Прямые низкомолекулярные антикоагулянты естественного происхождения: Природа и механизм действия тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.04, доктор биологических наук Русакова, Ольга Александровна

• Русакова, Ольга Александровна
• доктор биологических наук
• 1999

Оглавление диссертации доктор биологических наук Русакова, Ольга Александровна

1. Ощая характеристика работы

2. Превращение фибриногена в фибрин и прямые ингибиторы этого процесса (Обзор литературы)

2.1. Структура фибриногена, его активация тромбином и самосборка фибрина

2.2. Гепарин и гепариноиды

2.3. Гирудин и гирудиноиды

2.4. Пептидные ингибиторы самосборки фибрина

3. Материалы и методы исследований.

4. Результаты исследований

4.1. Физиологические пептидные ингибиторы животного происхождения

4.1.1. Механизм ограничения аутополимеризации мономерного фибрина.

4.1.2. Торможение пептидным ингибитором животного происхождения реакции тромбина с фибриногеном

4.1.3. Влияние инъекций пептидного ингибитора самосборки фибрина животного происхождения на состояние плазмокоагуляции лабораторных животных.

4.2. Пептидные ингибиторы растительного происхождения

4.2.1. Антикоагулянтная активность экстрактов из некоторых растений флоры Сибири

4.2.2. Очистка и природа антикоагулянтов из экстрактов нонеи темной, окопника лекарственного, медуницы мягчайшей и кривоцвета полевого

4.2.3. Количественное определение антикоагулянтов во фракциях экстрактов нонеи темной, окопника лекарственного, медуницы мягчайшей и кривоцвета полевого

4.2.4. Механизм ограничения свертывания крови антикоагулянтами растительного происхождения

4.2.5. Влияние экстракта из нонеи темной на гемокоагу-ляцию лабораторных животных.

4.2.5.1. Противосвертывающее действие экстракта в опытах на животных.

4.2.5.2. Защитное действие экстракта из нонеи темной при экспериментальной тромбопластинемии

4.2.5.3. Сопоставление характера противосвертывающе-го эффекта экстракта из нонеи темной и гепарина

4.2.6. Токсикологическая характеристика экстракта из нонеи темной.

4.3. Пептидные ингибиторы коагуляционного превращения фибриногена, получаемые из сапропеля.

4.3.1. Разработка способа получения фракции сапропеля с антикоагулянтной активностью

4.3.2. Разработка приемов очистки ингибиторов из сапропеля

4.3.3. Природа носителей антикоагулянтной активности.

4.3.4. Механизм ограничения плазмокоагуляции ингибиторами из сапропеля.

4.3.5. Гемокоагуляционные изменения при внутривенном введении экстракта из сапропеля лабораторным животным

5. Обсуждение результатов и заключение

6. Выводы

7. Указатель литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прямые низкомолекулярные антикоагулянты естественного происхождения: Природа и механизм действия»

Актуальность проблемы. Система гемостаза выполняет в организме ряд жизненно важных функций - поддерживает кровь в жидком состоянии, препятствует тромбообразованию и блокаде микроциркуляции в органах, предотвращает кровоточивость и обеспечивает купирование уже развившихся геморрагий, несет ограничительную и защитную функции, препятствуя распространению из очагов поражения микрофлоры, а также гетеро- и аутоток-синов /Кузник Б.И., Скипетров В.П., 1974; Гаврилов O.K., 1981; Баркаган З.С., 1988/.

Нарушения в системы гемостаза играют ключевую патогенетическую роль при таких патологических процессах, как инфаркт миокарда, ишемический инсульт, тромбоэмболии различной локализации, воспалительные заболевания, шок и др. /Макаров В.А., 1989; Ферстрате М., Фермилен Ж., 1986/, поскольку при всех указанных ситуациях именно свертывающая система и клеточный гемостаз в значительной мере обусловливают состояние микроциркуляции в жизненно важных органах и тканях, предопределяя развитие геморрагий, тромбогеморрагий, ишемических изменений в органах, создавая предрасположенность к тромбозам /Gabor, 1982; Wanga, Herkwardt, 1984/.

В настоящее время во многих, даже развитых странах мира отмечается рост неэпидемических заболеваний (сердечно-сосудистая патология, травмы, хирургические вмешательства, ожоги и радиационные поражения и т.д.), тромбоэмболические осложнения которых являются наиболее частой непосредственной причиной смерти /Азарова J1.A., 1990; Баркаган З.С., 1988; Фролова М.А., 1991/.

Таким образом, профилактика и лечение тромбоэмболий - является одной из важнейших задач современной медицины

Ушкалова Е.А. и соавт., 1989/. Между тем, клиники еще не располагают достаточным количеством высокоэффективных средств регуляции плазменного и клеточного гемостаза /Макаров В.А., 1989; Kastello, Maillet, 1981/.

Для снижения активности тромбоэмболических процессов используются в основном следующие группы препаратов: ингибиторы агрегации тромбоцитов (антиагреганты), антикоагулянты непрямого действия, вещества, удаляющие фибриноген из кровотока (де-фибринаторы) или стимулирующие эндогенную фибринолитиче-скую систему (фибринолитики) /Метелица В.И., 1987; Ферстрате М., Фермилен Ж., 1986; Weis, 1988/. Причем если каждую из первых трех групп представляют по меньшей мере 3-4 препарата, то подгруппа наиболее важных антикоагулянтов прямого действия в клинике многие годы представлена лишь гепарином, отличающимся сильным, но кратковременным эффектом.

Хотя гепарин и является средством выбора, он отличается рядом недостатков. К важнейшим из них можно отнести способность вызывать агрегацию тромбоцитов /Bertele е.а., 1983; Cimo е.а., 1979/ и тромбоцитопению /Ansell, Deykin D., 1980; Borg е.a., 1986; Griffiths, Dzik, 1997; Wang e.a., 1999; Blank e.a., 1999/. Известны данные и о существовании гепаринорезистентности /Баркаган З.С. и соавт., 1982; 1988/. Нередко отмечаются тром-боэмболические осложнения после отмены гепарина, связанные с так называемым "эффектом бумеранга" /Brase, Fareed, 1987/.

В связи с этим исследования в области поиска естественных или создания новых синтетических средств направленного воздействия на гемостаз не прекращаются уже много лет. В этом плане активно изучаются ингибиторы тромбина /Markwardt, 1974/, активаторы фибринолиза и фибринолитики /Терешин И.М., Гринберг Г.Е., 1981; Андреенко Г.В., 1981/, исследуются иммобилизированные ферменты и комплексные препараты /Мамедов Я.Д. и соавт., 1981/.

Не остались в стороне и растения, как источники веществ, модифицирующих гемостаз, среди которых найдены как активаторы /Турова А.Д., Сапожникова Э.Н., 1983/, так и ингибиторы свертывания крови /Колхир В.К., Соколов С.Я., 1982; Wang е.а., 1984/.

Вместе с тем большинство проведенных исследований посвящены поиску средств фармакологической коррекции гемостаза, влияние которых реализуется либо через ограничение тромбиноге-неза, либо дезагрегацию тромбоцитов. В этом плане в последние годы все активнее изучаются так называемые молекулы средней массы - пептиды, в частности, антистатин (быстрый пептидный антикоагулянт), являющийся ингибитором фактора Ха, и другие низкомолекулярные ингибиторы фактора Ха, происходящие из структурно единого предшественника. Все они проходят этапы доклинических или клинических испытаний /Al-Obeidi, Ostrem, 1998/.

Антистатин (AST) - селективный и мощный ингибитор фактора Ха был получен из мексиканской пиявки. Он представляет собой одиночную полипептидную цепь из 119 аминокислот, которая расщепляется ф. Ха в положении Arg34, образуя при этом малоди-социирующий комплекс ингибитор-фермент. Синтез пептидов, соответствующих аминокислотам AST27-49, показал, что наиболее мощным ингибитором, на основе которого может быть создан новый антикоагулянт, является пептид, состоящий из 19 аминокислот AST29-47, имеющий Kj = 35 пМ для фактора Ха /Dunwiddie е.а., 1989; Ohta, Brush, Jacobs, 1994/.

Другой мощный ингибитор фактора Ха был изолирован из мягкого клеща и назван клещевым пептидным антикоагулянтом

ТАР). ТАР является мономерным белком, состоящим из 60 аминокислот. На его базе был создан рекомбинантный ТАР (гТАР), который имел К; = 200 рМ по отношению к ф. Ха. Направлений мутагенез гТАР позволил получить ингибитор с К; = 10 рМ. Сравнение гТАР и гирудина (моделирование тромбоза у животных), показало, что гТАР был столь же эффективен, как и гирудин, но в отличие от последнего не увеличивал активированное тромбопластиновое время и время кровотечения /Schaffer е.а., 1991; Vlasuk е.а., 1991; Sitko е.а., 1992; Vlasuk, 1993; Fioravanti е.а., 1993; Мао е.а., 1995; Lynch е.а., 1995/.

Еще один естественный полипептидный ингибитор фактора Ха был выделен из слюны медицинской пиявки. Он содержит 133 аминокислоты, включая 22 остатка цистеина, которые формируют 11 дисульфидных связей. Период полужизни этого пептида составляет около 80 мин у мышей, крыс и кроликов и более 120 мин у павианов. Рекомбинантный вариант этого пептида в сравнении с гепарином и гирудином в модели тромбоза у кролика в сочетании с тканевым активатором плазминогена, превосходил гепарин и гирудин почти на 50% /Kornowski е.а, 1996/.

Регулирующим воздействиям может подвергаться взаимодействие уже сформировавшегося тромбина с фибриногеном и что особенно важно, неферментативный процесс самосборки фибрина, т.е. этап, не имеющий альтернативного пути, с помощью воздействия на который можно предотвратить образования тромба на конечной стадии этого процесса /Чирятьев Е.А., 1990; Бышевский А.Ш., 1991/. Показано, что в известной мере таким действием обладают короткоцепочечные пептиды, в частности, выделенные из плазминового гидролизата фибриногена или фибрина /Takagi, Susuki, 1979/, из тканей человека и животных /Бышевский А.Ш. и соавт., 1990/ или синтезированные в лабораторных условиях

Vincente е.а., 1984/, но все они оказались либо недостаточно эффективными, либо высокотоксичными.

Таким образом, уже в течение многих лет остается актуальным поиск и изучение альтернативных средств направленного воздействия на гемостаз, оказывающих быстрый и достаточно продолжительный эффект, т.е. новых антикоагулянтов прямого действия.

Цель исследования. Изучить возможность получения антикоагулянтов прямого действия из растительного сырья и сапропеля, установить их природу и механизм действия, оценить перспективы создания на их основе новых средств направленного воздействия на гемостаз.

Задачи исследования. 1. Установить механизм ограничения пептидными ингибиторами животного происхождения взаимодействия тромбина с фибриногеном и, в частности, процесса аутопо-лимеризации мономерного фибрина. 2. Определить изменения в системе плазмокоагуляции при внутривенном введении пептидов животного происхождения лабораторным животным (белые крысы). 3. Изучить представителей флоры Сибири на содержание антикоагулянтов и отобрать наиболее перспективные виды растений. 4. Разработать приемы очистки носителей антикоагулянтной активности из растений. 5. Установить природу ингибиторов. 6. Разработать способ количественного определения антикоагулянтов из растений. 7. Установить механизм ограничения свертывания крови антикоагулянтами растительного происхождения. 8. Изучить влияние растительного антикоагулянта на гемокоагуляцию лабораторных животных (противосвертывающий эффект и защитное действие при экспериментальной тромбопластинемии). 9. Сопоставить противосвертывающий эффект антикоагулянта из растений и гепарина. 10. Провести токсикологическое исследование растительного антикоагулянта. 11. Разработать способ получения пептидных ингибиторов из сапропеля. 12. Разработать приемы их очистки. 13. Определить природу носителей антикоагулянтной активности из сапропеля. 14. Установить механизм ограничения плазмокоагуля-ции ингибиторами из сапропеля. 15. Охарактеризовать гемокоагу-ляционные изменения, вызываемые внутривеным введением пептидных антикоагулянтов из сапропеля лабораторным животным.

Научная новизна и практическая ценность. Получены новые данные о механизме торможения самосборки мономерного фибрина пептидным ингибитором, выделенным из плазмы крови человека. Показано, что ингибитор активнее взаимодействует с мономерами и олигомерами фибрина ранней степени зрелости, степень ассоциации снижается по мере созревания полимеров, а в момент агрегации ингибитор перестает взаимодействовать с фибрином. Взаимодействие пептида с мономерами реализуется за счет электростатических связей.

Показано, что при внутривенном введении лабораторным животным ингибитора животного происхождения изменение гемокоа-гуляционных показателей обнаруживается только на третьей минуте после инъекции, что позволяет использовать пептидный ингибитор как инструмент изучения механизмов гемокоагуляции, но не как средство фармакологической корреции гемостаза.

Впервые установлено, что в тканях растений содержатся ингибиторы свертывания крови пептидной природы, реализующие свой эффект на этапе катализируемого тромбином превращения фибриногена в фибрин. Определены наиболее перспективные виды растений - источников ингибитора.

Разработан способ изоляции носителей ингибиторной активности и установлено, что они являются гликопептидами, углеводная часть которых представлена остатками глюкозы. Установлен аминокислотный состав ингибиторов.

Показано, что ингибиторы ограничивают скорость заключительной фазы свертывания путем преимущественной блокады этапа самосборки фибрина.

Впервые установлено, что при внутривенном введении пептидных ингибиторов из растений развивается стойкая (до 18 ч) дозозависимая гипокоагулемия при отсутствии кумулятивного эффекта. Растительные ингибиторы обладают низким токсическим потенциалом на органы и системы лабораторных животных.

Впервые установлено, что донные иловые отложения - сапро-пели - также содержат пептидные ингибиторы аутополимеризации мономерного фибрина. Разработан способ изоляции ингибиторов из сапропеля, установлен механизм их действия. Показано, что антикоагулянты из сапропеля, как и растительные ингибиторы, при внутривенном введении вызывают стойкую (до 12-16 ч) дозозави-симую гипокоагулемию. Их превентивное введение эффективно предотвращает гибель животных при экспериментальном тромбозе.

Таким образом, выявлена принципиальная возможность создания нового средства фармакологической коррекции свертывающей активности крови с точкой приложения на заключительном этапе свертывания крови и показано, что сырьем для получения новых антикоагулянтов могут служить ткани некоторых растений, а также сапропель - черезвычайно дешовый с неограниченными запасами источник.

Практическая значимость исследования заключается в разработке способов изоляции и очистки носителей антикоагулянтной активности из растительного сырья и сапропеля, которые позволяют получать их в достаточных для исследовательской работы количествах и могут явиться основой для промышленного способа.

Практическая значимость работы заключается и в том, что ее результаты свидетельствуют о целесообразности детального изучения описанных нами антикоагулянтов по схеме, предусмотренной Фармакологическим Комитетом для антикоагулянтов прямого действия.

Полученные материалы исследований внедрены в лекционный курс кафедр биохимии, фармакологии и фармакогнозии Тюменской медицинской академии.

Материалы работы могут быть использованы в практике научно-исследовательских лабораторий, занимающихся проблемами регуляции свертывания крови.

Основные положения, выносимые на защиту. В тканях некоторых растений содержатся гликопептидные ингибиторы коа-гуляционного превращения фибриногена, ограничивающие скорость самосборки мономерного фибрина за счет образования малоактивных комплексов с мономерами и полимерами различной степени зрелости посредством электростатических взаимодействий.

Внутривеное введение гликопептидов лабораторным животным вызывает стойкую, дозозависимую гипокоагулемию, ограничивает развитие тромбоза при экспериментальной тромбопластинемии, не оказывает кумулятивного и заметного токсического эффекта на органы и ткани животных.

Аналогичные пептидные ингибиторы получены из сапропеля. Их механизм действия и основные параметры, характеризующие изменения в системе плазмокоагуляции при внутривенном введении лабораторным животным сходны с ингибиторами растительного происхождения.

- 12

Это обусловливает перспективность использования эффекторов растительного происхождения и эффекторов из сапропеля как основы для создания новых средств воздействия на гемостаз.

Апробация и публикации. Основные положения диссертации доложены на совместном заседании кафедр биохимии, фармакологии, физиологии, фармакогнозии, фармакологии и клинической фармакологии Тюменской медицинской академии. Отдельные фрагменты работы доложены на съездах, конференциях и симпозиумах, указанных в списке трудов по теме диссертации. По материалам диссертации опубликовано 26 работ.

Объем и структура работы. Материалы работы (включая указатель литературы) изложены на 339 страницах машинописного текста. В работе содержатся 63 рисунка и 51 таблица. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследований, главы (содержащей 14 подразделов), в которой изложены результаты собственных исследований, заключения и выводов. Указатель литературы представлен 195 отечественными и 316 иностранными работами.

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Русакова, Ольга Александровна

6. ВЫВОДЫ

1. Пептиды, выделенные из плазмы крови человека тормозят процесс полимеризации мономерного фибрина путем образования малоактивных комплексов с мономерами и полимерами ранней степени зрелости за счет электростатических взаимодействий.

2. Внутривенное введение пептидов животного происхождения белым крысам приводит к кратковременной (до 10-ти мин) гипо-коагулемии. Кратковременность действия пептидов обусловлена их быстрым перераспределением между кровью и другими тканями организма.

3. В тканях растений содержатся гликопептиды, ограничивающие процесс коагуляционного превращения фибриногена, наиболее перспективными носителями таких гликопептидов являются нонея темная, медуница мягчайшая, окопник лекарственный и кривоцвет полевой. Механизм действия пептидов растительного происхождения идентичен таковому для пептидов, выделенных из плазмы крови человека.

