. - Vol. 37, № 6. - P. 8067-8074. doi: 10.1007/s13277-015-4711-5.
70. Associations between uterine fibroids and lifestyles including diet, physical activity and stress: a case-control study in China / Y. He, Q. Zeng, S. Dong [et al.] // Asia Pac. J. Clin. Nutr. - 2013. - Vol. 22, N 1. - P. 109-117. doi: 10.6133/apjcn.2013.60.22.1.07.
71. Baranov, V.S. Comparative system genetics view of endometriosis and uterine leiomyoma: Two sides of the same coin? / V.S. Baranov, T.E. Ivaschenko, M.I. Yarmolinskaya // Syst. Biol. Reprod. Med. - 2016. - Vol. 62. - N 2 - P. 93-105. doi: 10.3109/19396368.2015.1123325.
72. Baranov, V.S. Pathogenomics of uterine fibroids development / V.S. Baranov, T.E. Ivaschenko, M.I. Yarmolinskaya // Int. J. Mol. Sci. - 2019. - Vol. 20. -N 24 - P. 6151. doi: 10.3390/ijms20246151.
73. Carranza-Mamane, B. The management of uterine fibroids in women with otherwise unexplained infertility / B. Carranza-Mamane, J. Havelock, R. Hemmings // J.
Obstet. Gynaecol. Can. - 2015. - Vol. 37, N 3. - P. 277-285. doi: 10.1016/s1701-2163(15)30318-2.
74. Chabbert-Buffet, N. Fibroid growth and medical options for treatment / N. Chabbert-Buffet, N. Esber, P. Bouchard // Fertil. Steril. - 2014. - Vol. 102, N 3. - P. 630-639. doi: 10.1016/j.fertnstert.2014.07.1238.
75. Challenges in the development of novel therapeutic strategies for treatment of endometriosis / A. Vanhie, C. Tomassetti, K. Peeraer [et al.] // Expert opin. Ther. Targets. - 2016. - Vol.20, N 5. - P. 593-600. doi: 10.1517/14728222.2016.1118461.
76. Changes related to phosphatidylinositol 3-kinase/Akt signaling in leiomyomas: possible involvement of glycogen synthase kinase 3alpha and cyclin D2 in the pathophysiology / L. Karra, A. Shushan, A. Ben-Meir [et al.] // Fertil. Steril. - 2010. - Vol.93, N 8. - P.2646-2651. doi:10.1016/j.fertnstert.2009.03.100.
77. Characterization of loss-of-inactive X in Klinefelter syndrome and female-derived cancer cells / T. Kawakami, C. Zhang, T. Taniguchi [et al.] // Oncogene. -2004. - Vol.23(36). - P.6163-6169. doi:10.1038/sj.onc.1207808.
78. Chuang, T.D. miR-200c regulates IL8 expression by targeting IKBKB: a potential mediator of inflammation in leiomyoma pathogenesis / T.D. Chuang, O. Khorram // PLoS One. - 2014. - Vol.9, N 4. - P. e95370. doi:10.1371/journal.pone.0095370.
79. Clevers, H. Wnt/beta-catenin signaling in development and disease / H. Clevers // Cell. — 2006 — Vol. 127, N 3. —P. 469-480. doi: 10.1016/j.cell.2006.10.018.
80. Clinical application of diffusion-weighted imaging for preoperative differentiation between uterine leiomyoma and leiomyosarcoma / K. Sato, N. Yuasa, M. Fujita, Y. Fukushima // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2014. - Vol.210, N 4. - P. 368.e1-368.e8. doi: 10.1016/j.ajog.2013.12.028.
81. Comparative effects of heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor on the growth of cultured human uterine leiomyoma cells and myometrial cells / J. Wang, N. Ohara, S. Takekida [et al.] //Hum. Reprod. - 2005. - Vol. 20, N 6. - P. 1456-1465. doi: 10.1093/ humrep/deh842.
82. Comparison of human and rat uterine leiomyomata: identification of a dysregulated mammalian target of rapamycin pathway / J. S. Crabtree, S. A. Jelinsky, H. A. Harris [et al.] // Cancer Res. - 2009. -Vol. 69, N 15. - P. 6171-6178. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-08-4471.
83. Complex networks of multiple factors in the pathogenesis of uterine leiomyoma / M.S. Islam, O. Protic, P. Stortoni [et al.] // Fertil. Steril. - 2013. - Vol. 100, N 1. - P. 178-193. doi: 10.1016/j.fertnstert.2013.03.007.
84. Constitutive activation of Beta-catenin in uterine stroma and smooth muscle leads to the development of mesenchymal tumors in mice / P.S. Tanwar, H.J. Lee, L. Zhang [et al.] // Biol. Reprod. - 2009. - Vol. 81, N 3. - P.545-552. doi: 10.1095/biolreprod.108.075648.
85. Cook, J.D. Treatment strategies for uterine leiomyoma: the role of hormonal modulation / J.D. Cook, C.L. Walker // Semin. Reprod. Med. - 2004. - Vol. 22, N 2. -P. 105-111. doi: 10.1055/s-2004-828616.
86. Cost-effectiveness of uterine-preserving procedures for the treatment of uterine fibroid symptoms in the USA / A.H. Cain-Nielsen, J.P. Moriarty, E.A. Stewart, B.J. Borah // J. Comp. Eff. Res. - 2014. - Vol.3, N 5. - P.503-514. doi:10.2217/cer.14.32.
87. Current medical treatment of uterine fibroids / G.S. Sohn, S. Cho, Y.M. Kim [et al.] // Obstet. Gynecol. Sci. - 2018. - Vol. 61, N 2. - P. 192-201. doi:10.5468/ogs.2018.61.2.192.
88. Diet and uterine myomas / F. Chiaffarino, F. Parazzini, La C. Vecchia [et al.] // Obstet. Gynecol. - 1999. - Vol. 94, N 3. - P. 395-398. doi: 10.1016/S0029-7844(99)80035-0.
89. Differential Diagnosis of Uterine Leiomyoma and Uterine Sarcoma using Magnetic Resonance Images: A Literature Review / A. Suzuki, M. Aoki, C. Miyagawa [et al.] // Healthcare. - 2019 - Vol. 7, N 4. - P. 158. doi: 10.3390/healthcare7040158.
90. Differential expression of estrogen receptor alpha and beta isoforms in multiple and solitary leiomyomas / R. Shao, L. Fang, R. Xing [et al.] // Biochem.
Biophys. Res. Commun. - 2015. - Vol. 468, N 1-2. - P. 136-142. doi: 10.1016/j.bbrc.2015.10.145.
91. Differential expression of receptor tyrosine kinases (RTKs) and IGF-I pathway activation in human uterine leiomyomas / L. Yu, K. Saile, C. D. Swartz [et al.] // Mol. Med. - 2008. - Vol. 14, N 5-6. - P. 264-275. doi: 10.2119/2007-00101.Yu.
92. Dissociated expression of Bcl-2 and Ki-67 in endometrial lesions: diagnostic and histogenetic implication / B. Risberg, K. Karlsson, V. Abeler [et al.] // Int. J. Gynec. Path. - 2002. - Vol. 21, N 2. - P. 155-160. doi: 10.1097/00004347-200204000-00008.
