Прямая функционализация 1,2,4-триазин-3-оксидов в реакциях с C-нуклеофилами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Кожевников, Дмитрий Николаевич

• Кожевников, Дмитрий Николаевич
• кандидат химических наук
• 1998

Оглавление диссертации кандидат химических наук Кожевников, Дмитрий Николаевич

Введение.

1. Взаимодействие 1,2,4-триазин-Ы-оксидов с нуклеофилами (литературный обзор).

1.1 Реакции нуклеофильного замещения легкоуходящих групп (Бы4550).

1.2 Реакции нуклеофильного замещения атомов водорода (8мН).

1.3 Взаимодействие 1,2,4-триазин-оксидов с нуклеофилами, сопровождающееся деструкцией цикла.

2. Исследование реакции нуклеофильного замещения водорода в 1,2,4-триазин-4-оксидах при действии С-нуклеофилов.

2.1 Синтез 1,2,4-триазин-4-оксидов.

2.2 Взаимодействие с ароматическими С-нуклеофилами.

2.2.1 Реакция 1,2,4-триазин-4-оксидов с ароматическими С-нуклеофилами в условиях протонирования.

2.2.2 Взаимодействие 1,2,4-триазин-4-оксидов с ароматическими С-нуклеофилами в условиях ацилирования.;.

2.3 8кН-реакции и родственные превращения при взаимодействии 1,2,4-триазин-4-оксидов с цианид анионом.

2.4 Взаимодействие 1,2,4-триазин-4-оксидов со стабилизированными карбокатионами и СН-кислотами.

3. К механизму реакции нуклеофильного замещения водорода в 1,2,4-триазин-4-оксидах.

3.1 Квантово-химические расчёты 1,2,4-триазин-4-оксидов и их катионов.

3.2 Структура промежуточных стн-аддуктов в реакциях нуклеофильного замещения водорода в 1,2,4-триазин-4-оксидах и их ароматизация.

3.2.1 Структура продуктов присоединения нуклеофилов по 5 положению 1,2,4-триазин-4-оксидов и их авто-ароматизация.

3.2.2 Структура и причины образования С -аддуктов в реакциях Эк в 1,2,4-триазин-4-оксидах.

4. Биологические испытания.

5. Выводы.

6. Экспериментальная часть.

7. Литература.

Если достаточно хорошо понята природа каждого интермедиата, то механизм реакции можно считать в значительной мере проясненным.

Ф.Керри, Р.Сандберг

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прямая функционализация 1,2,4-триазин-3-оксидов в реакциях с C-нуклеофилами»

Нуклеофильное замещение в я-дефицитных ароматических соединениях, сопровождающееся вытесненнием водорода (Бы") или легкоуходящих групп (8ы1р!!0), является, подобно реакциям электрофильного замещения, одним из общих свойств этих систем [1,2]. Что касается реакции БмН- то по мнению Ф.Терье, одного из видных ученых, работающих в области химии аренов, это одна из наиболее прогрессирующих за последнее десятилетие областей органической химии [2]. Эти реакции позволяют осуществить за один прием функционализацию ароматического ядра с введением разнообразных по своей природе заместителей путем формирования связей С-С, С-Н^, С-К, С-О, С-Р, С-Б и др. Реакции 8мН, протекающие по схеме «присоединение-отщепление», охватывают большую группу химических превращений, общей чертой которых является двустадийный механизм - первоначальное образование промежуточных стн-аддуктов с последующим отщеплением водорода. Ввиду малой вероятности отщепления гидрид-иона, как такового, ароматизация ан-аддуктов протекает путем либо окислительных процессов, либо, при наличии в них вспомогательной нуклеофугной группы А, по пути так называемой автоароматизации.

В подавляющем большинстве случаев для осуществления подобного типа взаимодействий с нуклеофилами требуется активация ароматического субстрата введением электроноакцепторного заместителя в ароматическое кольцо ^ = N02, С^ БОзН и др.), наличием гетероатома в цикле (С) = И, ^-Н, К^-О", Т^-СЖ, ^-ССЖ, 0+, Б4"), комплексообразованием и др.

В ряду гетероароматических соединений достаточно хорошо исследованы процессы 8мН в ряду азинов и азиниевых катионов. Вместе с тем, имеется явное отставание, особенно для полиазотистых соединений, в исследовании гетероароматических И-оксидов [1]. Введение Ы-оксидного фрагмента в азиновое ядро в достаточной степени активирует его не только для электрофильной, но и для н нуклеофильной атаки, а также позволяет проводить ароматизацию а -аддуктов как путем окисления, так и отщепления водорода вместе с элиминированием кислородсодержащего фрагмента.

В связи со сказанным, целью настоящей диссертационной работы явилось исследование реакционной способности 1,2,4-триазин-4-оксидов в реакциях с С-нуклеофилами. Выбор этих соединений в качестве объектов исследования обусловлен и тем, что фрагмент 1,2,4-триазинов входит в состав природных и синтетических веществ, обладающих физиологической активностью и рядом других полезных свойств. В качестве примера можно привести противоэпилептический препарат последнего поколения «ламотриджин» («ламиктал») [6-(2,3-дихлорфенил)-3,5-диамино-1,2,4-триазин] [3] и противоопухолевый препарат «тирапазамин» [3-амино-1,2,4-бензотриазин-1,4-диоксид] [4], в ряду хлорфенильных производных 1,2,4-триазин-Т^-оксидов найдены активные гербициды.

В работе рассмотрено взаимодействие 6-арил-1,2,4-триазин-4-оксидов с С-нуклеофилами: цианид-анионом, СН-активными соединениями, активированными карбонильной или нитрогруппами, и ароматическими С-нуклеофилами. Методами ЯМР-спектроскопии, масс-спектрометрии и РСА подробно исследовано строение сгн-аддуктов в этих реакциях. Изучены дальнейшие превращения этих интермедиатов, связаные с окислением до соответствующих ароматичных замещенных 1,2,4-триазин-4-оксидов или авто-ароматизацией в условиях ацилирования и образованием соответствующих замещенных 1,2,4-триазинов. Обнаружен новый, неизвестный раньше механизм реакции нуклеофильного замещения водорода в ряду азин-Ы-оксидов в условиях ацилирования.

