«Протеолитические механизмы повреждения почек при реперфузионном синдроме на фоне кровотечения и его коррекция» тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат наук Бекетов Алексей Алексеевич

• Бекетов Алексей Алексеевич
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Бекетов Алексей Алексеевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ И ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПОЧЕК ПРИ РЕПЕРФУЗИОННОМ СИНДРОМЕ НА ФОНЕ КРОВОТЕЧЕНИЯ И ОСНОВНЫЕ ПОДХОДЫ К ЕГО КОРРЕКЦИИ

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1. 1 Роль гуморальных систем в развитии реперфузионного синдрома и кровотечения

1.2 Патоморфологические изменения в почках при реперфузионном синдроме и кровотечении

1.3 Патогенетическое обоснование медикаментозной коррекции реперфузионного синдрома и кровотечения

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика экспериментального материала

2.2 Структура и объем исследования

2.3 Методы исследования

ГЛАВА 3 СОСТОЯНИЕ СИСТЕМЫ ПРОТЕОЛИЗА И ЕГО ИНГИБИТОРОВ, А ТАКЖЕ ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ В ТКАНИ ПОЧЕК КРЫС ПРИ РАЗВИТИИ РЕПЕРФУЗИОННОГО СИНДРОМА НА ФОНЕ КРОВОТЕЧЕНИЯ

3.1 Анализ выживаемости и летальности экспериментальных животных при моделировании кровотечения, реперфузионного синдрома и реперфузионного синдрома на фоне кровотечения

3.2 Состояние системы протеолиза и его ингибиторов в сыворотке крови крыс при моделировании реперфузионного синдрома на фоне кровотечения

3.3 Сывороточные показатели функции почек крыс при моделировании реперфузионного синдрома на фоне кровотечения

3.4 Состояние системы протеолиза и его ингибиторов в супернатантах гомогенатов почек крыс при моделировании реперфузионного синдрома на фоне кровотечения

3.5 Патоморфологические изменения в почках лабораторных животных при

моделировании реперфузионного синдрома на фоне кровотечения

3.6 Иммуногистохимическое исследование почек лабораторных животных при моделировании реперфузионного синдрома на фоне кровотечения

3.7 Ультраструктурные изменения в почках лабораторных животных при моделировании реперфузионного синдрома на фоне кровотечения

ГЛАВА 4 СОСТОЯНИЕ СИСТЕМЫ ПРОТЕОЛИЗА И ЕГО ИНГИБИТОРОВ, А ТАКЖЕ ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ В ТКАНИ ПОЧЕК КРЫС ПРИ РАЗВИТИИ РЕПЕРФУЗИОННОГО СИНДРОМА НА ФОНЕ

КРОВОТЕЧЕНИЯ ПРИ КОРРЕКЦИИ ИНГИБИТОРОМ ПРОТЕОЛИЗА И ПЛАЗМОЗАМЕНИТЕЛЕМ

4.1 Анализ выживаемости и летальности экспериментальных животных при моделировании реперфузионного синдрома на фоне кровотечения при коррекции ингибитором протеолиза и плазмозаменителем

4.2 Состояние системы протеолиза и его ингибиторов в сыворотке крови крыс при моделировании реперфузионного синдрома на фоне кровотечения при коррекции ингибитором протеолиза и плазмозаменителем

4.3 Сывороточные показатели функции почек крыс при моделировании реперфузионного синдрома на фоне кровотечения при коррекции ингибитором протеолиза и плазмозаменителем

4.4 Состояние системы протеолиза и его ингибиторов в супернатантах гомогенатов почек крыс при моделировании реперфузионного синдрома на фоне кровотечения при коррекции ингибитором протеолиза и плазмозаменителем

4.5 Патоморфологические изменения в почках лабораторных животных при моделировании реперфузионного синдрома на фоне кровотечения при коррекции ингибитором протеолиза и плазмозаменителем

4.6 Иммуногистохимическое исследование почек лабораторных животных при моделировании реперфузионного синдрома на фоне кровотечения при коррекции ингибитором протеолиза и плазмозаменителем

4.7 Ультраструктурные изменения в почках лабораторных животных при моделировании реперфузионного синдрома на фоне кровотечения при

коррекции ингибитором протеолиза и плазмозаменителем

ГЛАВА 5 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему ««Протеолитические механизмы повреждения почек при реперфузионном синдроме на фоне кровотечения и его коррекция»»

Актуальность проблемы и степень разработанности темы

В настоящее время реперфузионный синдром (РС) является актуальной проблемой в практике врачей интенсивной терапии, травматологов, хирургов, терапевтов. Согласно статистическим данным, ежегодно в мире происходит в среднем не менее 30 локальных военных конфликтов, а также 4-10 стихийных бедствий и техногенных катастроф, в которых 15-25% пострадавших получают травмы опорно-двигательной системы, сопровождающиеся сдавлением мягких тканей [28, 53, 72, 166]. При этом в 23-65% случаев развиваются различные шоковые состояния, сопровождающиеся формированием полиорганной недостаточности (ПОН) [2, 82]. Кроме того, с РС часто приходится сталкиваться в практике современной хирургии, в особенности кардиохирургии и трансплантологии. Так, оперативное вмешательство, направленное на восстановление кровотока в коронарных артериях или магистральных сосудах, сопряжено с высоким риском развития данного патологического процесса, что, в свою очередь, в 13,6 раза чаще приводит к осложненному течению послеоперационного периода у таких больных [44, 68, 108, 119]. Послеоперационная летальность от РС при реконструктивных операциях на конечностях достигает 7,4% [75, 97, 143]. В целом, смертность в результате развития реперфузионного повреждения по разным данным может составлять 3070% [98, 152]. При этом применение патогенетически обоснованных методов коррекции позволяет добиться снижения летальности при ПОН до 21,1% [58], а при синдроме длительного сдавления - до 9,1% [94].

Патогенез РС сложен и многогранен. Поступление аккумулировавшихся в ишемизированных тканях биологически активных веществ (БАВ) и токсических метаболитов в системный кровоток приводит к нарушению гемодинамики, гипоксическому повреждению клеток, развитию шока, острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), синдрома ПОН [64, 138]. Основным компонентом последнего является острая почечная недостаточность (ОПН), развивающаяся как

результат повреждения почечных канальцев продуктами деструкции эпителия, миоглобином и образующимся при гемолизе эритроцитов свободным гемоглобином [37]. Изначально выступающая в качестве осложнения РС, патология почек со временем может выходить на первый план, приводя к развитию уремического синдрома и гибели больного.

Помимо этого, реваскуляризация тканей после перенесенной ишемии запускает целый каскад гуморальных механизмов, приводящих к повреждению органов и систем и значительному нарушению их функций. К ним относятся избыточная активация протеолитических процессов и процессов свободнорадикального окисления липидов (СРО) [19, 56, 150]. Активация протеаз на системном и органном уровне сопровождается снижением уровня их ингибиторов [73], что обусловлено повышением проницаемости цитоплазматических мембран и экзоцитозом лейкоцитов [17, 18]. Указанные изменения приводят к дисфункции ряда биохимических систем крови, в первую очередь, систем коагуляции, комплемента и калликреин-кининовой системы [12, 31, 32]. Как следствие, происходит активация клеток воспалительного ряда в тканях, выделяющих широкий спектр провоспалительных цитокинов [139]. Последние, в свою очередь, выступая в роли прооксидантов, усугубляют повреждающее действие активных форм кислорода (АФК), накапливающихся в ишемизированных тканях [10]. В итоге, наравне с протеолитическими процессами нарастает активность СРО [10, 17, 30, 51], что создает условия для микроциркуляторных нарушений в различных органах, в том числе в почках [14].

По литературным данным РС при различных травмах и оперативных вмешательствах нередко сочетается с иными поражениями, в том числе с острым кровотечением [11, 36]. Кровопотеря неизменно приводит к нарушению доставки кислорода в ткани и снижению системного артериального давления, усугубляя гипоксическое состояние и снижая скорость клубочковой фильтрации, что дополнительно увеличивает выраженность ОПН. Таким образом, синергетическое действие повреждающих факторов приводит к ранним системным нарушениям гемодинамики, раннему и более тяжелому течению шока [13, 80].