93. Doherty, L.F. Leiomyoma-derived transforming growth factor-beta impairs bone morphogenetic protein-2-mediated endometrial receptivity / L.F. Doherty, H.S. Taylor // Fertil. Steril. - 2015. - Vol.103, N 3. - P. 845-852. doi: 10.1016/j. fertnstert.2014.12.099.
94. Donnez, J. Fibroid management in premenopausal women / J. Donnez, G.E. Courtoy, M.M. Dolmans // Climacteric. - 2019. - Vol.22, N 1. - P. 27-33. doi:10.1080/13697137.2018.1549216.
95. Donnez, J. Uterine fibroid management: from the present to the future / J. Donnez, M.M. Dolmans // Hum. Reprod. Update. - 2016. - Vol. 22, № 6. - P. 665-686. doi: 10.1093/humupd/dmw023.
96. Donnez, J. What are the implications of myomas on fertility? A need for a debate? / J. Donnez, P. Jadoul // Hum. Reprod. - 2002. - Vol. 17, N 6. - P. 1424-1430. doi: 10.1093/humrep/17.6.1424.
97. Down-regulation of miR-29b is essential for pathogenesis of uterine leiomyoma / W. Qiang, Z. Liu, V.A. Serna et al. // Endocrinology. - 2014. - Vol. 155, N 3. - P. 663-669. doi:10.1210/en.2013-1763.
98. Effect of intramural fibroid on uterine and endometrial vascularity in infertile women scheduled for in-vitro fertilization / A. Kamel, A. El-Mazny, W. Ramadan [et al.] // Arch. Gynecol. Obstet. - 2018. - Vol. 297, N 2. - P. 539-545. doi: 10.1007/s00404-017-4607-2.
99. Effects of High Intensity Focused Ultrasound Treatment on Benign Uterine Tumor / J. Park, J.S. Lee, J.H. Cho, S. Kim // J. Korean Med. Sci. - 2016. - Vol .31, N 8. - P. 1279-1283. doi: 10.3346/jkms.2016.31.8.1279.
100. Effects of progesterone on uterine leiomyoma growth and apoptosis / T. Maruo, H. Matsuo, T. Samoto [et al.] // Steroids. - 2000. - Vol. 65, N 10-11. - P. 585592. doi: 10.1016/s0039-128x(00)00171-9.
101. Endometrial changes during ulipristal acetate use: a systematic review / I. De Milliano, D. Van Hattum, J.C.F. Ket [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. -2017. - Vol. 214. - P. 56-64. doi:10.1016/j.ejogrb.2017.04.042.
102. Endometrial Expression of Homeobox Genes and Cell Adhesion Molecules in Infertile Women With Intramural Fibroids During Window of Implantation / A. Makker, M.M. Goel, D. Nigam [et al.] // Reprod. Sci. - 2017. - Vol. 24, N 3. - P. 435444. doi: 10.1177/1933719116657196.
103. Epidemiology and Risk Factors of Uterine Fibroids / D. Pavone, S. Clemenza, F. Sorbi [et al.] // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. - 2018. - Vol.46. - P. 3-11. doi: 10.1016/j.bpobgyn.2017.09.004.
104. Epidemiology of uterine fibroids: a systematic review / E.A. Stewart, C.L. Cookson, R.A. Gandolfo, R.B. Schulze-Rath // BJOG. - 2017. - Vol. 124, N 10. - P. 1501-1512. doi: 10.1111/1471-0528.14640.
105. Epidemiology of uterine myomas: a review / R. Sparic, L. Mirkovic, A. Malvasi, A. Tinelli // Int. J. Fertil. Steril. - 2016. - Vol. 9, N 4. - P. 424-435. doi: 10.22074/ijfs.2015.4599.
106. Epigenetic silencing of tumor suppressor genes: paradigms, puzzles, and potential / A. Kazanets, T. Shorstova, K. Hilmi [et al.] // Biochim. Biophys. Acta. — 2016. — Vol. 1865, N 2. — P. 275-288. doi: 10.1016/j.bbcan.2016.04.001.
107. Expression pattern of Wnt inhibitor factor 1 (Wif1) during the development in mouse CNS / Y.-A. Hu, X. Gu, J. Liu [et al.] // Gene Expr. Patterns. — 2008. — Vol. 8, N 7-8. — P. 515-552. doi: 10.1016/j.gep.2008.06.001.
108. Extracellular matrix in uterine leiomyoma pathogenesis: a potential target for future therapeutics / M.S. Islam, A. Ciavattini, F. Petraglia [et al.] // Hum. Reprod. Update. - 2018. - 24, N 1. - P. 59-85. DOI: 10.1093/humupd/dmx032
109. Faerstein, E. Risk factors for uterine leiomyoma: a practice-based case-control study. African-American heritage, reproductive history, body size, and smoking / E. Faerstein, M. Szklo, N.B. Rosenstein // Am. J. Epidemiol. — 2001. — Vol. 153, N 1. — P. 1-10. doi: 10.1093/aje/153.1.1.
110. Frequency and Spectrum of MED12 exon 2 mutations in multiple versus solitary uterine leiomyomas from Russian patients / N.S. Osinovskaya, O.V. Malysheva, N.Y. Shved [et al.] // Int. J. Gynecol. Pathol. - 2016. - Vol. 35, N 6. - P. 509-515. doi: 10.1097/PGP.0000000000000255.
111. Genic expression of the uterine leiomyoma in reproductive-aged women after treatment with goserelin / R. Borsari, N. Bozzini, C.R. Junqueira [et al.] // Fertil. Steril. - 2010. - Vol. 94, N 3. - P. 1072-1077. doi: 10.1016/j.fertnstert.2009.03.112.
112. Genome-wide association and epidemiological analyses reveal common genetic origins between uterine leiomyomata and endometriosis / C.S. Gallagher, N. Makinen, H. R. Harris [et al.] // Nature communications. - 2019. - Vol. 10, N 1. - P. 4857. doi: 10.1038/s41467-019-12536-4.
113. Genome-wide DNA methylation analysis reveals a potential mechanism for the pathogenesis and development of uterine leiomyomas / R. Maekawa, S. Sato, Y. Yamagata [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol.8, N 6. - P. e66632. doi:10.1371/journal.pone.0066632.
114. Genomics of uterine leiomyomas: insights from high-throughput sequencing / M. Mehine, N. Makinen, H.R. Heinonen [et al.] // Fertil. Steril. - 2014. - Vol.102, N 3. - P. 621-629. doi: 10.1016/j.fertnstert.2014.06.050.
115. Growth factors and myometrium: biological effects in uterine fibroid and possible clinical implications / P. Ciarmela, M.S. Islam, F.M. Reis [et al.] // Hum. Reprod. Update. - 2011. - Vol.17, N 6. - P. 772-790. https://doi.org/10.1093/humupd/dmr031.
116. Growth factors and pathogenesis / M. S. Islam, S. Greco, M. Janjusevic [et al.] // Best. Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. - 2016. - Vol. 34. - P. 25-36. doi: 10.1016/j.bpobgyn.2015.08.018.
117. Healthcare utilization and costs among women diagnosed with uterine fibroids: a longitudinal evaluation for 5 years pre- and post-diagnosis / M. Fuldeore, H. Yang, A.M. Soliman, C. Winkel // Curr. Med. Res. Opin. - 2015. - Vol.31, N 9. - P. 1719-1731. doi: 10.1185/03007995.2015.1069738.
