Прогнозирование течения и исходов новой коронавирусной инфекции (COVID-19) у госпитализированных пациентов: роль определения активности хитотриозидазы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Щелкановцева Екатерина Сергеевна

• Щелкановцева Екатерина Сергеевна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Щелкановцева Екатерина Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Хитотриозидаза: определение, историческая справка, патофизиология

1.2. Значение хитиназ в клинической практике

1.3. Биомаркеры прогнозирования течения и исходов COVID-19

1.4. Роль хитотриозидазы в прогнозировании течения и исходов COVID-19

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Дизайн исследования

2.2. Методы исследования

2.3. Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1. Общая характеристика пациентов

3.2. Результаты оценки влияния исходной активности хитотриозидазы на выживаемость

3.3. Результаты оценки влияния исходной активности хитотриозидазы на потребность в ИВЛ/НИВЛ

3.4. Результаты сравнения прогностической значимости повышения активности хитотриозидазы с известными лабораторными биомаркерами неблагоприятного исхода

3.5. Результаты оценки взаимосвязи исходной активности уровня хитотриозидазы с динамикой данных КТ

3.6. Клинические наблюдения

3.6.1. Клиническое наблюдение №1

3.6.2. Клиническое наблюдение №2

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ СОБСТВЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогнозирование течения и исходов новой коронавирусной инфекции (COVID-19) у госпитализированных пациентов: роль определения активности хитотриозидазы»

Актуальность темы исследования

В 2020 году Всемирная Организация Здравоохранения объявила о пандемии новой коронавирусной инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV2, что впоследствии стало глобальной проблемой для всего человечества.

Заболевание характеризуется высокой контагиозностью [1], ускоренной вирусной репродукцией [2] и потенциально скрытой передачей вируса в течение предсимптомного инкубационного периода [3], а также имеет непредсказуемое клиническое течение, поэтому крайне необходим поиск прогностических биомаркеров, что позволит в том числе рациональнее управлять ресурсами медицинских учреждений и работой медицинского персонала. Раннее выявление пациентов, находящихся в группе риска по развитию тяжелого течения заболевания, будет способствовать оптимизации их лечения. Появляется всё больше исследований по прогностической значимости отдельных маркеров, разрабатываются прогностические модели у пациентов с COVID-19, составляются шкалы для прогнозирования рисков клинического ухудшения заболевания. Однако выделить какой-либо показатель, который может послужить независимым ранним предиктором неблагоприятного исхода у пациентов с коронавирусной инфекцией, даже по истечении нескольких лет с момента начала пандемии затруднительно.

Разносторонний взгляд на коронавирусную инфекцию позволил нам подойти к заболеванию с ранее не изученной стороны.

Патогенез COVID-19 сложен и неоднозначен. Известно, что синдром активации макрофагов реализуется TLR4/MyD88-зависимым путем и выделением различных белков, принимающих участие в иммунном ответе [4,5]. Одним из ферментов, высвобождаемым активированными макрофагами и нейтрофилами, является хитотриозидаза (ХТЗ). К настоящему времени роль активности данного фермента рассматривалась в различных областях медицины: в пульмонологии

(бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь лёгких, саркоидоз, идиопатический лёгочный фиброз), в неврологии (в основном при нейродегенеративных заболеваниях), онкологии, кардиологии, эндокринологии и даже гинекологии (синдром поликистозных яичников). Фермент, как биохимический маркер, признанный мировым врачебным сообществом, активно используется у пациентов с болезнью Гоше для оценки эффективности проводимого лечения [6].

Что касается коронавирусной инфекции, по данным одноцентрового наблюдательного исследования, проведенного нашими соотечественниками, было выявлено, что у пациентов с COVID-19 уровень ХТЗ оказался выше, чем в контрольной группе [7]. Несмотря на то, нами не было найдено каких-либо дополнительных исследований, связанных с коронавирусной инфекцией и ХТЗ в качестве прогностического биомаркера, изучение ее роли в качестве независимого предиктора течения COVID-19 весьма перспективно и актуально, так как заболевание продолжает создавать нагрузку на мировое здравоохранение по сей день, несмотря на то, что статус пандемии был снят в 2023 году.

Степень разработанности темы исследования

Опубликован метанализ, в который вошли 32 исследования с 10491 участниками, описывающих различные факторы, которые могут быть полезны для прогнозирования тяжелого течения коронавирусной инфекции. Начиная с первой волны пандемии, по данным научной литературы в качестве ранних биомаркеров тяжелого течения превалировали такие показатели, как снижение лимфоцитов и тромбоцитов, повышение С-реактивного белка, лактатдегидрогеназы, прокальцитонина и Д-димера [8]. На тот момент времени, как правило, исследования носили ретроспективный характер, а отсутствие единых критериев тяжести заболевания делало их еще более несовершенными. По мере формирования более чёткого представления о болезни и её патогенезе, было

выяснено, что вирус идентифицируется во многих тканях, включая эндотелиальные, печеночные, почечные, легочные и нейрональные клетки [9], что не исключает прямую инвазию вируса и развитие системных эффектов. Дальнейшее направление развития науки проходило в сторону изучения показателей системной воспалительной реакции, клеточного и гуморального иммунитета.

Изучение ХТЗ у пациентов с коронавирусной инфекции практически не представлено среди имеющихся научных данных. По данным протеомного анализа [10], проведенного у пациентов с COVID-19, было продемонстрировано, что хитиназо-3-подобный белок-1, принадлежащий к семейству 18-гликозилгидролаз, которое состоит из хитиназ и хитиназоподобных белков, может служить высокочувствительным прогностическим маркером. Данное сродство ферментов также может быть подтверждением возможности использования ХТЗ как прогностического биомаркера. Прогностическое значение раннего определения активности хитотриозидазы у госпитализированных пациентов с COVID-19 не изучалось в проспективном исследовании.

Таким образом, из-за отсутствия единой диагностической модели прогнозирования течения заболевания у госпитализированных пациентов с коронавирусной инфекцией, наше исследование, возможно, внесет вклад для построения системного подхода к грамотному распределению ресурсов и успешному лечению пациентов.

Цель и задачи исследования

Повысить эффективность прогнозирования неблагоприятного течения и исходов СOVID-19 у госпитализированных пациентов с помощью определения активности хитотриозидазы.

Для достижения цели данного исследования были поставлены следующие задачи:

1. Определить активность хитотриозидазы в плазме крови у госпитализированных пациентов с коронавирусной инфекцией (COVID-19).

2. Оценить влияние исходной активности хитотриозидазы на выживаемость пациентов с коронавирусной инфекцией (COVID-19).

3. Оценить влияние исходной активности хитотриозидазы на потребность в искусственной вентиляции легких и неинвазивной искусственной вентиляции легких (ИВЛ/НИВЛ) у пациентов с Ш^УГО-^.

4. Сравнить прогностическую значимость повышения активности хитотриозидазы выше порогового значения с известными предикторами неблагоприятного прогноза COVID-19 (С-реактивный белок, количество лимфоцитов и другие).

5. Оценить взаимосвязь исходной активности хитотриозидазы с динамикой данных компьютерной томографии: объемом поражения легочной ткани, плотностью печени и селезенки у госпитализированных пациентов с COVID-19.

