Психовегетативные особенности больных с жировой болезнью печени различной этиологии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Талицкая, Елена Анатольевна

• Талицкая, Елена Анатольевна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Талицкая, Елена Анатольевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Особенности формирования и течения жировой болезни печени в

зависимости от этиологического фактора

1.2. Роль вегетативной нервной системы в условиях патологии печени 25 1.3 Изучение психологических особенностей и качества жизни при патологии печени

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика больных

2.2 Методы исследования

2.2.1 Методы клинического исследования

2.2.2 Клинические, биохимические и иммунологические исследования, проводимые пациентам

2.2.3 Инструментальные методы исследования

2.2.4 Оценка состояния вегетативной нервной системы

2.2.5 Оценка психосоматического статуса

2.3 Формирование и характеристика изучаемых групп

2.3.1 Распределение пациентов на сравниваемые группы

2.4 Методы лечения

2.5 Статистическая обработка полученных данных

ГЛАВА 3 КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И ПСИХОВЕГЕТАТИВНЫЕ ОСОБЕННОСТИ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ

АЛКОГОЛЬНЫМ И НЕАЛКОГОЛЬНЫМ СТЕАТОГЕПАТИТОМ

3.1 Особенности клинического течения алкогольных и неалкогольных стеатогепатитов

3.2 Особенности вегетативной регуляции у пациентов с алкогольным и неалкогольным стеатогепатитами и группы контроля

3.2.1 Частотный анализ вариабельности ритма сердца в оценке вегетативной регуляции при жировой болезни печени различной этиологии

3.2.2 Спектральный анализ вариабельности ритма сердца в оценке вегетативной регуляции при жировой болезни печени различной этиологии

3.2.3 Индексы регуляторных систем вегетативной нервной системы

3.2.4 Показатели временного анализа состояния системы регуляции сердечного ритма

3.2.5 Оценка исходного вегетативного тонуса и вегетативной реактивности по данным вариационной пульсограммы

3.3 Особенности индивидуально-психологических характеристик по данным психологических опросников

3.4 Качество жизни больных с алкогольным и неалкогольным стеатоге-патитами

3.5 Результаты лечения больных с неалкогольной жировой болезнью печени

ГЛАВА 4 ИСПОЛЬЗОВАНИЕ АНАЛИТИЧЕСКИХ МЕТОДОВ

ПРИКЛАДНОЙ СТАТИСТИКИ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Психовегетативные особенности больных с жировой болезнью печени различной этиологии»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

В связи со значительным употреблением алкоголя в России, увеличением распространенности ожирения, инсулинорезистентности и метаболического синдрома наблюдается рост хронических заболеваний печени [116].

При алкогольной болезни встречается несколько вариантов повреждения паренхимы печени, вызванного систематическим употреблением алкоголя: сте-атоз, алкогольный гепатит и цирроз печени. К развитию алкогольной болезни предрасполагают несколько основных факторов: количество употребляемого алкоголя, нутритивный статус, генетический полиморфизм ферментов, участвующих в метаболизме алкоголя, пол [31]. Среди госпитализированных пациентов с алкогольной болезнью печени, частота алкогольного гепатита составляет от 10 до 30% по результатам гистологических исследований [112].

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является заболеванием, которое, как правило, ассоциировано с метаболическим синдромом и протекает в виде стеатоза печени и неалкогольного стеатогепатита (НАСГ). По последним данным неалкогольная жировая болезнь печени в 100% встречается у пациентов с абдоминальным ожирением и метаболическим синдромом. Неалкогольная жировая болезнь печени широко распространена в популяции, она выявляется у 20-30% населения западноевропейских стран и США. Согласно общедоступным данным в общей популяции неалкогольный стеатогепатит встречается у 2-3% [18].

Морфологические признаки неалкогольного стеатогепатита отражают развитие некровоспалительной реакции на фоне крупнокапельного стеатоза печени и аналогичны таковым при алкогольном стеатогепатите. Как и алкогольная жировая болезнь печени (АЖБП), неалкогольная жировая болезнь печени имеет стадии развития от стеатоза печени к стеатогепатиту, далее к фиброзу и

терминальной стадии заболевания печени - циррозу. При естественном течении НАЖБП среди пациентов со стеатозом печени у 12-40% через 8-12 лег возникает неалкогольный стеатогепатит. При естественном течении НАСГ у 15% больных неалкогольным стеатогепатитом развивается цирроз печени и печеночная недостаточность. У 7% больных с циррозом печени в течение 10 лет развивается генатоцеллюлярная карцинома [68].

Проявления вегетативных нарушений при заболеваниях печени разнообразны. Утомляемость, слабость, усталость являются частыми жалобами у больных с НАЖБП, которые находятся в диапазоне от легкой усталости в повседневной жизни до выраженной слабости, при этом, они могут повлиять на качество жизни в этой группе пациентов [86]. Пациенты с НАЖБП и АЖБП испытывают значительные вегетативные, когнитивные и функциональные нарушения, влияющие на повседневную деятельность, которые не всегда связаны с печеночной энцефалопатией [120]. В последних исследованиях предположили связь между вариабельностью сердечного ритма (ВСР) при НАЖБП с обычными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, резистентностью к инсулину, уровнем лептина, а также с уровнем циркулирующего асимметричного диметиларгинина [129]. Злоупотребление алкоголем увеличивает вегетативные нарушения [53, 54]. С другой стороны, умеренное потребление алкоголя повышает ВСР [117]. При сравнении качества жизни пациентов с НАЖБП и пациентов с хроническими вирусными гепатитами В и С, первая группа имела значительно более низкое качество жизни [92]. При исследовании качества жизни у пациентов с употреблением алкоголя у мужчин от 40 до 80 г/сут. по результатам исследования испанских авторов показано, что умеренно пьющие пациенты показывают лучшие показатели качества жизни, чем трезвенники [54]. По другим данным злоупотребление алкоголем у мужчин более 80 г/сут. приводят к худшей самооценке физического и психического здоровья [61, 141].

Таким образом, данные предыдущих исследований противоречивы и свидетельствуют о целесообразности изучения психовегетативных особенностей у пациентов с жировой дистрофией печени различной этиологии. Количество

сравнительных работ изучающих алкогольные и неалкогольные стеатогепатиты по клиническим параметрам единичны, особенно в отечественной литературе. В связи с изложенным, комплексное сравнительное изучение стеатогепатитов различной этиологии весьма актуально.

Степень разработанности темы исследования

В доступных литературных источниках очень мало работ по исследованию психовегетативных особенностей больных с жировой болезнью печени при помощи методики ВСР и оценки их качества жизни, не проведен сравнительный анализ пациентов с алкогольными и неалкогольными стеатогепати-тами. Дальнейшее комплексное изучение вегетативного статуса, качества жизни, психологических особенностей у больных со стеатогепатитами алкогольной и неалкогольной этиологии, позволит оценить различие в этих группах пациентов и определить новые подходы к диагностике и лечению данной категории больных.

Цель исследования

Изучить и оценить взаимосвязи клинической картины, вегетативного статуса, психологических характеристик и показателей качества жизни у пациентов со стеатогепатитами алкогольной и неалкогольной этиологии.

Задачи исследования

1. Выявить и сравнить клинические различия и особенности течения заболевания у пациентов со стеатогепатитами алкогольной и неалкогольной этиологии.

2. Оценить и сравнить вегетативный тонус и вегетативную реактивность у больных со стеатогепатитами алкогольной и неалкогольной этиологии.

3. Определить и сопоставить психологические особенности у больных со стеатогепатитами алкогольной и неалкогольной этиологии.

4. Исследовать и сравнить качество жизни у больных со стеатогепатитами алкогольной и неалкогольной этиологии.

5. Изучить характер взаимосвязей между клиническими, психовегетативными особенностями и качеством жизни у больных со стеатогепатитами алкогольной и неалкогольной этиологии.

