Рак молочной железы с базальной дифференцировкой клеток: клинические, гистологические и иммуногистохимические свойства тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Фаель, Мустафа Мохамедович

  • Фаель, Мустафа Мохамедович
  • кандидат науккандидат наук
  • 2015, Москва
  • Специальность ВАК РФ14.01.12
  • Количество страниц 127
Фаель, Мустафа Мохамедович. Рак молочной железы с базальной дифференцировкой клеток: клинические, гистологические и иммуногистохимические свойства: дис. кандидат наук: 14.01.12 - Онкология. Москва. 2015. 127 с.

Оглавление диссертации кандидат наук Фаель, Мустафа Мохамедович

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ С БАЗАЛЬНОЙ ДИФФЕРЕНЦИРОВКОЙ КЛЕТОК: СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Современный взгляд на морфологические особенности основных подтипов рака молочной железы. Классификация

1.2 Определение инфильтративного рака молочной железы с базальной дифференцировкой клеток. История изучения

1.3 Место инфильтративного рака молочной железы с базальной дифференцировкой клеток в современной теории онкогенеза

1.4 Клиническое значение и лечение

1.5 Рак молочной железы с базальной дифференцировкой клеток и ВЯСА мутации

ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКИЙ МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 общая характеристика наблюдений

2.2 Макроскопическое исследование

2.3 Гистологическое исследование

2.4 Иммуногистохимическое исследование

2.5 Клиническая характеристика материала

2.6 Статистический анализ результатов исследования

ГЛАВА 3. ГИСТОЛОГИЧЕСКИЕ И ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ИНФИЛЬТРАТИВНОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ С НАЗАЛЬНОЙ ДИФФЕРЕНЦИРОВКОЙ КЛЕТОК

3.1 Гистологическая характеристика инфильтративного рака молочной железы с базальной дифференцировкой клеток

3.2 Иммуноморфологическая картина рака молочной железы с базальной дифференцировкой клеток

ГЛАВА 4. ХАРАКТЕРИСТИКА АНАТОМИЧЕСКОГО РАСПРОСТРАНЕНИЯ И КЛИНИЧЕСКИХ ИСХОДОВ ИНФИЛЬТРОТИВНОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ С БАЗАЛЬНОЙ ДИФФЕРЕНЦИРОВКОЙ КЛЕТОК

4.1 Анатомическое распространение инфильтративного рака молочной железы с базальной дифференцировкой клеток

4.1.1 Локализация опухоли

4.1.2 Размеры опухоли

4.1.3 Врастание опухоли в кожу и грудную мышцу

4.1.4 Метастазы опухоли в регионарных лимфатических узлах

4.1.5 Гематогенные метастазы опухоли во внутренних органах

4.2 Клинические стадии рака молочной железы в трех группах больных

4.3 Рак контралатеральной молочной железы

4.4 Клиническое течение и исходы инфильтративного рака молочной железы с базальной дифференцировкой клеток

4.4.1 Основные клинические симптомы инфильтративного рака молочной железы с базальной дифференцировкой клеток

4.4.2 Частота прогрессирования заболевания

4.4.3 Частота местных рецидивов заболевания

4.4.4 Общая 5-летняя выживаемость больных

4.4.5 Безрецидивная (безсобытийная) 5-летняя выживаемость больных

4.4.6 Общая и безрецидивная (безсобытийная) выживаемость больных в зависимости от размеров опухолевого узла

4.4.7 Общая и безрецидивная (безсобытийная) выживаемость больных в зависимости от метастазов в регионарных лимфатических узлах

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Список сокращений

РМЖ - рак молочной железы ЭР - рецепторы эстрогена ПР - рецепторы прогестерона

HER2/neu -рецептор эпидермального фактора роста 2 типа ЦК - цитокератин

EGFR (HERI) - рецептор эпидерамльного фактора роста 1 типа

ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения

ИГХ - иммуногистохимическое исследование

ПХТ - полихимиотерапия

МЭ - мастэктомия

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФГБУ РНЦРР - Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение «Российский Научный Центр Рентгенорадиологии»

МКАТ - моноклональные антитела

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Онкология», 14.01.12 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Рак молочной железы с базальной дифференцировкой клеток: клинические, гистологические и иммуногистохимические свойства»

ВВЕДЕНИЕ

Рак молочной железы (РМЖ) остается нерешенной, социально значимой проблемой во всем мире. Несмотря на убедительные результаты вранней диагностики, лечении, тактики ведения и профилактики РМЖ, в России, как и во всем мире, наблюдается неуклонный рост заболеваемости злокачественными новообразованиями молочной железы. Абсолютное число заболевших злокачественными новообразованиями молочной железы в мире в 2012г составил 1,4 млн. человек или 3836 человек в день и уступает только вновь выявленным злокачественных заболеваний легких (1,6 млн.) [17].

В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями среди женского населения России РМЖ продолжает занимать первое место, и в 2012г составил 20,7%, а средний возраст заболевших составил 61 лет, тогда как в 2002 году этот показатель не превышал 59,5 лет [3,13, 17].

Прирост абсолютного числа заболевших РМЖ за период с 2002 по 2012гг составил 29,06% или 2,51% в среднегодовом исчислении (рис.1) [17].

57,1 57,9 59,5

с?0 с^ <$$> ^

Рисунок 1.Динамика абсолютного числа заболевших раком молочной железы в России.

Детальное изучение молекулярно-биологических характеристик каждой конкретной опухоли - ключ к персонализированной онкологической помощи. Подчеркивается, что патогенетическое разнообразие рака молочной железы позволяет индивидуализировать назначение наиболее эффективных методов лечения [29].

Группа ученых под руководством С. Pérou в 2000 г. опубликовала молекулярно-биологическую классификацию рака молочной железы на основе изучения профиля экспрессии 314 генов. Были выделены 4 молекулярно-биологических подтипа рака молочной

железы: люминальный А, люминальный В, Her 2 neu позитивный тип, тройной негативный тип [95]

В литературе приведены сведения о том, что тройной негативный фенотип (ЭР -/ ПР - / HER-2/neu -) в сравнении с другими молекулярными типами рака молочной железы является прогностически наиболее неблагоприятным [18]. При этом сообщается, что только до 70% всех случаев рака молочной железы, характеризующиеся тройным негативным фенотипом, являются РМЖ с базальной дифференцировкой клеток [48, 81].

В современной научной литературе отсутствует единый подход для диагностики рака молочной железы с базальной дифференцировкой клеток [56, 100]. Указывается, что при иммуногистохимическом исследовании базальный фенотип клеток может быть определен при помощи экспрессии одного или нескольких маркеров базальной/миоэпителиальной дифференцировки - цитокератинов 5, 14, 7, Р-кадхерина, c-kit, EGFR, при отсутствии экспрессии рецепторов эстрогенов, прогестерона и Her2/neu [108]. Исследователи отмечают, что РМЖ с базальной дифференцировкой клеток отличает агрессивное течение, раннее появление метастазов в регионарных лимфатических узлах и внутренних органах и, как следствие, высокая смертность больных. Это справедливо для больных как с

наличием, так и отсутствием метастазов в регионарных лимфатических узлах [109].