4. Аминокислотный состав гликопептидов, полученных из но-неи темной и кривоцвета полевого - Asp (2 остатка), Ser, Thr (2 остатка), Glu (2 остатка), Pro, Gly (2 остатка), Ala (2 остатка), Val, Ile, Leu, Gys, Lys; из окопника лекарственного - Asp (4 остатка), Ser (2 остатка), Thr (3 остатка), Glu (6 остатков), Pro, Gly (4 остатка), Ala (4 остатка), Val (2 остатка), Ile, Leu, Gys (2 остатка), Lys (2 остатка); из медуницы мягчайшей - Asp (6 остатков), Ser, Thr, Glu (6 остатков), Pro (2 остатка), Gly (5 остатков), Ala (2 остатка), Val, Ile, Leu (2 остатка), Lys (3 остатка). Простетическая группа представлена остатками глюкозы.

5. При внутривенном введении гликопептид из растительного сырья длительно циркулирует в кровотоке, вызывая стойкую дозозависимую гипокоагулемию (до 10-12 ч), постепенно уменьшающуюся к 20-24 ч.

6. Эффективная доза растительного антикоагулянта (0,3 мг/кг) при внутривенном введении меньше среднесмертельной (16,1 мг/кг) в 53,6 раза. При повторном введении антикоагулянт не проявляет кумулятивных свойств.

7. Антикоагулянт из растительного сырья обладает низким токсическим потенциалом: его длительное внутривенное и внутри-брюшинное введение в дозах, превышающих эффективную в 16,6 и 100 раз соответственно, не отражается на функционировании основных систем организма (прирост массы тела, клеточный состав крови, функциональное состояние почек, печени, биоэлектрическая активность миокарда, активность тканевого тромбопластина внутренних органов).

8. В сапропеле присутствуют пептиды, ограничивающие процесс коагуляционного превращения фибриногена, механизм анти-коагулянтного действия которых идентичен пептидам животного и растительного происхождения.

9. Внутривенное введение лабораторным животным пептидов, полученных и очищенных из сапропеля, , вызывает стойкую (до 18 ч) дозозависимую гипокоагулемию. Кумулятивным эффектом пептиды из сапропеля не обладают.

10. Эффективная доза пептидов, полученных из сапропеля (7 мг/кг) при внутривенном введении меньше среднесмертельной (33,75 мг/кг) в 4,8 раза.

11. Сочетание высокой противосвертывающей активности пептидных антикоагулянтов из растительного сырья и сапропеля с их малой токсичностью, свидетельствует о целесообразности их детального изучения с целью создания нового средства фармакологи

5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Недостаточность арсенала противосвертывающих средств, высокая потребность в них, связанная с ростом частоты заболеваний, осложняющихся тромбозами, определяет необходимость дальнейшего поиска антикоагулянтов, в том числе антикоагулянтов прямого действия, так как последние представлены по существу только гепарином и его производными.

Из большого количества веществ, изучающихся как модификаторы свертывающей активности крови, для нас наибольший интерес представляют соединения пептидной природы, сообщения о которых появились в последние годы. Некоторые из них находятся на стадии доклинических и клинических испытаний. Это прежде всего Antistasin, ТАР и Yagin, получаемые из мексиканской пиявки (Haementeria officinalis), из мягкого клеща (Ornihtodoros moubata) и слюны медицинской пиявки (Hirudo medicinalis) соответственно/Dunwiddie е.а., 1989; Ohta, Brush, Jacobs, 1994; Schaffer e.a., 1991; Vlasuk e.a., 1991; Sitko e.a., 1992; Vlasuk, 1993; Fioravanti e.a., 1993; Mao e.a., 1995; Lynch e.a., 1995; Kornowski e.a., 1996/. Все вышеуказанные препараты являются антифакторами Xa.

В литературе имеются данные, свидетельствующие о том, что пептидные биорегуляторы все активнее задействуются в регуляции свертывания крови. Так, приводятся сведения о выделении из слюны летучей мыши (Desmodus rotundus) гликопептида, который ингибирует фактор IXa /Fernandez e.a., 1998/, пептида из морской звезды (Acanthaster planci), получившего название Plancinin, который ограничивает скорость взаимодействия фактора Ха и протромбина /Коуаша е.а., 1998/.

Из слюнной железы пиявки Haementeria ghilianti получен новый пептидный ингибитор фактора XHIa Trigenin, имеющий молекулярную массу 7,3 кДа и состоящий из 66 аминокислот. По свидетельству авторов - это наиболее мощный избирательный ингибитор фактора XHIa из описанных, при этом Trigenin не оказывает влияния на предыдущие этапы свертывания крови /Finneye.a., 1997/.

Активно проводится поиск низкомолекулярных антикоагулянтов отечественными учеными. Так, Pastorova E.V. и соавт. /1998/ приводят сведения о противосвертывающей активности и одновременном фибринолитическом эффекте пептидов, содержащих пир-ролидин-альфа-карбоновые кислоты Gly-Pro, Trp-Pro, Pro-Gly, Gly-Pro-Gly-Gly и Pro-Gly-Pro. По крайней мере 2 из этих пептидов (Trp-Pro и Pro-Gly) при внутривенном их введении белым крысам в дозах до 250 мкг/кг массы оказывали выраженный гипокоагуле-мический эффект и стимулировали фибринолиз.

Наконец нельзя не отметить серию работ, посвященных клиническим испытаниям новых препаратов Argatroban и Novastan -низкомолекулярных прямых ингибиторов тромбина, изучающихся как альтернатива гепарину, и, по сведениям автором, по ряду параметров существенно его превосходящих /Lewis е.а., 1997; Hantgan, Jerome, Hursting, 1998; Walenga е.a., 1999; Jang e.a., 1999/. Argatroban синтезируется из L-аргинина и имеет молекулярную массу около 500 Да. Argatroban ограничивает взаимодействия фибриногена с тромбином и активацию тромбина, способен ограничивать агрегацию тромбоцитов у пациентов с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией, усиливает фибринолитическую активность. Argatroban одобрен для использования в Японии и в настоящее время находится на II-III стадиях клинических исследований в США /Lewis е.а., 1997/.

Коагуляционные превращения фибриногена также могут подвергаться регуляторным воздействиям. По данным Б.А. Кудряшова и соавт. /1970 - 1988/, а также Triantaphyllopoulos /1964/, М.А. Розенфельд и соавт. /1973/, Р.И. Литвинова и соавт. /1981/, этот процесс ограничивает вышеуказанный прямой антикоагулянт - гепарин и его комплексы с многочисленными биологически активными веществами. Комплексы характеризуются однотипным действием: тормозят превращение фибриногена в фибрин на стадии самосборки и лизируют нестабилизированный фибрин. Лизис нестабилизированного фибрина обусловлен тем, что комплексы гепарина взаимодействуют с фибриллярными структурами, конкурируя за связи, которые обеспечивают существование полимера. Под воздействием комплексов фибрин распадается на частицы, приобретающие характер мономерного фибрина.

Способность комплексов гепарина взаимодействовать с мономерным фибрином, находящимся в полимере, подразумевает их взаимодействие со свободным фибринмономером, что подтверждено Е.С. Житниковой и A.M. Ульяновым /1979/. Естественно, в присутствии гепарина или его комплексов, мономерный фибрин теряет способность к аутополимеризации. Однако вопрос о физиологическом значении гепарина и его комплексов в ограничении самосборки фибрина остается открытым. Доказано лишь, что гепарин, в количестве, во много раз превышающем физиологическое, тормозит самосборку in vitro /Михалева И.В., 1988/, a in vivo таким же эффектом (в высоких концентрациях) обладают искусственно созданные комплексы этого вещества с белковыми соединениями /Тажудинова С.И., 1987/.

Модифицировать процесс самосборки фибрина могут продукты протеолитической деградации фибриногена, в частности, фрагменты X, Y и D, действуя как конкурентные ингибиторы благодаря тому, что в их молекуле сохраняется часть специфических сегментов, ответственных за самосборку фибрина /Mattias, Hocke, 1976; Medved е.а., 1982/. Однако в условиях физиологической нормы их количества явно не достаточны, чтобы заметно ограничивать самосборку фибрина /Mitchell, Beller, 1970/.

Ингибиторы самосборки фибрина могут появляться в кровотоке при некоторых заболеваниях, сопровождающихся активацией иммунной системы организма: возникающие антитела способны непосредственно вмешиваться в процесс полимеризации /Coleman е.а., 1972; Weinstein, Deikin, 1978; Hoots е.а., 1981; Gabriel е.а., 1983/ и агрегации фибрина /Galanakis е.а., 1978/, или ограничивать скорость высвобождения фибринопептидов / Marciniak, Greenwood, 1979/.

В последние годы появились указания на возможность тормозить в организме заключительный этап коагуляционных превращений фибриногена - самосборку фибрина - синтетическими пептидами /Kuyas, Doolittle, 1983/. Выраженный антикоагулянтный эффект указанных пептидов привлек пристальное внимание исследователей и в последние годы активно изучаются их синтетические производные, как перспективные антикоагулянты прямого действия /Kuyas, Doolittle, 1983; Miraglia, Greirberg, 1985/.

Laudano, Doolittle /1979/ синтезировали серию пептидов, соответствующих концевым фрагментам С- и N-цепей фибрина и показали, что пептиды Gly-Pro-Arg-Pro и Gly-Gys-Arg-Pro избирательно и обратимо связываются с фибриногеном. Ингибирование процесса самосборки фибрина пептидами этого типа обусловлено электростатической природой связей, возникающих при комплек-сообразовании пептид-мономер /Петросян М.Т. и соавт., 1984/.

Установлено, что укорочение пептида с С- или N-конда, замена или перестановка одной из аминокислот, приводит к снижению или потере ингибиторной активности. Из синтезированных пептидов Gly-Pro, Pro-Arg, Gly-Pro-Arg, Gly-Ser-Arg-Pro, Gly-Gys-Arg-Pro, Gly-Pro-Arg-Pro наиболее активен последний, несколько менее -Gly-Pro-Arg, остальные неактивны. Следовательно, для проявления антиполимеризационной активности необходимо наличие в пептиде природной последовательности Gly-Pro-Arg, причем глицин должен находиться в первом положении.

Указанный тип пептидов не только тормозит самосборку, но и ингибирует взаимодействие фибриногена с тромбоцитами, что предотвращает их агрегацию /Васильева Г.А. и соавт., 1983/, являются вазоактивными агентами, улучшая микроваскулярную проницаемость /Цейтин В.М. и соавт., 1982/.

Недостатком короткоцепочечных пептидов как антикоагулянтов прямого действия является их быстрая элиминация из кровотока /Чипенс Г.И., 1982/.

Ассортимент изучаемых пептидных антикоагулянтов не ограничивается только синтетическими пептидами. Так, Е.А. Чирятье-вым и соавт. /1980-1996 гг./ были обнаружены и изолированы пептиды из плазмы крови человека и животных, тормозящие процесс самосборки фибрина in vitro и in vivo. Расшифрован их аминокислотный состав и последовательность. Определена физиологические роль и значение. При этом установлено, что обнаруженные пептидные ингибиторы являются наиболее древними регуляторами коагуляционного превращения фибриногена, их уровень в крови и тканях животных уменьшается по мере филогенетического и онтогенетического «старения», т.е. по мере уменьшения удельной значимости коагуляционного превращения фибриногена в цепи реакций, ведущих к образованию фибрина. Это согласуется с теорией о том, что биологически активные пептиды относятся к наиболее древним регуляторам многих биохимических и физиологических процессов, протекающих в организме в целом и отдельной живой клетке /Ашмарин И.П. 1979, 1982; Климов П.К., 1984/.

Мы получили высокоочищенные пептиды из плазмы крови человека с тем, чтобы уточнить некоторые аспекты механизма их влияния на процесс коагуляционного превращения фибриногена, а также для выяснения принципиальной возможности использования этих пептидов в качестве эффекторов свертывания плазмы крови in vivo.

Детально связывание ингибитора, полученного из плазмы крови человека, с фибрином мы изучили с помощью радиомеченного пептида, способа, предложенного В.А. Белицером и ТВ. Варецкой /1975/, а также приемом, позволяющим исследовать зависимость между степенью накопления мономерного фибрина (без образования зрелых протофибрилл, готовых к агрегации) и эффектом ингибитора самосборки.

В первом варианте опытов самосборку в присутствии [1311]-ингибитора прерывали в различное время от ее начала добавлением в экспериментальную систему ТХУ. Выяснилось, что отделение белка на ранних этапах самосборки заметно снижает радиоактивность надосадка, а начиная с 1 /6 всей продолжительности самосборки удаление ингибитора с фибрином уменьшилось. По завершении фибринообразования, независимо от концентрации мономерного фибрина, вся внесенная радиоактивность (количество ингибитора) обнаруживали в надосадке. Это показало, что пептидный ингибитор активнее связывается с мономерным фибрином и полимерами ранней степени зрелости, а затем он вытесняется из комплекса. Следовательно, наблюдаются конкурентные взаимоотношения пептида и фибрина.

Во втором варианте опытов (метод тестирования стадий) это заключение подтвердилось: в ранний период самосборки наблюдается близкий к линейному спад чувствительности процесса к ингибитору, но начиная с точки, составляющей около 43% всей продолжительности самосборки, экспериментальная кривая параллельна оси абсцисс, что указывало на одинаковую чувствительность к пептиду всех последующих моментов процесса превращений фибрина вплоть до агрегации.

Вышесказанное было окончательно подтверждено экспериментами, в которых осуществляли реакцию тромбина с фибриногеном в условиях, препятствующих самосборке, но не подавляющих взаимодействие тромбин-фибриноген: наблюдается выраженная корреляция между количеством образующегося мономерного фибрина и степенью торможения этого процесса пептидным ингибитором.

Для подробной характеристики процесса связывания пептида и фибрина необходимо было установить природу сил, обеспечивающих взаимодействие. Мы воспользовались указаниями В.А. Белицера, Т.В. Варецкой /1975/, Т.В. Варецкой /1977/ о том, что повышение ионной силы и изменение рН в щелочную зону увеличивают время самосборки, и что это связано с экранированием заряженных функциональных групп в составе комплементарных центров самосборки и, как следствие, с уменьшением возможности взаимодействия. Это препятствие преодолевается увеличением числа функциональных групп, т.е. удлинением полимера.

В наших экспериментах повышение ионной силы увеличивало эффективность торможения самосборки фибрина пептидным ингибитором, следовательно, взаимосвязь электростатических взаимодействий и связывания пептид-фибрин несомненна. В то же время электростатические взаимодействия фибрин-фибрин, особенно по мере приближения протофибрилл к критической длине, после которой наступает агрегация, становятся значительно сильнее, чем взаимодействия ингибитор-фибрин. Следствие - исключение ингибитора из состава нормально формирующегося фибрина.

Зависимость эффективности торможения самосборки фибрина ингибитором от рН среды, а также равновесный диализ мономерного фибрина и ингибитора при различных значениях рН, подтверждает роль электростатических взаимодействий в образовании ассоциатов ингибитор-фибрин: максимальные эффективность торможения и связывание пептида с фибринмономером проявляются при рН, близких к слабощелочному. Следовательно, со стороны пептида ответственными за связь с мономерным фибрином являются отрицательно заряженные функциональные группы, которые экранируются при добавлении в систему самосборки избытка анионов.

В немалой степени о возможности осуществления электростатических взаимодействий между пептидами и фибрином говорит анализ аминокислотного состава пептидов: изучаемые пептиды содержат большое число аминокислотных остатков с ионогенным радикалом, способных в физиологических условиях образовывать электростатические связи /Чирятьев Е.А., 1989/. Так, в пептиде с молекулярной массой 895 Да 6 из 8 аминокислотных остатков несут электростатический заряд.

Необходимо отметить, что исследование зависимости эффективности торможения от температуры и присутствия мочевины не выявили сколько нибудь значительной роли гидрофобных и водородных взаимодействий в эффекте ингибитора.

Итак, пептидный ингибитор самосборки фибрина, полученный из плазмы крови человека, посредством электростатических взаимодействий образует ассоциаты с мономерным фибрином и полимерами преимущественно ранней степени зрелости, что вызывает ограничение скорости самоборки фибрина.

Уточняя влияние пептидного ингибитора на коагуляционное превращение фибриногена под действием тромбина, мы установили, что пептид ограничивает скорость как ферментативной, так и неферментативной реакции. Ограничение ферментативного этапа коагуляционного превращения фибриногена (взаимодействие с фибриногеном тромбина) может реализоваться двумя путями: либо за счет ограничения активности фермента путем образования с ним малоактивного комплекса, либо за счет связывания с субстратом, что может привести к изменению конформации ферментсвя-зывающих участков молекулы фибриногена. Однако экспериментально мы показали, что ассоциатов ни с фибриногеном, ни с тромбином ингибитор не образует. Следовательно, взаимодействие пептида с фибрином становится реальным только после появления первых молекул мономерного фибрина и при избытке ингибитора нарастает соответственно увеличению количества образующегося мономерного фибрина.

Для выяснения возможного механизма торможения ферментативного этапа превращения фибриногена мы исследовали влияние пептидного ингибитора на образование двух различающихся форм фибрина - лишенного только фибринопептидов А (дезАА-фибрин) и лишенного фибринопептидов А и В (дез ААВВфибрин). Известно, что отщепление фибринопептидов А приводит к активации фибриногена по центрам Е], которые комплементарно связываются с центрами Э! посредством электростатических взаимодействий /Луговской Э.В., 1982/.

Мы определили зависимость влияния пептидного ингибитора на образование дезААфибрина. Если пептид вносили в среду самосборки одновременно с ферментом (рептилаза), самосборка образующегося фибрина существенно ограничивалась ингибитором. При внесении же ингибитора в момент провокации самосборки уже образовавшихся дезААмономеров, ингибитор перестает оказывать какой либо эффект независимо от концентрации. Следовательно, можно предположить, что для обеспечения торможения самосборки пептидом необходимо отщепление от молекулы фибриногена фибринопептидов В. С другой стороны, дезААфибринмо-номер, сформированный в присутствии ингибитора, весьма чувствителен к нему.

