Прогнозирование течения и исходов хронических гепатитов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, доктор медицинских наук Арямкина, Ольга Леонидовна

• Арямкина, Ольга Леонидовна
• доктор медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Арямкина, Ольга Леонидовна

РАЗДЕЛ Стр.

ВВЕДЕНИЕ 1

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ТЕЧЕНИЯ И 16-49 ПРОГНОЗА ХРОНИЧЕСКИХ ГЕПАТИТОВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) /

1. Иммунопатогенез хронических гепатитов В и С 18

2. Патоморфогенез хронических вирусных гепатитов В и С 33

3. Внепеченочные проявления хронических вирусных гепатитов 36

4. Течение, исходы и прогнозирование хронических гепатитов при их естественном течении 43-

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 50

2.1. Методы и объем исследований. 50

2.2. Обобщенная характеристика больных вирусными гепа- 61-86 титами и циррозами печени.

ГЛАВА 3. ТЕЧЕНИЕ И ИСХОДЫ ХРОНИЧЕСКИХ ВИ- 87-119 РУСНЫХ ГЕПАТИТОВ ВИС

3.1 Варианты течения хронических НВУ- и НСУ-инфекций 87

3.2 Течение и исходы хронических вирусных заболеваний 89-111 печени

3.3. Осложнения хронических вирусных заболеваний печени 111-

ГЛАВА 4. ЧАСТОТА, ХАРАКТЕР И ТЯЖЕСТЬ ВНЕПЕ- 120-164 ЧЕНОЧНЫХ ПРОЯВЛЕНИЙ ХРОНИЧЕСКИХ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ

4.1 Хронические вирусные гепатиты и гематологические 122-133 синдромы

4.2 Хронические вирусные гепатиты и патология почек 133

4.3 Хронические вирусные гепатиты и ревматологические 144-160 проявления

4.4 Хронические вирусные гепатиты и редкая патология 160-

ГЛАВА 5. ХАРАКТЕРИСТИКА КОНСТИТУЦИОНАЛЬ- 165-202 НОГО ИММУНИТЕТА, ИММУНОЦИТОВ И ФАКТОРОВ НЕСПЕЦИФИЧЕСКОЙ ЗАЩИТЫ ПРИ ЕСТЕСТВЕННОМ ТЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКИХ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ В ИС

5.1 Прогностическое значение антигенов I класса системы 165-191 НЬА при хронических вирусных гепатитах

5.2 Иммунный статус и факторы неспецифической защиты при хронических вирусных гепатитах 191

ГЛАВА 6. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ПАТОМОРФОЛОГИЯ И 203-224 ГИСТОИММУНОХИМИЯ ХРОНИЧЕСКИХ НСУ- И НВУ+НСУ-ИНФЕКЦИЙ

6.1. Патоморфогенез хронических гепатитов В, С и В+С 203

6.2. Результаты иммуногистохимического исследования 223-224 биоптатов печени и аутопсийного материала

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогнозирование течения и исходов хронических гепатитов»

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

А/г коэффициент — альбуминово-глобуллиновый коэффициент

АД - артериальное давление

АЛТ - аланинаминотрансфераза

АСТ - аспартатаминотрансфераза

АТ - антитела

АТ к вАТ - антитела к гаммаглютаминтрансферазе (при СД типа I)

АТ к ДНК - антитела к ДНК

АТ к КЛ - антитела к кардиолипину

АТ к ТГ - антитела к тиреоглобуллину

ГГТП - гаммаглютамилтрансфераза

ГКГ - главный комплекс гистосовместимости

ГЦК - гепатоцеллюлярная карцинома

ИГА - индекс гистологической активности

ИФА - иммуноферментный анализ

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

ОВГ - острый вирусный гепатит

ОВГ В - острый вирусный гепатит В

ОВГ С - острый вирусный гепатит С

ОВГ В+С - острый вирусный микст гепатит В+С

ПГ - портальная гипертензия

ПЦР - полимеразная цепная реакция

Шьфактор — резус-фактор

РФ — ревматоидный фактор

СД - сахарный диабет

СРБ - С реактивный протеин

ФП - фагоцитарный показатель

ФЧ - фагоцитарное число

ХГ - хронический гепатит

ХВГ - хронический вирусный гепатит

ХГВ - хронический вирусный гепатит В

ХГнВЭ - хронический гепатит не вирусной этиологии

ХГС - хронический вирусный гепатит С

ХГВ+С - хронический вирусный микст гепатит В+С

ХПН - хроническая почечная недостаточность

ЦИК — циркулирующие иммунные комплексы

ЦП - цирроз печени

ЦПВ - цирроз печени вирусный В

ЦПнВЭ — цирроз печени не вирусной этиологии

ЦПС - цирроз печени вирусный С

ЦПВ+С - цирроз печени вирусный В+С

ЩФ - щелочная фосфатаза

АЬ — антитела

Ag - антиген

ANA - антинуклеарные антитела AMA — антимитохондриальные антитела CD4 - маркер Т-хелперов CD8 — маркер Т-супрессоров

CD4/CD8 = IRI - иммунорегуляторный индекс (ИРИ)

НВе Ag - пресердцевинный антиген HBV

НВе АЬ - антитела к HBeAg

HBcor Ag - сердцевинный антиген HBV

HBcor Ab - антитела к HBcAg

HBs Ag - поверхностный антиген вируса гепатита В HBs АЬ - антитела к HBsAg HBV - вирус гепатита В

HBV DNA - дезоксирибонуклеиновая кислота вируса гепатита В

HCV - вирус гепатита С

HCV АЬ - антитела к HCV

HCV Ab core - структурные белки HCV

HCV RNA — рибонуклеиновая кислота вируса гепатита С

HLA - система локуса а человеческих лейкоцитов, или главная система тканевой совместимости человека LE-клетки - волчаночные клетки IgA - иммуноглобулины класса А IgG - иммуноглобулины класса G IgM - иммуноглобулины класса М

NS з-5 - неструктурные белки нуклеокапсида вируса гепатита С

ВВЕДЕНИЕ АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ Хронические вирусные гепатиты по своей социально-экономической и медицинской значимости занимают одно из ведущих мест в патологии человека, характеризуясь глобальным распространением, неуклонной тенденцией к росту заболеваемости, в основном хроническими формами, высоким уровнем в структуре смертности в мире (Покровский В.И. и др., 1996, 2000; Ивашкин В.Т., 1997, 2002; Соринсон С.Н., 1998; Лобзин Ю.В. и др. 2000; Радченко В.Г., 2002, 2003; Лок А.С.Ф., МакМахон Б.Дж., 2004). Вирусные гепатиты помимо, острых респираторных заболеваний, ВИЧ-инфекции и в ряде регионов туберкулеза составляют группу кризисных инфекций современности (Лобзин Ю.В. и др., 2003). Высокой остается смертность от инфекционных болезней, на которую по данным ВОЗ, на территории земного шара приходится 25-45%, и основными причинами данных смертей являются вирусные гепатиты, а также пневмония, туберкулез, корь, диарея и ВИЧ-инфекция (Малеев В.В., Покровский В.И., 2004).

В России отмечается опережающее увеличение заболеваемости гепатитом С, рост заболеваемости микстгепатитом В+С (Шагильдян И.В., 1999, 2000, 2001; Гепатит С: консенсус 2000; Ющук Н.Д. и др., 2000, 2002; Лучшев В.И. и др., 2004; Горбаков В.В. и др., 2002; Радченко В.Г. и др., 2004). В последнее десятилетие вирусные гепатиты с гемоконтактным путем передачи приобрели в России особое значение в связи с ростом наркомании. Известно, что до 80% потребителей инъекционных наркотиков инфицированы вирусами В, С или обоими одновременно (Еналеева Д.Ш. и др., 2003; Лок А.С.Ф., МакМахон Б.Дж., 2004; CotrinaM. et al., 1993; Desment V.J., 1994).

Особую актуальность приобретает проблема хронических вирусных мик-стгепатитов В и С, В и Д, отличающихся сложностями ранней диагностики, терапии, разнообразием клинических проявлений, ранним формированием цирроза, приводящего к инвалидизации и нередко заканчивающегося летальным исходом (Апросина З.Г., Серов В.В., 1995; Власов H.H. и др., 1997; Соринсон С.Н., 1998; Минушкин О.Н., Румянцев О.Н., 2001; Rizzetto М, 1996; Manns М.,

1996; ВизИе1ко О., 1999). За годы интенсивного изучения проблем хронических вирусных гепатитов многочисленными коллективами отечественных и зарубежных исследователей раскрыты многие принципиальные вопросы этиологии, патогенеза, верификации диагноза, течения и исходов этой группы инфекций (Рахманова А.Г. и др., 2001; Ивашкин В.Т. и др., 2002; Серов В.В., Апросина З.Г., 2004; Радченко В.Г. и др., 2004).

Однако до настоящего времени не решены вопросы оценки прогнозирования течения и исходов хронических вирусных гепатитов. Данная проблема изучалась некоторыми отечественными и зарубежными гепатологами. Представлены немногочисленные и подчас противоречивые сведения о прогностической роли тех или ■ иных факторов, влияющих на процессы хронизации НВУ- и НСУ-инфекции и развития первичной гепатокарциномы (Лучшев В.И. и др., 2005; Павлов Ч.С. и др., 2005; Шерлок Ш., Дули Дж., 2002; Майер К.-П., 2004; Блюм Х.Е., 2005). В неполной мере отражены вопросы, связанные с изучением факторов, влияющих на течение и исходы хронических вирусных гепатитов, трансформацию хронических гепатитов в цирроз и его прогрессирование. Остается актуальным и верным положение, что наука на современном этапе не располагает «. надежными критериями прогноза инфекционных заболеваний» (Малеев В.В., Покровский В.И., 2004). Учитывая вышеизложенное, определены цель работы и задачи исследования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: На основе комплексных исследований установить наиболее значимые факторы, определяющие характер течения, прогнозирование исходов хронических вирусных гепатитов на всех стадиях течения, трансформации их в циррозы и первичную гепатокарциному и развития декомпенсации циррозов печени.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Установить клинические факторы, влияющие на течение и исход хронических моно и микствирусных гепатитов и циррозов печени В и С.

2. Изучить нозологическую структуру и значимость внепеченочных проявлений в оценке исхода хронических моно- и микствирусных гепатитов и циррозов печени В и С.

3. Выделить наиболее значимые показатели конституционального, клеточного, гуморального иммунитета, факторов неспецифической защиты для оценки характера течения и прогноза исхода хронических моно-и микствирусных гепатитов и циррозов печени В и С.

4. Установить патоморфологические критерии прогноза хронических моно и микствирусных гепатитов В и С и их трансформации в циррозы печени.

5. На основе клинических, серологических, вирусологических, иммунологических и морфологических результатов разработать концептуальную схему оценки прогноза хронических моно- и микствирусных гепатитов В и С и их трансформации в циррозы, а также факторов развития декомпенсации циррозов.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ 1. На всех стадиях течения хронических вирусных заболеваний печени чаще диагностируются: артральгии, реактивная артропатия, снижение активности холи-нэстеразы ниже 3500 U/1, особенно при циррозах печени; при микствирусных хроническом гепатите и циррозе печени В+С - повышение сывороточного железа; при хроническом гепатите и циррозе печени С - повышение активности ЩФ. Наиболее неблагоприятное течение имели хронические микствирусные гепатит и цирроз В+С. Наиболее значимыми факторами злокачественного течения хронических моно- и микствирусных гепатитов В и С и трансформации в циррозы печени являются длительность HBV- и HCV-инфицирования, наличие портальной гипертен-зии, сочетания с соматической патологией, а показателями развития декомпенсации циррозов печени — также активность и класс циррозов, высокая степень портальной гипертензии и наличие ее осложнений. Независимыми факторами про-грессирования хронических вирусных заболеваний печени на всех стадиях их течения являются сопутствующие соматические заболевания - артериальная гипер-тензия и сахарный диабет.

2. Гаплотипы I класса HLA при хроническом гепатите В (АЗ-В44, А28-В8, Cw3-A3, Cw4-A25) и хроническом гепатите С (АЗ-В41, А9-В39, Cw3-B8, Cw4

А25, Cw6-A9, Cw6-A10) являются относительными конституциональными маркерами хронизации HBV- и HCV-инфекции, а антигены и гаплотипы I класса HLA при хроническом гепатите В (АЗ-В18, All-B 18, А28-В27) и при хроническом гепатите С (Cw6, А9-В18, Cw6-B40) - относительными маркерами имму-норезистентности к данным инфекциям или их иммунопротекторами.

3. Внепеченочные проявления хронических моно- и микствирусных гепатитов В и С, представленные гематологическими, ревматологическими и неф-рологическими заболеваниями, встречаются в 32,7% случаев, у четверти (25,4%) больных в сочетаниях, а у каждого десятого (13%) - предшествуя и преобладая в клинике. Чаще внепеченочные проявления выявляются при моновирусных заболеваниях печени - ХГВ/ЦПВ (42,3%) и ХГС/ЦПС (32,1%), реже -при микствирусных - ХГВ+С/ЦПВ+С (20,9%). В 61% диагностируются иммунная цитопения, мезангиопролиферативный хронический гломерулонефрит, артральгия и реактивная артропатия, васкулиты (в основном дермальные ангини-ты). К редким внепеченочным проявлениям относятся смешанная криоглобу-линемия (триада Мельтцера), сиалоаденит, дерматомиозит/полимиозит (ДМ/ПМ), геморрагический васкулит, нодозный периартериит.

Наличие у больных внепеченочных проявлений гематологического, ревматологического, нефрологического, сосудистого характера следует рассматривать как неблагоприятные факторы, способствующие прогрессированию хронических вирусных гепатитов и циррозы. Установлено, что при хронических гепатитах прогностически неблагоприятным является наличие хронического гломе-рулонефрита, васкулитов., а при циррозах - цитопении (анемии, тромбоцитопе-нии), васкулитов, реактивной артропатии, хронического гломерулонефрита.

4. Факторами прогрессирования инфекционного HBV/HCV-процесса с возможным исходом в цирроз печени являются: мужской пол больных - для ХГС и ХГВ+С; возраст больных старше 50 лет - для ЦПВ; длительность инфицирования - для ХГС, ЦПВ, ЦПС; употребление алкоголя - для ХГВ/ЦПВ, ХГВ+С/ЦПВ+С; высокая активность АЛТ для ХГВ, ХГВ+С; наличие сопутствующей патологии и внепеченочных системных проявлений - хронического гломерулонефрита (ХГН) - для всех заболеваний, АГ - для ХГВ/ЦПВ и ХГВ+С/ЦПВ+С, СД - для ХГВ/ЦПВ, ХГС/ЦПС, панкреатита, гастри-та/гастродуоденита - для ХГВ+С/ЦПВ+С; микстинфекция HBV+HCV для ХГВ+С/ЦПВ+С и ГЦК; высокая степень фиброза и гистологической активности.

К факторами прогрессирования хронических вирусных гепатитов с исходом в цирроз отнесены наличие: признаков портальной гипертензии; сопутствующей патологии (артериальной гипертензии, сахарного диабета); внепече-ночных проявлений (хронического гломерулонефрита, реактивной артропатии, васкулитов, анемии); иммунологический дисбаланс (снижение содержания CD4, CD8, комплемента, повышение активности фагоцитоза); циркуляция в крови высоких титров HBsAb, неструктурных белков, особенно NS3, NS4, NS5, выделение RNA HCV.

Факторами, ухудшающими прогноз циррозов печени, и факторами риска развития их декомпенсации являются: высокая степень портальной гипертензии и ее прогрессирование; развитие осложнений; активность цирроза; употребление алкоголя; гипоальбуминемия; гипербилирубинемия; снижение протромбина сыворотки; падение активности холинэстеразы ниже 3500 U/I; внепеченоч-ные проявления (анемия, тромбоцитопения, васкулиты); HBsAg-емия, наличие неструктурных белков NS3, NS4, NS5; микстинфекция HBV+HCV.