Приведенные данные свидетельствуют об актуальности изучения клинических, морфологических и иммуногистохимических свойств рака молочной железы с базальной дифференцировкой клеток.

Цель исследования:

Изучить клинические, гистологические и иммуногистохимические свойства рака молочной железы с базальной дифференцировкой клеток.

Задачи исследования:

1. Определить гистологические и иммуногистохимические признаки, влияющие на клинические исходы инфильтративного рака молочной железы с базальной дифференцировкой клеток. Изучить рецепторный статус, экспрессию рецепторов факторов роста (Нег2/пеи, ЕСРЯ), виментина и цитокератинов в клетках инфильтративного рака молочной железы с базальной дифференцировкой клеток.

2. Изучить особенности локализации, размеров и внутриорганного анатомического распространения инфильтративного рака молочной железы с базальной дифференцировкой клеток, охарактеризовать их клиническое течение и исходы на основе ретроспективного анализа данных истории болезни, амбулаторных карт, данных рентгенологических и ультразвуковых методов исследования.

3. Сравнить клиническое течение и исходы инфильтративного рака молочной железы с базальной дифференцировкой клеток, инфильтративного рака молочной железы с люминальной дифференцировкой клеток и инфильтративного рака молочной железы с тройным негативным фенотипом без базальной дифференцировки клеток.

Научная новизна:

Впервые в России уточнены и дополнены гистологические и иммуногистохимические критерии диагностики рака молочной железы с базальной дифференцировкой клеток. Изучен рецепторный статус, экспрессия рецепторов факторов роста в клетках инфильтративного РМЖ с базальной дифференцировкой клеток. Установлены особенности локализации, структуры и внутриорганного анатомического распространения инфильтративного РМЖ с базальной дифференцировкой клеток. Определены особенности клинического течения и исходов инфильтративного РМЖ с базальной дифференцировкой клеток по сравнению с

инфильтративным раком с люминальной дифференцировкой клеток и инфильтративным РМЖ с тройным негативым фенотипом без базальной дифференцировки клеток. Выделены морфологические и

иммуногистохимические признаки, влияющие на клинические исходы инфильтративного РМЖ с базальной дифференцировкой клеток.

Практическая значимость

1. Систематизированы критерии гистологической, иммуногистохимической диагностики инфильтративного рака молочной железы с базальной дифференцировкой клеток.

2. Показано, что использование молекулярно-биологической классификации рака молочной железы является более плодотворным в клинической практике. Эта классификация позволяет выделить особые группы больных с неблагоприятными клиническими исходами.

3. Определены возможности и ограничения клинических (физикальных, лучевых, сонографических), гистологических и иммуногистохимических методов в диагностике рака молочной железы с базальной дифференцировкой клеток.

4. Проведен сравнительный анализ клинического течения и исходов

инфильтративного раков молочной железы с базальной

9

дифференцировкой клеток, инфильтративного рака с тройным негативным фенотипом без базальной дифференцировки и с люминальным фенотипом.

5. Установлены факторы, которые влияют на клинические исходы и прогноз инфильтративного рака молочной железы с базальной дифференцировкой клеток.

Положения выносимые на защиту.

1. Инфильтративный рак молочной железы с базальной дифференцировкой клеток редко встречающаяся нозологическая форма рака молочной железы, имеющая специфические гистологические признаки, иммунофенотип, молекулярно-биологические свойства и клинические исходы, которые отличают его от рака с люминальной дифференцировкой клеток. Клинические методы исследования не имеют самостоятельного значения в диагностике этой формы инфильтративного рака молочной железы. Гистологическое и иммуногистохимическое исследование материала опухоли - единственный метод, который позволяет диагностировать инфильтративный рак молочной железы с базальной дифференцировкой клеток.

2. Во всех случаях низкодифференцированного инфильтративного рака молочной железы помимо определения экспрессии рецепторов стероидных гормонов и НЕЯ2/пеи необходимо исследовать экспрессию цитокератина 5, ЕОИ*. и виментина для выделения группы рака молочной железы с базальной дифференцировкой клеток.

3. Инфильтративный рак молочной железы с базальной дифференцировкой клеток обладают неблагоприятным клиническим исходом. Для него характерно раннее гематогенное метастазирование, низкая общая 5-летняя и безрецидивная (безсобытийная) 5-летняя выживаемость больных. Поэтому диагноз инфильтративного рака молочной железы с базальной дифференцировкой клеток должен быть установлен на этапе

клинического обследования больного с использования всех доступных

морфологических и молекулярно-генетических методов исследования.

Внедрение работы

Результаты работы внедрены в практику ФГБУ «РНЦРР» Минздрава России, отражены в научных и клинических протоколах по лечению рака молочной железы, учтены в программах последипломного образования в ординатуре и аспирантуре по специальности «онкология».

Апробация работы

Материалы диссертационной работы представлены на международной научно-практической конференции «Фундаментальные и прикладные научные исследования», прошедшей 17 мая 2015 года в г. Москве.

Апробация работы состоялась на совместном заседании научно-практической конференции и совета по апробациям кандидатских диссертаций ФГБУ «РНЦРР» Минздрава России 6 апреля 2015 г.

Публикации

По материалам диссертации опубликованы 4 печатные работы, из них 3 в журналах, рекомендуемых ВАК РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 127 страницах печатного текста и состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа содержит 20 рисунков и 32 таблицы. Список литературы содержит 125 источников.

ГЛАВА I

РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ С БАЗАЛЬНОЙ ДИФФЕРЕНЦИРОВКОЙ КЛЕТОК: СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ). 1.1 Современный взгляд на морфологические особенности основных подтипов рака молочной железы. Классификация.

В настоящее время ни у одного онколога, занимающегося диагностикой и лечением рака молочной железы не вызывает сомнений морфологическое разнообразие и, как следствие клинического течения данной патологии. Различные молекулярно-биологические типы РМЖ характеризуются отличным друг от друга клиническим течением, исходами и ответом на лечение. Молекулярно-биологические отличия РМЖ должны быть учтены специалистом, планирующем лечение РМЖ, а также должным образом должна быть оценена клиническая распространенность заболевания, патоморфологическая стадия, предпочтения пациента а также социально-экономические факторы с целью выбора адекватного лечения для каждого пациента [30, 31, 38].

Инфильтративный рак молочной железы - это гетерогенная группа

злокачественных опухолей молочной железы. С 60-х годов ХХ-го столетия в

клинической онкологии использовалась «Гистологическая классификация»

инфильтративного рака молочной железы. Согласно этой классификации, как

выше указано, инфильтративный рак разделили на дольковый, протоковый и

особые (редкие) формы [115]. Гистологическая классификация носит

формальный характер. Она не учитывает в полной мере гистогенез,

биологию и клинические свойства опухоли. Она построена на внешней

схожести гистоархетектоники рака молочной железы с эпителием

нормальных (неопухолевых) протоков и долек. Требовалась новая,

современная, классификация инфильтративного рака молочной железы,

которая учитывала бы интересы клинической онкологии. Основы этой

12

классификации были заложены американскими молекулярными биологами C.M.Perou и Т. Sorlie в 2000г [95]. С помощью технологии ДНК-микрочипов, ученые изучили профиль экспрессии 8102 генов в 36 образцах ткани инфильтративного рака молочной железы, а затем сравнили их с таковыми в нормальной (неопухолевой) ткани молочной железы. Удалось выявить список из 468 «ключевых» генов, уровень экспрессии которых в клетках инфильтративных раков молочной железы был высок. Затем был проведен «иерархический анализ» уровня экспресии генов, который позволил разделить инфильтративные раки молочной железа на определенные молекулярно-биологические группы [50].

