Прогнозирование профиля безопасности прямых оральных антикоагулянтов у пациентов старческого возраста и долгожителей с фибрилляцией предсердий тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Черняева Марина Сергеевна

• Черняева Марина Сергеевна
• доктор наук
• 2026

Оглавление диссертации доктор наук Черняева Марина Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ БЕЗОПАСНОСТИ

ПРЯМЫХ ОРАЛЬНЫХ АНТИКОАГУЛЯНТОВ У ПОЖИЛЫХ

ПАЦИЕНТОВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Эпидемиология фибрилляции предсердий в условиях стареющего населения

1.2. Роль прямых оральных антикоагулянтов в лечении фибрилляции предсердий

1.3. Особенности фармакотерапии пациентов старческого возраста и долгожителей

1.4. Профиль безопасности прямых оральных антикоагулянтов у пациентов старческого возраста и долгожителей

1.4.1. Кровотечения: классификация частота, клинические исходы

1.4.2. Церебральные микрокровоизлияния: классификация распространенность, клинические исходы

1.4.3. Концентрация прямых оральных антикоагулянтов в сыворотке крови

1.5. Инструменты для оценки профиля безопасности прямых оральных антикоагулянтов у пожилых пациентов

1.5.1. Шкала HAS-BLEAD

1.5.2. Факторы риска кровотечений

1.5.3. Факторы риска церебральных микрокровоизлияний

1.5.4. STOPP/START-критерии

1.5.5. Критерии Бирса

1.5.6. Факторы, влияющие на концентрацию ривароксабана в сыворотке крови: фармакокинетические, фармакометаболомные, фармакогенетические

1.6. Проблема прогнозирования профиля безопасности прямых оральных антикоагулянтов у пациентов старческого возраста и долгожителей

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Дизайн исследования, критерии включения и невключения и 64 исключения из исследования

2.2. Методы исследования для определения профиля безопасности 72 прямых оральных антикоагулянтов

2.2.1. Алгоритм идентификации клинически значимых небольших 72 кровотечений

2.2.2. Методика идентификации церебральных микрокровоизлияний

2.2.3. Методика измерения минимальной равновесной концентрации 72 ривароксабана

2.3. Методы исследования для определения факторов, влияющих на прогнозирование профиля безопасности прямых оральных антикоагулянтов

2.3.1. Анализ клинических факторов

2.3.2. Анализ гериатрических компонентов

2.3.3. Фармакотерапевтический аудит

2.3.4. Методика определения метаболической активности системы изоферментов СТР3А4/А5

2.3.5. Методика фармакогенетического тестирования

2.4. Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ФАКТОРОВ РИСКА КЛИНИЧЕСКИ ЗНАЧИМЫХ НЕБОЛЬШИХ

КРОВОТЕЧЕНИЙ У ПАЦИЕНТОВ СТАРЧЕСКОГО ВОЗРАСТА И

ДОЛГОЖИТЕЛЕЙ С ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ НА ФОНЕ

ТЕРАПИИ ПРЯМЫМИ ОРАЛЬНЫМИ АНТИКОАГУЛЯНТАМИ

3.1. Частота и структура клинически значимых небольших кровотечений

3.2. Клинические факторы риска развития клинически значимых небольших кровотечений

3.3. Гериатрические компоненты, ассоциированные с риском развития клинически значимых небольших кровотечений

3.4. Данные фармакотерапевтического аудита для определения факторов риска развития клинически значимых небольших кровотечений

3.4.1. Анализ фармакотерапии

3.4.2. STOPP/START-критерии

3.4.3. Критерии Бирса

3.5. Многофакторный регрессионный анализ прогнозирования развития клинически значимых небольших кровотечений

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ФАКТОРОВ РИСКА ЦЕРЕБРАЛЬНЫХ МИКРОКРОВОИЗЛИЯНИЙ У ПАЦИЕНТОВ СТАРЧЕСКОГО ВОЗРАСТА И ДОЛГОЖИТЕЛЕЙ С ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ НА ФОНЕ ТЕРАПИИ ПРЯМЫМИ ОРАЛЬНЫМИ АНТИКОАГУЛЯНТАМИ

4.1. Распространенность и анатомическая локализация церебральных микрокровоизлияний

4.2. Клинические факторы риска развития церебральных микрокровоизлияний

4.3. Гериатрические компоненты, ассоциированные с риском развития церебральных микрокровоизлияний

4.4. Данные фармакотерапевтического аудита для определения факторов риска развития церебральных микрокровоизлияний

4.4.1. Анализ фармакотерапии

4.4.2. STOPP/START-критерии

4.4.3. Критерии Бирса

4.5. Обобщенные выводы по факторам риска развития церебральных микрокровоизлияний

ГЛАВА 5. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ФАКТОРОВ ПРЕВЫШЕНИЯ ПОРОГОВОЙ МИНИМАЛЬНОЙ РАВНОВЕСНОЙ КОНЦЕНТРАЦИИ РИВАРОКСАБАНА У ПАЦИЕНТОВ СТАРЧЕСКОГО ВОЗРАСТА И ДОЛГОЖИТЕЛЕЙ С ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ

5.1. Определение порогового значения минимальной равновесной концентрации ривароксабана в сыворотке крови в качестве маркера развития клинически значимых небольших кровотечений

5.2. Роль фармакокинетических и фармакометаболомных факторов в прогнозировании риска превышения порогового уровня минимальной равновесной концентрации ривароксабана

5.3. Роль фармакогенетических факторов в прогнозировании риска превышения порогового уровня минимальной равновесной концентрации ривароксабана

5.4. Многофакторный регрессионный анализ прогнозирования риска превышения порогового уровня минимальной равновесной концентрации ривароксабана

ГЛАВА 6. РАЗРАБОТКА КОМПЛЕКСА АЛГОРИТМОВ ДЛЯ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ПРОФИЛЯ БЕЗОПАСНОСТИ ПРЯМЫХ ОРАЛЬНЫХ АНТИКОАГУЛЯНТОВ У ПАЦИЕНТОВ СТАРЧЕСКОГО ВОЗРАСТА И ДОЛГОЖИТЕЛЕЙ С ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ А

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогнозирование профиля безопасности прямых оральных антикоагулянтов у пациентов старческого возраста и долгожителей с фибрилляцией предсердий»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы диссертации

Прямые оральные антикоагулянты (ПОАК) применяются в качестве терапии первой линии для профилактики инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий [1]. Исследования реальной клинической практики продемонстрировали, что несмотря на все преимущества, безопасность ПОАК может снижаться для особых групп пациентов, ввиду вариабельности индивидуального ответа [2, 3, 4, 5]. К особым группам населения в первую очередь можно отнести пожилых пациентов в связи с наличием у них возраст-ассоциированных изменений в организме, которые влияют на фармакокинетику ПОАК и повышают риск развития нежелательных лекарственных реакций [6]. Среди них выделяют снижение функции почек и печени, снижение активности ферментных систем цитохрома Р450, уменьшение общего объема жидкости в организме и изменение распределения жировой и мышечной ткани, полиморбидность, полипрагмазию, лекарственные взаимодействия, наличие гериатрических синдромов (старческая астения, когнитивные нарушения и др.). Возрастные изменения организма в совокупности с фармакогенетическими особенностями способны оказать еще большее влияние на индивидуальную вариабельность ответа на прием ПОАК и снизить их безопасность. В этой связи назначение ПОАК пациентам старческого возраста и долгожителям часто сопровождается настороженностью врачей, что связано с ограниченностью доказательной базы и недостаточным клиническим опытом применения в этой возрастной группе.

Ведущей нежелательной лекарственной реакцией на фоне приема ПОАК является развитие больших кровотечений, тем не менее выявлено, что клинически значимые небольшие кровотечения встречаются гораздо чаще, особенно у пожилых пациентов, и они влияют на различные исходы, поэтому необходим их анализ и профилактика [7]. Среди больших кровотечений наибольшую опасность представляют внутричерепные кровоизлияния [8]. Показано, что церебральные микрокровоизлияния являются маркером-предвестником развития

внутричерепного кровоизлияния, и они могут быть использованы для их прогнозирования на фоне ПОАК [9]. Также подтверждено, что более высокая концентрация ПОАК в плазме крови коррелирует с развитием кровотечений, поэтому ее измерение может быть целесообразным для прогнозирования кровотечений у пациентов с высокой индивидуальной вариабельностью фармакологического ответа [10]. Тем не менее, большинство исследований в отношении безопасности ПОАК сфокусировано лишь на больших кровотечениях и не учитывают перечисленные маркеры. При этом информация относительно пожилых пациентов, особенно старческого возраста и долгожителей, представляет собой субанализы уже проведенных ранее исследований.

Таким образом, проблема прогнозирования профиля безопасности ПОАК у пациентов старческого возраста и долгожителей с фибрилляцией предсердий является актуальной и комплексной.

Степень разработанности проблемы

Для прогнозирования профиля безопасности ПОАК действующие отечественные рекомендательные документы ссылаются на использование шкалы HAS-BLED [11]. Однако данная шкала оценивает лишь риск развития большого кровотечения; кроме того, новые исследования и обзоры продемонстрировали крайне противоречивые результаты и малую прогностическую ценность, в результате чего в последних Европейских рекомендательных документах ее использование считается нецелесообразным [1]. Еще одним инструментом является модификация факторов риска (ФР), способных привести к развитию кровотечения тогда как возраст, фармакогенетические особенности, когнитивные нарушения, почечная и печеночная дисфункция и такие заболевания, как сахарный диабет, онкология, являются немодифицируемыми факторами риска, а их сочетание наиболее часто встречается именно у пожилых пациентов [1, 11]. Рекомендованный для прогнозирования кровотечений у таких пациентов мультидисциплинарный подход, не содержит четкого алгоритма действий.

Для пациентов старше 65 лет разработаны специальные фармакологические инструменты ограничительного характера, среди которых наиболее распространены STOPP/START критерии и критерии Бирса [12, 13]. Несмотря на то, что критерии содержат информацию относительно безопасности ПОАК при определенных клинических ситуациях, они также учитывают лишь риск развития большого кровотечения и не дают четкого представления о тактике ведения пациентов, находящихся на терапии ПОАК.

Мониторинг концентрации ПОАК сопряжен с определенными трудностями. Известно, что ПОАК имеют широкие терапевтические окна, которые были выявлены на основании клинических исследований на общей выборке пациентов [10]. Учитывая высокую индивидуальную вариабельность ответа на терапию ПОАК у пожилых пациентов, имеющих сочетание факторов, способствующих развитию кровотечений, терапевтические окна могут иметь иные значения, которые лишь предстоит установить.

Таким образом, вариабельность индивидуального ответа на терапию ПОАК, особенно у пациентов старческого возраста и долгожителей, может быть крайне высокой за счет сочетания у них различных факторов. В качестве маркера безопасности ПОАК необходимо учитывать не только развитие большого кровотечения, но и клинически значимые небольшие кровотечения, церебральные микрокровоизлияния и мониторинг концентрации ПОАК в сыворотке крови. Существующие инструменты для прогнозирования профиля безопасности ПОАК у пациентов с фибрилляцией предсердий в данной возрастной группе требуют дальнейшего изучения и совершенствования. Поэтому необходимы исследования в этой области, на основании которых будет возможно формирование четких алгоритмов.

Цель исследования

Разработать комплекс алгоритмов для прогнозирования профиля безопасности прямых оральных антикоагулянтов у пациентов старческого возраста и долгожителей с неклапанной фибрилляцией предсердий.

Задачи исследования

1. Изучить частоту и структуру клинически значимых небольших кровотечений, а также распространенность и анатомическую локализацию церебральных микрокровоизлияний на фоне терапии прямыми оральными антикоагулянтами.

2. Определить пороговое значение минимальной равновесной концентрации ривароксабана в сыворотке крови в качестве маркера развития клинически значимых небольших кровотечений и оценить распространенность его превышения в клинической когорте.

3. Установить наиболее значимые клинические факторы риска развития клинически значимых небольших кровотечений и церебральных микрокровоизлияний на фоне терапии прямыми оральными антикоагулянтами.

4. Выявить ключевые гериатрические компоненты, ассоциированные с риском клинически значимых небольших кровотечений и церебральных микрокровоизлияний на фоне терапии прямыми оральными антикоагулянтами.

5. Проанализировать данные фармакотерапевтического аудита для определения факторов риска развития клинически значимых небольших кровотечений и церебральных микрокровоизлияний на фоне терапии прямыми оральными антикоагулянтами.

6. Оценить прогностическую способность фармакокинетических и фармакометаболомных параметров для выявления превышения порогового уровня минимальной равновесной концентрации ривароксабана.

7. Идентифицировать наиболее значимые полиморфные аллели генов АВСВ1 (т1045642, т4148738), СУР3А4 (^35599367) и СУР3А5 (^776746), ассоциированные с превышением порогового уровня минимальной равновесной концентрации ривароксабана.

8. Разработать комплекс алгоритмов для прогнозирования клинически значимых небольших кровотечений, церебральных микрокровоизлияний и превышения пороговой концентрации ривароксабана.

Научная новизна результатов диссертационной работы

Впервые получены достоверные данные по частоте и структуре клинически значимых небольших кровотечений и церебральных микрокровоизлияний — важных маркеров профиля безопасности ПОАК у пациентов старческого возраста и долгожителей с фибрилляцией предсердий. Предложено пороговое значение минимальной равновесной концентрации ривароксабана в сыворотке крови в качестве предиктора развития клинически значимых небольших кровотечений у пациентов на фоне его приема и оценена распространенность превышения данного порогового уровня.

Выявлены наиболее значимые клинические и гериатрические факторы риска развития клинически значимых небольших кровотечений, на основании которых разработаны модели прогнозирования профиля безопасности ПОАК у пациентов старческого возраста и долгожителей с фибрилляцией предсердий. Установлены ассоциации между клиническими и гериатрическими факторами риска и наличием церебральных микрокровоизлияний у пациентов старческого возраста и долгожителей с фибрилляцией предсердий.

Показан вклад фармакологических ограничительных перечней — STOPP/START критерии и критерии Бирса в прогнозирование профиля безопасности ПОАК, а именно клинически значимых небольших кровотечений и церебральных микрокровоизлияний, у пациентов старческого возраста и долгожителей с фибрилляцией предсердий.

Определены фармакокинетические и фармакометаболомные факторы прогнозирования превышения порогового уровня минимальной равновесной концентрации ривароксабана у пациентов старческого возраста и долгожителей с фибрилляцией предсердий.

Доказана роль фармакогенетических биомаркеров в виде полиморфных вариантов гена ABCB1 (rs1045642, rs4148738) в качестве предиктора превышения порогового уровня минимальной равновесной концентрации ривароксабана у пациентов старческого возраста и долгожителей с фибрилляцией предсердий.