5. Установлено значение возбудителя, фазы его биологического цикла в формировании тяжести течения хронического вирусного гепатита и степени активности патоморфологических характеристик: при хронической HBV-инфекции выраженная активность патологического процесса в печени с пери-портальной локализацией имеет место у 68% больных; при хронической HCV-инфекции преобладают морфологически малоактивные формы патологии у 57,1% больных, характеризующиеся при этом синдромом цитолиза. Для ХГВ характерна высокая гистологическая активность, «матово-стекловидные» гепа-тоциты, внутриклеточный холестаз, для ХГС - мелкокапельная жировая дистрофия, перидуктальный склероз, лимфоидные фолликулы, ХГВ+С свойственна высокая степень фиброза.

6. Хронические гепатиты В, С и В+С протекают на фоне глубоких нарушений клеточного иммунитета (абсолютная CD3- и CDg-лимфопения), дисбаланса иммунорегуляторных клеток и сформированного иммунокомплексного компонента.

7. Определена возможность своевременного распознавания и прогнозирования хронического гепатита В, С и В+С на основании результатов систематического целенаправленного наблюдения за динамикой клинико-биохимических и морфологических показателей, предлагается комплекс признаков, свидетельствующих о фазе болезни: а) оценка титров HBsAg, HBcor IgM, а также HCVAb, HCVAb IgM, структурных и неструктурных белков core, NS3, NS4, NS5, детекции RNA HCV; б) снижение активности холинэстеразы <3500 U/1, повышение СОЭ, СРБ, активности ГГТП и ЩФ, а при циррозах еще и повышение активности АЛТ, ACT, сывороточного железа, гипербилирубинемия; в) наличие отеков, портальной гипертензии, при циррозах - высокой ее степени и наличия ее осложнений; г) при хронических гепатитах - наличие стигматов, лимфаденита, нарастание интоксикации, геморрагий, при циррозах - еще и расстройства сна, потеря массы тела.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

Установлено, что сопутствующие соматические заболевания (сахарный диабет типа II, артериальная гипертония, болезни желудка, панкреатобилиарной системы), встречающиеся у 86,2% исследованных больных преимущественно молодого возраста, являются неблагоприятными прогностическими кофакторами как для хронических моно- и микствирусных гепатитов В и С, так и для вирусных циррозов. К числу неблагоприятных прогностических факторов хронических моно- и микствирусных гепатитов и циррозов В и С также относятся внепеченочные системные проявления HBV- и HCV-инфекций, встречающиеся у трети больных (32,7%), изолированного или сочетанного у каждого четвертого пациента (25,4%) характера, а у каждого десятого больного (13%) превалирующие в клинике. Внепеченочные проявления хронических заболеваний печени моновирусной этиологии В и С регистрируются вдвое чаще, чем при микствирусной В+С. К внепеченочным проявлениям относятся гематологические, ревматологические, нефрологические заболевания, среди которых - реактивная артропатия, хронический гломерулонефрит, васкулиты являются факторами неблагоприятного прогноза хронических моно- и микствирусных гепатитов В и С, а цитопении еще и циррозов печени.

Охарактеризованы особенности клинического течения хронических вирусных гепатитов моно- (В и С) и микст- (В+С) этиологии в сочетании с морфологическими признаками патологического процесса в печени, включающими оценку клеточного инфильтрата. Получены новые данные, отражающие стереотипные изменения характера клеточного состава инфильтрата портальных трактов при хронических вирусных гепатитах, обусловленные степенью активности патологического процесса, а не типом возбудителя. Получены данные о количественных изменениях межклеточной и клеточно-гуморальной кооперации при вирусных гепатитах В и С.

Установлено, что среди параметров конституционального иммунитета им-муногенетическими маркерами хронизации HBV-инфекции с развитием хронического гепатита В выступают гаплотипы HLA АЗ-В44, А28-В8, Cw3-A3 и Cw4-A25, а хронизации HCV-инфекции и развития хронического гепатита С - АЗ-В41, А9-В39, Cw3-B8, Cw4-A25, Cw6-A9 и Cw6-A10. Иммунопротекторами или маркерами, иммунорезистентности в отношении хронизации HBV-инфекции являются антигены и гаплотипы HLA АЗ-В18, Al 1-В18, А28-В27, а в отношении HCV-инфекции - HLA-Cw6, А9-В18, Cw6-B40.

Прогностически неблагоприятными факторами течения хронических моно- и микствирусных гепатитов В и С, особенно на стадии циррозов печени и при микстинфицировании В+С, являются: депрессия клеточного звена иммунитета с глубоким дефицитом Т-лимфоцитов и их субпопуляций; дисбаланс гуморального звена иммунитета - понижение титров IgA при хронических гепатитах и повышение их при циррозах, повышение содержания IgM и IgG на всех стадиях течения хронических заболеваний печени, особенно при циррозах, а повышение ЦИК наиболее значимо при моно- и микстинфицировании HBV, особенно на стадии циррозов печени В и В+С; формирование стойкой дисфункции факторов неспецифической защиты со снижением содержания комплемента, особенно при моноинфекции HBV, при хроническом гепатите В и циррозе печени В.

Установлено, что к дополнительным прогностическим признакам формирования циррозов печени, особенно ЦПВ, относятся: снижение абсолютного числа лимфоцитов ниже 1x10%, снижение абсолютного числа Т-лимфоцитов (менее 500 в 1 мкл), снижение абсолютного числа Т-супрессоров (менее 250 в 1 мкл), увеличение содержания IgG в крови (более 15 г/л), нарастание титров ЦИК в 2 и более раз.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ

На основании проведенного комплексного исследования расширены представления: об особенностях течения и исходов хронических вирусных заболеваний печени; частоте, структуре, тяжести внепеченочных системных проявле

• , > ний HBV- и HCV-инфекций; сопутствующей соматической патологии в прогнозе хронических моно- и микствирусных гепатитов и циррозов В и С.

Установлено, что неблагоприятными прогностическими признаками течения и исходов хронических моно и микствирусных гепатитов и циррозов В и С является наличие внепеченочных проявлений - реактивной артропатии, хронического гломерулонефрита, васкулитов, цитопении. Особого внимания заслуживает то, что внепеченочные проявления встречаются у каждого третьего больного хроническими вирусными гепатитами, причем у каждого 5-го из них они имеют сочетанный характер и оказывают негативное воздействие на течение и исходы хронических вирусных гепатитов. Внепеченочные проявления хронических гепатитов у каждого десятого больного предшествуют клиническим проявлениям симптоматологии основного заболевания.

Доказательством взаимосвязи внепеченочных проявлений с заболеванием печени является обнаружение маркеров HBV и HCV в различных биологических жидкостях и в различных тканях организма.

Сопутствующие заболевания, среди которых наиболее прогностически значимыми являются артериальная гипертензия и сахарный диабет типа II усугубляют течение хронических гепатитов в связи с дополнительной медикаментозной нагрузкой на печень в ходе их лечения.

Антигены и гаплотипы I класса ГКГ системы HLA АЗ-В44, А28-В8, Cw3-АЗ, Cw4-A25 при хроническом гепатите В (ХГВ) и АЗ-В41, А9-В39, Cw3-B8, Cw4-A25, Cw6-A9, Cw6-A10 при хроническом гепатите С (ХГС) являются конституциональными маркерами хронизации HBV- и HCV-инфекции, a HLA АЗ-В18, All-B 18, А28-В27 при ХГВ и HLA-Cw6, А9-В18, Cw6-B40 при ХГС - им-муногенетическими протекторами или маркерами иммунорезистентности хронизации вирусных гепатитных инфекций.

Для оценки прогноза течения и исходов хронических моно- и микствирус-ных заболеваний печени В и С существенное значение имеет характер морфологических изменений в ткани печени. Активность гепатита по уровням портального и перипортального воспаления и высокой степени фиброза (F2 и более) являются прогностически неблагоприятными маркерами течения хронических вирусных гепатитов. Установлено, что различные этиологические варианты хронических вирусных гепатитов имеют особенности патоморфологических изменений в печени. Для хронического гепатита В характерно преобладание воспаления в печени по сумме баллов ИГА, наличие смешанной клеточной инфильтрации, «матово-стекловидных» гепатоцитов, внутриклеточного холестаза, для ХГС - наличие лимфоидных фолликулов и перидуктального склероза, а для ХГВ+С - массивных фиброзных изменений в печени.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения работы и результаты проведенных исследований доложены и обсуждены на III, IV, V Российских гастроэнтерологических неделях (Москва, 1997, 1998, 1999); Международной конференции (Тбилиси, Грузия, 1998); Съезде научного общества гастроэнтерологов (Москва, 1999); IX и XII Международных конгрессах по болезням печени (Базель, Швейцария, 1999; Фрайбург, Германия, 2003); Европейском ревматологическом конгрессе (Ницца, Франция, 2000); Международном Фальк-симпозиуме (Лейпциг, Германия, 2002); Конференции, посвященной 300-летию Санкт-Петербурга (Санкт-Петербург, 2003), заседаниях проблемной комиссии «Инфекционные болезни» СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова (2004, 2005).

ПУБЛИКАЦИИ

Опубликовано 215 научных и учебно-методических работ, в том числе по теме диссертации - 49 работ, из них 1 монография, 12 статей, в том числе 10 в рецензируемых журналах ВАК.

ВНЕДРЕНИЕ

По результатам проведенных исследований разработаны и внедрены в практическое здравоохранение Целевая программа «Вирусные гепатиты в Ульяновской области» (на 2001-2005 годы), издан приказ об открытии «Областного гепатологического центра». Основные положения, результаты и выводы работы внедрены в учебный процесс на медицинском факультете Ульяновского государственного университета, в том числе в виде элективного курса «Практическая гепатология», изданы 6 практических рекомендаций и пособий для врачей и студентов.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Арямкина, Ольга Леонидовна

ВЫВОДЫ

1. В структуре хронических вирусных гепатитов Ульяновской области хронический гепатит С составляет 65-73%, заболеваемость которым вдвое превышает общероссийский уровень, имеет прогрессивные темпы роста с преобладанием парентерально-наркотического пути инфицирования.

2. Для клиники хронических вирусных гепатитов по данным 10-летнего периода наблюдения характерно:

- в 80,4% случаев отмечается стабильное состояние, из них при хронических гепатитах - у 88,6% больных, при циррозах - у 61,7% пациентов;

- в 14% случаев формируется прогрессирующее течение заболеваний, из них у каждого десятого больного (10,6%) хроническими гепатитами наступает трансформация в циррозы, чаще ЦПС (17%), а у каждого третьего больного (27,1%) циррозами формируется их декомпенсация;

- в 5,6% случаев отмечен летальный исход, из них у 1,36% больных хроническими гепатитами, у 11,2% - циррозами, у 100% - ГЦК;

- 10-летняя выживаемость при предположительной продолжительности хронических гепатитов 3-6-10 лет составляет 94,4%, при циррозах -88,8%;

- продолжительность HBV- и HCV-инфицирования, мужской пол и этанол при хронических гепатитах, циррозах В, С и В+С и ГЦК, а также возраст больных циррозами печени и ГЦК выступили прогностическими факторами прогрессирования заболеваний;

- наличие у 86,2% больных сопутствующих заболеваний, особенно артериальной гипертензии и сахарного диабета типа II, является кофактором прогрессирования хронических моно- и микствирусных гепатитов и циррозов В и С.

3. У трети больных (32,7%) имеют место внепеченочные проявления НВУ- и НСУ-инфекции - гематологические, ревматологические, нефрологи-ческие, у каждого четвертого (25,5%) в сочетаниях, а в 8-13% случаев -предшествующие клинике основного заболевания и доминирующие в ней, диагностируемые в 2-2,5 раза чаще при циррозах. Внепеченочные проявления являются независимыми факторами прогрессирования хронических гепатитов и циррозов печени, в том числе анемия, хронический гломеруло-нефрит, реактивная артропатия, васкулиты, а при циррозах - триада гиперсп-ленизма (лейкопения, анемия, тромбоцитопения).

4. Генетическими маркерами хронизации HBV-инфекции с формированием хронического гепатита В являются гаплотипы HLA АЗ-В44, А28-В8, Cw3-A3 и Cw4-A25, а хронизации НСУ-инфекции с формированием хронического гепатита С - АЗ-В41, А9-В39, Cw3-B8, Cw4-A25, Cw6-A9 и Cw6-A10. Маркерами конституциональной иммунорезистентности хронизации HBV-инфекции являются антигены "и гаплотипы АЗ-В18, Al 1-В18 и

А28-В27, а HCV-инфекции - HLA-Cw6, А9-В18 и Cw6-B40. Маркеры конституционального иммунитета, свидетельствующие о хронизации HBV- и HCV-инфекции выявляются в 3-8 и в 3-20 раз чаще, а иммуногенетические маркеры иммунорезистентности - в 3-8 раз реже, чем среди здоровой популяции региона.

5. На всех этапах течения хронических моно- и микствирусных гепатитов В и С выявляется дисбаланс иммунной системы, проявляющийся глубоким дефицитом Т-лимфоцитов и их субпопуляций, особенно на стадии циррозов печени и при микстинфицировании HBV+HCV. Независимыми иммунологическими факторами прогрессирования хронических гепатитов являются лимфопения, снижение CD3-, CD4-, CDg-лимфоцитов, активности фагоцитоза, комплемента, повышение IgG, а циррозов печени -еще и повышение ЦИК. К дополнительным прогностическим признакам формирования цирроза печени, особенно ЦПВ, относятся снижение абсолютного числа лимфоцитов ниже 1 х 109/л, снижение абсолютного числа СОз-лимфоцитов менее 500 в 1 мкл, снижение абсолютного числа CDg-клеток менее 250 в 1 мкл, увеличение содержания IgG в крови более 15 г/л, нарастание титров ЦИК в 2 и более раз и снижение уровня комплемента ниже 35%.

6. При хроническом гепатите В преобладают морфологические признаки воспаления с наиболее высокими баллами индекса гистологической активности (ИГА), определяются «матово-стекловидные» гепатоциты, внутриклеточный холестаз. При хроническом гепатите С преобладают признаки фиброза, регистрируются мелкокапельная жировая дистрофия, лимфоидные фолликулы, перидуктальный склероз. При хроническом мик-стгепатите В+С преобладает смешанная клеточная инфильтрация порталь-но и периваскулярно, ступенчатые и мостовидные некрозы, преимущественно тяжелый фиброз. Высокая степень фиброза и портального воспаления являются факторами, способствующими трансформации хронических моно- и микствирусных гепатитов В и С в циррозы.

7. Факторами прогрессирования HBV/HCV-процесса с возможным исходом в цирроз печени и первичную гепатокарциному (ГЦК) являются мужской пол, возраст более 50 лет, употребление алкоголя, степень активности портального воспаления в печени, высокая степень фиброза, сопутствующая патология (артериальная гипертония, сахарный диабет типа II), микстинфицирование HBV+HCV, продолжительность инфицирования, детекция RNA HCV у больных ХГВ+С, стойкие отеки, транзиторный асцит, спленомегалия, нарастающее похудание. Независимыми факторами прогрессирования хронических моно- и микствирусных гепатитов В и С выступили кожные стигматы, лимфаденит, нарастание интоксикации, геморрагический, отечно-асцитический синдромы, наличие портальной гипер-тензии, повышение СОЭ, СРБ, активности ГГТП и ЩФ, снижение активности холинэстеразы, особенно ниже уровня 3500 U/I, а также высокие титры HBsAb, HBcorAb, HCVAb, NS3, NS4, детекция RNA HCV.