Становится понятно, что, воздействуя на ключевые звенья патогенеза РС на фоне кровотечения, можно добиться улучшения выживаемости пациентов с данной патологией. Причем, одними из основных органов-мишеней для такой терапии должны стать почки, развившаяся недостаточность которых является одним из наиболее неблагоприятных прогностических факторов. Следовательно, перспективным является применение комбинации лекарственных препаратов, устраняющих дисбаланс протеаз-антипротеазной системы и оказывающих стабилизирующее влияние на гемодинамику. С этой целью в медицине неотложных состояний широко применяются поливалентные ингибиторы протеолиза (ИП) и плазмозаменители. Так, ИП блокируют альтерацию, вызванную протеазами, устраняя дисбаланс гуморальных медиаторных систем [15, 106], в связи с чем они эффективны при остром панкреатите, ОРДС, шоке, синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) [90, 117]. Плазмозаменители - средство выбора при большинстве критических состояний, включая шок различной этиологии, травмы, ожоги, сепсис [146]. Основной их лечебный эффект связан с восстановлением объема циркулирующей крови (ОЦК), нормализации микроциркуляции, улучшении перфузии тканей.

Однако, до настоящего времени ряд вопросов, связанных с ролью усиления протеолитических процессов в патогенезе почечного повреждения при РС на фоне кровотечения, остается не до конца изученным. Кроме того, в доступной научной литературе отсутствуют данные о сочетанном применении ИП и плазмозаменителей при РС. Вместе с тем, видится перспективным дальнейшее изучение данной проблемы в контексте экспериментального обоснования комбинированного использования упомянутых препаратов с целью коррекции повреждения почек при РС на фоне кровотечения.

коррекции с использованием комбинации поливалентного ингибитора протеиназ и плазмозаменителя.

Задачи исследования

1. Определить степень морфологических нарушений в тканях почек и состояние маркеров апоптоза и воспаления при экспериментальном моделировании реперфузионного синдрома на фоне кровопотери.

2. Исследовать изменения показателей неспецифических протеиназ и их ингибиторов в сыворотке крови и ткани почек при экспериментальном моделировании реперфузионного синдрома на фоне кровопотери и установить роль протеолитических механизмов в повреждении тканей почек.

3. Оценить состояние основных биохимических показателей, характеризующих функцию почек, при развитии экспериментального реперфузионного синдрома на фоне кровопотери и сопоставить с выраженностью структурных повреждений почек.

4. Изучить характер изменения морфологических нарушений в почках, их функциональной активности, состояние протеиназ и их ингибиторов при коррекции развития реперфузионного синдрома на фоне кровопотери с использованием ингибитора протеиназ и плазмозаменителя.

5. На основании полученных данных обосновать патогенетические подходы к фармакологической коррекции реперфузионного синдрома на фоне кровопотери путем применения комбинации поливалентного ингибитора протеиназ и плазмозаменителя.

Научная новизна исследования

Разработана экспериментальная модель РС на фоне кровотечения. Впервые проведено комплексное исследование биохимических показателей протеаз-антипротеазной системы, функционального состояния почек крыс, оценены структурные изменения в почках при изучаемой патологии с помощью световой и электронной микроскопии, а также иммуногистохимического (ИГХ) метода.

Выявлена роль неспецифических протеаз и их ингибиторов в патогенезе ОПН при РС на фоне кровотечения. При этом проанализирована выраженность почечной дисфункции путем определения степени изменений биохимических показателей в сыворотке крови, характеризующих функцию почек.

Установлены морфологические изменения, происходящие в почках на тканевом, клеточном и субклеточном уровнях при РС на фоне кровотечения. Обнаружены дистрофически-некротические изменения эпителия извитых почечных канальцев, нарушения микроциркуляции, начинающаяся миграция лейкоцитов в интерстициальное пространство. При помощи ИГХ маркеров и выявления уровня экспрессии генов апоптоза впервые показано его значение, а также роль клеток воспаления в развитии почечного повреждения при РС на фоне кровотечения. При помощи электронной микроскопии определены внутриклеточные морфологические изменения при изучаемой патологии, а также доказана прямая зависимость степени выраженности структурных нарушений с активацией протеолитических ферментов и обратная связь со снижением уровня их ингибиторов в ткани почек.

Впервые проведена комплексная оценка и доказана эффективность комбинированной терапии ОПН поливалентным ИП апротинином и плазмозаменителем Рингер-лактатом (РЛ) или гидроксиэтилкрахмалом 130/0,42 (ГЭК) при РС на фоне кровопотери, о чем свидетельствуют повышение выживаемости (на 80% в срок 12 часов после начала реперфузии по сравнению с группой без лечения), снижение степени почечной дисфункции, уменьшение выраженности структурных нарушений в почках на светооптическом и электронномикроскопическом уровнях.

Теоретическая и практическая значимость исследования

медикаментозной коррекции данной патологии при помощи комбинации поливалентного ИП апротинина и плазмозаменителя (РЛ или ГЭК).

Методология и методы исследования

Исследования выполнены на 90 белых крысах линии «Wistar» с экспериментальной моделью РС на фоне кровопотери. В части групп медикаментозная коррекция не проводилась, в остальных - использовали препарат ИП апротинин и плазмозаменитель (РЛ или ГЭК) по отдельности, а также в различных комбинациях. В качестве методологии диссертационного исследования применялся системный подход. Отобрали совокупность патофизиологических (моделирование РС на фоне кровотечения), биохимических (спеткрофотометрические методы определения активности протеаз и их ингибиторов в сыворотке крови, показателей функции почек в сыворотке крови), патоморфологических (световая и электронная микроскопия, ИГХ) и статистических (непараметрические критерии) методов с целью экспериментального изучения повреждения почек при РС на фоне кровотечения.

Предметом исследования являлись изучение роли протеолиза и его ингибиторной системы, выделительной функции почек; патоморфологических изменений при развитии РС на фоне кровотечения и обоснование его патогенетической коррекции.

Основные научные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Реперфузионный синдром на фоне кровопотери сопровождается повышением активности неспецифических протеаз при одновременном снижении активности их ингибиторов в сыворотке крови и ткани почек, что имеет важное значение в патогенезе развития структурного повреждения почек на клеточном, субклеточном и молекулярном уровнях и приводит к возникновению острой почечной недостаточности.

2. Развитие реперфузионного синдрома на фоне кровопотери сопровождается нарушением морфологической структуры и функционального

состояния почек, активацией провоспалительных факторов, блокированием апоптоза и регенераторного потенциала клеток на фоне выраженных некротических изменений.

3. Сочетанное применение поливалентного ингибитора протеиназ апротинина и плазмозаменителей (Рингер-лактат и ГЭК 130/0,42) предупреждает развитие выраженных морфологических нарушений в ткани почек, и, как следствие, снижает степень почечной дисфункции в эксперименте.

4. Комбинированное применение поливалентных ингибиторов и плазмозаменителей при реперфузионном синдроме на фоне кровопотери положительно влияет на выживаемость экспериментальных животных, что позволяет рекомендовать использованную терапевтическую схему для дальнейшего исследования в клинической практике.

Степень достоверности и апробации работы

Полученные результаты исследования являются достоверными, а выводы обоснованными, о чем свидетельствует непосредственное участие диссертанта в получении и анализе экспериментальных данных, достаточный объем выборки проведенного экспериментального исследования (90 лабораторных животных), достаточное количество выполненных наблюдений с использованием современных методов исследования и адекватная статистическая оценка полученных данных.

Диссертационное исследование является частью плановой научно -исследовательской работы кафедры общей и клинической патофизиологии «Патогенетические механизмы формирования органопатологии при системных и локальных патологических процессах» (№ госрегистрации 115052150075). Диссертация апробирована на совместном заседании кафедр общей и клинической патофизиологии и патологической анатомии с секционным курсом Медицинской академии имени С.И. Георгиевского (структурное подразделение) ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского» (протокол №6 от 30.05.2018 г.)

Основные результаты проведенного исследования представлялись и обсуждались на 54-й Международной научной студенческой конференции (Новосибирск, 2016), XIX Международной медико-биологической конференции молодых исследователей «Фундаментальная наука и клиническая медицина -человек и его здоровье» (Санкт-Петербург, 2016), XIII Всемирном конгрессе по воспалению (Лондон, 2017), Международной научной конференции «Образование, наука, церковь: совместные ответы на вызовы современной цивилизации» (Симферополь, 2018), IV Ежегодной Научной конференции профессорско-преподавательского состава, аспирантов, студентов и молодых ученых «Дни науки Крымского федерального университета им. В.И. Вернадского» (Симферополь, 2018).