Рассмотрена возможность для незамещенных по положениям 3 и 5 1,2,4-триазин-4-оксидов нуклеофильной атаки по обоим этим положениям. Изучены условия образования и превращения 3 и 5 аддуктов. Исследовано явление кольчато-цепной таутомерии в ряду 6-гидрокси-2,3,6-триазагексатриенов, являющиихся модельными соединениями для 3-аддуктов.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Кожевников, Дмитрий Николаевич

5. Выводы

1. Разработаны пути функционализации 1,2,4-триазин-4-оксидов с использованием методов нуклеофильного замещения водорода:

• Найдено, что 6-арил-1,2,4-триазин-4-оксиды реагируют с алифатическими (нитроалканы), циклическими (димедон, индандион) и гетероцилическими (барбитуровая кислота, 1,3-диметилбарбитуровая кислота) СН-активными соединениями, ароматическими (фенолы и их эфиры, диметиланилин) и гетероароматическими (индолы, пирролы) С-нуклеофилами с образованием с о устойчивых 5-Ми-6-арил~4-гидрокси-4,5-дигидро-1,2,4-триазинов (С -а -аддуктов), окислительная ароматизация которых приводит к 5-замещенным 1,2,4-триазин-4-оксидам;

• Обнаружено, что в присутствии хлористого бензоила 6-арил-1,2,4-триазин-4-оксиды реагируют с С-нуклеофилами с образованием 5-замещенных 1,2,4-триазинов;

• Установлено, что 1,2,4-триазин-4-оксиды легко цианируются при использовании в качестве цианирующего агента ацетонцианогидрина в присутствии триэтиламина с образованием 5-циано-1,2,4-триазинов.

• Найдено, что при реакции 1,2,4-триазин-4-оксидов, незамещенных по положению 3, с некоторыми нуклеофилами (флороглюцин, индолы, СН-активные соединения) нуклеофильная атака направлена на С3-атом 1,2,4-триазинового кольца. Впервые показано, что раскрытие цикла в таких реакциях является обратимым, и несмотря на то, что равновесие почти полностью сдвинуто в сторону открыто-цепных 3-арил-1 -гидрокси-б-Ыи-1,4,5-триазагексатриенов, С3-адцукты при окислении дают 3-замещенные 1,2,4-триазин-4-оксиды.

2. В результате квантово-химических расчетов и анализа спектров ЯМР 13С 1,2,4-триазин-4-оксидов установлено, что при их активации в реакциях Бм" протонирование, алкилирование и ацилирование 1,2,4-триазин-4-оксидов протекает по кислороду Ы-оксидной группы.

101

3. Впервые выделены устойчивые С5-ан-адцукты - интермедиаты в реакциях нуклеофильного замещения водорода азин-Ы-оксидов. Методами ЯМР-спектроскопии,

5 н масс-спектрометрии и РСА подробно исследована их структура. Показано, что С -ст -аддукты под действием окислителей превращаются в 5-замещенные 1,2,4-триазин-4-оксиды, в присутствии ацилирующих агентов происходит их да/ио-ароматизация до 5-Ыи-1,2,4-триазинов.

4. Обнаружены и изучены кольчато-цепные превращения в ряду 4-гидрокси-3,4-дигидро-1,2,4-триазинов - соединений, модельных для С -адцуктов. Выявлены факторы, влияющие на соотношение циклической и открыто-цепной форм. На основании этого явления разработан новый метод синтеза 1,2,4-триазин-4-оксидов, заключающийся в конденсации альдегидов с гидразонами изонитрозокетонов и дальнейшем окислениии промежуточных продуктов, позволяющий получать 1,2,4-триазин-4-оксиды с практически любым заместителем в положении 3.

5. Легкость раскрытия 1,2,4-триазинового цикла определяет большую, по сравнению с С5-аддуктами, термодинамическую устойчивость продуктов присоединения л нуклеофилов к С -атому, что позволяет смещать равновесие в сторону их образования. Проведен анализ влияния природы нуклеофила на направление нуклеофильной атаки.

6. Показано, что некоторые полученные соединения, содержащие фрагмент 1,2,4-триазин-4-оксида, обладают противовирусной активностью.

6. Экспериментальная часть

Квантовохимические расчеты проведены с использованием пакета «HyperChem Release 3 for Windows». Первичная геометрическая оптимизация рассчитываемых молекул проводилась методом молекулярной механики ММ+ (градиент <0.1 ккал/моль). Окончательные геометрические параметры, заряды на атомах и энергии молекул уточнялись квантово-химическим методом МО JIKAO в приближениях MNDO, AMI и MINDO/3 с полной оптимизацией геометрии молекулы (основное состояние молекулы, предел сходимости в каждой итерации 0.00001, градиент < 1 ккал/моль).

Спектры ЯМР !Н записаны на спектрометрах Bruker WM-250 (250.1 МГц) и Bruker WM-300 (299,9 МГц), внутренний стандарт - ТМС. Спектры ЯМР 13С регистрировались на спектрометрах Bruker WM-300 (75,4 МГц), внутренний стандарт - ТМС. Масс-спектры получены на приборе Varian МАТ-311А, ионизация потоком электронов. Контроль за ходом реакции и чистотой продуктов осуществлялся методом ТСХ на пластинах Silufol UV-254, элюент - этилацетат, проявление - УФ светом.

Рентгеноструктурный анализ соединения (53в) проводили на автоматическом дифрактометре «Inraf-Nonius, Cad-4» (А-МоКа , графитовый монохроматор, omega-CKa-нирование, 20тах 50°). Кристаллы моноклинные, а 16.305(8), b 30.929(9), с 9.323(7)А, (3 119.43(7)°, Z 4, V 2771(3)A3, d 1.257 г/см3, ц 0.097 мм"1, пространственная группа Сс. Структура расшифрована прямым методом и уточнена МНК по программе SHELX-93 Л в изотропном приближении до R 0.061 (wR2 0.156) для 1504 отражений с F >3а1, при величине фактора подгонки GOOF 1.039.

Рентгеноструктурный анализ соединения (58ж) проводили на автоматическом дифрактометре Syntex-P2i (ХМоКа , графитовый монохроматор, 0/20-сканирование, 2®тах 45°). Кристаллы ромбические, а 7.061(3), b 14.140(5), с 18.491 (5)А, V 1833(2)А3, d 1.371 г/см3, Z 4, (j, 0.81 см"1 пространственная группа Р 2i2i2i, Структура расшифрована прямым методом и уточнена МНК по программе SHELX-76 до R 0.057 (Rw 0.060) для 779 отражений с F >3а1, при величине фактора подгонки GOOF 0.58.