Научная новизна исследования

1. Впервые разработана и использована комплексная и теоретически значимая сравнительная оценка взаимосвязей между характером течения заболевания и показателями качества жизни пациентов со стеатогепатитами алкогольной и неалкогольной этиологии.

2. Впервые дана сравнительная оценка вегетативного статуса у больных со стеатогепатитами алкогольной и неалкогольной этиологии.

3. Впервые проведено сравнительное исследование между психологическими особенностями и показателями качества жизни у больных со стеатогепатитами алкогольной и неалкогольной этиологии.

4. Впервые проведен анализ взаимосвязей клинической картины, вегетативного статуса, психологических характеристик и качеством жизни у больных со стеатогепатитами алкогольной и неалкогольной этиологии.

Теоретическая и практическая значимость работы

1. Разработан и предложен комплексный метод диагностики стеатогепа-титов алкогольной и неалкогольной этиологии, включающий в себя не только исследование клинического характера (объективные данные, клинические, биохимические, вирусологические исследования крови, УЗИ, ФГДС), но также оценку психологических индивидуальных особенностей, вегетативного статуса и показателей качества жизни каждого пациента.

2. Установлены множественные прямые и обратные взаимосвязи между клиническими, вегетативными, психологическими особенностями и качеством жизни у больных со стеатогепатитами алкогольной и неалкогольной этиологии.

Методология и методы исследования

Объектом исследования были 59 пациентов с алкогольным стеатогепати-том, 61 пациентов с неалкогольным стеатогепатитом и 30 человек - группа контроля. Предметом исследования - психовегетативный статус. Методы исследо-

вания включали в себя общеклинические, лабораторные, инструментальные, исследование ВСР и психологические тесты. Достоверность полученных данных подтверждена методами математической статистики.

Положения, выносимые на защиту:

1. Вегетативные изменения при стеатогепатитах различной этиологии выражены смещением вегетативного равновесия в сторону преобладания симпатической нервной системы.

2. Клиническая картина стеатогепатитов различной этиологии сопровождается изменением вариабельности ритма сердца, которая снижается при нарастании степени тяжести заболевания.

3. У больных с алкогольным стеатогепатитом наблюдается более выраженная вегетативная дезадаптация, которая проявляется выраженным снижением вариабельности сердечного ритма, резким повышением активности симпатической нервной системы, явлениями перенапряжения активности регулятор-ных систем, гинерсимпатикотонией и асимпатикотонией.

4. Тяжесть заболевания у больных со стеатогепатитами алкогольной и неалкогольной этиологии определяет выраженность психовегетативных изменений. Психологический статус и качество жизни больных с стеатогепатитами алкогольной этиологии на изучаемом этапе не отражают тяжесть заболевания.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты диссертационного исследования внедрены в гастроэнтерологических отделениях МБЛПУ « Городская клиническая больница №1» г. Новокузнецка и Кузбасского областного гепатологического центра, МБУЗ ГКБ №3 им. Подгорбунского г. Кемерово. Внедрены в учебный процесс кафедры подготовки врачей первичного звена здравоохранения ГБОУ ВПО КемГМА Минздрава РФ.

Степень достоверности и апробация результатов

Степень достоверности полученных результатов проведенного исследования определяется его достаточным объемом и выборки обследуемых пациен-

тов, достаточным количеством выполненных наблюдений с использованием современных методов исследований и адекватных методов статистической обработки данных.

Апробация результатов исследования

Материалы диссертации доложены: на XIX Российской Гастроэнтерологической Неделе (Москва, 30 сентября - 2 октября 2013 г.); на XV Юбилейном международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург - Га-стро-2013»; на расширенном заседании абробационной комиссии по специальности «Внутренние болезни» ГБОУ ВПО ГБОУ ВПО КемГМА Минздрава от РФ 12.12.2014г.

Публикации

По теме диссертационного исследования опубликовано 10 научных работ, в том числе 3 работы в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией для публикации основных результатов диссертационных работ на соискание ученой степени доктора и кандидата медицинских наук.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 115 страницах машинописного текста. Состоит из введения, аналитического обзора литературы, описания материалов и методов исследования, глав собственных исследований, их обсуждений и статистической обработки материалов, заключения и выводов, иллюстрирована 6 рисунками и 24 таблицами. Указатель литературы содержит 154 источников, в том числе 103 зарубежных авторов.

Личный вклад автора заключается в разработке концепции комплексного обследования пациентов, объективном осмотре, проведении анкетирования и обработке анкет, исследовании вегетативного статуса, консультировании и консервативном лечение пациентов, сборе материалов, их систематизации, анализе и статистической обработке, написании статей, тезисов, докладов и диссертации.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Особенности формирования и течения жировой болезни печени в зависимости от этиологического фактора

Жировая болезнь печени (ЖБП) имеет большое распространение в популяции и развивается как у лиц употребляющих алкоголь, так и не употребляющих алкогольные напитки. Независимо от этиологического фактора жировая болезнь печени имеет две основные формы: стеатоз и стеатогепатит, которые у отдельных больных могут привести к циррозу печени и гепатоцеллюлярной карциноме [145].

Исследования в Японии и Италии показывают, что распространенность жировой болезни печени в общей популяции составляет до 58%. Наиболее важными факторами риска жировой болезни печени являются ожирение, инсу-линорезистентность и злоупотребление алкоголем. По данным итальянских исследователей, у лиц, злоупотребляющих алкоголем, жировая болезнь печени возникает в 46% случаев, в 76% - у лиц с ожирением, в 95% у лиц, имеющих два фактора риска, - ожирение и употребление алкоголя. Эти расчеты показывают, что жировая болезнь печени больше ассоциирована с ожирением, чем со злоупотреблением алкоголя [63].

По данным разных исследователей у 80% больных с ожирением, сахарным диабетом 2 типа или при использовании некоторых лекарств развиваются ЖБП. Среди лиц, которые в течение нескольких лет потребляют 30-60 г алкоголя в день (а это 10-20% населения) распространенность ЖБП была только у 45%. В то время как алкогольный стеатогепатит (АСГ) развивается в 85% в группе алкогольной ЖБП, а неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) развивается только у 20% больных в группе НАЖБП. Прогрессирование стеатогепатита в

цирроз печени почти одинаково в обеих группах [58]. Эти статистические данные показывают, что алкоголь, по-видимому, приводит к ЖБП реже, чем ожирение, сахарный диабет или прием некоторых лекарственных препаратов. Однако, стеатогепатит развивается более быстрыми темпами у лиц злоупотребляющих алкоголем [76].

По этиологическому фактору принято выделять алкогольную жировую болезнь печени (АЖБП) и неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП); соответственно алкогольный стеатогепатит (АСГ) и неалкогольный стеатогепатит (НАСГ). НАСГ заметно уступает распространенности алкогольному стеато-гепатиту (АСГ), соотношение составляет НАГС/АСГ=1/10-15. При гистологических исследованиях доля НАСГ 7-9%. В настоящее время НАСГ и АСГ анализируется в литературе раздельно, но общая морфологическая картина позволяет предполагать наличие общих патогенетических звеньев и общих лечебных подходов.

Паренхиматозная жировая дистрофия печени связана, главным образом, с накоплением триглицеридов в цитоплазме геиатоцитов. Морфологическим субстратом паренхиматозной жировой дистрофии являются свободные липиды, которые появляются в цитоплазме при деструкции мембранных структур клетки, которая в свою очередь возникает при нарушении связи белков с липидами-декомпозиции. Центральную роль в метаболизме жиров в организме играет нормальный метаболизм триглицеридов в печени. Свободные жирные кислоты током крови приносятся в печень, где они преобразуются в триглицериды, фосфолипиды и сложные эфиры холестерина. Утилизация свободных жирных кислот в печени происходит в трех направлениях: 1) окисление в митохондриях, 2) синтез и экспорт ЛПНП, 3) изготовление и хранение триглицеридов в виде капель липидов. Липопротеины секретируются в плазму, после того как липиды образуют комплексы с белками, которые также синтезируются в клетках печени. Количество триглицеридов в гепатоцитах при нормальном метаболизме невелико и трудно определяются при обычных микроскопических исследованиях [77].