Внедрение результатов исследования в практику

Разработанные в диссертации положения, выводы и практические рекомендации внедрены в клиническую практику при лечении больных с РС на фоне кровотечения сотрудниками кафедры анестезиологии-реаниматологии и скорой медицинской помощи на базе ГБУЗ РК «Республиканская клиническая больница имени Н.А. Семашко». Материалы диссертационного исследования включены в программу практических и семинарских занятий, в лекционный курс для студентов на кафедрах общей и клинической патофизиологии, патологической анатомии с секционным курсом, фармакологии, анестезиологии-реаниматологии и скорой медицинской помощи, а также для слушателей ДОП Медицинской академии имени С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского».

Публикации результатов исследования

По материалам исследования опубликовано 10 научных работ, в которых изложены основные положения выполненной диссертационной работы. В научных изданиях перечня ВАК Министерства науки и высшего образования Российской Федерации опубликовано 5 статей, 1 из которых входит в

наукометрическую базу Scopus, для публикации основных научных результатов диссертации на соискание ученой степени. Ещё 5 работ опубликовано в сборниках трудов и научных конференций.

Личный вклад автора в исследование

Полученные в работе данные являются результатом самостоятельного выполнения диссертантом экспериментальных исследований. Автором самостоятельно выполнен патентно-информационный поиск, проведен анализ актуальности и степени изученности проблемы, определены направления исследований, цель и задачи диссертационной работы, обзор и анализ литературы по теме диссертационной работы, разработаны методологические подходы, отработаны модели, соответственно которым освоены методики и лично проведены экспериментальные исследования, обработаны и обобщены результаты проведенных исследований. Кроме того, автором проведен анализ, систематизация и статистическая обработка результатов исследования, разработаны основные положения диссертационной работы. Обоснованы выводы и рекомендации для научного и практического использования полученных данных. Разработан новый подход к патогенетической коррекции РС на фоне кровотечения.

Использованные в работе биохимические (спеткрофотометрические методы определения активности протеаз и их ингибиторов, сывороточных показателей функции почек), патоморфологические (световая и электронная микроскопия, ИГХ) методы требуют специальной подготовки. Исследования с использованием данных методик выполнялись при консультативной помощи профессора Медицинской академии имени С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского» Кубышкина А.В., доцентов Алиева Л.Л., Шаланина В.В., Филоненко Т.Г., за что автор выражает им благодарность и совместно с которыми опубликованы полученные результаты. В научных статьях, написанных в соавторстве, диссертанту принадлежат получение результатов и анализ фактического материала, его участие было определяющим и

выражалось в библиографическом поиске, проведении экспериментальных исследований, статистической обработке, анализе полученных результатов и формулировании выводов.

Структура и объем диссертационной работы

Диссертационная работа изложена на 159 страницах, выполнена по общепринятому для научных работ плану. Текст диссертационной работы включает введение, разделы обзор литературы, материал и методы исследования, 2 раздела собственных результатов исследования, раздел заключение и обсуждение результатов, выводы, практические рекомендации, список используемых сокращений, список литературы. Библиографический перечень содержит 170 работ. Текст содержит 25 таблиц и 65 рисунков, из которых 13 -диаграммы и схемы, 40 - микрофотографии и 12 - электронограммы.

ГЛАВА 1

ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ И ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПОЧЕК ПРИ РЕПЕРФУЗИОННОМ СИНДРОМЕ НА ФОНЕ КРОВОТЕЧЕНИЯ И ОСНОВНЫЕ ПОДХОДЫ К ЕГО КОРРЕКЦИИ

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Роль гуморальных систем в развитии реперфузионного синдрома и кровотечения

Реперфузионный синдром (РС) представляет собой патологическое состояние, возникающее в результате системного гипоксического и токсического повреждения клеток, органов и тканей, детерминированное ответом на восстановление кровотока в первично ишемизированных тканях в условиях различной резистентности организма с последующим развитием перфузионно-метаболического дисбаланса и клинически проявляющееся инкретным вовлечением систем организма в патологический процесс при различных степенях дисфункции [50]. С развитием реперфузионных нарушений сталкиваются в своей практике врачи различных специальностей: кардиологии, ангиохиругии, неврологии, медицины катастроф [51, 79, 90, 93, 127, 145]. РС также всегда становится ведущим компонентом синдрома длительного сдавления (СДС) или, по-другому, травматического рабдомиолиза. Последний представляет из себя критическое патологическое состояние, характеризующееся развитием шока и почечной недостаточности вследствие продолжительного нарушения кровоснабжения сдавленных мягких тканей в результате длительной компрессии обломками зданий, сооружений, грунтом при землетрясениях, завалах в шахтах и обвалах [120]. Патогенетический механизм развития СДС весьма сложен и включает образование миоглобина и БАВ в ишемизированных тканях с дальнейшим поступлением в системный кровоток, гиповолемию вследствие плазморрагии и отека, интенсивную болевую импульсацию из пораженных

участков [24, 118]. При этом, если при непосредственном воздействии травмирующего агента патогенетические последствия развиваются сразу в результате деструкции клеток и выделения миоглобина в кровеносное русло, то синтез продуктов анаэробного гликолиза, а также БАВ растягивается на несколько часов после начала ишемии [48]. Именно это дает основание рассматривать РС в качестве основного компонента СДС.

Несмотря на многочисленные исследования, посвященные данной проблеме, ряд вопросов, касающихся биохимических и патоморфологических изменений, а также врачебной тактики при РС, особенно в составе комбинированной патологии, остается не выясненным, о чем свидетельствуют высокие показатели смертности [75, 97, 98, 143, 152]. Это во многом обусловлено тяжелыми метаболическими расстройствами гомеостаза, которые приводят к нарушениям микроциркуляции в тканях и органах, как следствие, развитию ПОН, которая и является основной причиной летального исхода у больных, находящихся в критическом состоянии [10, 20, 140].

Под критическим состоянием понимают такое состояние, при котором наблюдаются расстройства физиологических функций и нарушения деятельности отдельных систем, которые не могут спонтанно коррегироваться и требуют частичной или полной коррекции, или замещения [20, 83]. При КС приспособительные реакции переходят в патологический режим, функции организма дезорганизуются, и он теряет способность управлять своими органами и системами. Среди клинических форм КС выделяют тяжелую механическую травму, массивную кровопотерю, генерализованную микробную и гистиоцитарную инвазию (сепсис, перитонит), инсульт, инфаркт миокарда, панкреонекроз, эпилептический статус, приступ бронхиальной астмы и т.д. [41, 45, 97].

В настоящее время многие исследователи полагают, что в основе патогенеза большинства КС лежит синдром системной воспалительной реакции (ССВР или SIRS) [1, 9, 45, 132]. Впервые этот термин употребил R. Bone для описания системного воспалительного ответа на повреждения различной степени тяжести,

вызванные травмой, панкреатитом, инфекцией, кровопотерей, иммунными медиаторами, а также реакции организма при сепсисе [129]. Американская коллегия торакальных хирургов совместно с Обществом интенсивной терапии на конференции в Чикаго в 1991 году определила ССВР типичным проявлением сепсиса, развивающегося при утрате макроорганизмом способности к ограничению местного воспалительного очага [114, 121]. Отсюда следует, что определяющим звеном в развитии сепсиса была признана аккумуляция и неконтролируемое распространение провоспалительных медиаторов, которые вначале поступают только из первичного очага инфекционного воспаления, а при возникновении ССВР уже продуцируются активированными макрофагами других органов и тканей [1, 52]. ССВР - это универсальный генерализованный ответ организма на различные повреждающие факторы (травма, ожог, массивная кровопотеря), то есть на системную и местную недостаточность кровоснабжения, обусловленный выбросом в кровоток медиаторов воспаления [132, 159]. Увеличение продукции провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли-альфа (ФНОа) и интерлейкины (ИЛ) - ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8) на первом этапе развития ССВР может привести к возникновению шока, ОРДС, ДВС-синдрома. Вслед за этим повышается уровень противовоспалительных интерлейкинов: ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13, - что ведет к иммуносупрессии, при которой моноциты и макрофаги теряют способность выделять провоспалительные цитокины. Возникающая иммунологическая недостаточность осложняется гнойно-септическими процессами и прогрессированием ПОН. Можно сделать вывод, что ПОН как бы является клиническим проявлением нерегулируемого системного воспаления при нарушении ауторегуляции, пусковым механизмом которого является чрезмерная реакция организма на неспецифический раздражитель [41, 60, 74].