Научная новизна

Впервые в проспективном исследовании оценивалась активность уровня хитотриозидазы у госпитализированных пациентов с коронавирусной инфекцией в качестве раннего прогностического биомаркера.

Теоретическая и практическая значимость работы

Поиск прогностического маркёра тяжелого течения у пациентов с коронавирусной инфекций имеет высокую практическую значимость для работы медицинских учреждений и врачебного персонала. Использование ХТЗ потенциально имеет высокую практическую значимость, исходя из результатов

диссертационного исследования, и может быть внедрено в рутинную лечебную работу.

Методология и методы исследования

Диссертационная работа выполнена в виде одноцентрового когортного проспективного наблюдательного исследования.

В приемном отделении осуществлялись осмотр пациента, заполнение истории болезни; забор крови из вены для проведения клинического (лейкоциты, лимфоциты, тромбоциты, эритроциты, гемоглобин), биохимического (аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ), креатинфосфокиназа (КФК), глюкоза, креатинин, С-реактивный белок (СРБ), мочевина) и коагулогического (Д-димер, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), протромбиновый индекс (ПИ)) исследований, также из пробирки с этилендиаминтетрауксусной кислотой (ЭДТА) отбиралась кровь (сухие пятна) для исследования активности ХТЗ методом тандемной масс-спектроскопии. Компьютерная томография легких выполнялась в день поступления.

Выживаемость после выписки из стационара оценивалась с помощью телефонного интервью на 90-й и 180-й день от момента включения в исследование.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с помощью программ StatSoft, Inc. 1984-2011, V. 10, Statistica 1984-2011, а также с помощью языка программирования Python v.3.8.12 (Anaconda distribution) и его модулей для анализа, в частности: Sklearn, Pandas, Nona, Numpy, Sweetviz, Seaborn для данных и Matplotlib и Plotly для визуализации.

Протокол диссертационного исследования на тему «Прогнозирование течения и исходов новой коронавирусной инфекции (COVID-19) у госпитализированных пациентов: роль определения активности хитотриозидазы» был одобрен Локальным Комитетом по этике при ФГАОУ ВО Первый МГМУ

имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский университет) (протокол No 22-21 от 09.12.2021 года). ClinicalTrials.gov ID: NCT04752085.

Положения, выносимые на защиту

1. У госпитализированных пациентов с коронавирусной инфекцией (COVID-19) отмечается повышение активности хитотриозидазы в плазме крови.

2. Увеличение активности хитотриозидазы выше 150 нмоль/мл/ч может служить ранним предиктором неблагоприятного исхода (смерти от любых причин) у пациентов, госпитализированных по поводу новой коронавирусной инфекции (COVID-19).

3. Увеличение активности хитотриозидазы выше 150 нмоль/мл/ч повышает вероятность необходимости в респираторной поддержке (ИВЛ/НИВЛ) у пациентов, госпитализированных по поводу новой коронавирусной инфекции (COVID-19).

4. Повышение активности хитотриозидазы превосходит C-реактивный белок в предиктивной способности потребности в ИВЛ/НИВЛ у госпитализированных пациентов с коронавирусной инфекцией (COVID-19).

5. Исходная активность хитотриозидазы менее 100 нмоль/мл/ч может сопровождаться прогрессированием поражения легочной ткани, но не влиять на динамику плотности печени и селезенки по данным КТ.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертация по поставленной цели, задачам и полученным результатам соответствует паспорту научной специальности 3.1.18. Внутренние болезни. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 2, 3 и 5 паспорта специальности.

Степень достоверности и апробация результатов

В рамках диссертационной работы автором обследованы 347 пациентов с диагнозом новая коронавирусная инфекция, которые впоследствии были разделены на группы: выжившие и умершие, а также переведенные на ИВЛ/НИВЛ и непереведенные на ИВЛ/НИВЛ. Исследовательские задачи, поставленные в рамках диссертационной работы, были успешно выполнены в полном объеме, после этого были сформулированы выводы и практические рекомендации. Результаты представлены в виде таблиц и рисунков. Для статистической обработки данных использовался язык программирования Python v.3.8.12 (Anaconda distribution) и его модули для анализа, программы Statistica и SPSS. База данных была сформирована в программе Microsoft Excel 2019.

Первичная документация (акты внедрения в лечебный и учебный процессы, акт проверки первичной документации) проверена (протокол No 071/Р от 12 марта 2024 года) и допущена к дальнейшему использованию. Получено одобрение Локального Этического комитета (протокол № 22-21 от 09.12.2021 года).

17 мая 2022 года на постерной сессии Американского конгресса ATS (American Thoracic Society) был представлен тезис с оценкой влияния ХТЗ на выживаемость пациентов в рамках устного доклада.

Апробация состоялась на заседании кафедры факультетской терапии №1 Института клинической медицины имени Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), протокол №12 от 06.09.2024 года.

Личный вклад автора

Автор самостоятельно провел поиск и анализ данных литературы по теме диссертационной работы. Анализ медицинской документации, телефонное интервью с выжившими участниками исследования, создание компьютерной базы,

обобщение результатов, подготовка публикаций по теме диссертации, а также ее написание выполнены диссертантом лично.

Публикации по теме диссертации

По результатам исследования автором опубликовано 4 работы, в том числе 1 научная статья в журнале, включенном в Перечень рецензируемых научных изданий Сеченовского Университета/Перечень ВАК при Минобрнауки России, 2 статьи в изданиях, индексируемых в международных базах данных (Web of Science, Scopus, PubMed); 1 публикация в сборниках материалов зарубежных научных конференций.

Структура и объем диссертации

Диссертация представляет собой рукопись на русском языке объемом 102 страницы машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, главы, посвящённой результатам собственного исследования, и заключения, включающего обсуждение результатов, выводы, практические рекомендации. Список цитируемой литературы содержит 112 источника, из которых 24 отечественных и 88 зарубежных. Работа иллюстрирована 15 таблицами и 11 рисунками, а также в ней представлены 2 клинических случая.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Хитотриозидаза: определение, историческая справка, патофизиология

Одними из самых известных природных полимеров являются целлюлоза и хитин. Открытие хитина произошло в 1821 году. Анри Браконно - французский химик, ботаник и фармацевт, работал директором ботанического сада при Академии наук в Нанси и однажды в ходе химических опытов он выделил из грибов вещество, которое не поддавалось растворению в серной кислоте, и назвал его «фунгин» [11]. По прошествии двух лет, другой французский учёный - Андре Одье, изучая элементы экзоскелета тарантулов, выделил из внешних оболочек членистоногих то же самое вещество и предложил использовать для его названия термин «хитин» [12]. На этом исследования хитина прервались на долгое время. И только в 30-е годы XX века ученые вновь проявили к нему интерес и начали искать возможности потенциального использования хитина в практической деятельности.

Хитин - это второй по распространенности после целлюлозы природный полимер, в котором Ь-(1-4)-связанные К-ацетил^-глюкозаминовые звенья линейно соединены между собой и образуют длинные цепи. Хитин - это структурный полисахарид, в отличие от крахмала и гликогена, которые тоже являются полимерами (Рисунок 1) [6].