3-К3-6-К6-1,2,4-триазин-4-оксиды (29 a-y) (табл. 5.1). Кипятили 2 г (3 ммоль) Pb304 в 5 мл уксусной кислоты, охладили и добавили 3 ммоль соответствующего 4-гидрокси

3.4-дигидро-1,2,4-триазина (49). После 2-х часового перемешивания при комнатной температуре реакционную массу разбавили 50 мл воды, осадок отфильтровали и перекристаллизовали из этанола.

1-И2-Ш3-4-К1-6-гидрокси-2,3,6-триазагексатриены и 3-R2-3-R3-6-RI-3,4-AHrHApo-4-гидрокси-1,2,4-триазины (49а-я) (табл. 5.1). Растворили 815 мг (5 ммоль) гидразона изо-нитрозоацетофенона и 5 ммоль соответствующего альдегида или кетона в 10 мл этанола и оставили стоять при комнатной температуре на 1-24 ч. Выпавший осадок отфильтровали и промыли эфиром, сушили на воздухе.

Трифторацетаты 4,5-дигидро-4-гидрокси-5-индолил-3-Е -6-фенил-1,2,4-триазинов (51а-в,с, 52а-в,ж, 53а-в) (табл. 5.1). 3-К3-6-фенил-1,2,4-триазин-4-оксид (29а-в,ж,с) (4 ммоль) и соответствующий индол (4 ммоль) растворили в 6 мл хлористого метилена и добавили 1 мл трифторуксусной кислоты. Через 2 часа реакционную массу упарили в вакууме. Остаток перетерали в эфире, мелкокристаллический осадок отфильтровали.

4.5-Дигидро-4-гидрокси-5-индолил-3-К3-6-фенил-1,2,4-триазины (54а-в,п, 55а-в,ж, 56а-в) (табл. 5.1). Метод А: 3 ммоль соединения (51-53) растворили в 8 мл ацетона и нейтрализовали триэтиламином. Выпавший осадок отфильтровали. Получили аналитически чистые мелкокристаллические осадки соединений (54-56).

Метод Б: 4 ммоль 3-113-6-фенил-1,2,4-триазин-4-оксида (29а-в,ж,п) и 4 ммоль соответствующего* индола растворили в 5 мл хлороформа, добавили 0.3 мл трифторуксусной кислоты. Оставили на 2 ч при комнатной температуре. Реакционную массу промыли водным раствором карбоната калия. Выпавший осадок перекристаллизовали.

•1

5-Индолил-З-К -6-фенил-1,2,4-триазин-4-оксиды (57а-в,ж, 58а-в,ж и 59а-в,ж) (табл. 5.1). К раствору (51-53) или (54-56) (2 ммоль) в 70 мл ацетона добавили 1.7 ммоль перманганата калия и перемешивали при 20°С 0.5-1.5 ч. Диоксида марганца отфильтровали, ацетон упарили в вакууме. Раствор упарили и остаток перекристаллизовали.

5-(1-Метилиндол-3-ил)-3,6-дифенил-1,2,4-триазин (60ж) (табл. 5.1). Кипятили 0,3 г (0,8 ммол) 5-(1-метилиндол-3-ил)-3,6-дифенил-1,2,4-триазин-4-оксида (55ж) и 1 г Р(ОС2Н5)з в течение 2 часов. Выпавший после охлаждения осадок отфильтровали и промыли эфиром. Выход 0,18 г (63%).

4-Гидрокси-4,5-дигидро-5-(1-метилпиррол-2-ил)-6-фенил-1,2,4-триазин (61а) (табл. 5.1). 6-фенил-1,2,4-триазин-4-оксид (29а) (692 мг, 4 ммоль) и 1-метилпиррол (0,32 мл, 4 ммоль) кипятили в 15 мл уксусной кислоты 2 ч. Выпавший при охлаждении осадок отфильтровали и перекристаллизовали из уксусной кислоты. Сушили в вакууме.

5-(1-метилпиррол-2-ил)-6-фенил-3-этил-1,2,4-триазин-4-оксид (626) (табл. 5.1). 6-фенил-3-этил-1,2,4-триазин-4-оксид (29в) (804 мг, 4 ммоль) и 1-метилпиррол (0,32 мл, 4 ммоль) кипятили в 15 мл уксусной кислоты 2 ч. Растворитель упарили в вакууме. Остаток растворили в 70 мл ацетона ацетона добавили 1.7 ммоль перманганата калия и перемешивали при 20°С 0.5-1.5 ч. Диоксида марганца отфильтровали, ацетон упарили в вакууме. Раствор упарили и остаток перекристаллизовали из изопропанола.

-арил-4-гидрокси-4,5-дигидро-5-(2,4-дигидроксифенил)-1,2,4-триазины (63а,б,т) (табл. 5.1). 1,2,4-Триазин-4-оксид (29а,б,т) (4 ммоль) и резорцин (440мг, 4 ммоль) растворили в 3 мл трифторуксусной кислоты и оставили на ночь при комнатной температуре. Раствор разбавили водой и нейтрализовали триэтиламином. Образовавшийся осадок отфильтровали и промыли этанолом. Получили аналитически чистые образцы.

4,6-бис(4-гидрокси-4,5-дигидро-6-фенил-1,2,4-триазин-5-ил)-резорцин (64) (табл. 5.1). Метод А: 6-Фенил-1,2,4-триазин-4-оксид (29а) (692 мг, 4 ммоль) и резорцин (220мг, 4 ммоль) растворили в 3 мл трифторуксусной кислоты и оставили на ночь при комнатной температуре. Раствор разбавили водой и нейтрализовали триэтиламином. Образовавшийся осадок отфильтровали и промыли этанолом. Получили аналитически чистый образец.

Метод Б: Аддукт (63а) (283 мг, 1 ммоль) и 6-фенил-1,2,4-триазин-4-оксид (29а) растворили в 2 мл трифторуксусной кислоты и оставили на ночь при комнатной температуре. Раствор разбавили водой и нейтрализовали триэтил амином. Образовавшийся осадок отфильтровали и промыли этанолом. Получили аналитически чистый образец.