Факторами риска развития декомпенсации циррозов являются коин-фекция HBV+HCV, геморрагии, понижение активности фагоцитоза, так же как и при хронических гепатитах - наличие внепеченочных системных проявлений хронических HBV- и HCV-инфекций (хронического гломеру-лонефрита, реактивной артропатии, анемии, васкулитов). Независимыми факторами формирования декомпенсации циррозов печени являются стигматы, лимфаденит, нарастание интоксикации, расстройства сна, потеря массы тела, стойкие отеки, высокая степень портальной гипертензии и ее осложнения, повышение активности AJIT, ACT, ГГТП и ЩФ, увеличение сывороточного железа, повышение креатинина, гипербилирубинемия, снижение активности холинэстеразы ниже уровня 3500 U/I, особенно для ЦПВ, циркуляция в высоких титрах HBsAg, HBeAb, HBcorAb, HCVAb, HCVAbcore, NS3, NS4, NS5, детекция RNA HCV, DNA HBV.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оценки характера течения хронических HBV- и HCV-инфекций, течения и прогноза хронических моно- и микствирусных гепатитов и циррозов В и С необходимо комплексное исследование, включающее в себя весь спектр современных методов диагностики - лабораторных, серологических, вирусологических, генотипирования вирусов, инструментальных, морфологических, сонографических, эндоскопических.

2. На неблагоприятное течение хронических моно- и микствирусных гепатитов В и С указывают продолжительность HBV- и HCV-инфицирования, особенно для ХГС, давность заболевания, указания на перенесенный в анамнезе острый вирусный гепатит, наличие сопутствующей соматической патологии и внепеченочных проявлений, нарастание интоксикации, лимфаденит, кожные стигматы, геморрагии, трофические расстройства, спленомегалия, отеки, особенно для ХГВ и ХГВ+С, асцит, портальная гипертензия, маркеры воспалительных реакций (СОЭ, СРБ), холе-стаза (активность ГГТП, ЩФ), снижение активности холинэстеразы, лим-фопения, снижение содержания CD3-, CD4- CDg-лимфоцитов, активности фагоцитоза, комплемента, повышение титров IgA, IgG, наличие аутоиммунных маркеров (AT к ДНК, AT к KJI, ANA, LE-клеток, особенно для ХГВ+С). Степень фиброза F2 и более, а также портальное и перипорталь-ное воспаление являются морфологическими прогностическими факторами неблагоприятного течения и исходов хронических моно- и микствирусных гепатитов В и С.

3. На неблагоприятное течение хронических моно- и микствирусных циррозов печени В и С указывают длительность заболевания, особенно для ЦПВ, кратность обострений, особенно для ЦПС, ЦПВ+С, указания на употребление алкоголя, особенно при ЦПС и ЦПВ+С, кожные стигматы, лимфаденит, сухость кожи, нарастание интоксикации, прогрессирующие расстройства сна, миальгии, похудание, нарастание отеков, особенно для ЦПВ+С, высокая степень ПГ, повышение активности AJIT, ACT, ГГТП и ЩФ, увеличение сывороточного железа, гипербилирубинемия, снижение активности холинэстеразы, HBsAg-емия, детекция DNA HBV для ЦПВ, ЦПС - наличие структурных и неструктурных белков HCV - core, NS4, NS5 для ЦПС, HBcorAb IgM, HCVAb core, NS3, NS4, NS5 для ЦПВ+С, депрессии иммунитета (лимфопении, снижения CD3-, CD4- CDs-лимфоцитов, Т-хелперов, Т-супрессоров, активности фагоцитоза), повышение ЦИК, наличие сопутствующей патологии и внепеченочных проявлений HBV- и HCV-инфекции (реактивной артропатии, хронического гломерулонефрита, вас-кулитов, цитопении, особенно тромбоцитопении).

Первичную гепатоцеллюлярную карциному у больных циррозом печени вирусного генеза с высокой степенью портальной гипертензии можно заподозрить при наличии интоксикации, прогрессирующего похудания, рефрактерного асцита, длительного субфебрилитета, лимфопении, стойкой анемии. При подозрении на ГЦК необходимо систематическое проведение сонографических исследований и определение содержания а-фетопротеина сыворотки.

4. Прогноз хронического гепатита В определяется также следующими признаками: иммуногенетическими параметрами - гаплотипами HLA АЗ-В44, А28-В8, Cw3-A3 и Cw4-A25; клиническими - наличием отеков; лабораторными - активностью AJIT и ЛДГ; наличием сопутствующей патологии (заболеваний панкреатобилиарной системы) и внепеченочных проявлений (реактивной артропатии, васкулитов); детекцией DNA HBV, а морфологическим маркером хронического гепатита В является высокая гистологическая активность.

5. Прогноз хронического гепатита С определяется таюке следующими признаками: частотой обострений; мужским полом; иммуногенетическими параметрами - гаплотипами АЗ-В41, А9-В39, Cw3-B8, Cw4-A25, Cw6-A9 и Cw6-A10; лабораторными - высокой активностью ACT, КФК; серологическими - HCVAb, в том числе IgM, NS3, NS4, детекцией RNA HCV; наличием сопутствующей патологии (артериальной гипертензии, сахарного диабета типа II) и внепеченочных проявлений (цитопении, васкулитов, хронического гломерулонефрита), а морфологическими маркерами хронического гепатита С являются наличие лимфоидных фолликулов и перидуктальный склероз.

6. Прогноз хронического микствирусного гепатита В+С определяется также следующими признаками: злоупотреблением алкоголя; отечно-асцитическим синдромом; лабораторными параметрами - высокой активностью AJIT и ЛДГ; серологическими - HBcorAb IgM, HCVAb, детекцией RNA HCV; наличием сопутствующей патологии (артериальной гипертен-зии, хронического панкреатита, сахарного диабета типа II) и внепеченоч-ных проявлений (хронического гломерулонефрита, цитопении), а морфологическим маркером хронического микстгепатита В+С является высокая степень фиброза.

7. Поскольку прогноз хронических моно- и микствирусных заболеваний печени В и С усугубляется сопутствующими соматическими заболеваниями и наличием внепеченочных проявлений HBV- и HCV-инфекции, в тактике ведения данных больных следует учитывать возможность негативного влияния на печень фармакотерапии, используемой для лечения различной патологии внутренних органов. Для лечения внепеченочных проявлений необходимо применение в том числе адекватной этиотропной терапии противовирусными препаратами.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Арямкина, Ольга Леонидовна, 2006 год

1. Аббасова С.Г. Система FAS-FALS в норме и патологии /С.Г. Аббасова, В.М. Липкин, H.H. Трапезников, Н.Е. Кушлинский //Вопросы биологии, медицины, фаракологии, химии.- 1999.- №3.- С. 3-17.

2. Абдурахманов Д.Т. Внепеченочные проявления хронической HBV-инфекции /Д.Т. Абдурахманов, A.B. Русских //Клиническая фармакология и терапия.- 2003.- № 1.- т. 12.- С. 18-22.

3. Абдурахманов Д.Т. Клинико-морфологическая характеристика хронической HBeAg-негативной HBV-инфекции с нормальным уровнем амнотрансфераз /Д.Т. Абдурахманов, Т.И. Некрасова //Клиническая медицина, 2003.- т. 83.-№5.- С.43-47.

4. Антонова Т.В. Течение вирусных гепатитов у пациентов отделения гемодиализа /Т.В. Антонова, Е.М. Костерева //«Гепатит В, С, D и G проблемы изучения, диагностики, лечения и профилактики".- Москва, 1999. - С 9-10.

5. Апросина З.Г. Характеристика хронических заболеваний печени с наличием сывороточных маркеров вируса гепатита В /З.Г. Апросина, Т.Н. Лопатина, Э.П. Яковенко и др. //Терапевтический архив.- 1988.- т. 60.- № 11.- С. 23-28.

6. Апросина З.Г. Вирус гепатита В в патологии (часть 1): структурный и антигенный анализ; гепадновирусы; эпидемиология; пато- и морфогенез поражения печени /З.Г. Апросина, П.Е. Крель //Клиническая медицина.- 1989.- т. 67,-№9.- С. 12-18.

7. Ю.Апросина З.Г. Вирус гепатита В как вероятный этиологический фактор болезни Шегрена /З.Г. Апросина, В.В. Серов, Т.Н. Лопаткина //Терапевтический архив.- 1993.- т. 65.- № 4.- С. 73-78.

8. Апросина З.Г. Хронические вирусные заболевания печени /З.Г. Апросина, В.В. Серов //Терапевтический архив. 1995. - т. 67. - № 5. - С. 77-80.

9. Апросина З.Г. Внепеченочные проявления хронического гепатита В (ХГВ) и С (ХГС) /З.Г. Апросина, В.В. Серов //«Новые направления в гепатологии»: тезисы докладов Фальк-симпозиума № 92. Санкт-Петербург, 1996. - С. 28.

10. Апросина З.Г. Своеобразное течение хронической генерализованной инфекции вируса гепатита В (клинико-морфологическое наблюдение) /З.Г. Апросина, В.В. Борисова, П.Е. Крель и др. //Терапевтический архив.- 1996.- т. 68.-№11.-С. 16-21.

11. Апросина З.Г. Внепеченочные проявления хронических вирусных заболеваний печени /З.Г. Апросина, В.В. Серов, П.Е. Крель, Т.М. Игнатова //Архив патологии.- 1999.- т. 61.-№ 5.- С. 51-55.

12. Аргинов A.C. Пункционная биопсия в диагностике хронических заболеваний печени /A.C. Аргинов, Л.И. Аруин, С.Д. Шепелева, В.Д. Ткачев //Терапевтический архив.- 1996.- т. 68.- № 2.- С. 5-7.

13. Аруин Л.И. Морфологическая классификация хронического гепатита /Л.И. Аруин //Архив патологии.- 1995.- т. 57.- вып. 3.- С. 3-6.

14. Аруин Л.И. Апоптоз и патология печени /Л.И. Аруин //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.- 1998.- т. VIII.- № 2.- С. 6-11.

15. Афанасьев А.Ю. Индикация антител к вирусу гепатита С с разделением на классы Ig М и Ig G и ее клиническое значение /А.Ю. Афанасьев //Клиническая лабораторная диагностика.- 1996.- № 2.- С. 43-44.

16. Балаян М.С. Энциклопедический словарь вирусные гепатиты /М.С. Балаян, М.И. Михайлов. - М.: Амипресс, 1999.- 304 с.

17. Баранов A.A. Диагностика и лечение хронических вирусных гепатитов В,С и Д у детей. Пособие для врачей /A.A. Баранов, Б.С. Каганов, В.Ф. Учайкин и др. Москва, 2003. - 84 с.

18. Бацков С.С. Новые подходы к использованию сонографии в гепатологии /С.С. Бацков, A.B. Гордиенко //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 1997.- № 5.- т. VII.- Приложение 5.- С. 137.

19. Белобородова Э.И. Метаболические аспекты прогнозирования хронического вирусного гепатита /Э.И. Белобородова, И.В. Савченко, Е.В. Белобородова и др. //Клиническая медицина, 2005.- №2.- т. 83.- С. 53-56.

20. Белозеров Е.С. Вирусные гепатиты (учебное пособие) /Е.С. Белозеров, Е.А. Огай. Алма-Ата, 1992. - 82 с.

21. Белозеров Е.С. Иммунодефицита и донозологические формы иммуносупресии /Е.С. Белозеров, Н.К. Шаймарданов, Е.И. Змушко.- Семипалатинск,1998.-272 с.

22. Блюгер А.Ф. Вирусные гепатиты /А.Ф. Блюгер, И.Н. Новицкий.- Рига: Звай-гене, 1988.-412 с.

23. Блюм Х.Е. Гепатоцеллюлярная карцинома: современное состояние проблемы /Х.Е. Блюм //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, коло-проктологии, 2005.- №2.- т. XV.- С. 33-41.

24. Бондаренко А.Л. Роль HLA-фенотипа в формировании различных исходов гепатита В /А.Л. Бондаренко //«Гепатит В, С, D и G проблемы изучения, диагностики, лечения и профилактики".- Москва 1997. — С. 26-27.

25. Бондаренко А.Л. Роль иммунореактивности в формировании затяжного течения вирусного гепатита В /А.Л. Бондаренко //Эпидемиология и инфекционные болезни.- 1998.- № 3.- С. 42-46.

26. Буеверов А.О. Апоптоз и вирусные гепатиты /А.О. Буеверов //Вирусные гепатиты: Достижения и перспективы. Информационный бюллетень, 2001.- № 1 (11).- С. 12-14.

27. Булава Г.В. Иммунные нарушения при разных формах гепатита /Г.В. Булава, М.А. Годков, В.П. Никулина и др. //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 1999.- № 1.- т. IX.- С. 72.

28. Власов H.H. Вирусные гепатиты В, С, Д и ВИЧ-инфекция у наркоманов /H.H. Власов, A.A. Яковлев, E.H. Виноградова, С.Н. Семенов //Вирусные гепатиты и другие актуальные инфекции. Санкт-Петербург. - 1997. - С. 115122.

29. Галимова С.Ф. Хронический гепатит В /С.Ф. Галимова, М.Ю. Надинская, М.В. Маевская //Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии, 2001,-№4.- С. 2-6.

30. Гепатит С: Консенсус 2002 (Национальный институт здоровья (США), 10-12 июня 2002 г.) //Вирусные гепатиты: Достижения и перспективы. Информационный бюллетень 2002, № 2 (15). С. 3-11.

31. Горбаков В.В. Естественное течение сочетанных вирусных гепатитов В и С /В.В. Горбаков, А.И. Хазанов, Н.П. Блохина и др. //КМАХ.- 2001, т. 3.- №3.-С.8

32. Гольдберг Е.З. Вирусный гепатит С /Е.З. Гольдберг, М.О. Фаворов, Д.К. Львов //Вопросы вирусологии.- 1992,- № 2.- С. 84-91.

33. Гордовская Н.Б. Варианты поражения почек при HCV-инфекции /Н.Б. Гор-довская //Гепатологический форум.- 2005.- №3.- С. 13-15.

34. Губергриц Н.Б. Хронические гепатиты и циррозы печени. Современная классифиация, диагностика и лечение /Н.Б. Губергриц.- Донецк.: ООО «Лебедь», 2002. -164 с.

35. Еналлеева Д.Ш. Хронические гепатиты В и С /Д.Ш. Еналлеева, В.Х. Фазы-лов, A.C. Созинов.- Москва.: «МЕДпресс-информ», 2003.- 140 с.

36. Ермолаева М.Н. Наблюдение хронического гепатита «С» у мальчика 8 лет с осложненным течением сахарного диабета /М.Н. Ермолаева, Е.И. Чуб //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.-1999.-№ 1.-T.IX.- С. 10.

37. Жданов К.В. Клинико-морфологическая характеристика латентных форм гепатита В /К.В. Жданов, Ю.В. Лобзин, C.JL Мукомолов, B.C. Чирский //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 1999.-№ 1.-T.IX.- С. 11.

38. Жданов К.В. Патология желчевыводящих путей при хроническом гепатите С у лиц молодого возраста /К.В. Жданов, Д.А. Гусев, М.В. Яременко //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.-2002.- № 5.- т. XII.- Приложение 17. С. 84

39. Жданов К.В. Клинико-патогенетические аспекты сочетанных HBV/HCV поражений печени /К.В. Жданов, Д.А. Гусев, Ю.В. Лобзин и др. //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 2002.- № 1,- т. XII.- С. 7.

40. Жданов К.В. Клинико-патогенетические аспекты микст-гепатитов В и С /К.В. Жданов, Д.А. Гусев, Ю.В. Лобзин, B.C. Чирский //Мир вирусных гепатитов (информационный бюллетень), 2003.- №5.- 2-5 С.

41. Земсков A.M. 1000 формул клинической иммунологии /A.M. Земсков, В.М Земсков, Ю.В. Сергеев и др.- Москва.: «Медицина для всех».- 2003.- 332 с.