Авторы выделили пять групп среди всех раков молочных желез. Это люминальный А и В типы, Her2/neu тип, базально-подобный рак и рак, близкий по своим свойствам к нормальной ткани молочной железы. Эта классификация в 2006г. получила название «Intrinsic gene set-based molecular classification of breast cancer» [24, 29, 62,73, 95]. Позже, рак близким по свойствам к нормальной ткани молочной железы, исключен из данной классификации [24, 29, 62, 73, 95].

В 2011 г. было доказано, что классификация имеет прогностическое значение - она отражает особенности клинического течения отдельных групп рака молочной железы, их ответ на лекарственную терапию и клинические исходы [32]. Однако, молекулярно-биологическая классификация РМЖ является скорее «рабочей» классификацией. Тем не менее, она активно используется научным сообществом по настоящее время.

Адаптированная к клиническому применению молекулярно-биологическая классификация рака молочной железы была принята на конференции в Сан-Галлене в 2011 году и уточнена в 2013 году. Внесенные изменения приведены в таблице 1.

Таблица 1 Основные иммуногистохимические критерии диагностики молекулярно-биологических подтипов РМЖ.

Подтип РМЖ St. Gallen 2011 St. Gallen2013

Люминальный А ЭР и/или ПР позитивный, Her2/neu негативный Ki 67< 14% ЭР и/или ПР>20% позитивный, Her2/neu негативный Ki 67 < 20%

ЛюминальныйВ, Her2/neu негативный ЭР позитивный (уровень экспрессии ПР значения не имеет) Her2/neu негативный (0, 1+, 2+ без амплификации) Ki 67 > 14% ЭР позитивный (уровень экспрессии ПР значения не имеет) Her2/neu негативный (0, 1+, 2+ без амплификации) Ki 67 > 20%

Люминальный В, Her2/neu позитивный ЭР позитивный (уровень экспрессии ПР значения не имеет) Her2/neu негативный (3+, 2+ с амплификацией) Ki 67 любой ЭР позитивный (уровень экспрессии ПР значения не имеет) Her2/neu негативный (3+, 2+ с амплификацией) Ki 67 любой

Her2/neu позитивный (не люминальный) ЭР/ПР негативный Her2/neu позитивный (3+, 2+ с амплификацией) Ki 67 любой ЭР/ПР негативный Her2/neu позитивный (3+, 2+ с амплификацией) Ki 67 любой

Тройной негативный фентип ЭР/ПР негативный Her2/neu негативный (0, 1+, 2+ без амплификации) Ki 67 любой ЭР/ПР негативный Her2/neu негативный (0, 1+, 2+ без амплификации) Ki 67 любой

Наилучший прогноз, как общей, так и безрецидивной выживаемости

демонстрируют больные с люминальным А типом опухолей. Люминальный В тип опухолей занимает промежуточное положение так как характеризуется высокой экспрессией маркеров Кл-67 и НЕЯ2/пеи, а следовательно у данной группы пациенток увеличивается риск рецидива после эндокринной терапии [31,32,33,34].

При дальнейших попытках выделения особой группы больных,

характеризующиеся ранним лимфагенным и гематогенным

метастазированием, неудовлетворительными результатами системной

терапии позволило установить взаимосвязь между высокой экспрессии

основных маркеров прогноза (Кл-67, НЕЯ2/пеи) и плохим прогнозом

14

заболевания. В этом свете, особый интерес представляет группа РМЖ с тройным негативным фенотипом, отличающиеся особой агрессивностью клинического течения заболевания и ранними печальными исходами [12].

Очевидно, что для диагностики РМЖ с базалыюй дифференцировкой клеток недостаточно рутинного определения ЭР, ПР и HER2/neu. Необходимо провести иммуногистохимическое исследование т.н. «базальных» цитокератинов 5/6, 8/18, 14, ламинина, остеокиниа, виментина, EGFR [101, 103].

Н. Sinnet et al. в июне 2011 г на конференции ASCO представили доклад, в котором попытались обозначить новые алгоритмы диагностического поиска маркеров тройного негативного РМЖ и определить их прогностические значения [109]. Проанализировав при помощи иммуногистохимического метода уровень экспрессии цитокератинов (ЦК5/6, 7, 14, 18, 19), уровень пролиферации (р53, р16, экспрессию рецепторов эпидермальных факторов роста (Her2/neu, EGFR, c-KIT), а также уровень экспрессии BCL2, WT1, виментина, авторы разделили весь имеющийся материал на 4 варианта:

1 базально-клеточный РМЖ;

2 базально-люминальный РМЖ;

3 недифференцированный (незрелый);

4 люминальный.

Так, в среднем уровень пролиферации (Ki-67) для инфильтративно-протокового РМЖ с базальной дифференцировкой клеток составил порядка 80% опухолевых клеток, тогда как для базольно-люминалыюго РМЖ этот показатель был на уровене 45% клеток, для люминального — 30% клеток, для незрелого — 50% клеток, соответственно. Уровень экспрессии р16, EGFR, c-KIT был значительно повышен в клетках как с базальной дифференцировкой РМЖ так и незрелого. РМЖ с базольно-люминальной и люминальной дифференцировкой клеток отличались большей

дифференцировкой опухолевой ткани, а также менее выраженной лимфацитарной инфильтрацией.

1.2 Определение инфильтративного рака молочной железы с базальной

дифференцировкой клеток. История изучения.

В исследованиях последних лет особое внимание уделяется РМЖ с тройным негативным фенотипом. Большинство авторов склоняются к гетерогенности данной группы опухолевой ткани [38]. Так, только 70% случаев всех РМЖ с тройным негативным фенотипом являются истинным раками с базальной дифференцировкой клеток, тогда как остальные 30% являются представителями других молекулярно-биологических подтипов [5, 43, 48].

Первые попытки молекулярно-биологической классификации рака молочной железы были предприняты в 1982г Я.Мо11 а1. при изучении экспрессии цитокератинов опухолевыми и неизмененным эпителием молочной железы [90]. Авторы впервые предложили разделить опухоли на «базальные» и «люминальные». 8. Баккее е! а1. во время изучения различных форм рака молочной железы впервые дал понятие «базального» фенотипа небольшой группе опухолевых клеток, схожих по гистологическому типу с базальным эпителием[61]. Данные клетки характеризовались экспрессией высоко-молекулярных цитокератинов, и, по мнению авторов, могли происходить от клеток-предшедственников расположенных на базальной мембране в нормальной протоково-дольковой единице. В 1997г авторы связали базальный фенотип рака молочной железы с неблагоприятным клиническим прогнозом. Было показано, что данный вид опухоли, как правило, характеризуется низкой степенью дифференцировкой клеток и отсутствием экспрессии рецепторов эстрогена [22].