Трифторацетаты 3-^-6-фенил-4-гидрокси-4,5-дигидро-5-(2-гидроксифенил)-1,2,4-триазинов (65а,б) (табл. 5.1). 1,2,4-Триазин-4-оксид (29а,б,т) (4 ммоль) и фенол (376мг, 4 ммоль) растворили в 3 мл трифторуксусной кислоты и оставили на ночь при комнатной температуре. Раствор разбавили эфиром, образовавшийся осадок отфильтровали. Получили аналитически чистые соединения.

6-фенил-4-гидрокси-4,5-дигидро-5-(2- или 4-этоксифенил)-1,2,4-триазины (66а, 666) (табл. 5.1). 1,2,4-Триазин-4-оксид (29а) (692 мг, 4 ммоль) и фенетол (0.5 мл, 4 ммоль) растворили в 3 мл трифторуксусной кислоты и оставили на ночь при комнатной температуре. Раствор разбавили водой и нейтрализовали триэтиламином. Образовавшийся осадок отфильтровали и промыли этанолом. Методом спектроскопии ЯМР 'Н установлено, что этот осадок представляет из себя смесь орто- и пара-замещенных фенетолов в соотношении (1:1).

6-арил-4-гидрокси-4,5-дигидро-5-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-1,2,4-триазины (67а,т) (табл. 5.1). 1,2,4-Триазин-4-оксид (29а,т) (4 ммоль) и 2,6-диметилфенол (488 мг, 4 ммоль) растворили в 3 мл трифторуксусной кислоты и оставили на ночь при комнатной температуре. Растворитель упарили в вакууме, добавили бензола и еще раз упарили. Осадок прокипятили с бензолом и отфильтровали.

6-арил-4-гидрокси-4,5-дигидро-5-(5-гексил-2,4-дигидроксифенил)-1,2,4-триазины (68а,т) (табл. 5.1). 1,2,4-Триазин-4-оксид (29а,т) (4 ммоль) и гексилрезорцин (776 мг, 4 ммоль) растворили в 3 мл трифторуксусной кислоты и оставили на ночь при комнатной температуре. Растворитель упарили in vacuo, добавили бензола и еще раз упарили. Осадок прокипятили с бензолом и отфильтровали.

6-арил-5-(2,4-дигидроксифенил)-1,2,4-триазин-4-оксиды (69а,т) (табл. 5.1). К раствору аддукта (63а,т) (2 ммоль) в 50 мл ацетона добавили перманганат калия (300 мг, 2 ммоль) и перемешивали 1-2 ч. При комнатной температуре. В конце добавили 5 мл этанола и кипятили 5 мин. Оксид марганца отфильтровали, филитрат упарили in vacuo, остаток перекристаллизовали из изопропанола.

6-арил-5-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-1,2,4-триазин-4-оксиды (70а,т) (табл. 5.1). Аддукт (68а,т) (2 ммоль) окисляли и выделяли по вышеописанной методике для соединений (69а,т).

1-Гидрокси-3-фенил-6-(2,4,6-тригидроксифенил)-1,4,5-триазагексатриен (71) (табл. 5.1). Растворили 6-фенил-1,2,4-триазин-4-оксид (29а) (692 мг, 4 ммоль) и флороглюцин дигидрат (648 мг, 4 ммоль) в смеси 3 мл ацетона и 0.5 мл трифторуксусной кислоты и оставили на 2 ч. При комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровали и промыли эфиром.

4-Гидрокси-4,5-дигидро-5-(4-К^-диметилфенил)-6-фенил-1,2,4-триазин (72а) (табл. 5.1). 6-фенил-1,2,4-триазин-4-оксид (29а) (692 мг, 4 ммоль) и n-N,N-диметиланилин (0,5 мл, 4 ммоль) кипятили в 15 мл уксусной кислоты 2 ч. Выпавший при охлаждении осадок отфильтровали и перекристаллизовали из уксусной кислоты. Сушили в вакууме.

4-Бензоилокси-3-метил-6-фенил-1,2,4-триазиния хлорид (116) (табл. 5.1). Растворили 374 мг (2 ммоль) 3-метил-6-фенил-1,2,4-триазин-4-оксида (296) и 0.24 мл хлористого бензоила в 5 мл сухого диоксана при температуре 40 °С и оставили на ночь при комнатной температуре. Выпавший бесцветный осадок отфильтровали и промыли сухим эфиром. Полученное соединение разлагается при стоянии на воздухе.

3-К-5-1Чи-6-фенил-1,2,4-триазины (73в,ж, 74в,ж, 75ж, 76ж, 77ж) (табл. 5.1). К раствору соответствующего 1,2,4-триазин-4-оксида (29в,ж) (2 ммоль) и индола, пиррола или 1-метилпиррола (2 ммоль) в 5 мл хлористого метилена добавили 0.240 мл (2 ммоль) хлористого бензоила, выдержали при комнатной температуре 2 ч. Выпавший осадок отфильтровали и перекристаллизовали из метанола. Для соединений (73в, 74в) растворитель упарили в вакууме, остаток промыли гексаном и эфиром и перекристаллизовали из этанола.

Гидрохлориды 3-К-5-индолил-6-фенил-1,2,4-триазинов (786,л,м, 796, 806) (табл. 5.1). Метод А. К раствору 1,2,4-триазин-4-оксида (296,л,м) (2 ммоль) и соответствующего индола (2 ммоль) в 4 мл сухого 1,4-диоксана добавили 0.240 мл (2 ммоль) хлористого бензоила, выдержали при комнатной температуре 4 ч. Выпавший осадок отфильтровали и перекристаллизовали из диоксана.

Метод Б. К раствору 1 ммоль соответствующего 4-гидрокси-4,5-дигидро-5-индолил-3-метил-6-фенил-1,2,4-триазина (546-566) или его трифторацетата (516-536) в 4 мл сухого диоксана добавили 0.12 мл (1 ммоль) бензоилхлорида и оставили при комнатной температуре на 4 ч. Выпавший осадок отфильтровали и перекристаллизовали из диоксана. Выходы 40-75%.

Метод В. К раствору 389 мг (1 ммоль) бензоилокситриазиния (116) в 4 мл сухого 1,4-диоксана прибавили 117 мг (1 ммоль) индола и выдержали при комнатной температуре 1 ч. Выпавший осадок гидрохлорида индолил-1,2,4-триазина (546) отфильтровали и промыли эфиром. Выход 210 мг (65 %). Тпл > 300 °С.