118. High cumulative incidence of uterine leiomyoma in black and white women: ultrasound evidence / D.D. Baird, D.B. Dunson, M.C. Hill [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2003. - Vol.188, N 1. - P. 100-107. doi:10.1067/mob.2003.99.
119. HMGA2 and p14Arf: major roles in cellular senescence of fibroids and therapeutic implications / D. Markowski, B. Helmke, G. Belge [et al.] // Anticancer Research. - 2011. -Vol.31, N 3. - P. 753-761.
120. Human uterine smooth muscle and leiomyoma cells differ in their rapid 17beta-estradiol signaling: implications for proliferation / E.N. Nierth-Simpson, M.M. Martin, T.C. Chiang [et al.] // Endocrinology. - 2009. - Vol. 150, N 5. - P. 2436-2445. doi: 10.1210/en.2008-0224.
121. Identification and characterization of the human leiomyoma side population as putative tumor-initiating cells / A. Mas, I. Cervello, C. Gil-Sanchis [et al.] // Fertil. Steril. - 2012. - Vol. 98, N 3. - P. 741-751. doi:10.1016/j.fertnstert.2012.04.044.
122. Ilaria, S. From obesity to uterine fibroids: An intricate network / S. Ilaria, R. Marci // Curr. Med. Res. Opin. - 2018. - Vol. 34, N 11. - P. 1877-1879. doi: 10.1080/03007995.2018.1505606.
123. Impact of uterine fibroid symptoms on health-related quality of life of US women: evidence from a cross-sectional survey / A.M. Soliman, M.K. Margolis, J. Castelli-Haley [et al.] // Curr. Med. Res. Opin. - 2017. - Vol. 33, N 11. - P. 1971-1978. doi:10.1080/03007995.2017.1372107.
124. Inhibition of canonical WNT signaling attenuates human leiomyoma cell growth / M. Ono, P. Yin, A. Navarro [et al.] // Fertil. Steril. - 2014. - Vol. 101, N 5. -P. 1441-1449. doi: 10.1016/j.fertnstert.2014.01.017.
125. Integrated data analysis reveals uterine leiomyoma subtypes with distinct driver pathways and biomarkers / M. Mehine, E. Kaasinen, H.R. Heinonen [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2016. - Vol. 113. - P. 1315-1320. doi: 10.1073/pnas.1518752113.
126. Investigation of cardiovascular disease risk in women with uterine leiomyomas / V. Korkmaz, E. Ozkaya, O.S. Kadife [et al.] // Ir. J. Med. Sci. - 2016. -Vol. 185, N 3. - P. 689-693. doi: 10.1007/s11845-015-1343-0.
127. Knapp, P. Molecular and cytogenetic evidence for the development of fibroids / P. Knapp, A. Chabowski // Postepy Hig. Med. Dosw. (Online). - 2012. - Vol. 66. - P. 23-32.
128. Kolch, W. Meaningful relationships: the regulation of the Ras/Raf/MEK/ERK pathway by protein interactions / W. Kolch // Biochem. J. - 2000.
- Vol. 351, Pt 2. - P. 289-305.
129. Kwak, Y. Prevalence of irregular menstruation according to socioeconomic status: A population-based nationwide cross-sectional study / Y. Kwak, Y. Kim, K. Ah Baek // PLoS One. - 2019. - Vol. 14, N 3: e0214071 doi: 10.1371/journal.pone.0214071.
130. Laughlin, S. K. New directions in the epidemiology of uterine fibroids / S. K. Laughlin, J. C. Schroeder, D. D. Baird // Semin. Reprod. Med. - 2010. - Vol. 28, N 3. - P. 204-17. doi: 10.1055/s-0030-1251477.
131. Leiomyomas in Pregnancy and Spontaneous Abortion: A Systematic Review and Meta-analysis / A.C. Sundermann, D.R. Velez Edwards, M.J. Bray [et al.] // Obstet. Gynecol. - 2017. - Vol. 130, N 5. - P. 1065-1072. doi: 10.1097/AOG.0000000000002313.
132. Lethaby, A. Preoperative medical therapy before surgery for uterine fibroids / A. Lethaby, L. Puscasiu, B. Vollenhoven // Cochrane Database Syst. Rev. - 2017. -Vol. 11, N 11. - P. CD000547. doi:10.1002/14651858.CD000547.pub2.
133. Levy, G. Leiomyoma: genetics, assisted reproduction, pregnancy and therapeutic advances / G. Levy, M. J. Hill, S. Beall, [et al.] // J. Assist. Reprod. Genet.
- 2012. - Vol. 29, N 8. - P. 703-712. doi:10.1007/s10815-012-9784-0.
134. Lnc-AL445665.1-4 may be involved in the development of multiple uterine leiomyoma through interacting with miR-146b-5p / E. Yang, L. Xue, Z. Li, T. Yi // BMC Cancer. - 2019. - Vol. 19, N 1. - P. 709. doi: 10.1186/s12885-019-5775-1.
135. Loss of the repressor REST in uterine fibroids promotes aberrant G proteincoupled receptor 10 expression and activates mammalian target of rapamycin pathway / B. V. Varghese, F. Koohestani, M. McWilliams [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. - 2013. - Vol. 110, N 6. - P. 2187-2192. doi: 10.1073/pnas.1215759110.
136. Massive pelvic recurrence of uterine leiomyomatosis with intracaval-intracardiac extension: video case report and literature review / G. L. Castagneto, G. Mariano, L. Musleh [et al.] // BMC Surg. - 2017. - Vol. 17, N 1. - P. 118. doi: 10.1186/s.12893-017-0306-y.
137. Matsuo, H. Increased expression of Bcl-2 protein in human uterine leiomyoma and its up-regulation by progesterone / H. Matsuo, T. Maruo, T. Samoto // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1997. - Vol. 82. - N 1. - P. 293-299. doi: 10.1210/jcem.82.1.3650.
138. Matsuo, K. A rapid - growing uterine mass during pregnancy: a fast-growing uterine mass complicated a first pregnancy / K. Matsuo, H.E. Mighty, D.D. Im, N.B. Rosenshein // Am. J. Obstet Gynecol. - 2008. - Vol. 199, N 4. - P. 440. -doi:10.1016/j.ajog.2008.06.018.
139. Med12 gain-of-function mutation causes leiomyomas and genomic instability / P. Mittal, Y.H. Shin, S.A. Yatsenko [et al.] // J. Clin. Invest. - 2015. - Vol. 125, N 8. - P.3280-3284. doi:10.1172/JCI81534.
140. Meduri, G. Expression of vascular endothelial growth factor receptors in the human endometrium: modulation during the menstrual cycle / G. Meduri, P. Bausero, M. Perrot-Applanat // Biol. Reprod. - 2000. - Vol. 62, N 2. - P. 439-447. doi: 10.1095/biolreprod62.2.439.
141. Mertens, H.J. The expression of apoptosis-related proteins Bcl-2 and Ki67 in endometrium of ovulatory menstrual cycles / H.J. Mertens, M.J. Heineman, J.L. Evers // Gynecol. Obstet. Invest. - 2002. - Vol. 53, N 4. - P. 224-230. doi: 10.1159/000064569.