При окраске срезов печени гемотоксилином и эозином признаками жировой дистрофии будет визуализация бледной и пенистой цитоплазмы гепатоци-тов. В дальнейшем при увеличении жировых включений в цитоплазме появляются мелкие вакуоли. Таким образом, в генатоцитах вначале появляются гранулы липидов (пылевидное ожирение), затем мелкие капли их (мелкокапельное ожирение), которые в дальнейшем сливаются в крупные капли (крупнокапельное ожирение) или в одну вакуоль, которая сдвигает ядро на периферию при заполнении всей цитоплазмы. Обычно жировые отложения в печени начинается на периферии, реже в центре долек; при значительно выраженной дистрофии ожирение клеток печени имеет распространенный характер.

Принято выделять 4 категории жировой болезни печени: тип 1 - простой стеатоз, тип 2 - стеатоз и лобулярное воспаление, тип 3 и 4 - стеатоз, лобуляр-ное воспаление и баллонная дегенерация гепатоцитов + фиброз. Особое внимание уделяется пациентам с признаками воспаления и фиброза, т.е. со стеатоге-патитом, т.к. дальнейшая негативная эволюция процесса приводит к развитию цирроза печени [6, 58].

Подавляющая масса населения, а по данным ВОЗ - 90%, употребляет алкоголь, причем 40-45% населения употребляет алкоголь регулярно (преимущественно мужчины). Потребление этанола на душу населения в России занимает одно из первых мест в мире и достигает 17 л/год. По данным ВОЗ при употреблении 8 литров алкоголя на душу населения, начинается деградация общества. Поэтому эта проблема приобретает не только медицинское, но и социальное значение. По официальным данным в России алкоголизмом страдают свыше 10 млн. человек, а в США 13,8 млн. человек и около 14 тысяч из них умирают от цирроза печени [23]. В Европе 15% жителей (58 млн.) употребляют избыточное количество алкоголя [93]. Смертность от болезней печени в России в 3 раза выше мировой [51, 80].

Отличительной особенностью алкогольных поражений печени является четкая зависимость от количества употребляемого алкоголя. Согласно данным шведских ученых «Ьшкор^ ишуетаН» выявлено, что умеренное употребление

алкоголя не приводит к жировой дистрофии печени, а риск развития ЖБП можно связать исключительно с регулярным злоупотреблением алкоголя в больших дозах. Гепатотоксический эффект алкоголя определяется главным образом содержанием этанола [8]. Большинство исследователей считают, что прием мужчинами 40 г (а женщинами 20 г) чистого этанола в день на протяжении 5-10 лет приводит к высокому риску развития АСГ [89, 93]. По данным D. V. Grabb жировая инфильтрация печени развивается примерно у 90% людей, которые ежедневно употребляют более 60 г чистого этанола в день. По данным литературы, при приеме алкоголя в опасных дозах цирроз печени развивается в 6-41% случаев [89, 112, 114].

Алкогольный стеатогепатит, обычно протекающий бессимптомно, может быть полностью обратим при отказе от алкоголя примерно через 4-6 недель. Вместе с тем некоторые исследования показали, что прогрессироваиие фиброза и исход в цирроз печени происходит у 5-15% пациентов, несмотря даже на полный отказ от употребления алкоголя [80, 82,133].

Факторами риска развития алкогольного поражения печени являются не только «опасные дозы», но и генетическая предрасположенность, женский пол, ожирение и дефицит веса, вирусные гепатиты, применение препаратов, которые метаболизируются в печени [136]. Генетическая предрасположенность объясняется генетическим полиморфизмом ферментов, особенно алкогольде-гидрогеназы, ацетальдегидрогеназы и цитохрома Р 450 [6, 7].

Например, неактивная альдегиддегидрогеназа обнаруживается у 50% китайцев и японцев, в результате наблюдается низкая толерантность этих народов к алкоголю, удерживает их от употребления больших доз алкоголя и снижает риск развития алкогольной болезни печени. Женщины больше чувствительны к алкоголю, так как у них снижено количество желудочной фракции алкогольде-гидрогеназы; имеет значение колебания в степени абсорбции алкоголя и различия в пропорциональном содержании жира в разные фазы менструального цикла [56]. Необходимо знать, что многие лекарственные препараты становятся

гепатотоксичными (парацетамол, аспирин, психотропные препараты и т.д.) у лиц злоупотребляющих алкоголем, при этом риск поражения печени увеличивается в несколько раз. Это связано с конкурентным метаболизмом этих препаратов с участием системы цитохрома Р450. Если злоупотребление алкоголем сочетается с хроническими вирусными гепатитами заболевание печени прогрессирует быстрее, и риск развития гепатоцеллюлярной карциномы становится выше. Также поражение печени у лиц, которые употребляют алкоголь, усиливается при общем недоедании.

Отрицательное влияние алкоголя на печень определяется несколькими механизмами:

1. Этанол оказывает прямое гепатотоксичное действие. Фосфатидилхо-лин и другие фосфолипиды мембран гепатоцитов и митохондрий растворяются под действием этанола. Митохондрии в результате алкогольной интоксикации теряют способность метаболизировать триглицериды и повреждение митохондрий лежит в основе жировой дистрофии печени.

2. Крайне токсичным для гепатоцитов является метаболит алкоголя -ацетальдегид. Основное количество ацетальдегида остается в гепатоцитах и путем активации перекисного окисления липидов и деполимеризации белков приводит к разрушению плазматических мембран; в результате этого нарушается мембранный транспорт, повышается проницаемость мембран, нарушается функция рецепторов. Клетки Ито, которые синтезируют коллаген, также стимулируются ацетальдегидом, и это способствует развитию и прогрессированию фиброза печени [6, 9].

3. Алкоголь подавляет секрецию гепатоцитами вновь синтезированных белков, в результате происходит накопление белка, а вслед за этим и воды в гепатоцитах [56,108].

4. Алкоголь может запустить аутоиммунные механизмы повреждения гепатоцитов, что объясняет случаи прогрессирования алкогольной болезни печени, несмотря на отсутствие употребление алкоголя.

5. Под влиянием этанола усиливается транслокация липополисахаридов через кишечную стенку. Комплекс липополисахарида с липополисахарид-связывающим белком взаимодействует с СО 14 на мембране клетки Купфера и приводит к секреции большого количества провоспалительных цитокинов, в частности ТНФ-а, который служит основным патогенетическим звеном в развитии клинической картины алкогольного гепатита. Уровень ТНФ-а коррелирует с уровнем эндотоксемии и стадией заболевания [70, 115].

При алкогольном поражении печени можно выделить три основные формы: жировая дистрофия печени, острый и хронический алкогольный гепатит, алкогольный цирроз печени [56].

Морфологически алкогольный гепатит характеризуется лобулярной инфильтрацией полиморфно-ядерными лейкоцитами, баллонной и жировой дистрофией гепатоцитов, наличием алкогольного гиалина (тельца Маллори), фиброзом с перисинусоидальным расположением коллагеновых волокон, реже наличием ступенчатых некрозов. Внутрипеченочный холестаз может быть выражен в различной степени [6].

При стеатозе, в случае воздержания от приема алкоголя, наблюдается нормализация гистологической картины. При стеатогепатите в случае отказа от приема алкоголя нормализация гистологической картины отмечается лишь у 27% пациентов, а у 18% отмечается прогрессирование фиброза и трансформация в цирроз печени [56].