Разработан комплекс алгоритмов прогнозирования профиля безопасности ПОАК у пациентов старческого возраста и долгожителей с фибрилляцией предсердий на основе значимых клинических, гериатрических, фармакотерапевтических, фармакокинетических, фармакометаболомных и фармакогенетических факторов риска.

Теоретическая и практическая значимость работы

Результаты исследования вносят важный вклад в совершенствование подходов к прогнозированию новых маркеров профиля безопасности ПОАК у пациентов старческого возраста и долгожителей с фибрилляцией предсердий.

Разработана научная идея индивидуального подхода к назначению ПОАК у пациентов старческого возраста и долгожителей с фибрилляцией предсердий на основании ведущих факторов риска, влияющих на профиль безопасности ПОАК.

Предложенные алгоритмы прогнозирования профиля безопасности и мероприятия по профилактике развития кровотечений могут служить основой для создания рекомендаций, обеспечивающих индивидуальный подход к назначению ПОАК у пациентов старческого возраста и долгожителей с фибрилляцией предсердий. Подобные алгоритмы могут быть интегрированы в действующие медицинские информационные системы, выступая в качестве полезного инструмента для принятия клинических решений.

Использование результатов работы будет способствовать оптимизации назначения ПОАК, обеспечивая более высокий уровень безопасности у пациентов старческого возраста и долгожителей с фибрилляцией предсердий, что позволит снизить значительное социально-экономическое давление, связанное с высокими затратами на устранение нежелательных лекарственных реакций, вызванных медикаментозной терапией, и обеспечит сохранение активного долголетия.

Внедрение результатов исследования в практическое здравоохранение

Разработанные в результате исследования алгоритмы и мероприятия, направленные на обеспечение безопасности фармакотерапии пациентов старческого возраста и долгожителей, внедрены в деятельность гериатрических,

кардиологического и терапевтических отделений, а также в работу клинического фармаколога ГБУЗ «Госпиталь для ветеранов войн № 2 Департамента здравоохранения города Москвы» (акт внедрения от 15.10.2025г.), терапевтического и гериатрического (стационарного и амбулаторного) отделений ОСП «Российский геронтологический научно-клинический центр» ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России (Пироговский Университет) (акт внедрения от 21.10.2025г.), а также терапевтического, кардиологического отделений и отделения неотложной кардиологии с блоком кардиореанимации ФГБУ «Центральная клиническая больница с поликлиникой» Управления делами Президента Российской Федерации (акт внедрения от 30.10.2025г.).

Результаты настоящего исследования используются в образовательном процессе на кафедре клинической фармакологии и терапии имени академика Б.Е. Вотчала (акт внедрения от 24.10.2025г.) и на кафедре кардиологии (акт внедрения от 27.10.2025г.) ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, кафедре семейной медицины и терапии ФГБУ ДПО «Центральная государственная медицинская академия» Управления делами Президента Российской Федерации (акт внедрения от 06.11.2025г.), кафедре болезней старения ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России (Пироговский Университет) (акт внедрения от 12.11.2025г.).

Основные положения, выносимые на защиту

1. Высокая распространенность клинически значимых небольших кровотечений и церебральных микрокровоизлияний на фоне терапии прямыми оральными антикоагулянтами у пациентов старческого возраста и долгожителей с фибрилляцией предсердий позволяет включить эти маркеры в систему мониторинга профиля безопасности данной терапии.

2. Установленное пороговое значение минимальной равновесной концентрации ривароксабана может служить количественным предиктором развития клинически значимых небольших кровотечений и создает основу для учета данного показателя при индивидуализации антикоагулянтной терапии.

3. Применение STOPP/START критериев и критериев Бирса в качестве инструмента скрининга позволяет определить ключевые фармакотерапевтические риски и является первой ступенью в алгоритме прогнозирования профиля безопасности ПОАК у пациентов старческого возраста и долгожителей с фибрилляцией предсердий.

4. Фармакогенетическое тестирование на полиморфизмы rs1045642 и rs4148738 гена ABCB1 у пациентов старческого возраста и долгожителей с фибрилляцией предсердий позволяет выявить лиц с повышенным риском нежелательных явлений на фоне терапии прямыми оральными антикоагулянтами и может быть интегрировано в качестве ключевого компонента при создании персонализированной прогностической модели безопасности.

5. Учет фармакокинетического взаимодействия на уровне CYP3A4/P-gp при одновременном применении с ПОАК позволяет идентифицировать значимый модифицируемый фактор риска и формирует важный элемент алгоритма для прогнозирования профиля безопасности терапии у пациентов старческого возраста и долгожителей с фибрилляцией предсердий.

6. Внедрение комплекса алгоритмов позволит проводить стратификацию пациентов на группы высокого и низкого риска развития клинически значимых небольших кровотечений, церебральных микрокровоизлияний и превышения порогового уровня минимальной равновесной концентрации ривароксабана, что является основой для назначения дифференцированных мероприятий по мониторингу и профилактике этих состояний.

Личный вклад

Автор внес определяющий вклад в исследование, который выражается в активном участии на всех этапах исследования, а также в анализе полученных данных. Автору принадлежит ключевая роль в определении направления диссертационного исследования, постановке научной проблемы и обосновании уровня ее изученности. Автор занимался планированием исследования, разработкой его структуры, поиском и анализом научной литературы по теме,

сбором данных для фармакоэпидемиологического анализа, а также включением пациентов в исследование и их обследованием (клиническое и гериатрическое обследование пациентов, заполнение регистрационной карты, оценку безопасности фармакотерапии). Автор лично проводил динамическое наблюдение за участниками исследования, разрабатывал и заполнял цифровые базы данных, выполнял статистическую обработку, интерпретировал и обобщал результаты. Автором подготовлены публикации и текст диссертации, результаты работы лично доложены на российских и международных научно-практических конференциях.

Степень достоверности и апробация результатов

Диссертационная работа выполнена на высоком методическом уровне. Достоверность полученных результатов обусловлена этапностью планирования и выполнения работы, тщательным отбором и достаточным объемом исследований, научной аргументированностью исходных теоретических положений, четкостью методических подходов, применением современных и адекватных поставленным задачам статистических методов.

Проведение диссертационной научно-исследовательской работы одобрено Независимым этическим комитетом ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (протокол №11 от 10.09.2025г).

Тема диссертации утверждена на заседании Ученого совета ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (протокол от 01.10.2025г. № 9).

Апробация диссертации состоялась 28.11.2025г. (протокол №15) на расширенном заседании кафедры клинической фармакологии и терапии имени академика Б.Е. Вотчала ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России.

Проверка первичной документации материалов диссертационной работы проведена комиссией на базе ГБУЗ «Госпиталь для ветеранов войн № 2 ДЗМ» (акт от 09.10.2025г.).

Основные положения диссертации в виде научных докладов доложены на следующих на научно-практических мероприятиях: 14-й Конгресс Европейской Ассоциации клинических фармакологов и терапевтов (29 июня - 2 июля 2019г.,

Стокгольм, Швеция); 15-й Международный конгресс Европейского общества гериатрической медицины (25-29 сентября 2019г., Краков, Польша); 5-й Международный Форум АнтиКоагулянтной + антиагрегантной Терапии 2020 (ФАКТ PLUS 2020) (29-31 октября 2020г., Москва, Россия); IX Всероссийский съезд аритмологов «Аритмология без границ: от научной лаборатории к клиническим рекомендациям» (20-22 мая 2021г., Санкт-Петербург, Россия); XXVI Международная научно-практическая конференция «Пожилой больной. Качество жизни» (30 сентября - 1 октября 2021, Москва, Россия); Санкт-Петербургская школа аритмологии-2021 (IX Всероссийской школы с международным участием) (27-29 октября, 2021г., Санкт-Петербург, Россия); II Научно-практическая конференция «Лекарственная безопасность и лекарственно-индуцированные заболевания» (04.04.2023г., Москва, Россия); VII Всероссийский конгресс по геронтологии и гериатрии с международным участием (18-19 мая 2023г., Москва, Россия); Юбилейный X форум молодых кардиологов «Движение вверх» (22-23.06.2023г., Кемерово, Россия); XI Санкт-Петербургская школа аритмологии-2023 (XI Всероссийская школа с международным участием) (11-13 октября 2023г., Санкт-Петербург, Россия); V Всероссийский форум «Россия - территория заботы» (19-20 октября 2023г., Москва, Россия); VIII Всероссийский Конгресс по геронтологии и гериатрии с международным участием (16-17 мая 2024г., Москва, Россия); 16-й Конгресс Европейской ассоциации клинических фармакологов и терапевтов (EACPT) 2024 г. Точная клиническая фармакология (8-11 июня 2024 г., Роттердам, Нидерланды); Конгресс «Качество жизни и долголетия. Сбережение человеческого потенциала» (27-29 ноября 2024г., г. Москва, Россия); Региональный конгресс РКО «Российское кардиологическое общество — к реализации национальных целей и приоритетов», (5-6 сентября 2025 г., г. Пермь); Всероссийский конгресс с международным участием «День борьбы с тромбозом в России» (11-13 октября 2025 г., г. Москва); XIII Санкт-Петербургская школа аритмологии - 2025 (XIII всероссийская школа с международным участием) «Аритмология-2025. Новые

вызовы» (29-31 октября 2025г., Санкт-Петербург); 14-я Всероссийская конференция с международным участием «Противоречия современной кардиологии: спорные и нерешенные вопросы» (7-8 ноября 2025 года, Самара); VIII Всероссийский форум «вопросы неотложной кардиологии-2025» 26 - 27 ноября 2025 года, Москва.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности Диссертационное исследование Черняевой М.С., включающее вопросы изучения клинических, гериатрических, фармакотерапевтических, фармакокинетических, фармакометаболомных и фармакогенетических факторов риска развития нежелательных лекарственных реакций с целью разработки комплекса алгоритмов прогнозирования профиля безопасности ПОАК у пациентов старческого возраста и долгожителей с фибрилляцией предсердий соответствует формуле специальности 3.3.6. Фармакология, клиническая фармакология (медицинские науки): п.6 - Изучение фармакодинамики, фармакокинетики и метаболизма лекарственных средств. Установление связей между дозами, концентрациями и эффективностью лекарственных средств. Экстраполяция полученных данных с биологических моделей на человека; п.9 - Изучение взаимодействия лекарственных средств, разработка наиболее рациональных комбинаций при проведении современной фармакотерапии; п.10 - Проведение фармакогенетических исследований; п.12 - Разработка методологии и проведение терапевтического лекарственного мониторинга препаратов с учетом клинической эффективности и возможности проявления нежелательных реакций лекарственных средств; п.16 - Изучение научных подходов к совершенствованию системы фармаконадзора. Мониторинг безопасности лекарственных средств, изучение нежелательных реакций лекарственных средств, разработка методов их профилактики и коррекции; п.18 - Фармакоэпидемиологические (ретроспективные и проспективные) исследования, включая изучение структуры назначения лекарственных средств при профилактике и лечении различных заболеваний; п.20

- Разработка и оптимизация методов фармакотерапии и профилактики заболеваний у различных групп пациентов с учетом индивидуальных особенностей, включая исследование приверженности фармакотерапии (комплаентности).

Также диссертационное исследование соответствует формуле специальности 3.1.18 Внутренние болезни: п.3 - Совершенствование лабораторных, инструментальных и других методов обследования терапевтических больных, совершенствование диагностической и дифференциальной диагностики болезней внутренних органов; п.4 - Изучение механизмов действия, эффективности и безопасности лекарственных препаратов и немедикаментозных способов воздействия; п.8 - Совершенствование методов персонализации лечения на основе внедрения пациент-ориентированного подхода в клиническую практику.

Научные публикации по теме диссертации По теме диссертационного исследования опубликовано 23 печатных работ, в том числе 9 статей в научных рецензируемых изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией (ВАК) при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации (из них категории К1 — 3, К2 — 6), 9 публикаций в изданиях, рекомендованных ВАК при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации и входящих в международную рецензируемую базу Scopus в области медицины, 2 публикации, входящие в международную рецензируемую базу Scopus в области медицины и 3 публикации в других изданиях.

Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 341 странице машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, шести глав собственного исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, одного приложения. Работа содержит 29 таблиц и 24 рисунка; в приложении содержится 54 таблицы. Список литературы включает 274 источника, в т.ч. отечественных - 47 и иностранных авторов - 227.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ БЕЗОПАСНОСТИ ПРЯМЫХ ОРАЛЬНЫХ АНТИКОАГУЛЯНТОВ У ПОЖИЛЫХ ПАЦИЕНТОВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) 1.1. Эпидемиология фибрилляции предсердий в условиях стареющего

населения

Заболевания сердечно-сосудистой системы по данным Всемирной организации здравоохранения занимают лидирующую позицию среди причин смертности населения [14]. Фибрилляция предсердий (ФП) является самым распространённым видом устойчивой сердечной аритмии, связанной со значительным риском смерти, ее распространенность достигает 2-4% в общей популяции, и прогрессивно увеличивается с возрастом [15]. Так, для пожилого населения 80 лет и старше частота ФП составляет уже 5-15% [11]. В настоящее время все больше возрастает актуальность данного заболевания на фоне ускорения старения населения, обусловленного ростом показателей продолжительности жизни. Особую значимость приобретает тот факт, что в развитых странах отмечается прирост доли лиц в возрасте старше 80 лет [16]. По данным экспертов к 2050 году доля людей данной возрастной категории увеличится почти в 4 раза [6]. Так, в России с 2025 года вступает в силу национальный проект «Продолжительная и активная жизнь» в рамках данного направления приоритет отдается повышению ожидаемой продолжительности жизни с 73,7 лет (2024 г.) до 78 лет к 2030 году, с перспективой достижения рубежа старше 80 лет [17]. Наряду с ориентацией на повышение продолжительности жизни в настоящее время проводится активный поиск недиагностированной ФП, что по данным экспертов в конечном итоге приведет к повышению распространенности ФП в 2,3 раза [15]. Пожилые люди помимо ФП зачастую имеют множество других сопутствующих заболеваний, таких как ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия (АГ), сердечная недостаточность (СН), хроническая болезнь почек (ХБП), сахарный диабет и др., а также ряд возраст-ассоциированных клинических состояний, объединенных в группу под названием гериатрические синдромы, основным из которых является синдром старческой астении [18], что значительно повышает спрос на

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Черняева Марина Сергеевна, 2026 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Van Gelder I.C., Rienstra M., Bunting K.V. [et al.] 2024 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS) // European Heart Journal. 2024. № 36 (45). P. 3314-3414. DOI: 10.1093/eurheartj/ehaf306.

2. Mani H., Lindhoff-Last E. New oral anticoagulants in patients with nonvalvular atrial fibrillation: a review of pharmacokinetics, safety, efficacy, quality of life, and cost effectiveness // Drug Design, Development and Therapy. 2014. Vol. 8. P. 789798. DOI: 10.2147/DDDT.S45644.