142. Mifepristone for treatment of uterine leiomyoma. A prospective randomized placebo controlled trial / M. Engman, S. Granberg, A.R. Williams [et al.] // Hum. Reprod. — 2009. — Vol. 24, N 8. — P. 1870-9. doi:10.1093/humrep/dep100.
143. Modern myoma treatment in the last 20 years: a review of the literature / A. El-Balat, R.L. DeWilde, I. Schmeil [et al.] // Biomed. Res. Int. - 2018. - Vol. 2018. P. 4593875. doi: 10.1155/2018/4593875.
144. Moodie, S. A. The 3Rs of life: Ras, Raf and growth regulation / S.A. Moodie, A. Wolfman // Trends Genet. - 1994. - Vol. 10, N 2. - P. 44-48. doi: 10.1016/0168-9525(94)90147-3.
145. Munro, M.G. FIGO Menstrual Disorders Committee. The two FIGO systems for normal and abnormal uterine bleeding symptoms and classification of causes of abnormal uterine bleeding in the reproductive years: 2018 revisions // M.G. Munro, H.O.D Critchley, I.S. Fraser // Int. J. Gynaecol. Obstet. - 2018. - Vol. 143, N 3. - P. 393-408. doi:10.1002/ijgo.12666. [published correction appears in Int J Gynaecol Obstet. 2019 Feb;144(2):237]
146. Munro, M.G. The FIGO systems for nomenclature and classification of causes of abnormal uterine bleeding in the reproductive years: who needs them? / M. G. Munro, H. O.D. Critchley, I.S. Fraser // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2012. - Vol. 207, N 4. - P. 259-265. doi: 10.1016/j.ajog.2012.01.046.
147. Mutations in the Progesterone Receptor (PROGINS) May Reduce the Symptoms of Acute Hepatitis E and Protect Against Infection / P. Lopez-Lopez, A. Rivero-Juarez, M. Frias [et al.] // Front Microbiol. - 2019. - Vol. 10. - P. 2617. doi: 10.3389/fmicb.2019.02617.
148. Nair, S. Adipocytes Enhance the Proliferation of Human Leiomyoma Cells Via TNF-a Proinflammatory Cytokine / S. Nair, A. Al-Hendy // Reprod. Sci. — 2011. — Vol. 18, N 12. — P. 1186-1192. doi:10.1177/1933719111408111.
149. No relationship between ovarian cancer risk and progesterone receptor gene polymorphism in a population-based, case-control study in North Carolina / J.M. Lancaster, R.M. Wenham, S. Halabi [et al.] // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. -2003. - Vol. 12, N 3. - P.226-227.
150. Norcantharidin inhibits Wnt signal pathway via promoter demethylation of WIF-1 inhuman non-small cell lung cancer / J. Xie, Y. Zhang, X. Hu [et al.] // Med. Oncol. — 2015. — Vol.32, N 5. - P. 145. doi: 10.1007/s12032-015-0592-0.
151. Ovarian steroids, stem cells and uterine leiomyoma: therapeutic implications / M.B. Moravek, P. Yin, M. Ono [et al.] // Hum. Reprod. Update. - 2015. - Vol. 21, N 1. -P.1-12. doi: 10.1093/humupd/dmu048.
152. Overexpression of the Wnt5b gene in leiomyoma cells: implications for a role of the Wnt signaling pathway in the uterine benign tumor / S. Mangioni, P. Vigano, D. Lattuada [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2005. - Vol. 90, N 9. - P. 53495355. doi:10.1210/jc.2005-0272.
153. Pathology and Genetics: Tumours of the Breast and Female Genital Organs. WHO Classification of Tumours series / A.M. Hanby, C. Walker, F.A. Tavassoli, P. Devilee. - Vol. IV. - Lyon: IARC Press // Breast Cancer Res. - 2004. - Vol. 133, N 6. doi: 10.1186/bcr788.
154. Platelet-derived growth factor C is upregulated in human uterine fibroids and regulates uterine smooth muscle cell growth / G. Suo, Y. Jiang, B. Cowan [et al.] // Biol. Reprod. - 2009. - Vol. 81, N 4. - P. 749-758. doi: 10.1095/biolreprod.109.076869.
155. Possible involvement of inflammatory/reparative processes in the development of uterine fibroids / O. Protic, P. Toti, M.S. Islam [et al.] // Cell Tissue Res. - 2016. - Vol. 364, N 2. - P. 415-427. doi: 10.1007/s00441-015-2324-3.
156. Potential link between estrogen receptor-alpha gene hypomethylation and uterine fibroid formation / H. Asada, Y. Yamagata, T. Taketani [et al.] // Mol. Hum. Reprod. - 2008. - Vol.14, N 9. - P. 539-545. doi: 10.1093/molehr/gan045.
157. Potential mechanisms of aberrant DNA hypomethylation on the x chromosome in uterine leiomyomas / S. Sato, R. Maekawa, Y. Yamagata [et al.] // J. Reprod. Dev. - 2014. - Vol.60, N 1. - P. 47-54. doi: 10.1262/jrd.2013-095.
158. PRAC recommends revoking marketing authorization of ulipristal acetate for uterine fibroids. News 04/09/2020 ema.europa.eu. URL:
https://www.ema.europa.eu/en/news/prac-recommends-revoking-marketing-authorisation-ulipristal-acetate-uterine-fibroids
159. Prediction of preadipocyte differentiation by gene expression reveals role of insulin receptor substrates and necdin / Y.H. Tseng, A.J. Butte, E. Kokkotou [et al.] // Nat. Cell Biol. - 2005. - Vol.7, N 6. - P. 601-611. doi:10.1038/ncb1259.
160. Premenstrual syndrome and dysmenorrhea in the career women at Bucheon City / T.H. Kim, H.S. Park, H.H. Lee, S.H. Chung // Korean J. Obstet. Gynecol. - 2011. Vol. 54, N 9. - P. 523-528. doi: 10.5468/kjog.2011.54.9.523.
161. Progesterone and mifepristone regulate L-type amino acid transporter 2 and 4F2 heavy chain expression in uterine leiomyoma cells / X. Luo, P. Yin, S. Reierstad [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2009. - Vol. 94, N 11. - P. 4533-4539. doi: 10.1210/jc.2009-1286.
162. Progesterone receptor (PROGINS) polymorphism and the risk of ovarian cancer / D.B. Leite, M.G. Junqueira, C.V. de Carvalho [et al.] // Steroids. - 2008. - Vol. 73, N 6. - P. 676-680. doi:10.1016/j.steroids.2008.02.005.
163. Progesterone receptor variants associated with the PROGINS haplotype exhibit functional properties similar to those of wild-type progesterone receptor / J. Stenzig, A. Schweikert, A. Piasecki [et al.] // Pharmacogenet. Genomics. - 2012. - Vol. 22, N 8. - P. 629-641. doi:10.1097/FPC.0b013e3283558256.
164. PROGINS Polymorphism of the Progesterone Receptor Gene and the Susceptibility to Uterine Leiomyomas: A Systematic Review and Meta-Analysis / F. Da Silva, N. Pabalan, N. Ekaratcharoenchai [et al.] // Genet. TestMol. Biomark. - 2018. -Vol. 22. - P. 295-301. doi: 10.1089/gtmb.2017.0233.
165. Protein expression of estrogen receptors a and ß and aromatase in myometrium and uterine leiomyoma / A.O. Grings, V. Lora, G.D. Ferreira [et al.] // Gynecol. Obstet. Invest. - 2012. - Vol.73, N 2. - P. 113-117. doi:10.1159/000330700.