В то же время если обрабатывать в присутствии ингибитора дезААмономер тромбином, то выявляется, что присутствие ингибитора угнетает высвобождение фибринопептидов В, а по мере нарастания концентрации полноценного мономера, скорость самосборки приближается к контрольному значению.

Известно, что под действием тромбина первоначально высвобождаются фибринопептиды А. Возникающие при этом конформа-ционные изменения молекулы и образование "затравочного" количества олигомеров создают предпосылки для высвобождения фиб-ринопептида В. Таким образом, отщепление фибринопептидов А и В является последовательным и одновременным процессом, регламентируемым скоростью высвобождения фибринопептидов А, и, как следствие этого, формированием ранних протофибрилл /Janmey е.а., 1983; Луговской Э.В. и соавт., 1978/.

В ряде сообщений показано, что синтетические пептиды, имеющие в своем составе последовательность Gly-Pro-Arg, тормозят тромбинзависимое свертывание фибриногена, ингибируя высвобождение фибринопептида В /Lewis е.а., 1983; Bagdy е.а., 1984/. Исходя из наших экспериментов и данных литературы, можно предполагать, что исследуемый нами пептид, являясь более мощным ингибитором начальных стадий полимеризации, препятствует первичному образованию олигомеров, и что это сопровождается задержкой высвобождения фибринопептидов В.

Уточнив, на наш взгляд, важные моменты в механизме ограничения пептидным ингибитором, полученным из плазмы крови человека, процесса коагуляционного превращения фибриногена, мы приступили к ключевому эксперименту - выявлению гемо-коагуляционных изменений при его внутривенном введении белым крысам.

Для этого сумму пептидов в количестве, в 5 раз превышающем их содержание в крови, вводили в яремную вену и через 3, 10, 20 и 30 мин определяли время рекальцификации, тромбиновое, протромбиновое время и время самосборки фибрина в плазме. При этом установили, что выраженные гипокоагуляционные изменения наблюдаются только на первых минутах после операции, к 10-й минуте время рекальцификации, тромбиновое, протромбиновое время были равные контрольным значениям, хотя время самосборки оставалось в значительной мере удлиненным (на 45%). Такая кратковременность действия ингибиторов может быть связана с тем, что данное семейство пептидов, как свидетельствуют работы Е.А. Чирятьева и соавт., /1988; 1989/ содержится во всех тканях внутренних органов животного и существуют механизмы их быстрого перераспределения дополнительно введенного в кровоток ингибитора между кровью и другими тканями организма, что и было подтверждено нами в дальнейших экспериментах с внутривенным и подкожным введением радиомеченного пептида.

Таким образом, использование естественных пептидов животного происхождения с целью фармакологической коррекции гемостаза не представилось возможным: развивающаяся после инъекции пептидов гипокоагулемия чрезвычайно кратковременна в силу быстрой элиминации их из кровотока.

В литературе существует достаточно сведений о попытках использования в качестве прямых антикоагулянтов высокомолекулярных препаратов растительного происхождения (крахмала и т.п.). Растения и их действующие начала продолжают исследоваться как потенциальные источники препаратов с антикоагулянт-ными свойствами. При этом в качестве "носителя" антикоагулянт-ной активности рассматриваются различные химические компоненты растений. Низкая токсичность большинства из них, широкий спектр биологического действия, делает их ценными для медицинской практики /Барабой В.А., 1984; Исакова Б.И. и соавт., 1981; Хушбактова З.А. и соавт., 1987/. Однако, следует подчеркнуть, что большинство публикаций на эту тему носят фрагментарный характер, не позволяющий составить однозначное представление о влиянии тех или иных извлечений из растительного материала на свертывание крови, особенно на заключительную стадию - коагуляционное превращение фибриногена.

В поисках антикоагулянтов с гепариноподобной активностью внимание исследователей привлекли красные морские водоросли, содержащие сульфатированные полисахариды /Ефимов В.С. и со-авт., 1983/. Из морской бурой водоросли (Laminaria sacharina L.) выделен сульфатированный полисахарид ламинарин, который подобно гепарину, снижает общую свертывающую активность и замедляет агрегацию тромбоцитов /Турова А.Д. и соавт., 1983; Deacon-Smith e.a., 1985/.

Свойствами антикоагулянта обладает отвар из мелиссы лекарственной (Melissa officinalis L.): внутривенное введение отвара животным увеличивает время рекальцификации, тромбиновое время, уменьшает толерантность плазмы к гепарину и изменяет параметры тромбоэластограммы /Багинская А.И. и соавт., 1985/.

Изучен эффект полисахаридов, полученных из драконовой крови - красного смолистого выделения из плодов различных видов Daemonorops и из пыльцы Typha angustata Bory et Chaud. Их действие двояко: с одной стороны это прокоагулянты, активирующие фактор Хагемана, с другой - антикоагулянты, задерживающие высвобождение фибринопептидов под действием тромбина и инги-бирующие полимеризацию фибрина /Gibbs e.a., 1984/.

Настойка клубеньков стахиса (Stachis Sicboldi Mig.) - древней овощной и лекарственной культуры, широко используемой в восточной медицине - при внутривенном и пероральном введении животным вызывает гипокоагуляцию, которая выявляется по увеличению времени рекальцификации, удлинению параметров тромбоэластограммы, уменьшению максимальной амплитуды ее и снижением числа тромбоцитов /Трумпе Т.Е. и соавт., 1985/.

Имеются основания связывать антикоагулянтный эффект экстрактов некоторых растений с наличием в них гликозидов. Так, противосвертывающее действие настойки различных частей каштана конского, выявленное в 70-е годы / Алешкинская Э.Е., 1962/, связывают с наличием гликозида эскулина или эсцина /Колхир В.К. и соавт., 1982/.

Антикоагулянтный эффект обнаружили в первые часы после введения суммы гликозидов и из аралии манчжурской (Aralia mandshurica rupr.) (удлиняется время рекальцификации, снижается толерантность плазмы к гепарину и общая свертывающая активность). Описанный эффект связывают преимущественно с тритер-пеновым гликозидом патринозидом, который способен тормозить свертывание крови in vitro /Колхир В.Е., 1983/.

Внимательному изучению подвергаются растения, издавна используемые для предупреждения тромбообразования в традиционной китайской медицине, обладающие антикоагулянтным эффектом. Это в частности Salvia miltirrhizabge, Rheum palmatum /Kosuge e.a., 1984/.

При изучении водного экстракта репейничка волосистого японского (Argimonia piloza Ledeb subsp. Japónica (Mig)) отмечали, что при его внутривенном введении белым крысам увеличивается время свертывания крови. Экстракт не влияет на уровень тромбина и фибриногена в плазме, но существенно замедляет активированное тромбиновое время /Wang e.a., 1984/.

Изучение отвара корня шалфея (Salvia sclacea L.) в эксперименте показало, что при его внутривенном введении увеличивается активированное тромбиновое время, причем ингибирующий эффект не зависит от уровня антитромбина III, также он существенно подавляет и активность плазмина. Препаративными методами выделен носитель ингибиторной активности - термостабильное соединение с молекулярной массой 5000 Да, однако химическую природу ингибитора идентифицировать не удалось /Б^етЬещег е.а., 1983/.

Как мы отметили выше, большинство работ не имело логического завершения, тем более, не акцентировалось внимание на этапе коагуляционного превращения фибриногена.

В последние 10 лет, публикации, вышедшие из лаборатории кафедр биохимии, фармакогнозии и фармакологии Тюменской медицинской академии, свидетельствуют, что из растений возможно получение прямых антикоагулянтов, предотвращающих образование фибрина за счет ограничения превращений фибриногена. Объектами исследований явились трава медуницы мягчайшей /И.Я. Герберт, 1989; И.А. Дементьева, 1991/ и трава сабельника болотного /Н.Э. Нохрина, 1993/. Это показало необходимость более систематического исследования растительного мира, направленного на поиск источников подобных веществ.

Нами исследовано более 200 видов растений флоры Сибири на предмет выявления в них антикоагулянтов. В период цветения собирали надземную часть и готовили сухие экстракты способом, предложенным Е.А. Чирятьевым и др. /1984/ в нашей модификации.

Оказалось, что около 43% исследуемых экстрактов более, чем в два раза увеличивали время свертывания рекальци-фицированной плазмы, и около 19% - тромбиновое время.

Мы были далеки от мысли, что все полученные экстракты содержат антикоагулянты, поэтому произвольно отдано предпочтение тем растениям, экстракты из которых задерживали образование фибрина в тесте "время рекальцификации" в 2 раза и более с одновременным удлинением тромбинового времени в 1,5 раз и более.

Уменьшение концентрации экстрактов до 2 мг/мл привело к тому, что в ряде случаев антикоагулянтная активность либо исчезала совсем, либо оказывалась не значительной.

В итоге были определены 11 видов растений, которые могли бы представить интерес для дальнейшей работы. Ими оказались листья рябины обыкновенной, трава морошки обыкновенной, листья ивы бредины, трава черники обыкновенной, трава кошачьих лапок, трава нонеи темной, трава окопника лекарственного, трава кривоцвета полевого, трава медуницы мягчайшей, хвоя лиственницы и трава кукушкиного льна.

Изучение эффекта разведения экстрактов на время рекальцификации, тромбиновое время и самосборку мономерного фибрина показало, что наиболее перспективными в плане получения антикоагулянтов являются трава нонеи темной, окопника лекарственного, медуницы мягчайшей и кривоцвета полевого.

Работа по выделению и характеристике свойств носителей ан-тикоагулянтных свойств нуждалась в определении основных групп биологически активных веществ, содержащихся в экстрактах. Исследование с помощью качественных реакций /Гринкевич Н.И., 1983/ показало, что все четыре изучаемых экстракта содержат одинаковый набор веществ - полисахариды, флавоноиды, гидроли-зуемые дубильные вещества, фенолокислоты и нингидрин-положительные соединения. Очистка антикоагулянтов фитохими-ческими методами, включающими экстракцию органическими растворителями, хроматографию на бумаге и в тонком слое, колоночную абсорбционную хроматографию не привела к желаемому результату: очистки либо не происходило, либо она сопровождалась значительной потерей антикоагулянтной активности. Неудачной оказалась и попытка освободиться от балластных веществ с помощью ионообменной хроматографии на гелях ОЕАЕ Тоуо-реаг1, ОЕАЕ 5ерИас1ех А 25 и СМ БерЬааех А 25.

Более результативным оказалось применение для очистки антикоагулянтов гель-фильтрации на БерЬаёех С-50 (колонка 20 х 500 мм, элюент - 0,05 М аммонийно-ацетатный буфер, рН 7,6). После однократной гель-фильтрации существенно повышалась удельная активность при потере антикоагулянтной активности, составляющей около 34%. При рехроматографии объединенной активной фракции в тех же условиях выход антикоагулянта составил 96% от повторно внесенного в колонку, а в активных фракциях полностью отсутствовали примеси в виде вышеупомянутых соединений, за исключением следовых количеств флавоноидов. Таким образом нами экспериментально найден удовлетворительный для лабораторных исследований способ выделения и очистки антикоагулянтов, содержащихся в перечисленных выше растениях.

Ранее полученные в нашей лаборатории данные /Е.А. Чи-рятьев, 1990/ позволили предположить, что носителями антикоагулянтной активности могут явиться соединения пептидной природы. В пользу такого предположения говорит и то, что при хроматографии экстрактов на бумаге обнаруживается нингидринпо-ложительная зона, которая сохраняется и после очистки экстракта от фенольных соединений, а после кислотного гидролиза возникает спектр свободных аминокислот.

Для определения аминокислотного состава антикоагулянтов мы использовали экстракты, очищенные трехкратной гель-фильтрацией на БерЬаёех С-50. Оценку гомогенности, гидролиз и анализ гидролизатов с помощью автоматического аминокислотного анализатора осуществляли как описано в разделе "Материалы и методы".

Аминокислотный анализ показал, что антикоагулянты, выделенные из нонеи темной и кривоцвета полевого, имеют один и тот же качественный и количественный аминокислотный состав. Их молекулярная масса составила 1 738 Да. Антикоагулянт из окопника лекарственного имеет такой же набор аминокислот, но существенно отличается количеством аминокислотных остатков; на 1 остаток больше содержится Thr, на 2 - Asp, Ser, Ala, Val, Gys и Lys, на 4 - Glu и Gly. Молекулярная масса этого антикоагулянта составила 3 292 Да. Антикоагулянт из медуницы не содержит Gys и по сравнению с нонеей - меньше на 1 остаток Thr и больше на 4 Glu и Asp, на 3 Gly, на 2 Lys и на 1 Lue. Его молекулярная масса - 3 195 Да.

Обращает на себя внимание высокая степень сходства аминокислотного состава растительных пептидов с пептидами, полученными из плазмы крови человека, быка и белой крысы (табл. 51): из 13 обнаруженных видов аминокислот, 11 видов аминокислотных остатков присутствуют в тех или иных пептидах, т.е. совпадение достигает 84,6%, а между отдельными пептидами, изолированными из разных источников, это совпадение достигает 92,3%.

Анализ данных, представленных в таблице 51, свидетельствует о том, что, по крайней мере 6 видов аминокислот - Asp, Glu, Pro, Gly, Ala и Lys задействованы в непосредственном обеспечении антикоагулянтного эффекта - эти аминокислоты обязательно повторяются во всех исследованных пептидах. Условно обязательными являются Arg и Gys; аргинин присутствует в пептидах животного происхождения, но отсутствует - в растительного. В большинстве пептидов растительного происхождения вместо аргинина обнаруживается гистидин. Однако, согласно Ильиной A.B. и соавт. /1983/, Петросян М.Т. и соавт. /1982/, Laudano

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Русакова, Ольга Александровна, 1999 год

1. Агакишиев Д.Д., Абдуллаев Ш.Г. Гирудинотерапия больных хроническим простатитом. - Баку, 1987. - 7 с.

2. Азарова Л.А. Антикоагулянты прямого действия на основе химически модифицированных природных полисахаридов: Дисс. . канд. мед. наук. М., 1990. - С. 14.

3. Азарова Л.А., Сятковский В.А., Капуцкий Ф.Н., Торгашев В.И. Механизмы противосвертывающей активности новых полусинтетических гепариноидов// Гематология и трансфузиология. -1991. Т. 36, № 4. - С. 23-25.

4. Алешинская Э.Е. Влияние каштана конского на организм//Фармакология и токсикология. --1962. № 4. - С. 455462.

5. Андреев В.М., Анисимова И.А., Нугманова Ф.Р. Случай острого гепатита от гепарина//Казанский мед. журн. 1983. - № 3. - с. 220.

6. Андреенко Г.В. Биохимические аспекты тромболизиса //Актуальные проблемы гемостазиологии/Под ред. Е.И. Чазова. М.: Наука, 1981. - С. 109-116.

7. Андреенко Г.В. Фибринолиз. Химия и физиология процесса. Клиническое применение фибринолизина. М.; Мед., 1967. - 248 с.

8. Ашмарин И.П. Нейромедиаторы и нейромодуляторы. Эволюция соединений и эволюция гипотез//Журн. эвол. биохим. и физиол. 1979. - № 3. - С. 278-282.

9. Ашмарин И.П. Регуляторные пептиды, происхождение и иерархия//Журн. эвол. биохим. и физиол. 1982. - № 1. — С. 310.

10. Балуда В.П., Баркаган З.С., Гольдберг Е.Д. и др. Лабораторные методы исследования гемостаза. Томск. — 1980. - 315 с.

11. Барабой В.А. Растительные фенолы и здоровье человека. -М., Наука. 1984. - 160 с.

12. Барабой В.А. Растительные фенолы и здоровье человека. -М.: Наука, 1984. 160 с.

13. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. -М.: Мед., 1988. 528 с.

14. Баркаган З.С. О применении фраксипарина для профилактики и лечения тромбоэмболий с индуцированной гепарином тром-боцитопенией//Тер. арх. 1993. - Т. 65. - № 10. - С. 77-82.

15. Баркаган З.С., Лычев В.Г., Бишевский K.M. и др. Механизмы гепаринорезистентности и их клиническое значение//Терапевт. арх. 1982. Т. 54, № 8. - С. 77-82.

16. Баркаган З.С., Сердюк П.В. Невынашиваемость беременности и нарушения в системе гемостаза//Гематология и трансфу-зиология. 1999. - № 4. - С. 3-8.

17. Баскова И.П. Биологически активные вещества, продуцируемые медицинской пиявкой (Н.ш.) и механизмы их действия: Автореф. дисс. . докт. биол. наук. М., 1986. - 46 с.

18. Баскова И.П. Механизмы регуляции гемостаза и фибрино-лиза секретом слюнных желез медицинской пиявки. Биохимия животных и человека: Респуб. межвед. сб. науч. трудов /А.Н.Украины, 1991. - С. 28-39.

19. Баскова И.П., Миссельвид Ф., Никонов Г.И. и др. Секрет слюнных желез медицинской пиявки // Бюлл. эксперим. биол. имед. 1984. - T. 97, № 6. - С. 696-697.

20. Башков A.C. Низкомолекулярные гепарины//Эксперим. и клин, фармакология. 1993. № 4. - С. 66-76.

21. Беленький M.J1. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Л., 1963. - С. 34-38.

22. Белицер В.А. Домены крупные функционально-важные блоки молекул фибриногена и фибрина//Биохимия человека и животных. - 1982. - № 6. - С. 38-57.

23. Белицер В.А., Варецкая Т.В. Модифицирование самосборки фибрина как путь к изучению механизма этого процесса//Укр. биохими. журн. 1975. - № 5. - С. 567-573.

24. Белоусов Ю.В., Моисеев B.C., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. Руководство для врачей. М.: Универсум, 1993.

25. Бессмертный B.C. Математическая статистика в клинической, профилактической и экспериментальной медицине. М.: Медицина, 1967. - 303 с.

26. Бочоришвили В.Г. Диагностика и лечение сепсиса//Воен. мед. журн. 1983. - № 5. - С. 35-40.