42. Ивашкин В.Т. Прогресс в изучении и терапии хронических гепатитов /В.Т. Ивашкин //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.- 1997.- т. VII.- № 5.- С. 22-26.

43. Ивашкин В.Т. Взаимодействие вирусов гепатита В и С с клетками иммунной системы макроорганизма (рбзор литературы) /В.Т. Ивашкин, С.Н. Маммаев, А.О. Буеверов, Ю.О. Шульпекова //Клиническая лабораторная диагностика.2001.- №7.- С.45-48.

44. Ивашкин В.Т. Аутоиммунные заболевания печени в практике клинициста /В.Т. Ивашкин, А.О. Буеверов.- ООО «Издательский дом «М-Вести»: Москва, 2001.- 102 с.

45. Ивашкин В.Т. Болезни печени и желчевыводящих путей. Руководство для врачей /В.Т. Ивашкин, В.Б. Золотаревский, М.В. Маевская, М.Ю. Надин-ская.-Москва.: ООО «Издательский дом «М-Вести», 2002.- 432 с.

46. Ивашкин В.Т. Настоящее и будущее клинической гепатологии /В.Т. Ивашкин, А.О. Буеверов //Consilium medicum. Болезни органов пищеварения,2002.-т. 4.-№1.-С. 13-15.

47. Ивашкин В.Т. Система цитокинов у больных хроническим гепатитом С при лечении интерфероном а /В.Т. Ивашкин, С.Н. Мамаев, Е.А. Лукина и др. //Терапевтический архив, 2002.- т. 74.- № 2.- С. 37-48.

48. Игнатова Т.М. Внепеченочные проявления хронического гепатита С /Т.М. Игнатова, З.Г. Апросина, В.В. Серов и др. //Терапевтический архив.- 1998.- т. 70.-№11.-С. 9-16.

49. Игнатова Т.М. Миокардит, полимиозит и синдром Рейно у больных хроническим гепатитом С /Т.М. Игнатова, З.Г. Апросина, О.А. Белокриницкая и др. //Терапевтический архив.- 1999.- т. 71.- № 12.- С. 56-58.

50. Игнатова Т.М. Вирус гепатита С как основной этиологический фактор смешанной криоглобулинемии /Т.М. Игнатова //Гепатологический форум, 2005.- №3.- С. 11-13.

51. Игнатьева Г.А. Иммунная система и патология /Г.А. Игнатьева //Патологическая физиология и экспериментальная терапия .- 1997.- № 4. -С. 26-37.

52. Игнатьева Г.А. Иммунная система и патология (Продолжение) /Г.А. Игнатьева //Патологическая физиология и экспериментальная терапия.- 1998.- № 1.- С. 35-42.

53. Ильянкова А.А. Клиническая характеристика HBV-инфицированного узелкового периартериита /А.А. Ильянкова, Е.Н. Семенкова, П.Е. Крель //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии2001, № 5.- т. XI.- Приложение 15. С. 79.

54. Ильянкова А.А. Клинико-морфологическая характеристика внепеченочных проявлений HBV-инфекции /А.А. Ильянкова, П.Е. Крель //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.- 2001.- №3.- С.11-18.

55. Индикова М.Г. О сочетании гепатита различной этиологии с пороками развития желчевыводящих путей /М.Г. Индикова, В.А. Цинзерлинг, Н.Ш. Эргашев //Архив патологии.- 1990.- т. 52.- № 4.- вып. 10,- С. 36-40.

56. Караулов А.В. Клиническая иммунология и аллергология /А.В. Караулов.-Москва.: «Медицинское информационное аггенство», 2002.- 650 с.

57. Карпов С.Ю. Клиническая характеристика и особенности течения хронического гепатита с низкой степени активности /С.Ю. Карпов, П.Е. Крель //Клиническая медицина, 2005.- №1.- т. 83.- С. 14-19.

58. Катаев С.С. Внешнесекреторная функция поджелудочной железы у больных хроническим гепатитом и циррозом печени различной этиологии /С.С. Катаев, Н.С. Васильев, В.Г. Авдеев и др. //Клиническая медицина.- 1993.- т. 71.- №6.- С. 37-42.

59. Кетлинский С.А. Иммунология для врача /С.А. Кетлинский, Н.М. Калинина. — Санкт-Петербург, 1998. 155 с.

60. Юпочарева А.А. Значение пункционной биопсии в диагностике хронических заболеваний печени /А.А. Юпочарева, Н.Д. Коломиец, С.К. Клецкий и др. //Русский гастроэнтерологический журнал.- 1995.- № 4.- С. 38-43.

61. Козловская JI.B. Поражение почек, ассоциированное с вирусами гепатитов В и С /JI.B. Козловская, С.В. Тэгай, Е.Ю. Малышко и др. //Consilium medicum, 2002.- т. 4.- № 7.- С. 337-342.

62. Команденко М.С. Современные подходы к диагностике болезней почек /М.С. Команденко //«Актуальные вопросы внутренних болезней».- Санкт

63. Петербург.- 2003.- С. 136-137.

64. Консенсус по диагностике и лечению гепатита В Европейской Ассоциации по Изучению Болезней Печени (EASL International Cjnsensus Conference on Hepatitis В): Сборник публикаций, 13-14 сентября, 2002 г., Женева, Швейцария. — 62 с.

65. Корочкина О.В. Вирусспецифическая Т-лимфоцитарная реакция в прогнозировании угрозы хронизации микстгепатита В+С /О.В. Корочкина, O.JI. Соболевская //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, коло-проктологии.- 1996.- №4.- Приложение 3, С. 178.

66. Крель П.Е. Цирроз печени и лимфопролиферативные заболевания /П.Е. Крель, З.Г. Апросина, Н.Е. Андреева и др. //Терапевтический архив.- 1992.т. 64.-№6.- С. 46-53.

67. Крылов A.A. К проблеме сочетаемости заболеваний /A.A. Крылов //Клиническая медицина.- 2000.- Т. 80.- №1.- С. 56-57.

68. Кузнецов В.И. Структурные и функциональные характеристики биомембран у больных острым гепатитом В /В.И. Кузнецов, Н.Д. Ющук, В.В. Мор-рисон //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктоло-гии.- 2004.- т. XIV.- № 4.- С. 49-53.

69. Левитан Б.Н. Антигены системы HLA как прогностические маркеры при хронических гепатитах /Б.Н. Левитан, В.П. Колчин, Е.А. Попов, A.B. Дедов //«Новые направления в гепатологии»: тезисы докладов Фальк-симпозиума № 92. Санкт-Петербург, 1996. - С. 219.

70. Лесняк О.М. Аутоиммунные и ревматические аспекты инфицированности вирусом гепатита С /О.М. Лесняк //Клиническая медицина.- 1999.- т.77.-№12.- С.14-18.

71. Лобзин Ю.В. Вирусные гепатиты /Ю.В. Лобзин, К.В. Жданов, В.М. Волжанин.- Санкт-Петербург.: ИПК "Фолиант". Серия Актуальные инфекции, 1999.- 104 с.

72. Лобзин Ю. В. Вирусные гепатиты /Ю.В. Лобзин, К.В. Жданов, В.М. Волжанин //Серия: Актуальные инфекции. Санкт-Петербург. - 1999. - С. 24-82.

73. Лобзин Ю.В., Жданов К.В., Волжанин В.М., Гусев Д.А. Вирусные гепатиты: клиника, диагностика, лечение /Ю.В. Лобзин Ю.В., К.В. Жданов, В.М. Волжанин, Д.А. Гусев. Санкт-Петербург.: ООО издательство «Фолиант», 2003.- 192 с.

74. Лобзин Ю.В Сопутствующие изменения в желудке и двенадцатиперстной кишке при хроническом гепатите С у лиц молодого возраста /Ю.В. Лобзин, К.В. Жданов, Д.А. Гусев и др. //Клиническая медицина.- 2004.- т. 82.- №3.-С. 42-45.

75. Логинов A.C. Клиническая морфология печени /A.C. Логинов, Л.И. Ару-ин.- М.: Медицина, 1985.- 240 с.

76. Логинов A.C. Проблема сочетанных заболеваний в клинике внутренних болезней /A.C. Логинов, Л.А. Звенигородская, В.Г. Арбузова //Российский гастроэнтерологический журнал.- 1995.- № 3.- С. 3-9.

77. Лукина Е.А. Гематологические синдромы, ассоциированные с хроническими вирусными гепатитами /Е.А. Лукина, С.А. Луговская, Е.П. Сысоева и др. //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 1999.-№5.- т. IX.- С. 44-49.

78. Лукина Е.А. Вирус гепатита С в клетках крови и костного мозга с неясными гематологическими синдромами /Е.А. Лукина, Е.П. Сысоева, А.Е. Гущина и др. //Гематология и трансфузиология.- 2000.- №5.- С. 13-17.

79. Лучшев В.И., Санин Б.И., Жаров С.Н. Вирусный гепатит С глобальная проблема нашего времени /В.И. Лучшев, Б.И. Санин, С.Н. Жаров //Российский медицинский журнал.- 2004.- №3.- С. 40-45.

80. Лучшев В.И. Особенности клинического течения и антителогенеза у больных HCV-инфекцией /В.И. Лучшев, Т.Я. Чернобровкина, С.Н. Жаров //Эпидемиология и инфекционные болезни, 2005.- №1.- С. 34-38.

81. Маевская М.В. Хронический вирусный гепатит /М.В. Маевская, Ю.В. Тельных, В.Б. Золотаревский //В книге «Болезни печени и желчевыводящих путей» /Под ред. ВТ. Ивашкина В.Т.- Москва, 2002.- С. 59-92.

82. Майер К.-П. Гепатит и последствия гепатита /К.-П. Майер. Практич. рук.: Пер.с.нем. /Под ред A.A. Шептулина. М.:ГЭОТАР Медицина, 2004. - 716 с.

83. Малеев В.В. Инфекционные болезни в Росии: проблемы и пути их решения /В.В. Малеев, В.И. Покровский //Терапевтический архив.- 2004.- т. 76.-№4.- С. 5-9.

84. Масевич Ц.Г. Клинические, биохимические и морфологические особенности хронических гепатитов различной этиологии /Ц.Г. Масевич, Л.Г. Ермолаева //Терапевтический архив, 2002.- т. 74.- № 2.- С. 35-37.

85. Милованова С.Ю. Выраженные внепеченочные проявления у больной хроническим гепатитом В низкой степени активности /С.Ю. Милованова, Д.Т. Абдурахманов, H.JI. Козловская и др. //Терапевтический архив, 2002.- т. 74.- № 8.- С. 70-72.

86. Милованова С.Б. Трудности лечения HCV-ассоциированного криоглобу-линемического гломерулонефрита /С.Б. Милованова, JI.B. Козловская, Т.Н. Лопаткина //Гепатологический форум.- 2005.- №3.- С. 8-10.

87. Михайлов М.И. Лабораторная диагностика гепатита С (Серологические маркеры и методы их выявления) /М.И. Михайлов //Вирусные гепатиты: Достижения и перспективы. Информационный бюллетень, 2001.- № 2 (12).-С. 8-18.

88. Мухин H.A. Клинико-морфологические особенности хронического гепатита В с внепеченочными проявлениями /H.A. Мухин, A.A. Ильянкова, П.Е. Крель и др. //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 1999.-№1.- т. IX.- С. 28.

89. Мухин H.A. Цирроз печени в исходе вирусного гепатита В: лечение и прогноз /H.A. Мухин, Д.Т. Абдурахманов, Т.Н. Лопаткина //Практикующий врач сегодня, 2005.- №1.- С. 5-7.

90. Огарков П.И. Этиологическая структура микст-инфекций у больных острыми вирусными гепатитами /П.И. Огарков, B.C. Токмарев //«Идеи Пастера в борьбе с инфекциями»: сборник трудов НИИЭМ им. Пастера, Санкт-Петербург, 1995.- С. 90.

91. Онищенко Г.Г. Распространение вирусных гепатитов как угроза национальной безопастности /Г.Г. Онищенко, Л.А. Дементьева //Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии.- 2003.- №4.- С. 93-99.

92. Павлов Ч.С. Гепатит С: естественной течение и подходы к терапии /Ч.С. Павлов //Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии.- 2001.-№3.- С. 2-6.

93. Пальцев М.А. Межклеточные взаимодействия /М.А. Пальцев, A.A. Иванов.- М.: Медицина, 1995.- 224 с.

94. Пальцев М.А. Цитокины и их роль в межклеточных взаимодействиях /М.А. Пальцев //Архив патологии.- 1996.- т. 58.- № 6.- С. 3-7.

95. Пальцев А.И. Заболевания желчевыводящей системы (ЖВС) при хронических вирусных В и С гепатитах /А.И. Пальцев, Н.Б. Волошин //Гастроэнтерология Санкт-Петербурга.- 2002.- № 2-3. С. 97.

96. Пальцев А.И. Патология желчевыводящей системы при хронических вирусных заболеваниях печени /А.И. Пальцев, Н.Б. Волошин //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.- 2002.- № 5.- т. XII.- Приложение 17. С. 91.

97. Подымова С.Д. Клиническое и прогностическое значение факторов клеточного иммунитета у больных с хроническими заболеваниями печени /С.Д. Подымова, Н.Б. Рачвешвили //Вестник РАМН.- 1994.- № 5.- С. 14-18.

98. Подымова С.Д. Болезни печени /С.Д. Подымова.- М.: Медицина, 1998. -704 с.

99. Покровский В.И. Клиническая иммунодиагностика /В.И. Покровский, A.A. Михайленко //Вестник АМН СССР.- 1991.- № 3.- С. 5-9.

100. Покровский В.И. Иммунология инфекционного процесса /В.И. Покровский, С.П. Гордиенко, В.И. Литвинов.- Москва.- 1994.- 306 с.

101. Покровский В.И. Инфекционные болезни угроза здоровью нации /В.И. Покровский //Терапевтический архив.- 1996.- т. 68.- № 11.- С. 5-7.

102. Покровский В.И. Современные представления об инфекционной патологии и основные направления совершенствования стратегии и ее профилактики /В.И. Покровский, Г.Г. Онищенко, Б.Л. Черкасский //Вестник РАМН.-2000.-№ 1.- С. 3-7.

103. Покровский В.И. Инфекционные болезни в России: оценка ситуации /В.И. Покровский //Русский медицинский журнал. 2000. - Том 8. - № 17. - С. 3-4.

104. Потекаева С.А., Волчкова Е.В., Лопаткина Т.Н. и др. Прогностическое значение системы гистосовместимости I класса при хронической HBV-инфекции /С.А. Потекаева, Е.В. Волчкова, Т.Н. Лопаткина и др. //Инфекционные болезни.- 2004.- №2.- С.5-8.

105. Радченко В.Г. Гепатит С (эпидемиология, диагностика и лечение) /В.Г. Радченко //«Актуальные вопросы внутренних болезней». Санкт-Петербург.-2003.-С. 48-55.

106. Радченко В.Г. Оптимизация этиопатогенетической терапии хронического гепатита С /В.Г. Радченко, В.В. Стельмах, В.К. Козлов В.К.- Санкт-Петербург, 2004.- 166 с.

107. Рахманова А.Г. Инфекционные болезни: руководство для врачей общей практики (2-е издание) /А.Г. Рахманова, В.А. Неверов, В.К. Прижогина. -Санкт-Петербург.: Питер, 2001. 576 с.

108. Рязанцева Н.В. «Гематологические маски» хронического вирусного гепатита /Н.В. Рязанцева, Э.И. Белобородова, В.В. Новицкий и др. //Терапевтический архив.- 2003.- т. 75.- №11.- С.28-31.