В окружающей среде хитин не накапливается, несмотря на его большое количество, благодаря наличию хитинолитических ферментов [13]. Хитиназы — это гликозилированные гидролитические ферменты, которые гидролизуют связи звеньев К-ацетилглюкозамина, и разрушают хитин. Хитиназы широко экспрессируются растениями, бактериями, грибами, насекомыми. Большинство млекопитающих, включая человека, не синтезируют свой собственный хитин, их геномы кодируют несколько ферментов хитиназ, которые могут специфически разрушать этот природный полимер, с которым они сталкиваются при попадании его из внешней среды [13].

Ы-ацетил в -глюкозамин Хитобиозидаза

СН2ОН

Эндохитиназа

ОН

он

сн2он

он

сн2он

он

СНзОН

сн2он

он

Хитиновый полимер

Рисунок 1 - Специфичность различных хитиназ по отношению к хитиновому полимеру [13]

В организме человека экспрессируются следующие виды хитиназ: хитотриозидаза, кислотоустойчивая хитиназа млекопитающих (AMCase), а также хитиназоподобные белки, полностью или частично лишенные ферментативной активности [6].

Хитотриозидаза - первая хитиназа, обнаруженная у человека и присутствующая во всех геномах млекопитающих [6, 14]. Она экспрессируется клетками различных тканей, таких как легкие, селезенка, печень, тимус и слезная железа [15], а также клетками врожденного иммунитета, такими как активированные макрофаги и нейтрофилы [6, 16].

Распознавание и деградация хитина исторически всегда была связана с активацией сигнальных путей, участвующих в воспалении. При развитии острых и хронических воспалительных заболеваний ферментативная активность ХТЗ значительно возрастает [16]. Неотъемлемыми участниками воспалительной реакции являются тканевые резидентные макрофаги, источниками которых служат терминально дифференцированные моноциты [17, 18]. При действии воспалительных стимулов циркулирующие в крови макрофаги перемещаются из

тканевого русла и оседают в тканевых компартментах, где впоследствии дифференцируются. Во время усиленного созревания моноцитов в макрофаги фенотипическая и функциональная дифференцировка макрофагов, зависящая от сигналов локального микроокружения, проходит по двум путям: макрофаги приобретают статус классически или альтернативно активированных клеток - М1 или М2, соответственно [19]. М1-поляризованные макрофаги активируются липополисахаридами и цитокинами Т-хелперов: гамма-интерфероном и гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (GM-CSF), а противовоспалительные и иммунорегуляторные М2-макрофаги поляризуются под действием цитокинов Т-хелперов-2: интерлейкина-4 (IL-4), интерлейкина-13 0Ъ-13) [19].

Уровень ХТЗ значительно увеличивается на разных стадиях созревания макрофагов и изменяется в М1 и М2 клетках, что указывает на важную роль этого фермента в специализации макрофагов и подчеркивает, что этот фермент может рассматриваться не только как маркер их активации, но и как важный регулятор воспалительных процессов [20].

Сами по себе макрофаги характеризуются высокой степенью пластичности и способны изменять свой фенотип и статус активации в зависимости от различных факторов микроокружения. М1 макрофаги обладают мощной противомикробной и противоопухолевой активностью, но в то же время при переходе в хроническую фазу воспалительного ответа они способствуют разрушению тканей и нарушению их регенерации. Важно понимать, что эти процессы способны регулировать М2 макрофаги: альтернативно активированные макрофаги участвуют в фагоцитозе патогенов, удалении погибших клеток, поддержании тканевого гомеостаза и формировании завершающей фазы воспаления. Фенотипическое перепрограммирование макрофагов происходит под влиянием сигнальных, эпигенетических, пострансляционных и метаболических механизмов [21].

Известно, что макрофаги синтезируют ХТЗ в избыточном количестве, когда в их лизосомах накапливается много гликосфинголипидов, железа или гликогена

[22-23], что характерно в том числе и для воспалительных реакций. Помимо этого, макрофаги и нейтрофилы имеют рецепторы, распознающие хитин. Известно, что три рецептора врожденного иммунитета - Toll-подобный рецептор - 2, Dertin-l и рецептор маннозы - участвуют в опосредовании различных иммунных реакций на хитин. Как это происходит, пока не совсем понятно. Прямое связывание с хитином не доказано, и нельзя исключить возможность того, что за некоторые из этих эффектов ответственны вдыхаемые аэрополлютанты. Макрофаги высвобождают ХТЗ после стимуляции интерферонами, фактором некроза опухоли и гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором через сигнальные пути nuclear factor kappa B signaling pathway (NF-kB), janus kinase and signal transducer and activator of transcription pathway (Jak-Stat), nucleotide-binding oligomerization domain-containing protein 2 pathway (NOD-2) и Toll-like рецепторов [5, 24-26].

Также активность ХТЗ прогрессивно увеличивается с повышением активности лейкоцитарной эластазы, которая является маркером активации нейтрофилов [27]. Некоторая исходная секреция резидентными макрофагами, или структурными клетками, или ими обоими подтверждается содержанием ХТЗ в лёгких и кишечнике [25]. Кроме того, ХТЗ хранится в готовых к высвобождению гранулах в иммунных клетках вместе с другими антимикробными агентами, такими как лизоцим, что еще раз подчеркивает возможную роль этого фермента во врождённом иммунитете [28]. В пользу того, что данный фермент - неотъемлемая часть врожденного иммунного ответа, говорит его специфическая экспрессия для фагоцитов [29].

В наши дни хитиназы человека активно исследуются в развитии различных заболеваний, но до ясного понимания их истинных функций, в том числе в работе иммунной системы, должно пройти время и проведены большие научные исследовательские достижения.

1.2. Значение хитиназ в клинической практике

Исследования ХТЗ при различных заболеваниях, довольно распространены, но это не относится к коронавирусной инфекции.

Впервые ХТЗ была обнаружена в плазме крови пациентов, страдающих болезнью Гоше в 1990-х годах [30]. Болезнь Гоше — это наследственное заболевание, характеризующееся накоплением глюкоцереброзида в лизосомах макрофагов, в результате дефицита лизосомальной гидролазы (глюкоцереброзидазы). Предполагалось, что макрофаги, наполненные глюкоцереброзидом (клетки Гоше) являются главным источником ХТЗ. Однако быстрое снижение активности фермента при начале лечения ферментативными препаратами навело на мысль, что всё-таки особое состояние активации и дифференцировки макрофагов или их предшественников приводит к избыточной продукции фермента [6]. У примерно 10% носителей гомозиготной мутации в гене фермента активность ХТЗ в крови не определяется [30]. Это может говорить о том, что фермент в процессе эволюции любо потерял свои функции, либо о том, что этот дефицит наш организм научился компенсировать другими механизмами.

Активность ХТЗ изучалась также у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). ХОБЛ является следствием хронического воспалительного ответа дыхательных путей на воздействие ингалируемых повреждающих частиц или газов, сопровождающееся повышенным количеством воспалительным клеток, в том числе нейтрофилов и макрофагов. Хронический воспалительный процесс сопровождается ухудшением прогноза и увеличением частоты обострений заболевания. В настоящее время не найден предиктор будущих обострений болезни, обладающий достаточной чувствительностью и специфичностью для внедрения в клиническую практику [31].