Гидрохлорид 3-К-5-(2,4-дигидроксифенил)-6-фенил-1,2,4-триазинов (81ж, 82к,л) (табл. 5.1). Соответствующий 1,2,4-триазин-4-оксид (29ж,к,л) (2 ммоль), резорцин или гексилрезорцин (2 ммоль) и 0.5 мл трифторуксусной кислоты кипятили в 20 мл ацетона 0.5 часа. К горячему раствору прибавили 0.24 мл хлористого бензоила и выдержали 1 ч при комнатной температуре. Осадок отфильтровали и перекристаллизовали из диоксана.

Гидрохлориды 1-гидрокси-6-(2-К-индол-3-ил)-3-фенил-1,4,5-триазагексатриены (83, 84) (табл. 5.1). К раствору 6-фенил-1,2,4-триазин-4-оксида (29а) (692 мг, 4 ммоль) и индола или 2-метилиндола (4 ммоль) в 5 мл хлороформа добавили хлористого бензоила (0,28 мл, 4 ммоль) и оставили при комнатной температуре на 1 ч. Выпавший осадок отфильтровали и помыли эфиром.

1-Гидрокси-6-(2-11-индол-3-ил)-3-фенил-1,4,5-триазагексатриен (85) (табл. 5.1). Метод А: К раствору гидрохлорида триазагексатриена (83) в 5 мл этанола добавили 0.5 мл триэтиламина и разбавили водой, осадок отфильтровали и перекристаллизовали из этанола.

Метод Б: Гидразон изонитрозоацетофенона (652 мг, 4 ммоль) и индол-3-карбальдегида (580 мг, 4 ммоль) растворили в 10 мл этанола и оставили на ночь при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровали и перекристаллизовали из этанола.

2-Ацетил-4-ацетокси-3,5-бис-(индол-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-6-фенил-1,2,4-триазин (86) (табл. 5.1). Метод А: 6-Фенил-1,2,4-триазин-4-оксид (29а) (692 мг, 4 ммоль) и индол (936 мг, 8 ммоль) суспендировали в 6 мл уксусного ангидрида и добавили 0.5 мл трифторуксусной кислоты. Образовавшийся раствор оставили при комнатной температуре на 0.5 ч. Выпавший осадок отфильтровали и перкристаллизовали из уксусного ангидрида.

Метод Б: К раствору аддукта (51а) (403 мг, 1 ммоль) в 4 мл уксусного ангидрида добавили 117 мг (1 ммоль) индола. Выпавший через 5 мин. осадок отфильтровали и перекристаллизовали из уксусного ангидрида.

6-Аг-3-К-5-циано-1,2,4-триазины (87а,брк,к,л,р,с) (табл. 5.1). Кипятили 4 ммоль соответствующего 1,2,4-триазин-4-оксида (29), 2 мл ацетонцианогидрина и 1 мл три-этиламина кипятили в 20-50 мл ацетона 20 мин. Выпавший по охлаждении осадок отфильтровали. Для получения аналитически чистого образца осадок перекристаллизовали из ацетона. Для (87а,б) реакционную массу упарили в вакууме и остаток перекристаллизовали из изопропанола.

5-Алкокси-6-арил-1,2,4-триазины (88ж, 89а,б,ж,л,р, 90ж,л, 91а,б,ж,с) (табл. 5.1). Метод А: Кипятили 30 мин. 4 ммоль соответствующего 1,2,4-триазин-4-оксида (29) и 200 мг KCN в 50 мл спирта (метилового, этилового, пропилового или изопро-пилового). Раствор упарили до объема 5 мл и разбавили водой. Осадок отфильтровали, сушили и перекристаллизовали из гексана.

Метод Б: Кипятили 30 мин. 4 ммоль соответствующего 5-циано-1,2,4-триазина (87) и КОН на кончике шпателя в 50 мл. спирта (метиловом, этиловом, пропиловом или изо-пропиловом). Выделяли так же, как и в методе А.

6-Аг-3-К-1,2,4-триазин-5(4Н)-оны (92а,б,ж,л,р,с) (табл. 5.1). Метод А: Кипятили 2 ммоль соответсвующего 5-циано-1,2,4-триазин (87) в 2 н растворе КОН 30-60 мин.

Раствор отфильтровали и нейтрализовали уксусной кислотой, выпавший осадок отфильтровали. Перекристаллизовали из 50% этанола.

Метод Б: Растворили 2 ммоль соответсвующего 5-циано-1,2,4-триазин (87) в 4 мл уксусной кислоты и добавили 0.1 мл концентрированной соляной кислоты. Кипятили 5 мин. Выпавший осадок отфильтровали и перекристаллизовали из 50% этанола.

3-К3-4,5-дигидро-4-гидрокси-5-(6-гидрокси-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиридил-5)-6-фенил-1,2,4-триазины (93в,ж) (табл. 5.1). Растворили 2 ммоль триазин-4-оксида (29в,ж) и 236 мг (2 ммоль) барбитуровой кислоты в 3 мл ДМСО, добавили 0.5 мл трифторуксусной кислоты. Оставили на ночь. Выпавший осадок отфильтровали и промыли этанолом и сушили в вакууме.

3-К3-5-(6-гидрокси-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиридил-5)-4-гидро-кси-6-фенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазины (94а-в,ж) (табл. 5.1). Метод А: 4 ммоль 1,2,4-триазин-4-оксида (29а-в,ж) и 624 мг (4 ммоль) НИ'-диметилбарбитуровой кислоты растворили в 10 мл хлористого метилена, добавили 0,5 мл трифторуксусной кислоты и оставили при комнатной температуре на 24 часа. Осадок отфильтровали, промыли эфиром и сушили в вакууме.

Метод Б: 4 ммоль 1,2,4-триазин-4-оксида (29а-в,ж), 624 мг (4 ммоль) N,>1'-диметилбарбитуровой кислоты и 230 мг (4 ммоль) КОН растворили в 50 мл этанола и оставили на 24 часа. После подкисления уксусной кислотой осадок отфильтровали, промыли этанолом и сушили в вакууме.

3-К3-5-(3-гидрокси-5,5-диметил-1-оксоциклогекс-2-енил-2)-4-гидрокси-4,5-ди-гидро-6-фенил-1,2,4-триазины (95а-в,ж) (табл. 5.1). 4 ммоль 1,2,4-триазин-4-оксида (29а-в,ж) и 560 мг (4 ммоль) димедона растворили в смеси 10 мл хлористого метилена и 0,5 мл трифторуксусной кислоты и оставили на 72 часа. Осадок отфильтровали, промыли эфиром и сушили в вакууме.