3. Reiffel J.A., Weitz J.I., Reilly P. [et al.] NOAC monitoring, reversal agents, and postapproval safety and effectiveness evaluation: a cardiac safety research consortium think tank // American Heart Journal. 2016. Vol. 177. P. 74-86.

4. Pan K.L., Singer D.E., Ovbiagele B. [et al.] Effects of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants versus warfarin in patients with atrial fibrillation and valvular heart disease: a systematic review and meta-analysis // Journal of the American Heart Association. 2017. Vol. 6, № 7. P. e005835. DOI: 10.1161/JAHA.117.005835.

5. Rottenstreich A., Zacks N., Kleinstern G. [et al.] Direct-acting oral anticoagulant drug level monitoring in clinical patient management // Journal of Thrombosis and Thrombolysis. 2018. Vol. 45, № 4. P. 543-549. DOI: 10.1007/s11239-018-1643-0.

6. Ткачева О.Н., Воробьёва Н.М., Котовская Ю.В. [и др.] Антитромботическая терапия в пожилом и старческом возрасте: согласованное мнение экспертов Российской ассоциации геронтологов и гериатров и Национального общества профилактической кардиологии // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2021. № 3 (20). С. 2847. DOI: 10.15829/1728-8800-2021-2847.

7. Bassand J.P., Virdone S., Badoz M. [et a!.] Bleeding and related mortality with NOACs and VKAs in newly diagnosed atrial fibrillation: results from the GARFIELD-AF registry // Blood Advances. 2021. № 4 (5). P. 1081-1091. DOI: 10.1182/bloodadvances.2020003560.

8. Wilson D., Jäger H.R., Werring D.J. Anticoagulation for Atrial Fibrillation in Patients with Cerebral Microbleeds // Current Atherosclerosis Reports. 2015. № 8 (17). P. 47. DOI: 10.1007/s11883-015-0524-7.

9. Cheng Y, Wang Y, Song Q. [et al.] Use of anticoagulant therapy and cerebral microbleeds: a systematic review and meta-analysis // Journal of Neurology. 2021. Vol. 268, № 5. P. 1666-1679. DOI: 10.1007/s00415-019-09572-x.

10.Grottke O., Afshari A., Ahmed A. [et al.] Clinical guideline on reversal of direct oral anticoagulants in patients with life threatening bleeding // European Journal of Anaesthesiology. 2024. Vol. 41, № 5. P. 327-350. DOI: 10.1097/EJA.0000000000001968.

11.Аракелян М.Г., Бокерия Л.А., Васильева Е.Ю. [и др.] Фибрилляция и трепетание предсердий. Клинические рекомендации 2020 // Российский кардиологический журнал. 2021. № 7 (26). С. 4594. DOI: 10.15829/1560-40712021-4594.

12.O'Mahony D., Cherubini A., Guiteras A.R. [et al.] STOPP/START criteria for potentially inappropriate prescribing in older people: version 3 // European Geriatric Medicine. 2023. Vol. 14, № 4. P. 625-632. DOI: 10.1007/s41999-023-00777-y.

13.American Geriatrics Society 2023 updated AGS Beers Criteria® for potentially inappropriate medication use in older adults / 2023 American Geriatrics Society Beers Criteria® Update Expert Panel // Journal of the American Geriatrics Society. 2023. Vol. 71, № 7. P. 2052-2081. DOI: 10.1111/jgs.183724.

14.Глобальный план действий по профилактике неинфекционных болезней и борьбе с ними на 2013-2020 гг. Женева: Всемирная организация здравоохранения, 2014. 114 c. URL: https://iris.who.int/server/api/core/bitstreams/18258154-798d-444d-b337-87adbf6158b0/content (дата обращения: 14.11.2025).

15.Hindricks G., Potpara T., Dagres N. [и др.] Рекомендации ESC 2020 по диагностике и лечению пациентов с фибрилляцией предсердий, разработанные совместно с европейской ассоциацией кардиоторакальной

хирургии (EACTS) // Российский кардиологический журнал. 2021. № 9 (26). С. 4701. DOI: 10.15829/1560-4071-2021-4701.

16.Стратегия действий в интересах граждан старшего поколения в Российской Федерации до 2025 года: Распоряжение Правительства РФ от 05.02.2016 № 164-р. URL: https://rgnkc.ru/images/pdf_documets/Strategia_deisvii_old.pdf (дата обращения: 14.11.2025).

17.Национальный проект Продолжительная и активная жизнь. - URL: https://xn--80aapampemcchfmo7a3c9ehj.xn--p1ai/new-projects/prodolzhitelnaya-i-aktivnaya-zhizn/ (дата обращения: 14.11.2025).

18.Воробьева Н.М., Ткачева О.Н. Применение пероральных антикоагулянтов у пожилых пациентов с гериатрическими синдромами: что нового? // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2020. № 6 (16). С. 984-993. DOI: 10.20996/1819-6446-2020-12-03.

19.Фармакогенетика прямых оральных антикоагулянтов / под ред. Н. А. Шнайдер, М. М. Петровой, Р. Ф. Насыровой. - Санкт-Петербург : ДЕАН, 2022. - 208 с.

20.Eikelboom J.W., Wallentin L., Connolly S.J. [et al.] Risk of bleeding with 2 doses of dabigatran compared with warfarin in older and younger patients with atrial fibrillation: an analysis of the randomized evaluation of long-term anticoagulant therapy (RE-LY) trial // Circulation. 2011. № 21 (123). P. 2363-2372. DOI: 10.1161/CIRCULATI0NAHA.110.004747.

21.Halperin J.L., Hankey G.J., Wojdyla D.M. [et al.] ROCKET AF Steering Committee and Investigators. Efficacy and safety of rivaroxaban compared with warfarin among elderly patients with nonvalvular atrial fibrillation in the Rivaroxaban Once Daily, Oral, Direct Factor Xa Inhibition Compared With Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation (ROCKET AF) // Circulation. 2014. № 2 (130). P. 138-146. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.113.005008.

22.Bahit M.C., Lopes R.D., Wojdyla D.M. [et al.] Non-major bleeding with apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation // Heart. 2017. № 8 (103). P. 623628. DOI: 10.1136/heartjnl-2016-309901.

23.Halvorsen S., Atar D., Yang H. [et al.] Efficacy and safety of apixaban compared with warfarin according to age for stroke prevention in atrial fibrillation: observations from the ARISTOTLE trial // European Heart Journal. 2014. Vol. 35. P. 1864-1872. DOI: 10.1093/eurheartj/ehu046.

24.Carnicelli A.P., Hong H., Connolly S.J. [et al.] Direct oral anticoagulants versus warfarin in patients with atrial fibrillation: patient-level network meta-analyses of randomized clinical trials with interaction testing by age and sex // Circulation. 2022. Vol. 145. P. 242-255. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.056355.

25.Фибрилляция и трепетание предсердий : клинические рекомендации Минздрава РФ. - 2025. - URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/382_2 (дата обращения: 14.11.2025).

26.Proietti M., Romiti G.F., Vitolo M. [et al.] Epidemiology and impact of frailty in patients with atrial fibrillation in Europe // Age and Ageing. 2022. Vol. 51. P. afac192. DOI: 10.1093/ageing/afac192.

27.Villani E.R., Tummolo A.M., Palmer K. [et al.] Frailty and atrial fibrillation: a systematic review // European Journal of Internal Medicine. 2018. Vol. 56. P. 3338. DOI: 10.1016/j.ejim.2018.04.018.

28.Steinberg B.A., Holmes D.N., Ezekowitz M.D. [et al.] Rate versus rhythm control for management of atrial fibrillation in clinical practice: results from the Outcomes Registry for Better Informed Treatment of Atrial Fibrillation (ORBIT-AF) registry // American Heart Journal. 2013. Vol. 165. P. 622-629. DOI: 10.1016/j.ahj.2012.12.019.

29.Induruwa I., Evans N.R., Aziz A. [et al.] Clinical frailty is independently associated with non-prescription of anticoagulants in older patients with atrial fibrillation // Geriatrics & Gerontology International. 2017. № 11 (17). P. 2178-2183. DOI: 10.1111/ggi.13058.

30.Фармакотерапия у лиц пожилого и старческого возраста / Сычев Д.А., Ткачева О.Н., Котовская Ю.В., Малая И.П. - Москва : КОНГРЕССХИМ, 2024. - 124 с.

31.Ушкалова Е.А., Ткачева О.Н., Рунихина Н.К. [и др.] Особенности фармакотерапии у пожилых пациентов. Введение в проблему // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2016. № 1 (12). С. 94-100. DOI: 10.20996/1819-6446-2016-12-1-94-100.

32.Король Л.А., Егорова С.Н., Кудлай Д.А. [и др.] Проблемы эффективной фармакотерапии пациентов пожилого и старческого возраста // Терапевтический архив. 2022. № 7 (94). С. 914-919.

33.Сычев Д.А., Остроумова О.Д., Переверзев А.П. [и др.] Пожилой и старческий возраст пациентов как фактор риска развития лекарственно-индуцированных заболеваний // Безопасность и риск фармакотерапии. 2021. № 1 (9). С. 15-24.

34.Сафроненко А.В., Ганцгорн Е.В., Сафроненко В.А. [и др.] Особенности фармакотерапии пациентов пожилого и старческого возраста // ЮжноРоссийский журнал терапевтической практики. 2021. № 4 (2). С. 6-15.

35.Held F.P., Blyth F., Gnjidic D. [et al.] Association Rules Analysis of Comorbidity and Multimorbidity: The Concord Health and Aging in Men Project // The Journals of Gerontology: Series A. 2016. № 5 (71). P. 625-631. DOI: 10.1093/gerona/glv 181.

36.National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Multimorbidity: clinical assessment and management : NICE guideline [NG56]. - London : NICE, 2016. -URL: https://www.nice.org.uk/guidance/ng56 (дата обращения: 14.11.2025).

37.Becker M.L., Kallewaard M., Caspers P.W.J. [et al.] Hospitalisations and emergency department visits due to drug-drug interactions: a literature review // Pharmacoepidemiology and Drug Safety. 2007. № 6 (16). P. 641-651. DOI: 10.1002/pds.1351.

38.Olivier P., Bertrand L., Tubery M. [et al.] Hospitalizations because of adverse drug reactions in elderly patients admitted through the emergency department: a

prospective survey // Drugs & Aging. 2009. № 6 (26). P. 475-482. DOI: 10.2165/00002512-200926060-00004.

39.Benard-Laribiere A., Miremont-Salame G., Perault-Pochat M.-C. [et al.] Incidence of hospital admissions due to adverse drug reactions in France: the EMIR study // Fundamental & Clinical Pharmacology. 2015. № 1 (29). P. 106-111. DOI: 10.1111/fcp. 12088.

40.Gallelli L., Ferreri G., Colosimo M. [et al.] Adverse drug reactions to antibiotics observed in two pulmonology divisions of Catanzaro, Italy: a six-year retrospective study // Pharmacological Research. 2002. № 5 (46). P. 395-400. DOI: 10.1016/s1043661802002104.

41. Gallelli L., Ferreri G., Colosimo M. [et al.] Retrospective analysis of adverse drug reactions to bronchodilators observed in two pulmonary divisions of Catanzaro, Italy // Pharmacological Research. 2003. № 6 (47). P. 493-499. DOI: 10.1016/s1043-6618(03)00003-3.

42.Gallelli L., Colosimo M., Pirritano D. [et al.] Retrospective evaluation of adverse drug reactions induced by nonsteroidal anti-inflammatory drugs // Clinical Drug Investigation. 2007. № 2 (27). P. 115-122. DOI: 10.2165/00044011-20072702000004.

43.Gallelli L., Colosimo M., Tolotta G.A. [et al.] Prospective randomized double-blind trial of racecadotril compared with loperamide in elderly people with gastroenteritis living in nursing homes // European Journal of Clinical Pharmacology. 2010. № 2 (66). P. 137-144. DOI: 10.1007/s00228-009-0751-3.

44.Лепахин В.К., Казаков А.С., Астахова А.В. Фармакоэпидемиологическое исследование нежелательных реакций, связанных с взаимодействием лекарственных средств // Клиническая фармакология и терапия. 2013. № 4. С. 92-96.

45.Шараева А.Т., Зурдинова А.А., Сатыбалдиева А.Т. Мониторинг и оценка безопасности межлекарственных взаимодействий у пациентов пожилого возраста // Качественная клиническая практика. 2024. № 2. С. 52-65. DOI: 10.37489/2588-0519-2024-2-51-64.

46.Старческая астения : клинические рекомендации / Министерство здравоохранения Российской Федерации, Общероссийская общественная организация «Российская ассоциация геронтологов и гериатров». 2024. URL: https://rgnkc.ru/images/metod_materials/%D0%9A%D0%A0613.pdf (дата обращения: 14.11.2025).

47.Сычев Д.А., Черняева М.С., Рожкова М.А. [и др.] Безопасность прямых оральных антикоагулянтов в лечении фибрилляции предсердий у гериатрических пациентов: фокус на клинически значимые небольшие кровотечения // Фарматека. 2024. № 4 (31). С. 8-23. DOI: 10.18565/pharmateca.2024.4.8-23.

48.Kakkar A.K., Mueller I., Bassand J.P. [et al.] International longitudinal registry of patients with atrial fibrillation at risk of stroke: Global Anticoagulant Registry in the FIELD (GARFIELD) // American Heart Journal. 2012. № 1 (163). P. 13-19. DOI: 10.1016/j.ahj.2011.09.011.

49.Kaatz S., Ahmad D., Spyropoulos A.C. [et al.] Definition of clinically relevant nonmajor bleeding in studies of anticoagulants in atrial fibrillation and venous thromboembolic disease in non-surgical patients: communication from the SSC of the ISTH // Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2015. Vol. 13. P. 2119-2126. DOI: 10.1111/jth. 13140.

50.Kearon C., Subcommittee on Control of Anticoagulation of the Scientific and Standardization Committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. Definition of major bleeding in clinical investigations of antihemostatic medicinal products in non-surgical patients // Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2005. Vol. 3. P. 692-694. DOI: 10.1111/j.1538-7836.2005.01204.x.

51.Yamashita T., Suzuki S., Inoue H. [et al.] Two-year outcomes of more than 30 000 elderly patients with atrial fibrillation: results from the All Nippon AF In the Elderly (ANAFIE) Registry // European Heart Journal. Quality of Care & Clinical Outcomes. 2022. № 2 (8). P. 202-213. DOI: 10.1093/ehjqcco/qcab025.