В связи с обилием альвеолярных макрофагов в органах дыхательной системы и хронической воспалительной реакцией, сопровождающей заболевание, ученые начали активно изучать ХТЗ про ХОБЛ. В исследовании европейских коллег

уровень ХТЗ достоверно повышался у пациентов с > 1 обострением в анамнезе за последние 12 месяцев, но связи фермента с исходами заболевания продемонстрировано не было, что вероятно связано с коротким периодом наблюдения (12 месяцев) и небольшим количеством участников исследования (97 человек) [32]. Следует отметить, что 4 человека были исключены из научной работы, так как у них не было зарегистрировано активности ХТЗ плазмы крови, что подтверждает наличие в популяции носителей гомозиготной мутации, но генетического тестирования в этом исследовании не проводилось.

С другой стороны к ХТЗ подошли Severine Letuve и коллеги, показав, что повышенная экспрессия ХТЗ у пациентов с ХОБЛ определялась в бронхоальвеолярном лаваже и была сопряжена с патологическими изменениями легочной ткани. Авторы говорят, что стратегии, направленные на специфическую нейтрализацию хитинолитической активности или на ограничение синтеза ХТЗ, могут иметь терапевтическое значение для улучшения лечения ХОБЛ [33].

Рассмотрение основного фактора риска развития ХОБЛ - курения в патогенезе заболевания, открывает потенциал для использования ХТЗ в диагностике и лечении данной патологии. Альвеолярные макрофаги напрямую взаимодействуют с аэрополлютантами, в том числе сигаретным дымом. В исследовании Renat Shaykhiev и коллег продемонстрировано, что фенотипически пластичные по своей природе альвеолярные макрофаги под воздействием курения преимущественно развиваются по пути альтернативной активации (М2), что вносит вклад в патогенез ХОБЛ [34]. Изучение альтернативной активации макрофагов и поиск биомаркеров этого пути могут помочь ученым в прогнозировании и лечении ХОБЛ и рака легких.

Что касается бронхиальной астмы (БА) и участия ХТЗ в ее патогенезе, всё не так однозначно. В исследовании Elena Bargagli и коллег было показано, что активность ХТЗ в сыворотке крови больных астмой намного выше, чем у здоровых людей. Весомых различий между концентрациями ХТЗ у пациентов с аллергической БА и неаллергической обнаружено не было [35]. В другой работе

авторы показали, что активность хитиназ реализуется за счет ХТЗ, в то время как АМСаБе не продемонстрировала своей активности в содержимом бронхоальвеолярного лаважа. При этом полученные результаты говорят о том, что у больных бронхиальной астмой хитиназная активность вовсе имеет тенденцию к снижению. И также был подтвержден факт того, что у курящих людей определялся высокий уровень ХТЗ за счет усиления экспрессии гена ХТЗ в макрофагах [36].

Не такие противоречивые данные имеются по саркоидозу и ХТЗ. До сих пор важным моментом остается поиск лабораторного биомаркера, предсказывающего прогрессирование заболевания, ведь первое международное соглашение по саркоидозу, опубликованное еще в конце 20-го века, сохраняет свою актуальность и в настоящее время. Патогенез заболевания связан с накоплением активированных Т-клеток и макрофагов в местах с активным воспалительным процессов, особенно это касается легочной ткани. Патофизиологическая основа связана с тем, что саркоидные гранулемы формируются в ответ на влияние стойкого антигенного стимула, который индуцирует реакцию активации клеток, что приводит к развитию воспалительной реакции [37].

В исследовании итальянских коллег принимало участие 694 человека с подтвержденным диагнозом саркоидоза и 101 человек из контрольной группы (здоровые добровольцы). Авторы продемонстрировали, что активность ХТЗ коррелирует с активностью заболевания, тяжестью и развитием саркоидоза внелегочной локализации. Ученые выдвинули гипотезу о том, что экспрессия ХТЗ активированными макрофагами может отражать количество активным гранулем, также экспрессия фермента повышалась в преддверии рецидива заболевания [38].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Щелкановцева Екатерина Сергеевна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Харченко, Е.П. Коронавирус SARS-Cov-2: особенности структурных белков, контагиозность и возможные иммунные коллизии / Е.П.Харченко // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2020. - Т. 19, № 2. - C. 13-30.

2. Riou, J. Pattern of early human-to-human transmission of Wuhan 2019 novel coronavirus (2019-nCoV) / J. Riou, C.L. Althaus // Euro Surveill. - 2020. - Vol 25, № 4

- P. 2000058.

3. Presumed asymptomatic carrier transmission of COVID-19 / Y. Bai, L. Yao, T. Wei [et al.] // Jama. - 2020. - Vol. 323, № 14. - P. 1406-1407.

4. COVID-19: immunopathology, pathophysiological mechanisms, and treatment options / L.E. van Eijk, M. Binkhorst, A.R. Bourgonje [et al.] // The Journal of pathology.

- 2021. - Vol. 254, № 4. - P. 307-331.

5. Interferon-gamma, tumor necrosis factor-alpha, and lipopolysaccharide promote chitotriosidase gene expression in human macrophages / L. Malaguarnera, M. Musumeci, M. Di Rosa [et al.] // Journal of clinical laboratory analysis. - 2005. - Vol. 19, № 3. - P. 128-132.

6. Marked elevation of plasma chitotriosidase activity. A novel hallmark of Gaucher disease / C.E. Hollak, S. van Weely, M.H. Van Oers [et al.] // The Journal of clinical investigation. - 1994. - Vol. 93, № 3. - P. 1288-1292.

7. Skvortsov, A. Chitotriosidase Activity in Lung Injury Associated with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) / A. Skvortsov, A. Balakhonov, A. Panferov // TP3. TP003 COVID-19 infections, mechanisms, and clinical implications. - American Thoracic Society, 2021. - P. A1288-A1288.

8. Biomarkers and outcomes of COVID-19 hospitalisations: systematic review and meta-analysis / P. Malik, U. Patel, D. Mehta [et al.] // BMJ evidence-based medicine. -2021. - Vol. 26, № 3. - P. 107-108.

9. Multiple organ dysfunction in SARS-CoV-2: MODS-CoV-2 / C. Robba, D. Battaglini, P. Pelosi [et al.] // Expert review of respiratory medicine. - 2020. - Vol. 14, № 9. - P. 865-868.

10. Identification of serum prognostic biomarkers of severe COVID-19 using a quantitative proteomic approach / Y/ Kimura, Y/ Nakai, J/ Shin [et al.] // Scientific reports. - 2021. - Vol. 11, № 1. - P. 20638.

11. Jeuniaux, C. A brief survey of the early contribution of European scientists to chitin knowledge / C. Jeuniaux // Advances in chitin sciences. - Jacques André Publ; Lyon, France, 1996. - P. 1-9.

12. Muzzarelli, R. Chitin and chitosan hydrogels / R. Muzzarelli, C. Muzzarelli // Handbook of Hydrocolloids / G.O. Phillips, P.A. Williams, editors. - Woodhead Publishing Ltd; Cambridge, UK: 2009. - P. 849-888.

13. Rathore, A.S. Chitinases from bacteria to human: properties, applications, and future perspectives / A.S. Rathore, R.D. Gupta // Enzyme research. - 2015. - Vol. 2015, № 1. - P. 791907.