Различают латентную, желтушную, холестатическую и фульминантную формы острого алкогольного гепатита. Когда у лиц, злоупотребляющих алкоголем, без каких либо клинических проявлений случайно выявляется повышение трансаминаз, то диагностируется латентная форма алкогольного гепатита. При желтушной форме острого алкогольного гепатита отмечается выраженная слабость, потеря аппетита, тупые боли в правом подреберье, тошнота, рвота, диарея, похудание, желтуха, у половины больных наблюдается лихорадка. Холе-статическая форма сопровождается мучительным кожным зудом и характери-

зуется значительным повышением ГГТП и ЩФ. При тяжелых гепатитах могут появляться признаки транзиторной портальной гипертензии с развитием асцита. При тяжелых фульминантпых острых алкогольных гепатитах нарастает энцефалопатия, желтуха, отечно-асцитический и геморрагический синдромы, как проявление прогрессирующей печеночной недостаточности. По клинико-биохимическим показателям характерны: лейкоцитоз до 15-25х109/л со сдвигом лейкоцитарной формулы влево, повышение СОЭ до 30-50 мм/ч, повышение билирубина преимущественно за счет прямой фракции, повышение уровня тран-саминаз, обычно не более 10-15 норм, при этом соотношение АСТ/АЛТ (индекс де Ритиса) превышает 2, возрастает активность ГГТП и ЩФ, имеет место гино-альбуминемия и гипокоагуляция, повышена концентрация IgA. Для определения тяжести гепатита и ближайшего жизненного прогноза часто используют индекс Маддрей (Maddrey Score) (ИМ) рассчитываемый по формуле:

ИМ= 4,6 х (ПВ в сек. - ПВ контроль в сек.) + билирубин (мг/дл),

где ПВ - протромбиновое время.

При ИМ более 32 вероятность летального исхода в течение месяца превышает 50% [128]. Алкогольный гепатит тяжелой степени обычно развивается после истинного запоя, часто у больных с уже имеющимся циррозом печени, что усугубляет симптоматику и значительно ухудшает прогноз. Повышается риск летального исхода, прогрессирует фоновое хроническое поражение печени. Для врача важно распознать тяжелый алкогольный гепатит, правильно сформулировать диагноз и назначить адекватное лечение [31].

У 10-20% лиц, злоупотребляющих алкоголем, формируется цирроз печени, и нередко, его развитие происходит незаметно и диагностируется только на стадии декомпенсации [127].

Диагностику алкогольной болезни печени затрудняет скрытие большинством пациентов факта злоупотребления алкоголем. Обычно при контакте с врачом больные преуменьшают суточную дозу выпитого алкоголя в 3-4 раза. Использование специальных опросников (CAGE, MAST, AUDIT), ВОЗ-теста

(идентификация расстройств, связанных с употреблением алкоголя), анкеты ПАС (постинтоксикационный алкогольный синдром) позволяет установить диагноз [41, 114, 146].

Существуют объективные критерии хронической алкогольной интоксикации, так называемые «алкогольные стигмы»: гипертрофия околоушных желез, инъекция склер, расширение сосудов лица и носа, атрофия мышц плечевого пояса, яркие телеангиоэктазии, расширение вен передней брюшной стенки, отеки, гинекомастия, контрактура Дюпюитрена, атрофия яичек, увеличенная и часто болезненная при пальпации печень. К критериям алкогольной интоксикации относят и мультиорганность поражения: периферическая полинейропатия, хронический панкреатит, миокардиодистрофия, нефропатия, язвенная болезнь и другие [56].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Талицкая, Елена Анатольевна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Андрианов, В. П. Вегетозы - важнейшая медико-социальная проблема современного общества: некоторые аспекты этиологии и патогенеза / В. П. Андрианов, С. А. Парценяк // Клинич. мед. и патофизиология. - 1995. - № 1. -С. 34-38.

2. Артифициальные стабильные функциональные связи и нейрорегуля-торная коррекция психовегетативных расстройств / В. М. Смирнов, Т. Н. Резникова, В. М. Дорничев и др. // Физиология человека. - 1987. - Т. 13, №5.-С. 715-724.

3. Ахмедов, В. А. Практическая гастроэнтерология: рук. для врачей / В. А. Ахметов. - Мединформ агентство, 2011. -416 с.

4. Баевский, Р. М. Математический анализ сердечного ритма при стрессе / Р. М. Баевский, О. В. Кириллов, С. 3. Клецкин. - М.: Наука, 1984. - 226 с.

5. Банержи, А. Медицинская статистика / А. Банержи. - М.: Практическая медицина, 2014. - 287 с.

6. Болезни печени и желчевыводящих путей: рук. для врачей / под ред. В. Т. Ивашкина. - М.: М-вести, 2002. - С. 84-85.

7. Буеверов, А. О. Алкогольная болезнь печени: возможно ли улучшение прогноза? / А. О. Буеверов, А. И. Павлов, В. Т. Ивашкин // Клинические перспективы гастроэнтерологии и гепатологии. - 2011. - № 2. - С. 3-10.

8. Буеверов, А. О. Неалкогольная жировая болезнь печени: обоснование патогенетической терапии / А. О. Буеверов, П. О. Богомолов // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2009. - №1. - С 4-8.

9. Буеверов, А.О., Оксидативный стресс и его роль в повреждении печени / А. О. Буеверов // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктоло-гии. - 2002. - Т 12, № 4. - С. 21-25.

10. Бурневич, Э. 3. Лечение алкогольной болезни печени // Гепатологичес-кий форум. - 2005. - № 4. - С. 18-22.

11. Вегетативные расстройства: Клиника. Диагностика. Лечение / под ред. А. М. Вейна. - М.: Мединформ агентство, 2003. - 750 с.

12. Вейн, А. М. Заболевания вегететативной нервной системы /

A. М. Вейн. -М.: Медицина, 1991.-331 с.

13. Вовк, Е. И. Неалкогольная жировая болезнь печени: от научных достижений к клиническим алгоритмам [Электронный документ] / Е. И. Вовк // Медицинский совет. - 2013. - №10. - С. 46-53. - Режим доступа: http://www. internist.ru| articles| gepatologiya| gepatologiya|-21 l.html.

14. Герок, В. Заболевания печени и желчевыделительной системы /

B. Герок, X. Е. Блюм; под ред. В. Т. Ивашкина, А. А. Шептулина. - М.: МЕДпресс-информ, 2009. - 322 с.

15. Гринштейн, А. М. Вегетативные синдромы / А. М. Гринштейн, Н. А. Попова. -М.: Медицина, 1971.-308 с.

16. Драпкина, О. М. Терапия неалкогольного стеатогепатита при метаболическом синдроме: фокус на эссенциальные фосфолипиды / О. М. Драпкина, О. Н. Корнеева, В. Т. Ивашкин //Лечащий врач. -2010. -№2. - С. 43-45.

17. Драпкина, О. М. Эпикардиальный жир и неалкогольная жировая болезнь печени / О. М. Драпкина, О. Н. Корнеева, Е. М. Чернова // Сердце: журн. для практикующих врачей. -2012. - Т. 11, № 4. - С. 235-243.

18. Драпкина, С. М. 15 лет Урсосан в России. Метаболический синдром, неалкогольная жировая болезнь печени и статины: кому, когда и как? /

C. М. Драпкина, М. В. Костюкевич // Consilium Medicum. - 2012. - Т. 14, № 8. -С. 5.

19. Жемайтите, Д. И. Анализ сердечного ритма / Д. И. Жемайтите, П. Элкснис - Вильнюс, 1982. - 256 с.

20. Жемайтите, Д. И. Взаимодействие парасимпатического и симпатического отделов вегетативной нервной системы в регуляции сердечного ритма /

Д. И. Жемайтите, Г. Варонецкас, Е. Н. Соколов // Физиология человека. - 1985. -Т. 11, №3. - С.448.