27. Бычков С.М. Новые данные о гепарине/ /Вопросы мед. химии. -1981. Т. 27. - № 6. - С. 726-736.

28. Бышевский А.Ш. Антикоагулянты недиализующейся фракции аммиачного экстракта травы медуницы мягчайшей//Укр. биохим. журн. 1991. - Т. 63, № 6. - С. 35-42.

29. Бышевский А.Ш;, Галян С.Л., Левен П.И. и др. Регуляциякоагуляционных превращений фибриногена. Свердловск: Средне-Уральское кн. изд-во, 1987. 205 с.

30. Бышевский А.Ш., Зубаиров Д.М., Терсенов O.A. Тромбо-пластин. Новосибирск: изд-во НГУ, 1990. - 281 с.

31. Бышевский А.Ш., Кожевников В.А. Свертываемость крови при реакции напряжения. Свердловск: Средне-Уральское кн. изд-во, 1986. - 174 с.

32. Бышевский А.Ш., Чирятьев Е.А. Способ получения ингибитора полимеризации фибрина. A.C. № 44274 от 01.06.83.

33. Валиев Б.Н., Сабирова P.C. Нарушения гепаринового обмена при острой пневмонии у детей раннего возраста//Вопросы детской пульмонологии и аллергических заболеваний у детей. -Ташкент. 1980. Вып. 2. - С- 18-22.

34. Варецкая Т.В. Строение и свойства фибриногена и фибрина: Дисс. .докт. биол. наук. Киев, 1977. - 357 с.

35. Васильева Г.В., Свиридова С.И. Синтез физиологически активного аналога цепи фибрина и его производных//VI Всесоюз. симп. по химии белков и пептидов: Тез. докл. Рига, 1983. - С. 344-345.

36. Венецкий И.Г. Вариационные ряды и их характеристика. -М.: Статистика, 1970. 158 с.

37. Выгорская Я.И., Воробель A.B. Влияние гепарина на кини-новую систему при остром внутрисосудистом гемолизе/ /Система свертывания крови и фибринолиз. Саратов, 1975. - С. 345.

38. Габитов С.З., Воронина И.Е., Литвинов Р.И. Два простых способа обнаружения продуктов деградации фибрина в крови / / Лаб. дело. 1982. - № 6. - С. 354-356.

39. Гаврилов O.K. Проблемы и гипотезы в учении о свертывании крови. М., 1981.

40. Герберт И.Я. Природа и свойства антикоагулянта прямогодействия из травы медуницы мягчайшей. Дисс. . канд. биол. наук. Тюмень. 1989. - 121 с.

41. Гербильский JI.B., Майле-Августинович С.Г., Черненко Ю.П. Влияние гепарина на щитовидную железу / / Арх. анатомии, гистологии и эмбриологии. 1983. - Т. 85, Вып. 8. - С. 57-61.

42. Гершкович A.A. Молекулярные основы взаимодействия гирудина с тромбином: Обзор // Биополимеры и клетки. 1992. - Т. 8, № 1. - С. 5-22

43. Гринкевич Н.И., Сафронич J1.A. Химический анализ лекарственных растений. М.: Высшая школа, 1983. - 175 с.

44. Грицюк А.И. Тромбогеморрагический синдром у больных ревматизмом и эффективность различных видов комплексного лечения / / Гематология и трансфузиология. 1983. - № 8. - С. 2934.

45. Дементьева И.А. Защитное действие недиализующейся фракции экстракта медуницы при угрозе тромбоза //В кн.: Обмен веществ в норме и патологии. Тюмень, 1992. - С. 30.

46. Дементьева И.А. Природа и свойства антикоагулянтов из недиализирующейся фракции аммиачного экстракта травы медуницы/ /Дис. . канд. мед. наук. Тюмень. - 1991. - 139 с.

47. Демченко О.П., Згурец Г.Г. О влиянии температуры и ионной силы на молекулярный вес фибрина//Укр. биохим. журн. 1971. - № 2. - С. 173-177.

48. Дмитриев В.В. Гепаринотерапия ДВС крови при гнойно-воспалительных заболеваниях у детей / / Анестезиология и реаниматология. 1991. - № 1. - С. 69-72.

49. Дрозд H.H. Механизмы антикоагулянтного действия сернокислого эфира хитозана // Вопр. мед. химии. 1992. - Т. 38, № 5. - С. 12-14.

50. Дэвени Т., Гергей Я. Аминокислоты, пептиды, белки. Пер.с англ.: М.: Мир, 1976. - 364 с.

51. Ена Я.М. Всесоюзное совещание, посвященное применению пиявки / / Врачебное дело. 1992. - № 5. - С. 115-117.

52. Ерзинкян K.JL, Розенфельд М.А., Тер-Макарян А.Г. и др. Спектрофотометрические исследования реакции комплексообразо-вания фибриногена с антикоагулянтом гепарином / / Изв. АН СССР, сер. Биол. 1974. - № 6. - С. 920-924.

53. Ефимов B.C., Румянцева А.Г. Нежелательные эффекты длительного применения гепарина и подходы к их устранению / / Эксперим. и клин, фармакол. 1992. - Т. 55, № 6. - С. 73-76.

54. Ефимов B.C., Усов А.И., Ольский Т.С. Сравнительное исследование антикоагулянтной активности сульфатированных полисахаридов красных морских водорослей / / Фармакология и токсикология. 1983. - № 3. - С. 61-67.

55. Житникова Е.С., Ляпина Л.А., Кудряшов Б.А. Длительность неферментативного фибринолитического действия вторичного комплекса адреналин-гепарин-фибриноген / / Вестн. Московского ун-та, сер. Биол. 1977. - № 1. - С. 15-18.

56. Зародова A.B. Опыт применения гирудинотерапии у больных с ГБ и ИБС на курорте / / Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физкультуры. 1993. - № 4. - С. 38-39.

57. Зима В.Л., Варецкая Т.В., Свитальская Л.А., Демченко А.П. Влияние температуры на конформационное состояние фибриногена и его производных// Укр. биохим. журн. 1978. - № 4. -С. 459-464.

58. Зима В.Jl., Луговской Э.В., Медведь Л.В. Структурная организация и локализация Д-доменов фибриногена по данным мик-локалориметрии и спектрофлуориметрии//Докл. АН СССР. -1981. № 2. - С. 480-482.

59. Зубаиров Д.М. Биохимия свертывания крови. М.: Медицина, 1987. - 175 с.

60. Ильина А.В., Давидович Ю.А., Рогожин C.B. Синтез аналога N-концевого пептида ос-цепи фибрина с последовательностью Gly-Pro-Arg //VI Всесоюз. симп. по химии белков и пептидов: Тез. докл. Рига, 1983. - С. 342-343.

61. Исакова Б.И., Омелич A.M., Филипова Л.И., Яковлева Л.В. Изучение противовоспалительной и желчегонной активности полисахаридов //В кн.: Актуальные вопросы поиска и технологии лекарств: Тез. докл. Республ. науч. конф. Харьков, 1981. - С. 268-269.

62. Исаханян Г.С. Влияние гирудотерапии на агрегацию тромбоцитов у больных с острым инфарктом миокарда / / Кровообращение. 1991. - Т. 24, № 3. - С. 32-34.

63. Исаханян Г.С. Изменение некоторых показателей крови при гирудино-терапии / / Эксперим. и клин, медицина. 1989. - Т. 29, № 2. - С. 107-111.

64. Калихевич В.И., Ардемасова З.А., Розенфельд М.А. Анти-коагулянтные свойства синтетических пептидов / / Докл. VI Все-союзн. симп. по химии белков и пептидов: Тез. докл. Рига, 1983. -С. 391-392.

65. Каменев Ю.Я. Пиявки (гирудо-терапия). С-Петерб. мед. центр культуры здоровья им. А.С.Залманова, 1993. - 17 с.

66. Капелюшник Н.Л. Опыт использования гирудотерапии в акушерской практике / / Современные методы диагностики и лечения. Казань, 1993. - С. 252-253.

67. Кацадзе Ю.Л. Тест толерантности плазмы к гепарину в диагностике тромбофилии / / Лаб. дело. 1981. - № 7. - С. 411-414.

68. Кибирев В.К., Серебрянный С.Б., Серейская A.A. Кинетический структурный анализ каталитического действия тромбина//V Всесоюзн. биохим. съезд: Тез. симп. докл. М.: Наука, 1985. - С. 36-37.

69. Кириченко Л.Л. Лечение гепарином // Кардиология. -1986. № 9. - С. 119-123.

70. Климов П.К. Современное состояние исследований по физиологии пептидов/ /Система мозговых и внемозговых пептидов. Л., 1984. - С. 3-4.

71. Ковалев М.М. Синантрин. Киев: Наукова Думка, 1974. -128 с.

72. Колхир В.К. Исследование влияния некоторых тритерпено-вых гликозидов на свертывающую систему крови//В кн.: Физиологически активные вещества в медицине. Ереван, 1983. - С. 148.

73. Колхир В.К., Соколов С.Я. Влияние некоторых препаратов, содержащих тритерпеновые гликозиды на свертывание крови/ /Хим.-фарм. журнал. 1982. - № 5. - С. 532-537.

74. Колхир В.К., Соколов С.Я. Влияние некоторых препаратов, содержащих тритерпеновые гликозиды на свертывание крови / / Хим.-фарм. журнал. 1982. - № 5. - С. 532-537.

75. Комаров Ф.И., Коровкин Б.Ф., Меньшиков В.В. Биохимические исследования в клинике. Л.: Медицина, 1981. - 68 с.

76. Кордэ Н.В. Биостратификация и типология русских сапро-пелей. М.: Изд-во АН СССР. - 1960. - 219 с.

77. Кудряшов Б.А. Биологические проблемы регуляции жидкого состояния крови и ее свертывания. М.: Медицина, 1975. - С. 487-491.

78. Кудряшов Б.А. Фибринолитические и антикоагулянтные комплексы низкомолекулярного гепарина с тафцином / / Бюлл. эксперим. биол. и мед. 1992. - Т. 114, № 12. - С. 609-611.

79. Кудряшов Б.А., Житникова Е.С., Ляпина Л.А., Образцов

80. B.В. Образование вторичного комплекса адреналин-гепарин-фибриноген и его свойства / / Вопр. мед. химии. 1975. - № 1.1. C. 65-69.

81. Кудряшов Б.А., Калишевская Т.М., Ляпина Л.А. Комплекс фибриногена с гепарином как естественный агент физиологической противосвертывающей системы / / Вопр. мед. химии. 1968. - № 3. - С. 277-283.

82. Кудряшов Б.А., Клекина Г.П., Ляпина Л.А., Пасторова В.Е. Влияние внутривенных инъекций комплекса гепарин-ораза на фиб-ринолиз и агрегацию тромбоцитов в крови животных//Вестник Московского ун-та. 1979,- № 1. - С. 30-34.

83. Кудряшов Б.А., Ляпина Л.А. Комплекс гепарин-мочевина и его физико-химические свойства / / Вопр. мед. химии. 1975. - № 2. - 165-168.

84. Кудряшов Б.А., Ляпина Л.А. Физиологические свойства комплекса гепарин-тромбопластин / / Физиол. журн. СССР. -1979. № 6. - С. 771-776.

85. Кудряшов Б.А., Ляпина Л.А., Григорьева Е.А. Взаимодействие гепарина с фибринмономером и комплексом фибринмономер-фибриноген // Вопр. мед. химии. 1980. - № 3. - С. 318-321.

86. Кудряшов Б.А., Ляпина Л.А., Житникова Е.С., Крюкова

87. М.Г. Сравнительное изучение свойств комплекса фибриноген-гепарин полученного и выделенного из плазменной фракции продуктов деградации фибриногена / / Научн. докл. высш. школы. -1979. № 9. - С. 58-62.

88. Кудряшов Б.А., Ляпина Л.А., Молчанова Л.В., Рустамова Б.А. О природе литического действия на фибрин соединений фибриногена с гепарином и тироксина с гепарином / / Вопр. мед. химии. 1970. - № 2. - С. 161-168.

89. Кудряшов Б.А., Ляпина Л.А., Пасторова В.Е. Значение комплекса антитромбин III-гепарин-тромбин в защитной реакции противосвертывающей системы / / Вопр. мед. химии. 1988. - № 2. - С. 38-42.

90. Кудряшов Б.А., Ляпина Л.А., Ульянов A.M. Наличие активного комплекса фибриноген-гепарин в суммарной фракции продуктов деградации плазмы крови//Биохимия. 1977. - № 3. - С. 451-459.

91. Кузник Б.И., Васильев Л.В., Цыбиков H.H. Иммуногенез,гемостаз и неспецифическая резистентность организма. М.: Медицина, 1989. - 320 с.

92. Кузник Б.И., Скипетров В.П. Форменные элементы крови. М.: Медицина, 1974. - С. 17.

93. Кузник Б.И., Цибиков H.H., Арушанян Л.Г. Полипептиды как регуляторы микроциркуляторного гемостаза//Актуальные вопросы нарушений гемодинамики и регуляции микроциркуляции в клинике и эксперименте. М., 1984. - С. 185-186.

94. Лабораторные методы исследования в клинике / / Справочник. Под ред. В.В.Меньшикова. М.: Медицина, 1987. - 172 с.

95. Лакин K.M., Балуда В.П. Фармакологическая регуляция жидкого состояния крови. М.: Наука, 1981. - 441 с.

96. Левицкая Н.Г., Клейменов А.Н., Петросян М.Т., Розен-фельд М.А. и др. Влияние низкомолекулярных пептидов на процесс перехода фибриногена в фибрин // Бюлл. эксперим. биол. и мед. 1987. - № 8. - С. 190-192.

97. Левицкая Н.Г., Петросян М.Т., Розенфельд М.А. Анти-коагулянтные свойства низкомолекулярных пептидов / / Перспективы биоорганической химии в создании новых лекарственных препаратов. Рига, 1982. - С. 38-39.

98. Литвинов Р.И., Зубаиров Д.М. Влияние фибронектина на самосборку фибрина / / Биохимия. 1988. - № 7. - С. 12031213.

99. Литвинов Р.И., Слабанов Ю.Д., Зубаиров Д.М. О механизме неферментативного фибринолиза / / Вопр. мед. химии. -1981. № 4. - С. 478-481.

100. Литвинов Р.И., Слабанов Ю.Д., Зубаиров Д.М. О механизме неферментативного фибринолиза//Вопр. Мед. химии. -1981. № 4. - С. 478-481.

101. Луговской Э.В. Влияние неорганических солей и солянокислого гуанидина на полимеризацию фибрина / / Укр. биохим. журн. 1967. - № 4. - С. 430-437.

102. Луговской Э.В. Первичная структура фибриногена, её связь с конформацией и функцией молекулы / / Укр. биохим. журн. 1982. - № 5. - С. 578-594.

103. Луговской Э.В., Белицер В.А. Исследование механизма полимеризации фибрина с помощью нейтральных солей / / Биохимия. 1971. - № 1. - С. 129-137.

104. Луговской Э.В., Гоголинская Г.К., Дерзская С.Г. Роль отщепления фибринопептида В в активации фибриногена тромби-ном//Докл. АН УССР. -1977. № 8. - С. 732-735.

105. Луговской Э.В., Гоголинская Г.К., Дерзская С.Г., Белицер

106. B.А. Свойства двух форм мономерного фибрина, различающихся по степени активации тромбином. Характеристика последовательно образующихся активных центров / / Биохимия. 1978. - № 6. - С. 1045-1053.

107. Луговской Э.В., Царюк Л.А., Гоголинская Г.К., Дерзская

108. C.Г. Свойства двух форм мономерного фибрина, различающихся по степени активации. Отношение полимеризации двух форм фибрина к специфическим ингибиторам//Биохимия. 1978а. - № 7. - С. 1162-1165.

109. Лукин Е.И. Фауна СССР. Пиявки. Т. 1. Пиявки пресных и солоноватых водоемов. Новая серия № 109 зоолог, инс-та АН СССР. Л., 1976.

110. Лычев В.Г. Диагностика и лечение ДВС крови. М.: Медицина, 1993. - 114 с.

111. Ляпина Л.А. Влияние ингибиторов протеиназ и блокато-ров гепарина на фибринолитические свойства комплексов гепарина / / Вестн. Московского ун-та. 1980. - № 2. - С. 60-63.

112. Ляпина Л.А. Свойства продуктов лизиса нестабилизиро-ванного фибрина комплексом адреналин-гепарин / / Вестн. Московского ун-та. 1981. - № 3. - С. 42-46.

113. Ляпина Л.А., Ульянов А.М. Комплексообразование гепарина с белками и его физиологическая роль / / Физиол. человека. 1978. - № 2. - С. 295-305.

114. Мазаев A.B., Саргин К.Е. Клиническое применение гепарина и его низкомолекулярных фракций // Кардиология. 1986. -Т. 26, № 9. - С. 122-124.

115. Мазур Н.М. Основы клинической фармакологии и фармакотерапии в кардиологии. М.: Медицина, 1988. - С. 194-195.

116. Макаров В.А. Современные проблемы лекарственной регуляции функции гемостаза / / Фарм. и токсикология. 1989. - Т. 52, № 4. - С. 9-13.

117. Малиновский H.H., Козлов В.А. Антикоагулянтная и тромболитическая терапия в хирургии. М.: Медицина, 1976. - 426 с.

118. Мамедов Я.Д., Сафаров Р.Г., Нариманбеков O.A. Моле-кулярноспектроскопическое исследование компонентов свертывающей системы//Акт. пробл. гемостазиологии/Под ред. Б.П. Петровского, Е.И. Чазова, C.B. Андреева. М.: Наука. - 1981. -С. 120-127.

119. Маняков В.Ф., Варецкая Т.В., Белицер В.А. Электронно-микроскопическое исследование самосборки фибрина/ /Молекулярная биология. 1977. - № 5. - С. 1182-1189.