Ишемическое повреждение большого массива мышечной ткани с ее последующей реперфузией приводят к иммунологической перестройке и запускают системную воспалительную реакцию. В ответ на ишемию в организме повышается свертываемость крови и выработка нейтрофилов, происходят

катаболические сдвиги. Активируемые лейкоциты адгезируют на поверхности поврежденных эндотелиоцитов, что приводит к формированию лейкоцитарно-тромбоцитарных конгломератов и микроциркуляторным расстройствам. Кроме того, вследствие адгезии макрофаги, нейтрофилы, эндотелиальные и другие клетки начинают бесконтрольно синтезировать цитокины, поддерживающие воспалительную реакцию. [75, 81, 85]. Продуцируемые эндогенные токсины, в число которых входят цитокины, биогенные амины, циркулирующие иммунные комплексы, гуморальные регуляторы, продукты протеолиза, липолиза и перекисного окисления липидов (ПОЛ), обладают высокой биологической активностью и, как следствие, вызывают нарушение микроциркуляции, проницаемости биологических мембран, запускают тканевую гипоксию, приводя к повреждению клеток [22, 155].

Внутриклеточное кислородное голодание активирует компенсаторные механизмы анаэробного гликолиза, в результате чего нарастает синтез молочной кислоты и ионов водорода. Лактат в сочетании с кумулирующимся в тканях из-за микроциркуляторных расстройств СО2, вызывает смешанный тканевой ацидоз, приводящий к структурному повреждению клеток [29, 150]. Количество АТФ снижается из-за набухания митохондрий и разобщения окислительного фосфорилирования. Возникающий энергодефицит приводит к угнетению работы Ка+/К+-АТФазной ферментной системы, и, как следствие, к нарушениям ионного баланса и накоплению Са2+ в клетке. Внутриклеточная кумуляция ионов Са2+ катализирует реакции с участием лизосомальных и митохондриальных фосфолипаз, в результате чего содержание фосфолипидов, в первую очередь тех, которые имеют в своем составе полиненасыщенные жирные кислоты (кардиолипин, фосфатидилхолин), в биологических мембранах сокращается. Эти биохимические процессы, с одной стороны, приводят к изменению физических свойств мембран, уменьшению микровязкости, нарушению их барьерной и структурной функций, а с другой - к образованию ряда продуктов (арахидоновая кислота и другие полиненасыщенные жирные кислоты, недоокисленные жирные

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Бекетов Алексей Алексеевич, 2019 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. Авдеева, М.Г. Патогенетические механизмы инициации синдрома системного воспалительного ответа / М.Г. Авдеева, М.Г. Шубич // Клиническая лабораторная диагностика. - 2003. - №6. - С. 3-10.

2. Азнаурян, А.В. Землетрясение в Армении / А.В. Азнаурян, Р.В. Никогосян. - М.: Медицина катастроф, 1990. - 48 с.

3. Акбашева, О. Е. Ингибиторы протеиназ в регуляции плазменного и внутриклеточного протеолиза: автореф. ... дис. д-ра мед. наук: 14.03.03, 03.01.04 / Акбашева Ольга Евгеньевна. - Томск, 2011. - 42 c.

4. Активность протеиназ гранулоцитов и уровень кислотостабильных ингибиторов протеиназ в бронхоальвеолярном секрете детей с бронхопатиями различной этиологии / О.Г. Оглоблина [и др.]. // Вопр. мед. химии. - 1980. - №3. -C. 387-392.

5. Активность трипсиноподобных протеиназ и деградация коллагена слизистой оболочки кишечника при язвенных заболеваниях желудочно-кишечного тракта / О.Е. Акбашева [и др.] // Российский журнал гастроентерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2010. -T.XX., №2. - С. 62 -66.

6. Алиев, Л.Л. Патоморфологические изменения в легких крыс при развитии реперфузионного синдрома, отягощенного воздействием ионизирующего излучения, и их коррекция / Л.Л. Алиев, Т.Ф. Голубова, А.Р. Аблаев // Украшський морфолопчний альманах. - 2010. - Т.8, №3. - С. 4-6.

7. Барабой, В.А. Окислительно-антиоксидантный гомеостаз в норме и патологии / В.А. Барабой, Д.А. Сутковой; под ред. Ю.А.Зозули. - Киев: Чернобыльинтеринформ, 1997. - Ч.1. - 202 с.

8. Белякова, А.Г. Сравнительная оценка влияния L-лизина эсцината и контрикала на перекисное окисление липидов в головном мозге в условиях общей широкополосной вибрации / А.Г. Белякова // Вюник ЛНУ iм. Т. Шевченка. - 2013. - №6 (265), Ч. II. - С. 37-43.

9. Бережной, С.Г. Респираторная поддержка с использованием многоуровневой вентиляции легких у больных при критических состояниях с системной воспалительной реакцией / С.Г. Бережной, В.Н. Лукач, А.В. Глущенко // Анестезиология и реаниматология. - 2012. - №2. - С. 5558.

10. Биленко, М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов / М.В. Биленко. - М.: «Медицина», 1989. - 368 с.

11. Брюсов, П.Г Лечение острой массивной кровопотери / П.Г. Брюсов // Военно-медицинский журнал. - 2008. - №1. - С. 17-22.

12. Булдагов, Л.А. Медицинские последствия радиационных аварий для населения / Л.А. Булдагов // Мед. радиология и радиационная безопасность. - 2002. - №2. - С. 7-17.

13. Валетова, В.В. О компенсации объема циркулирующей крови при «смертельной кровопотере» / В.В. Валетова, В.Б. Хватов // Анестезиология и реаниматология. - 2009. - №3. - С. 17-20.

14. Веремеенко, К.Н. Протеолиз в норме и патологии / К.Н. Веремеенко, О.П. Голобородько, А.И. Кизим. - К.: Здоров'я, 1988. -200 с.

15. Веремеенко, К.Н. Ферменты протеолиза и их ингибиторы в медицинской практике / К.Н. Веремеенко. - К.: Здоровье, 1971. - С. 186-187.

16. Влияние некоторых бигуанидов на оксидативный статус тканей крыс при ишемии/реперфузии головного мезга / О.А. Сафонова [и др.] // Нейрохимия. - 2009. - Т.26, №4. - С. 328 - 331.

17. Горохова, Н.Ю. Влияние контрикала и церулоплазмина на показатели системы протеолиза сыворотки крови и бронхо-альвеолярного смыва при турникетном шоке / Н.Ю. Горохова, В.З. Харченко // Сб. науч. тр. Крым. мед. унив-та им. С.И. Георгиевского «Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения». - Симферополь, 2001. - Т.13, Ч.1. - С. 98-101.

18. Горохова, Н.Ю. Ингибиторы протеиназ, антиоксиданты и сурфактант в коррекции повреждений легких при турникетном шоке: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.03.04 / Горохова Наталья Юрьевна. - Тернополь, 2003. - 20 с.

19. Гринев, М.В. Цитокин-ассоциированные нарушения микроциркуляции (ишемически-реперфузионный синдром) в генезе критических состояний / М.В. Гринев, К.М. Гринев // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. - 2010. - №12. - С. 45-49.

20. Грицук, С.Ф. Механизмы системной альтерации при критических состояниях / С.Ф. Грицук, В.В. Мороз // Вестник интенсивной терапии. - 2009. -№2. - С. 57-60.

21. Дементьева, И.И. Апротинин: безопасность применения в хирургической практике / И.И. Дементьева, М.А. Чарная, Ю.А. Морозов // Медицина неотложных состояний. - 2007. - №6 (13). - С. 35-38.

22. Дефероксамин в профилактике реперфузионных повреждений эндотелия при экспериментальной ишемии/реперфузии / Ю.П. Орлов [и др.] // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2012. - №3. - С. 54-57.

23. Дефицит альфа-1-антитрипсина. Современное состояние проблемы / А.Э. Дорофеев [и др.] // Ушверситетська клшша. - 2011. - №1. - С. 53-60.