21. Жемайтите, Д. И. Ритмограмма как отражение особенностей регуляции сердечного ритма. Ритм сердца в норме и патологии / Д. И. Жемайтите. -Вильнюс: Мокслас, 1970. - 99 с.

22. Жемайтите, Д. И. Связь реакции сердечного ритма на пробу активного ортостаза с характеристиками центральной гемодинамики / Д. И. Жемайтите // Физиология человека. - 1989. -Т. 15, № 2 . - С. 30.

23. Звенигородская, Л. А. Патогенетические и клинические особенности алкогольной и неалкогольной болезни печени / Л. А. Звенигородская, // Медицинский совет. - 2014. -№ 13. - С. 40-44.

24. Звенигородская, Л. А. Липопротеин-ассоциированная фосфолипаза А2-новый маркер в диагностике воспаления НАЖБП / Л. А. Звенигородская, Т. В. Нилова, А. В. Петраков // Российский журнал гастроэнтерологии, гепато-логии, колопроктологии. - 2014. - № 5, Прил. 44. - С. 68.

25. Ивашкин, В. Т. Клинические варианты метаболического синдрома / В. Т. Ивашкин, О. М. Драпкина, О. Н. Корнеева. - М.: МИА, 2011. - 209 с.

26. Ильмухина, Л. В. Функциональное состояние вегетативной нервной системы при хроническом вирусном гепатите В / Л. В. Ильмухина, Л. М. Киселева // Сибирский медицинский журнал. - 2008. -№ 7. - С. 32-35.

27. Илюк, Р. Д. Психовегетативные нарушения при хронических вирусных гепатитах и циррозах печени в стадии компенсации: автореф. дисс. ... канд. мед. наук / Р. Д. Илюк. - СПб., 1997. - 38 с.

28. Кубергер, М. Б. Кардиоинтервалография / М. Б. Кубергер // Вопросы охраны материнства и детства. - 1984. - № 3. - С. 7-10.

29. Логинов, А. А. Очерки по общей физиологии. Основные свойства и закономерности живых систем / А. А. Логинов. - Минск: Высш. школа, 1976. - 240 с.

30. Маевская, М. В. Алгоритм ведения больных с алкогольной болезнью печени / М. В. Маевская, М. А. Морозова, В. Т Ивашкин // РЖГГК. - 2007. -Т.17, № 6. - С. 1-10.

31. Маевская, М. В. Алгоритм ведения пациентов с алкогольной болезнью печени / М. В. Маевская, М. А. Морозова, В. Т. Ивашкин // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2011. — № 1. С. 4-10.

32. Малкова, Е. Б. Изменения нервной системы при заболеваниях внутренних органов. - М.: Медицина, 1980. - 224 с.

33. Место углеводно-дефицитного трансферрина в диагностике алкогольной интоксикации / А. И. Павлов, А. И. Хазанов, О. И. Тарасова и др.// Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2011. - № 3. - С. 3-19.

34. Методы оценки параметров функциональной системы кровообращения и компонентного состава тела при декомпснсированном циррозе печени / Ю. Н. Шанин, Б. Н. Котив, В. Н. Цыган и др. // Вести. Рос. воен.-мед. акад. -2010,-№4.-С. 216-221.

35. Мехтиева, О. А. Особенности состояния сердечно-сосудистой системы у больных хроническим гепатитом в зависимости от стадии заболевания и степени портальной гипертензии: дисс. ... канд. мед. наук / О. А. Мехтиева. -СПб, 2002.-246 с.

36. Минушкин, О. Н. Лечение жировой болезни печени различной этиологии: современные рекомендации / О. Н. Минушкин, Л. В. Масловский // Эффективная фармакотерапия. - 2013. -№ 4. - С. 39.

37. Михайлов, В. М. Вариабельность ритма сердца: опыт практического применения метода / В.М. Михайлов. - 2-е изд., перераб. и доп. - Иваново: Иван. гос. мед. академия, 2002. - 290 с.

38. Неалкогольный стеатогепатит при метаболическом синдроме / О. Н. Корнеева, О. М. Драпкина, Ч. С. Павлов и др. // Consilium medicum: Гастроэнтерология. - 2007. - № 2. - С. 18-21.

39. Нечушкин, А. И. Стандартный метод определения тонуса вегетативной нервной системы в норме и патологии / А. И. Нечушкин, А. М. Гайдамаки-на // Журнал экспериментальной и клинической медицины. - 1981.-Т.21, № 2. -С. 164-172.

40. Новые методы электрокардиографии / под ред. С. В. Грачева, Г. Г. Ивановой, А. Л. Сыркиной. - М.: Техносфера, 2007. - С. 473-496.

41. Павлов, А. И. Лабораторная диагностика интоксикации алкоголем у лиц с алкогольной болезнью печени /А. И. Павлов, А. И. Хазанов // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2010. - Т. 20, № 1. - С.44-51.

42. Пальгова, Л. К. Генетические факторы патогенеза и прогрессирова-ния неалкогольной жировой болезни печени / Л. К. Пальгова // Consilium medicum. Гастроэнтерология.-2014.-№ 1.-С. 18-23.

43. Парценяк, С. А. Вегетативные дисфункции (вегетозы) в клинике внутренних болезней у лиц молодого возраста: методология диагностики и лечения: дисс. ... д-ра мед. наук / С. А. Парценяк. - СПб., 1996. - 391 с.

44. Плюснин, С. В. Гепатопротекторы: лекция // ХХ-гастроэнтерологи-ческая неделя. - М., 2014. - С. 45-47.

45. Рифтин, А. Д. Распознавание функциональных состояний организма на основе кибернетического анализа сердечного ритма / А. Д. Рифтин. - М., 1989.- 172 с.

46. Сапова, П. И. Регуляция сердечного ритма человека в комфортных и экстремальных условиях: дисс. ... д-ра мед. наук / Н. И Сапова. - Л., 1992. -578с.

47. Собчик, Л. Н. Психология индивидуальности. Теория и практика психодиагностики / Л. Н. Собчик. - СПб: Речь, 2005. - С. 448-503.

48. Федосьина, Е. А. Бактериальная кишечная микрофлора и заболевания печени / Е. А. Федосьина, М. С. Жаркова, М. В. Маевская // Росс. журн. га-строэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2009. - № 6. - С. 73-81.

49. Флейшман, А. II. Вариабельность ритма сердца и медленные колебания гемодинамики / А. Н. Флейшман // Нелинейные феномены в клинической практике. - М, 2009. - С. 44-54.

50. Хетагурова, А. К. Вопросы качества жизни в современной паллиативной медицине / А. К. Хетагурова // Вопр. управлен. здравоохр. - 2003. -№6 (13).-С. 49-50.

51. Щекина, М. И. Неалкогольная жировая болезнь печени / М. И. Ще-кина // Consilium medicum. - 2008. - Т. 8, № 11. - С. 37-39.

52. A meta-analysis on the impact of alcohol dependence on short-term rest-ing-state heart rate variability: implications for cardiovascular risk / D. S. Quintana, I. S. McGregor, A. J. Guastella et al. // Alcohol Clin Exp Res. - 2013. - Vol. 37, № 1. - P. 23-29.

53. Alcohol abuse exaggerates autonomic dysfunction in chronic liver disease / S. Lindgren, B. Lilja, H. Verbaan et al. // Scand J Gastroenterol. - 1996. - Vol. 31. -P. 1120-1124.

54. Alcohol drinking patterns and health-related quality of life reported in the Spanish adult population / J. L. Valencia-Martin, I. Galan, P. Guallar-Castillon, F. Rodriguez-Artalejo // Preventive medicine. - 2013. - Vol. 57 (5). - P. 703-707.