109. Секербаев А.Х. Иммунопатогенез хронизации вирусного гепатита В и методы патогенетической терапии (по данныым Казахстана): Автореферат дисс. докт. мед. наук: 1996 /А.Х. Секербаев. Санкт-Петербург, 1996. - 351. С.

110. Семенкова Е.Н.Узелковый периартериит и инфицирование вирусом гепатита В /E.H. Семенкова, З.Г. Апросина, Т.Н. Лопаткина //Терапевтический архив.- 1992.-Т. 64.-№11.- С. 116-121.

111. Серов В.В. Морфологическая диагностика заболеваний печени /В.В. Серов, К. Лапиш.- М.: Медицина, 1989,- 336 с.

112. Серов В.В. Морфологическая характеристика дисплазии гепатоцитов /В.В. Серов, Т.П. Бекетова //Архив патологии.- 1990.- т. 52.- № 1.- С. 36-42.

113. Серов В.В. Клиническая патология, обусловленная вирусом гепатита В /В.В. Серов, З.Г. Апросина //Архив патологии.- 1992.- т. 54.- вып.1.- С. 19-24.

114. Серов В.В. О правомочности диагноза: хроническая генерализованная инфекция, обусловленная вирусом гепатита (В, С) /В.В. Серов, З.Г. Апросина //Архив патологии.- 1995.- т. 57.- вып.4.- С. 3-5.

115. Серов В.В. Морфологические признаки гепатита С и цирроза при разной активности процесса /В.В. Серов, Л.О. Севергина, И.В. Попова, Т.М. Игнатова //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.- 1995.т. V.-№ 3.- С. 58-61.

116. Серов В.В. Морфологические критерии оценки этиологии, степени активности и стадии процесса при вирусных хронических гепатитах В и С /В.В. Серов, Л.О. Севергина //Архив патологии.- 1996.- т. 58.- № 4.- С. 61-64.

117. Серов В.В. Сравнительная морфологическая характеристика вирусных гепатитов В и С /В.В. Серов, Л.О. Севергина, С.М. Секалова и др. //Архив патологии- 1996.- т. 58.- № 5.- С. 47-52.

118. Серов В.В. Клиническая морфология в гастроэнтерологии /В.В. Серов //Вестник РАМН.- 1997.-№ 11.- С. 10-13.

119. Серов В.В. Хроническая генерализованная инфекция, обусловленная вирусами гепатитов (клинико-морфологический анализ) /В.В. Серов //Клиническая медицина.- 1997.- т. 75.- № 12.- С. 4-8.

120. Серов В.В. Сравнительная морфологическая характеристика вирусных гепатитов В и С /В.В. Серов //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.- 1999.- т. IX.- № 1.- С. 36-40.

121. Серов B.B. Иммунопатология хронических вирусных заболеваний печени /В.В. Серов, H.A. Мухин //Вестник РАМН.- 2000.- №11С.44-47.

122. Смолянников A.B. Некоторые вопросы исследований биопсий в прошлом и настоящем /A.B. Смолянников, Д.С. Саркисов //Архив патологии.- 1994.- т. 56.-№ 1.-С. 9-15.

123. Собчак Д.М. Показатели иммунитета у больных хроническим гепатитом С при различной гистологической активности /Д.М. Собчак, Э.А. Монакова //Клиническая медицина.- 2004.- т.82.- №4.- С. 49-52.

124. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты /С.Н. Соринсон. Санкт-Петербург.: ТЕЗА, 1998.-331 с.

125. Сторожаков Г.И. Хронические вирусные заболевания печени системные инфекции? /Г.И. Сторожаков, И.Г. Никитин //Терапевтический архив,- 1998.т. 70.- № 2.- С. 80-82.

126. Танащук Е.Л. Особенности течения смешанного (вирусного и алкогольного) вариантов поражения печени /Е.Л. Танащук //Гепатологический форум, 2005.-№4.-С. 24-27.

127. Филимонов П.Н. Взаимосвязь активности гепатита, фиброза печени и иммунного статуса у детей с хроническим вирусным гепатитом В+С /П.Н. Филимонов, Н.И. Гаврилова, Г.Я. Иванов, В.А. Шурупий //Журнал микробиологии.- 2004.- №2.- С. 50-56.

128. Российские медицинские вести 1998.- №2.- С. 65-69.

129. Хазанов А.И. Первичный рак и цирроз печени /А.И. Хазанов //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии- 1999.- №1.- С. 83-88.

130. Хронический вирусный гепатит /Под ред. В.В. Серова, З.Г. Апросиной. — Москва.: «Медицина», 2004.- 384 с.

131. Царегородцева Т.М. Интерлейкины при хронических заболеваниях органов пищеварения /Т.М. Царегородцева, М.М. Зотина, Т.И. Серова и др. //Терапевтический архив.- 2003.- №2.- т. 75.- С.7-9.

132. Цирятьева С.Б. Внепеченочные проявления HBV-инфекции в стадии цирроза печени /С.Б. Цирятьева, Э.А. Кашуба //Эпидемиология и инфекционные болезни.- 2003.- №5.- С. 37-39.

133. Черенцова О.В. Синдром Шегрена при хроническом гепатите С: клинические особенности и диагностика /О.В. Черенцова, Т.Н. Лопаткина, И.В. Попова и др. //Терапевтический архив, 2003.- т. 75.- № 4.- С 33-37.

134. Шапошников A.B. Асцит: Современные подходы к классификации и лечению /A.B. Шапошников //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2001.- №3.- С. 19-23.

135. Шаханина И.Л. Вирусные гепатиты в России: официальная статистика и экономические потери /И.Л. Шаханина, О.И. Радуто //Вакцинация. 2001. -№ 6. - С. 2-3.

136. Шаханина И.Л. Распространенность гепатита В среди населения Федеральных округов Российской Федерации /И.Л. Шаханина, О.И. Радуто, Л.А. Осипова, Г.С. Приказчикова //Эпидемиология и инфекционные болезни.-2003.-№5.- С.7-11.

137. Шахгильдян И.В. Современная эпидемиологическая характеристика гепатитов В и С в Российской Федерации /И.В. Шахгильдян //Вирусные гепатиты: Достижения и перспективы. Информационный бюллетень, 1999.- № 3 (7).-С. 9-16.

138. Шахгильдян И.В. Современные эпидемиологические закономерности гепатитов В и С /И.В. Шахгильдян //Гематология и трансфузиология.- 1999.- т. 44. № 6.- С. 48-49.

139. Шахгильдян И.В. Современная эпидемиологическая характеристика гепатита С /И.В. Шахгильдян, С.Н. Кузин, О.Н. Ершова и др. //«Гепатит С (Российский консенсус)»: тезисы докладов научно-практической конференции. -М.-2000.-С. 167-169.

140. Шахгильдян Д.И. Эпидемиология парентеральных вирусных гепатитов в России /И.В. Шахгильдян //Российский журнал гастроэнерологии., гепатоло-гии, колопроктологии. 2001. — т. XI. - № 4. - С. 46-47.

141. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей / Ш. Шерлок, Дж. Дули. М.: Гэотар Медицина, 2002. - 869 с.

142. Шкурко Т.В. Клинико-диагностические особенности смешанной НВУ и НСУ инфекции /Т.В. Шкурко, С.Г. Чешик //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.- 2000.- № 1.- т. X.- С. 15.

143. Шулутко Б.И. Болезни печени и почек /Б.И. Шулутко.- Санкт-Петербург.: Издательство РЕНКОР, 1995.- 480 с.

144. Эсауленко Е.В. Клинико-морфологические аспекты хронических вирусных гепатитов: Автореф. дисс. . докт. мед. наук /Е.В. Эсауленко. Санкт1. Петербург, 1999. 42 с.

145. Ющук Н.Д. Лекции по инфекционным болезням /Н.Д. Ющук, Ю.Я. Венге-ров. М.:Медицина, 1999. - т. 2. - 440 с.

146. Ющук Н.Д. Вирусный гепатит С: диагностика и тактика ведения беременных /Н.Д. Ющук, В.Н. Кузьмин //Российский журнал гастроэнтерологии, ге-патологии, колопроктологии.- 2000.- т. X.- № 1,- С.18-22.

147. Ющук Н.Д. Диагностическая значимость определения антител к различным антигенам вируса гепатита С у пациентов с острой и хронической HCV-инфекцией /Н.Д. Ющук, О.Л. Огиенко, И.В. Круглов и др. //Терапевтический архив, 2002.- т. 75.- № 4.- С. 18-22.

148. Adinolfi L.E. Serum HCV RNA levels correlate with histological liver damageand concur with steatosis in progression of chronic hepatitis С /L.E. Adinolfi, R. 1 Utili, A. Andreaena et al. //Dig. Dis. Sci.- 2001.- Vol. 46.- P. 1677-1683.

149. Alberti A. Hepatitis С viraemia and liver disease in simptom-free individuals with anti-HCV /А. Alberti, G. Morsica, L. Chemello et al. //Lancet.- 1992.- Vol. | 340,- P. 697-698.

150. Ando K. Class I-restricted T-lymphocytes are directly cytopatic for their tagres in vivo /К. Ando, L. Guidotti, S. Wirth et al. //J. Immunol.- 1994.- Vol. 152/- P. 3245.

151. Anel A. T cell receptorinduced fas ligand expression in cytotoxic T lymphocyte clones /А. Anel, M. Buferne, C. Bouyer et al. //Eur. J. Immunol.- 1994.- Vol. 24.-P. 2469-2476.

152. Arrieta J.J. In situ detection of hepatitis С virus RNA in salivary glads /J.J. Arrieta, E. Rodriguez-Inigo, N. Ortiz-Movilla et al. //Am. J. Pathol.- 2001.- Vol. 158 (1).- P. 259-264.

153. Bartenschaler R. Replication of hepatitis C virus /R. Bartenschaler, V. Lohmann //J. Gen. Virol.- 2000.- Vol. 81.- P. 1631-1684.

154. Botarelli P. T-lymphocyte responce to hepatitis C virus in different clinical courses of infection /P. Botarelli, M.R. Brunetto, M.A. Minutello et al. //Gastroenterology.- 1993.- Vol. 104.- P. 580-587.

155. Brander C. Modulation of host immune responses by clinically relevant human DNA and RNA viruses /C. Brander, B.D. Walker //Curr. Opin. Microbiol.- 2000.-Vol 3(4).- P. 379-386.

156. Brillanti S. Statistical Analysis of Factors Predicting Response to Alpha Interferon Therapy in Adult Patients with Chronic Community-Acquired Hepatitis /S. Brillanti, G. Di Febo //Gastroenterology. 1993. - Vol. 104, N 4. - P. 88.

157. Burroughs A. Therapeutic benefit of antiviral threrapy in chronic hepatitis C: is hepatic venous pressure gradient a better end point? /A. Burroughs, R. Groszmann, J. Bosch et al. //Gut.- 2002.- Vol. 50.- P. 425-427.

158. Calabresse F. Liver cell apoptosis in chronic hepatitis C correlates with histological but not biochemical activity or serum HCV RNA levels /F. Calabresse, P. Pontisso, E. Pattenazzo et al. //Hepatology.- 2000.- Vol. 31.- P. 1153-1159.

159. Caronaria S. Further evidence for an association between non-insulin-dependent diabetes mellitus and chronic hepatitis C virus infection /S. Caronaria, K. Taylor, L. Pagliaro et al. //Hepatology (United States).- 1999.- Vol. 30 (4).- P. 1059-1063.

160. Castera L. Worsening of steatosis is an independet factor of fibrosis progressionin untriated patients with chronic hepatitis C and paired liver biopsies /L. Castera, C. Hezode, F. Roudot-Thoraval et al. //Gut.- 2003.- Vol. 52.- P. 288-292.

161. Cemy A. Pathogenesis of chronic hepatitis C: Immunological features of hepatic injury and viral persistence /A. Cerny, F.V. Chisari //Hepatology.- 1999.- Vol. 30 (3).-P. 595-601.

162. Chang K.-M. The Mechanisms of Chronicity in Hepatitis C Virus Infection /K.-M. Chang//Gastroenterology.- 1998.-Vol. 115.-P. 1015-1017.

163. Chang K.-M. Differential CD4(+) and CD8(+) T-cell responsiveness in hepatitis C virus infection / K.-M. Chang, R. Thimmer, J.J. Melpolder et al. //Hepatology.-2001.- Vol. 33(1).- P. 267-276.

164. Chizari F.V., Ferrari C. Hepatitis B virus immunopathogenesis /F.V. Chizari, C. Ferrari //Ann. Rev. Immunol.- 1995.- Vol. 13.- P. 29-60.

165. Chu C.M. Natural history of chronic hepatitis B virus infection: an immunopa-thological study /C.M. Chu, Y.F. Liaw //J. Gastroenterol. Hepatol.- 1997.- Vol. 12.- (Suppl. 1).-P. 218-222.

166. Colombo M. Hepatitis C antibodi in patiets with chronic liver disease and hepatocellular carcinoma /M. Colombo //Dig. Sis. Sci.- 1991.- Vol. 36.- № 8.- P. 1130-1133.

167. Corrao G. Independent and combined action of hepatitis C virus infection and alcohol consumption on the risk of symptomatic liver cirrhosis /G. Corrao, S. Arico //Hepatology, 1998.- Vol. 27.- P. 914-919.

168. Cotrina M. The role of hepatitis B virus replication, hepatitis D and C virus infection in HBsAg positive chronic hepatitis /M. Cotrina, M. Buti, R. Iardi //Symp. on viral hepatitis and liverdis. 8-th Abstr. - Tokyo. - 1993. - P. 209.

169. Couzigou P., Richard L., et al. Detection of HCV-RNA in saliva of patients with chronic hepatitis C /P. Couzigou, L. Richard L.et al. //Gut.- 1993. Vol. 34. - N 2. - P. 59-60.

170. Crawford J.M. The Liver and the Biliary Tract Robbins Pathologic Basis of Disease /J.M. Crawford //6th Edition Cotran, 1999.-P.857-868.

171. Cramp M.E. Hepatitis C virus (HCV) specific immune responses in anti-HCV positive patients without hepatitis C viraemia /M.E. Cramp, P. Carucci, S. Rossol et al. //Gut.- 1999.- Vol. 44.- P. 424-429.

172. Cramp M.E. Hepatitis C Virus-Specific T-Cell reactivity During Interferon and Ribavirin Treatment in Chronic Hepatitis C /M.E. Cramp, S. Rossol, S. Chokshi et al. //Gastroenteroloy.- 2000.- Vol. 118.- P. 346-355.

173. Crespo J. Viral replication in patients with cjncjmitant hepatitis B and C virus infection /J. Crespo, J.L. Lozano, B. Carte et al. //J. Clin. Microbiol. Infect Dis.-1997.- №16.- P. 445-451.

174. Crovatto M. Peripherial blood neutrophism from hepatitis C-virus-infected patients are replication sites of the virus /M. Crovatto, G. Pozzato, F. Zorat et al. //Haematologia.- 2000.- Vol. 85.- P. 356-361.

175. Curry M.P. Expansion of peripheral blood CD5+ B cells is associated with mild disease in chronic hepatitis C virus infection /M.P. Curry, L. Golden-Mason, N. Nolan et al. //Journal of Hepatology (Denmark).- 2000.- Vol. 32 (1).- P. 121-125.

176. Czaja A.J. Genetic predispositions for the immunological features of choronic active hepatitis /A.J. Czaja, H.A. Corpenter, PJ. Santrach, S.B. Moore //J. Hepatol. -1993. №18. - P. 816-822.

177. Czaya A.J. Histological finding in chronic hepatitis C with autoimmune features /A.I. Czaja, H.A. Corpenter//Hepatology.- 1997.- Vol. 26.- P. 459-466.

178. Czaya A.J. Host and disease specific factors affecting steatosis in chronic hepatitis C /A.J. Czaja, H.A. Corpenter, P.J. Santrach et al. IIJ. Hepatol. 1998.-Vol. 29.-P. 198-206.