3-11 -5-(3-гидрокси-1-оксобевдо[й]циклопентен-2-ил)-4-гидрокси-4,5-дигид-ро-6-фенил-1,2,4-триазины (96а,в^ж) (табл. 5.1). 4 ммоль 1,2,4-триазин-4-оксида (29а,в,ж) и 584 мг (4 ммоль) индандиона растворили в 10 мл хлористого метилена, добавили 0,5 мл трифторуксусной кислоты и оставили на 48 часов. Растворитель упарили остаток перекристаллизовали из этанола и сушили в вакууме.

3-К3-5-(6-гидрокси-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиридил-5)-6-фенил-1,2,4-триазин-4-оксиды (97а,ж) (табл. 5.1). Аддукт (94а,ж) (3 ммоль) добавили к раствору 330 мг (2,1 ммоль) перманганата калия в 50 мл ацетона. Суспензию перемешивали 2 часа. Оксид марганца отфильтровали, фильтрат упарили и сушили в вакууме и остаток перекристаллизовали из изо-пропанола.

5-(3-гидрокси-1-оксобензо[(!]циклопентен-2-ил)-3,6-дифенил-1,2,4-триазин-4-оксид (98ж) (табл. 5.1). 1185 мг (3 ммоль) аддукта (96ж) добавили к раствору 330 мг (2,1 ммоль) перманганата калия в 50 мл ацетона. Суспензию перемешивали 2 часа. Оксид марганца отфильтровали, фильтрат подкислили уксусной кислотой и нагрели для удаления остатков оксида марганца. Раствор разбавили водой, осадок отфильтровали и перекристаллизовали из изо-пропанола.

5-(6-гидрокси-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиридил-5)-3,6-дифенил-1,2,4-триазин (99ж) (табл. 5.1). 387 мг (1 ммоль) аддукта ЗОг растворили в 5 мл диоксана и приливают 0,12 мл (1 ммоль) хлористого бензоила. Смесь оставили на 2 часа, отфильтровали и разбавили эфиром. Жёлтый осадок отфильтровали и переосадили эфиром из диоксана.

1-Гидрокси-6-(1,3-диметил-2,4,6(1Н,ЗН,5И)-триоксапиримидилиден-5)-3-фенил-1,4,5-триазагекса-1,3-диен (100) (табл. 5.1). Метод А: 6-фенил-1,2,4-триазин-4-оксид (692 мг, 4 ммоль) и 624 мг (4 ммоль) 1,3-диметилбарбитуровой кислоты кипятили 0.5 ч. в 30 мл уксусной кислоты. Выпавший по охлаждении осадок отфильтровали и перекристаллизовали из этанола.

Метод Б: 5-аддукт (94а) (309мг, 1 ммоль) кипятили в 10 мл уксусной кислоты 1 ч. Выпавший при охлаждении осадок перекристаллизовали из этанола.

7-Х-1-Гидрокси-7-карбэтокси-3-фенил-1,4,5-триазагепта-1,3,5-триены (101, 102) (табл. 5.1). Гидразон изонитрозоацетофенона (815 мг, 5 ммоль) растворили в 10 мл этанола и добавили этоксиметиленнитроуксусный или этоксиметиленмалоновый эфир

Ill

5 ммоль). Оставили на 48 ч. Растворитель упарили, остаток обработали гексаном, осадок перекристаллизовали из этанола.

2-(2-оксимино-1-фенилэтиленгидразинометилен)-бензо[(1]циклопента-1,3-Дион (103) (табл. 5.1). Растворили 6-фенил-1,2,4-триазин-4-оксид (29а) и индандион (584 мг, 4 ммоль) растворили в трифторуксусной кислоте и оставили при комнатной температуре на 14 дней. Раствор разбавили водой и остаток перекристаллизовали из этанола.

7-Алкил-1-гидрокси-3-фенил-1,4,5-триазагепта-1,3,5-триены (104, 105) (табл. 5.1). К раствору 692 мг (4 ммоль) 6-фенил-1,2.4-триазин-4-оксида (29а) и 4 ммоль нитроэтана или нитропропана в 3 мл ДМСО добавили 200 мг мелкодисперсного КОН. Оставили на ночь. Раствор разбавили водой, из образовавшейся смолы через 2 ч формируется осадок. Осадок отфильтровали и перекристаллизовали из этанола. а-Алкил-а-нитрометилен-2,3-дигидро-6-фенил-1,2,4-триазин-4-оксиды (106, 107) (табл. 5.1). К суспензии тетраацетата свинца, приготовленного кипячением 690 мг (1 ммоль) РЬз04 в 5 мл уксусной кислоты, добавили 1 ммоль аддукта (104 105). Перемешивали 1 час, раствор разбавили водой , осадок отфильтровали и перекристаллизовали из 70% этанола.

112

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Кожевников, Дмитрий Николаевич, 1998 год

1. Chupakhin O.N., Charushin V.N., van der Plas H.C. Nucleophilic aromatic substitution of hydrogen. N.Y., San Diego: Academic Press, 1994. - p. 176 - 200

2. F.Terier. Nucleophilic aromatic displacement: the influence of the nitro group. // in Organic nitro chemistry series / Ed. by H.Feuer. N.Y.:VCH Publishers, Inc., 1991

3. Регистр лекарственных средств Росии 97/98. Изд. пятое. М.: Ремако, 1997. 880 с.