55. Alcohol-dependence syndrome: Postural challenge on heart rate variability / S. Sucharita, J. Pradeep, A. Vincent et al. // Indian J Psychiatry. - 2012. -Vol. 54 (3).-P. 253-256.

56. Alhogolic liver disease: AASLDpracticeguidelines / R. S. O'Shea, S. Da-sarathy, M. A. Cullough et al. // Hepatology. - 2010. - Vol. 51 (1). - P. 307-328.

57. Analysis of the various countries of the guideline on NAFLD / F. Nas-cimbeni, C. Day, R. Ratziuv et all. // J.Hepatology. - 2013. - Vol. 59. - P. 859-871.

58. Angulo, P. Long-term mortality in nonalcoholic fatty liver disease: is liver histology of anyprognostic significance? / P. Angulo // Hepatology. - 2010. -Vol. 51.-P. 373-375.

59. Anstee, Q. M. How big a problem is non-alcoholic fatty liver disease? // Q. M. Anstee, S. McPherson, C. P. Day // BMJ. - 2011. - Vol. 18. - P. 343.

60. Anstee, Q. M. Progression of NAFLD to diabetes mellitus, cardiovascular disease or cirrhosis / Q. M. Anstee, G. Targher, C. P. Day // Nat Rev Gastroenterol Hepatol.-2013.-Vol. 10.-P. 330-344.

61. Associations of depression, anxiety and antidepressants with histological severity of nonalcoholic fatty liver disease / N. A. Youssef, M. E. Abdelmalek, M. Binks, et al. // Liver Int. - 2013. - Vol. 33(7). - P. 1062-1070.

62. Autonomic and peripheral neuropathies in patients with chronic alcoholism. A dose-related toxic effect of alcohol / R. Monforte, R. Estruch, J. Valls-Sole et al.//Arch Neurol. - 1995,-Vol. 52.-P. 45-51.

63. Autonomic dysfunction in patients with non-alcoholic chronic liver disease/ M. I. Oliver, R. Miralles, J. Rubies-Prat et al. // J Hepatol. - 1997. - Vol. 26. -P. 1242-1248.

64. Autonomic nervous dysfunction in patients with liver cirrhosis using 1231-metaiodobenzylguanidine myocardial scintigraphy and spectrum analysis of heart-rate variability / A. Iga, M. Nomura, Y. Sawada et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2003. - Vol. 18(6). - P. 651 -659.

65. Autonomic neuropathy in advanced liver disease / F. Trevisani, G. Sica, M. Bernardi et al. // Hepatology. - 1996. - Vol. 24. - P. 1549.

66. Beier, J. I. Advances in alcoholic liver disease / J. I. Bcier, G. E. Arteel, C. J. McClain // Curr Gastroenterol Rep. - 2011. - Vol. 13 (1). - P. 56-64.

67. Bellentani, S. Epidemiology and risk factors for fatty liver / S. Bellentani, C. Tiribelli C // Steatohepatitis / Ed. U. Leuschner, O. F. W. James, H. Dancygier. -Dordrecht: Kluwer Academic Publishers, 2001. - C. 3-10.

68. Brunt, E. M. Histopathology of nonalcoholic fatty liver disease / E. M. Brunt, D. G. Tiniakos // World JGastroenterol. - 2010. - Vol. 16. - P. 86-96.

69. Carotid lesions in outpatients with nonalcoholic fatty liver disease / S. Ramilli, S. Pretolani, A. Muscari et al. // World J Gastroenterol. - 2009. -Vol. 15 (38).-P. 4770-4774.

70. Circulating tumor necrosis factor, interleukin-1 and interleukin-6 concen-traions in chronic alcoholic patients / A. Khoruts, L. StahnkeL., C. J. McClain et al. // Hepatology. - 1991.-Vol. 13.-P. 267-276.

71. Could inflammatory markers help diagnose nonalcoholic steatohepatitis? / G. Tarantino, P. Conca, F. Pasanisi et al. // Eur J Gastroenterol Hepatol. - 2009. -Vol. 21.-P. 504-511.

72. CYP2E1 potentiates binge alcohol-induced gut leakiness, steatohepatitis, and apoptosis / M. A. Abdelmegeed, A. Banerjee, S. Jang et al. // Free Radic Biol Med.-2013.-Vol. 65. - P. 1238-1245.

73. Dealwis, N. M. Non-alcoholic fatty liver disease: the mist gradually clears / N. M. Dealwis, C. P. Day// J Hepatol. - 2008. - Vol. 48(1). - S. 104-S112.

74. Disease progression of non-alcoholic fatty liver disease: a prospective study with paired liver biopsies at 3 years / V. W. Wong, G. L. Wong, P. C. Choi et al. // Gut. - 2010. - Vol. 59. - P. 969-974.

75. Dissociation between intrahepatic triglyceride content and insulin resistance in familial hypobetalipoproteinemia / A. Amaro, E. Fabbrini, M. Kars et al. // Gastroenterology.-2010.-Vol. 139.-P. 149-153.

76. Drinking habits as cofactors of risk for alcohol induced liver damage. The Dionysos Stuly Group / S. Belentani, G. Saccocio, G. Costa et al. // Gut. - 1997. -Vol. 41.-P. 845-850.

77. Dufour, J. F. Alcoholic and non-alcoholic steatohepatitis /J. F. Dufour, C. M. Oneta // Ther Umsch. - 2004. - Vol. 61 (8). - P. 505-512.

78. Dyson, J. K. Non-alcoholic fatty liver disease: a practical approach to diagnosis and staging / J. K. Dyson, Q. M. Anstee, S. McPherson // Frontline Gastroenterol. - 2014. - Vol. 5(3). - P. 211-218.

79. Earle, C. M. Biochemical screening in the assessment of erectile dysfunction: what tests decide future therapy? / C. M. Earle, B. G. Stuckey // Urology. -2003.-Vol. 62.-P. 727-731.

80. EASL clinical practical guidelines: management of alcoholic liver disease / European Association for the Study of Liver. // J. Hepatol. - 2012. - Vol. 57, № 2. -P. 399-420.

81. Epicardial fat thickness correlates with body fat stores, insulin resistance and alanine aminotransferase in patients affected by nonalcoholic steatohepatitis (NASH) / E. Capristo, K. Patti, N. Malandrino et al. // Nutritional Therapy & Metabolism. - 2010. - Vol. 28 (3). - P. 137-142.

82. Epidemiology of alcoholic liver disease / S. Mandayam, M. M. Jamal, T. R. Morgan et al. // Semin. Liver Dis. - 2004. - Vol. 24. - P. 217-232.

83. Epidemiology of Nonalcoholic Fatty Liver Disease / S. Bellentani, F. Scaglioli, M. Marino, G. Bedogni//Dig.Dis. - 2010. - Vol. 28. - P. 155-161.

84. Ewing, D. J. Autonomic neuropathy: its diagnosis and prognosis /

D. J. Ewing, B. F. Clarke // Clin Endocrinol Metab. - 1986. - Vol. 15. - P. 855-888.

85. Fargion, S. Nonalcoholic fatty liver disease and vascular disease: State-of-the-art / S. Fargion, M. Porzio, A. Ludovica Fracanzani // World J Gastroenterol. -2014. - Vol. 20 (37). - P. 13306-13324.

86. Fatigue and autonomic dysfunction in non-alcoholic fatty liver disease / J. L. Newton, J. Pairman, K. Wilton et al. // Clin Auton Res. - 2009. - Vol. 19. -P. 319-326.

87. Frequency and outcomes of liver transplantation for nonalcoholic steato-hepatitis in the United States / M. R. Charlton, J. M. Burns, R. A. Pedersen et al. // Gastroenterology.-2011.-Vol. 141.-P. 1249-1253.