179. D'Amigo G. Renal involement in hepatitis C infection: cryoglobulinemic glomerulonephritis /G. D'Amigo //Kidney Intern.- 1998.- Vol. 54.- P. 650-671.

180. Desment V.J. Classification of chronic hepatitis: diagnosis, grading and staging /V.J. Desment, M. Gerber, J.H. Hoofiiagle //Hepatology. 1994. - Vol. 19. -P.1513 - 1520.

181. De Vita S. Gastric mucosa as an additional extrahepatic localisation of hepatitis

182. C virus: Viral detection in gastric low-grade lymphoma associated with autoimmune disease and in chronic gastritis IS. De Vita, V. De Re, D. Sansonno et al. //Hepatology (United Ststes).- 2000.- Vol. 31 (1).- P. 182-189.

183. Donada C. Systemic manifestations and liver disease in patients with chronic hepatitis C and type II or III mixed crioglobulinemia /C. Donada, A. Crucitti, V. Donadon et al. //J. Viral. Hepat.- 1998.- Vol. 25.- P. 972-975.

184. Dong-Yan Jin, Hai-Lin Wang, Yuan Zhou et al. Hepatitis C virus core protein-induced loss LZIP function correlates with cellular transformation //The EMBO Journal 2000.- Vol. 19.- P. 729-740.

185. Dotsenko M.L. Some autoimmunity markers in virus hepatitis B, C and D /M.L. Dotsenko //Intern. Symp. on viral hepat. and liver dis. 8-th Abstr.- Tokyo.- 1993.-P. 189.

186. Ducreux M. Antibodies to hepatitis C virus /M. Ducreux, C. Buffet, E. Dussaix et al. //Lancet.- 1990.- Vol. 335.- P. 301.

187. Dusheiko G. Hepatitis C virus genotypes: an investigation of type-specific differences in geographic origin and disease /G. Dusheiko, H. Schmilovitz-Weiss, D. Brown etal. //Hepatology.-1994.-Vol. 19.-P. 13-18.

188. Dusheiko G.M. The natural course of chronic hepatitis C: implications for clinical practice /G.M. Dusheiko //J. Viral hepat.- 1998.- Vol. 5.- P. 9-12.

189. Dusheiko G.M. A pill a day, or two, for hepatitis B? / G.M. Dusheiko //Lancet.-1999.- Vol. 353.- P. 1032-1033.

190. EALS International Consensus Conference on Hepatitis B, 13-14.09.2002, Geneva, Switzerland.

191. Eddleston A. Lymphocyte cytotoxic to autologous hepatocytes in chronic hepatitis B virus infection /A. Eddleston, M. Mondelli, G. Mieli-Vergaani, R. Williams //Hepatology.- 1982.- Vol. 2.- P. 122-127.

192. Eddleston A.L.W.F. Immunological aspects of hepatitis B infection /A.L.W.F. Eddleston //in.: Viral hepatitis and liver disease. New York: Alan R. Liss, 1988. -P. 603-605.

193. Edwards-Smith C. Interleukin-10 Promoter Polymorphism Predicts Initial Response of Chronic Hepatitis C to Interferon Alfa IC. Edwards-Smith, J.R. Jounsson, D.M. Purdie et al. //Hepatology.- 1999.- Vol. 30 (2).- P. 526-530.

194. Esteban J. Hepatitis C virus antibodies among risk groups in Spain /J. Esteban, R. Esteban, L. Viladomiu et al. //Lancet.-1989.- Vol. 8658.- P.294-296.

195. Fanning L. Viral load and clinicopathological features of chronic hepatitis C (lb) in homogeneous patient population /L. Fanning, E. Kenny, M. Sheehan et al. //Hepatology.- 1999.- Vol. 29.- P. 904-907.

196. Fanning L. Natural Fluctuations of hepatitis C Viral Load in a homogeneous Patient Population: A Prospective Study /L. Fanning, E. Kenny-Walsh, J. Levis et al. //Hepatology.- 2000.- Vol. 31.- №1.- P. 225-229.

197. Faubion W.A. Death receptors in liver biology and pathobiology /W.A. Faubion, G.J. Gores//Hepatology.- 1999.-Vol. 29.-P. 1-4.

198. Feldman G. Liver apoptosis /G. Feldman //J. Hepatol.- 1997.- Vol. 22.- P. 1-11.

199. Fergion S. Hehatitis C virus and porphiria cutanea tarda: Evidence of a strong association /S. Fergion, A. Piperno, M.D. Cappellini et al. //Hepatology.- 1992.-Vol. 16.-P. 1322-1326.

200. Ferrari C. Immunopothogenesis of hepatitis C virus infection /C. Ferrari, S. Ur-bani, A. Penna et al. //J. Hepatol.- 1999.- Vol. 31(Suppl. 1).- P. 31-38.

201. Fischer H.P. Histopathologic findings in chronic hepatitis C /H.P. Fischer, E. Willsh, E. Bierhoff, H. Pfeifer //J. Hepatol.- 1996.- Vol.- 24 (Suppl. 2).- P. 35-42.

202. Fukuda Y. Correlation between detectin of anti-viral antibody and histopathological disease activity in an epiddemic of hepatitis C /Y. Fukuda, H. Nagura, T. Takagama et al. //I. Arch. Virol. 1992. - Vol. 126. - P. 171-178.

203. Galle P.P. Involvement of the CD95 (APO-1/FAS) receptor and ligand in liver damage /P.P. Galle, W.Y. Hofmann, K.H. Walcza et al. //J. Exp. Med.- 1995.-Vol. 182.-P. 1223-1230.

204. Gale M. Jr. Control PKR protein kinase by hepatitis C virus nonstructural 5A protein: molecular mechanisms of kinase regulation /M. Jr. Gale, C.M. Blakely, B. Kwieciszewski et al. //Mol Cell. Biol.- 1998.- Vol. 18.- P. 5208-5218.

205. Gentilini P. Viral liver cirrhosis: natural course, pathogenesis and clinical implications of the complications /P. Gentilini, G. Laffi, G. La Villa et al. //Ann. Ital. Med. Int.- 1996.-Vol. 11.- P. 23-29.

206. Gerber M.A. Pathobiologic effects of hepatitis C /M.A. Gerber //J. Hepatol.-1995.- Vol. 22 (Suppl. 1).- P. 83-86.

207. Gerber M.A. Histopathology of HCV infection /M.A. Gerber //Clinics in Liver Disease.- 1997.- Vol. 1.- p. 529-535.

208. Gores G.J. Apoptosis as a mechanism of liver disease /G.J. Gores //Semin. Liver Dis.- 1998.-Vol. 18.-P. 103-190.

209. Gray A.H. Variation of hepatitis B virus core gene sequence in Western patients with chronic hepatitis B virus infection /A.H. Gray, J.W. Fang, G.L. Davis et al. //Clinics in Liver Disease. 1997.- Vol. 4.- № 6.- P. 371-378.

210. Griffin D. Immunologic abnormalities accompanying acute and chronic viral infections /D. Griffin //Rev. Infec. Diseases. 1991. - Vol. 13, № 1. - p. 129-133.

211. Guidotti L.G. To kill or to cure: options in host defense against viral infection /L.G. Guidotti, F.V. Chisari //Current Opinion in Immunology.- 1996.- Vol. 8.- P. 478-483.

212. Gumber S.C. Hepatitis C: A Multifaceted Disease. Review of Extrahepatic Manifestations /S.C. Gumber et al. //Ann. Intern. Med. -1996.- Vol. 23.- P. 615620.

213. Hadziyannis S.J. Pathogenesis of hepatitis B e antigen negative chronic hepatitis B infection /S.J. Hadziyannis, D. Vassipulos //Antiviral Therapy.- 2000.- Vol. 5 (Suppl. 1).-P. 26.

214. Hadzic N. Detection of hepatitis B virus pre-Sl and pre-S2 determinants in paraffin wax embedded liver tissue: Importance of reagents used /N. Hadzic, A. Alberti, B. Portmann, D. Vergani //I. Clin. Pathol. -1991. Vol. 44. - P. 554-557.

215. Hayashi N., Mita E. Fas-system and apoptosis in viral hepatitis /N. Hayashi, E. Mita //J. Gastroenterol. Hepatol.- 1997.- Vol. 12.- P. 223-226.

216. Heim M.H. Expression of Hepatitis C Virus Proteins Inhibits Signal Transduction through the Jak-STAT Pathway /M.H. Heim, D. Moradpour, H.E. Blum //Journal of Virology.- 1999.- Vol. 73.- №10.- P 8469-8475.

217. Hellstrom U. Evaluation of humoral and cellular immune responses to hepatitis C virus (HCV) /U. Hellstrom, S. Sylvan, R. Decker //Intern. Symp. on viral hepat. and liver dis 8-th. Abstr. Tokyo. -1993. - P. 187.

218. Hollinger F.B. Serologic evaluation of viral hepatitis /F.B. Hollinger //Hosp. Pract. 1990. - Vol. 22. - P. 101 -114.

219. Honda M. Hepatitis C virus core protein induces apoptosis and imparirs cell-cycle regulation in stably transformed Chinese hamster ovary cells /M. Honda, S. Kaneko, T. Shimazaki et al. //Hepatology.- 2000.- Vol. 31 (6).- P. 1351-1359.

220. Hoofnagle J.H. Hepatitis C: the spectrum of disease /J.H. Hoofhagle //Hepatology.- 1997.- Vol. 26.- P. 15-20.

221. Houghton M. Hepatitis C virus. In Fieds B.N., Knipe D.M., Howly P.M. (eds) /M. Houghton //Fieds virology.- 3 rd ed.- Philadelphia: Lippincott-Raven, 1996.-P. 1035-1058.

222. Huo T. Factors predictive of liver cirrhosis in patients with chronic hepatitis B: a multivariente analysis in a longitudinal study / T. Huo, J.C. Wu, S.J. Hwang et al. //Eur. J. Gastr. Hepat.- 2000.- Vol. 12 (6).- P. 687-693.

223. Institute of Liver Studies, Kings College Hospital, London, UK. Hepatitis Central, HBV+HCV=HCC? //Gut.- 1999.- № 45.- P. 168-169.

224. Johnson R.J. Membranoproliferative glomerulonephritis associated with hepatitis C virus infection /R.J. Johnson, D.R. Grech, H. Yamabe et al. //N. Engl. J. Med.- 1993.- Vol. 328.- P. 465-470.

225. Jung M.-C. Virus-specific lymphokine production differs quantitatively but not qualitatively in acute and chronic hepatitis B infection /M.-C. Jung, B. Hartmann, J.-T. Gerlach et al. //Virology.- 1999.- Vol. 261 (2).- P. 165-172.

226. Kage M. Long-term evolution of fibrosis from chronic hepatitis to cirrhosis in patients with hepatitis C: morphometric analysis of repeated biopsies /M. Kage, K. Shimamatu, E. Nakashima et al. //Hepatology.- 1997.- Vol. 25.- P. 1028-1031.

227. Kakumu S. Serum interleukin-6 levels in patients with chronic hepatitis B /S. Kakumu, T. Shinavaga, T. Ishikava et al. //Amer. J. Gastroenterol., 1991. -Vol. 86.-P. 1804-1808.

228. Kalkeri G., Khalap N., Garry R.F. et al. Hepatits C virus protein expression induced apoptosis in HepG2 cells /G. Kalkeri, N. Khalap, R.F. Garry et al. //J. Virol.- 2001.- Vol. 282 (1).- P.26-37.

229. Kennth E. Drazan. Molecular Biology of Hepatitis C Infection /Kennth E. Drazan //Liver Transplantation.- 2000.- Vol. 6.- №4.- P. 396-406.

230. Kim Y.C. Activated ras oncogene collaborates with HBx gene of hepatitis B virus to transform cells by suppressing HBx-mediated apoptosis /Y.C. Kim, K.S. Soug, G. Yoon et al. //Oncogene.- 2001.- Vol.20.- №1.- P. 16-23.

231. Knodell R.G. Formulation and application of a numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis /R.G. Knodell, K.G. Ishak, W.C. Black et al. //Hepatology.- 1981.- Vol. 1.- P. 431-435.

232. Kobayashi M. Antibody response to E2/NS1 hepatitis C virus protein in patients with acute hepatitis C /M. Kobayashi, E. Tanaka, A. Matsumoto et al. //J. Gastroenterol. Hepatol., -1997.-Vol. 12.- P. 73-76.

233. Koga R. Nuclear DNA fragmentation and expression of bcl-2 in primary biliary cirrhosis /R. Koga, S. Sakisana, M. Ohishi et al. //Hepatology.- 1997.- Vol. 25.-P. 1077-1084.

234. Koike K., Yasuda K., Yotsuyanagi H., et al. Dominant Replication of either virus in dual infection with hepatitis viruses B and C /K. Koike, K. Yasuda, H. Yotsuyanagi et al. //J. Med. Virol.-1995.- № 45.- P. 236-239.

235. Koziel M.J. The role of immune responses in the patoqenesis of hepatitis C virus infektion /M.J. Koziel //J. Viral Hepat.-1997.- Vol. 4. (Suppl 20).- P. 31-41.

236. Koziel M.J. Characteristics of intrahepatic cytotoxic T lymphocyte responce in chronic hepatitis C virus infection /M.J. Koziel, B.D. Walker //Springer. Semin. Immupathol.- 1997.-Vol. 19.-P. 69-83.

237. Krams S.M. Human hepatocytes produce an isoform of FAS that inhibits apoptosis /S.M. Krams, S.K. Fox, P.R. Beatty et al. //Transplantation.- 1998.- Vol. 65.-P. 713-721.

238. Lai V.C.Quantitative detection of serum HBV DNA in Chinese patients /V.C. Lai, C.L. Lai, B.G. Low et al. //J. Viral. Hepat. 1997. - Vol. 4.- № 5.- p. 359, 362.

239. Lanphear B.P. Hepatitis C virus infection in health care workers: risk of exposure and infection /B.P. Lanphear, C.C. Jr. Linnemann, C.G. Cannon et al. //Infect. Control. Hosp. Epidemiol.- 1994.- Vol. 15.- P. 745-50.

240. Lau J.Y.N. Molecular virology and pathogenesis of hepatitis B /J.Y.N. Lau, T.L. Wright //Lancet.-1992.- Vol. 342.- P. 1335.

241. Lenzi M. Tipe 2 autoimmune hepatitis and hepatitis C virus infection /M. Lenzi, G. Ballardini, M. Fusconi et al. //Lancet.- 1991.- Vol. 335. P. 258 -259.

242. Lerat H. In vivo tropism of hepatitis C virus genomic sequeces in hematopoetic cells: infiience of viral load, viral genotype, and cell phenjtype /H. Lerat, S. Rumin, F. Habersetzer et al. //Blood.- 1998.- Vol. 91.- P. 3841-3849.

243. Leskie G. Sensitive quantition of hepatitis C virus RNA using an Abbott LCX assay /G. Leskie, K. Abravaya, H. Lampinen et al. //Antiviral Therapy., 2000.-№5 (Suppl. 1).- 10 th International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease.- P.6.

244. Leuschner U. Overlap Syndromes /U. Leuschner. Freiburg (Germany): Dr. Falk Pharma GmbH.- 2001.- 44 p.

245. Li X. Persistance of hepatitis C virus in a human megakaryoblastic leukemia cell line /X. Li, L.J. Jeffers, C. Garon et al. //J. Viral. Hepat.- 1999.- Vol. 6.- P. 106114.

246. Liaw Y.-F. Concurrent hepatitis C vieus and hepatitis delta virus superinfection in patients with chronic hepatitis virus infection /Y.-F. Liaw, R.-N.Chien, T.-I. Chen et al. //I. of Medical Virology.- 1992. Vol. 37. - P. 294-297. .