52.Patti G., Lucerna M., Pecen L. [et al.] Thromboembolic Risk, Bleeding Outcomes and Effect of Different Antithrombotic Strategies in Very Elderly Patients With Atrial Fibrillation: A Sub-Analysis From the PREFER in AF (PREvention oF Thromboembolic Events-European Registry in Atrial Fibrillation) // Journal of the American Heart Association. 2017. № 7 (6). P. e005657. DOI: 10.1161/JAHA.117.005657.

53.Helmert S., Marten S., Mizera H. [et al.] Effectiveness and safety of apixaban therapy in daily-care patients with atrial fibrillation: results from the Dresden NOAC Registry // Journal of Thrombosis and Thrombolysis. 2017. № 2 (44). P. 169-178. DOI: 10.1007/s11239-017-1519-8.

54.Tittl L., Marten S., Naue C. [et al.] 5-year outcomes from rivaroxaban therapy in atrial fibrillation: Results from the Dresden NOAC Registry // Thrombosis Research. 2021. Vol. 202. P. 24-30. DOI: 10.1016/j.thromres.2021.03.004.

55.O'Brien E.C., Holmes D.N., Thomas L.E. [et al.] Prognostic Significance of Nuisance Bleeding in Anticoagulated Patients With Atrial Fibrillation // Circulation. 2018. № 9 (138). P. 889-897. DOI: 10.1161 /CIRCULATIONAHA.117.031354.

56.Evans A., Davies M., Osborne V. [et al.] Incidence of major and clinically relevant non-major bleeding in patients prescribed rivaroxaban for stroke prevention in non-valvular atrial fibrillation in secondary care: Results from the Rivaroxaban Observational Safety Evaluation (ROSE) study // PLoS One. 2020. № 10 (15). P. e0240489. DOI: 10.1371/journal.pone.0240489.

57.Catalani F., Campello E., Occhipinti G. [et al.] Efficacy and safety of direct oral anticoagulants in older adults with atrial fibrillation: a prospective single-centre cohort study // Internal and Emergency Medicine. 2023. № 7 (18). P. 1941-1949. DOI: 10.1007/s11739-023-03375-9.

58.Габитова М.А., Крупенин П.М., Соколова А.А. [и др.] Оценка безопасности применения прямых оральных антикоагулянтов у пациентов старческого возраста с фибрилляцией предсердий // Рациональная Фармакотерапия в

Кардиологии. 2019. № 6 (15). С. 802-805. DOI: 10.20996/1819-6446-2019-156-802-805.

59.Abdullah A.S., Tan H.P., Mohd Saffian S. Bleeding and Thromboembolic Events in Patients with Non-Valvular Atrial Fibrillation Treated with Apixaban or Rivaroxaban // Malaysian Journal of Medical Sciences. 2022. № 2 (29). P. 164172. DOI: 10.21315/mjms2022.29.2.15.

60.Franco L., Becattini C., Vanni S. [et al.] Clinically relevant non-major bleeding with oral anticoagulants: non-major may not be trivial // Blood Transfusion. 2018. № 4 (16). P. 387-391. DOI: 10.2450/2017.0335-16.

61.Корнилова А.А., Лагода О.В., Танашян М.М. Церебральная амилоидная ангиопатия в сочетании с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий // Российский неврологический журнал. 2020. Т. 25, № 4. С. 31-37.

62.Новосадова О.А., Семенова Т.Н., Григорьева В.Н. Церебральная амилоидная ангиопатия, коморбидная с фибрилляцией предсердий // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2021. Т. 121, № 3 (вып. 2). С. 46-52.

63.Листратов А.И., Остроумова Т.М., Кочетков А.И. [и др.] Лекарственно-индуцированное внутримозговое кровоизлияние // Качественная клиническая практика. 2022. № 2. С. 55-68.

64.Emerging concepts in sporadic cerebral amyloid angiopathy / Charidimou A., Boulouis G., Gurol M.E. [et al.] // Brain. 2017. Vol. 140 (7). P. 1829-1850. DOI: 10.1093/brain/awx047.

65.Сеитова Р.Р. Значение микроскопических морфологических признаков резорбции кровоизлияний в диагностике давности повреждений мягких тканей и внутренних органов // Судебная медицина. 2019. Т. 5, № S1. С. 8586.

66.Agarwal A., Ajmera P., Sharma P. [et al.] Cerebral microbleeds: Causes, clinical relevance, and imaging approach - A narrative review // Journal of Neurosciences in Rural Practice. 2024. № 2 (15). P. 169-181. DOI: 10.25259/JNRP_351_2023.

67.Lee J., Song E., Oh E. [et al.] Characteristics of Cerebral Microbleeds // Dementia and Neurocognitive Disorders. 2018. № 3 (17). P. 73-82. DOI: 10.12779/dnd.2018.17.3.73.

68. Umemura T., Mashita S., Kawamura T. Oral anticoagulant use and the development of new cerebral microbleeds in cardioembolic stroke patients with atrial fibrillation // PLoS One. 2020. № 9 (15). P. e0238456. DOI: 10.1371/journal.pone.0238456.

69.Новосадова О.А., Кулеш А.А., Григорьева В.Н. Диагностика церебральной амилоидной ангиопатии: на пути к Бостонским критериям 2.0 // Российский неврологический журнал. 2020. Т. 25, № 5. С. 4-13. DOI: 10.30629/2658-79472020-25-5-4-13.

70.Гулевская Т.С., Ануфриев П.Л., Евдокименко А.Н. Современное состояние проблемы церебральной микроангиопатии при артериальной гипертензии // Архив патологии. 2021. Т. 83, № 6. С. 45-53. DOI: 10.17116/patol20218306145.

71.Мхитарян Э.А., Фатеева В.В., Камчатнов П.Р. Церебральная амилоидная ангиопатия // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2024. Т. 124, № 2. С. 85-90. DOI: 10.17116/jnevro202412402185.

72.Кулеш А.А., Дробаха В.Е., Шестаков В.В. Геморрагические проявления церебральной амилоидной ангиопатии — от патогенеза к клиническому значению // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2018. Т. 10, № 3. С. 4-11. DOI: 10.14412/2074-2711-2018-3-4-11.

73.Grutzendler J., Murikinati S., Hiner B. [et al.] Angiophagy prevents early embolus washout but recanalizes microvessels through embolus extravasation // Science Translational Medicine. 2014. Vol. 6, № 226. P. 226ra31. DOI: 10.1126/scitranslmed.3006585.

74.van der Wijk A.E., Georgakopoulou T., Majolée J. [et al.] Microembolus clearance through angiophagy is an auxiliary mechanism preserving tissue perfusion in the rat brain // Acta Neuropathologica Communications. 2020. Vol. 8, № 1. P. 195. DOI: 10.1186/s40478-020-01071-9.

75.Horstmann S., Mohlenbruch M., Wegele C. [et al.] Prevalence of atrial fibrillation and association of previous antithrombotic treatment in patients with cerebral

microbleeds // European Journal of Neurology. 2015. Vol. 22, № 10. P. 1355-1362. DOI: 10.1111/ene.12608.

76.Akoudad S., Darweesh S.K., Leening M.J. [et al.] Use of coumarin anticoagulants and cerebral microbleeds in the general population // Stroke. 2014. Vol. 45, № 11. P. 3436-3439. DOI: 10.1161/STROKEAHA.114.007112.

77.Lovelock C.E., Molyneux A.J., Rothwell P.M. [et al.] Change in incidence and aetiology of intracerebral haemorrhage in Oxfordshire, UK, between 1981 and 2006: a population-based study // The Lancet Neurology. 2007. Vol. 6, №2 6. P. 487493.

78.Qiu J., Ye H., Wang J. [et al.] Antiplatelet Therapy, Cerebral Microbleeds, and Intracerebral Hemorrhage: A Meta-Analysis // Stroke. 2018. Vol. 49, № 7. P. 17511754. DOI: 10.1161/STR0KEAHA.118.021789.

79.Wagner B., Hert L., Polymeris A.A. [et al.] Impact of type of oral anticoagulants in patients with cerebral microbleeds after atrial fibrillation-related ischemic stroke or TIA: Results of the NOACISP-LONGTERM registry // Frontiers in Neurology. 2022. Vol. 13. P. 964723. DOI: 10.3389/fneur.2022.964723.

80.Das A.S., Gôkçal E., Regenhardt R.W. [et al.] Clinical and neuroimaging risk factors associated with the development of intracerebral hemorrhage while taking direct oral anticoagulants // Journal of Neurology. 2022. Vol. 269, № 12. P. 65896596. DOI: 10.1007/s00415-022-11333-2.

81.Alfano F., Cesari F., Gori A.M. [et al.] The Role of Extracellular Matrix and Inflammation in the Stratification of Bleeding and Thrombotic Risk of Atrial Fibrillation on Oral Anticoagulant Therapy: Insights from Strat-Af Study // Journal of Clinical Medicine. 2023. Vol. 12, № 21. P. 6866. DOI: 10.3390/jcm12216866.

82.Choi H.H., Kim J.H., Lee K. [et al.] Microcirculation and outcome in patients with acute ischemic stroke and atrial fibrillation taking anticoagulants // Stroke. 2020. Vol. 51, № 12. P. 3514-3522. DOI: 10.1161/STROKEAHA.120.030300.

83.Wilson D., Ambler G., Shakeshaft C. [et al.] Cerebral microbleeds and intracranial haemorrhage risk in patients anticoagulated for atrial fibrillation after acute ischaemic stroke or transient ischaemic attack (CROMIS-2): a multicentre

observational cohort study // The Lancet Neurology. 2018. Vol. 17, № 6. P. 539547. DOI: 10.1016/S1474-4422(18)30145-5.

84.Charidimou A., Karayiannis C., Song T.J. [et al.] Brain microbleeds, anticoagulation, and hemorrhage risk: Meta-analysis in stroke patients with AF // Neurology. 2017. Vol. 89, № 23. P. 2317-2326. DOI: 10.1212/WNL.0000000000004704.

85.Charidimou A., Boulouis G., Shams S. [et al.] Intracerebral haemorrhage risk in microbleed-positive ischaemic stroke patients with atrial fibrillation: Preliminary meta-analysis of cohorts and anticoagulation decision schema // Journal of the Neurological Sciences. 2017. Vol. 378. P. 102-109. DOI: 10.1016/j.jns.2017.04.042.

86.Corica B., Romiti G.F., Raparelli V. [et al.] Epidemiology of cerebral microbleeds and risk of adverse outcomes in atrial fibrillation: a systematic review and meta-analysis // Europace. 2022. Vol. 24, № 9. P. 1395-1403. DOI: 10.1093/europace/euac028.

87.Liang Y, Song Q., Jiao Y [et al.] Cerebral Microbleeds and the Safety of Anticoagulation in Ischemic Stroke Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis // Clinical Neuropharmacology. 2018. Vol. 41, № 6. P. 202-209. DOI: 10.1097/WNF. 0000000000000306.

88.Zeng Z., Chen J., Qian J. [et al.] Risk Factors for Anticoagulant-Associated Intracranial Hemorrhage: A Systematic Review and Meta-analysis // Neurocritical Care. 2023. Vol. 38, № 3. P. 812-820. DOI: 10.1007/s12028-022-01671-4.

89.Wu R., Feng C., Zhao Y [et al.] A Meta-Analysis of Association between Cerebral Microbleeds and Cognitive Impairment // Medical Science Monitor. 2014. Vol. 20. P. 2189-2198. DOI: 10.12659/MSM.891004.

90.Li X., Yuan J., Yang L. [et al.] The significant effects of cerebral microbleeds on cognitive dysfunction: An updated meta-analysis // PLoS One. 2017. Vol. 12, № 9. P. e0185145. DOI: 10.1371/journal.pone.0185145.

91.Остроумова О.Д., Кочетков А.И., Остроумова Т.М. Фибрилляция предсердий и когнитивные нарушения: церебральные микрокровоизлияния как новый

фактор риска и возможности антикоагулянтной терапии (часть 2) // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020. Т. 12, № 4. С. 107-112. DOI: 10.14412/2074-2711 -2020-4-107-112.

92.Beaman C., Kozii K., Hilal S. [et al.] Cerebral Microbleeds, Cerebral Amyloid Angiopathy, and Their Relationships to Quantitative Markers of Neurodegeneration // Neurology. 2022. Vol. 98, № 16. P. e1605-e1616. DOI: 10.1212/WNL.0000000000200142.

93.Yan J., Qiu J., Wu X. [et al.] Pretreatment cerebral microbleeds and symptomatic intracerebral hemorrhage post-thrombolysis: a systematic review and metaanalysis // Journal of Neurology. 2020. Vol. 267, № 2. P. 301-307. DOI: 10.1007/s00415-018-9156-5.

94.Charidimou A., Turc G., Oppenheim C. [et al.] Microbleeds, Cerebral Hemorrhage, and Functional Outcome After Stroke Thrombolysis // Stroke. 2017. Vol. 48, № 8. P. 2084-2090. DOI: 10.1161/STROKEAHA.116.012992.

95.Wang S., Lv Y., Zheng X. [et al.] The impact of cerebral microbleeds on intracerebral hemorrhage and poor functional outcome of acute ischemic stroke patients treated with intravenous thrombolysis: a systematic review and metaanalysis // Journal of Neurology. 2017. Vol. 264, № 7. P. 1309-1319. DOI: 10.1007/s00415-016-8339-1.

96.Charidimou A., Shoamanesh A. [et al.] Clinical relevance of microbleeds in acute stroke thrombolysis: Comprehensive meta-analysis // Neurology. 2016. Vol. 87, № 15. P. 1534-1541. DOI: 10.1212/WNL.0000000000003207.

97.Debette S., Schilling S., Duperron M.G. [et al.] Clinical Significance of Magnetic Resonance Imaging Markers of Vascular Brain Injury: A Systematic Review and Meta-analysis // JAMA Neurology. 2019. Vol. 76, № 1. P. 81-94. DOI: 10.1001/jamaneurol.2018.3122.

98.Liu Y., Braidy N., Poljak A. [et al.] Cerebral small vessel disease and the risk of Alzheimer's disease: A systematic review // Ageing Research Reviews. 2018. Vol. 47. p. 41-48. DOI: 10.1016/j.arr.2018.06.002.

99.Hussein A.S., Shawqi M., Bahbah E.I. [et al.] Do cerebral microbleeds increase the risk of dementia? A systematic review and meta-analysis // IBRO Neuroscience Reports. 2022. Vol. 14. P. 86-94. DOI: 10.1016/j.ibneur.2022.12.009.

100. Steffel J., Verhamme P., Potpara T.S. [et al.] The 2018 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation: executive summary // Europace. 2018. Vol. 20, № 3. P. 1-12. DOI: 10.1093/europace/euy054.

101. Lee S.R., Choi E.K., Kwon S. [et al.] Effectiveness and safety of direct oral anticoagulants in relation to temporal changes in their use // Circulation: Cardiovascular Quality and Outcomes. 2020. Vol. 13, № 3. P. e005894. DOI: 10.1161/CIRC0UTC0MES.119.005894.