В настоящее время оценка генной экспрессии доступна в крупных

научных и лечебных учреждениях, однако, высокая стоимость

количественного определения генной экспрессии, трудоемкость выполнения

16

работы и невозможность использовать фиксированных препаратов ограничивает их применение в ежедневной рутинной практике онкологических отделений [4, 10, 95].

Реальной альтернативой, для ежедневной работы многих онкологический учреждений, стало использование иммуногистохимических методов оценки экспрессии ЭР, ПР, Ki 67, Her2/neu [6, 111, 112]. Несмотря на точность около 80%, относительно количественного определения экспрессии генов, именно иммуногистохимические оценки экспрессии генетических маркеров стали результатом принятия суррогатной молекулярно-биологической классификации на конференции в Санкт-Галлене в 2011 году и уточнена в 2013 году (табл.1) [29, 30, 31, 32] .

Углубленное изучение морфологических и молекулярно биологических свойств рака молочной железы с тройным негативным фенотипом выявило гетерогенность данного подтипа РМЖ [11]. Были попытки сравнить рак молочной железы с тройным негативным фенотипом с другими типами рака молочной железы (табл.2) однако, наиболее убедительные данные получили после генетической идентификации тройного негативного рака молочной железы, что в последующим позволило выделить 7 подтипов в данной группе (табл.2) [100, 113].

Подтипы РМЖ с тройным негативным фенотипом:

- Два подтипа с базальным фенотипом клеток (BL1 и BL2)

- Иммуномодуляторный подтип (IM)

- Мезенхимальный подтип (М)

- Мезенхимальный подобный стволовым клеткам (Stem-likeMSL)

- Люминально - андрогеновый подтип (ARandrogenreceptor)

- Нестабильный подтип (не классифицируемый) (unstableUNS)

Таблица 2. Гистологические характеристики молекулярно-генетических подтипов РМЖ

Подтип Частота встречаемости Гистологический тип

Люминальный А 40-60% Инфильтративно-протоковый рак, тубулярная карцинома, криброзный рак

Люминальный В 10-20% Инфильтративно-протоковый рак, инвазивно-микропаппилярный рак

Her2/neu позитивный 6% Инфильтративно-протоковый, дольковый, микропаппилярный, плеоморфный рак

Тройной негативный фенотип 10-14% Инфильтративно-протоковый рак, медуллярный, метапластический, аденокистозный рак.

Морфологически инфильтративный рак молочной железы с базальной

дифференцировкой клеток не является уникальным и пересекается со многими другими типами РМЖ. Многие исследования проводились для выявления рака молочной железы с базальной дифференцировкой клеток, используя иммуногистохимические методы. Использовались разные критерии. Некоторые исследователи определяли базальную дифференцировку РМЖ в случае экспрессии хотя бы одного из базальных цитокератин (ЦК 5, ЦК 14 и ЦК 17) или комбинацию 2 базальных цитокератинов (ЦК 5/6 и ЦК 14 или ЦК 17) [36, 68,94, 97, 110, 120]. Другие исследователи включали отсутствие экспрессии ЭР и НЕЯ2/пеи с сочетанием экспрессией базальных цитокератинов, как правило это базальный цитокератин 5/6 или отсутствие экспрессии ЭР и ПР, отсутствие экспрессии НЕ112/пеи, экспрессия одного из базальных цитокератинов, гиперэкспрессия эпидермального фактора роста 1 типа (ЕвРЯ) и/или экспрессией c-k.it [97]. В настоящее время необходимо уточнить и стандартизовать критерии необходимые для иммуногистохимического анализа рака молочной железы с базальным фенотипом клеток.

В исследовании, включившим 56 больных раком молочной железы, заранее идентифицированным профилем генов, РМЖ с базальной

18

дифференцировкой клеток был представлен преимущественно инфильтративно-протоковой карциномой (21 случай из 23) и в нескольких случаях метапластическим раком (2 случая из 23) [85, 39]. Остальные случаи были представлены инфильтративно-дольковым раком [85, 39]. Большая часть опухолей имела солидное строение и высокую степень злокачественности (3 из 3), высокую митотическую активность, некрозы (более 25 клеток в 10 исследуемых полях зрения). Некоторые из них были в виде волокнистых структур. Связочный аппарат опухоли имел атипичное медулярное строение, с раздвинутыми или частично раздвинутыми краями, хорионическое строение и лимфатическую инфильтрацию на периферии опухоли. Другой вид опухоли (метапластический) был представлен веретенообразными клетками, слизистой метаплазей и гиперпродукцией матричного вещества. Большинство опухолевых клеток имели высокий ядерно-цитоплазматический индекс, преобразованную цитоплазму, круглое или овальное ядро и выпуклые ядрышки. Ядерный хроматин колебался от необразованного до пузырчатого вида. Некоторые из выше перечисленных особенностей также были описаны и другими исследователями [59]. Отмечалось и присутствие рубца в центральной части опухоли. Опухоли с рубцом в центральной части упоминались как опухоли, экспрессирующие миоэпителиальные маркеры, такие как гладкомышечный актин и рбЗ. Данные опухоли чаще всего ассоциировались с молодым возрастом пациентов и базальным типом клеток [74].

Таким образом, РМЖ с базальной дифференцировкой клеток отличается по гистологическим свойствам от люминального типа РМЖ. Однако, он имеет схожие черты с медулярным, ВЯСА-ассоциированным и метапластическим подтипами.

Медулярный и В11СА-ассоциированный рак - это низкодифференцированные опухоли, с высокой метастатической

активностью, с выраженным инфильтративным компонентом и

лимфатической инфильтрацией [42]. 95% медулярных карцином и 88% BRCA-ассоциированных опухолей проявляют экспрессию характерную для РМЖ с базальной дифференцировкой клеток [74, 120]. Как правило, медулярный рак имеет более четкое очертание и более выраженную лимфацитарную инфильтрацию. Подобная гистологическая картина у пациентов молодого возраста также может ассоциироваться с мутациями в BRCA генах [74]

Метапластический РМЖ неоднородный. Он состоит как из эпителиальных, так и мезенхимальных компонентов. Было выделено 5 подтипов метапластического РМЖ [122]. В них включают: слизистый рак, веретено-клеточный рак, карцинома с гиперпродукции матричного вещества, карциносаркома, и метапластический рак с гигантоклеточными остекластами. Метапластический РМЖ обычно экспрессирует базальные цитокератины. Пациенты с метапластическим РМЖ обычно имеют неблагоприятный прогноз [122].

Инфильтративный рак молочной железы с базальной дифференцировкой клеток - это низкодифференцированная (G3) протоковая аденокарцинома, с высокой митотической активностью и высоким метастатическим потенциалом, с наличием центральных некрозов или фиброзов, лимфацитарной инфильтрацией, отсутствием экспрессией рецепторов эстрогена и рецепторов прогестерона, экспрессией продуктов большинства генов характерных для стволовой злокачественной трансформации клеток (подавление апоптоза, высокий уровень неконтролируемой пролиферации и миграции, способность к инвазии). Большинство раков молочной железы с базальной дифференцировкой клеток обладают тройным негативным фенотипом. Однако 5% из них экспрессируют рецепторы эстрогена, 6-12% обладают экспрессией HER2/neu [111, 112, 113]. Антигены, необходимые для определения инфильтративного РМЖ с базальной дифференцировкой клеток можно определять при помощи иммуногистохимического метода:

рецепторный статус (ЭР и ПР), экспрессию рецепторов факторов роста (Her2/neu, EGFR, c-kit), молекул клеточной адгезии (Р-кадхедрин, CD 44) и цитокератинов (ЦК5/6 и 8/18), а также экспрессию виментина, ламинина, нестина, остеонектина, кавеолина-1, однако единый диагностический стандарт пока не разработан [72, 73, 105].