166. Pubertal timing, menstrual irregularity, and mental health: results of a population-based study / E. Toffol, P. Koponen, R. Luoto, T. Partonen // Arch. Womens Ment. Health. - 2014. - Vol. 17, N 2. - P. 127-135. doi:10.1007/s00737-013-0399-y.
167. Racial differences in fibroid prevalence and ultrasound findings in asymptomatic young women (18-30 years old): a pilot study / E.E. Marsh, G.E. Ekpo, E.R. Cardozo [et al.] // Fertil. Steril. - 2013. - Vol. 99, N 7. - P. 1951-1957. doi: 10.1016/j.fertnstert.2013.02.017.
168. Recurrence of leiomyomata after myomectomy / A. Fauconnier, C. Chapron, K. Babaki-Fard, J.B. Dubuisson // Hum. Reprod. - 2000. - Vol. 6, N 6. - P. 595-602. doi: 10.1093/humupd/6.6.595.
169. Reintervention rates after myomectomy, endometrial ablation, and uterine artery embolization for patients with uterine fibroids / M. R. Davis, A. M. Soliman, J. Castelli-Haley [et al.] // J. Womens Health (Larchmt). - 2018. - Vol. 27, N 10. - P. 1204-1214. doi:10.1089/jwh.2017.6752.
170. Relationship between hysterectomy and admixture in African American women / L. Qi, R. Nassir, R. Kosoy [et al.] //Am. J. Obstet. Gynecol. - 2013. - Vol. 208, N 279. - P. 1-7. doi: 10.1016/j.ajog.2013.01.027.
171. Role of microRNA-21 and programmed cell death 4 in the pathogenesis of human uterine leiomyomas / J.B. Fitzgerald, V. Chennathukuzhi, F. Koohestani [et al.] // Fertil. Steril. - 2012. - Vol. 98, N 3. - P. 726-734. doi: 10.1016/j.fertnstert.2012.05.040.
172. Selected metabolic parameters and the risk for uterine fibroids / J. Sadlonova, M. Kostal, A. Smahelova [et al.] // Int. J. Gynaecol. Obstet. - 2008. -Vol. 102, N 1. - P. 50-54. doi: 10.1016/j.ijgo.2008.01.022.
173. Selective progesterone receptor modulator (SPRM) ulipristal acetate (UPA) and its effects on the human endometrium / L.H. Whitaker, A.A. Murray, R. Matthews [et al.] // Hum. Reprod. - 2017. - Vol. 32, N 3. - P. 531-543. doi: 10.1093/humrep/dew359.
174. Selective progesterone receptor modulators (SPRMs): progesterone receptor action, mode of action on the endometrium and treatment options in gynecological therapies / A. Wagenfeld, P.T. Saunders, L. Whitaker, H.O. Critchley // Expert. Opin Ther. Targets. - 2016. - Vol. 20, N 9. - P. 1045-1054. doi: 10.1080/14728222.2016.1180368.
175. Signaling Pathways in Leiomyoma: Understanding Pathobiology and Implications for Therapy / M.A. Borahay, A. Al-Hendy, G.S. Kilic, D. Boehning // Mol. Med. - 2015. - Vol. 21, N 1. - P. 242-256. doi:10.2119/molmed.2014.00053.
176. Skala, S. L. Hereditary Leiomyomatosis and Renal Cell Carcinoma Syndrome (HLRCC): A Contemporary Review and Practical Discussion of the Differential Diagnosis for HLRCC-Associated Renal Cell Carcinoma / S.L. Skala, S.M. Dhanasekaran, R. Mehra // Arch. Pathol. Lab. Med. - 2018. - Vol. 142, N. 10. - P. 1202-1215. doi: 10.5858/arpa.2018-0216-RA.
177. Structural basis of Wnt recognition by Frizzled / C.Y. Janda, D. Waghray,
A.M. Levin [et al.] // Science. — 2012. — Vol. 337(6090). — P. 59-64. doi: 10.1126/science.1222879.
178. Tal, R. The role of angiogenic factors in fibroids pathogenesis: potential implications for future therapy / R. Tal, J.H. Segars // Hum. Reprod. Update. - 2014. -Vol. 20, N 2. - P. 194-216. doi: 10.1093/humupd/dmt042.
179. The assessment of myometrium perfusion in patients with uterine fibroid by arterial spin labeling MRI / N. Takahashi, O. Yoshino, O. Hiraike [et al.] // Springer plus. - 2016. - Vol. 5, N 1. - P. 1907. doi: 10.1186/s40064-016-3596-0.
180. The estimated annual cost of uterine leiomyomata in the United States / E.R. Cardozo, A.D. Clark, N.K. Banks [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2012. - Vol. 206, N 3. - P. 211.e1-211.e2119. doi:10.1016/j.ajog.2011.12.002.
181. The etiopathogenesis of uterine fibromatosis / L. Manta, N. Suciu, O. Toader [et al.] // J. Med. Life. - 2016. - Vol. 9, N 1. - P. 39-45.
182. The impact of preoperative gonadotropin-releasing hormone agonist treatment on women with uterine fibroids: a meta-analysis / Y. Zhang, L. Sun, Y. Guo [et al.] // Obstet. Gynecol. Surv. - 2014. - Vol. 69, N 10. - P. 628. doi: 10.1097/OGX.0000000000000036.
183. The impact of uterine leiomyomas: a national survey of affected women /
B.J. Borah, W.K. Nicholson, L. Bradley, E.A. Stewart // Am. J. Obstet Gynecol. - 2013. - Vol. 209, N 4. - P. 319.e1-319.e20. doi:10.1016/j.ajog.2013.07.017.
184. The management of uterine leiomyomas / G.A. Vilos, C. Allaire, P.Y. Laberge, N. Leyland // J. Obstet. Gynaecol. Can. - 2015. - Vol. 37, N 2. - P. 157-178. doi: 10.1016/S1701-2163(15)30338-8.
185. The Mechanism and Function of Epigenetics in Uterine Leiomyoma Development / Q. Yang, A. Mas, M.P. Diamond, A. Al-Hendy // Reprod. Sci. - 2016. -Vol. 23, N 2. - P. 163-175. doi: 10.1177/1933719115584449.
186. The prevalence of metabolic syndrome in premenopausal and postmenopausal women in Southern Thailand / N. Jeenduang, R. Trongsakul, P. Inhongsa [et al.] // Gynecol. Endocrinol. - 2014. - Vol. 30, N 8. - P. 573-576. doi: 10.3109/09513590.2014.907261.
187. The PROGINS polymorphism of the human progesterone receptor diminishes the response to progesterone / A. Romano, B. Delvoux, D.C. Fischer, P. Groothuis // J. Mol. Endocrinol. - 2007. - Vol. 38, N 1-2. - P. 331-350. doi: 10.1677/jme.1.02170.
188. The prognostic significance of the immunohistochemical expression of P53 and BCL-2 in endometrial cancer / B. Dobrzycka, S.J. Terlikowski, M. Garbowicz [et al.] // Folia Histochem. Cytobiol. - 2011. - Vol. 49, N 4. - P. 631-635. doi: 10.5603/fhc.2011.0086.