247. Liaw Y.-F. Role of hepatitis C virus in persistent hepatitis after hepatitis B virusclearance / Y.-F. Liaw, C. Chang, I.-S. Sheen et al. //Intern. Symp. on viral hepatitis and liver dis. 8-th Abstr.- Tokyo.- 1993.- P. 208.

248. Liaw Y.-F. Displacement of hepatitis В virus by hepatitis С virus as cause of continuing hepatitis /Y.-F. Liaw, S.L. Tsai, J.J. Chang et al. //Gastroenterology.-1994.-№ 106,-P. 1048-1053.

249. Lohr H.F. HCV replication in mononuclear cells stimulates anti-HCV-secreting В cells and reflects nonresponsiveress to interferon-alfa /H.F. Lohr, B. Coergen, K.H. Buschenfelde et al., //J. Med. Virol.- 1995.- Vol. 46 (4).- P. 314-321.

250. Lok A.S. Viral hepatitis В and D /A.S. Lok, H.L. Chan //In O'Grady J.G., lake J.R., Howdle P.O. (Eds): comprehensive Clinical hepatology 1st ed., London, Mosby, 2000.- Chap. 12.- P. 1-22.

251. Lunel F. Treatment of autoimmune and extrahepatic manifestations of hepatitis С virus infection /F. Lunel, P. C. Cacoub //Journal of Hepatology (Denmark).-1999.-Vol. 31 (1).- P. 210-216.

252. Machitaka K. Genotyping of hepatitis С virus in Germany /К. Machitaka, H. Tillmann, D. Walker et al. //Intern. Symp on viral hepat. and liver dis. 8-th: Abstr. -Tokyo. 1993.-P. 180.

253. Mangia A. Lask of hepatitis С virus replication intermediate RNA in diseased skin tissue of chronic hepatitis С patients /А. Mangia, A. Andriulli, P. Zenarola et al. //Journal of Medical Virology.- 1999.- Vol. 59 (3).- P. 277-280.

254. Manns M. Вирусный гепатит и аутоиммунный гепатит /М. Manns //Новые направления в гепатологии. Тезисы лекций. СПб. - 1996. - С. 19-20.

255. Manns М. Hepatotropic viruses and autoimmunity 1997 /М. Manns IIJ. Viral Hepat. 1997. - Vol. 4 (Suppl 10). - P. 7-10.

256. Manns M.P. Autoimmunity and extrahepatic manifestations in hepatitis С virus infection /М. Manns, E.G. Rambusch //Journal of Hepatology (Denmark).- 1999.-Vol. 31 (1).-P. 39-42.

257. Martinelli A.L.C. Abnormal uroporphyrin levels in chronic hepatitis C virus infection /A.L.C. Martinelli, M.G. Villanova, A.M.F. Roselino et al. //Journal of Clinical Gastroenterology (United States).- 1999.- Vol. 29 (4).- P. 327-331.

258. Mason A. Hepatitis B virus replication in diverse cell types during chronic hepatitis B virus infection /A. Mason, M. Wick, H. White, R. Periillo //Hepatology.- 1993.- Vol. 18.- P. 781-789.

259. Mason A.L. Associacion of diabetes melitus and chronic hepatitis C virus infection /A.L. Mason, J.Y.N. Lau, N. Hoang et al. //Hepatology.- 1999.- Vol. 29.-P.328-333.

260. Mast E.E. Viral hepatitis A, B and C in the newborn infant /E.E. Mast, M J. Alter //Seminars in Pediatric Infectious Disease (United States).- 1999.- Vol. 10 (3).-P. 201-207.

261. Mathurin P. HCV replication in patients with HCV, HDV triple infections /P Mathurin et al. //IX Triennial international symposium "On viral hepatitis and liver disease. Rome. - 1996. - P. 203.

262. Mathurin P. Replication status and histological features of patients with triple (B, C, D) and (B, C) hepatic infection /P. Mathurin, V. Thibault, K. Kadidja et al. //J. Viral. Hepat.- 2000.- Vol. 7.- P. 15-22.

263. Mazzaro C. Cryoglobulinaemic membranoproliferative glomerunephritis and hepatitis C virus infection /C. Mazzaro, G. Pozzato, F. Zorat et al. //Ital. J. Gastroenterol. Hepatol.- 1999.- Vol. 31.- P. 45-53.

264. Meorl M. Hepatitis C clinical, diagnosis and therapy /M. Meorl //Fortschr. Med.-1997. - Vol. 115.- P. 26-29.

265. Merican I. Clinical, biochemical and histological features in 102 patients with chronic hepatitis C virus infection /1. Merican., S. Sherlock et al. //The Quarterly Journal of Medicine. 1993.-Vol.86.- N.2.- P. 119 -125.

266. Milich D.R. Influence of T-helper cell subsents andcrossrequlation in hepatitis Bvirus infektion /D.R. Milich //J. Viral Hepat.- 1990.- Vol.86.- N.2.- P. 119 -125.

267. Mimms L.T. Effect of concurrent acute infection with hepatitis C virus on acute hepatitis B virus infections /L.T. Mimms, J.W. Mosley, B.F. Hollinger et al. //Br. Med. J.- 1993.- № 307.- P. 1095-1097.

268. Minuk G.Y. The nature of antibody to hepatitis B surface antigen in high risk persons negative for other hepatitis B viral markers /G.Y. Minuk, T.I. Boren, L. Sekia et.al. //Amer. J. Epidemiol.-1987.-Vol. 126.-N. 2.-P. 44-49.

269. Missale G. Different clinical behaviors of acute hepatitis C virus infection are associated with different vigor of anti-viral cell-mediated immune response /G. Missale, R. Bertoni, V. Lamanaca et al. //J. Clin. Invest.- 1996.- Vol. 98.-P. 706714.

270. Mita E. Role of Fas ligandinapoptosis induced by hepatitis C virus infection /E. Mita, N. Hayashi, S. Ito et al. //Biochem. Biophys. Res. Commun. 1994.- Vol. 204.- P. 468-474.

271. Moriyama T., Guilhot S., Klopchin K. et al. Immunobiology and pathogenesis of hepatocellular inlury in hepatitis B virus transgenic mice /T. Moriyama, S. Guilhot, K. Klopchin et al. //Science. 1990. - Vol. 248. - № 5. - P. 361-364.

272. Nagayama K. Characteristics of hepatitis C Viral Genome Associated With Disease Progression /K. Nagayama, M. Kurosaki, N. Enomoto et al. //Hepatology.-2000.- Vol 31 (3).- P. 745-750.

273. Naito M. Serum hepatitis C virus RNA quantity and histological features of hepatitis C virus carriers with persistently normal ALT levels /M. Naito, N. Hayashi, H. Hagiwara et al. //Hepatology 1994.- Vol. 19.- P. 871-875.

274. Nakamoto Y. Immunological diversity of predicted E2/NS1 protein of hepatitis C virus in human liver /Y. Nakamoto, S. Kaneko, M. Honda et al. //Intern. Symp. on viral, hepat. and liver dis. 8-th: Abstr. Tokoy. - 1993. - P. 176.

275. Napoli J. Progressive liver injury in chronic hepatitis C infection correlates with increased intrahepatic expression of Thl-associated cytokines /J. Napoli, G.A. Bishop, P.H. McGuinness et al. //Hepatology.- 1996.- Vol. 24.- P. 759-765.

276. Naoumov N. Host immune response and variations in the virus genome: pathogenesis of liver damage caused by hepatitis B virus /N. Naoumov, A. Eddleston //Gastroenterol. 1994. - Vol. 35, № 4. - P. 1013-1017.

277. Nayersin R. HLA A2 restricted cytotoxic T lymphocyte response to multiple hepatitis B surface antigen epitipes during hepatitis B virus infection /R. Nayersin, P. Folwer, S. Guilhot et al. //J. Immunol.- 1993.- Vol. 14.- P. 4659-4671.

278. Negro F. Does the hepatitis C virus replicate in cells of the hematopoietic lineage? (editorials) /F. Negro, M. Levrero //Hepatology.- 1998.- Vol. 28.- P. 261264.

279. Nelson D.R. The role of hepatitis C virus-specific cytotoxic T lymphocytes in chronic hepatitis C /D.R. Nelson, C.G. Marouis, G. Davis et al. //J. Immunol.-1997.- Vol. 158.- P.1473-1481.

280. Nouri-Aria K. Immunohistochemical localisation of C virus (HCV) antigen in liver tissue /K. Nouri-Aria, R. Sallie, B. Portmann et al. //Intern. Symp. on viral, hepat. and liver dis. 8-th: Abstr. Tokoy. - 1993. - P. 176.

281. Ohlen J. Long-term prognosis of chronic B and C hepatitis /J. Ohlen, J.M. Liegl,

282. H. Selmair H. //Leber Magen Darm.- 1995.- Vol. 25.- №5.- P. 205-210.

283. Okazaki M. Hepatitic Fas antigen expression before and after interferon threpy in patients with chronic hepatitis C /M. Okazaki, H. Keisuke, K. Fujii et al. //Digest. Dis. Sci.- 1996.- Vol. 41.- P. 2453-2458.

284. Okhawa K. Long term follow-up of hepatitis B and hepatitis C virus replicative levels in chronic hepatitis patients coinfected with both viruses /K. Okhawa, N. Hayashi, N. Yuki et al. //J. Med Virol.- 1995.- № 46.- P. 258-264.

285. Okuda M. Hepatitis C virus RNA assay in peripheral blood mononuclear cells in non-B chronic liver disease /M. Okuda, K. Hino, K. Okida //Intern. Symp. on viral hepat. and liver dis 8-th: Abstr. Tokoy. - 1993. - P. 178.

286. Ostapowicz G.Role of alcohol in the progression of liver disease caused by hepatitis C virus infection /G. Ostapowicz, K.J.R. Watson, S.A. Locarnini, P.V. Desmond //Hepatology, 1998.- Vol. 27.- P. 1730-1735.

287. Ouzan D. Immunological aspects of chronic active hepatitis /D. Ouzan //Gastroenterol. Clin. Biol.- 1988.-Vol. 12.-P. 823-826.

288. Ozturk M. Genetic aspects of hepatocellular carcinogenesis /M. Oztunk //Seminars in Liver Disease.- 1999.- Vol. 19 (3).- P. 235-242.

289. Pape G. Potential role of cytoxic suppressor T-lymphocytesin patients with viral hepatitis /G. Pape //Immunol. 1982. - Vol. 162. - N4/5. - P. 404-410.

290. Pape G.R. Role of the specific T-cell responce for clearance and control of hepatitis C virus /G.R. Pape, T.J. Gerlach, H.M. Diepolder et al. //J. Viral. Hepat.-1999.- Vol. 16 (Suppl. 1).- P. 36-40.

291. Patel T. Apoptosis and hepatobiliary disease /T. Patel., G.J. Gores //Hepatol. -1995.-Vol. 21.-P. 1725-1741.

292. Patti A. Viral hepatitis and drugs: a continuing problem /A. Patti, A. Santi, M. Pompa et al. //Intern. I. Epidemiol. 1993. - Vol. 22. - P. 135-139.

293. Pessione F. Effect of alcohol consumption on serum hepatitis C virus RNA andhistological lesions in chronic hepatitis C /F. Pessione, F. Degos, P. Marcellin et al. //Hepatology.- 1998.- Vol. 27 (6).- P 1717-1722.

294. Pessoa M.G. Evolution of hepatitis C Virus Quasispecies in Patients With Severe Cholestatic Hepatitis After liver Transplantation /M.G. Pessoa, N. Bzowej, M. Berenguer et al. //Hepatology.- 1999.- Vol 30.- №6.- P. 1513-1520.

295. Pileri P. Binding of hepatitis C virus to CD81 /P. Pileri, Y. Uematsu, S. Cam-pagnoli et al. //Science.- 1998.- Vol. 282.- P. 938-941.

296. Pounel-Noble C. Glomerular disease associated with hepatitis C virus infection in native kidneys /C. Pounel-Noble, H. Maiza, F. Dijoud et al. //Nephrol. Dial. Transplant.- 2000.- Vol. 15.- P. 28-33.

297. Powell E.E. Host Genetic Factors Influence Disease Progression in Chronic Hepatitis C /E.E. Powell, C.J. Edwards-Smith, J.L. Hay et al. //Hepatology. -2000.- Vol. 31 (4).- P. 828-833.

298. Poynard T. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. The OBSVIRC, METAVIR, CLINIVIR and DOSVIRS groups /T. Poynard, P. Bedossa, P. Opolon //Lancet.- 1997.- Vol. 349.- P. 825-832.

299. Poynard T., Ratziu V., Charlotte F. et al. Rattes and risk factors of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C /T. Poynard, V. Ratziu, F. Charlotte et al. //J. Hepatol.- 2001.- Vol. 34,- P.730-739.

300. Realdi G. Survival and prognostic factors in 366 patients with compensated cirrhosis type B: a multicentre study /G. Realdi, G. Fattovich, S. Hadziyannis et al. //J. Hepatol.- 1994.- Vol. 21.- P. 656-666.

301. Rehermann B. Cytotoxic T lymphocyte responsiveness after resolution of chronic hepatitis B virus infection /B. Rehermann, D. Lau, J.H. Hoofnage, F.V. Chisari //J. Clin. Invest.- 1996.- Vol. 97.- P. 1655-1665.

302. Rivera J. Extrahepatic symptoms as presenting manifestations of hepatitis C virus infection /J. Rivera, A. Garsia-Monforte, J.M. Nunez-Cortes //Journal of

303. Clinical Rheumatology (United States).- 1999.- Vol. 5 (5).- P. 268-272.

304. Rivera J. Arthritis in patients with chronic hepatitis С virus infection /J. Rivera, A. Garsia-Monforte, A. Pineda, Millan Nunez-Cortes J. //J. Rheumatol.- 1999.-Vol. 26.- P. 420-424.

305. Rizzetto M. Гепатит В и D /М. Rizzetto //Новые направления в гепатологии. Тезисы лекций. СПб. -1996. - С. 11-13.

306. Rizzetto М. Viral hepatitis in the third millennium /М. Rizzetto //Res. Virol. -1998.-Vol. 149.-P. 251-256.

307. Rodriquez-Cuartero A. Hepatitis С virus and Sjogrren"s syndrome /А. Rodriquez-Cuartero, E. Garsia-Vera, A. Gomez-Cerro //Infection.- 1994,- Vol. 22.- №6.- P. 415-416.

308. Rodriquez I. A bcl-2 transgene expressed in hepatocytes protects mice from fulminant liver destruction but not from rapid death induced by anti-fas ahtibody injection /I. Rodriquez, K. Matsuura, K. Khatib //J. Exp. Med.- 1996.- Vol. 183.-P. 1031-1036.

309. Rodriquez-Indiqo E. Histological damage in chronic hepatitis С is not related to the extern of infection in the liver /Е. Rodriquez-Indiqo, J. Bartolome, S. de Lucas //Amer. J. Pathol.- 1999.- Vol. 154.- P. 1877-1881.

310. Roithinger F.X. A lethal course of chronic hepatitis С glomerulonephritis and pulmonary vasculitis unresponsive to interferon treatment /F.X. Roithinger, S. Allinger, A. Kirchgattere et al. //Amer. J. Gastroenterol.- 1995.- Vol 6.- P. 10061009.

311. Roy K.M. Article Title: Hepatitis С virus and oral disease: A critical review /К.М. Roy, J. Bagg //Article Source: Oral Diseases (United Kingdom).-1999.-Vol. 5(4).-P 270-277.

312. Rosenberg W. Mechanisms of immune escape in viral hepatitis С /W. Rosenberg//Gut.- 1999.- Vol. 44.- P. 759-764.

313. Roudot-Thoraval F. Epidemiological factors affecting the severity of hepatitis С virus-related liver disease: a french survey of 6664 patients /F. Roudot-Thoraval, A. Bastie, J.-M. Pawlotsky et al. //Hepatology.- 1997.- Vol. 26.- P. 485-490.