14. Cloning of a cDNA encoding chitotriosidase, a human chitinase produced by macrophages (*) / R.G. Boot, G.H. Renkema, A. Strijland [et al.] // Journal of Biological Chemistry. - 1995. - Vol. 270, № 44. - P. 26252-26256.

15. Quantification of chitinase mRNA levels in human and mouse tissues by real-time PCR: species-specific expression of acidic mammalian chitinase in stomach tissues / M. Ohno, Y. Togashi, K. Tsuda [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, № 6. - P. e67399.

16. Malaguarnera, L. Chitotriosidase: the yin and yang / L. Malaguarnera // Cellular and Molecular Life Sciences CMLS. - 2006. - Vol. 63. - P. 3018-3029.

17. Fate mapping reveals origins and dynamics of monocytes and tissue macrophages under homeostasis / S. Yona, K.W. Kim, Y. Wolf [et al.] // Immunity. - 2013. - Vol. 38(1). - P. 78-91. - doi: 10.1016/j.immuni.2012.12.001.

18. Ginhoux, F. Monocytes and macrophages: developmental pathways and tissue homeostasis / F. Ginhoux, S. Jung // Nature Reviews Immunology. - 2014. - Vol. 14(6). - P. 392-404. - doi: 10.1038/nri3671.

19. Atri, C. Role of human macrophage polarization in inflammation during infectious diseases / C. Atri, F.Z. Guerfali, D. Laouini // International Journal of Molecular Sciences.

- 2018. - Vol. 19(6). - P. E1801. - doi: 10.3390/ijms19061801.

20. Modulation of chitotriosidase during macrophage differentiation / M. Di Rosa, G. Malaguarnera, C. De Gregorio [et al.] // Cell Biochem Biophys. - 2013. - Vol. 66(2). -P. 239-247. - doi: 10.1007/s12013-012-9471-x.

21. Богданова, И.М. Функциональная и фенотипическая характеристика классических (М1) и альтернативно активированных (М2) макрофагов и их роль в течении нормальной и патологической беременности (обзор литературы) / И.М. Богданова, М.Н. Болтовская // Проблемы репродукции. - 2019. - Т. 25, № 5.

- С. 110-118. - doi: 10.1116/repro201925051110.

22. Biochemistry of glycosphingolipid storage disorders: implications for therapeutic intervention / J.M. Aerts, C. Hollak, R. Boot, A. Groener // Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. - 2003. - Vol. 358. - P. 905.

23. Michelakakis, H. The expanding spectrum of disorders with elevated plasma chitotriosidase activity: an update / H. Michelakakis, E. Dimitriou, I. Labadaridis // J. Inherit. Metab. Dis. - 2004. - Vol. 27. - P. 705.

24. Interferon-gamma: an overview of signals, mechanisms and functions / K. Schroder, P.J. Hertzog, T. Ravasi, D. Hume // J Leukoc Biol. - 2004. - Vol. 75(2). - P. 163-189. - doi: 10.1189/jlb.0603252.

25. Transcriptional profiling of the LPS induced NF-kappaB response in macrophages / O. Sharif, V.N. Bolshakov, S. Raines [et al.] // BMC Immunol. - 2007. - Vol. 8. - P. 1.

- doi: 10.1186/1471-2172-8-1.

26. TLR- and NOD2-dependent regulation of human phagocyte-specific chitotriosidase / M. van Eijk, S.S. Scheij, C.P. van Roomen [et al.] // FEBS Lett. - 2007.

- Vol. 581(28). - P. 5389-5395. - doi: 10.1016/j.febslet.2007.10.039.

27. Piwowar, A. Concentration of leukocyte elastase in plasma and polymorphonuclear neutrophil extracts in type 2 diabetes / A. Piwowar, M. Knapik-

Kordecka, M. Warwas // Clin Chem Lab Med. - 2000. - Vol. 38(12). - P. 1257-1261. -doi: 10.1515/CCLM.2000.198.

28. Marked differences in tissue-specific expression of chitinases in mouse and man / R.G. Boot, A.P. Bussink, M. Verhoek [et al.] // J Histochem Cytochem. - 2005. - Vol. 53(10). - P. 1283-1292. - doi: 10.1369/jhc.4A6547.2005.

29. Chitotriosidase activity in plasma and mononuclear and polymorphonuclear leukocyte populations / L. Bouzas, J. Carlos Guinarte, J. Carlos Tutor // J Clin Lab Anal.

- 2003. - Vol. 17(6). - P. 271-275. - doi: 10.1002/jcla.10108.

30. Synthesis, sorting, and processing into distinct isoforms of human macrophage chitotriosidase / G.H. Renkema, R.G. Boot, A. Strijland [et al.] // Eur J Biochem. - 1997.

- Vol. 244(2). - P. 279-285. - doi: 10.1111/j. 1432-1033.1997.00279.x.

31. Blood and sputum biomarkers in COPD and asthma: a review / G. Paone, V. Leone, V. Conti [et al.] // Eur Rev Med Pharmacol Sci. - 2016. - Vol. 20(4). - P. 698708.

32. Chitotriosidase Activity in Plasma and COPD Exacerbations / M. Harlander, D. Lestan, M. Turel [et al.] // Springer Nature Lung. - 2020. - Vol. 198(2). - P. 299-306. -doi: 10.1007/s00408-020-00331-8.

33. Lung Chitinolytic Activity and Chitotriosidase Are Elevated in Chronic Obstructive Pulmonary Disease and Contribute to Lung Inflammation / S. Letuve, A. Kozhich, A. Humbles [et al.] // The American Journal of Pathology. - 2010. - Vol. 176(2). - P. 638-649. - doi: 10.2353/ajpath.2010.090455.

34. Smoking-Dependent Reprogramming of Alveolar Macrophage Polarization: Implication for Pathogenesis of Chronic Obstructive Pulmonary Disease / R. Shaykhiev, A. Krause, J. Salit [et al.] // J Immunol. - 2009. - Vol. 183(4). - P. 2867-2883. - doi: 10.4049/jimmunol.0900473.

35. Serum chitotriosidase levels in patients with allergic and non-allergic asthma / E. Bargagli, C. Olivieri, M. Margollicci [et al.] // Respiration. - 2010. - Vol. 79(5). - P. 437438. - doi: 10.1159/000277664.

36. Chitotriosidase is the primary active chitinase in the human lung and is modulated by genotype and smoking habit / M.A. Seibold, S. Donnelly, M. Solon [et al.] // J Allergy Clin Immunol. - 2008. - Vol. 122(5). - P. 944-950. - doi: 10.1016/jjaci.2008.08.023.

37. Costabel, U. ATS/ERS/WASOG statement on sarcoidosis / U. Costabel, G.W. Hunninghake // The European Respiratory Journal. - 1999. - Vol. 14(4). - P. 735-737. -doi: 10.1034/j.1399-3003.1999.14d02.x.

38. Chitotriosidase: a biomarker of activity and severity in patients with sarcoidosis / D. Bennett, P. Cameli, N. Lanzarone [et al.] // Respir Res. - 2020. - Vol. 21. - Vol. 21(1).

- P. 6. - doi: 10.1186/s12931-019-1263-z.

39. Verifying Sarcoidosis Activity: Chitotriosidase versus ACE in Sarcoidosis - a Case-control Study / S. Popevic, Z. Sumarac, D. Jovanovic [et al.] // J Med Biochem. -2016. - Vol. 35(4). - P. 390-400. - doi: 10.1515/jomb-2016-0017.