120. Маркосян A.A. Онтогенез системы свертывания крови. -Л.: Наука, 1968. 187 с.

121. Маркосян A.A. Физиология свертывания крови. М.: Медицина, 1966. - 464 с.

122. Мауер Г. Диск-электрофорез: Пер. с англ. М.: Мир,1971. 247 с.

123. Медведь JI.B. Структурная организация молекул фибриногена/ /Укр. биохим. журн. 1985. - № 5. - С. 36-49.

124. Медведь JI.B., Горкун О.В. Исследование структурной организации аС-доменов молекулы фибриногена и их роли в процессе полимеризации фибрина//V Всесоюзн. симп. по химии белков и пептидов: Тез докл. Рига. - 1983. - С. 124-125.

125. Метелица В.И. Справочник кардиолога по клинической фармакологии. М.: Медицина, 1987. - С. 280-287.

126. Миронов Г.П., Молчанова JI.B. Реакция перехода при образовании фибрина / / Вопр. мед. химии. 1971. - № 3. - С.301-306.

127. Михалева И.В. Тканевой тромбопластин ингибитор гепарина, механизм действия, биологическое значение: Автореф. дис. . канд. биол. наук. - Ленинград, 1988. - 29 с.

128. Михаловская Л.И., Варецкая Т.В., Белицер В.А. Взаимодействие фибриногена и фибрина с протаминсульфатом / / Укр. биохим. журн. 1988. - № 4. - С. 3-9.

129. Назаров В.Г. Лекарственные средства, влияющие на гемостаз / / Акушерство и гинекология. 1993. - № 2. - С. 52-53.

130. Наумова В.И., Ефимов B.C., Деканбаева С.А. Принципы гепаринотерапии при гломерулонефрите у детей / / Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики болезней почек у детей. Куйбышев, 1985. - С. 70-74.

131. Нетяженко В.З., Амосова E.H., Гирина Л.А. и др. Проти-вотромботическая терапия в клинической практике, новое в терапии, диагностике и лечении. М.: Медицина, 1982. - 87 с.

132. Нодельсон С.Е., Чехова Е.И., Фастовский В.Л. Аллергические гепариновые инфильтраты и некрозы кожи, вызванные применением гепарина // Тер. архив. 1984. - № 6. - С. 48-51.

133. Нодельсон С.Е., Шитикова Б.Д. Аллергический гепариновый инфильтрат при подкожном введении / / Актуальные проблемы онкологии и мед. радиологии. Минск, 1980. - Вып. IX. - С. 8285.

134. Нохрина Н.Э. Природа и свойства антикоагулянтов из сабельника болотного: Дис. . канд. биол. наук. Тюмень, 1993.

135. Павлищук С.А. Новое о взаимоотношении гепарин-кровяные пластинки / / Функциональное состояние тромбоцитов в норме и при патологических состояниях. Обнинск, 1975. - С. 65.

136. Панантеску Г., Понеску Э. Современная медикаментозная патология. М.: Медицина, 1976.

137. Папонов В.Д., Рузга Б.А., Самойлов О.Б. Влияние гепарина на ДНК / / Бюлл. эксперим. биол. и мед. 1985. - № 3. - С. 298-301.

138. Петросян М.Т., Розенфельд М.А., Петров А.К. и др. Ан-тикоагулянтные свойства пептидов аналогов N-концевого участка цепи фибрина / / Система мозговых и внемозговых пептидов. - JL, 1984. - С. 67-68.

139. Позднякова Т.М., Рыбачук В.Н. Комплексы N-концевого дисульфидного узла фибриногена с фибрином / / Укр. биохим. журн. 1985. - № 1. - С. 3-8.

140. Позднякова Т.М., Рыбачук В.Н., Угарова Т.П. Роль D Е центров междоменного связывания мономерного фибрина при со-полимеризации фибриногена с N-концевым дисульфидным узлом//Биохимия. - 1987. - № 4. - С. 592-598.

141. Потребин A.B., Данилина И.А. Влияние комплексных соединений гепарина с фибриногеном на процессы фибринообразова-ния // Вопр. мед. химии. 1978. - № 3. - С. 404-407.

142. Предтеченский В.Е. Руководство по клиническим и лабораторным исследованиям. М.: Медгиз, 1960. - 585 с.

143. Раби К. Локализованная и рассеянная внутрисосудистая коагуляция: Пер. с франц. М.: Медицина, 1974. - 17 с.

144. Радзевич И.М., Ходорова Е.Л. Получение фибринмономе-ра из нефракционированной плазмы крови//Укр. биохим. журн. -1969. № 4. - С. 367-370.

145. Розенфельд М.А., Гершкович К.Б., Кузнецов Д.В., Мешков Б.Б., Гонтарь И.Д. Механизм самосборки растворимых олиго-меров и роль фибринопептидов А и В в этом процесса/ /Молекулярная биология. 1986. - № 4. - С. 1098-1110.

146. Розенфельд М.А., Ерзинкян К.Л., Пирузян Л.А. Исследование молекулярного механизма реакции комплексообразования фибриногена с гепарином // Докл. АН СССР. 1975, - № 3. - С. 419-427.

147. Розенфельд М.А., Клейменов А.Н.,Пирузян Л.А., Сирота Т.И. Микрокалориметрические исследования реакции перехода фибриногена в фибрин, катализируемого тромбином / / Известия АН СССР. 1976. - № 6. - С. 804-811.

148. Розкин М.Я., Левина М.Н., Каменева Н.С. и др. Изучение механизма антикоагулянтного действия фукоиданов / / Фармакология и токсикология. 1989. - № 3. - С. 48-51.

149. Рустамова Б.А. Влияние гепарина на реакцию образования фибрина / / Вестн. Московского ун-та. 1970. - № 2. - С. 7680.

150. Савельев B.C., Яблоков Е.Г., Кириенко А.И. Тромбоэмболия легочной артерии. М.: Медицина, 1989. - С. 263.

151. Саноцкий И.В. Методы определения токсичности и опасности химических веществ. М.: Медицина, 1970. - 343 с.

152. Серебрянный С.Б. Тромбин: его строение и особенности катализа// Биохимия человека и животных. 1982. - № 6. - С. 14-26.

153. Серейская A.A., Кибирев В.К., Серебрянный С.Б. Специфичность каталитического действия и структура тромбина/ /Биохимия человека и животных. 1981. - № 5. - С. 3-38.

154. Серейская A.A., Осадчук Т.В., Серебрянный С.Б. Влияние частичного восстановления дисульфидных связей на ферментативную активность тромбина//V Всесоюзн. биохим. съезд: Тез. докл. М.: Наука, 1985. - С. 60-61.

155. Скипетров В.П. Тканевое звено физиологической регуляции агрегатного состояния крови и клеточных структур//Усп. физиол. науки. 1986. - Т. 17. - С. 65-79.

156. Соболева И.В., Субханкулова Ф.Б., Минебаев М.М., Зубаиров Д.М. Циркуляция растворимого фибринмономера в организме/ /Вопр. мед. химии. 1978. - № 3. - С. 358-361.

157. Соловьев В.Н., Фирсов A.A., Филов В.А. Фармакокинети-ка. М.: Медицина, 1980. - С. 423.

158. Стрельников Ю.Е., Лабикова Н.П., Милевский Е.И. и др. Сравнительное исследование биологических свойств ряда бактериальных полисахаридов / / Радиобиология. 1986. - № 3. - С. 323328.

159. Струкова С.М. Активация протромбина иммобилизиро-ванным тромбином//Биохимия. 1976. - №. 4. - С. 643-649.

160. Струкова С.М. Структурно-функциональные особенности тромбина//Биохимия. 1982. - № 6. - С. 26-38.

161. Тажудинова С.И. Продолжительность самосборки фибрина при изменениях гемостатического потенциала: Автореф. дис. . канд. биол. наук. Ленинград, 1987. - 20 с.

162. Терешин И.П., Гринберг Г.Е. Перспективы поиска анти-тромботических ферментных препаратов//Акт. пробл. гемоста-зиологии/Под. Ред. Б.В. Петровского и др. М.: Наука, 1981. -С. 400-410.

163. Трахтенберг И.М., Сова P.E., Шефтель В.О. и др. Показатели нормы у лабораторных животных в токсикологическом эксперименте. М., Медицина, 1978. - 176 с.

164. Турова А.Д., Сапожникова Э.Н. Лекарственные растения СССР и их применение. М.: Медицина, 1983. - С. 288.

165. Угарова Т.П., Белицер В.А. Исследование равновесной системы фибрин-фрагмент Д-протектор//Укр. биохим. журн. -1978. № 3. - С. 357-363.

166. Ульянов A.M., Житникова Е.С. Электронно-микроскопические исследования нестабилизированного фибринакомплексными соединениями гепарина / / Биохимия. 1978. - № 4. - С. 646-652.

167. Ульянов A.M., Кудряшов Б.А., Ляпина Л.А. Комплексо-образование гепарина с фибринстабилизирующим фактором плазмы // Биохимия. 1973. - № 6. - С. 1281-1286.

168. Ульянов A.M., Ляпина Л.А. Образование комплекса фибриноген-гепарин при взаимодействии комплекса адреналин-гепарин и фибриногена in vitro и in vivo//Научн. докл. высш. школы. Биологические науки. 1973. -№ 9. - С. 44-49.

169. Ушкалова Е.А., Кремнева В.Ф., Овчинникова Л.К. Сравнительная оценка антикоагулянтной активности натриевой и кальциевой солей гепарина, выделенного из слизистой оболочки кишечника свиней / / Фарм. и токсикол. 1989. - Т. 52, № 3. - С. 51-55.

170. Федоряк Д.М., Кибирев В.К., Серейская A.A., Серебрян-ный С.Б. О специфичности катализа тромбином//Молекулярная биология. 1977. - № 2. - С. 64-75.

171. Ферстрате М. Проблемы и перспективы клинического применения гепарина / / Кардиология. 1981. - № 8. - С. 28-31.

172. Ферстрате М., Фермилен Ж. Тромбозы. М.: Медицина, 1986.

173. Фролова М.А. Поиск биологически активных веществ с предполагаемой антитромботической активностью, среди N-заме-щенных имидазола // Сб. науч. тр.: Синтез и контроль качества лекарств. Рязань, 1991. - С. 36-41.

174. Хоменко А.К. О роли ионов кальция и двух форм высокореактивных дисульфидных связей молекулы фибриногена/1 научн. конф. мол. ученых-биологов. Киев. 1967. - С. 71-72.

175. Хомутов А.Е., Орлов Б.И. Физиологическая роль гепарина: Учебное пособие по специальному курсу "Современные проблемы физиологии и биохимии крови". Горький, 1987. - С. 77.

176. Хушбактова З.А., Сыряв В.Н., Джухарова М.Х. и др. Исследования гиполипидемических свойств полисахаридов, выделенных из флоры Средней Азии//Хим.фарм. журн. 1987. - № 11. -С. 1348-1352.

177. Чазов Е.И. Тромбозы и эмболии в клинике внутренних болезней//М.: Медицина. 1966. - 263 с.

178. Чазов Е.И., Лакин K.M. Антикоагулянты и фибринолити-ческие средства. М.: Медицина, 1977.

179. Чипенс Г.И. Дизайн лекарственных препаратов на базе пептидов / / Перспективы биоорганической химии в создании новых лекарственных препаратов: Сб. трудов. Рига: Изд-во ун-та, 1982. - С. 7-9.

180. Чирятьев Е.А. Пептидные ингибиторы коагуляционного превращения фибриногена: Автореф. дис. . докт. биол. наук. М., 1990.

181. Чирятьев Е.А., Леонова О.П., Бышевский А.Ш. Взаимодействие пептидного ингибитора с двумя формами мономерного фибрина, различающимися по степени активации. Укр. биохим. журн. 1989. Т. 61. № 1. С. 3 9.

182. Чирятьев Е.А., Леонова О.П., Бышевский А.Ш. Механизм торможения самосборки фибрина ингибитором пептидной природы. Биохимия. 1988. т. 53. № 6. С. 1025-1032.

183. Чирятьев Е.А., Умутбаева М.К. АС на изобретение "Способ получения ингибитора полимеризации фибрина." № 1122695 от 8 июля 1984.

184. Шафер В.М. Коррекция гемокоагуляционных сдвигов при экспериментальной тромбопластинемии комплексом витаминов А, Е, С и РР: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Челябинск, 1989. -24 с.

185. Швачко Л.П., Кибирев В.К. Аффинная хроматография а-тромбина человека на фибрин-агарозе//Укр. биохим. журн. -1988. № 4. - С. 24-28.

186. Шталь Э. Хроматография в тонких слоях: Пер. с англ. -М.: Мир, 1965. 508 с.

187. Яковлева Н.В. Антикоагулянтная активность фракции сапропеля. Получение, природы и механизм действия//Дис. . канд. биол. наук. Тюмень. - 1998. - 141 с.

188. Abildgaard U. N-terminal analysis during coagulation of purified human fibrinogen, fractiono 1 and plasma.// Scand. J. Clin, and Lab. Ynvest. 1965. - № 6. - P. 529-536.

189. Abilgaard U. Inhibition of the thrombin-fibrinogen reaction by heparin in the absense of cofactor//Scand. J. Haemotol. 1968. -N 6. - P. 432-439.

190. Achyuthman K., Dobson J., Greenberg Ch. Gly-Pro-Arg modifies the glutamine residues in the a- and y-chain in fibrinogen: inhibitor of transglutaminase cross-linking//Biochem. Biophys. Acta. 1986. - № 3. P. 261-268.

191. Alderman M.D., Hansen A.G. Effects of naturally occurring and synthetic thrombin inhibitors // Arch. Intern. Med. 1986.1. Vol. 148. P. 1400-1407.

192. Allison P., Bang N. The possible role of Ca britges in fibrin polymerization//Thromb. a. Haemost. 1983. - N 1. - P. 356-356.

193. Al-Obeidi F., Ostrem J. Factor Xa inhibitors by classical and combinatorial chemistry//DDT. 1998. - V. 3. - N 5. - P. 223231.

194. Andreatta R., Liem R., Scheraga H. Mechanism of fibrinogen like peptides, and threir proteolysis by thrombin and tryp-sin//Proc. Nat. Acad. Shi. USA. 1971. -№ 2. - P. 253-256.

195. Ansell J., Deykin D. Heparin-induced thrombocytopenia and recurrent thromboembolism // Amer. J. Hemat. 1980. - Vol. 8. - P. 325-332.

196. Arnesen H. The effects of the products D and E on the thrombin induced. Convertion of fibrinogen to fibrin//Scand. J. Haemotol. 1974. - N 3. - P. 165-172.

197. Arnesen H., Godal A. Studies on the thrombin clotting time. 1. The influense of fibrinogen degradation products//Scand. J. Haemotol. 1973. - N 3. - P. 232-240.

198. Aznar G., Reganon E., Vila V. Bioquimica estatica y fun-cionel del fibrinogeno //Sunge, 1978, №5B. - P. 620-630.

199. Bagdy D., Diozegi M., Sebestyent J. e.a. A D-Phe-Pro-Arg-A anticoagulants lemezke funktio ot gatlo Lataso in vivo//Kiserl. Or-voshud. 1984. - № 1. - P. 26-46.

200. Bando M., Matsushima A., Hirano J., Ynada. Thrombin-catalized convertion of fibrinogen to fibrin//J. Biochem. 1972. - № 5. - P. 897-899.

201. Banssillion V., Besson L., Azzar D et al. Fraxiparine Analytical and Structural Data, Pharmacology, Clinical Trials. Paris, 1987. P. 13.

202. Barradas M.A., Mikhailidis D.P., Epemolu O. et al.

203. Comparison of the platelet proaggregatory effect of conventional unfractionated heparins and low molecular weight heparin fraction (CY-222) // Brit. J. Haemost. 1987. - Vol. 67, N 4. - P. 451-458.

204. Barrowchiffe T.W., Merton R.E., Gray E., Thomas D.P. Heparin // Thrombos. Haemostas. 1988. - Vol. 60, N 3. - P. 434436.

205. Barties M., Poliwoda H. Fibrinogen-Spaltrudacte//Gelben H. 1972. - № 4. - P. 184-189.

206. Beck E., Jackben D. Studies on degradation of human fibrinogen by plasmin and trypsin//Thromb. Diathes. Haemorrh. -1966. № 3-4. - P. 526-540.

207. Belitser V., Khodorova E., Smekhova E. Ynduction of rats and pathway lenght changes in fibrin polimerization//Thromb. Res. -1975. N 1. - P. 25-35.

208. Benabid Y., Cocord E., Suscillon M. Solubl fibrin complexes: seperation of pH and characterization//Thromb. a. Hemost. 1977. -N 1. - P. 144-153.

209. Bergquist D., Frisell J., Haibook T. et al. Anticoagulant effect of low molecular weight heparin / / Thromb. Haemost. 1987. - Vol. 57, Suppl. 1. - P. 1339a.

210. Bergquist D., Hedner U., Siorin E. et al. Anticoagulant effects of two types of low molecular weight heparin administered subsequently // Thromb. Res. 1983. - N 3. - P. 381-391.

211. Bertele V., Roncaglioni M.C., Donati M.B., Caetano G. Heparin conteracts the antiaggregating effect of prostacyclin by potentiating platelet aggregation / / Thrombos. Haemost. 1983. -Vol. 49, N 2. - P. 81-83.

212. Bertele V., Roncaglioni M.C., Donati M.B., Caetano G. Heparin conteracts the antiaggregating effect of prostacyclin by potentiating platelet aggregation / / Thrombos. Haemost. 1983.1. Vol. 49, N 2. P. 81-83.

213. Bessey O.A., Lowry O.H., Brock M.S. A Method for the Rapid Determination of Alcaline Phosphatase with Five Cubic Millimetres of Serum // Biol. Chem. 1946. - Vol. 164, N 1. - P. 321-329.