24. Дубицкий, А.Е. Медицина катастроф / А.Е. Дубицкий, И.А. Семенов, Л.П. Чепкий. - К.: Здоров'я, 1993. - С. 292-303.

25. Жигальцова, О.А. Дефицит а1-антитрипсина: генетические основы, патогенез, клинические проявления / О.А. Жигальцова, Н.Н. Силивончик // Лечебное дело. - 2009. - №5 (9). - С. 50-56.

26. Жирнов, О.П. Антивирусные и противовоспалительные мишени апротинина: перспективы нового использования / О.П. Жирнов, С.В. Поярков, Н.А. Малышев // Пульмонология. - 2009. - №3. - С. 109-118.

27. Жукова, А.А. Показатели неспецифических протеиназ и их ингибиторов в тканях печени и почек крыс при экспериментальном моделировании реперфузионного синдрома, осложненного кровопотерей /

A.А. Жукова, А.В. Кубышкин, В.З. Харченко // Загальна патолопя та патолопчна фiзiологiя. - 2012. -Т.7, №4. - С. 67-69.

28. Зарубина, И.В. Значение индивидуальной устойчивости к гипоксии для течения тяжелой компрессионной травмы / И.В. Зарубина, И.А. Юнусов, П.Д. Шабанов // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2010. - №3. - С. 24-29.

29. Защита мозга от ишемии: состояние проблемы / Е. Бабаян [и др.] // Анестезиология и реаниматология. - 2005. - №4. - С. 4-14.

30. Зинчук, В.В. Кислородтранспортная функция крови и прооксидантно-антиоксидантное состояние при реперфузии печени /

B.В. Зинчук, М.Н. Ходосовский, И.К. Дремза // Пат. физиол. и экспер. терапия. - 2002. - №4. - С. 8-11.

31. Изучение состояния калликреин-кининовой системы и ингибиторов протеолиза при постишемических состояниях / Г.О. Каминская [и др.] // Острая ишемия органов и ранние постишемические расстройства: Тез. докл. II Всесоюзн. симпоз. - М.: 1978. - С. 279-280.

32. Ильина, В.А. Взаимосвязь состояния калликреин-кининовой системы, гемодинамики и перекисного окисления липидов в процессе шока и травматической болезни. Поиск новых средств патогенетической терапии / В.А. Ильина, М.П. Логинова // Науч. конф. мол. ученых России, посвящ. 50-летию АМН. - М.: Медицина, 1994. - С. 272-273.

33. Казарцев, В.В. Влияние острой кровопотери на выраженность синдрома отмены при зависимости от героина у крыс / В.В. Казарцев, Е.Е. Щерба // Наркология. - 2003. - №2. - С. 9-11.

34. Кирпиченок, Л.Н. Значение компонентов системы протеолиза в регуляции воспалительных реакций / Л.Н. Кирпиченок // Медико-биологические проблемы жизнедеятельности. - 2010. - №2 (4). - С. 15-23.

35. Кислотостабильный ингибитор трипсина в плазме крови больных хронической почечной недостаточностью / Л.А. Белова [и др.] // Гематология и трансфузиология. - 2000. - Т.45, №1. - С. 19-21.

36. Козиев, М.П. Изменение основных биохимических показателей и механизмов адаптации при острой кровопотере / М.П. Козиев, С.М. Горбачева // Сибирский медицинский журнал. - 2009. - №7. - С. 76-78.

37. Комаров, Б.Д. Позиционная компрессия тканей / Б.Д. Комаров, И.И. Шиманко. - М., 1984.

38. Кошкалда, Д.А. Сезонная динамика активности ферментов протеолиза белков соединительной ткани у подростков с остеоартрозом / Д.А. Кошкалда, И.С. Лебец, Е.В. Матвиенко // Медицина сьогодш i завтра. - 2008 - №1. - С. 7981.

39. Крамаренко, Е.А. Сравнительная оценка фармакологического действия отечественного препарата Апротинин 200000 КИЕ и препарата гордокс 100000 КИЕ / Е.А. Крамаренко // Фармаком. - 2009. - №2. - С. 104-110.

40. Кринская, А.В. Количественное определение калликреина и калликреиногена в сыворотке (плазме) крови человека / А.В. Кринская, Т.С. Пасхина //Современные методы биохимии. - М.:Медицина, 1977. - С.163-170.

41. Критические состояния: качественный уровень системы воспалительной реакции / Е.Ю. Гусев [и др.] // Интенсивная терапия. - 2006. -№3. - С. 53-61.

42. Ксейко, Д.А. Процессы перекисного окисления липидов и защитная роль антиоксидантной системы в печени и эритроцитах в условиях острой кровопотери / Д.А. Ксейко, Т.П. Генинг // Фундаментальные исследования. -2012. - №9 (2). - С. 304-307.

43. Кубышкин, А.В. Взаимодействие и регуляция процессов протеолиза и свободнорадикального окисления липидов при воспалительных заболеваниях легких: автореф. дисс. ... канд. мед. наук: 14.03.04 / Кубышкин Анатолий Владимирович. - Киев, 1994. - 40 с.

B.В. Кузьмин, Н.А. Царегородцева, Л.Н. Юрченко // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2008. - Т.14, №2. - С. 27-30.

45. Лабораторные критерии системной воспалительной реакции при абдоминальных хирургических инфекциях / А.И. Макаров [и др.] // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. - 2009. - №5. - С. 40-45.

46. Лайпанов, Х-И.Х-М. Патогенетические принципы и обоснование лечения ишемических и реперфузионных повреждений методом гемокарбоперфузии: автореф. ... дис. д-ра мед. наук: 14.00.27, 14.00.16 / Лайпанов Хаджи-Ислам Хаджи-Мекерович. - Краснодар, 2008. - 36 с.

47. Лукьянова, Л.Д. Современные проблемы адаптации к гипоксии. Сигнальные механизмы и их роль в системной регуляции / Л.Д. Лукьянова // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2011. - №1. -

C. 3-19.

48. Лысый, Л.Т. Некоторые аспекты метаболизма скелетных мышц крыс в раннем периоде после травм мягких тканей. Метаболические процессы при некоторых экстремальных состояниях / Л.Т. Лысый. -Кишинев: Штиница, 1985. - С. 36-50.

49. Малова, И.Ю. Оценка влияния гепастерила А на течение реперфузионного синдрома / И.Ю. Малова // Фундаментальные и прикладные проблемы медицины и биологии. - 2007. - №8. - С. 77-80.

50. Маршалов, Д.В. Реперфузионный синдром: понятие, определение, классификация / Д.В. Маршалов, А.П. Петренко, И.А. Глушач // Патология кровообращения и кардихирургия. - 2008. - №3. - С. 67-72.

51. Менщикова, Е.Б. Механизмы развития окислительного стресса при ишемическом и реперфузионном повреждении миокарда / Е.Б. Менщикова, Н.К. Зенков, А.Ф. Сафина // Успехи современной биологии. - 1997. - Вып. 3. - С. 362-371.

52. Метод определения активности каталазы / М.А. Королюк [и др.] // Лабораторное дело. - 1988. - №1. - С. 16-19.

53. Миронов, Л.Л. Рабдомиолиз / Л.Л. Миронов // Медицина неотложных состояний. - 2006. - №6. - С. 7-14.

54. Михальчук, В.Н. Роль ингибиторов протеиназ в патологии человека /

B.Н. Михальчук // Кишчна та експериментальна патолопя. - 2008. - Т. VII, №4. -

C. 73-76.

55. Модифицированный нейропептид FF в терапии геморрагического шока / В.Л. Лакомкин [и др.] // Кардиологический вестник. - 2010. -^V (XVII), №2. -С. 36 -39.

56. Молекулярные механизмы развития экстремальных состояний и их коррекция / В.З. Харченко [и др.]. - Симферополь: Доля, 2011. - 155 с.

57. Моргунов, С.С. Коррекция тканевой гипоксии и процессов свободнорадикального окисления при гастродуоденальных кровотечениях / С.С. Моргунов // Журнал им. Н.И. Пирогова. - 2011. - №9. - С. 71-75.

58. Мусселиус, С.Г. Полиорганная недостаточность при деструкции мягких тканей / С.Г. Мусселиус, А.С. Ермолов // Хирургия. - 1998. - №10. - С. 4145.