102. Electronic Medicines Compendium. Eliquis 5 mg film-coated tablets [Internet]. 2022. URL: https://www.medicines.org.uk/emc/product/2878/smpc (дата обращения: 14.11.2025).

103. Bristol-Myers Squibb Company. Eliquis (apixaban) prescribing information [Internet]. 2021. URL: https://packageinserts.bms.com/pi/pi_eliquis.pdf (дата обращения: 14.11.2025).

104. Janssen Pharmaceuticals. XARELTO (rivaroxaban) [Internet]. 2014. URL: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/022406s015lbl.pdf (дата обращения: 14.11.2025).

105. Electronic Medicines Compendium. Xarelto 15mg & 20mg film-coated tablets treatment initiation pack [Internet]. 2022. URL: https://www.medicines.org.uk/emc/product/8419/smpc (дата обращения: 14.11.2025).

106. Electronic Medicines Compendium. Xarelto 10 mg film-coated tablets [Internet]. 2022. URL: https://www.medicines.org.uk/emc/product/6402/smpc (дата обращения: 14.11.2025).

107. Bayer AG. Xarelto summary of product characteristics [Internet]. 2018. URL: https: //www. ema.europa.eu/en/documents/product-information/xarelto-epar-product-information_en.pdf (дата обращения: 14.11.2025).

108. Electronic Medicines Compendium. Pradaxa 150mg hard capsules [Internet]. 2022. URL: https://www.medicines.org.uk/emc/product/4703/smpc (дата обращения: 14.11.2025).

109. Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Pradaxa prescribing information [Internet]. 2011. URL: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/022512s007lbl.pdf (дата обращения: 14.11.2025).

110. Boehringer Ingelheim International GmbH. Pradaxa summary of product characteristics [Internet]. 2018. URL: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/pradaxa-epar-product-information_en.pdf (дата обращения: 14.11.2025).

111. Samuelson B.T., Cuker A., Siegal D.M. [et al.] Laboratory assessment of the anticoagulant activity of direct oral anticoagulants: a systematic review // Chest. 2017. Vol. 151. P. 127-138. DOI: 10.1016/j.chest.2016.08.1462.

112. Aronis K.N., Hylek E.M. Evidence gaps in the Era of non-vitamin K oral anticoagulants // Journal of the American Heart Association. 2018. Vol. 7. P. e00738.

113. Tripodi A., Ageno W., Ciaccio M. [et al.] Position paper on laboratory testing for patients on direct oral anticoagulants. A consensus document from the SISET, FCSA, SIBioC and SIPMeL // Blood Transfusion. 2018. Vol. 16. P. 462-470.

114. Douxfils J., Ageno W., Samama C.M. [et al.] Laboratory testing in patients treated with direct oral anticoagulants: a practical guide for clinicians // Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2018. Vol. 16. P. 209-219.

115. Shaw J.R., Li N., Vanassche T. [et al.] Predictors of preprocedural direct oral anticoagulant levels in patients having an elective surgery or procedure // Blood Advances. 2020. Vol. 4. P. 3520-3527. DOI: 10.1182/bloodadvances.2020002445.

116. Kaserer A., Schedler A., Jetter A. [et al.] Risk factors for higher-than-expected residual rivaroxaban plasma concentrations in real-life patients // Thrombosis and Haemostasis. 2018. Vol. 118. P. 808-817. DOI: 10.1055/s-0038-1641672.

117. Wieland E., Shipkova M. Pharmacokinetic and pharmacodynamic drug monitoring of direct acting oral anticoagulants: Where do we stand? // Therapeutic Drug Monitoring. 2018. Vol. 40, № 4. P. 431-441. DOI: 10.1097/FTD.0000000000000594.

118. Douxfils J., Adcock D.M., Bates S.M. [et al.] 2021 Update of the International Council for Standardization in Haematology Recommendations for Laboratory Measurement of Direct Oral Anticoagulants // Thrombosis and Haemostasis. 2021. Vol. 121, № 8. P. 1008-1020. DOI: 10.1055/a-1450-8178.

119. Testa S., Palareti G., Legnani C. [et al.] Thrombotic events associated with low baseline direct oral anticoagulant levels in atrial fibrillation: the MAS study // Blood Advances. 2024. Vol. 8, № 8. P. 1846-1856. DOI: 10.1182/bloodadvances.2023012408.

120. Hindley B., Lip G.YH., McCloskey A.P., Penson P.E. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of direct oral anticoagulants // Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology. 2023. Vol. 19, № 12. P. 911-923. DOI: 10.1080/17425255.2023.2287472.

121. Tripodi A. To measure or not to measure direct oral anticoagulants before surgery or invasive procedures // Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2016. Vol. 14, № 7. P. 1325-1327. DOI: 10.1111/jth.13343.

122. Tripodi A., Marongiu F., Moia M. [et al.] The vexed question of whether or not to measure levels of direct oral anticoagulants before surgery or invasive procedures // Internal and Emergency Medicine. 2018. Vol. 13, № 7. P. 1029-1036. DOI: 10.1007/s 11739-018-1947-4.

123. Albaladejo P., Samama C.-M., Sié P. [et al.] Management of Severe Bleeding in Patients Treated with Direct Oral Anticoagulants: An Observational Registry Analysis // Anesthesiology. 2017. Vol. 127, № 1. P. 111-120. DOI: 10.1097/ALN.0000000000001631.

124. European Medicines Agency. Ondexxya: Summary of Product Characteristics. 2021. URL:

https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/ondexxya (дата

обращения: 14.11.2025).

125. Food and Drug Administration. Andexxa: Prescribing Information. 2018. URL: https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/cellular-gene-therapy-products/andexxa-coagulation-factor-xa-recombinant-inactivated (дата обращения: 14.11.2025).

126. Gendron N., Gay J., Lemoine M. [et al.] Usefulness of initial plasma dabigatran concentration to predict rebound after reversal // Haematologica. 2018. Vol. 103, № 5. P. e226-e229. DOI: 10.3324/haematol.2017.183400.

127. Decaix T., Kemache K., Gay P. [et al.] Pharmacokinetics and pharmacodynamics of drug-drug interactions in hospitalized older adults treated with direct oral anticoagulants // Aging Clinical and Experimental Research. 2024. Vol. 36, № 1. P. 113. DOI: 10.1007/s40520-024-02768-w.

128. Burn J., Pirmohamed M. Direct oral anticoagulants versus warfarin: is new always better than the old? // Open Heart. 2018. Vol. 5, № 1. P. e000712. DOI: 10.1136/openhrt-2017-000712.

129. Bardy G., Fischer F., Appert A. [et al.] Is anti-factor Xa chromogenic assay for Rivaroxaban appropriate in clinical practice? Advantages and comparative drawbacks // Thrombosis Research. 2015. Vol. 136, № 2. P. 396-401. DOI: 10.1016/j.thromres.2015.05.030.

130. Krijthe B.P., Kunst A., Benjamin E.J. [et al.] Projections on the number of individuals with atrial fibrillation in the European Union, from 2000 to 2060 // European Heart Journal. 2013. Vol. 34, № 35. P. 2746-2751. DOI: 10.1093/eurheartj/eht280.

131. Reilly P.A., Lehr T., Haertter S. [et al.] The effect of dabigatran plasma concentrations and patient characteristics on the frequency of ischemic stroke and major bleeding in atrial fibrillation patients: the RE-LY Trial // Journal of the American College of Cardiology. 2014. Vol. 63, № 4. P. 321-328. DOI: 10.1016/j.jacc.2013.07.104.

132. Onundarson P.T., Flygenring B. Oral anticoagulant monitoring: Are we on the right track? // International Journal of Laboratory Hematology. 2019. Vol. 41, Suppl. 1. P. 40-48. DOI: 10.1111/ijlh.13008.

133. Lillo-Le Louet A., Wolf M., Soufir L. [et al.] Life-threatening bleeding in four patients with an unusual excessive response to dabigatran: implications for emergency surgery and resuscitation // Thrombosis and Haemostasis. 2012. Vol. 108, № 3. P. 583-585. DOI: 10.1160/TH12-03-0149.

134. Bell S., Nand J., Spriggs D. New antithrombotic drugs for atrial fibrillation: caution is needed // The Lancet. 2012. Vol. 379, № 9813. P. e24-e25. DOI: 10.1016/S0140-6736(12)60146-9.

135. Bernier M., Lancrerot S.L., Parassol N. [et al.] Therapeutic Drug Monitoring of Direct Oral Anticoagulants May Increase Their Benefit-Risk Ratio // Journal of Cardiovascular Pharmacology. 2020. Vol. 76, № 4. P. 472-477. DOI: 10.1097/FJC.0000000000000870.

136. Rizos T., Meid A.D., Huppertz A. [et al.] Low exposure to direct oral anticoagulants is associated with ischemic stroke and its severity // Journal of Stroke. 2022. Vol. 24, № 1. P. 88-97. DOI: 10.5853/jos.2021.02273.

137. Siedler G., Macha K., Stoll S. [et al.] Monitoring of direct oral anticoagulants plasma levels for secondary stroke prevention // Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2022. Vol. 20, № 5. P. 1138-1145. DOI: 10.1111/jth.15677.

138. Nosal V., Petrovicova A., Skornova I. [et al.] Plasma levels of direct oral anticoagulants in atrial fibrillation patients at the time of embolic stroke: a pilot prospective multicenter study // European Journal of Clinical Pharmacology. 2022. Vol. 78, № 4. P. 557-564. DOI: 10.1007/s00228-022-03280-8.

139. Pisters R., Lane D.A., Nieuwlaat R. [et al.] A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: The Euro Heart Survey // Chest. 2010. Vol. 138, № 5. P. 1093-1100. DOI: 10.1378/chest.10-0134.

140. Borre E.D., Goode A., Raitz G. [et al.] Predicting thromboembolic and bleeding event risk in patients with non-valvular atrial fibrillation: a systematic

review // Thrombosis and Haemostasis. 2018. Vol. 118, № 12. P. 2171-2187. DOI: 10.1055/s-0038-1675400.

141. Gao X., Cai X., Yang Y. [et al.] Diagnostic accuracy of the HAS-BLED bleeding score in VKA- or DOAC-treated patients with atrial fibrillation: a systematic review and meta-analysis // Frontiers in Cardiovascular Medicine. 2021. Vol. 8. P. 757087. DOI: 10.3389/fcvm.2021.757087.

142. Zhu W., He W., Guo L. [et al.] The HAS-BLED score for predicting major bleeding risk in anticoagulated patients with atrial fibrillation: a systematic review and meta-analysis // Clinical Cardiology. 2015. Vol. 38, № 9. P. 555-561. DOI: 10.1002/clc.22435.

143. Caldeira D., Costa J., Fernandes R.M. [et al.] Performance of the HAS-BLED high bleeding-risk category, compared to ATRIA and HEMORR2HAGES in patients with atrial fibrillation: a systematic review and meta-analysis // Journal of Interventional Cardiac Electrophysiology. 2014. Vol. 40, № 3. P. 277-284. DOI: 10.1007/s 10840-014-9930-y.

144. Zeng J., Yu P., Cui W. [et al.] Comparison of HAS-BLED with other risk models for predicting the bleeding risk in anticoagulated patients with atrial fibrillation: a PRISMA-compliant article // Medicine. 2020. Vol. 99, № 28. P. e20782. DOI: 10.1097/MD.0000000000020782.

145. Wang C., Yu Y, Zhu W. [et al.] Comparing the ORBIT and HAS-BLED bleeding risk scores in anticoagulated atrial fibrillation patients: a systematic review and meta-analysis // Oncotarget. 2017. Vol. 8, № 65. P. 109703-109711. DOI: 10.18632/oncotarget.19858.

146. Loewen P., Dahri K. Risk of bleeding with oral anticoagulants: an updated systematic review and performance analysis of clinical prediction rules // Annals of Hematology. 2011. Vol. 90, № 10. P. 1191-1200. DOI: 10.1007/s00277-011-1267-3.

147. Hilkens N.A., Algra A., Greving J.P. Predicting major bleeding in ischemic stroke patients with atrial fibrillation // Stroke. 2017. Vol. 48, № 11. P. 3142-3144. DOI: 10.1161/STROKEAHA.117.019183.

148. Dalgaard F., Pieper K., Verheugt F. [et al.] GARFIELD-AF model for prediction of stroke and major bleeding in atrial fibrillation: a Danish nationwide validation study // BMJ Open. 2019. Vol. 9, № 11. P. e033283. DOI: 10.1136/bmj open-2019-033283.

149. Mori N., Sotomi Y., Hirata A. [et al.] External validation of the ORBIT bleeding score and the HAS-BLED score in nonvalvular atrial fibrillation patients using direct oral anticoagulants (Asian Data from the DIRECT Registry) // The American Journal of Cardiology. 2019. Vol. 124, № 7. P. 1044-1048. DOI: 10.1016/j.amjcard.2019.07.005.

150. Yao X., Gersh B.J., Sangaralingham L.R. [et al.] Comparison of the CHA2DS2-VASc, CHADS2, HAS-BLED, ORBIT, and ATRIA risk scores in predicting non-vitamin K antagonist oral anticoagulants-associated bleeding in patients with atrial fibrillation // The American Journal of Cardiology. 2017. Vol. 120, № 9. P. 1549-1556. DOI: 10.1016/j.amjcard.2017.07.051.

151. Peterson D., Geison E. Pharmacist interventions to reduce modifiable bleeding risk factors using HAS-BLED in patients taking warfarin // Federal Practitioner. 2017. Vol. 34, № 4. P. S16-S20.

152. Chao T.F., Lip G.Y.H., Lin Y.J. [et al.] Incident risk factors and major bleeding in patients with atrial fibrillation treated with oral anticoagulants: a comparison of baseline, follow-up and Delta HAS-BLED scores with an approach focused on modifiable bleeding risk factors // Thrombosis and Haemostasis. 2018. Vol. 47, № 4. P. 768-777. DOI: 10.1055/s-0038-1636534.

153. Linkins L.A., Choi P.T., Douketis J.D. Clinical impact of bleeding in patients taking oral anticoagulant therapy for venous thromboembolism: a meta-analysis // Annals of Internal Medicine. 2003. Vol. 139, № 11. P. 893-900. DOI: 10.7326/0003-4819-139-11-200312020-00007.

154. Kirchhof P., Haas S., Amarenco P. [et al.] Impact of modifiable bleeding risk factors on major bleeding in patients with atrial fibrillation anticoagulated with rivaroxaban // Journal of the American Heart Association. 2020. Vol. 9, № 5. P. e009530. DOI: 10.1161/JAHA.118.009530.

155. Guo Y, Lane D.A., Chen Y [et al.] Regular bleeding risk assessment associated with reduction in bleeding outcomes: the mAFA-II randomized trial // The American Journal of Medicine. 2020. Vol. 133, № 10. P. 1195-1202.e2. DOI: 10.1016/j.amjmed.2020.03.019.