214. Bick R.L. Disorders of haemostasis and thrombosis. Principles of clinical practice. New York, 1985.

215. Biggs R. Human blood coagulation. Haemostasis and Thrombosis. Black scientific publication / / Oxford. London Edinburgh - Melbourn, 1972. - 697p.

216. Blanc M., Eldor A., Tavor S., e.a. A mouse model for hepa-rin-induced thrombocytopenia//Semin. Haematol. 1999. - V. 36. - N 1. - P. 12-16.

217. Blomback B., Blomback M. The molecular structure of fibrinogen//Ann. N.Y. Acad. Sei. 1972. - V. 202. - P. 77-97.

218. Blomback B., Blomback M., Grondahl N., Holmberg E. Structure of fibrinopeptides. Its relation to enzyme specificity and phylogeny and classification of the species//Arc. Kemy. 1966. - N 38. - P. 411-428.

219. Blomback B., Hessel B., Hoog D., Therkildsen L. A twoster fibrinogen-fibrin transition in blood coagulation//Nature. 1978. -N 5680. - P. 501-505.

220. Blomback B„ Hogg D„ Garland S„ Hessel B„ Kudryk B. Fibrinogen and fibrin formation//Thromb. Reas. -1976. № 8. - P. 329-346.

221. Blomback B., Okada M. Fibrin gel structure and clotting time//Thromb. Res. 1982. - N 1/2. - P. 51-70.

222. Blomback B., Okada M., Therkildsen L. Activation and polymerization of fibrinogen//Thromb. A. Haemost. 1983. - N 1. -P. 200-200.

223. Blomback В., Yamashima Y. On the N-terminal amino acid and fibrin//Arkiv. Kemi. 1958. - № 12. - P. 299.

224. Boeckel A.A., Best M., Petiton M. et al. Pentasaccharides and tetrasaccharides antithrombotic activity. Патент 4841041 США. Опубл. 20.06.88. НКИ 536/118.

225. Borg J.Y., Flecht В., Legendve M. et al. Heparin and low molecular weight heparins-induced thrombocytopenias / / Thromb. Res. 1986. - Suppl. 6. - P. 96.

226. Bottiger L.E. The heparin story. To search of the early history of heparin // Acta Med. Scand. 1987. - Vol. 222, N 3. - P. 195-200.

227. Bousgust E., Doutremepuich C., Gestrean S., e.a. Activity thrombolutique de heparine et d>une fraction de las poids molecular//Therapic. 1985. - № 1. - P. 13-16.

228. Brase L.D., Fareed J. Heparin-induced platelet aggregation (H-IPA) dose/response weight heparin preparations / / Thromb. and Haemost. 1987. - Vol. 58, N 1. - P. 18.

229. Brass E., Forman W., Edwards R., Lindan O. Fibrin formation: the role jf the fibrinogen-fibrin monomer complex//Thromb. A. Haemost. 1976. - № 1. - P. 37-48.

230. Brosstasd F., Godal H. Qualitive changes in fibrinogen following exposure to agents used for preparation of fibrin monomers//Haemostasis. 1977. - № 3. - P. 149-156.

231. Brosstasd F., Godal H., Kierulf P. Preparation of fibrin monomers from human fibrinogen in urea, using soluble or in-solublized thrombin/ / Haemostasis. 1977a. - № 4. - P. 225-235.

232. Brosstasd F., Godal H., Kierulf P. Some characteristics of various fibrin monomer preparations made from dissolvea fibrin clots//Haemostasis. 1977. - № 4. - P. 213-224.

233. Browse N.L., Burnard K.G., Thomas M.L. Diseases of theveins. Pathology, diagnosis and treatment. London: Edward Arnold, 1988.

234. Budzynski A., Latallo Z., Lipinski B., Kowalski E. The effect of pH on the interaction of fibrinogen degradation products with the fibrinogen-fibrin convertion//Bull. Acad. Polon. Sci., ser. Biol. -1963. № 10. - P. 477-482.

235. Budzynski A., Marder V. Degradation pathwey of fibrinogen by plasmin//Thromb.a.Haemost. 1977. - № 4. - P. 793-800.

236. Budzynski A., Marder V., Shainoff J. Structure of plasmic degradation products of fibrinogen//J. Biol. Chem. 1974. - V. 249. - P. 2294-2302.

237. Budzynski A., Olexa S., Pandya B. Fibrin polymerization sites in fibrinogen and fibrin fragments//Molecular Biology of fibrinogen and fibrin/NYAS, 1973. P. 301-314.

238. Capaciccio B. Action d'un polysaccharide inflate acide sur lacoagulabilites global du saby. Study in vivo // C. K. Soc. Biol. -1984. Vol. 178, N 6. - P. 691-696.

239. Caranobe C., Barret A., Gabaig A. et al. Disappearance of circulating anti-Xa acting after intravenous injection of standart heparin and of low molecular weight heparin (CY-216) / / Thromb. Res. 1985. - N 1. - P. 129-133.

240. Carrigan J.J.Jr. Heparin therapy in bacterial septicemia / / J. Pediatric. 1987. - Vol. 41. - P. 695-704.

241. Carvajal Z., Arocha-Pinango C. Un metodo semplice e rapido per la purificaziono dei fragmenti D e E derivanti dalladegradazione del fibrinogeno ad opera della plasmina//Haematologica. 1983. - N 3. - P. 336-340.

242. Catanzaro A., Strathern J., Etgington F. The subunite structure and in vivo benavior of fibrinogen fragment D//Fed. Proc. -1971. N 30. - P. 823-823.

243. Chandrasekhar N., Wrron L., Osbahr A., Laki K. Role of sialic acid in fibrinogen//Biochim. Biophys. Acta. 1962. - N 63. -P. 337-337.

244. Chang J. The structures and proteolytic specificities of autolysed human thrombin//Biochem. J. 1986. - N 3. - P. 797802.

245. Changeng R., Qingyn W.U., Wanga Z. et al. Antithrombotic effects of dextran sulfate // Med. J. Aust. 1986. - Vol. 44. - P. 1721.

246. Chong B.H., Ismail F., Cade J. et al. Heparin-induced thrombocytopenia: studies with a new low molecular weight heparinoid, Opg. 10172 // Blood. 1989. - Vol. 73, N 6. - P. 15921596.

247. Cimo P.L., Moake J.L., Weiniger R.S. et al. Heparin-induced thrombocytopenia: association with platelet aggregation and arterial thrombosis // Amer. J. Hemat. 1979. - Vol. 6. - P. 125-133.

248. Cines D.B., Tomaski A., Tannenbaum S. Immune endothelial cells injury in heparin-associated throbocytopenia / / New Engl. J. Med. 1987. - Vol. 316, N 10. - P. 581-589.

249. Clark H., Puryear H., Casper K. Fibrin polimerization in flow filds // Amer. Chem. Soc. Prepr. 1978. - № 1. - P. 314-314.

250. Cockar D.L., Pezz H.A., Gzaham M.F. Heparin induced specific protein release from human intestinal smooth muscle cells // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1987. - Vol. 142, N 2. - P. 542-551.

251. Cohen M. Heparin-induced thrombocytopenia and the clinical use of low molecular weight heparins in acute coronary syndromes//Semin. Haematol. 1999. - V. 36. - N. 1. - P. 33-36.

252. Coleman M., Vigliano E., Weksler M., Nachman R. Inhibition of fibrin monomer polymerization by lambda myeloma globu-luns//Blood. 1972. - V. 39. - P. 210-223.

253. Collen D., Tytget G., Claeys H., Plessens R. Metabolism and distribution of fibrinogen. 1. Fibrinogen turnover in physiological conditions in humans//Brit. J. Haematol. 1972. - V. 22. - P. 681681.

254. Collen D., Vandereycken C., Mayer L. Influence of hydrostatic pressure on the reverssible polymerization of fibrin monomers // Nature. 1970. - № 5272. - P. 669-691.

255. Copplestone A., Oscier D.G. Heparin-induced thrombocytopenia in pregnancy / / Br. J. Haematol. 1987. - Vol. 56, N 2. - P. 248.

256. Daves F. Heparin. New biochemical and medical aspects / / Proceeding of the simposium 29 june 1 july 1981. - 1983. - N 4. - P. 45-61.

257. Deacon-Smith R., Lee-Potter., Rogers D. Platelet agregation in the presense of extracts of Britich marine algae//Med. Lab. Sch. 1985. - N 4. - P. 404-405.

258. Dodt J., Schmitz Th., Schafen Th., Bergman C. Expression, secretion and processing of hirudin in E. coli using the alkaline phosphatase signal sequence / / FEBS Letter. 1986. - Vol. 202. - P.373.377.

259. Donovan J., Miihalyi E. Conformation of fibrinogen: calo-rimetricc evidense for a three-modular structure//Proc. Nat. Acad. Sci. 1974. - V. 71. - P. 4125-4128.

260. Doolittle R. Fibrinogen and fibrin / / Haemostasis and THrombosis / Edinburgh, 1981. P. 163-191.

261. Doolittle R. Fibrinogen and fibrin//Ann. Rev. Bioch. -1984. V. 53. - P. 195-229.

262. Doolittle R., Goldbaum D., Doolittle L. Designation of se-quenceinvolved in the coiled "coiled-coli"interdomainalconnections in fibrinogen: construction of an anatomic scale model//J. Mol. Biol.1978. N 2. - P. 311-325.

263. Doolittle R„ Natt K., Cottrell B„ Strong D„ Riley M. The amino acid sequence of the y-chain of human fibrinogen//Nature.1979. V. 280. - P. 464-468.

264. Dray-Attali L., Larrieu M. Fragments D correlation between structure and biological activity//Tromb. Res. - 1977. - V. 10. - P. 575-586.

265. Dudek G., Ktoczewiak M., Budzynski A., Latallo Z., Kopec M. Characterization and cimparison of macromolecular and products of fibrinogen and fibrin proteolysis by plasmin//Biochim. Biophys. Acta. 1970. - N 1. - P. 44-51.

266. Dunn F., Soria C., Thomaidis A. et al. Interaction of platelet with standart heparin and low molecular weight fractions / / Nouv. Rev. Franc. Hemat. 1984. - Vol. 26. - 249 p.

267. Earland C., Keighley J., Ramsden D., Turner R. Electron spin resonance study on the role of calcium in the fibrinogen-fibrin reaction//Polymer. 1972. - N 12. - P. 579-583.

268. Endres G., Ehranpreis S., Scheraga H. Covalent binding in the reversiblepolymerization of fibrin monomer// Biochim. Biophys. Acta. 1965. N 2. - P. 620-623.

269. Endres G., Scheraga H. Equilibria in the fibrinogen conversion. IX. Effect of calcium ions on the reversibl polymerization of fibrin monomer //Arch. Biochem. Biophys. 1972. - № 1. - P. 266278.

270. Endres G., Scheraga H. On the mechanism of the reversible polymerization of fibrin monomer//Biochemistry. 1966. - N 5. -P. 1568-1577.

271. Endres G., Swenson M., Scheraga H. Structural aspect of thrombin specifity//Arch. Biochem. Biophys. 1975. - V. 188. - P. 180-189.

272. Engelberg H. The effect of heparin on oxygen transport from blood to tissues in heparin-structur function, and clinical implication // Adv. Experim. Med. Biol. N.W., 1975. - Vol. 52. - P. 299-306.

273. Engelberg H., Brown K.D. Heparin: metabolism, physiology and clinical application. Springfield, 1983. - 77 p.

274. Fareed J. A prospect of firther developments of low molecular weight heparin in the 1990's / / International Symposium on Low Molecular Weight Heparin and Related Polysaccharides. -Munich, 1991. P. 29.

275. Fareed J., Walenga J.M. Molecular composition of low molecular weight heparins: relevance to biochemical and pharmacologic effects / / Fraxiparine. Second International Symposium. Monte Carlo, 1989. - P. 30-31.

276. Fareed J., Walenga J.M., Hoppeusteadt D. et al. Comparative study on the in vitro and in vivo activities of seven low molecular weight heparins / / Haemostasis. 1988. - Vol. 18, Suppl. 3. - P. 315.

277. Ferry J. The conversion of fibrinogen to fibrin: evens and recolections from 1942-1982//Molecular biology of fibrinogen and fi-brin//New York, 1983. P. 1-10.

278. Ferry J. The mechanism of polymerisation of fibrin//Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1952. - N 33. - P. 566-569.

279. Ficker A.M., Mauzac M. Studies on the site of action of prothrombin biosynthesis // Biomaterials. 1985. - Vol. 6. - P. 198202.

280. Finney S., Seale L., Sawyer R., Wallis R. Trigenin, a new peptidic inhibitor of factor Xllla, from the blood-suking leech Hae-menteria ghulianii//Biochem. J. 1997. - N 324. - P. 797-805.

281. Fioravanti C., Burkholder D., Francis B., Siegl P., Gibson R. Antithrombotic activity of recombinant tick anticoagulant peptide and heparin in a rabbit model of venous thrombosis//Thromb. Res. -1993. V. 71. - N 4. - P. 317-324.

282. Frlyssinet J., Torber J., Hudry-Clergaon G., Maret G. Kinetics of thrombin formation and structure of fibrinogen and fibrinusing magnetic orientation//Thromb. a. Haemost. 1983. - N 1. -P. 355-355.

283. Frohlish E.D., Alderman S.A. Heparin: chemistry and clinical usage // Lancet. 1988. - N 4. - P. 1349-1354.

284. Furlan M., Beck E. Ensymatic and chemical cross-linking of fibrinogen//Brit. J. Haematol. 1978. - N 44. - P. 123-128.

285. Furlan M., Seelich T., Beck E. Clottability and crosslincing reactivity of fibrinogen following differential release of fibrinopeptides A and B//Thromb. a. Haemost. 1976. - N 3. - P. 582-592.

286. Gabor A. Wirkung von antikoagulantien auf entzündliche. Gewebsreaktionen // Arch. Exp. Path. Pharmak. 1982. - Bd. 238. -S. 77.

287. Gabriel D., Smith L., Folda J. The influence of immunoglobulin on the assembly of fibrin gels//J. Lab. Clin. Med. 1983. - N 4. - P. 545-552.

288. Gaffney P. Heterogeneity of human fibrinogen//Nature. -1974. N 230. - P. 54-54.

289. Gaffney P. Localization of carbohydrate in the subunit of human fibrinogen and its plasmin induced fragments//Biochim. Bio-phys. Acta. 1972. - N 2. - P. 453-458.

290. Gaffney P., Templeman J., Mahmoud M., Perri M. Fibrin formation: the influense of plasminogen, thrombin and calcium/ /Thromb. a. Haemost. 1983. - N 1. - P. 355-355.

291. Galanakis D., Ginzier E., Fikring S. Monoclonal Ig G anticoagulants delaying fibrin aggregation in two patients with systemic lupus erythematosus//Blood. 1978. - V. 52. - P. 1037-1046.

292. Ganzer D., Gutezeit A., Mayer G. Prevention of thromboembolism as a cause of thromboembolic complications. A study of the incidence of heparin induced thrombocytopenia type 11//Z. Orthop. Ihre Grenzgeb. 1997. - V. 135. - N 6. - P. 543-549.

293. Gibbs A., Green G., Doctor V. Isolation and anticoagulant properties of polysaccharides of Typha angustata and Daemonorops species//Thromb. Res. 1984. - N. 3. - P. 97-108.

294. Girdwood R.H. Metabolism of antithrombin III (heparin cofactor) / / Clinical pharmacology. London, 1985. - P. 474-479.

295. Godai H., Brosstad F„ Kierulf P. Influence of Na2-EDTA and some compounds used for Dissolution of fibrin clots of the compounds used for dissolution of fibrinogen and fibrin//Bibl. Haematol.- 1978. N 44. - P. 151-155.

296. Gogstad G., Brosstad F. Complex-formation between the fibrin-derived plasmic fragments DD and demonstrated by crossed im-munoelectroforesis//Thromb. Res. 1983. - N. 5. - P. 441-448.

297. Gollwitzer E., Bode W. Corrilation between structure and enzymatic digestions in fibrinogen//Haematiligia. 1980. - N. 4. -P. 528-534.

298. Gonault-Helimann M., Huet Y., Adnof S. et al. Low molecular weight heparin fractions as an alternative therapy in heparin-induced thrombocytopenia / / Haemostasis. 1987. - Vol. 17.- P. 134-140.

299. Griffiths E., Dzink W. Assays for heparin-induced thrombocytopenia/ /Transfus. Med. 1997. - V. 7. - N 1. - P. 1-11.

300. Gruel Y., Leroy J., Guerous C. et al. Thrombopenie et thrombose sour heparine. Neoessite destests d'agrégation avant le traitement par l'heparine de las poids moleculaire / / Presse med. -1985. Vol. 14. - P. 166-167.

301. Haas S., Blumel G. Prophylaxis of thromboembolism with various low molecular weight heparins / / Haemostasis. 1988. -Vol. 18, Suppl. 3. - P. 82-87.

302. Hantgan R., Hermans J. Assembly of fibrin. A light scattering study//J. Biol. Chem. 1979. - N. 22. - P. 11272-11281.

303. Hantgan R., Hermans J., Fowler W., Frickson H. Fibrin formation as a biological assambly process//Biophys. J. 1980. - N1. P. 438-440.

304. Hantgan R., Jerom W., Hursting M. No effects of clot age or thrombolysis on Argatrobans inhibition of thrombin//Blood. -1998. V. 92. - N 6. - P. 2064-2074.

305. Harenberg J., Schwarz F., Zimmezmann K. et al. Severe heparin induced immunothrombocytopenia and thrombosis anticoagulated effectively with a new heparin-analog / / Thrombos. Haemost. 1983. - Vol. 50, N 1. - P. 84.

306. Heen D., Mattias F. Adsorbtion of fibrinogen derivatives on insolubilized fibrinogen and fibrin monomer//Thromb. Res. 1973.- N/ 2. P. 137-154.