59. Нартикова, В.Ф. Унифицированный метод определения активности а1-антитрипсина и а2-макроглобулина в сыворотке (плазме) крови человека / В.Ф. Нартикова, Т.С. Пасхина // Вопр. мед. химии. - 1979. - №4. - С. 494-499.

60. Никонов, В.В. Синдром полиорганной недостаточности: «шоковое легкое» / В.В. Никонов, А.Ю. Павленко, А.В. Белецкий // Медицина неотложных состояний. - 2011. - №7-8. - С. 9-16.

61. Озонотерапия в коррекции свободнорадикальной и ферментной активности у больных перитонитом / Р.Б. Мумладзе [и др.] // Клиническая анестезиология и реаниматология. - 2009. - Т.6, №1. - С. 14-21.

62. Особенности оказания помощи больным с синдромом длительного сдавления на догоспитальном этапе / Е.К. Шраменко [и др.] // Медицина неотложных состояний. - 2006. - №6 (7). - С. 98-101.

63. Особенности эфферентной терапии при травматическом токсикозе, обусловленном синдромом длительного сдавливания / В.И. Черний [и др.] // Актуальные проблемы транспортной медицины. -2010. - №3 (21). - С. 137-141.

64. Оценка состояния прооксидантной системы и вазоактивного статуса организма при развитии и лечении ишемии-реперфузии конечности с применением модифицированных натрия гипохлоритом углеродных гемосорбентов / В.И. Сергиенко [и др.] // Эфферентная терапия. - 2006. -Т.12, №4. - С. 21-25.

65. Памирский, И.Э. Регуляция протеолиза растительными и животными ингибиторами / И.Э. Памирский, Е.А. Бородин, М.А. Штарберг - Благовещенск: «Зея», 2009. - 117 с.

66. Патоморфология нулевых биоптатов донорских почек / М.Л. Арефьев [и др.] // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2011. - №1. - С. 124-127.

67. Патофизиологические аспекты проблемы острой интестинальной ишемии / Д.А. Басараб [и др.] // Инфекции в хирургии. - 2012. - №2. - С. 613.

68. Петренко, А.П. Роль реперфузионного синдрома и его коррекция при операциях на брюшной аорте и артериях нижних конечностей: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.20, 14.01.17 / Петренко Алексей Петрович. -Саратов, 2011. - 25 c.

69. Петриков, С.С. Гидроксиэтилкрахмалы. Классификация и основные свойства / С.С. Петриков, В.В. Крылов, Ю.В. Титова // Интенсивная терапия. - 2008. - Специальный выпуск 2. - С. 11-15.

70. Повзун, С.А. Важнейшие синдромы: патогенез и патологическая анатомия / С.А. Повзун. - СПб.: Коста, 2009. - 480 с.

71. Попов, А.С. Безаппаратный мембранный плазмаферез в комплексной терапии пострадавших с краш-синдромом на этапах эвакуации в условиях аэромобильного госпиталя МЧС России / А.С. Попов,

С.П. Логинов, Н.Л. Образцов // Анестезиология и реаниматология. - 2007. - №4. -С. 28-30.

72. Попов, Т. Метод определения пероксидазной активности крови / Т. Попов, Г. Нейковская // Гигиена и санитария. - 1971. - №10. - С. 89-91.

73. Протеолитическая активность и антиферментная емкость сыворотки при экспериментальной интоксикации / И.В. Богадельников [и др.] // Патол. физиол. и экспер. терапия. - 1978. - №2. - С. 67-70.

74. Розова, Е.В. Изменения морфофункционального состояния митохондрий клеток тканей легких и сердца крыс при гипоксии различного генеза / Е.В. Розова // Журнал АМН Украины. - 2008. - Т. 14, №4. - С. 752-765.

75. Роль системной воспалительной реакции в прогнозировании клинических исходов у больных с критической ишемией нижних конечностей / К.А. Андрейчук [и др.] // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. -2006. - №4. - С. 40-44.

76. Роль эндогенной интоксикации в развитии полиорганной дисфункции у кардиохирургических больных в раннем послеоперационном периоде /

B.А. Непомнящих [и др.] // Анестезиология и реаниматология. - 2011. - №6. -

C. 16-20.

77. Рыбакова, М.Г. Клиническая патоморфология критических состояний / М.Г. Рыбакова, К.П. Жидков, В.З. Клечиков // Архив патологии. - 2005. - №5. -С. 41-48.

78. Секамова, С.М. Морфология и некоторые вопросы патогенеза синдрома длительного сдавливания / С.М. Секамова // Архив патологии. - 1987. -№2. - С. 3-11.

79. Сизов, И.П. Ингибиторы протеиназ и антиоксиданты в патогенетической коррекции реперфузионных расстройств: дис. ... канд. мед. наук: 14.03.04 / Сизов Игорь Павлович. - Симферополь. - 1996. - 121 с.

80. Синдром взаимного отягощения у пострадавших с сочетанной травмой / В.А. Соколов [и др.] // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. - 2006. - №6. -С. 25-29.

81. Системное воспаление у больных с критической ишемией: современные диагностические подходы / С.Ф. Багненко [и др.] // Медицинский академический журнал. - 2007. - №1. - С. 173-182.

82. Слепушкин, В.Д. Шахтовая травма как модель катастрофной медицины / М.: Медицина катастроф, 1990. - 137 с.

83. Современный взгляд на проблему критических состояний в хирургической практике / Е.И. Брехов [и др.] // Российские Медицинские Вести. - Т.ХШ, №3. - С. 17-22.

84. Тинни, Д. Введение в теорию планирования экспериментов / Д. Тинни. - М.: Наука, 1970. - 33 с.

85. Фомочкина, И.И. Патогенетическая корреция метаболических нарушений при реперфузионных расстройствах в эксперименте / И.И. Фомочкина // Таврический медико-биологический вестник. - 2010. -Т.13, №3 (51). - С. 206-211.

86. Функциональное состояние компонентов системы гемостаза у больных с острой интраоперационной кровопотерей / В.Е. Шипаков [и др.] // Анестезиология и реаниматология. - 2009. - №2. - С. 49-52.

87. Функциональные свойства и окислительная модификация белков нейтрофилов и плазмы крови при внебольничной терапии / Е.А. Степовая [и др.] // Клиническая лабораторная диагностика. - 2010. - №3. - С. 18-21.

88. Харченко, В.З. Ингибиторы протеолиза в профилактике ранних постишемических расстройств: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.03.04 / Харченко Владимир Захарович. - Ростов-на-Дону, 1982. - 20 с.

89. Харченко, В.З. Турникетный шок: патогенез и экспериментальная терапия / В.З. Харченко. - Симферополь, 2004. - 88 с.

90. Харченко, В.З. Экспериментальное обоснование патогенетической фармакотерапии турникетного шока антипротеиназными средствами: автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.25, 14.00.16 / Харченко Владимир Захарович. - К., 1990. - 40 с.

91. Хельд, Д.Р. Требования к лабораторным животным при осуществлении программ здравоохранения // Бюл. ВОЗ. - 1981. - Т.50, №4. - 20 с.

92. Цыганкова, О.В. Лизосомальные ферменты. Новый взгляд на фундаментальные материи с позиции кардиолога / О.В. Цыганкова, Л.А. Руяткина, З.Г. Бондарева // Цитокины и воспаление. - 2009. - Т.8, №4. -С. 11-17.

93. Шальнев, А.Н. Влияние длительности предшествующей ишемии и массы ишемизированной ткани на состояние свертывающей и противосвертывающей системы крови при турникетном шоке / А.Н. Шальнев, И.В. Левандовский, Т.М. Оксман // Бюлл. экспер. биологии и медицины. - 1979. -№06. - С. 636-639.

94. Шердукалова, Л.Ф. Классификация и лечение синдрома длительного сдавления / Л.Ф. Шердукалова, Р.А. Ованесян, В.О. Гаикян // Хирургия. - 1999. -№1. - С. 43-46.

95. Шпак, С.И. Протекторный эффект действия ингибиторов протеолиза на альвеолярные макрофаги при шоке / С.И. Шпак, Ю.И. Шрамко, И. Мзуги // Таврический медико-биологический вестник. - 1999. - №1-2. - С. 48-51.