40. Chitotriosidase Activity in the Serum of Patients with Sarcoidosis and Pulmonary Tuberculosis / E. Bargagli, M. Margollicci, N. Nikiforakis [et al.] // Respiration. - 2007.

- Vol. 74. - P. 548-552. - doi: 10.1159/000100555.

41. Serum chitotriosidase activity is increased in subjects with atherosclerosis disease / M. Artieda, A. Cenarro, A. Gañán [et al.] // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2003. -Vol. 23(9). - P. 1645-1652. - doi: 10.1161/01.ATV.0000089329.09061.07.

42. Risk factors for coronary heart disease and acute-phase proteins. A population-based study / J. Danesh, J. Muir, Y.K. Wong [et al.] // Eur Heart J. - 1999. - Vol. 20(13).

- P. 954-959. - doi: 10.1053/euhj.1998.1309.

43. Serum Chitotriosidase Activity in Patients with Coronary Artery Disease / B. Karadag, M. Kucur, F.K. Isman [et al.] // Circ J. - 2008. - Vol. 72. - P. 71-75. - doi: 10.1253/circj.72.71.

44. Expression of Chitotriosidase in Macrophages Modulates Atherosclerotic Plaque Formation in Hyperlipidemic Mice / J. Yap, S. McCurdy, M. Alcala [et al.] // Front Physiol. - 2020. - Vol. 11. - P. 714. - doi: 10.3389/fphys.2020.00714.

45. Increased chitotriosidase activity in plasma of patients with type 2 diabetes / E. Zurawska-Plaksej, M. Knapik-Kordecka, A. Rorbach-Dolata, A. Piwowar // Arch Med Sci. - 2016. - Vol. 12(5). - P. 977-984. - doi: 10.5114/aoms.2016.60093.

46. Evaluation of Circulating Chitotriosidase Activity in Children with Obesity / I. Taranu, M. Iancu, C. Lazea, C. Alkhzouz [et al.] // J. Clin. Med. - 2022. - Vol. 11. - P. 3634. - doi: 10.3390/jcm11133634.

47. Association of chitotriosidase activity and metabolic disturbances in relation to oxidative stress in obesity / R. Kumar, L.P. Nandhini, N. Kamalakkannan [et al.] // Free Radic Biol Med. - 2013. - Vol. 65. - P. 1443-1449.

48. Artemniak-Wojtowicz, D. Obesity and chronic inflammation crosslinking / D. Artemniak-Wojtowicz, A.M. Kucharska, B. Pyrzak // Central European Journal of Immunology. - 2020. - Vol. 45(4). - P. 461-468. - doi: 10.5114/ceji.2020.103418.

49. Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue / S.P. Weisberg, D. McCann, M. Desai [et al.] // J Clin Invest. - 2003. - Vol. 112(12). - P. 1796-1808. - doi: 10.1172/JCI19246.

50. Evaluation of chitotriosidase as a biomarker for adipose tissue inflammation in overweight individuals and type 2 diabetic patients / R. Tans, J.A. van Diepen, S. Bijlsma [et al.] // Int J Obes. - 2019. - Vol. 43. - P. 1712-1723. - doi: 10.1038/s41366-018-0225-8.

51. Patel, P.S. The role of the immune system in obesity and insulin resistance / P.S. Patel, E.D. Buras, A. Balasubramanyam // J Obes. - 2013. - Vol. 2013. - P. 616. - doi: 10.1155/2013/616193.

52. Chitotriosidase activity predicts endothelial dysfunction in type-2 diabetes mellitus / A. Sonmez, C. Haymana, S. Tapan [et al.] // Endocr. - 2010. - Vol. 37. - P. 455-459. - doi: 10.1007/s12020-010-9334-4.

53. Nguyen-Lefebvre, AT. Kupffer Cell Metabolism and Function / A.T. Nguyen-Lefebvre, A. Horuzsko // J Enzymol Metab. - 2015. - Vol. 1(1). - P. 101.

54. Potential role of chitotriosidase gene in nonalcoholic fatty liver disease evolution / L. Malaguarnera, M. Di Rosa, A.M. Zambito [et al.] // Am J Gastroenterol. - 2006. -Vol. 101(9). - P. 2060-2069. - doi: 10.1111/j.1572-0241.2006.00680.x.

55. Thomson, A.W. Antigen-presenting cell function in the tolerogenic liver environment / A.W. Thomson, P.A. Knolle // Nat Rev Immunol. - 2010. - Vol. 10(11). - P. 753-766. - doi: 10.1038/nri2858.

56. Chiang, D.J. Obesity, diabetes mellitus, and liver fibrosis / D.J. Chiang, M.T. Pritchard, L.E. Nagy // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. - 2011. - Vol. 300(5). -P. G697-G702. - doi: 10.1152/ajpgi.00426.2010.

57. Toll-like receptor-4 signaling and Kupffer cells play pivotal roles in the pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis / C.A. Rivera, P. Adegboyega, N. van Rooijen [et al.] // J Hepatol. - 2007. - Vol. 47(4). - P. 571-579. - doi: 10.1016/jjhep.2007.04.019.

58. Регуляторное влияние мезенхимальных стромальных клеток на развитие фиброза печени: клеточно-молекулярные механизмы и перспективы клинического применения / О.В. Паюшина, Д.А. Цомартова, Е.В. Черешнева [и др.] // Журнал общей биологии. - 2020. - Т. 81, № 2. - С. 83-95. - doi: 10.31857/S0044459620020062.

59. Intraobserver and interobserver variations in liver biopsy interpretation in patients with chronic hepatitis C / The French METAVIR Cooperative Study Group // Hepatology. - 1994. - Vol. 20. - P. 15-20.

60. Chitotriosidase Activity in Different Stages of Hepatitis C. It may a Possible Tumor Marker for Hepatocellular Carcinoma / E. Altintas, S. Yaras, B. Cimen [et al.] // Journal of Cancer Treatment and Research. - 2014. - Vol. 2(1). - P. 5-8. - doi: 10.11648/j.jctr.20140201.12.

61. Chitotriosidase in neonates with fungal and bacterial infections / I. Labadaridis, E. Dimitriou, M. Theodorakis [et al.] // Archives of Disease in Childhood-Fetal and Neonatal Edition. - 2005. - Vol. 90(6). - P. F531-F532. - doi: 10.1136/adc.2004.051284.

62. Elmonem, M.A. Immunomodulatory Effects of Chitotriosidase Enzyme / M.A. Elmonem, L.P. van den Heuvel, E.N. Levtchenko // Enzyme Res. - 2016. - Vol. 2016. -P. 2682. - doi: 10.1155/2016/2682680.

63. A polymorphism in the chitotriosidase gene associated with risk of mycetoma due to Madurella mycetomatis mycetoma - a retrospective study / P.E. Verwer, C.C. Notenboom, K. Eadie [et al.] // PLOS Neglected Tropical Diseases. - 2015. - Vol. 9(9). - P. e0004061. - doi: 10.1371/journal.pntd.0004061.