189. Tips for Safe Laparoscopic Multiple Myomectomy / S. Naval, R. Naval, J. Rane // J. Minim. Invasive Gynecol. - 2017. - Vol. 24, N 2. - P. 193. doi: 10.1016/j.jmig.2016.07.012.
190. Tissue differences but limited sex steroid responsiveness of c-fos and c-jun in human fibroids and myometrium / I. Gustavsson, K. Englund, M. Faxen [et al.] // Mol. Hum. Reprod. - 2000. - Vol. 6, N 1. - P. 55-59. doi: 10.1093/molehr/6.1.55.
191. Transforming growth factor 03 regulates the versican variants in the extracellular matrix-rich uterine leiomyomas / J.M. Norian, M. Malik, C.Y. Parker [et al.] // Reprod. Sci. - 2009. - Vol. 16, N 12 - P. 1153-1164. doi: 10.1177/1933719109343310.
192. Tumor necrosis factor-alpha expression in human uterine leiomyoma and its down-regulation by progesterone / O. Kurachi, H. Matsuo, T. Samoto, T. Maruo // J.
Clin. Endocrinol. Metab. - 2001. - Vol. 86, N 5. - P. 2275-2280. doi: 10.1210/jcem.86.5.7469.
193. Twelve-month safety and efficacy of low-dose mifepristone for uterine myomas / S.H. Eisinger, T. Bonfiglio, K. Fiscella [et al.] // J. Minim. Invasive Gynecol. - 2005. Vol. 12, N 3. - P. 227-233. doi:10.1016/j.jmig.2005.01.022.
194. Two novel classification systems for uterine fibroids and subsequent uterine reconstruction after myomectomy / I. Juhasz-Boss, P. Jungmann, J. Radosa [et al.] // Arch. Gynecol. Obstet. - 2017. - Vol. 295, N 3. - P. 675-680. doi: 10.1007/s00404-016-4268-6.
195. Updated approaches for management of uterine fibroids / A. Mas, M. Tarazona, J. Carrasco [et al.] // Int. J. Womens Health. - 2017. - Vol. 9. - P. 607-617. doi: 10.2147/IJWH.S138982.
196. Up-regulation by progesterone of proliferating cell nuclear antigen and epidermal growth factor expression in human uterine leiomyoma / Y. Shimomura, H. Matsuo, T. Samoto, T. Maruo // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1998. - Vol. 83, N 6. - P. 2192-2198. doi:10.1210/jcem.83.6.4879.
197. Uterine fibroids / E.A. Stewart, S.K. Laughlin-Tommaso, W.H. Catherino [et al.] // Nat. Rev. Dis. Primers. - 2016. - Vol.2. - P.16043. doi:10.1038/nrdp.2016.43
198. Uterine fibroids: pathogenesis and interactions with endometrium and endomyometrial junction / A. Ciavattini, J. Di Giuseppe, P. Stortoni [et al.] // Obstet. Gynecol. Int. - 2013. - Vol. 2013. - P. 173184. doi:10.1155/2013/173184.
199. Uterine leiomyoma stem cells: linking progesterone to growth / S.E. Bulun, M.B. Moravek, P. Yin [et al.] // Semin. Reprod. Med. - 2015. - Vol. 33, N 5. - P. 357365. doi: 10.1055/s-0035-1558451.
200. Verma, R.P. Matrix metalloproteinases (MMPs): chemical-biological functions and (Q)SARs / R.P. Verma, C. Hansch // Bioorg. Med. Chem. - 2007. - Vol. 15, N 6. - P. 2223-2268. doi:10.1016/j.bmc.2007.01.011.
201. Vollenhoven, B. J. Introduction: the epidemiology of uterine leiomyomas / B.J. Vollenhoven // Baillieres Clin. Obstet. Gynaecol. - 1998. - Vol. 12, N 2. - P. 169—176. DOI: 10.1016/s0950-3552(98)80059-x.
202. What is precision medicine? / I.R. König, O. Fuchs, G. Hansen [et al.] // Eur. Respir. J. - 2017. Vol. 50, N 4. - P. 1700391. doi: 10.1183/13993003.00391-2017.
203. Willert, K. Wnt proteins / K. Willert, R. Nusse // Cold Spring Harb. Perspect. Biol. - 2012. - Vol. 4, N 9. - P. a007864. doi:10.1101/cshperspect.a007864.
204. Wise, L. A. Lifetime abuse victimization and risk of uterine leiomyomata in black women / L.A. Wise, J.R. Palmer, L. Rosenberg // Am. J. Obstet. Gynecol. -2013. -Vol. 208, N 4. - P. 272.e1-272.e13. doi: 10.1016/j.ajog.2012.12.034.
205. Wnt inhibitory factor1 is epigenetically silence din human osteosarcoma, and targeted disruption accelerates osteosarcoma genesis in mice / M. Kansara, M. Tsang, L. Kodjabachian [et al.] // J. Clin. Invest. - 2009. - Vol. 119, N 4. - P. 837-851. doi: 10.1172/JCI37175.
206. Women taking Esmya for uterine fibroids to have regular liver tests while EMA review is ongoing No new patients should start treatment for the time being EMA's Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) is currently reviewin. Eur. Med. Agency.2018. URL: https://www.ema.europa.eu/en/documents/press-release/women-taking-esmya-uterine-fibroids-have-regular-liver-tests-while-ema-review-ongoing_en.pdf
207. Worldwide distribution of allelic variation at the progesterone receptor locus and the incidence of female reproductive cancers / L.C. Rockwell, E.J. Rowe, K. Arnson [et al.] // Am. J. Hum. Biol. - 2012. - Vol. 24, N 1. - P. 42-51. doi: 10.1002/ajhb.21233.
208. Wrona, W. The role of levonorgestrel intrauterine systems in the treatment of symptomatic fibroids / W. Wrona, A. St^pniak, P. Czuczwar // Prz. Menopauzalny. -2017. - Vol. 16, N 4. - P. 129-132. doi:10.5114/pm.2017.72758.
209. Yang, Y. Wnt signaling in development and disease / Y. Yang // Cell Biosci.
— 2012. — Vol. 2, N 1. — P. 14. doi: 10.1186/2045-3701-2-14.
210. Ying, Z. Dual actions of progesterone on uterine leiomyoma correlate with the ratio of progesterone receptor A: B / Z. Ying, Z. Weiyuan // Gynecol. Endocrinol.
— 2009. — Vol. 25, N 8. — P. 520-523. doi:10.1080/09513590902972117.
211. Zaitseva, M. Retinoic acid pathway genes show significantly altered expression in uterine fibroids when compared with normal myometrium / M. Zaitseva, B.J. Vollenhoven, P.A. Rogers // Mol. Hum. Reprod. - 2007. - Vol.13, N 8. - P.577-585. doi: 10.1093/molehr/gam040
212. Zanger, U.M. Cytochrome P450 enzymes in drug metabolism: regulation of gene expression, enzyme activities, and impact of genetic variation / U.M. Zanger, M. Schwab // Pharmacol. Ther. - 2013. - Vol. 138, N 1. - P. 103-141. doi:10.1016/j.pharmthera.2012.12.007.
213. Zhang, K. Admixture mapping of genetic variants for uterine fibroids / K. Zhang, H. Wiener, B. Aissani // J. Hum. Genet. - 2015. - Vol. 60, N 9. - P. 533-538. doi: 10.1038/jhg.2015.60.