307. Hemker H.C., Beguin S., Wielders S., Wagenvoord R. Practical consequence of modern insights in the mode of action of fraxiparine and other low molecular weight heparins / / Fraxiparine Second International Symposium. Monte Carlo, 1989. - P. 24-25.

308. Henschen A. Number and reactivity of disulfide bomds in fibrinogen and fibrin//Arkiv. Kemi. 1964. - N 3-4. - P. 355-373.

309. Henschen A., Edman P. Large scale preparation of S-carboxymethylated cheins of human fibrin and fibrinogen and the occurence of y-chein variants//Biochem. Biophys. Acta. 1972. - N2. P. 351-367.

310. Henschen A., Lottspeich E. Amino acid sequence of human fibrin. Frelitminary note on the y-chein sequence//Hoppe-Seulers Zeitschrift fur Physiologisch Chemie. 1977. - V. 358. - P. 935-938.

311. Henschen A., Lottspeich E. Sequense homology between y-chein and p-chein in human fibrin//Thromb. Res. 1977a. - V. 11.- P. 869-880.

312. Herman J. Models of fibrin//Proc. Nat. Acad. Sei. USA. -1979. N. 3. - P. 1189-1193.

313. Hessel B. On the structure of cyanogen bromide and plasmin fragments of fibrinogen//Microembolism Syndrome. 1979. -P. 182-192.

314. Hessel B., Kudryk B., Blomback B. Domeins in fibrinogen of importance for the fibrinogen-fibrin formation//Bibl. Haematol. -1978. N. 44. - P. 117-122.

315. Hirano S., Kinngava J., Nishioka A. International Conference of Chitin and Chitosan, 3-rd: Proceedings. Ancoma, 1985. - P. 461-467.

316. Hirsh J., Levine M.N. Low molecular weight heparin / / Blood. 1992. - Vol. 79, N 1. - P. 1-17.

317. Hoffman A., Markwardt F. Inhibition of the thrombin-platelet reaction by hirudin / / Haemostasis. 1984. - Vol. 14, N 7. -P. 164-169.

318. Hogg D., Blomback B. The mechanism of the fibrinogen-thrombin reaction//Thromb. Res. 1978. - V. 12. - P. 953-964.

319. Hoots W„ Carrel N„ Wagner R„ Cooper H„ McDonagh G. A naturally occuring antibody that inhibits fibrin polymeriza-tion//New Engl. J. Med. 1981. - N 15. - P. 857-861.

320. Horellon M.H., Conrad J., Zecrulier C. et al. Persistent heparin-induced thrombocytopenia despite therapy with low molecular weight heparin / / Thrombos. Haemost. 1984. - Vol. 51. - P. 134.

321. Hormann H., Gollwitzer R. Analytische Untersuchungen über Finder-Fibrinogen und fibrin Absorbtions spektren, Kohlenhydrate, Tryptophan//Hoppe-Seulers Z. Physiol. Chem. 1966. - Bd. 1-2. - S. 21-41.

322. Hsiech K., Mudd M., Wilner G. Fibrin polymerization. 1. Alkilating peptide Inhibitors of fibrin polymerization//J. Mtd. Chem.- 1981. V. 24. - P. 322-327.

323. Huisse M.G. Thrombopenie incluite par l'heparine standard. Tentative therapeutique a l'aide il'une heparine de bas moleculaire / / Press med. 1983. - Vol. 12. - P. 643-645.

324. Huisse M.G., Guillin M., Bereaud A. et al. Heparin-associa-ted thrombocytopenia in vivo effects of different molecular weight heparin fractions // Ibid. 1982. - N 4. - P. 485-490.

325. Hurlet-Jensen A., Cummins H., Nossel H., Liu C. Fibrin polymerization and release of fibrinopeptide B by thrombin//Thromb. Res. 1982. - N 4. - P. 419-424.

326. Inoue N., Maroi N., Jamasaki O. Plasmin degradation of bovine fibrinogen and non-crosslinked fibrin//Biochem. Biophys. Acta.- 1975. N 2. - P. 322-323.

327. IshidaY., Takiuchi A., Matsushima A., Inada Y. Functional concequences of thryptophan modification of human fibrinogen//Biochem. Biophys. Acta. 1978. - N 1. - P. 70-77.

328. Jamet M., Levy G. Action des enzymes proteolytiques sur le fibrinogene/ /Ann Anesthesiol. Frans. 1978. - N 8. - P. 687-691.

329. Janmey P., Erdile L., Bale M., Ferry J. Kinetics of fibrin oligomer formation observed by electron microscopy//Biochemistry/ -1983. N 18. - P. 4336-4340.

330. Jaques L. The new underrstanding of drug heparin/ /Chest.- 1985. V. 88. - N 5. - P. 751-754.

331. Jaques L.B. The new understanding of drug heparin / /

332. Chest. 1985. - Vol. 88, N 5. - P. 751-754.

333. Kaiser B., Markwardt F. Antithrombotic and haemorrhagic effects of the naturally occuring thrombin inhibitor hirudin / / Folia Haemat. 1988. - Vol. 115, N 1-2. - P. 41-46.

334. Kaminski M., McDonagh J. Studies on the Mechanism of thrombin interaction with fibrin//J. Biol. Chem. 1983. - N 17. -P. 10530-10535.

335. Kaminski M., McDonagh J. Thrombin binding to fibrin//Circulation. 1982. - N. 4. - P. 294-294.

336. Kanaide H., Mranishi T., Nakamura M. Effect divalnt cations on the conversion of fibrinogen to fibrin and fibrin polymerization/ /Amer. J. Haematol. 1982. - N 3. - P. 229-237.

337. Kastello M., Maillet F. Anticoagulanthy active heparin sulfate // Pharmacol. Rev. 1981. - Vol. 51, N 2. - P. 90-114.

338. Kelton J., Levine M. Heparin-induced thrombocytopenia / / Sem. Thrombosis and Haemostasis. 1986. - Vol. 12, N 1. - P. 59-62.

339. Kelton J.G. Acute thrombocytopenia and thrombosis. Heparin-induced thrombocytopenia and thrombotic thrombocytopenic purpura // Amer. N.-Y. Acad. Sci. 1987. - Vol. 509. - P. 205-211.

340. Kemp G., Furlan M., Beck E. Plasmic degradation of fibrinogen: the preparation of a low molecular weight derivative of fragment D//Thromb. Res. 1973. - V. 3. - P. 553-564.

341. Kher A., Bara L., Samama M. Les heparines de bas poid moleculaire // Pathol, biol. 1986. - Vol. 34, N 1. - P. 61-69.

342. Kim A., Heller J.m, Schneider S. Non-enzymatic glycosyla-tion of fibrinogen reduced fibrin clottability//Clin. Res. 1984. - N. 2. - P. 312-312.

343. King D.L., Kelton J.G. Heparin-associated thrombocytopenia // Ann. Intern. Med. 1984. - Vol. 100. - P. 535-540.

344. Koller M., Schoch U., Bucchman P. et al. Thrombinprophylaxic in visceral surgery with the low molecular weight heparin fragment kabi 2165 // Haemostasis. 1986. - N 2. - P. 69-70.

345. Kosure T., Ishida H., Vamazaki H., Ishiii M. Studies on active substances in the herbs used for Oketsu, blood coagulation, in Chinese medicine//J. Pharm. Soc. Japan. 1984. - V. 104. - N 10. - P. 1050-1053.

346. Kowalska M., Cierniewski C. The intrinsic fluorescence of human fibrinogen and fragment D and E//Thromb. a. Haemost. -1982. N 1. - P. 21-23.

347. Krupinski K., Breddin H.K., Casu B. Anticoagulant and antithrombotic effects of chemically modified heparins and pentosanpolysulfate // Haemostasis. 1990. - Vol. 20, N 2. - P. 8192.

348. Kudrjashov B., Liapina L. Der Heparin-Adrenalin-Komplex als ein humorales Factor des Anticoagulations systems//Folia Haematol. 1971. - N 3. - S. 272-284.

349. Kudryk B., Collen D., Woods K., Blomback B. Evidense for localisation of polymerization sites in fibrinogen//J/ Biol. Chem. -1974. V. 249. - P. 3322-3325.

350. Kudryk B., Reutorby J., Blomback B. Adsorbtion of plasmicfragments D to thrombin modifiod fibrinogen-sepharose//Thromb. Res. 1973. - N 2. - P. 297-300.

351. Kurosky A., Hofmann T. Kinetics of the reaction of nitrous acid with model compauds and proteins and conformational state of N-terminal grups in the chymotrypsin samily/ /Can. J. Biochem. -1972. N 12. - P. 1282-1296.

352. Kuyas C., Doolittle R. A syntetic Gly-Pro-Arg derivative that binds to plasma albumin and inhibits fibrin formation//Thromb. Haemost. 1983. - N 1. - P. 356-356.

353. Laki K., Glander J. Chemistry and physiologyof the fibrino-gen-fibrin transition//Physiol. Revs. 1964. - N 2. - P. 127-160.

354. Landis W., Waungh D. Interactions of bovine fibrinogen and thrombin. Early events in the devolopment of clot structure//Arch. Biochem. Biophys. 1975. - N 2. - P. 198-511.

355. Larrineu H., Rigullot C., Marder V. Comparative effects of fibrinogen degradation fragments D and E on coagulation//Brit. J. Haematol. 1972. - N 6. - P. 719-733.

356. Larsson U., Blomback B., Rigler R., Nilsson L. Early stadies of polymerization of fibrinogen to fibrin as studies by dinamic laser-ligh scattering/ /Thromb. a. Haemost. 1983. - N 1. - P. 355-355.

357. Latallo Z., Budzynski A., Lipinski B., Kowalski E. Inhibition of thrombin and fibrin polymerization, two activités derived from plasmin digested fibrinogen//Nature. 1964. - N 4950. - P. 11841185.

358. Latallo Z., Teisseyere E., Wegzeynowler E., Kopes M. Degradation of fibrinogen by proteolytic enzymes/ /Scand. J. Haematol. 1971. - Suppl. 13. - P. 15-17.

359. Laudano A., Coffrell B., Doolittle R. Syntetic peptides modeled of fibrin polymerization sites//Molecular biology of fibrinogen and fibrin/ New-York, 1983. P. 315-329.

360. Laudano A., Doolittle R. Fed. Proc., Biochem. 1979. - V. 38. - P. 2968-2968.

361. Laudano A., Doolittle R. Studies on syntetic peptides that bing fibrinogen and prevent fibrin polymerization//Biochemistry. -1980. N 5. - P. 1013-1019.

362. Laudano A., Doolittle R. Syntetic pptide derivates that bing fibrinogen and prevent the polymerization of fibrin monomers//Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1978. - N 7. - P. 3085-30-98.

363. Laurent T., Blomback B. On the significance of the release of two different peptides from fibrinogen during clotting/ /Acta Chem. Scand. 1958. - V. 12. - P. 1875-1877.

364. Leake L.D. The leeches as a scientific tool / / Endevour. -1983. N 7. - P. 88-93.

365. Leger D., Karniguian A., Soria J. Inhibition of some activates of thrombin by a collagen-derived octapeptide//Haemostasis. -1985. N 5. - P. 293-299.

366. Lerou J., Leelers M.H., Delahousse B. et al. Treatment of heparin associated thrombocytopenia and thrombosis with low molecular weight heparin (CY-216) / / Semin. Thrombos. Haemost. -1985. Vol. 11, N 3. - P. 326.

367. Lerou J., Leelers M.H., Delahousse B. et al. Treatment of heparin associated thrombocytopenia and thrombosis with low molecular weight heparin (CY-216) / / Semin. Thrombos. Haemost. -1985. Vol. 11, N 3. - P. 326.

368. Levine M. Low molecular weight heparin / / Agressologie. 1989. - Vol. 30, N 6. - P. 347-348.

369. Lewis B., Grassman E., Wrona L., Rangel Y. Novastan anticoagulation during renal stent implant in a patient with heparin-induced thrombocytopenia//Blood Coagulation And Fibrinolysis. -1997. V. 8. - N. 1. - P. 54-58.

370. Lewis S„ Higgins D„ Shafer J. Effect of EDTA, Gly-Pro-Arg-Pro and aminoacid replecement on the thrombin catalysed release of fibrinopeptides/ /Molecular biology of fibrinogen and fibrin. New York. - 1983. - P. 669-670.

371. Lorand L. Fibrinopeptide. New aspects of the fibrinogen-fibrin transformation//Nature. 1951. - V. 167. - P. 992-992.

372. Losito R., Losito C. Molecular weight of heparin versus biologic activity. Some additional considerations / / Semin. thrombosis and hemostasis. 1985. - Vol. 11, N 1. - P. 29-33.

373. Lundblad R„ Nesheim M„ Straight D„ Mann K. Binding of a and P-thrombin to fibrinogen / /Circulation. 1982. - № 4. - P. 294-294.

374. Lynch J., Sitko G., Lehman E., Vlasuk G. Primary prevention of coronary arterial thrombosis with the factor Xa inhibitor rTAP in a canine electrolytic injuri model//Thromb. Haemost. 1995. -V. 74. - N 2. - P. 640-645.

375. Magnusson S., Petersen T., Sottrup-Jensen Z. Complete primary structure of prothrombin//Proteases and Biol. Control. -1975. N 2. - P. 123-149.

376. Mahadoo J. Endothelial sequestration of heparin administered by the intrapulmonary route / / Atherosclerosis. 1981. - Vol. 38, N 7. - P. 197-200.

377. Mao S„ Huang J., Welebob C„ Neeper M., Garsky V., Shafer J. Identification and characterization of variants of tick anticoagulant peptide with increased inhibitory potency toward human factor Xa//Biochemistry. 1995. - V. 34. - N 15. - P. 5098-5103.

378. March N., Gaffney P., Stiff G. The effect of pentosan polysulphate (SPSU) on the fibrinolytic enzyme system / / Haemostasis. 1984. - Vol. 14, N 1. - P. 36-38.

379. Marciniak E., Greenwood M. Acquired coagulation inhibitor delaying fibrinopeptide release//Blood. 1979. - V. 53. - P. 81-92.

380. Marder V. Physicichemical studies of intermediate and final products of plasmin digestions of human fibrinogen//Thromb. Dia-thes. Haemorr. 1970. - N 39. - P. 187-195.

381. Marder V., Budzynski A., Warlow G. Comparison of the physiochemical properties of fragment D derivates of fibrinogen and DD of crosslinked fibrin//Biochem. Biophys. Acta. 1976. - N 427.- P. 1-14.

382. Marder V., Schulman N. High molecular weight derivatives of human fibrinogen produced by plasmin. II. Mechanism of their anticoagulant activity//J. Biol. Chem. 1969. - N 8. - P. 2120-2124.

383. Marder V., Schulman N., Correl W. High molecular weight derivatives of human fibrinogen produced by plasmin//J. Biol. Chem.- 1969. N 8. - P. 2111-2119.

384. Marduquian J. Nouveax polysaccharides sulfate proceedes pour leur of leur utilisation commedicaments. Заявка 2482611. Франция. Опубл. 20.11.81.

385. Marguerie G., Chagniel G., Suscillon M. The binding of Ca to bovine fibrinogen//Biochem. Biophys. Acta. 1977. - N 1. - P. 94103.

386. Marguerie G., Hudry G., Hollard D. Effects du sodium et du calcium sur la conversion du fibrinogen en fibrin//Thromb. Diath. Haemorrh. 1970. - N 3. - P. 373-384.

387. Markwardt F. Gegenwarger Stand und Entwilungs tendenzen auf dem Gebien der Trombolytika//Folia Haematol., 1974. - N 1. - P. 5-8.

388. Markwardt F. Pharmacology of hirudin, one hundred years after the first report of the anticoagulant agent in medicinal leeches // Biomed. Biochim. Acta. 1985. - Vol. 44, N 5. - P. 1007-1013.

389. Markwardt F., Hauptmann J., Nowak G et al. Pharmacological studies on the antithrombotic action of hirudin in experimental animals // Thrombos. Haemostas. 1982. - Vol. 47, N 7. - P. 226-229.

390. Massonef-Castel S., Pelissier E., Dreyfus G. et al. Prophylaxic thromboembolism of low molecular weight heparin / / Lancet. 1984. - Vol. 1. - P. 1182-1183.

391. Matsushima A., Takiuchi H., Saito Y., Inada Y. Significance of tryptophan residues in the D-domain of hte fibrin molecule in fibrin polymer formation//Biochem. Biophys. Acta. 1980. - N 2. - P. 230236.

392. Mattias F., Hocke G. On the separation of fibrinogen degradation products D and E//Biochim. Biophys. Acta. 1976. - V. 427. - P. 569-574.

393. McDonagh J., Nessel H., McDonagh R., Murano G., Blom-back B. Molecular weight analysis of fibrinogen and fibrin cheins by an imprroved sodium dodecyl sulfate del electrophoresis me-tod//Biochim. Biophys. Asta. 1972. - N 1. - P. 135-142.

394. McKay D., Laurell C. The interaction of heparin with plasma proteins. Demonstration of different binding sites for antithrombin III complex and clinical//Med. 1980. - V. 95. - N 11. - P. 69-80.

395. McKee P., Mattock P., Hill R. Subunit structure of human fibrinogen, soluble fibrin, and cross-linked insoluble fibrin//Proc/ Nat. Acad. Sci USA. 1970. - N 3. - P. 738-744.

396. Medved L., Gorcum O., Manyakov V., Belitser V. The role of fibrinogen aC-domains in the fibrin assembly process//FEBS Lett. 1985. - N 1. - P. 109-112.

397. Meinwald Y., Martinelli R., van Nispen J., Scheraga H. Mechanism of action of thrombin on fibrinogen//Biochemystry. -1980. N 6. - P. 3820-3825.

398. Meraihi Z„ Lutz 0., Frey A., Buch A.C. Heparin: biochemical acts // Arch. Int. Pharmac. 1989. - Vol. 297. - P. 286293.