88. Gastric emptying and orocecal transit in portal hypertension and end-stage chronic liver disease / J. S. Galati, K. P. Holdeman, P. L. Bottjen et al. // Liver Transpl Surg. - 1997. - Vol. 3. P. 34-38.

89. Grand, B. F. Epidemiology of alcogolic liver disease / B. F. Grand, M. C. Dufour, T. C. Hardford // Simin. Liver. Dis. - 1988. -№ 8 (1). - P. 12-25

90. Harburg, E. Twelve blood markers and measures of temperament /

E. Harburg, L. Gleibermann, H. Gershowith // Brot. S. Psychiat. - 1982. - Vol. 140. -P. 401-409.

91. Harrisons. Principles of Internal Medicine. - 17 th ed. - New York: McGraw-Hill Medical Publishing Division, 2010.-401 p.

92. Health-related quality of life in patients with non-alcoholic fatty liver disease / A. A. Dan, J. B. Kallman, A. Wheeler et al. // Alimentary pharmacology & therapeutics. - 2007. - Vol. 26, № 6. - P. 815-882.

93. Heart rate variability in patients with stable angina pectoris /1. Bjokander, C. Held, L. Forslund et al. // Eur. Heart. J. - 1992. - Vol. 13. - P. 379.

94. Heart rate variability in patients with stable angina pectoris /1. Bjokander,

C. Held, L. Forslund et al. // Eur. Heart. J. - 1992. - Vol. 13. - P. 379.

95. Hendrickse, M.T. Peripheral and cardiovascular autonomic impairment in chronic liver disease: prevalence and relation to hepatic function / M. T. Hendrickse,

D. R.Triger//J Hepatol.- 1992.-Vol. 16.-P. 177-183.

96. How adiponectin, leptin, and ghrelin orchestrate together and correlate with the severity of nonalcoholic fatty liver disease / M. V. Machado, J. Coutinho, F. Carepa et al. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. - 2012. - Vol. 24. - P. 1166-1172.

97. Increased fructose consumption is associated with fibrosis severity in patients with nonalcoholic fatty liver disease / M. F. Abdelmalek, A. Suzuki, C. Guy et al. // Hepatology. - 2010. - Vol. 51. - P. 1961 -1971.

98. Increased heart rate and reduced heart-rate variability are associated with subclinical inflammation in middle-aged and elderly subjects with no apparent heart disease / A. Sajadieh, O. W. Nielsen, V. Rasmussen et al. // Eur Heart J. - 2004. -Vol. 25.-P. 363-370.

99. Influence of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease on Autonomic Changes Evaluated by the Time Domain, Frequency Domain, and Symbolic Dynamics of Heart Rate variability [Electronic resource] / Y. C. Liu, C. S. Hung, Y. W. Wu et al. // PLoS One. - 2013. - Apr 23; 8 (4). - Mode of access: http://www.ncbi.nlm. nih.gov/pubmed/23626730

100. James, O. F. W. Diagnosis of non-alcoholic steatohepatitis / O. F. W. James, U. Leushner, H. Dancygier. - Dordrecht: Kluwer Academic Publishers, 2001. -P. 9-34.

101. Khedmat, H. Non-alcoholic steatohepatitis: An update in pathophysiology, diagnosis and therapy / H. Khedmat, T. Saeed // Hepat Mon. - 2011. - Vol. 11(2). -P. 74-85

102. Koo, S. H. Nonalcoholic fatty liver disease: molecular mechanisms for the hepatic steatosis / S. H. Koo // Clin Mol Hepatol. - 2013. - Vol. 19. - P. 210-215.

103. Krawczyk, M. PNPLA3-associated steatohepatitis: toward a gene-based classification of fatty liver disease / M. Krawczyk, P. Portincasa, F. Lammert // Semin. Liver. Dis. - 2013. - Vol. 33. - P. 369-379.

104. Kwon, H. Adipokines mediate inflammation and insulin resistance / H. Kwon, J. E. Pessin // Front Endocrinol (Lausanne). -2013. - Vol. 4. - P. 71.

105. Lack of interleukin-la or interleukin-ip inhibits transformation of steatosis to steatohepatitis and liver fibrosis in hypercholesterolemic mice / Y. Kamari, A. Shaish, E. Vax et al. // J Hepatol. - 2011. - Vol. 55. - P. 1086-1094.

106. Leuschner, U. Gastroenterologische und internische Fachpraxis / U Leuschner // NASN. - 2012. - P. 30-31.

107. Liang, W. Metabolically induced liver inflammation leads to NASH and differs from LPS- or IL-lp-induced chronic inflammation / W. Liang // Lab Invest. -2014. - Vol. 94 (5). - P. 491-502.

108. Liber, C. S. Metabolism of alcohol / C. S. Lieber // Clin Liver Dis. -2005.-Vol. 9(1).-P. 1-35.

109. Lipokines and oxysterols: novel adipose-derived lipid hormones linking adipose dysfunction and insulin resistance / G. Murdolo, D. Bartolini, C. Tortoioli et al. // Free Radic Biol Med. -2013. - Vol. 65. - P. 811-820.

110. Lipotoxicity in the liver / V. Zambo, L. Simon-Szabo, P. Szelenyi et al. // World J Hepatol.-2013.-Vol. 5.-P. 550-557.

111. Loomba, R. The global NAFLD epidemic/ R. Loomba, A. J. Sanyal // Nat Rev Gastroenterol Hepatol. - 2013. - Vol. 10. - P. 686-690.

112. Lucey, M. Alcoholichepatitis / M. Lucey, Ph. Mathurin, T. Morgan // N. Engl. J. Med. - 2009. - Vol. 360. - P. 2758-2769.

113. M. I. Oliver, R. Miralles, J. Rubies-Prat et al. // J Hepatol. - 1997. -Vol.26 (6).-P. 1242-1248.

114. Mathurin, P. Management of alcoholic hepatitis / P. Mathurin, M. R. Lucey // J Hepatol. - 2012. - Vol. 56 (1). - S. 39-45.

115. Mathurin, P. Alcohol and the liver / P. Mathurin // Gastroenterol Clin Biol. - 2009. - Vol. 33, № 8-9. - P. 840-849.

116. Measurement of spleen volume is useful for distinguishing between simple steatosis and early-stage non-alcoholic steatohepatitis / K. Suzuki, H. Kirikoshi, M. Yoneda et al. // Hepatol Res. - 2010. - Vol. 40. - P. 693-700.

117. Moderate alcohol intake is related to increased heart rate variability / D. S. Quintana, A. J. Guastella, I. S. McGregor et al. // Psychophysiology. - 2013. -Vol. 50 (12).-P. 1202-1208.

118. NASH Clinical Research Network (CRN). Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) activity score and thehistopathologic diagnosis in NAFLD: distinct clinicopathologic meanings / E. M. Brunt, D. E. Kleiner, L. A. Wilson et al. // Hepa-tology.- 2011. -Vol. 53.-P. 810-820.

119. Neutrophil to lymphocyte ratio: a new marker for predicting steatohepatitis and fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease / N. Alkhouri, G. Morris-Stiff, C. Campbell et al. // Liver int. - 2012. - Vol. 32. - P.297-302.

120. Newton, J. L. Systemic Symptoms in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease / J. L. Ncvton // Dig. Dis.-2010.-Vol.28. № 1. - P. 214-219.

121. Nonalcoholic Fatty liver disease / A. N. Paredes, D. M. Torres, S. A. Harrison // Clin Liver Dis. - 2012. - Vol. 16 (2). - P. 397-419.

122. Nonalcoholic fatty liver disease is a novel predictor of cardiovascular disease / M. Hamaguchi, T. Kojima, N. Takeda et al. // World J Gastroenterol. - 2007. -Vol.13 (10).-P. 1579-1584.