214. Zhang, Y. Patients' age, myoma size, myoma location, and interval between myomectomy and pregnancy may influence the pregnancy rate and live birth rate after myomectomy / Y. Zhang, K.Q. Hua // J. Laparoendosc. Adv. Surg. Tech. A. - 2014. -Vol. 24, N 2. - P. 95-99. doi:10.1089/lap.2013.0490.
Карта обследования/шифр
ГИНЕКОЛОГИЧЕСКИЙ АНАМНЕЗ:
1. Возраст менархе: с_лет, длительность_дней, частота_, длительность
цикла_дней, объем менструальной кровопотери: 1 - обильные, 2 - нормальные,
3 - скудные
2. Менструальная функция:
0 - нарушений нет
1 - нарушение по типу ОМК
2 - нерегулярный менструальный цикл
3 - ациклические выделения
4 - альгодисменорея
3. Возраст начала половой жизни:_
4. Репродуктивная функция: количество беременностей_,
роды_, самопроизвольные выкидыши_, искусственное прерывание
беременности (аборты)_, внематочные беременности_.
Возраст первой беременности, закончившейся родами_лет
Были ли аборты до первых родов: да - 1 / нет - 0 Течение беременности:
^ угрожающий выкидыш/ преждевременные роды: да (сроки) - 1 / нет - 0 ^ самопроизвольные выкидыши/ преждевременные роды: да - 1 / нет - 0 и
осложнения: да - 1 / нет - 0 ^ искусственное прерывание беременности и осложнения: да - 1 / нет - 0 ^ преэклампсия, артериальная гипертензия, гипертоническая болезнь (более
140/90 мм. рт.ст.): да - 1 / нет - 0 ^ заболевания, передающиеся половым путем на фоне беременности: да - 1 / нет - 0
5. Течение родов:
кесарево сечение - 1 через естественные родовые пути - 0 родостимуляция: да - 1 / нет - 0 кровотечение: да - 1 / нет - 0 послеродовые заболевания: да-1 / нет-0
6. Гинекологические заболевания:
Опухоли яичников: да - 1 / нет - 0 Эндометриоидная болезнь: да - 1 / нет - 0
Хронический сальпингоофорит (стационарное и амбулаторное лечение): да - 1 / нет - 0
Аденомиоз: да - 1 / нет - 0 Патология шейки матки: да - 1 / нет - 0 Патология эндометрия: да - 1 / нет - 0 Морфология эндометрия (аспират, гистология):
1 - секреторный
2 - пролиферативный
3 - десквамативный
4 - полип (тип)
5 - атрофичный эндометрий
6 - гиперплазия эндометрия Молочные железы:
Не обследованы_
Патология (какая)_
Норма (обследована, без патологических изменений) Бесплодие (первичное и вторичное): да - 1 / нет - 0
Длительность бесплодия -_лет
Эктопическая беременность: да - 1 / нет - 0
Перенесенные оперативные вмешательства (указать)_
АНАМНЕЗ ОСНОВНОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ:
1. Возраст выявления миомы_лет
2. Темп роста: без динамики - 0 / 1 - медленный / 2 - быстрый
3. Длительность установленного диагноза:_лет
4.Симптомы проявления миомы:
а) нарушение функции смежных органов: да - 1 / 0 - нет
б) ОМК: да - 1 / 0 - нет
в) болевой синдром: да - 1 / 0 - нет
г) симптомы сдавления смежных органов: да - 1 / 0 - нет
д) анемия: да - 1 / 0 - нет (если да - минимальные цифры гемоглобина)
5. Количество узлов:_
6. Локализация узлов:_
ЭКСТРАГЕНИТАЛЬНАЯ ПАТОЛОГИЯ:
1. Росто-весовые показатели: рост_см; вес_кг
2. Перенесенные инфекционные заболевания (ветряная оспа, корь, краснуха, вирусный паротит, гепатит А) (нужное подчеркнуть)
3. Центральная нервная система:
а) Черепно-мозговые травмы: да - 1 / нет - 0
б) Нарушения мозгового кровообращения: да - 1 / нет - 0
Сердечно-сосудистая система:
а) гипертоническая болезнь: да - 1 / 0 - нет
б) ИБС: да - 1 / 0 - нет
4. ЖКТ и гепатобилиарная система: есть патология - 1 (какая) / нет - 0 (хронический холецистит, дискинезии желчевыводящих путей, желчекаменную болезнь, хронический гастрит, язвенную болезнь желудка и/или 12-перстной кишки)
5. Заболевания органов дыхательной системы: есть патология - 1 (какая) / нет - 0
6. Аутоиммунные заболевания: есть патология - 1 (какая) / 0 - нет
7. Офтальмологические заболевания: есть патология - 1 (какая) / 0 - нет
8. Оториноларингологические заболевания: есть патология - 1 (какая) / 0 - нет
9. Заболевания мочевыделительной системы: есть патология - 1 (какая) / 0 - нет
10. Гипотония (вегето-сосудистая дистония): да - 1 / 0 - нет
11. Заболевания эндокринной системы: есть патология - 1 (какая) / 0 - нет
12. Варикозная болезнь вен нижних конечностей: да - 1 / 0 - нет
Приложение 2
Алгоритм диагностики и мониторинга пациенток с учетом персонального генетического профиля и выявленных
клинико-генетических предикторов развития миомы матки
Распределение генотипов и аллелей гена ММР1 (гэ1799750) в анализируемых группах
Ген MMP1 Группа сравнения Больные миомой матки Единичный миоматозный узел Множественные миоматозные узлы
Генотип Ю/Ю 22,2% 55,9% 47,2% 62,1%
ЮЖ 55,1% 26,5% 36,1% 21,2%
2G/2G 22,8% 17,6% 16,7% 16,7%
Аллель Ю 49,7% 69,1% 65,3% 72,7%
2G 50,3% 30,9% 34,7% 27,3%
Ген MMP1 Больные миомой матки с болевым синдромом Больные миомой матки без болевого синдрома Больные миомой матки с ОМК Больные миомой матки с ОМК и множественными миоматозными узлами
Генотип Ю/Ю 62,5% 54,7% 68,9% 66,7%
юж 12,5% 29,1% 17,8% 15,2%
2G/2G 25,0% 16,3% 13,3% 18,2%
Аллель Ю 68,8% 69,2% 77,8% 74,2%
2G 31,3% 30,8% 22,2% 25,8%
Ген MMP1 Больные миомой матки и отсутствием ОМК Больные с единичным миоматозным узлом и отсутствием ОМК Медленный темп роста миомы матки Быстрый темп роста миомы матки
Генотип Ю/Ю 45,6% 35,0% 52,0% 66,7%
ЮЖ 33,3% 40,0% 32,0% 11,1%
2G/2G 21,1% 25,0% 16,0% 22,2%
Аллель 1С 62,3% 55,0% 68,0% 72,2%
20 37,7% 45,0% 32,0% 27,8%
Ген ММР1 Медленный рост единичного Медленный рост множественных Быстрый рост единичного миоматозного узла Быстрый рост множественных миоматозных узлов
миоматозного узла миоматозных узлов
10/10 42,3% 57,1% 60,0% 70,6%
Генотип 10/20 42,3% 26,5% 20,0% 5,9%
20/20 15,4% 16,3% 20,0% 23,5%
Аллель 1С 63,5% 70,4% 70,0% 73,5%
20 36,5% 29,6% 30,0% 26,5%
Ген ММР1 Больные миомой матки без гистологических изменений в эндометрии Больные миомой матки с доброкачественными изменениями в эндометрии Больные миомой матки в сочетании с аденомиозом Больные миомой матки без аденомиоза
10/10 68,2% 87,5% 52,8% 57,6%
Генотип 10/20 0,0% 0,0% 33,3% 22,7%
20/20 31,8% 12,5% 13,9% 19,7%
Аллель 1С 68,2% 87,5% 69,4% 68,9%
20 31,8% 12,5% 30,6% 31,1%
Ген ММР1 Больные миомой матки в сочетании с хроническим сальпингоофоритом Больные миомой матки без хронического сальпингоофорита Больные миомой матки в сочетании с доброкачественными патологиями шейки матки Больные миомой матки без патологических изменений шейки матки
Генотип 10/10 61,0% 52,5% 62,8% 50,8%
10/20 22,0% 29,5% 20,9% 30,5%
2G/2G 17,1% 18,0% 16,3% 18,6%
Аллель Ю 72,0% 67,2% 73,3% 66,1%
2G 28,0% 32,8% 26,7% 33,9%
Примечание: полужирным курсивом обозначены подгруппы, распределение генотипов и/или аллелей гена MMP1 (ге1799750), в которых есть отличая от таковых в группе сравнения, р<0,05.