156. Nelson W.W., Laliberte F., Patel A.A. [et al.] Stroke risk reduction outweighed bleeding risk increase from vitamin K antagonist treatment among nonvalvular atrial fibrillation patients with high stroke risk and low bleeding risk // Current Medical Research and Opinion. 2017. Vol. 33, № 4. P. 631-638. DOI: 10.1080/03007995.2016.1275936.

157. Hijazi Z., Lindbäck J., Oldgren J. [et al.] Individual net clinical outcome with oral anticoagulation in atrial fibrillation using the ABC-AF risk scores // American Heart Journal. 2023. Vol. 261. P. 55-63. DOI: 10.1016/j.ahj.2023.03.012.

158. Cai J., Fu J., Yan S. [et al.] Clinical Outcome in Acute Ischemic Stroke Patients With Microbleeds After Thrombolytic Therapy: A Meta-Analysis // Medicine. 2015. Vol. 94, № 52. P. e2379. DOI: 10.1097/MD.0000000000002379.

159. Wang D.N., Hou X.W., Yang B.W. [et al.] Quantity of Cerebral Microbleeds, Antiplatelet Therapy, and Intracerebral Hemorrhage Outcomes: A Systematic Review and Meta-analysis // Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases. 2015. Vol. 24, № 12. P. 2728-2737. DOI: 10.1016/j.j strokecerebrovasdis.2015.08.003.

160. Feng X., Tang Q., Cheng C. [et al.] Low serum lipid levels, use of statin and cerebral microbleeds: A systematic review and meta-analysis // Journal of Clinical Neuroscience. 2021. Vol. 94. P. 216-225. DOI: 10.1016/j.jocn.2021.10.032.

161. Charidimou A., Imaizumi T., Moulin S. [et al.] Brain hemorrhage recurrence, small vessel disease type, and cerebral microbleeds: A meta-analysis // Neurology. 2017. Vol. 89, № 8. P. 820-829. DOI: 10.1212/WNL.0000000000004259.

162. Makin S.D., Cook F.A., Dennis M.S. [et al.] Cerebral small vessel disease and renal function: systematic review and meta-analysis // Cerebrovascular Diseases. 2015. Vol. 39, № 1. P. 39-52. DOI: 10.1159/000369777.

163. Wilson D., Charidimou A., Ambler G. [et al.] Recurrent stroke risk and cerebral microbleed burden in ischemic stroke and TIA: A meta-analysis // Neurology. 2016. Vol. 87, № 14. P. 1501-1510. DOI: 10.1212/WNL.0000000000003183.

164. Ding L., Hong Y, Peng B. Association between large artery atherosclerosis and cerebral microbleeds: a systematic review and meta-analysis // Stroke and Vascular Neurology. 2017. Vol. 2, № 1. P. 7-14. DOI: 10.1136/svn-2016-000049.

165. Katsanos A.H., Lioutas V.A., Charidimou A. [et al.] Statin treatment and cerebral microbleeds: A systematic review and meta-analysis // Journal of the Neurological Sciences. 2021. Vol. 420. P. 117224. DOI: 10.1016/j.jns.2020.117224.

166. Рунихина Н.К., Черняева М.С., Малая И.П. [и др.] STOPP/START критерии: версия 3. Обновленный инструмент для борьбы с полипрагмазией у гериатрических пациентов // Российский журнал гериатрической медицины. 2023. Т. 16, № 4. С. 273-288. DOI: 10.37586/2686-8636-4-2023-273288.

167. Gallagher P., Ryan C., Byrne S. [et al.] STOPP (Screening Tool of Older Person's Prescriptions) and START (Screening Tool to Alert doctors to Right Treatment). Consensus validation // International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics. 2008. Vol. 46, № 2. P. 72-83. DOI: 10.5414/cpp46072.

168. O'Mahony D., O'Sullivan D., Byrne S. [et al.] STOPP/START criteria for potentially inappropriate prescribing in older people: version 2 // Age and Ageing. 2015. Vol. 44, № 2. P. 213-218. DOI: 10.1093/ageing/afu145.

169. British National Formulary [Internet] / Joint Formulary Committee. -London : British Medical Association : Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, 2021. - URL: https://bnf.nice.org.uk/ (дата обращения: 14.11.2025).

170. Dutch Society for Geriatric Medicine. Multidisciplinary Guideline for Polypharmacy in older people. 2020. URL: https: //richtlij nendatabase.nl/richtlij n/polyfarmacie_bij_ouderen/polyfarmacie_bij _ouderen_2e_lijn.html (дата обращения: 14.11.2025).

171. Ткачева О.Н., Рунихина Н.К., Котовская Ю.В. [и др.] Клинический протокол периоперационного ведения пациентов пожилого и старческого возраста с синдромом старческой астении при плановом хирургическом лечении // Российский журнал гериатрической медицины. 2023. Т. 16, № 4. С. 218-232. DOI: 10.37586/2686-8636-4-2023-218-232.

172. Сычев Д.А., Черняева М.С., Рожкова М.А. [и др.] Потенциально не рекомендованные лекарственные средства для применения у пациентов пожилого возраста: критерии Бирса (рекомендации Американского гериатрического общества 2023 г.) // Безопасность и риск фармакотерапии. 2024. Т. 12, № 3. С. 253-267. DOI: 10.30895/2312-7821-2024-420.

173. Черняева М.С., Рожкова М.А., Казакова М.В. [и др.] Опыт использования критериев Бирса в клинической практике (по данным отечественной литературы) // ФАРМАКОЭКОНОМИКА. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2024. Т. 17, № 3. С. 384-395. DOI: 10.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2024.262.

174. Beers M.H., Ouslander J.G., Rollingher I. [et al.] Explicit criteria for determining inappropriate medication use in nursing home residents // Archives of Internal Medicine. 1991. Vol. 151. P. 1825-1832. DOI: 10.1001/archinte.1991.00400090107019.

175. Beers M.H. Explicit criteria for determining potentially inappropriate medication use by the elderly: an update // Archives of Internal Medicine. 1997. Vol. 157, № 14. P. 1531-1536. DOI: 10.1001/archinte.1997.00440410055005.

176. Fick D.M., Cooper J.W., Wade W.E. [et al.] Updating the Beers criteria for potentially inappropriate medication use in older adults: results of a U.S. consensus panel of experts // Archives of Internal Medicine. 2003. Vol. 163, № 22. P. 27162724. DOI: 10.1001/archinte.163.22.2716.

177. American Geriatrics Society updated Beers criteria for potentially inappropriate medication use in older adults / American Geriatrics Society 2012 Beers Criteria Update Expert Panel // Journal of the American Geriatrics Society. 2012. Vol. 60, № 4. P. 616-631. DOI: 10.1111/j.1532-5415.2012.03923.x.

178. American Geriatrics Society 2015 updated Beers criteria for potentially inappropriate medication use in older adults / American Geriatrics Society 2015 Beers Criteria Update Expert Panel // Journal of the American Geriatrics Society. 2015. Vol. 63, № 11. P. 2227-2246. DOI: 10.1111/jgs.13702.

179. American Geriatrics Society 2019 updated AGS Beers criteria for potentially inappropriate medication use in older adults / American Geriatrics Society Beers Criteria Update Expert Panel // Journal of the American Geriatrics Society. 2019. Vol. 67, № 4. P. 674-694. DOI: 10.1111/jgs.15767.

180. Mueck W., Stampfuss J., Kubitza D. [et al.] Clinical pharmacokinetic and pharmacodynamic profile of rivaroxaban // Clinical Pharmacokinetics. 2014. Vol. 53, № 1. P. 1-16. DOI: 10.1007/s40262-013-0100-7.

181. Bratsos S. Pharmacokinetic properties of rivaroxaban in healthy human subjects // Cureus. 2019. Vol. 11, № 10. P. e5484. DOI: 10.7759/cureus.5484.

182. Weinz C., Schwarz T., Kubitza D. [et al.] Metabolism and excretion of rivaroxaban, an oral, direct factor Xa inhibitor, in rats, dogs, and humans // Drug Metabolism and Disposition. 2009. Vol. 37, № 5. P. 1056-1064. DOI: 10.1124/dmd.108.025569.

183. European Medicines Agency. CHMP Assessment Report For Xarelto (rivaroxaban). 2008. URL: https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/xarelto-epar-public-assessment-report_en.pdf (дата обращения: 14.11.2025).

184. Gnoth M.J., Buetehorn U., Muenster U. [et al.] In vitro and in vivo P-glycoprotein transport characteristics of rivaroxaban // The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2011. Vol. 338, № 1. P. 372-380. DOI: 10.1124/jpet. 111.180240.

185. Gouin-Thibault I., Delavenne X., Blanchard A. [et al.] Interindividual variability in dabigatran and rivaroxaban exposure: contribution of ABCB1 genetic polymorphisms and interaction with clarithromycin // Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2017. Vol. 15, № 2. P. 273-283. DOI: 10.1111/jth.13577.

186. Chen Z., Shi T., Zhang L. [et al.] Mammalian drug efflux transporters of the ATP binding cassette (ABC) family in multidrug resistance: A review of the past decade // Cancer Letters. 2016. Vol. 370, № 1. P. 153-164. DOI: 10.1016/j.canlet.2015.10.010.

187. Stangier J., Rathgen K., Stähle H. [et al.] The pharmacokinetics, pharmacodynamics and tolerability of dabigatran etexilate, a new oral direct thrombin inhibitor, in healthy male subjects // British Journal of Clinical Pharmacology. 2007. Vol. 64, № 3. P. 292-303. DOI: 10.1111/j.1365-2125.2007.02899.x.

188. Mueck W., Kubitza D., Becka M. Co-administration of rivaroxaban with drugs that share its elimination pathways: pharmacokinetic effects in healthy subjects // British Journal of Clinical Pharmacology. 2013. Vol. 76, № 3. P. 455466. DOI: 10.1111/bcp.12075.

189. Paulussen A., Lavrijsen K., Bohets H. [et al.] Two linked mutations in transcriptional regulatory elements of the CYP3A5 gene constitute the major genetic determinant of polymorphic activity in humans // Pharmacogenetics. 2000. Vol. 10, № 5. P. 415-424. DOI: 10.1097/00008571-200007000-00005.

190. Zhao T., Chen Y., Wang D. [et al.] Identifying the Dominant Contribution of Human Cytochrome P450 2J2 to the Metabolism of Rivaroxaban, an Oral Anticoagulant // Cardiovascular Drugs and Therapy. 2022. Vol. 36, № 1. P. 121129. DOI: 10.1007/s10557-020-07129-z.

191. Сычев И.Н., Федина Л.В., Габриелян Д.А. [и др.] Антикоагулянтная терапия прямыми пероральными антикоагулянтами в условиях полипрагмазии: курс на безопасность // Медицинский совет. 2022. Т. 16, № 17. С. 52-64. DOI: 10.21518/2079-701X-2022-16-17-52-64.

192. Gerk P.M., Rosenbaum S.E. Basic Pharmacokinetics and Pharmacodynamics: An Integrated Textbook and Computer Simulations. -Hoboken : John Wiley & Sons, 2011. - 430 p.

193. Ngo L.T., Yang S., Tran Q.T. [et al.] Effects of carbamazepine and phenytoin on pharmacokinetics and pharmacodynamics of rivaroxaban // Pharmaceutics. 2020. Vol. 12, № 11. P. 1040. DOI: 10.3390/pharmaceutics12111040.

194. Micuda S., Sispera L., Hodac M. [et al.] Diurnal variation of 6beta-hydroxycortisol in cardiac patients // Physiological Research. 2007. Vol. 56, № 3. P. 307-313. DOI: 10.33549/physiolres.931029.

195. Ged C., Rouillon J.M., Pichard L. [et al.] The increase in urinary excretion of 6 beta-hydroxycortisol as a marker of human hepatic cytochrome P450IIIA induction // British Journal of Clinical Pharmacology. 1989. Vol. 28, № 4. P. 373387. DOI: 10.1111/j.1365-2125.1989.tb03516.x.

196. Luo X., Li X.M., Hu Z.Y. [et al.] Evaluation of CYP3A activity in humans using three different parameters based on endogenous cortisol metabolism // Acta Pharmacologica Sinica. 2009. Vol. 30, № 9. P. 1323-1329. DOI: 10.1038/aps.2009.124.

197. Peng C.C., Templeton I., Thummel K.E. [et al.] Evaluation of 60-hydroxycortisol, 60-hydroxycortisone, and a combination of the two as endogenous probes for inhibition of CYP3A4 in vivo // Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2011. Vol. 89, № 6. P. 888-895. DOI: 10.1038/clpt.2011.47.

198. Lee S., Kim A.H., Yoon S. [et al.] The utility of CYP3A activity endogenous markers for evaluating drug-drug interaction between sildenafil and CYP3A inhibitors in healthy subjects // Drug Metabolism and Pharmacokinetics. 2021. Vol. 36. P. 100368. DOI: 10.1016/j.dmpk.2020.09.004.

199. Galteau M.M., Shamsa F. Urinary 60-hydroxycortisol: a validated test for evaluating drug induction or drug inhibition mediated through CYP3A in humans and in animals // European Journal of Clinical Pharmacology. 2003. Vol. 59, № 10. P. 713-733. DOI: 10.1007/s00228-003-0690-3.

200. Маслов Д.Л., Балашова Е.Е., Лохов П.Г. [и др.] Фармакометабономика - новый подход к персонализации лекарственной терапии // Биомедицинская химия. 2017. Т. 63, № 2. С. 115-123.

201. Xie Q., Xiang Q., Mu G. [et al.] Effect of ABCB1 Genotypes on the Pharmacokinetics and Clinical Outcomes of New Oral Anticoagulants: A Systematic Review and Meta-analysis // Current Pharmaceutical Design. 2018. Vol. 24, № 30. P. 3558-3565. DOI: 10.2174/1381612824666181018153641.

202. Sychev D., Minnigulov R., Bochkov P. [et al.] Effect of CYP3A4, CYP3A5, ABCB1 Gene Polymorphisms on Rivaroxaban Pharmacokinetics in Patients Undergoing Total Hip and Knee Replacement Surgery // High Blood Pressure & Cardiovascular Prevention. 2019. Vol. 26, № 5. P. 413-420. DOI: 10.1007/s40292-019-00342-4.

203. Sennesael A.-L., Panin N., Vancraeynest C. [et al.] Effect of ABCB1 genetic polymorphisms on the transport of rivaroxaban in HEK293 recombinant cell lines // Scientific Reports. 2018. Vol. 8, № 1. P. 10514. DOI: 10.1038/s41598-018-28622-4.