96. Шпак, С.И. Протекторные эффекты ингибиторов протеиназ при шокогенных воздействиях: автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.03.04 / Шпак Сергей Иванович. - Москва, 1987. - 44 с.

97. Яковлев, А.Ю. Реамберин в практике инфузионной терапии критических состояний. Практические рекомендации / А.Ю. Яковлев. - СПб., 2008. - 32 с.

98. Ярмагомедов, А.А. Современная концепция клинической классификации синдрома длительного сдавления / А.А. Ярмагомедов // Медицина критических состояний. - 2006. - №4. - С. 44-49.

99. Артамонов, М.В. Вплив екзогеного N-стеарошетаоламшу на жирнокислотний склад шдивщуальних фосфолшщв iзольованого серця щурiв за умов постiшемiчноi реперфузп / М.В. Артамонов, О.Д. Жуков, И.М. Маргггич // Украшський бiохiмiчний журнал. - 2002. - Т.74, №2. - С. 86-93.

100. Дудка, 1.В. 1нтенсивнють оксидативного стресу та протешазо-iнгiбiторного дисбалансу у хворих на хрошчне обструктивне захворювання легень iз супровiдною гастроезофагеальною рефлюксною хворобою та ефективнiсть !х корекцп препаратом гiнкго бiлоба / 1.В. Дудка // Клiнiчна та експериментальна патологiя. - 2008. - Т. VII, №3. - С. 40-45.

101. Коновчук, В.М. Геморапчний гшоволем1чний шок та розвиток полiорганного ушкодження / В.М. Коновчук // Буковинський медичний вюник. - 2009. - Т.13, №1. - С. 12-17.

102. Коноплщький, В.С. Застосування гордоксу в практищ дитячо! хiрургii / В.С. Коноплщький // Вюник Вшницького медичного ушверситету.

- 2008. - №2. - С. 37-39.

103. Методи визначення активност неспецифiчних протешаз i !х iнгiбiторiв у сироватщ кровi i бiологiчних рiдинах: методичш рекомендацп / Кубишкiн А.В. [та ш.]. - Кшв, 2010. - 28 с.

104. Новiков, Д.В. Нормалiзуючий вплив регуляторних пептидiв на активнють системи протеолiзу при експериментальнш спайковiй хворобi / Д.В. Новшов // Вестник неотложной и восстановительной медицины. -2008.

- Т.9, №3. - С. 404-406.

105. Палш, В.Г. Роль калшреш-кшшово! системи у розвитку патолопчних сташв в органiзмi людини / В.Г. Палiй, С.В. Зайка, Д.В. Палш // Медицина неотложных состояний. - 2007. - №3 (10). - С. 49-53.

106. Пальона, Ю.В. Мехашзми порушень гуморальних систем за умов дп юшзуючого випром1нювання: дис. . канд. бюл. наук: 14.03.04 / Пальона Юля Володимир1вна. - С1мферополь. - 2007. - 132 с.

107. Рощш, Г.Г. Гостра крововтрата при травматичних пошкодженнях / Г.Г. Рощш, В.О. Крилюк, Н.1. 1скра // Острые и неотложные состояния в практике врача. - 2008. - №2. - С. 43-45.

108. Скрипко, В.Д. Клiнiчно-морфогiстохiмiчна дiагностика життездатносп кшщвки у хворих на синдром дiабетичноi стопи з

критичною iшемiею та його лжування / В.Д. Скрипко // Буковинський медичний вюник. - 2010. - Т.14, №3(55). - С. 79-83.

109. Стан системи протешаза-шпбггор протешаз сироватки кровi у дггей, хворих на шелонефрит / Ю.В. Одинець [та ш.] // Перинатология и педиатрия. -2011. - №3 (47). - С. 121-123.

110. Цюельський, Ю.В. Протеолiз-iнгiбiторна та прооксидантно-антиоксидантна системи у хворих на дiабетичну ретинопатiю / Ю.В. Цюельський // Кшшчна фiзiологiя та бiохiмiя. - 2007. - №2. - С. 65-67.

111. Acute renal dysfunction after cardiac surgery with cardiopulmonary bypass is associated with plasmatic IL6 increase / G. Gueret [et al.] // Cytokine. - 2009. -№45 (2). - P. 92-98.

112. Alpha-1-antitrypsin aerosolized augmentation abrogates neutrophil elastase-induced expression of cathepsin B and matrix metalloprotease 2 in vivo and vitro / P. Geraghty [et al.] // Thorax. - 2008. - №63. - P. 621-626.

113. Alpha1-antitrypsin deficiency carriers, tobacco smoke, chronic obstructive pulmonary disease, and lung cancer risk / P. Yang [et al.] // Arch. Intern. Med. - 2008. - №168 (10). - Р. 1097-1103.

114. Anderson, I.B. The elusive SIRS diagnosis / I.B. Anderson, S. Sudhakar, C.R. Keenan // J. Gen. Intern. Med. - 2013. - №28 (30). - P. 470-474.

115. Antifibrinolytic drugs for acute traumatic injury / I. Roberts [et al.] // Cochrane Database Syst. Rev. - 2012. - Vol.3 (1). - P. 39-46.

116. Beierlein, W. Forty years of clinical aprotinin use: a review of 124 hypersensitivity reactions / W. Beierlein, A.M. Scheule., W. Dietrich // Ann. Thorac. Surg. - 2005. - Vol.79, №2. - P. 741-748.

117. Berling, R. Peritoneal lavage with aprotinin in patients with severe acute pancreatitis. Effects on plasma and peritoneal levels of trypsin and leucocyte proteases and their major inhibitors / R. Berling, A. Borgstrom, K. Ohlsson // Int. J. Pancreatol. -1998. - Vol.24, № 1. P. 9-17.

118. Better, O.S. Management of shock and acute renal failure in casualties suffering from the crush syndrome. / O.S. Better, I. Rubinstein // Ren. Fail. - 1997. -№. - P. 647-653.

119. Blaisdell, F.W. The pathophysiology of skeletal muscle ischemia and the reperfusion syndrome: a review / F.W. Blaisdell // Cardiovasc. Surg. (England). -2002. - Vol.10, №6. - P. 620-630.

120. Blast Injuries: Crush Injury and Crush-Syndrome [Электронный ресурс]// Centers for Disease Control and Prevention. - 2008. - Режим доступа: https: //www.hsdl. org/? abstract&did=235885

121. Bone, R.S. Sir Isaak Newton, sepsis, SIRS and CARS / R.S. Bone// Crit. Care Med. - 1996. - Vol. 24. - P. 1125-1128.

122. Bull, D.A. Aprotenin and preservation of myocardial function after ischemia-reperfusion injury / D.A. Bull, R.V. Maurer // Ann. Thorac. Surg. 2003. - Vol.75, №2. - P. 735-739.

123. Callum, K. ABC of arterial and venous disease: acute limb ischemia / K. Callum, A. Bradbury // BMJ. - 2000. - Vol.320, №7237. - P. 764-767.

124. Carden, D. L. Pathophysiology of ischemia-reperfusion injury / D.L. Carden., D.N.J. Grander // J. Pathology. - 2000. - Vol.190. - P. 345-349.

125. Circulating ICAM-1 is increased in septic shock / C.N. Sessler [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1995. - №151. - P. 1420-1427.

126. Comparison of laparoscopic versus conventional technique in colonic and liver resection in a tumor-bearing small animal model / C. Kuntz [et al.] // Surg. Endosc. - 2002. - №16. - P. 1175-1181.

127. Cursio, R. Rat liver injury after normothermic ischemia is prevented by a phosphinic matrix metalloproteinase inhibitor / R. Cursio, B. Mari, K. Louis // Faseb J. - 2002. - Vol.16, №1. - P. 93-95.

128. Deanda, A.Jr. Aprotinin revisited / A.Jr. Deanda, B.D. Spiess // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 2012. - Vol.144 (5). - P. 998-1002.

129. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. The ACCP/SCCM Consensus Conference

Committee. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine. 1992. / R.C. Bone [et al.] // Chest. - 2009. - Vol.136, №5. - P. e28.

130. Effect of hydroxyethyl starch on vascular leak syndrome and neutrophil accumulation during hypoxia / H-J. Dieterich [et al.] // Crit. Care Med. - 2006. - №34. -P. 1775-1782.