В литературе не описаны начальные стадии (in situ) для РМЖ с базальной дифференцировкой клеток. Описаны единичные случаи (6-8%) протоковой карциномы in situ на ряду с инфильтрирующим РМЖ с базальной дифференцировкой клеток [46, 86, 91]. Чаще всего данный компонент представлен локальными участками и составляет не более 10% от общей массы опухоли, находится на периферии основного узла и не связан с атипической протоковой гиперплазией. Эти исследования показали, что РМЖ in situ мог стать родоначальником инфильтрирующего протокового РМЖ с базальной дифференцировкой клеток. Малый процент «компонента» insitu, а также отсутствие атипической протоковой гиперплазии говорит о быстром экстенсивном росте, быстром приобретении инфильтрирующего компонента [46, 86, 91].

Похожие диссертационные работы по специальности «Онкология», 14.01.12 шифр ВАК

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Фаель, Мустафа Мохамедович, 2015 год

Список используемой литературы

1. Автомонов Д.Е., Пароконная A.A., Любченко Л.Н., Нечушкин М.И., Поспехова Н.И. Клинико-морфологические характеристики и прогноз BRCA- ассоциированного рака молочной железы у женщин репродуктивного возраста // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2012. - №1. - С.20-23.

2. Алексанян С.Г. Методы исследования онкобелка HER-2/neu // Научно-медицинский журнал НИЗ. - 2011. - №3. - С.2-4.

3. Аксель Е.М. Динамика заболеваемости и смертности от рака молочной железы в России / Е.М. Аксель // Материалы 15-го Рос.онкол. конгр. -2011. - Электрон.дан. - Режим доступа: http://www.rosoncoweb.ru/ events/2011/11/15/ video/seliger/16/05/.

4. Апанович Н.В., Шубин В.П., Коротаева A.A., Бавыкин A.C., Ким Е.А., Закиряходжаев А.Д., Летягин В.П., Высоцкая И.В., Карпухин A.B. Современные молекулярно-генетические маркеры рака молочной железы // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2011. - №1. -С.19-28.

5. Артамонов В.В., Любченко Л.Н., Шабанов М.А., Бабенко О.В., Немцова М.В., Залетаев Д.В. Изучение ассоциации полиморфных маркеров генов CYP19 и CYP17 со спорадическим раком молочной железы // Молекулярная Биология. - 2003. - Т.37. - N.6. - С.975-982.

6. Артамонова Е.В. Роль иммунофенотипирования опухолевых клеток в диагностике и прогнозе рака молочной железы // Иммунология гемопоэза. - 2009. - № 1. - С. 3-51.

7. Ашрафян Л.А., Овчинникова O.A., Антонова И.Б., Ивашина C.B., Мягкова A.A., Люстик A.B. Роль метаболического синдрома в патогенезе рака молочной железы и возможности его коррекции.// Вестник РНЦРР МЗ РФ - 2012 - N12,- элект.док.- Режим доступа: http://vestnik.mcrr.rn/vestnik/vl 2/papers/lustik_v 12.htm.

8. Бабаева H.A., Ашрафян Л.А., Антонова И.Б., Моцкобили Т.А., Люстик А.В.Роль метаболитов эстрогенов в патогенезе рака молочной железы, эндометрия и яичников // Вестник РНЦРР МЗ РФ - 2013. - N13. элект.док.-Режим доступа: http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/vl3/papers/babaeva_vl3.htm.

9. Бжадуг О.Б. Иммунологическая характеристика и клиническое значение опухолевых клеток, циркулирующих в периферической крови больных распространенным раком молочной железы// Автореф. дис.канд.мед.наук: 14.00.14 // О.Б. Бжагут. - 2007. - Москва. - С.28

10. Боженко В.К., Харченко Н.В., Запиров Г.М., Кудинова Е.А., Троценко И.Д., Солодкий В.А. Анализ экспрессии генов пролиферации и апоптоза в зависимости от статуса рецепторов стероидных гормонов при раке молочной железы // Вестник РНЦРР МЗ РФ .-2012- N12 -элект.док.-Режим доступа: http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/vl2/papers/bozhenkol_vl2.htm.

П.Боженко В.К., Рожкова Н.И, Кудинова Е.А., Троценко И.Д.,Профиль экспрессии генов как фактор прогноза при раке молочной железы.Вестник РНЦРР МЗ РФ -2011-N11 - элект.док.- Реим доступа: http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/vl l/papers/bozh2_vl 1 .htm.

12.Возный Э.К., Добровольская С.А., Большакова С.А. Специальные клинические ситуации: метастазы в легкие, плевру, печень, головной мозг// Практическая онкология. - 2000. -№2. - С.38-45.

13. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2009г. // Вестник РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН. - 2011. - т.22. - №3. - С.172.

14.Дмитриев В.Н., Сухотерин И.В., Зыбенко И.И., Дмитриева Т.В. Мутации генов BRCA1, BRCA2 — Будущее предиктивной онкологии: обзор литературы // Опухоли женской репродуктивной системы. -2012.-№1.-С.13-16.

15.Добровольская Н. Ю. Лекарственная и лучевая терапия в лечении местнораспространенного и диссеминированного рака молочной железы// Дис.д-ра.мед.наук: 14.00.19.-14.00.14 // Н. Ю. Добровольская - Москва - 2007. - С.30-32.

16.Ефимкина Ю.В., Гладилина И.А., Шабанов М.А., Нечушкин М.И., Уйманов В.А. Сравнительный анализ отдаленных результатов лечения больных раком молочной железы I-lIa стадий в зависимости от основных прогностических факторов // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2010. - №4. - С.6-10.

17.Каприн А. Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2012 году (заболеваемость и смертность). -Москва - 2014. - Элет. дан. - Режим доступа: http://www.oncology.ru/service/statistics/morbidity/2012.pdf.

18.Карселадзе Д. А. Тройной негативный рак молочной железы (клинико-биологические особенности): Автореф. дис. канд. мед.наук. 14.01.12 // Карселадзе Д. А. - Москва - 2010. - 25 с.

19.Квиникадзе Р.Д. Современные направления лекарственной терапии диссеминированного рака молочной железы (обзор литературы) // Вестник РНЦРР МЗ РФ. - 2012 - N12 элект.док.-Режим доступа: http ://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v 12/papers/kvini_v 12.htm.

20.Козлова М.Б., Франциянц Е.М., Неродо Г.А., Салатов Р.Н., Луганская Р.Г., Сидоренко И.П., Кашубина М.В. Особенности гормонального профиля у больных первичным раком молочной железы и с рецидивом заболевания и их роль в эффективности химиотерапии // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2009. - №1-2. - С. 16-20.