314. Rubbia-Brandt L. Primary hepatic diffuse lange B-cell lymphoma in a patientwith chronic hepatitis C /L. Rubbia-Brandt, M.-A. Brundler, K. Kerl et al. //American Journal of Surgical Pathology.- 1999.- Vol. 23 (9).- P. 1124-1130.

315. Sanders K. Genetic Heterogeneity of Hypervariable Region 1 of the hepatitis C Virus (HCV) Genome and Senitivity of HCV to Alpha Interferon Therapy /K. Sanders, M. Dubois, C. Pasquier //Journal of Virology.- 2000.- Vol. 74.- №2.- P. 661-668.

316. Sansonno D. Hepatitis C virus infection involves CD34(+) hematopoetic progenitor cells in hepatitis C virus chronic carrier /D. Sansonno, C. Lotosoriere, V. Cornacchiulo et al. //Blood.- 1998.- Vol. 92.- P. 3328-3337.

317. Sato S. Coinfection of hepatitis C virus in patients with chronic hepatitis B infection /S. Sato, S. Fujiyama, M. Tanaka et al. //J. Hepatology.- 1994.- № 21.- P. 159-166.

318. Scheuer P.J. Histopathology and detection of hepatitis C virus in liver /P.J. Scheuer, K. Krawczinski, A.P. Dhillan //Springer Semin. Immunopathol.- 1997.-Vol 19.-P. 27-45.

319. Schiff E.R. New perspectives in the diagnosis of hepatitis C /E.R. Schiff, M. de Medina, R.S. Kahn //Semin. Liver Dis.- 1999.- Vol. 19. (Suppl. 1).- P. 3-15.

320. Sheen I.S. Role of Hepatitis C virus infection in spontaneous hepatitis b surface antigen clearance during chronic hepatitis B infection /I.S. Sheen, Y.-F. Liaw,

321. C.M. Chu et al.//J. Infect Dis.- 1992.- № 165.- P. 831-834.

322. Shih C.M. Supression of hepatitis B virus expression and replication by hepatitis C virus core protein in HuH-7 cells /C.M. Shih, S.J. Lo, T. Miyamura et al. //J. Virol.- 1993.- Vol. 67.- P. 5823-5832.

323. Seeff L.B. Natural history of hepatitis C /L.B. Seeff//Am. J. Med.- 1999.- Vol. 27.- P. 10-15.

324. Seow H.-F. Hepatitis B and C in pregnancy /H.-F. Seow //Current Obstetrics and Gynaecology.- 1999.- Vol. 9 (4).- P. 216-223.

325. Serfaty L. Risk factors for cirrhosis in patients with chronic hepatitis C virus infection: Results of case-control study /L. Serfaty, O. Chazouilleres, A. Poujl-Robert et al. //Hepatology.- 1997.- № 26.- P. 776.

326. Sing G. Composition of peripheral blood lymphocyte populations during different stage of chronic infection with hepatitis B virus /G. Sing, L. Butterworth, X. Chen et al. //J. Viral. Hepat. 1998. Vol. 5.- № 2.- P. 83-93.

327. Simmonds P. Variability of hepatitis C virus /P. Simmonds //Hepatology.-1995.- Vol. 21.-P. 570-83.

328. Simonetti R. Prevalence antibodies to hepatitis C virus in hepatocellular carcinoma /R. Simonetti, M. Cottone, A. Craxi et al. //Lancet.-1989.-Vol. 8675.- P. 1338.

329. Simons F.N. Identification of two flavivirus-like genomes in the GB hepatitis agent /F.N. Simons, T.F. Pilot-Martias, T.P. Leary et al. //Proc Nat Acad Sci USA.- 1995.- Vol. 92.- P. 3401-3405.

330. Sissons I. Viruses fi. Sissons, L. Borysiewicz //Clin. Aspects of immunol.- 1993. 5 Ed. - Vol 3. - P. 1497-1518.

331. Smith H. Significance of serum IgM anti-HBc in chronic hepatitis B virus infection /H. Smith, I. Iohnson, S. Davies //I. Med. Virol. 1992. - Vol. 36, №> 2. -P. 16-20.

332. Srinivas R.B. Hepatitis C virus core protein inhibits human immunodifiency virus type 1 replication /R.B. Srinivas, R.B. Ray, K. Meyer, R. Ray //Virus. Res.-1996.-Vol. 45.- P. 87-92.

333. Strickland D.K. Hepatitis C infection among survivors of childhood cancer /D.K. Strickland, C.A. Riely, C.C. Patrick et al. //Blood.- 2000.-Vol. 95.- №10 (15).- P. 3065-3070.

334. Sun Z. Increased risk of hepatocellular carcinoma in male hepatitis B surface antigen carriers with chronic hepatitis who have detectable urinary aflatoxin metabolite Ml /Z. Sun, P. Lu, M.H. Gail et al. //Hepatology.- 1999.- Vol. 30 (2).- P. 379-383.

335. Tassopoulos N.S. Factors associated with severity and disease progression in chronic hepatitis C /N.S. Tassopoulos, G.V. Papatheodoridis, A. Katsoulidou et al. //Hepatogastroenterology. -1998.- Vol. 45.- P.1678-1683.

336. Thomas F. Baumert. Hepatitis C Virus Structural Protein Assemble into Viruslike particles in Insect Cells /Thomas F. Baumert, S. Ito, D.T. Wong, T.J. Liang //J. Virol. 1998.- Vol 72.- №5.- P. 3827-3836.

337. Thomas F. Baumert. Hepatitis C Virus-like Particles Synthesized in Insect Cells as a potential Vaccine Candidate /Thomas F. Baumert, J. Vergalla, J. Satoi et al. //Gastroenterology.- 1999.-Vol 117.-P. 1379-1407.

338. Tong M.J. Clinical outcomes after transfusion-associated hepatitis C /M.J. Tong, N.S. EI-Farra, A.R. Reikes, R.L. Co //N. Engl. J. Med.- 1995.- Vol. 332.- P. 14631466.

339. Tong M.J. Treatment of chronic hepatitis C with consensus interferon: a multicenter, randomized, controlled trial /M.J. Tong, K.J. Reddy, W.M. Lee et al. //Hepatology. -1997.- Vol. 26.- P. 747-754.

340. Tran A. Phenotyping of intrahepatic and peripheral blood lymphocytes in patients with chronic hepatitis C /A. Tran, G. Yang, A. Doglio et al. //Dig. Dis. Sci.-1997.- Vol. 42(12).- P. 2495-2500.

341. Tremolada F. Antibody to hepatitis C virus in hepatocellular carcinoma /F. Tremolada, L. Benvengnu, C. Casarin et al. //Lancet.-1990. Vol. 335. -P. 301301.

342. Tsai S.L. Cellulsr immune responses in patients with dual infection of hepatitis B and C viruses: Dominant role of hepatitis C virus /S.L. Tsai, Y.F. Liav, C.T. Yeh et al. //Hepatology.- 1995.- № 21.- P. 908-912.

343. Tsai S.L. Hepatitis C Virus Variants Circumventing Cytotoxic T Lymphocyte Activity as a Mechanism of Chronicity /S.L. Tsai, Y.-M. Chen, M.-H. Chen et al. //Gastroenterology.- 1998.-Vol. 115.-P. 954-965.

344. Tsutsumi M. Hepatitis C virus RNA polymerase in the liver sections of chronic type C liver disease /M. Tsutsumi, Y. Matsuda, S. Takase et al. //Intern. Symp. on viral hepat. and liver dis. 8-th: Abstr.- Tokyo. 1993. - P. 176.

345. Ueno Y. Polyarthritis associated with hepatitis C virus infection /Y. Ueno, R. Kinoshita, I. Kishimoto, S. Okamoto //Br. J. Rheumatol.- 1994.- Vol. 33.- P. 289291.

346. Vermeulen W. Abrogation of p 53-induced apoptosis by the hepatitis B virus X gene /W. Vermeulen, H. Yeh, K. Forrester //IX triennial international symposium: On viral hepatitis and liver disease. Rome. - 1996. - P. 32.

347. Villano S.A. Persistence of Viremia and the Importance of Long-Term Follow-up After Acute Hepatitis C Infection /S.A. Villano, D. Vlahov, K.E. Nelson et al. //Hepatology.- 1999.- Vol. 29 (3).- P. 908-914.

348. Vyas G.N. Hepatitis B virus biology, clinical description and diagnosis /G.N. Vyas, T.S.B. Yen //Viral Hepatitis.- 1999,- P. 35-63.

349. Weinstock H.S. Hepatitis C Virus Infection Among Patients Attending a Clinic for Sexually Transmitted Diseases /H.S. Weinstock, G. Bolan et al. //JAMA.1993.-Vol. 269.-N3.-P. 978.

350. Wiley T.E. Impact of alcohol on the histological and clinical progression of hepatitis C infection /T.E. Wiley, M. Mc Carthy, C.M. Chen et al. //Hepatology.-1998.- Vol.28.- P. 805-809.

351. Williams M.S. Apoptotic cell death induced by intracellular proteolysis /M.S. Williams, P.A. Henkart//J. Immunol.- 1994.- Vol. 197.- P. 137-139.

352. Wilson A.G. An allelic polimorphism within the timor necrosis alpha promotor region is strongly associated with HLA, Al, B8, DR3 alleles /A.G. Wilson, N. de Vries, F. Pocion et al. //J. Exp. Med.- 1993.- Vol. 177.- P. 557.

353. Willson R.A. Extrahepatic manifestation of chronic viral hepatitis / R.A. Wilson //Amer. J. Gastroenterol.- 1997.- Vol. 92.- №1.- P. 4-17.

354. Worner T.M. Perivenular fibrosis as precursor lesion of cirrhosis /T.M. Worner, C.S. Lieber//JAMA, 1985.- Vol. 254.- P. 627-630.

355. Wright M. Measurement fiid determinants of the natural history of liver fibrosis in hepatitis C virus infection: a cross sectional and longitudinal study /M. Wright, R. Goldin, A. Farbe et al. //Gut.- 2003.- Vol. 52.- P. 574-579.

356. Yalcin K. HCV genotipes in HCV related chronic hepatitis in southeast anatolia /K. Yalcin, H. Degertekin, H. Akkiz //Turkish Journal of Gastroenterology (Turkey).- 1999.- Vol. 10 (3).- P. 249-252.

357. Yan F. Study of expression of hepatitis C virus antigenes and viral replication in extrahepatic tissues /F. Yan, F. Hao, L. Zhao //Chung. Hua. Kan. Tsang. Ping. Tsa. Chin.- 2000.- Vol. 8.- P. 40-42.

358. Yang H.I. Hepatitis B e antigen and the risk of hepatocellular carcinoma /H.I. Yang, N.S. Lu, Y.F. Liaw et al. //N. Engl. J. Med.- 2002.- Vol. 347.- P. 168-174.

359. Yamada G. Quantitative hepatitis C virus RNA and liver histology in chronic hepatitis C patients treated with interferon alfa /G. Yamada, M. Takahashi et al. //Gut. -1993.-Vol.- S.N.2. P. 133 -134.

360. Yoffe B. Extrahepatic hepatitis B virus DNA sequences in patients with acute hepatitis B infection /B. Yoffe, D.K. Burns, H.S. Bhatt, B. Combes //Hepatology.-I990.-Vol. 12.-P. 187-192.

361. Zarski J.P. Rate of natural disease progression in patiets with chronic hepatitis /J.P. Zarski, J. McHutchison, J.P. Bronowick et al. //C.J.Hepatol.- 2003.- Vol.38.-P.307-314.

362. Zignego A.L. Hepatitis C virus infection of mononuclear cells from peripheral blood and liver infiltrates in chronically infected patients /A.L. Zignego, M. De Garli, M. Monti et al. //J. Med. Virol.- 1995.- Vol. 47 (1).- P. 58-65.

363. Zuckerman E. Hepatitis C virus-related arthritis: characteristics and response to therapy with interferon-alpha /E. Zuckerman, D. Keren, M. Rozenbaum et al. //Clin. Exp. Rheumatol.- 2000.- Vol.' 18.- P. 579-584.1. УТВЕРЖДАЮ» Руководитель

364. Департамента Здравоохранения и Фармации Администрации1. АКТ ВНЕДРЕНИЯ

365. Наименование предложения: Целевая подпрограмма на 2001 -2005 гг. «Вирусные гепатиты в Ульяновской области»

366. ПОСТАНОВЛЕНИЕ Главы Администрации Ульяновской области № 65 от 24 марта 2000 года «Об утверждении областной целевой программы «Вирусные гепатиты» на 2000-2005 годы)

367. Авторы внедрения: Доц. Арямкина О.Л., Цветаева И.Г., Григорьев Ю.Б., Салахиева P.M., Бородков Д.А., Климова H.H.

368. Место внедрения: Лечебно-профилактические учреждения Ульяновской области, в том числе Областная клиническая больница

369. Наименование предложения: «Методика допплеровской сонографии сосудов печени и органов брюшной полости с пищевой нагрузкой»

370. Авторы внедрения: Доц. Арямкина О.Л., зав. Отделением УЗИ-диагностики Байрошевская И.Г.

371. Место внедрения: ГУЗ ОКБ, отделение УЗИ-диагностики

372. Время внедрения: начиная с 1997 года

373. Форма внедрения: ранняя неинвазивная диагностика синдрома Портальной гипертензии в гастроэнтерологии, гепатологии.8. Предложение: Собственное1. УТВЕРЖДАЮ»

374. Директор Институра Медицины,1. Экологии и Физической1. АКТ ВНЕДРЕНИЯ

375. Наименование предложения: Элективный курс «Практическая гепатология», разработанный и внедренный для студентов 4-6 курсов медицинского факультета, обучающихся по специальности 040100 «Лечебное дело»

376. Автор внедрения: Доц. Арямкина О.Л.

377. Эффект от внедрения: повышение знаний студентов по одному из разделов гастроэнтерологии гепатология.

378. Место внедрения: Медицинский факультет Института Медицины, Экологии и Физической культуры Ульяновского государственного университета

379. Время внедрения: начиная с 1999 года по настоящее время

380. Новгородский Государственный Университет им. Ярослава Мудрого. Институт медицинского образованиянаименование учреждения, где внедряется раЬота)

381. Наименование предложения. Хронические гепатиты. Циррозы печени. Лекции по гастроэнтерологии (автор: Арямкина О.Л, г. Ульяновск.)

382. Результаты внедрения: положительные, повысилось качество усвоенияположительные, неудовлетворительные, эффективностьучебного материалавнедрения • социальная, лечебно диагностическая, экономическая указа! ь конкретно)

383. Предложения, замечания учреждения, осуществляющего внедрение:нет

384. Сроки внедрения:с сентября 2004 года1. В .Р. Вебер, ректор ИМ1. Ф И. О. подпись )

385. Г.Г. Брыжахин, проректор по УР1. Ф. И О. подпись )1. Исполнитель:

386. М.Н. Копина, профессор кафедры внутренних болезней сЛо/)^1. Ф. И. О. подпись)1. УТВЕРЖДАЮ» Руководитель

387. Департамента Здравоохранения и Фармации Ульяновской Области Заслуженный врач. РФ Еме1. АКТ ВНЕДРЕНИЯ

388. Авторы внедрения: Доц. Арямкина О.Л.

389. Место внедрения: Лечебно-профилактические учреждения Ульяновской области, в том числе Областная клиническая больница5. Предложение: Собственное.

390. Предложения, замечания учреждения, осуществляющего внедрение: нет.

391. Сроки внедрения: по мере выпуска издаваемой Ульяновским государственным университетом литературы и поступления в библиотеки 1998, 1999, 2002 и 2004 годы.