4. M.Walton, P.Workman. Pharmacokinetics and bioreductive metabolism of the novel benzotriazine di-N-oxide hypoxic cell sytotoxin tirapazamine (SR 4233) in mice. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1993. - Vol. 265. - №2. - P. 938-947

5. Д.Н.Кожевников, В.Л.Русинов, О.Н.Чупахин. 1,2,4-Триазин-М-оксиды и их аннелированные производные // Успехи химии. 1998. - Т. 67. - № 8. - С. 707-722

6. H.Neunhoeffer, P.F.Wiley. Chemistry of 1,2,3-Triazines, 1,2,4-Triazines, Tetrazines and Pentazines. // The chemistry of heterocyclic compounds. Vol. 33 / Ed. by A.Weissberger and E.C.Taylor New York: J.Wiley, 1978 - p. 189-1072

7. E.Ochiai. Aromatic Amine Oxides. Elsevier Publishing Co., Amsterdam, 1967. c. 138161

8. H.Yamanaka, T.Sakamoto, S.Niitsuma. Pyrimidine N-oxides: synthesis, structure, and chemical properties. // Heterocycles. 1990. - Vol. 31. - №5. - p. 923 - 967

9. H.Yamanaka. Heterocycles. Contributions of professor Masatomo Hamana in heterocyclic chemistry. 1992. - Vol. 33. - №1. - p. 3 -15

10. Y.Kurasawa, A.Takada, Ho Sik Kim. Progress in the chemistry of quinoxaline N-oxides and N,N'-dioxides. // J.Heterocyclic Chem. 1995. - Vol. 32. - p. 1085 - 1114

11. H.Neunhoeffer. 1,2,4-Triazines and their benzo derivatives. // In Comprehensive Heterocyclic Chemistry / Ed. by A.R.Katritzky and C.W.Rees. N.Y.: Pergamon Press. -1984.-Vol. 3.-P. 385 -456

12. H.Neunhoeffer, 1,2,4-Triazines and their benzo derivatives. // In Comprehensive Heterocyclic Chemistry II / Ed. by AJ.Boulton N.Y.: Pergamon Press. - 1996. - Vol. 6. - P. 507 - 572

13. V.N.Charushin, S.G.Alekseev, O.N.Chupakhin, H.C. van der Plas. Behavior of monocyclic 1,2,4-triazines in reactions with C-, N-, 0-, and S-nucleophiles. // Advances in Heterocyclic Chemistry, Academic Press. 1989.- Vol. 46. P. 73-142

14. B.JI.Русинов, О.Н.Чупахин. Синтез и свойства нитротриазинов. // Российский Химический Журнал. 1997. - Т. 61. - С. 103-148

15. W.W.Paudler, T.-K.Chen. 1,2,4-triazines. IV. Synthesis and characterisation of 1,2,4-triazine N-oxides. // J. Org. Chem. -1971 vol. 36. - № 6. - p. 787-90

16. W.O.Foye, J.M.Kauffman, Y.H.Kim. Synthesis of 4-alkyl-4H-benzoe.- and 4Y-pyrido[2,3-e]-l,2,4-triazine-3-one 1-oxides for potential anticancer activity. // J. Heterocycl. Chem. 1982. - Vol. 19. - № 3. - p. 497 - 499

17. R.J.Radel, B.T.Keen, C.Wong, W.W.Paudler. Synthesis, carbon-13 and proton nuclear magnetic resonance spectra of some 1,2,4-triazine 1- and 2-oxides. // J. Org. Chem. 1977.-vol. 42.-№3,-p. 546-550

18. M.M.Goodman, W.W.Paudler. 3-Azido-1,2,4-triazine N-oxides. Synthesis and structure elucidation. // J. Heterocycl. Chem. 1977. - Vol. 14. - № 7. - p. 1221 - 1223

19. P.Pazdera, M.Potacek. N-Ethyl substituted 2-nitrophenylguanidines. II. Cyclisation. // Chem. Pap. 1989. - Vol. 43. - № 1. - p. 107-112

20. H.Gnichtel, B.Topper. Die Konfiguration der 1,2-Diketon-hydrazon-oxime. // Liebigs Ann. Chem. 1989. - p. 1071 - 1074

21. Пат. 4368068 США. Benzotriazine derivatives as selective weed control agents. / RW.Luchenbaugh. // Chem. Abstr., 98,126163 (1982)

22. Пат. 2538179 ФРГ. 3-Alkoxybenzo-1,2,4-triazines and their use as fungicides and bactericides. / K. Sasse, P. Frohberger, H.Scheinpflug. // Chem. Abstr., 87,6029 (1977)

23. Пат. 535258 Австралия. Benzotriazines. / A.serban, G.Farquharson, G.Bird, J.Lydiate. // Chem. Abstr., 102,45981 (1984)

24. A.Rykowski, H.C. van der Plas. Liquid ammonia/ potassium permanganate, a usefull reagent in the Chichibabin amibation of 1,2,4-triazines. // Synthesis. 1985. - P. 884 -885

25. A.Rykowski, M.Makosza. Vicarious nucleophilic substitution of hydrogen in 1,2,4

26. B.T.Keen, RJ.Radel, W.W.Paudler. 1,2,4-Triazine 1- and 2-oxides. Reactivities towards some electrophiles and nucleophiles. // J. Org. Chem. 1977. - Vol. 42. - № 22. - p. 3498 -3501

27. R.J.Radel, J.L.Atwood, W.W.Paudler. Brominations of some 1,2,4-triazine 2-oxides. // J. Org. Chem. 1978. - Vol. 43. № 12. - p. 2514 - 2517

28. H.Neunhoeffer, V.Bohnisch. Zur chemie der 1,2,4-Triazine. VII. Reactionen von 1,2,4-Triazin-4-oxiden. // Liebigs Ann. Chem. 1976. - №1. - s. 153-62

29. Y.A.Azev, H.Neunhoeffer, S.V.Shorshnev. Nucleophilic substitution of hydrogen in 3,6-diphenyl-1,2,4-triazine 4-oxide. // Mendeleev Commun. 1996. - p. 116-118

30. H.Igeta, T.Nakai, T.Tsuchiya. Reaction of 5,6-benzo-1,2,4-triazine 1-oxides with Grignard reagents. // J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1973. - p. 622 - 623

31. А.В.Гулевская, А.Ф.Пожарский, С.В.Швидчеико. Пурины, пиримидины и конденсированные стистемы, основанные на них. 13. Конверсия фервенулин-1-оксида в 8-(диалкиламино)-теофелины реакцией с диалкиламинами. // ХГС. 1994. - № 9. - с. 1253 - 1257

32. M.Ichiba, S.Nishigaki, K.Senga. Synthesis of fervenulin 4-oxide and its conversion to the antibiotics fervenulin and 2-methylfervenulone. // J. Org. Chem. 1978.- Vol. 43. - №3. - p. 469-472

33. Ю.Ю.Азев, И.И.Мудрецова, Е.Л.Пидемский, А.Ф.Голенева, Г.А.Александрова. Продукты реакций индолов с фервенулином и фервенулин-З-он-4-оксидами. // Хим. -Фармацевт. Журн. 1986. - т. 20. - № 10. - 1228 - 1231