21.Кудинова Е.А., Кулинич Т.М., Мельникова Н.В., Ооржак A.B., Боженко В.К.Связь уровня апоптоза и экспрессии рецепторов эстрогена при раке молочной железы. // Вестник РНЦРР МЗ РФ -2012-N12.- элект.док.- Режим доступа:

http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/vl2/papers/kud_vl2.htm.

115

22.Кулигина Е.Ш. Эпидемиологические и молекулярные аспекты рака молочной железы // Практическая онкология. - 2010. - Т.П. - №4. -С.203-216.

23.Колесников Р.В., Станоевич У.С., Гребенкин E.H., Колесников П.Г. Связь между местно-регионарными рецидивами и отдаленными метастазами рака молочной железы // Вестник РНЦРР МЗ РФ - 2013-ТЧ13.-элект.док.- Режим доступа: http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v 13/papers/kolesn_v 13 .htm.

24.Колядина И.В., Поддубная И.В., Франк Г.А., Комов Д.В., Карселадзе А.И. и др. Иммуногистохимические типы раннего рака молочной железы и их прогностическое значение // Материалы IX Международной ежегодной конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы». - С.-Петербург - 2012- с.89-90.

25.Любченко Л.Н., Поспехова H.H., Пароконная A.A., Стенина М.Б., Тюляндин С.А. Брюзгин В.В., Карпухин A.B., Гарькавцева Р.Ф. Редкие наследственные онкологические синдромы. Значение клинико-молекулярной диагностики // Материалы II Российского симпозиума «Молекулярно- генетическая диагностика злокачественных опухолей человека» — Вестник РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. - 2009. - Т. 2.- № 1. —С. 93-94.

26.Мацко Д.Е., Шелехова К.В. Современные методы в практической онкоморфологии // Практическая онкология. - 2007. - Т.8. - №4. -С.182-187.

27.Паниченко А. В. Взаимосвязь иммунофенотипа рака молочной железы с распространенностью процесса по регионарным лимфоузлам: Автореф.дис. канд. мед.наук. //Паниченко А. В. - Москва - 2002. - 26 с.

28.Переводчикова Н.И. «Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний»// «Практическая медицина» - Москва - 2013. -С.85.

29. Семиглазов В.Ф. «Рекомендации St. Gallen - 2013 по лечению рака молочной железы - что дальше?» // Материалы VIII Всероссийского съезда онкологов. - том I - Санкт-Петербург -2013 - с.328.

30. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Дашян Г.А. «Общие стандарты лечения рака молочной железы, основанные на определении биологических подтипов»// Медиа Медика - 2011 - С.7-8.

31.Семиглазов В. Ф., Семиглазов В. В., Г. А. Дашян. Общие стандарты лечения рака молочной железы, основанные на определении биологических подтипов. // Руководство для врачей. - Москва Медиа Медика-2011.-82 с.

32.Семиглазов В.Ф. Стратегические и практические подходу к решению проблемы рака молочной железы. // Вопросы онкологии - 2012 - т.58 №2, с 148-152.

33.Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Манихас А.Г. Рак молочной железы. Химиотерапия и таргетная терапия. // МЕДпрессинформ-Москва. - 2012. - 360 с.

34.Семиглазов В.Ф., Манихас А.Г., Семиглазова Т.Ю., Бессонов А.А., Семиглазов В.В. Неоадъювантная системная терапия рака молочной железы. // Руководство для врачей. - Санкт-Петербург: АГРАФ - 2012 -112 с.

35.Стенина М.Б., Фролова М., Скрыпникова М., Тюляндин С.А. Базальноподобный (тройной негативный) рак молочной железы: молекулярные особенности, течение и возможные терапевтические подходы. //Врач - 2010 - №3 - С.24-8.

36.Тюляндин СА, Стенина МБ, Фролова МА. Тройной негативный рак молочной железы. // Практическая онкология- 2010 -Т. 11 (4) - С.247-252.

37.Н.В. Чердынцева, Н.В. Литвяков, Е.В. Денисов. Основные достиженияв фундаментальной онкологии в 2012 году. // Практическая онкология -2013. -Т.14№1 -С.1-12.

38.Чиссов В.И., Солодкий В.А., Пак Д.Д. Скрининг рака молочной железы: история и перспективы. // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. - 2013. - №2. - С.55.

39.Abdel-FatahTMA, DickinsonPD, MoseleyP, etal. Bcl2 as a surrogate prognostic and predictive marker in triple-negative breast cancer. // ASCO Annual Meet June 3-7. - Chicago, IL. - 2011.-P. 1024.

40.A1-Hajj, M., M. S. Wicha , A. Benito-Hernandez , S. J. Morrison , and M. F. Clarke . Prospective identification of tumorigenic breast cancer cells.// Proc Natl Acad Sci USA.- 2003- P.3983-3988.

41.Allred D.C., Harvey J.M., Berado M., Clark J.M., Prognostic and predictive factors in breast cancer by immunohystochemical analysis. // Mod.pathol. -1998 -V 11. -P.155-168.

42.Armes, J. E., A. J. Egan, and M. C. Southeyet al. The histologic phenotypes of breast carcinoma occurring before age 40 years in women with and without BRCA1 or BRCA2 germline mutations: a population-based study. // Cancer. - 1998 - V.83 (11). - P. 2335-2345.

43.Azambuja E, Castro GJr, Durbecq V, et al. The triple negative profile dilemma and its clinical outcome in early breast cancer. // 5th Europ breast cancer conf. 21-25 March - France - 2006. - Abstr book: P.293.

44. Banerjee, S. , J. S. Reis-Filho , and S. Ashley . et al. Basal-like breast carcinomas: clinical outcome and response to chemotherapy. // J Clin Pathol - 2006. - V59 (7) - P.729-735.

45. Bocker W., R. Moll, and C. Poremba. et al. Common adult stem cells in the human breast give rise to glandular and myoepithelial cell lineages: a new cell biological concept. // Lab Invest - 2002 - V82 (6) - P.737-746.

46. Bryan В. В., S. J. Schnitt, and L. C. Collins. Ductal carcinoma in situ with basal-like phenotype: a possible precursor to invasive basal-like breast cancer. // Mod Pathol - 2006. - V19 (5) - P:617-621.

47.Banerjee S, Reis-Filho JS, Ashley S, et al: Basal-like breast carcinomas:

Clinical outcome and response to chemotherapy. // J Clin Pathol - 2006. -

118

V59 - P:729-735.

48.Bertucci F., Finetti P., Birnbaum D. Basal breast cancer: a complex and deadly molecular subtype. // Curr.mol.med. -2012 -V12 (1) - P.96-110.

49.Benjamin Tiede and Yibin Kang From milk to malignancy: the role of mammary stem cells in development, pregnancy and breast cancer // Cell Res. - 2011 -V 21 (2) -P.245-257.

50.Calza S, Hall P, Auer G, et al: Intrinsic molecular signature of breast cancer in a population-based cohort of 412 patients. // Breast Cancer Res - 2006 -V8 -P.86-121.

51.Carey L, Winer E, Viale G, et al. Triple-negative Breast Cancer: Disease Entity or Title of Convenience? // Nat Rev Clin Oncol.- 2010 - V7 (12) -P. 683-692.

52.Carey LA, Perou CM, Livasy CA, et al: Race, breast cancer subtypes, and survival in the Carolina Breast Cancer Study. // JAMA - 2006 - P.2492-2502.