204. Woodward O.M., Tukaye D.N., Cui J. [et al.] Gout-causing Q141K mutation in ABCG2 leads to instability of the nucleotide-binding domain and can be corrected with small molecules // Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA. 2013. Vol. 110, № 13. P. 5223-5228. DOI: 10.1073/pnas. 1214530110.

205. Кукес В.Г., Грачев С.В., Сычев Д.А. [и др.] Метаболизм лекарственных средств: научные основы персонализированной медицины. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 304 с.

206. Wu S.N., Zhang Y, Gardner C.O. [et al.] Evidence for association of polymorphisms in CYP2J2 and susceptibility to essential hypertension // Annals of Human Genetics. 2007. Vol. 71, Pt 4. P. 519-525. DOI: 10.1111/j.1469-1809.2007.00346.x.

207. Campos-Staffico A.M., Dorsch M.P., Barnes G.D. [et al.] Eight pharmacokinetic genetic variants are not associated with the risk of bleeding from direct oral anticoagulants in non-valvular atrial fibrillation patients // Frontiers in Pharmacology. 2022. Vol. 13. P. 1007113. DOI: 10.3389/fphar.2022.1007113.

208. Sychev D.A., Sokolov A.V., Reshetko O.V. [et al.] Influence of ABCB1, CYP3A5 and CYP3A4 gene polymorphisms on prothrombin time and the residual

equilibrium concentration of rivaroxaban in patients with non-valvular atrial fibrillation in real clinical practice // Pharmacogenetics and Genomics. 2022. Vol. 32, № 9. P. 301-307. DOI: 10.1097/FPC.0000000000000483.

209. Шаталова Н.А., Мирзаев К.Б., Абдуллаев Ш.П. [и др.] К вопросу о возможной связи между наличием полиморфных вариантов генов цитохромов CYP3A4/5, их метаболической активностью с фармакокинетикой ривароксабана и развитием кровотечений у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и хронической болезнью почек // Фарматека. 2024. Т. 31, № 1. С. 41-51. DOI: 10.18565/pharmateca.2024.1.41-50.

210. Nakagawa J., Kinjo T., Iizuka M. [et al.] Impact of gene polymorphisms in drug-metabolizing enzymes and transporters on trough concentrations of rivaroxaban in patients with atrial fibrillation // Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology. 2021. Vol. 128, № 2. P. 297-304. DOI: 10.1111/bcpt.13488.

211. Wu T., Wu S., Li L. [et al.] The impact of ABCB1, CYP3A4/5 and ABCG2 gene polymorphisms on rivaroxaban trough concentrations and bleeding events in patients with non-valvular atrial fibrillation // Human Genomics. 2023. Vol. 17, № 1. P. 59. DOI: 10.1186/s40246-023-00506-3.

212. Greenberg S.M., Vernooij M.W., Cordonnier C. [et al.] Cerebral microbleeds: a guide to detection and interpretation // The Lancet Neurology. 2009. Vol. 8, № 2. P. 165-174. DOI: 10.1016/S1474-4422(09)70013-4.

213. Wardlaw J.M., Smith E.E., Biessels G.J. [et al.] Neuroimaging standards for research into small vessel disease and its contribution to ageing and neurodegeneration // The Lancet Neurology. 2013. Vol. 12, № 8. P. 822-838. DOI: 10.1016/S1474-4422(13)70124-8.

214. Gregoire S.M., Chaudhary U.J., Brown M.M. [et al.] The Microbleed Anatomical Rating Scale (MARS): reliability of a tool to map brain microbleeds // Neurology. 2009. Vol. 73, № 21. P. 1759-1766. DOI: 10.1212/WNL.0b013e3181c34a7d.

215. Cordonnier C., Potter G.M., Jackson C.A. [et al.] improving interrater agreement about brain microbleeds: development of the Brain Observer

MicroBleed Scale (BOMBS) // Stroke. 2009. Vol. 40, № 1. P. 94-99. DOI: 10.1161/STROKEAHA.108.526996.

216. Sychev D., Mirzaev K., Cherniaeva M. [et al.] Drug-drug interaction of rivaroxaban and calcium channel blockers in patients aged 80 years and older with nonvalvular atrial fibrillation // Drug Metabolism and Personalized Therapy. 2020. Vol. 35, № 3. DOI: 10.1515/dmdi-2020-0127.

217. Драпкина О.М., Концевая А.В., Калинина А.М. [и др.] Профилактика хронических неинфекционных заболеваний в Российской Федерации. Национальное руководство 2022 // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2022. Т. 21, № 4. С. 3235. DOI: 10.15829/1728-8800-2022-3235.

218. Charlson M.E., Pompei P., Ales K.L. A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: development and validation // Journal of Chronic Diseases. 1987. Vol. 40, № 5. P. 373-383. DOI: 10.1016/0021-9681(87)90171-8.

219. Levey A.S., Stevens L.A., Schmid C.H. [et al.] A New Equation to Estimate Glomerular Filtration Rate // Annals of Internal Medicine. 2009. Vol. 150, № 9. P. 604-612. DOI: 10.7326/0003-4819-150-9-200905050-00006.

220. Карта комплексной гериатрической оценки (КГО) // Российский геронтологический научно-клинический центр. - URL: https://rgnkc.ru/images/metod_materials/Pacient_card.pdf (дата обращения: 14.11.2025).

221. Mahoney F.I., Barthel D.W. Functional evaluation: the Barthel Index // Maryland State Medical Journal. 1965. Vol. 14. P. 61-65.

222. Lawton M.P., Brody E.M. Assessment of older people: Self-maintaining and instrumental activities of daily living // The Gerontologist. 1969. Vol. 9, № 3. P. 179-186.

223. Kaiser M.J., Bauer J.M., Ramsch C. [et al.] Validation of the Mini Nutritional Assessment short-form (MNA-SF): a practical tool for identification of nutritional status // The Journal of Nutrition, Health & Aging. 2009. Vol. 13, № 9. P. 782-788. DOI: 10.1007/s12603-009-0214-7.

224. Rockwood K., Rockwood M.R., Mitnitski A. Physiological redundancy in older adults in relation to the change with age in the slope of a frailty index // Journal of the American Geriatrics Society. 2010. Vol. 58, № 2. P. 318-323. DOI: 10.1111/j.1532-5415.2009.02667.x.

225. Pajewski N.M., Williamson J.D., Applegate W.B. [et al.] Characterizing Frailty Status in the Systolic Blood Pressure Intervention Trial // The Journals of Gerontology: Series A. 2016. Vol. 71, № 5. P. 649-655. DOI: 10.1093/gerona/glv228.

226. Когнитивные расстройства у лиц пожилого и старческого возраста : клинические рекомендации / Министерство здравоохранения Российской Федерации, Российская ассоциация геронтологов и гериатров, Российское общество психиатров. 2020. URL: https://rgnkc.ru/images/metod_materials/KR_KR.pdf (дата обращения: 14.11.2025).

227. Бойцов С.А., Погосова Н.В., Аншелес А.А. [и др.] Кардиоваскулярная профилактика 2022. Российские национальные рекомендации // Российский кардиологический журнал. 2023. Т. 28, № 5. С. 5452. DOI: 10.15829/15604071-2023-5452.

228. Сычев Д.А., Остроумова О.Д., Переверзев А.П. [и др.] Факторы риска лекарственно-индуцированных заболеваний. Часть 3. Межлекарственные взаимодействия и взаимодействие лекарственных средств с пищей // Фарматека. 2022. Т. 29, № 1. С. 10-18. DOI: 10.18565/pharmateca.2022.1.10-18.

229. Носков Я.А., Поляков А.С., Братилова Е.С. [и др.] Профилактика и лечение кровотечений, ассоциированных с приемом прямых оральных антикоагулянтов // Клиническая медицина. 2020. Т. 98, № 7. С. 491-497. DOI: 10.30629/0023-2149-2020-98-7-491-497.

230. Мороз Е.В., Каратеев А.Е., Крюков Е.В. [и др.] Желудочно-кишечные кровотечения при использовании новых пероральных антикоагулянтов: эпидемиология, факторы риска, лечение и профилактика // Научно-практическая ревматология. 2017. Т. 55, № 6. С. 675-684.

231. Бакулина Н.В., Тихонов С.В., Лищук Н.Б. [и др.] Управление факторами риска желудочно-кишечных кровотечений на фоне антикоагулянтной терапии // Российский кардиологический журнал. 2021. Т. 26, № 8. С. 4635. DOI: 10. 15829/1560-4071 -2021 -4635.

232. Safronova T., Kravtsova A., Vavilov S. [et al.] Model-Based Assessment of the Reference Values of CAVI in Healthy Russian Population and Benchmarking With CAVI0 // American Journal of Hypertension. 2024. Vol. 37, № 1. P. 77-84. DOI: 10.1093/ajh/hpad082.

233. Нарушения липидного обмена : клинические рекомендации / Министерство здравоохранения Российской Федерации. 2023. URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/752_1 (дата обращения: 14.11.2025).

234. Brook R., Aswapanyawongse O., Tacey M. [et al.] Real-world direct oral anticoagulant experience in atrial fibrillation: falls risk and low dose anticoagulation are predictive of both bleeding and stroke risk // Internal Medicine Journal. 2020. Vol. 50, № 11. P. 1359-1366. DOI: 10.1111/imj.14640.

235. Barker A., Kamar J., Graco M. [et al.] Adding value to the STRATIFY falls risk assessment in acute hospitals // Journal of Advanced Nursing. 2011. Vol. 67, № 2. P. 450-457. DOI: 10.1111/j.1365-2648.2010.05503.x.

236. Rodeghiero F., Tosetto A., Abshire T. [et al.] ISTH/SSC bleeding assessment tool: a standardized questionnaire and a proposal for a new bleeding score for inherited bleeding disorders // Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2010. Vol. 8, № 9. P. 2063-2065. DOI: 10.1111/j.1538-7836.2010.03975.x.

237. Yamamoto T., Yamashita K., Miyamae K. [et al.] The influence of frailty under direct oral anticoagulant use in patients with atrial fibrillation // Heart Asia. 2019. Vol. 11, № 2. P. e011212. DOI: 10.1136/heartasia-2019-011212.

238. Rockwood K., Song X., MacKnight C. [et al.] A global clinical measure of fitness and frailty in elderly people // Canadian Medical Association Journal. 2005. Vol. 173, № 5. P. 489-495. DOI: 10.1503/cmaj.050051.

239. Schulman S., Kearon C. Definition of major bleeding in clinical investigations of antihemostatic medicinal products in non-surgical patients /

Subcommittee on Control of Anticoagulation of the Scientific and Standardization Committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis // Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2005. Vol. 3, № 4. P. 692-694. DOI: 10.1111/j.1538-7836.2005.01204.x.

240. S0gaard M., Ording A.G., Skj0th F. [et al.] Effectiveness and safety of direct oral anticoagulation vs. warfarin in frail patients with atrial fibrillation // European Heart Journal - Cardiovascular Pharmacotherapy. 2024. Vol. 10, № 2. P. 137-146. DOI: 10.1093/ehj cvp/pvad091.

241. Gilbert T., Neuburger J., Kraindler J. [et al.] Development and validation of a Hospital Frailty Risk Score focusing on older people in acute care settings using electronic hospital records: an observational study // The Lancet. 2018. Vol. 391, № 10132. P. 1775-1782. DOI: 10.1016/S0140-6736(18)30668-8.

242. Candeloro M., Di Nisio M., Potere N. [et al.] Frailty phenotype as a predictor of bleeding and mortality in ambulatory patients receiving direct oral anticoagulants // Journal of the American Geriatrics Society. 2022. Vol. 70, № 12. P. 3503-3512. DOI: 10.1111/jgs.18001.

243. Kim D.H., Pawar A., Gagne J.J. [et al.] Frailty and Clinical Outcomes of Direct Oral Anticoagulants Versus Warfarin in Older Adults With Atrial Fibrillation : A Cohort Study // Annals of Internal Medicine. 2021. Vol. 174, № 9. P. 12141223. DOI: 10.7326/M20-7141.

244. Kim D.H., Schneeweiss S., Glynn R.J. [et al.] Measuring Frailty in Medicare Data: Development and Validation of a Claims-Based Frailty Index // The Journals of Gerontology: Series A. 2018. Vol. 73, № 7. P. 980-987. DOI: 10.1093/gerona/glx229.

245. Hanigan S., Das J., Pogue K. [et al.] The real world use of combined P-glycoprotein and moderate CYP3A4 inhibitors with rivaroxaban or apixaban increases bleeding // Journal of Thrombosis and Thrombolysis. 2020. Vol. 49, № 4. P. 636-643. DOI: 10.1007/s11239-020-02037-3.

246. Grymonprez M., Carnoy L., Capiau A. [et al.] Impact of P-glycoprotein and CYP3A4-interacting drugs on clinical outcomes in patients with atrial fibrillation

using non-vitamin K antagonist oral anticoagulants: a nationwide cohort study // European Heart Journal - Cardiovascular Pharmacotherapy. 2023. Vol. 9, № 8. P. 722-730. DOI: 10.1093/ehjcvp/pvad070.

247. Harskamp R.E., Teichert M., Lucassen W.A.M. [et al.] Impact of Polypharmacy and P-Glycoprotein- and CYP3A4-Modulating Drugs on Safety and Efficacy of Oral Anticoagulation Therapy in Patients with Atrial Fibrillation // Cardiovascular Drugs and Therapy. 2019. Vol. 33, № 5. P. 615-623. DOI: 10.1007/s10557-019-06907-8.

248. Launbjerg J., Egeblad H., Heaf J. [et al.] Bleeding complications to oral anticoagulant therapy: multivariate analysis of 1010 treatment years in 551 outpatients // Journal of Internal Medicine. 1991. Vol. 229, № 4. P. 351-355. DOI: 10.1111/j.1365-2796.1991.tb00358.x.

249. Zhao Y, Zhou Y, Zhou H. [et al.] Low-density lipoprotein cholesterol, statin therapy, and cerebral microbleeds: The CIRCLE study // NeuroImage: Clinical. 2023. Vol. 39. P. 103502. DOI: 10.1016/j.nicl.2023.103502.

250. Гаврилова Н.Е., Жаткина М.В. Лодыжечно-плечевой индекс: расширение диагностических возможностей // Кардиология: новости, мнения, обучения. 2017. Т. 3. С. 47-50.

251. D'Elia L., Cappuccio F.P., Masulli M. [et al.] Effect of Potassium Supplementation on Endothelial Function: A Systematic Review and Meta-Analysis of Intervention Studies // Nutrients. 2023. Vol. 15, № 4. P. 853. DOI: 10.3390/nu15040853.

252. Мокрышева Н.Г., Крупинова Ю.А., Володичева В.Л. [и др.] Саркопения глазами эндокринолога // Остеопороз и остеопатии. 2019. Т. 22, № 4. С. 1926. DOI: 10.14341/osteo12465.