399. Mester L., Szabados L. Differences constitucionelles et func-tionelies ente les fragments glucidiques du fibrinogene human normal et "d" fibrinogene human anormal//Bull. Soc. Chim. Biol. -1968/1969. N 12. - P. 2261-2266.

400. Mester L., Szabados L., Soria J. Les modifications de la composition glucidique du fibrinogene clans les cas de dysfibrinople-nemic acquese//C.r. Acad. Shi. 1970. - N 20. - P. 1813-1815.

401. Miale J., Mende T. A syntetic iodinated polypeptides that inhibits polymerization of fibrinogen//Blut. 1971. - N 2. - P. 7679.

402. Mihalyi E. Fibrinogen. Marsell Dekker Ins. - 1968. - N 4. - P. 63-63.

403. Mihalyi E., Gudfrey J. Digestion of fibrinogen by trypsin. 1. Kinetic studies of the reaction//Biochim. Biophys. Acta. 1963. -N 67. - P. 73-73.

404. Mihalyi E., Gudfrey J. Kinetic studies of the didestion of fibrinogen by y-chymotrypsin//Biohim Biophys. Acta. 1967. - 132. - P. 94-94.

405. Mikhailidis P., Barradas M., Mikhailidis A. et al. Comparision of the effect a conventional heparin and a low molecular weight heparin on platelet function / / Brit. J. Clin. Pharmacol. -1984. Vol. 17, N 1. - P. 43-48.

406. Mills D. A molecular model for the proteolysis of human fibrinogen by plasmin //Biochim. Biophys. Acta. 1972. - №263. - P.619.619.

407. Mills D., Lienner J. Partial chemical characterization of the isolated y-chain of human fibrinogen//Arch. Biochem. Biophys. -1969. N 130. - P. 629-629.

408. Miraglia C., Greenberg C. Measurement of blood coagulation factor XHIa formation in plasma containing Gly-Pro-Arg-Pro // Anal. Biochem. 1985. - N 1. - P. 165-171.

409. Mitchell., Beller F. Quantitation of the coagulation inhibition in vivo due to brenkdown products of fibrin//Thromb. Diath. Haem-orrh. 1970. - N 3. - P. 477-485.

410. Morin Y. Fraxiparine: analytical and structural data. Pharmacology, clinical trials. Paris, 1987. - 14 p.

411. Muller M., Burchard W. Fibrinogen fibrin transformation on characterized during the course of reaction by their intermediate structures//Prepr. Short. Commun. IUPAC. - 1980. - V. 3. - P. 1531-1534.

412. Muller M., Burchard W. Fibrinogen fibrin transformation on characterized during the course of reaction by their intermediate structures//Prepr. Short. Commun. IUPAC. - 1980. - V. 3. - P. 1531-1534.

413. Muller M., Lasarcyk H., Burchardt W. Fibrinogen fibrin transformation. 2.Influence of temperature, pH and various enzymes on the intermediate structures//J. Biol. Macromol. - 1981. - N 1. -P. 19-24.

414. Murano G., Alving B„ Williams L„ Wflz D. Rabbit fibrin: Characterization of the separated chains // Thromb. Res. 1982. -№ 1. - P. 125-131.

415. Nair C., Shan G., Dhell D. Effect of temperature, pH and ionic strength and composition on fibrin network structure and its development//Thromb. Res. 1986. - N 6. - P. 809-816.

416. Nieuwenhuizen W., Voskuilen M., Vermond A., Havercate F., Hermans J. A fibrinogen fragments D with calcium binding but without anticlotting properties//Biochem. Biophys. Acta. 1982. -N 2. - P. 190-192.

417. Nossel H., Hurlet-Jensen A., Liu Ch. Fibrinopeptide releast from fi,rinogen / / Molecular biology of fibrinogen a. fibrin / New-York, 1983. P. 269-278.

418. Nossel H., Kaplan R., Spanondis K., Soland T., Butler J. The generation of fibrinopeptide A in clinical blood samplex. Evidence for thromin activity//J. Clin. Invest. 1976. - V. 58. - P. 1136-1144.

419. Nossel M. Relative proteolysis of the fibrinogen P-chain by thrombin and plasmin as a determinant of thrombosis//Nature. -1981. V. 291. - P. 165-167.

420. Nussenzweig V., Seligmann M., Pelmont G., Grabar P. Les products de degradation du fibrinogene humain par le plas-mine//Ann. Inst. Pasteur. 1961. - N 2. - P. 377-389.

421. Ohta N., Brush M., Jacobs J. Interaction os antistasin-related peptides with factor Xa: identification of a core inhibitory sequence/ /Thromb. Haemost. 1994. - V. 72. - N 6. - P. 825-830.

422. Okamoto S., Hijikata A., Kinjo K., Kikumoto R. A novel series of synthetic thrombininhibitors kaving extremeli potent and highly selective action // Kobe J. Med. Sci. 1977. - Vol. 21. - P. 43-51.

423. Olexa S., Budzynski A. Evidence for four different polymerization sites involved in human fibrin formation//Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1980. - N 3. - P. 1374-1378.

424. Olexa S., Budzynski A. Localization of a fibrin polymerization site//J. Biol. Chem. 1981. - N 7. - P. 3544-3549.

425. Olexa S., Budzynski A. Prima by soluble plasmic degradation products of human crosslinked fibrin. Isolation and stoichiometryoí the DD-E complex//Biochem. 1979. - V. 18. - P. 991-995.

426. Olexa S., Budzynski A., Doolittle R., Cottroll B., Green T. Structure oí fragment E species oí from human crosslinked fibrin/ /Biochemistry. 1981. - V. 21. - P. 6139-6145.

427. Osbahr A. The action of thrombin on modified fibrino-gen/ /Thromb. a. Haemost. 1983. - N 3. - P. 208-213.

428. Pandya B., Budzynski A., Rubin R., Olexa S. Anticoagulant proteases from western diamondlack ratt lesnake venon//Fed. Proc. 1981. - V. 40. - P. 1970-1970.

429. Pandya B., Rubin R., Olexa S., Budzynski A. Unique degradation of human fibrinogen by proteases from western diamondlack ratt lesnake (Crotalus atrox) venon//Toxicon/ 1983. - V. 21. In press.

430. Pastorova V., Liapina L., Smolina T., Ashmarin I. Anticoagulant and fibrinolytic effects of prolin-containing peptides//Izv. Akad. Nauk. Ser. Biol. 1998. - N. 3. - P. 390-394.

431. Philips H., York I., Lindal H. Bovine fibrinogen. 11. Effects of tyrosine modification of fibrin monomer aggregation//Biochemistry. 1973. - N 19. - P. 3642-3647.

432. Pizzo S., Taylor L., Schwartz M., Hill R., McKee P. Subunit structure oí fragment D from fibrinogen and crosslinked fibrin//J. Biol. Chem. 1973. - V. 248. - P. 4584-4590.

433. Pouit L., Hudry-Cleorgeon G., Sisillon M. Electron microscopi study of positiv chagres on fibrin fibres//Biochem. Biophys. Ata. 1973. - N 1. - P. 99-105.

434. Ramirez-Lassepas M., Cipolle R.J., Redvold K.A. et al. Hepa-rin-induced thrombocytopenia in patients with cerebrovascular ischemic disease // Neurology. 1984. - Vol. 34. - P. 736-740.

435. Reganon E., Vila V., Aznar J. Estudio analítico de la degradación plasminica de la fibrina no estabilizata//Sangre. 1977. - N4. P. 453-460.

436. Reitman S., Fraenkel S. A Colorimetric Method for the determination of Serum Glutamic Oxaloacetic and Glutamic Ryruvic Transaminases // Amer. J. Clin. Path. 1957. - Vol. 28, N 1. - P. 56-63.

437. Root-Bernstein R., Westall R. Fibrinopeptide A binds Gly-Pro-Arg-Pro/ /Proc. Nat. Acad.Sci. USA. 1980. - V. 81. - P. 43394342.

438. Rostin M., Moutestruc J., Monin G. et al. Fraxiparine -clinical applications / / Fundam. Clin. Pharmacol. 1990. - N 4. - P. 17-23.

439. Salzman E.W., Deykin D., Shapiro R.M. Heparin. Chemical and biology properties, clinical applications / / New Eng. J. Med. -1982. Vol. 292. - P. 1046-1050.

440. Salzman E.W., Rosaberg R.D., Smith M.H. et al. Effect of heparin and heparin fractions on platelet aggregation // J. Clin. Invest. 1980. - Vol. 65. - P. 64-73.

441. Samama M., Hemker H.C. Low molecular weight heparin -clinical use // Haemostasis. 1988. - Vol. 26, N 4. - P. 4-14.

442. Sass G., Pepper D.S., Cashi J.D. Investigation on antithrombin in normal plasma and serum / / Brit. J. Haematol. -1979. Vol. 30, N 6. - P. 265-272.

443. Schafer A.I. The hypercoagulable state / / Ann. Later. Med. 1985. - Vol. 102, N 6. - P. 814-828.

444. Schaffer L., Davidson J., Vlasuk J., Siegl P. Antithrombotic efficacy of recombinant tick anticoagulant peptide. A potent inhibitorof coagulation factor Xa in a primate model of arterial thrombosis/ /Circulation. 1991. - V. 84. - N. 4. - P. 1741-1748.

445. Scheraga H. Interaction of thrombin and fibrinogen and the polymerization of fibrin-monomer/ /Molecular Biology of fibrinogen and fibrin. New York, 1983. P. 330-343.

446. Scheraga H., Laslowski M. The fibrinogen-fibrin conver-tion/ /Adv. Protein Chem. 1975. - V. 12. - P. 2-129.

447. Schimisu A., Lano T., Saito J., Inada J. Tryptophan residue in polymerization site of the carboxyl terminal domein//Int. J. Biol. Macromol. 1986. - N 5. - P. 301-305.

448. Schraden J. Nidermolekulare heparine / / Arzmimittel therapie. 1988. - Bd. 6, N 5. - S. 147-155.

449. Sederal L.S., Van der Does L. Antithrombotic activity of pentasaccharides //J. Biomed. Mat. Res. 1981. - Vol. 15, N 6. - P. 819-828.

450. Shafer J., Higgins D., Lewis S. Study steit kinetic parameters for the thrombin catalyzed conversion of human fibrinogen to fibrin//Thromb. a. Haemost. 1983. - N 1. - P. 186-186.

451. Shainoff J., Dardik N. Fibrinopeptide B and aggregation of fibrinogen//Science. 1979. - V. 204. - P. 200-202.

452. Shainoff J., Roenigk H. Fibrin complex in intermediary coagulation//Int. J. Dermatol. 1976. - N 10. - P. 738-741.

453. Silver D., Kapasch D.N., Tsoi E.K. Heparin-induced thrombocytopenia, thrombosis and hemorrhage / / Ann. Surg. -1983. Vol. 198. - P. 301-306.

454. Smith R., Green J. Actions and interactions of antithrombin and heparin//Brit. J. Haemotol. 1987. - V. 66, N 2. - P. 415-421.

455. Smith R„ Shaw E. Pseudotrypsin//J. Biol. Chem. 1969.- N 17. P. 4704-4712.

456. Soderquist T., Blomback B. Fibrinogen. Structure and evolution//Naturwissenschaften. 1971. - N 1. - P. 16-23.

457. Soulier I. Metabolisme du fibrinogene//Nouvelle rev. Franc. Hematol. 1965. - N 2. - P. 323-327.

458. Stein R., Preiss D.U. Antikoagulatien / / Krankenhous Arzt. 1984. - Bd. 57. - S. 24-32.

459. Stone S.R. Effect of heparin on the interaction between thrombin and hirudin // Eur. J. Biochem. 1987. - Vol. 169, N 2. -P. 373-376.

460. Stremberger A., Stohr R., Ziegler L., Blumel G. Actionof radix Salvia milthiorrhizae decoctions on cjagulation and fibrinoly-sis//Thromb. Haemost. 1983. - V. 50. - N 1. - P. 198-198.

461. Takagi K., Suzuki S. Anticoagulant peptides jbtained from human fibrinogen degradation products by plasmin//Thromb. Res. -1979. N 16. - P. 737-746.

462. Tanaka S., Tomoike H. Antithrombotic and haemorrhagic effects of hirudin // Jpn. Heart J. 1988. - Vol. 29. - P. 77-79.

463. Thomas D.P. Heparin. In: Clinics in haematology, thrombosis. London, 1981. - P. 443-458.

464. Thomas D.P., Merton R.E. Effects of low molecular weight heparins // Thrombos. Res. 1985. - Vol. 44, N 6. - P. 234-238.

465. Trangui-Pouit L., Marder V., Sscillon M. Electronic microscopic studies of plasma degradation products of fibrinogen implication for the disulfide structur of fibrinogen//Biochem Biophys. Acta. -1975. N. 2. - P. 189-199.

466. Triantaphyllopoulos D., Triantophyllopoulos E. Solubility of fibrin clots in solutions of heparin//Nature. 1964. - 4963. - P. 1096-1098.

467. Tyler H. Hexose content of bovine fibrinogen and evidense against its release by fibrin stabilizing factor//Nature. 1966. - N 5040. - P. 1045-1046.

468. Uszynsky M. Anticoagulant activity peptides from the human placenta//Thromb. Res. 1979. - V. 16. - P. 689-694.

469. Van Ryn Me Kenna J., Ofosu F., Hirsh J., Buchman M. Antithrombotic effects of glycosaminoglycans with different degrees of sulphation // Brit. J. Haematol. 1989. - Vol. 71, N 2. - P. 265-269.

470. Verstrate M. Clinical usage of heparin / / Triangle. 1984. - Vol. 23, N 2. - P. 49-55.

471. Verstrate M., Machin S.J. Clinical Usage of heparin. Present and future frends / / Scand. J. Haematol. 1980. - Vol. 25. -P. 188.

472. Vincente G., Alberga S., Lopex B. Does subunit B//Thromb. a. Haemost. 1983. - N 2. - P. 621-621.

473. Visser A., Payens T. A light scattering study of the kinetics of fibrin polymerization//Protides. Biol. Fluigs./Proc. 28th Colloq., Brussels, 1980. P. 325-326.

474. Vlasuk J. Structural and functional characterization of tick anticoagulant peptide (TAP): a potent and selective inhibitor of blood coagulation factor Xa//Thromb. Haemost. 1993. - V. 70. - N 1.- P. 212-216.

475. Vun C., Evans S., Chong B. Cross-reactivity study of low molecular weight heparins and heparinoid in heparin-induced thrombocytopenia/ /Thromb. Res. 1996. - V. 81. - N 5. - P. 525-532.

476. Walenga J., Fasanella A., Iqbal O., Hoppensteadt D., Ahmad S., Wallis D., Bakhos M. Coagulation laboratory testing in patients treated with argatroban//Semin. Thromb. Haemost. 1999. - V. 25. - Suppl. 1. - P. 61-66.

477. Walenga J.M., Fareed J., Hoppensteadt D et al. / Fraxiparine Recent Pharmacological and Clinical Data. Stuttgart, 1990. - P. 103-118.

478. Walenga J.M., Fareed J., Hoppensteadt D et al. Ex vivo effects of low molecular weght heparins: relevance to clinical effects / / Fraxiparine Second International Symposium. Monte Carlo, 1989. - P. 26-27.

479. Wang J., Hsu M., Tery C. Antihemostatic effect of Hsien-Ho-Tsao (Agrimonia pilosa) // Amer. J. Clin. Med. 1984. - Vol. 12, N 1-4. - P. 116-121.

480. Wang L., Huhle G., Malsch R. Determination of heparin-induced Ig-G antibody in heparin-induced thrombocytopenia type II//Eur. J. Invest. 1999. - V. 29. - N 3. - P. 232-237.

481. Wanga Z., Herkwardt F. Heparin in the treatment of thrombosis // Med. J. Aust. 1984. - Vol. 121. - P. 17-21.

482. Watt K., Cotrell B., Strong D., Doolittle R. Amino acid sequence studies on the a-chein of human fibrinogen//Biochemistry. -1979. N 24. - P. 5410-5416.

483. Watt K., Takagi N., Doolittle R. Amino acid sequence studies on the ß-chein of human fibrinogen//Biochemistry. 1979a. - N 1. - P. 68-76.

484. Weinstein M., Deykin D. Quantitative abnormality of an ci-Chain molecular weight from in the fibrinogen of cirrhotic pa-tients//Brit. J. Haematol. 1978. - V. 40. - P. 617-630.

485. Weis H.J. Antiplatelet therapy // N. Engl. J. Med. 1988. - Vol. 298. - P. 1344-1347.

486. Williams R. Morphology of bovine fibrinogen monomers and fibrin oligomers//J. Mol. Biol. 1981. - N 3. - P. 399-408.

487. Williams R. Morphology of fibrinogen monomers and fibrin protofibrils//Molecular Biology of fibrinogen and fibrin/NYAS, 1983. P. 180-194.

488. Worowski K. Molecularne mechanismy aktywacyi krzepnie-cia krwi i fibrinolizy//Post. Hig. Med. Dosw. 1980. - N 34. - S. 189-233.

489. Yoshimoto T., Saito Y., Inada Y. Non-clottable fibrinogen by photooxydation in blood plasma//Photochem. a. Photobiol. 1987. -N 5. - P. 675-676.

490. Zimmerman E. Zur Evolution des Gerinningssystems aus primitived Abwehrmechanismen//Boehring. Invest. Mitt. 1983. -N 73. - S. 1-12.

491. Zimmermann E. Die heterogenitat das fibrinogens structur-probleme in der gerinnungstorschund//Struct. und Func. Fibrinogens Blutgerinn, und Microzirculat Verhandlungaber/New-York, 1976. S. 22-25.

492. Zimmermann R., Materna H., Kleine-Katthafer R. The mechanism of fibrinmonomer aggregation//Hope Sculers J. Physiol. Chem. 1978. - N 9. - P. 1169-1169.

493. Zucher M. Heparin and platelet function//Fed. Proc. -1979. V. 36. - P. 47-52.