53.Carey L, Rugo H, Marcom P, et al. TBCRC 001: EGFR inhibition with cetuximab added to carboplatin in metastatic triple-negative (basal-like) breast cancer. // J Clin Oncol - 2008. -V26(15) - abstract 1009.

54.Carey LA, Perou CM, Livasy CA, Dressier LG, Cowan D, Conway Ket al Breast Cancer Subtypes, and Survival in the Carolina Breast Cancer Study. // JAMA - 2006 - V 295(21) - P.2492-2502.

55.Chang J.C., Makris A., Gutierrez M.C. et al. Gene expression patterns in formalin-fixed, paraffinembedded core biopsies predict docetaxel chemosensitivity in breast cancer patients. //Breast Cancer Res. Treat.- 2007. - № 53 - P.436.

56.Cheang M.C., Vodue D., Bajdic C., et al. Basal-like breast cancer defined by five biomarkers has superior prognostic value to triple negative phenotype. // Clin. Cancer Res. - 2008 -V15(7) -P.1368-1376.

57.Corkery B, Crown J, Clynes M, et al. Epidermal growth factor receptor as a

potential therapeutic target in triple-negative breast cancer. // Ann Oncol -

119

2009 - V20 (5) -P.862-867.

58.Collett K, Stefansson IM, Eide J, et al: A basal epithelial phenotype is more frequent in interval breast cancers compared with screen detected tumors. // Cancer Epidemiol Biomarkers - 2005. - Prev 14 - P:1108-1112.

59. Dabbs, D. J., M. Chivukula , G. Carter , and R. Bhargava . Basal phenotype of ductal carcinoma in situ: recognition and immunohistologic profile. // Mod Pathol - 2006. - V19 (11) - P. 1506-1511.

60.Dontu G., Abdallah W.M., Foley J.M., Jackson K.W., Clarke M.F.,Kawamura M.J. et al. In vitro propagation and transcriptional profiling of human mammary stem/progenitor cells. // Genes Dev. - 2003 VI7 (10) -P.1253 - 1270.

61.Dairkee S.H., Puett L., Hackett A.J. Expression of basal and luminal epithelium-specific keratins in normal, benign, and malignant breast tissue. // J. Natl. Cancer Inst. - 1988 -V80 (9) P.691—695.

62. Fan C, Oh DS, Wessels L, et al: Concordance among gene-expression-based predictors for breast cancer. // N Engl J Med - 2006. - V355 - P.560-569.

63.Finn RS, Bengala C, Ibrahim N, et al. Phase II trial of dasatinib in triple-negative breast cancer: results of study CA180059. // San Antonio Breast Cancer Symposium (December 12) - San Antonio, Texas. - 2008 - Abstr. A3118.

64.Forero-Torres A, Lin NU, Liu MC, et al. TBCRC 019: An open-label, randomized, phase II trial of nanoparticle albuminbound paclitaxel with or without the anti-death receptor 5 (DR5) monoclonal antibody tigatuzumab in patients with metastatic, triple- negative (ER, PR, and HER2-negative) breast cancer. // ASCO Annual Meet, June 3-7. - Chicago, IL - 2011. - Post TPS128.

65.Foulkes WD, Brunei JS, Stefansson IM, et al: The prognostic implication of

the basal-like (cyclin E high/p271ow/p53+/glomeruloid-

microvascularproliferation+) phenotype of BRCA1-related breast cancer. //

120

Cancer Res - 2004- V64 - P.830-835.

66.Foulkes WD, Stefansson IM, Chappuis PO, et al: Germline BRCA1 mutations and a basal epithelial phenotype in breast cancer. // J Natl Cancer Inst - 2003 - V95 -P. 1482-1485.

67.Fulford LG, Reis-Filho JS, Ryder K, et al. Basal-like grade III invasive ductal carcinoma of the breast: Patterns of metastasis and long-term survival. // Breast Cancer Res - 2007 - V9 - a4.

68.Fulford, L. G., D. F. Easton, and J. S. Reis-Filho et al. Specific morphological features predictive for the basal phenotype in grade 3 invasive ductal carcinoma of breast. // Histopathology - 2006 -V49 (1) -P.22-34.

69.Fumagalli C, Possanzini P, Biasi MO, et al. 0,6-methylguanine- DNA methyltransferase (MGMT) promoter gene methylation in triple-negative breast cancer (TNBC). // ASCO Annual Meet, June 3-7. - Chicago, IL.-2011.-Post 1058.

70. Gudjonsson, T., R. Villadsen, H. L. Nielsen, L. Ronnov-Jessen, M. J. Bissel,and O. W. Petersen . Isolation, immortalization, and characterization of a human breast epithelial cell line with stem cell properties. // Genes Dev - 2002.-V16 (6) - P.693-706.

71.Haffty BG, Yang Q, Reiss M, et al. Locoregional relapse and distant metastasis in conservatively managed triple negative early-stage breast cancer. // J Clin Oncol - 2006. -V24 - P.5652-5657.

72.Hu Z, Fan C, Oh DS, et al. The molecular portraits of breast tumors are conserved across microarray platforms. // BMC Genomics - 2006 - V7 (96) -P.234-240.

73.In DeVita VT, Lawrence TS, Rosenberg SA. // Cancer. Principles and Practice of Oncology. 8th edition. - 2008 -P. 104-107.

74.Jacquemier, J., L. Padovani, and L. Rabayrol et al. Typical medullary breast carcinomas have a basal/myoepithelial phenotype. // J Pathol - 2005 -V207 (3) - P.260-268.

75.Jumppanen M, Gruvberger-Saal S, Kauraniemi P, et al: Basal-like phenotype is not associated with patient survival in estrogen-receptor-negative breast cancers. // Breast Cancer Res - 2007. -V9 - P. 16.

76. J. B. Gurdon. The Developmental Capacity of Nuclei taken from Intestinal Epithelium Cells of Feeding Tadpoles//J Embryol Exp Morphol. - 1962 -V. 10. - P. 622-640.

77.Kazutoshi Takahashi, Koji Tanabe, Mari Ohnuki, Megumi Narita, Tomoko Ichisaka, Kiichiro Tomoda, Shinya Yamanaka. Induction of Pluripotent Stem Cells from Adult Human Fibroblasts by Defined Factors // Cell. -2007. - V.131. Issue 5. - P.861-872.

78.Kim, M. J., J. Y. Ro , S. H. Ahn, H. H. Kim, S. B. Kim, and G. Gong. Clinicopathologic significance of the basal-like subtype of breast cancer: a comparison with hormone receptor and Her2/neu-overexpressing phenotypes. // Hum Pathol - 2006. - V37 (9) - P. 1217-1226.

79. Kordon, E. C. and G. H. Smith. An entire functional mammary gland may comprise the progeny from a single cell. // Development - 1998.- VI25 (10) -P.1921-1930.

80.Korsching E., Jeffrey S.S., Meinerz W., Decker T., Boecker W.,Buerger H. Basal carcinoma of the breast revisited: an old entity with new interpretations. // J. Clin. Pathol. - 2008. -V61 (5) -P.553—600.