131. Fawcett, J.K. A rapid and precise method for the determination of urea. J.K. Fawcett, J.E. Scott - J. Clin. Path. - 1960. - №13. - P. 156-159.

132. Fry, D.E. Sepsis, systemic inflammatory response, and multiple organ dysfunction: the mystery continues / D.E. Fry // Am. Surg. - 2012. - Vol.78 (1). - P. 18.

133. Gillani, S. The effect of ischemia reperfusion injury on skeletal muscle / S. Gillani, J. Cao, T. Suzuki // J. Injury - 2012. - Vol.43 (6). - P. 670-675.

134. Inflammatory/oxidative stress during the first week after different types of cardiac surgery / I. Karu [et al.] // Scand. Cardiovasc. - 2010. - Vol.44 (2). - P. 119124.

135. Influence of different strategies of volume replacement on the activity of matrix metalloproteinases: An in vitro and in vivo study / C.A Volta [et al.] // Anesthesiology. - 2007. - №106. - P. 85-91.

136. Inhalation of carbon monoxide reduces skeletal muscle injury following hind limb ischemia reperfusion injury in mice / R. Patel [et al.] // Am. J. Surg. - 2012. -Vol.203 (4). - P. 488-495.

137. Inhibition of the serine proteases of the complement system / P. Gal [et al.] // Adv. Exp. Med. Biol. - 2013. - Vol.735. - P. 23-40.

138. Intracellular signaling pathways control mitochondrial events associated with the development of ischemia/reperfusion-associated damage / R. Sucher [et al.] // Transpl. Int. - 2009. - Vol.22, №9. - P. 922-930.

139. Ischemia-reperfusion injury: a multicellular phenomenon / K. Andrews [et al.] // Plast. Reconstr. Surg. - 2000. - Vol.106, №7. - P. 1664-1665.

140. Jin, R. Inflammatory mechanisms in ischemic stroke: role of inflammatory cells / R. Jin, G. Yang, G. Li // J. Leukoc. Biol. - 2010. - Vol.87, №5. - P. 779.

141. Kozek-Langenecker, S.A. Effects of hydroxyethyl starches on hemostasis / S.A. Kozek-Langenecker, G. Scharbert // Transfusion Alternatives in Transfusion Medicine. - 2007. - №9 (3). - P. 173-181.

142. Lustgarten, J.A. Simple, rapid, kinetic method for serum Creatinine measurement / J.A. Lustgarten, R.E. Wenk - Clin. Chem. - 1972. - №18 (11). -P. 1419-1422.

143. Makam, P. BTK Stenting in Critical Limb Ischemia / P. Makam // Endovascular Today. - 2010. - Vol.67 - P. 69-72.

144. Manning, J.E. Fluid and Blood Resuscitation / J.E. Manning, C.B. Cairns, J.G. Gabanas // Tintinalli's Emergency Medicine: A Comprehensive Study Guide. - New York: Ed. McGraw-Hill, 2004. - 227 p.

145. Mizuthani, A. Antithrombin reduces ischemia/reperfusion-induced renal injury in rats by inhibiting leukocyte activation through promotion of prostacyclin production / A. Mizutani, K. Okajima, M. Uchiba // Blood. - 2003. -Vol.101, №8. - P. 3029-3035.

146. Perel, P Colloids versus crystalloids for fluid resuscitation in critically ill patients / P. Perel, I. Roberts, K. Ker // Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2013. - №2. - Art. №: CD000567.

147. Pham, C.T. Neutrophil serine proteases: specific regulators of inflammation / C.T. Pham // Nat. Rev. Immunol. - 2006. - Vol.6 (7). - P. 541550.

148. Pines, J. Proteolysis: anytime, anyplace, anywhere / J. Pines, C. Lindon // Nat. Cell Biol. - 2005. - №7 (8). - P. 731-735.

149. Postoperative plasma concentrations of prop-calcitonin after different types of surgery / M. Meissner [et al.] // Intensive Care Med. - 1998. - №24. -P. 680-684.

150. Propofol sedation in total knee: effects on oxidative stress and ischemia-reperfusion damage / D. Ozkan [et al.] // Anaesthesist. - 2013. - Vol.23, №15. - P. 462-467.

151. Protein measurement with the Folin phenol reagent / O. Lowry [et al.] // J. Biol. Chem. - 1951. - Vol.193, №1. - P. 265-275.

152. Rapidly progressing fatal reperfusion syndrome caused by acute critical ischemia of the lower limb / A. Szijarto [et al.] // Cardiovasc. Pathol. - 2013. - Vol.54.

- P. 8807-8813.

153. Removal of blood from laboratory mammals and birds. First report of the BVA/FRAME/RSPCA/UFAW Joint Working Group on Refinement / D.B. Morton [et al.] // Laboratory animals. - 1993. - Vol.27, №1. - P. 1-22.

154. Rink, L. Altered cytokine production in the elderly / L. Rink, I. Cakman, H. Kirchner // Mech. Ageing Dev. - 1998. - №102. - P. 199-209.

155. Rodrigues, S.F. Role of blood cells in ischaemia-reperfusion induced endothelial barrier failure / S.F. Rodrigues, D.N. Granger // Cardiovasc. Res. - 2010. -Vol.87, №2. - P. 291-299.

156. Role of neutrophil elastase in lung injury induced by burn-blast combined injury in rats / J.K. Chai [et al.] // Burns. - 2013. - Vol.39 (4). - P. 745-753.

157. Role of proteases and antiprotease in the etiology of chronic pancreatitis / S. Kavutharapu [et al.] // J. Biol. Chem. - 2011. - Vol.286 (44). - P. 324-328.

158. Suffredini, A. Current prospects for the treatment of clinical sepsis / A. Suffredini // Crit. Care Med. - 1994. - №22. - P. 12-18.

159. Sugita, H. The duration of SIRS before organ failure is a significant prognostic factor of sepsis / H. Sugita, Y. Kinoshita, H. Baba // Int. J. Emerg. Med. -2012. - №5 (1). - P. 44-50.

160. Synthetic colloids attenuate leukocyte-endothelial interactions by inhibition of integrin function / B. Nohe [et al.] // Anesthesiology. - 2005. - №103. - P. 759-767.

161. The effect of hydroxyethyl starch and other plasma volume substitutes on endothelial cell activation: An in vitro study / R.E. Collis [et al.] // Intensive Care Med.

- 1994. - №20. - P. 37-41.

162. The value of an albumin-based intravascular volume replacement strategy in elderly patients undergoing major abdominal surgery / J. Boldt [et al.] // Anesth. Analg.

- 2006. - №103. - P. 191-199.

163. Turner, A.M. Alpha-1 Antitrypsin Deficiency: New Developments in Augmentation and Other Therapies /A.M. Turner // BioDrugs. - 2013. - Vol.15. - P. 345-349.

164. Ulinastatin, a protease inhibitor, may inhibit allogenic blood transfusion-associated pro-inflammatory cytokines and systemic inflammatory response syndrome and improve postoperative recovery / H. Shu [et al.] // Blood Transf. - 2013. - №8. - P. 1-10.

165. Volume replacement with HES 130/0.4 may reduce the inflammatory response in patients undergoing major abdominal surgery / K. Lang [et al.] // Can. J. Anaesth. - 2003. - №50. - P. 1009-1016.

166. Wang, W.Z. Therapeutic interventions against reperfusion injury in skeletal muscle / W.Z. Wang, R.C. Baynosa, W.A. Zamboni // J Surg. Res. -2011. - Vol.171 (1). - P. 175-182.

167. Wewers, M.D. Alpha-1 antitrypsin augmentation therapy / M.D. Wewers, R.G. Crystal // COPD. - 2013. - Vol.1. - P. 64-67.

168. Wiedow, O. Neutrophil serine proteases: potential key regulators of cell signalling during inflammation / O. Wiedow, U. Meyer-Hoffert // J. Intern. Med. - 2005. - Vol.257, №4. - P. 319-328.

169. Yuruk. K. Hydroxyethyl starch solutions and their effect on the microcirculation and tissue oxygenation / K. Yuruk, E. Almac, C. Ince // Transfusion Alternatives in Transfusion Medicine. - 2007. - №9 (3). - P. 164172.

170. Zhou, X. Neutrophils in acute lung injury /X. Zhou, Q. Dai, X. Huang // Front. Biosc. - 2012. - Vol.17. - P. 2278-2283.