Подгруппы сравнения не отличаются друг от друга по распределению генотипов и/или аллелей MMP1 (ге1799750), но отличаются от группы сравнения, что свидетельствует о высокой значимости генотипов/аллелей MMP1 в развитии миоматозных узлов, на фоне которой влияние сопутствующих факторов преимущественно нивелируется.
Распределение частот генотипов и аллелей гена РЯООШЗ в анализируемых группах
Ген PROGINS Группа сравнения Больные миомой матки Единичный миоматозный узел Множественные миоматозные узлы
Генотип S/S 72,9% 67,6% 69,4% 66,7%
S/L 25,4% 26,5% 22,2% 28,8%
L/L 1,7% 5,9% 8,3% 4,5%
Аллель S 85,6% 80,9% 80,6% 81,1%
L 14,4% 19,1% 19,4% 18,9%
Ген PROGINS Больные миомой матки с болевым синдромом Больные миомой матки без болевого синдрома Больные миомой матки с ОМК Больные миомой матки с единичным узлом и ОМК
Генотип S/S 50,0% 70,9% 68,9% 66,7%
S/L 43,8% 23,3% 26,7% 33,3%
L/L 6,3% 5,8% 4,4% 0,0%
Аллель S 71,9% 82,6% 82,2% 83,3%
L 28,1% 17,4% 17,8% 16,7%
Ген PROGINS Больные миомой матки с множественными узлами и ОМК Больные миомой матки без ОМК Больные миомой матки с единичным узлом без ОМК Больные миомой матки с множественными узлами без ОМК
Генотип S/S 69,7% 66,7% 70,8% 63,6%
S/L 24,2% 26,3% 16,7% 33,3%
L/L 6,1% 7,0% 12,5% 3,0%
Аллель £ 81,8% 79,8% 79,2% 80,3%
Ь 18,2% 20,2% 20,8% 19,7%
Ген РЮ0ШБ Больные миомой матки с возрастом наступления менархе 10-12 лет Больные миомой матки с возрастом наступления менархе >13 лет Больные миомой матки с медленным темпом роста Больные миомой матки с быстрым темпом роста
Генотип Б/Б 69,0% 66,7% 65,3% 70,4%
Б/Ь 28,6% 25,0% 28,0% 25,9%
Ь/Ь 2,4% 8,3% 6,7% 3,7%
Аллель Б 83,3% 79,2% 79,3% 83,3%
Ь 16,7% 20,8% 20,7% 16,7%
Ген РЮ0ШБ Больные миомой матки с единичным узлом и медленным темпом роста Больные миомой матки с множественными узлами и медленным темпом роста Больные миомой матки с единичным узлом и быстрым темпом роста Больные миомой матки с множественными узлами и быстрым темпом роста
Генотип Б/Б 65,4% 65,3% 80,0% 70,6%
Б/Ь 23,1% 30,6% 20,0% 23,5%
Ь/Ь 11,5% 4,1% 0,0% 5,9%
Аллель Б 76,9% 80,6% 90,0% 82,4%
Ь 23,1% 19,4% 10,0% 17,6%
Ген РЮ0ШБ Больные миомой матки без гистологических изменений в эндометрии Больные миомой матки с доброкачественными изменениями в эндометрии Больные миомой матки в сочетании с аденомиозом Больные миомой матки без аденомиоза
Генотип Б/Б 50,0% 67,5% 58,3% 72,7%
Б/Ь 36,4% 27,5% 41,7% 18,2%
L/L 13,6% 5,0% 0,0% 9,1%
Аллель S 68,2% 81,3% 79,2% 81,8%
L 31,8% 18,8% 20,8% 18,2%
Ген PROGINS Больные миомой матки в сочетании с хроническим сальпингоофоритом Больные миомой матки без сальпингоофорита Больные миомой матки в сочетании с патологией шейки матки Больные миомой матки без патологии шейки матки
Генотип S/S 68,3% 67,2% 58,1% 74,6%
S/L 22,0% 29,5% 34,9% 20,3%
L/L 9,8% 3,3% 7,0% 5,1%
Аллель S 79,3% 82,0% 75,6% 84,7%
L 20,7% 18,0% 24,4% 15,3%
Ген PROGINS Больные миомой матки с анемией Больные миомой матки без анемии Больные миомой матки в сочетании с гипертонической болезнью Больные миомой матки без гипертонической болезни
Генотип S/S 63,6% 61,8% 72,0% 66,2%
S/L 30,3% 29,4% 28,0% 26,0%
L/L 6,1% 8,8% 0,0% 7,8%
Аллель S 78,8% 76,5% 86,0% 79,2%
L 21,2% 23,5% 14,0% 20,8%
Ген PROGINS Больные миомой матки в сочетании с патологией щитовидной железы Больные миомой матки без патологии щитовидной железы Больные миомой матки в сочетании с заболеваниями ЖКТ Больные миомой матки без заболеваний ЖКТ
Генотип 65,2% 68,4% 72,7% 65,2%
S/L 30,4% 25,3% 18,2% 30,4%
Ь/Ь 4,3% 6,3% 9,1% 4,3%
Аллель Б 80,4% 81,0% 81,8% 80,4%
Ь 19,6% 19,0% 18,2% 19,6%
Ген РЮ0ШБ Больные миомой матки в сочетании с заболеваниями желчевыводящей системы Больные миомой матки без патологии желчевыводящей системы Больные миомой матки с размерами <10 нед. усл. бер-сти Больные миомой матки с размерами>10 нед. усл. бер-сти
Генотип Б/Б 70,3% 66,2% 60,7% 76,1%
Б/Ь 21,6% 29,2% 32,1% 19,6%
Ь/Ь 8,1% 4,6% 7,1% 4,3%
Аллель Б 81,1% 80,8% 76,8% 85,9%
Ь 18,9% 19,2% 23,2% 14,1%
Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.