64. A 24-bp duplication in exon 10 of human chitotriosidase gene from the sub-Saharan to the Mediterranean area: role of parasitic diseases and environmental conditions / L. Malaguarnera, J. Simpore, D.A. Prodi [et al.] // Genes and Immunity. -2003. - Vol. 4(8). - P. 570-574. - doi: 10.1038/sj.gene.6364025.

65. Инсерционно-делеционный полиморфизм в гене хитотриозидазы (CHIT1) в четырех этно-территориальных группах России / С.В. Макаров, М.К. Карапетян, Н.В. Балинова [и др] // Вестник Московского университета. Серия XXIII. Антропология. - 2014. - № 2. - С. 38-45.

66. Plasma chitotriosidase activity in acute Plasmodium falciparum malaria / R. Barone, J. Simpore, L. Malaguarnera [et al.] // J Trop Pediatr. - 2003. - Vol. 49(1). - P. 63-64. - doi: 10.1093/tropej/49.1.63.

67. Synchronic Macrophage Response and Plasmodium falciparum Malaria / M. Musumeci, J. Simpore, R. Barone [et al.] // Pakistan Journal of Biological Sciences. -2005. - Vol. 8. - P. 954-958. - doi: 10.3923/pjbs.2005.954.958.

68. Биличенко, Т.Н. Факторы риска, иммунологические механизмы и биологические маркеры тяжелого течения COVID-19 (обзор исследований) / Т.Н. Биличенко // РМЖ. Медицинское обозрение. - 2021. - Т. 5, №2 5. - С. 237-244. - doi: 10.32364/2587-6821-2021-5-5-237-244.

69. Факторы риска тяжелого течения и летального исхода COVID-19 / С.Г. Щербак, Т.Л. Камилова, А.С. Голота, Д.А. Вологжакин // Физическая и реабилитационная медицина, медицинская реабилитация. - 2022. - № 40. - С. 1436. - doi: 10.36425/rehab104997.

70. Reduction of lymphocyte count at early stage elevates severity and death risk of COVID-19 patients: a hospital-based case-cohort study / J. Fei, L. Fu, Y. Li [et al.] // Arch Med Sci. - 2020. - Vol. 19(5). - P. 1303-1313. - doi: 10.5114/aoms.2020.99006.

71. Predictive Values of Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio on Disease Severity and Mortality in COVID-19 Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis / X. Li, C. Liu, Z. Mao, M. Xiao [et al.] // Crit Care. - 2020. - Vol. 24(1). - P. 647. - doi: 10.1186/s13054-020-03374-8.

72. Neutrophil-to-Lymphocyte and Platelet-to-Lymphocyte Ratios in COVID-19 Patients and Control Group and Relationship with Disease Prognosis / M. Eslamijouybari, K. Heydari, I. Maleki [et al.] // Caspian J Intern Med. - 2020. - Vol. 11(Suppl 1). - P. 531-535. - doi: 10.22088/cjim.11.0.531.

73. Eosinopenia as Predictor of Poor Outcome in Hospitalized COVID-19 Adult Patients from Waves 1 and 2 of 2020 Pandemic / R. Cauchois, L. Pietri, J.B. Dalmas [et al.] // Microorganisms. - 2022. - Vol. 10(12). - P. 2423. - doi: 10.3390/microorganisms10122423.

74. Биомаркеры клинической и рентгенологической тяжести новой коронавирусной инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2, и их ассоциация с тяжелым вариантом ее течения / М.А. Карнаушкина, С.В. Тополянская, Е.В. Антонова [и др.] // Бюллетень сибирской медицины. - 2021. - Т. 20, № 1. - С. 5058. - doi: 10.20538/1682-0363-2021-1-50-58.

75. Kernan, K.F. Hyperferritinemia and inflammation / K.F. Kernan, J.A. Carcillo // Int Immunol. - 2017. - Vol. 29(9). - P. 401-409. - doi: 10.1093/intimm/dxx031.

76. Роль ферритина в оценке тяжести COVID-19 / Ю.С. Полушин, И.В. Шлык, Е.Г. Гаврилова [и др.] // Вестник анестезиологии и реаниматологии - 2021. - Т. 18, № 4. - С. 20-28. - doi: 10.21292/2078-5658-2021-18-4-20-28.

77. Ferritin in the coronavirus disease 2019 (COVID-19): A systematic review and meta-analysis / L. Cheng, H. Li, L. Li [et al.] // J Clin Lab Anal. - 2020. - Vol. 34. - P. e23618. - doi: 10.1002/jcla.23618.

78. Early predictors of severity and mortality in COVID-19 hospitalized patients / S. Mustafic, E. Jusufovic, F. Hukic [et al.] // Med Glas (Zenica). - 2021. - Vol. 18(2). - P. 384-393. - doi: 10.17392/1349-21.

79. COVID-19: immunopathology, pathophysiological mechanisms, and treatment options / L.E. van Eijk, M. Binkhorst, A.R. Bourgonje [et al.] // J Pathol. - 2021. - Vol. 254(4). - P. 307-331. - doi: 10.1002/path.5642.

80. Yang, M. Thrombocytopenia in patients with severe acute respiratory syndrome (review) / M. Yang, M.H. Ng, C.K. Li // Hematology. - 2005. - Vol. 10(2). - P. 101-105. - doi: 10.1080/10245330400026170.

81. Lippi, G. Thrombocytopenia is associated with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19) infections: A meta-analysis / G. Lippi, M. Plebani, B.M. Henry // Clin Chim Acta. - 2020. - Vol. 506. - P. 145-148. - doi: 10.1016/j.cca.2020.03.022.

82. Новая коронавирусная инфекция COVID-19: клиническая и прогностическая значимость оценки фибриногена плазмы / А.Ю. Буланов, И.Б. Симарова, Е.Л. Буланова [и др.] // Вестник интенсивной терапии им. А. И. Салтанова. - 2020. - № 4. - С. 42-47. - doi: 10.21320/1818-474X-2020-4-42-47.

83. Облокулов, А.Р. Covid-ассоциированная коагулопатия у пациентов новой коронавирусной инфекции / А.Р. Облокулов, Г.Э. Ниезов, А.Р. Ражабов. // Central Asian journal of medical and natural sciences. - 2021. - Vol. 1. - Р. 124-130.

84. Coagulation abnormalities and thrombosis in patients with COVID-19 / M. Levi, J. Thachil, T. Iba, J.H. Levy // Lancet Haematol. - 2020. - Vol. 7. - P. e438-e440. - doi: 10.1016/S2352-3026(20)30145-9.

85. Shchelkanovtseva, E. Association of Respiratory System Disease Caused by SARS-CoV-2 Infection with Thrombosis / E. Shchelkanovtseva, O. Mironova // Am J Respir Crit Care Med. - 2021. - Vol. 203. - P. A3022.

86. Incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19 / F.A. Klok, M.J.H.A. Kruip, N.J.M. van der Meer [et al.] // Thromb Res. - 2020. -Vol. 191. - P. 145-147. - doi: 10.1016/j.thromres.2020.04.013.

87. Хрыщанович, В.Я. Профилактика и лечение COVID-19-ассоциированной венозной тромбоэмболии / В.Я. Хрыщанович // Кардиология в Беларуси. - 2020. -Т. 12, № 4. - С. 564-577. - doi: 10.34883/PI.2020.12.4.011.

88. Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China / W.J. Guan, Z.Y. Ni, Y. Hu [et al.] // N Engl J Med. - 2020. - Vol. 382. - P. 1708-1720. - doi: 10.1056/NEJMoa2002032.

89. Identification of serum prognostic biomarkers of severe COVID-19 using a quantitative proteomic approach / Y. Kimura, Y. Nakai, J. Shin [et al.] // Nature. - 2021. - Vol. 11. - P. 20638. - doi: 10.1038/s41598-021-98253-9.

90. Epidemiology, clinical course, and outcomes of critically ill adults with COVID-19 in New York City: a prospective cohort study / M. J. Cummings, M. R. Baldwin, D. Abrams [et al.] // Lancet. - 2020. - Vol. 395(10239). - P. 1763-1770. - doi: 10.1016/S0140-6736(20)31189-2.

91. Reed, S.C. CHIP Happens: Clonal Hematopoiesis of Indeterminate Potential and Its Relationship to Solid Tumors / S. C. Reed, S. Croessmann, B. H. Park // Clin Cancer Res. - 2023. - Vol. 29(8). - P. 1403-1411. - doi: 10.1158/1078-0432.CCR-22-2598.

92. Age-dependent association of clonal hematopoiesis with COVID-19 mortality in patients over 60 years / M. Del Pozo-Valero, M. Corton, R. López-Rodríguez [et al.] // Geroscience. - 2023. - Vol. 45(1). - P. 543-553. - doi: 10.1007/s11357-022-00666-5.

93. Tian, D. Hepatic complications of COVID-19 and its treatment / D. Tian, Q. Ye // J. Med. Virol. - 2020. - Vol. 92(10). - P. 1818-1824. - doi: 10.1002/jmv.26036

94. Hepatic steatosis as an independent risk factor for severe disease in patients with COVID-19: A computed tomography study / A. Palomar-Lever, G. Barraza, J. Galicia-Alba, [et al.] // JGH Open. - 2020. - Vol. 4(6). - P. 1102-1107. - doi: 10.1002/jgh3.12395.

95. Характеристика паренхимы печени по данным нативной КТ на этапах лечения COVID-19 / А.Ш. Ревишвили, Г.Г. Кармазановский, М.Ю. Шантаревич [и др.] // Анналы хирургической гепатологии. - 2020. - Т. 25, № 3. - С. 72-87.

96. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Временные методические рекомендации. Версия 9 (29.10.2020) / Министерства здравоохранения РФ. - Москва, 2020. - 165 с.

97. Порядки действий медицинских работников на стационарном этапе оказания помощи в условиях эпидемии COVID-19, разработанные на основе действующих нормативных документов по вопросам противодействия распространению коронавирусной инфекции в Российской Федерации. Версия от 21.05.2020. -Москва, 2020. - 39 с. - URL: https://nmrc.ru/wp-content/uploads/2022/07/statsionar-2505.pdf. - Текст : электронный.

98. Лучевая диагностика коронавирусной болезни (COVID-19): организация, методология, интерпретация результатов: методические рекомендации / Сост. С.П. Морозов, Д.Н. Проценко, С.В. Сметанина [и др.]. - М.: ГБУЗ «НПКЦ ДиТ ДЗМ», 2020. - 102 c.

99. Прогнозирование выживаемости госпитализированных пациентов с новой коронавирусной инфекцией: роль определения активности хитотриозидазы в периферической крови / E.C. Щелкановцева, Г.О. Исаев, О.Ю. Миронова [и др.] // Терапевтический архив. - 2023. - Т. 95, № 7. - С. 543-547. - doi: 10.26442/00403660.2023.07.202280.

100. Определение активности хитотриозидазы для прогнозирования неблагоприятных исходов у госпитализированных пациентов с новой коронавирусной инфекцией / Е.С. Щелкановцева, О.Ю. Миронова, К.А. Соловьев [и др.] // Consilium Medicum. - 2023. - Т. 25, № 3. - С. 163-167. - doi: 10.26442/20751753.2023.3.202093.

101. Активность хитотриозидазы и динамика данных компьютерной томографии у пациентов с COVID-19 / Е.С. Щелкановцева, О.Ю. Миронова, К.А. Соловьев [и др.] // Сибирский журнал клинической и экспериментальной медицины. - 2023. -Т. 38, № 3. - С. 172-178. - doi: 10.29001/2073-8552-2022-602.

102. Post-COVID syndrome prevalence: a systematic review and meta-analysis / R.S. Abd Razak, A. Ismail, A.F. Abdul Aziz [et al.] // BMC Public Health. - 2024. - Vol. 24.

- P. 1785. - doi: 10.1186/s12889-024-16614-6.

103. Aggressive and defensive roles for chitinases / G.W. Gooday // EXS. - 1999. -Vol. 87. - P. 157-169. - doi: 10.1007/978-3-0348-8757-1_11.

104. Role of chitin and chitinase/chitinase-like proteins in inflammation, tissue remodeling, and injury / C.G. Lee, C.A. Da Silva, C.S.D. Cruz [et al.] // Annual Review of Physiology. - 2011. - Vol. 73. - P. 505-532. - doi: 10.1146/annurev-physiol-012110-142250.

105. Активность хитотриозидазы - фермента активированных макрофагов - при ювенильном ревматоидном артрите / Е.С. Ярыгина, М.К. Соболева, А.В. Богатырева [и др.] // Мать и дитя в Кузбассе. - 2004. - № 3(18). - С. 8-13.

106. Chitotriosidase levels in healthy elderly subjects / I. Kurt, D. Abasli, M. Cihan [et al.] // Annals of the New York Academy of Sciences. - 2007. - Vol. 1100(1). - P. 185188.

107. Lack of Association between Serum Chitotriosidase Activity and Arterial Stiffness in Type 2 Diabetes without Cardiovascular Complications / L. D'Onofrio, R. Amendolara, C. Mignogna [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2023. - Vol. 24(21).

- P. 15809.

108. Increased YKL-40 and Chitotriosidase in Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease / A.J. James, L.E. Reinius, M. Verhoek [et al.] // Am J Respir Crit Care Med. - 2016. - Vol. 193(2). - P. 131-142.

109. The real impact of age on mortality in critically ill COVID-19 patients / A. Bakakos, E. Koukaki, S. Ampelioti [et al.] // Journal of Personalized Medicine. - 2023. -Vol. 13(6). - P. 908.

110. Прогностическое значение рентгенологических и лабораторных биомаркеров для оценки риска неблагоприятного исхода у пациентов с COVID-19 / А.Д. Струтынская, М.А. Карнаушкина, Л.И. Дворецкий [и др.] // Вестник рентгенологии и радиологии. - 2022. - Т. 103, № 4-6. - С. 78-87.

111. Chitotriosidase as a Potential Biomarker of Survival in Covid-19 Patients / E. Schelkanovtseva, G. Isaev, O. Mironova [et al.] // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2022. - Vol. 205. - P. A5754

112. Методы экстракорпоральной гемокоррекции в комплексном лечении новой коронавирусной инфекции: обзор возможностей / А.А. Соколов, Д.В. Соколов, Д.В. Певзнер [и др.] // Вестник анестезиологии и реаниматологии. - 2020. - Т. 17, № 4. - С. 31-40.