34. Ю.А.Азев, И.И.Мудрецова, А.Ф.Голенева, Г.А.Александрова. Синтез и некоторые свойства гидразинопроизводных 1,3-диметил-5-нитрозоурацила. // Хим. Фармацевт. Журн. - 1987. - т. 21. - №12. - с. 1446 - 1450

35. A.V.Gulevskaya, A.F.Pozharskii, S.V.Shorshnev, V.V.Kuz'menko. Different behavior of fervenulin 4-oxide and 1,3-dimethyllumazine 5-oxide towards nucleophiles. // Mendeleev Commun. 1991. -№ 2. - p. 46 - 47

36. Ю.А.Азев, И.И.Мудрецова. О взаимодействии фервенулин-4-оксида с индолом и 2-метилиндолом. // ХГС. 1985. - с. 998 - 999

37. Ю.А.Азев, И.И.Мудрецова, Л.Н.Курнавская, А.Ф.Голенева, Г.А.Александрова. Реакции фервенулина и его 3-замещенных аналогов с индолами. // Хим. Фармацевт. Журн. - 1988. - т. 22. - № 5. - с. 560 - 564

38. H.Neunhoeffer, F.Weischedel, V.Böhnisch. Zur Synthese von 1,2,4-Triazinen. III. Die synthese von 1,2,4-Triazin-4-oxiden. // Liebigs Ann. Chem. 1971. - Bd. 750, p. 12-20

39. V.Böhnisch, G.Burzer, H.Neunhoeffer. Zur synthese von 1,2,4-Triazinen. VIII. Synthese von 1,2,4-Triazin-4-oxiden. // Liebigs Ann. Chem. 1977. - 1713 - 1717

40. R.Lange. Die Alkilirung von 1,2,4-Triazin-N-oxiden. // Diplomarbeit. -1996. -Technische Hochschule, Darmstadt

41. G.B.Bennet, A.D.Kahle, H.Mikor, M.J.Shapiro. Carbon-13 NMR studies on 3-phenyl-as-triazine 4-oxides. //J. Heterocycl. Chem. 1979 - Vol. 16. - p. 1389-1392

42. Schwarz H. Some newer aspects of mass spectrometric ortho effects. // Top. Curr. Chem. 1978. Vol. 73. N2. P. 231-263.

43. Шурухин Ю.В., Клюев H.A., Грандберг И.И. Аналогии в реациях термолиза и масс-спектрометрической фрагментации тетразолов. // ХГС. 1985. - № 6. - С. 723-741

44. Rädel R.J., Keen В.Т., Paudler W.W. Mass-spectra of some 1,2,4-traizine 1- and 2-oxides. // J. Heterocycl. Chem. -1977. Vol. 14. - № 8. - p. 1389-1392

45. H.Neunhoeffer, V.Böhnisch. Zur Synthese von 1,2,4-Triazinen. VI. Die Synthese 6-substituierter 1,2,4-Triazine. // Tetrahedron Lett. 1973. - №16. - P. 1429-1432

46. D.K.Krass, W.W.Paudler. 1,2,4-Triazines. XII. Synthesis of 5-carboxamido 1,2,4-triazines via addition-oxidation reaction. // J. Het. Chem. -1974. Vol. 11. - p. 43 - 44

47. S.Konno, S.Ohba, M.Sagi, H.Yamanaka. Studies on as-triazine derivatives. IX. Synthesis of 5-substituted 1,2,4-triazine derivatives through an addition reaction and subsequent oxidation. // Chem. Pharm. Bull. 1987. - Vol. 35. - № 4. - P. 1378 - 1382

48. S.Konno, S.Ohba, M.Agata, V.Aizawa, M.Sagi, H.Yamanaka. Studies on as-triazine derivatives. VIII. Synthesis of 5-substituted 1,2,4-triazines. // Heterocycles. 1987. - Vol. 26. -№ 12.-3259-3264

49. Ж.И.Аксельрод, В.М.Березовский. Электрофильное замещение в ряду шестичленных азотсодержащих гетероароматических соединений и их N-окисей. // Успехи химии. 1970. - Т. 39. - Вып. 8. - С. 1337 - 1368.

50. С.Г.Алексеев, В.Н.Чарушин, О.Н.Чупахин, А.В.Белик и др. Реакции азиниевых катионов. 8. Электронное строение 3-замещенных 1,2,4-триазинов, протонирование, кватернизация и реакции с нуклеофилами. // ХГС. 1988. - № 4. - с. 525 -533

51. А.Гордон, Р.Форд. Спутник химика. М: Мир, 1976. - 543 с.

52. S.Oae, K.Ogino. Rearrangements of t-amine oxides. // Heterocycles. 1977. - Vol. 6. - № 5. - P. 583 - 675

53. Чупахин O.H., Кожевников B.H., Кожевников Д.Н., Русинов B.JI. Превращения1.2,4-триазинов под действием нуклеофилов. II. Региоспецифичность при аминировании 1,2,4-триазин-4-оксидов. // ЖОрХ. 1998. - Т.34. - Вып. 3. - с. 418-422

54. Валтер Р.Э. Кольчато-цепная изомерия в органической химии. Рига: Зинатне. 1979. 238 с.

55. Maquestiqu A., Flammang R. Studies of prototropy by mass spectrometric methods. // Mass spectrom. Rev. 1982. - Vol. 1. -№ 3. - P. 237-255.

56. Клюев H.A., Грандберг И.И., Дмитриев Л.Б., Ларшин Ю.А. Масс-спектрометрия симметричных кетазинов жирноароматического ряда. // ЖОрХ. 1979. - Т. 15. - Вып.1..-С. 2267-2273.

57. Вульфсон Н.С., Заикин В.Г., Микаян А.И. Масс-спектрометрия органических соединений. М.: Химия. 1986. - 312 с.

58. Petai S. The Chemistry of the hydrazo, azo and azoxy groups (S.W. Tam) Ch.5. N.Y.: J.Wiley & Sons, Interscience 1975. P.86.

59. Русинов В.Л., Петров А.Ю., Чупахин O.H., Клюев Н.А., Александров Г.Г. Нитроазины. 3. Нитроацетонитрил в синтезе нитроазинов. // ХГС. 1985. - № 5. - С. 682-688

60. И.С.Поддубный. Региоселективность реакций пиридиниевых и хинолиниевых солей с различными нуклеофилами. // ХГС. 1995. - № 6. - С. 774 - 815