253. Bang C.S., Joo M.K., Kim B.-W. [et al.] The role of acid suppressants in the prevention of anticoagulant-related gastrointestinal bleeding: a systematic review and meta-analysis // Gut and Liver. 2020. Vol. 14, № 1. P. 57-66. DOI: 10.5009/gnl19009.

254. Nantsupawat T., Soontrapa S., Nantsupawat N. [et al.] Risk factors and prevention of dabigatran-related gastrointestinal bleeding in patients with atrial fibrillation // Journal of Arrhythmia. 2018. Vol. 34, № 1. P. 30-35. DOI: 10.1002/joa3.12015.

255. Moayyedi P., Eikelboom J.W., Bosch J. [et al.] Pantoprazole to prevent gastroduodenal events in patients receiving rivaroxaban and/or aspirin in a randomized, double-blind, placebo-controlled trial // Gastroenterology. 2019. Vol. 157, № 2. P. 403-412. DOI: 10.1053/j.gastro.2019.04.041.

256. Bolek T., Samos M., Stanciakova L. [et al.] The impact of proton pump inhibition on dabigatran levels in patients with atrial fibrillation // American Journal of Therapeutics. 2019. Vol. 26, № 3. P. e308-e313. DOI: 10.1097/MJT. 0000000000000599.

257. Moore K.T., Plotnikov A.N., Thyssen A. [et al.] Effect of multiple doses of omeprazole on the pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of a single dose of rivaroxaban // Journal of Cardiovascular Pharmacology. 2011. Vol. 58, № 6. P. 581-588. DOI: 10.1097/FJC.0b013e31822f6c2b.

258. Gilard M., Arnaud B., Cornily J.-C. [et al.] Influence of omeprazole on the antiplatelet action of clopidogrel associated with aspirin: the randomized, doubleblind OCLA (omeprazole clopidogrel aspirin) study // Journal of the American College of Cardiology. 2008. Vol. 51, № 3. P. 256-260. DOI: 10.1016/j.jacc.2007.06.064.

259. O'Donoghue M.L., Braunwald E., Antman E.M. [et al.] Pharmacodynamic effect and clinical efficacy of clopidogrel and prasugrel with or without a protonpump inhibitor: an analysis of two randomised trials // The Lancet. 2009. Vol. 374, № 9694. P. 989-997. DOI: 10.1016/S0140-6736(09)61525-7.

260. Muldowney J.A.S., Benge C.D. Combination therapy with clopidogrel and proton-pump inhibitors // The Lancet. 2010. Vol. 375, № 9708. P. 27-28. DOI: 10.1016/S0140-6736(09)62183-8.

261. Ogawa R., Echizen H. Drug-Drug interaction profiles of proton pump inhibitors // Clinical Pharmacokinetics. 2010. Vol. 49, № 8. P. 509-533. DOI: 10.2165/11531320-000000000-00000.

262. Liesenfeld K.-H., Lehr T., Dansirikul C. [et al.] Population pharmacokinetic analysis of the oral thrombin inhibitor dabigatran etexilate in patients with non-valvular atrial fibrillation from the RE-LY trial // Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2011. Vol. 9, № 11. P. 2168-2175. DOI: 10.1111/j.1538-7836.2011.04498.x.

263. Schnierer M., Samos M., Bolek T. [et al.] The effect of proton pump inhibitor withdrawal on dabigatran etexilate plasma levels in patients with atrial fibrillation: a washout study // Journal of Cardiovascular Pharmacology. 2020. Vol. 75, № 4. P. 333-335. DOI: 10.1097/FJC.0000000000000791.

264. Wang M., Paterson M., Thabane L. [et al.] Association of direct oral anticoagulant-proton pump inhibitor cotherapy with adverse outcomes: protocol for a population-based cohort study // BMJ Open. 2022. Vol. 12, № 6. P. e057991. DOI: 10.1136/bmjopen-2021-057991.

265. Patel M.R., Mahaffey K.W., Garg J. [et al.] Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation // New England Journal of Medicine. 2011. Vol. 365, № 10. P. 883-891. DOI: 10.1056/NEJMoa1009638.

266. Washam J.B., Hellkamp A.S., Lokhnygina Y [et al.] Efficacy and safety of rivaroxaban versus warfarin in patients taking nondihydropyridine calcium channel blockers for atrial fibrillation (from the ROCKET AF Trial) // The American Journal of Cardiology. 2017. Vol. 120, № 4. P. 588-594. DOI: 10.1016/j.amjcard.2017.05.026.

267. Kim M., Son H., Noh K. [et al.] Effects of Verapamil and Diltiazem on the Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Rivaroxaban // Pharmaceutics. 2019. Vol. 11, № 3. P. 133. DOI: 10.3390/pharmaceutics11030133.

268. Greenblatt D.J., Patel M., Harmatz J.S. [et al.] Impaired Rivaroxaban Clearance in Mild Renal Insufficiency With Verapamil Coadministration: Potential Implications for Bleeding Risk and Dose Selection // Journal of Clinical Pharmacology. 2018. Vol. 58, № 4. P. 533-540. DOI: 10.1002/jcph.1040.

269. Gelman A., Bois F. Y, Jiang J. Physiological pharmacokinetic analysis using population modeling and informative prior distributions // Journal of the American Statistical Association. 1996. Vol. 91, № 436. P. 1400-1412. DOI: 10.1080/01621459.1996.10476708.

270. Ismail M., Lee V.H., Chow C.R. [et al.] Minimal Physiologically Based Pharmacokinetic and Drug-Drug-Disease Interaction Model of Rivaroxaban and Verapamil in Healthy and Renally Impaired Subjects // Journal of Clinical Pharmacology. 2018. Vol. 58, № 4. P. 541-548. DOI: 10.1002/jcph.1044.

271. Chang S.H., Chou I.J., Yeh YH. [et al.] Association between use of nonvitamin K oral anticoagulants with and without concurrent medications and risk of major bleeding in nonvalvular atrial fibrillation // JAMA. 2017. Vol. 318, № 13. P. 1250-1259. DOI: 10.1001/jama.2017.13883.

272. Bartlett J.W., Renner E., Mouland E. [et al.] Clinical Safety Outcomes in Patients With Nonvalvular Atrial Fibrillation on Rivaroxaban and Diltiazem // Annals of Pharmacotherapy. 2019. Vol. 53, № 1. P. 21-27. DOI: 10.1177/1060028018795140.

273. Lorenzini K.I., Daali Y., Fontana P. [et al.] Rivaroxaban-Induced Hemorrhage Associated with ABCB1 Genetic Defect // Frontiers in Pharmacology. 2016. Vol. 7. P. 494. DOI: 10.3389/fphar.2016.00494.

274. Sennesael A.-L., Larock A.-S., Douxfils J. [et al.] Rivaroxaban plasma levels in patients admitted for bleeding events: insights from a prospective study // Thrombosis Journal. 2018. Vol. 16. P. 28. DOI: 10.1186/s12959-018-0183-3.

ПРИЛОЖЕНИЕ А

Таблица А.1 - Базовая характеристика участников исследования

Клинически значимые

Характеристика небольшие кровотечения Р

Нет (п=172) Есть (п=195)

Пол 0,212

мужской 47/172 (27,3%) 65/195 (33,3%)

женский 125/172 (72,7%) 130/195 (66,7%)

Возраст (лет) 84 (82; 88) 84 (82; 87) 0,537

Индекс массы тела (кг/м2) 28,5 (24,9; 32,8) 28,2 (25; 31,9) 0,623

CHA2DS2-VASc (баллы) 5 (4-6) 5 (4-6) 0,911

HAS-BLED (баллы) 2 (2; 3) 2 (2; 3) 0,693

HAS-BLED >3 баллов 61/172 (35,5%) 69/195 (35,4%) 0,892

Количество одновременно принимаемых лекарственных средств 7 (6; 9) 7 (6; 9) 0,516

Количество пациентов, одновременно принимающих >5 лекарственных средств 153/164 (93,3%) 178/192 (92,7%) 0,83

Индекс коморбидности ОДаг^оп 9 (8; 10) 9 (8; 11) 0,909

Хроническая болезнь почек 126/169 (74,6%) 143/190 (75,3%) 0,877

Злокачественные новообразования 11/172 (6,4%) 15/195 (7,7%) 0,678

Тип фибрилляции предсердий 0,434

постоянная 91/172 (52,9%) 112/195 (57,4%)

пароксизмальная или персистирующая 80/172 (46,5%) 83/195 (42,6%)

Артериальная гипертензия 172/172 (100%) 195/195 (100%) —

Ишемическая болезнь сердца 126/171 (73,7%) 141/195 (72,3%) 0,767

Сахарный диабет 47/172 (27,3%) 57/195 (29,2%) 0,686

Постинфарктный кардиосклероз 46/171 (26,9%) 45/194 (23,2%) 0,414

Хроническая сердечная недостаточность 150/172 (87,2%) 167/195 0,662

Характеристика Клинически значимые небольшие кровотечения Р

Нет (п=172) Есть (п=195)

>2А стадии (85,6%)

Острое нарушение мозгового кровообращения в анамнезе 33/170 (19,4%) 48/194 (24,7%) 0,223

Креатинин (мкмоль/л) 96 (84; 113) 99 (84,3; 117) 0,607

Скорость клубочковой фильтрации по формуле СТО-ЕР1 49,4 (41,5; 59) 50,5 (40,9; 58,9) 0,835

Тромбоциты (х109/л) 200 (160; 248) 207 (167; 247) 0,469

Тромбоциты <150 х109/л 27/169 (16%) 28/191 (14,7%) 0,729

Таблица А.2 - Анализ некоторых факторов риска хронических неинфекционных заболеваний __

Характеристика Клинически значимые небольшие кровотечения Р

Нет (п=172) Есть (п=195)

Возраст (лет) 84 (82; 88) 84 (82; 87) 0,537

Возрастная группа 0,764

80-84 года 89/172 (51,7%) 111/195 (56,9%)

85-89 лет 49/172 (28,5%) 51/195 (26,2%)

90-94 год 29/172 (16,9%) 29/195 (14,9%)

95 лет и старше 5/172 (2,9%) 4/195 (2,1%)

Пол 0,212

мужчины 47/172 (27,3%) 65/195 (33,3%)

женщины 125/172 (72,7%) 130/195 (66,7%)

Тип фибрилляции предсердий 0,434

постоянная 90/169 (53,3%) 109/190 (57,4%)

пароксизмальная или персистирующая 79/169 (46,7%) 81/190 (42,6%)

Курение 2/170 (1,2%) 5/192 (2,6%) 0,455

Употребление алкоголя 29/171 (17%) 31/193 (16,1%) 0,818

Частота употребления алкоголя 0,582

не употребляю 142/171 (83%) 162/193 (83,9%)

1 раз в месяц или реже 24/171 (14%) 22/193 (11,4%)

несколько раз в месяц 2/171 (1,2%) 6/193 (3,1%)

несколько раз в неделю 3/171 (1,8%) 3/193 (1,6%)

Количество употребляемого 0,701

Характеристика Клинически значимые небольшие кровотечения Р

Нет (п=172) Есть (п=195)

алкоголя

не употребляю 142/171 (83%) 162/193 (83,9%)

1 единицу за раз 19/171 (11,1%) 20/193 (10,4%)

1-3 единицы за раз 10/171 (5,8%) 9/193 (4,7%)

>3 единиц за раз 0/171 (0%) 2/193 (1%)

Частота употребления 6 или более порций за раз 0,206

не употребляет 167/171 (97,7%) 185/193 (95,9%)

1 раз в месяц и реже 4/171 (2,3%) 4/193 (2,1%)

2-4 раз в месяц 0/171 (0%) 4/193 (2,1%)

Употребление достаточного количества фруктов и овощей 135/164 (82,3%) 141/188 (75%) 0,096

Употребление достаточного количества белковой пищи 157/164 (95,7%) 176/188 (93,6%) 0,381

Уровень физической активности 0,16

практически не встаю с кровати 4/170 (2,4%) 6/193 (3,1%)

передвигаюсь по квартире, но не выхожу из дома 33/170 (19,4%) 28/193 (14,5%)

выхожу из дома только по необходимости 47/170 (27,6%) 51/193 (26,4%)

выхожу на прогулку 77/170 (45,3%) 89/193 (46,1%)

занимаюсь дополнительными физическими упражнениями 9/170 (5,3%) 19/193 (9,8%)

Выполнение упражнений 10 мин и более в день 67/164 (40,9%) 83/187 (44,4%) 0,505

Кратность физической активности 0,87

не занимаюсь 97/164 (59,1%) 107/187 (57,2%)

<1 раз в месяц 1/164 (0,6%) 0/187 (0%)

<1 раз в неделю 1/164 (0,6%) 1/187 (0,5%)

1 раз неделю 3/164 (1,8%) 7/187 (3,7%)

2-3 раза в неделю 18/164 (11%) 24/187 (12,8%)

ежедневно 44/164 (26,8%) 48/187 (25,7%)

Продолжительность физической активности 0,876

не занимаюсь 95/162 (58,6%) 102/185 (55,1%)

10 минут 25/162 (15,4%) 28/185 (15,1%)

Клинически значимые небольшие

Характеристика кровотечения Р

Нет (п=172) Есть (п=195)

20-30 минут 19/162 (11,7%) 24/185 (13%)

30-60 минут 15/162 (9,3%) 21/185 (11,4%)

1-4 часа 7/162 (4,3%) 6/185 (3,2%)

> 4часа 1/162 (0,6%) 4/185 (2,2%)

Варианты физической активности

Лечебная физкультура 26/162 (16%) 36/185 (19,5%) 0,408

пешие прогулки 29/162 (17,9%) 37/185 (20%) 0,619

плавание 0/162 (0%) 1/185 (0,5%) >0,999

Снижение роста за последние годы 110/164 (67,1%) 120/185 (64,9%) 0,664

Частота прогулок пешком 0,022

не хожу/не гуляю 42/171 (24,6%) 37/192 (19,3%)

реже 1 раза в неделю 10/171 (5,8%) 11/192 (5,7%)

1 раз в неделю 13/171 (7,6%) 6/192 (3,1%)

несколько раз в неделю 52/171 (30,4%) 55/192 (28,6%)

ежедневно, 54/171 (31,6%) 83/192 (43,2%)

Длительность ходьбы за один раз 0,263

не хожу/не гуляю 42/171 (24,6%) 37/192 (19,3%)

менее 15 минут 14/171 (8,2%) 16/192 (8,3%)

15-30 минут 35/171 (20,5%) 37/192 (19,3%)

30-60 минут 42/171 (24,6%) 57/192 (29,7%)

более 1 часа 38/171 (22,2%) 45/192 (23,4%)

Общее состояние здоровья ограничивает физическую 157/171 (91,8%) 165/192 (85,9%) 0,078