123. Non-alcoholic Steatohepatitis: A Case for Personalised Treatment Based on Pathogenic Targets / Z. M. Younossi, M. J. Reyes, A. Mishra et al. // Aliment Pharmacol Ther. - 2014. - Vol. 39(1). - P. 3-14.

124. Noninvasive biomarkers for the screening of fibrosis, steatosis and steatohepatitis in patients with metabolic risk factors: FibroTest-FibroMax Experience / S. Munteanu et al. // J Gastrointestin Liver Dis. - 2008. - Vol. 17. - P. 187-191.

125. Nonobese population in a developing country has a high prevalence of nonalcoholic fatty liver and significant liver disease / K. Das, P. S. Mukherjee, A. Ghosh et al. // Hepatology. - 2010. - Vol. 51. - P. 1593-1602.

126. Orman, E. S. Alcoholic liver disease: pathogenesis, management, and novel targets for therapy / E. S. Orman, G. Odena, R. Bataller // J. Gastroenterol Hepatol. -2013. - Vol. 28 (1). - P. 77-84

127. Osna N. A An annual topic highlight: alcohol and liver / N. A. Osna // World J Gastroenterol. - 2011. - Vol. 17 (20). - P. 2455.

128. Pentoxifylline improves short-term survival in severe acute alcoholic hepatitis: a double-blind, placebo-controlled trial / E. Akriviadis, R. Botla, W. Briggs et al. // Gastroenterology. - 2000. - Vol. 119, № 6. - P. 1637-1648.

129. Plasma leptin concentrations and cardiac autonomic nervous system in healthy subjects with different body weights / G. Paolisso, D. Manzella, N. Montano et al. //J Clin Endocrinol Metab. - 2000. - Vol. 85. - P. 1810-1814.

130. Polyzos, S. A. The multi-hit process and the antagonistic role of tumorne-crosis factor-alpha and adiponectin in non alcoholic fatty liver disease / S. A. Polyzos, J. Kountouras, C. Zavos // Hippokratia. - 2009. - Vol. 13. - P. 127.

131. Presence of autonomic neuropathy is a poor prognostic indicator in patients with advanced liver disease / J. F. Fleckenstein, S. Frank, P. J. Thuluvath et al. // Hepatology. - 1996. - Vol. 23. - C. 471-475.

132. Prevaiens of nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepa-titis among a largely middle aged population utilizing ultrasound and liver biopsy: a prospective study / C. D. Williams, I. Stengel, M. I. Asike at al. // Gastroenterology. -2011.-Vol. 140, № l.-P. 124-131.

133. Prospective evaluation of alcohol abuse and alcoholic liver injury in men as predictors of development of cirrhosis / T. I. Sorensen, M. Orholm, K. D. Bentsen et al. // Lancet. -1984. -№ 2. - P. 241-244.

134. Quality of life in adults with nonalcoholic fatty liver disease: Baseline data from the nonalcoholic steatohepatitis clinical research network / D. Kristin, K. V. Kowdley, A. Unalp et al. // Hepatology. - 2009. - Vol. 49, № 6. - P. 19041912.

135. Racial differences in nonalcoholic fatty liver disease in the U.S. population / A. L. Schneider, M. Lazo, E. Selvin, J. M. Clark // Obesity ("Silver Spring). -2014.-Vol. 22(1). P. 292-299.

136. Romeo, G. R. Metabolic syndrome, insulin resistance,and roles of inflammation - mechanisms and therapeutic target / G. R. Romeo, J. Lee, S. E. Shoelson // Arterioscler Thromb Vase Biol. - 2012. - Vol. 32. - P. 1771 -1776.

137. Sakaguchi, S Progression of alcoholic and non-alcoholic steatohepatitis: common metabolic aspects of innate immune system and oxidative stress / S. Sakaguchi // Drug Metab Pharmacokinet. - 2011. - Vol. 26 (1). - P. 30-46.

138. Schmidt, G. Nonlinear methods for heart rate variability assessment / G. Schmidt, G. E. Monfill // Heart rate variability / eds M. Malik, A. J. Camm. - Ar-monk: Futura, 1995. - P. 87-98.

139. Targher, G. Risk of cardiovascular disease in patients with nonalcoholic fatty liver disease / G. Targher, C. P. Day, E. N. Bonora // Engl J Med. - 2010. -Vol. 363.-P. 1341-1350.

140. Task force of the european society of cardiology and the North American society of pacing and electrophysiology. Heart rate variability standards of measurements, physiological interpretation, and clinical use // Circulation. - 1996. - Vol. 93. -P. 1043-1065.8.

141. The importance of quality of life in patients with alcohol abuse and dependence / C. Ugochukwu, K. S. Bagot, S. Delaloye et al. // Harv Rev Psychiatry. -2013. - Jan-Feb; 21(1).-P. 1-17.

142. The NAFLD fibrosis score: a noninvasive system that identifies liver fibrosis in patients with NAFLD / P. Angulo, J. M. Hui, G. Marchesini et al. // Hepa-tology. - 2007. - Vol. 45(4). - P. 846-854.

143. Tilg, H. Evolution of inflammation in nonalcoholic fatty liver disease: the multiple parallel bits hypothesis / H. Tilg, A. R. Moschen // Hepatology. - 2010. -Vol. 52.-P. 1836-46.

144. TNFalpha messenger ribonucleic acid (mRNA) in patients with nonalcoholic steatohepatitis / N. Alaaeddine, J. Sidaoui, G. Hilal et al. // Eur Cytokine Netw. -2012.-Vol. 23.-P. 107-111.

145. Tollike receptors in alcoholic liver disease, non-alcoholic steatohepatitis and carcinogenesis / N. Goossens, S. Ditisheim, N. Lanthier et al. // J Gastroenterol Hepatol. -2013. - Vol. 28, № 1. - P. 38-42.

146. Torruellas, C. Diagnosis of alcoholic liver disease / C. Torruellas, S. W. French, V. Medici // World J Gastroenterol. - 2014. - Vol. 20 (33). - P. 1168411699.

147. Translating health study questionnaires and evaluating them: the Quality of life a project approach . International of Quality of life assessment / M. Bullinger et al.//Clin. Epidemiol .-1998.-V.51 .-P. 913-923.

148. Translocator protein (18 kDa), a potential molecular imaging biomarker for non-invasively distinguishing nonalcoholic fatty liver disease / L. Xie, J. Yui, A. Hatori et al. // J Hepatol. -2012. - Vol. 57. - P. 1076-1082.

149. Ultrasonographic hepatic steatosis increases prediction of mortality risk from elevated scrum gamma-glutamyl transpeptidase levels / R. Haring, H. Wal-laschofski, M. Nauck et.al. // Hepatology. - 2009. - Vol. 50. - P. 1403-1411.

150. Vajro, P. Microbiota and gut-liver axis: their influences on obesity and obesity-related liver disease / P. Vajro, G. Paolella, A. Fasano // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. - 2013. - Vol. 56 (5). - P. 461-468.

151. Verdelho, M. Non-alcoholic fatty liver disease: What the clinician needs to know / M. Verdelho Machado, H. Cortez-Pinto // World J Gastroenterol. - 2014. -Vol. 20 (36). - P. 12956-12980.

152. Vernon, G. Systematic review: the epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steato hepatitis in adults / G.Vernon, A. Baranova, Z. M. Younossi // Aliment Pharmacol Ther. - 2011. -Vol. 34, №3.-P. 274-285.

153. Vuppalanchi, R. Nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steato-hepatitis: Selected practical issues in their evaluation and management / R. Vuppalanchi, N. Chalasani // Hepatology. - 2009. - Vol. 49 (1). - P. 306-317.

154. Which clinical and sonographic parameters may be useful to discriminate NASH from steatosis? / E. M. Zardi, I. De Sio, G. Ghittoni et al. // J Clin Gastroenterol. - 2011. - Vol. 45. - P. 59-63.