81.Kreike, B., M. van Kouwenhove , and H. Horlings . et al. Gene expression profiling and histopathological characterization of triple-negative/basal-like breast carcinomas. // Breast Cancer Res - 2007.-V9 (5) - R65.

82.Laakso M, Loman N, Borg A, et al. Cytokeratin 5/14-positive breast cancer: True basal phenotype confined to BRCA1 tumors. // Mod Pathol -2005. -V18. -P.1321-1328.

83.Lakhani SR, Van De Vijver MJ, Jacquemier J, et al. The pathology of

familial breast cancer: Predictive value of immunohistochemical markers

estrogen receptor, progesterone receptor, HER-2, and p53 in patients with

mutations in BRCA1 and BRCA2. // J Clin Oncol - 2002. - V20 - P.2310-

122

2318.

84.Langerod A, Zhao H, Borgan O, et al. TP53 mutation status and gene expression profiles are powerful prognostic markers of breast cancer. // Breast Cancer Res - 2007. - V9 - P.30.

85.Livasy, C. A., G. Karaca , and R. Nanda . et al. Phenotypic evaluation of the basal-like subtype of invasive breast carcinoma. Mod Pathol 2006. 19 2:264-271.

86.Livasy, С. А., С. M. Perou, and G. Karaca et al. Identification of a basal-like subtype of breast ductal carcinoma in situ. // Hum Pathol - 2007. - V38 (2) -P. 197-204.

87.Malin D, Chen Feng, Schiller C, et al. Enhanced Metastasis Suppression by Targeting TRAIL Receptor 2 in a Murine Model of Triple-Negative Breast Cancer. // Clin Cancer Res - 2011. -V17 (15) -P.5005-5015.

88. Matos, I., R. Dufloth, M. Alvarenga, L. C. Zeferino, and F. Schmitt. p63, cytokeratin 5, and P-cadherin: three molecular markers to distinguish basal phenotype in breast carcinomas. // Virchows Arch - 2005. - V447 (4) -P.688-694.

89.Matthew J Meyer, Jodie M Fleming, Mustapha A Ali, Mitchell W Pesesky, Erika Ginsburg and Barbara К VonderhaarDynamic regulation of CD24 and the invasive, CD44posCD24neg phenotype in breast cancer cell lines. - 2009. -Элект. дан. - Pe>KHMflOCTyna:http://breast-cancer-research.com/content/11/6/R82.

90.Moll R., Franke W.W., Schiller D.L., Geiger В., Krepler R. The catalog of human cytokeratins: patterns of expression in normal epithelia, tumors and cultured cells. // Cell. - 1982. - V31 (1) -P.l 1—24.

91.Nielsen, Т. O., F. D. Hsu, and K. Jensen et al. Immunohistochemical and clinical characterization of the basal-like subtype of invasive breast carcinoma. // Clin Cancer Res - 2004. - VI0 (16) - P.5367-5374.

92.0'Shaughnessy J, Weckstein D, Vukelja S, et al. Preliminary results of a

randomized phase II study of weekly irinotecan/carboplatin with or without

123

cetuximab in patients with metastatic breast cancer. // Breast Cancer Res -2007. - V106-a.P.32.

93.01iveira M, De Mattos-Arruda L, Sanchez-Olle G, et al. Prognostic implications of phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) pathway alterations in metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC). // ASCO Annual Meet June 3-7. - Chicago, IL.- 2011. - Post: 1081.

94.Potemski P., R. Kusinska, C. Watala, E. Pluciennik, A. K. Bednarek, and R. Kordek. Prognostic relevance of basal cytokeratin expression in operable breast cancer. // Oncology. - 2005. - V69 (6) - P.478^85.

95.Perou C.M., Sorlie T., Eisen M.B., et al. Molecular portraits of human breast tumors. - Nature. - 2000 - V. 406 (6797) -P.747-752.

96.Palacios J, Honrado E, Osorio A, et al. Immunohistochemical characteristics defined by tissue microarray of hereditary breast cancer not attributable to BRCA1 or BRCA2 mutations: Differences from breast carcinomas arising in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. // Clin Cancer Res - 2009 - V9 -P.3606-3614.

97.Rakha, E. A., T. C. Putti, and D. M. Abd El-Rehim et al. Morphological and immunophenotypic analysis of breast carcinomas with basal and myoepithelial differentiation. // J Pathol - 2006. - V208 (4) - P.495-506.

98.Rakha EA, Reis-Filho JS, Ellis IO. Basal-like breast cancer: a critical review. // J Clin Oncol - 2008 - V26 - P.2568-2581.

99.Rakha EA, El-Sayed ME, Green AR, et al: Prognostic markers in triple-negative breast cancer. // Cancer. - 2007. - VI09 - P.25-32.

100. Rakha E., Elsheikh S., Aleksandarany M., et al. Triple negative Breast cancer: distinguishing between Basl and Nonbasal subtypes. // Clin cancer Res. - 2009 - VI5(7) - P.2302-2310.

101. Reis-Filho J.S., Tutt A.N. Triple negative tumours: a critical review. // Histopathology. - 2008 - V52 (1) - P. 108—118.

102. Rhodes A, Jasani B, Barnes DM, et al. Reliability of

immunohistochemical demonstration of oestrogen receptors in routine

124

practice: Interlaboratory variance in the sensitivity of detection and evaluation of scoring systems. // JClin Pathol - 2000. -V53 - P125-130.

103. Rodriguez-Pinilla S.M., Sarrio D., Honrado E., Moreno-Bueno G., Hardisson D., Calero F. et al. Vimentin and laminin expression is associated with basal-like phenotype in both sporadic and BRCA1-associated breast carcinomas. // J. Clin. Pathol. - 2007 -V60 (9) - P. 1006—1012.

104. Rody A, Karn T, Solbach C, et al. The erbB2+ cluster of the intrinsic gene set predicts tumor response of breast cancer patients receiving neoadjuvant chemotherapy with docetaxel, doxorubicin and cyclophosphamide within the GEPARTRIO trial. // Breast - 2007 - VI6. -P.235-240.

105. Rouzier R, Perou CM, Symmans WF, et al. Breast cancer molecular subtypes respond differently to preoperative chemotherapy. // Clin Cancer Res - 2005 - VI1 (16) - P5678-5685.

106. Seewaldt VL, and Scott, V. Images in clinical medicine. Rapid progression of basal-type breast cancer. // N Engl J Med - 2007 - V356 -al2.

107. Shackleton M., Vaillant F., Simpson K.J., Stingl J., Smyth G.K., Asselin-Labat M.L. et al. Generation of a functional mammary gland from a single stem cell. // Nature. - 2006. -V439 (7072) - P.84—88.

108. Schwentner L., Wolters R., Koretz K., et al. Triple - negative breast cancer: the impact of guideline-adherant adjuvant treatment on survival - a retrospective multi-center cohort study. // Breast cancer Res. Treat. - 2012. -V 132 (3)-P.1073-1080.

109. Sinn H, Elsawaf Z, Bermejo JL, et al. Basoluminal and luminal phenotypes in triple-negative breast cancer: Immunohistochemical profiling and survival. // ASCO Annual Meet, June 3-7. Chicago, IL. - 2011. -Post 1098.

110. Siziopikou, K. P. and M. Cobleigh. The basal subtype of breast carcinomas may represent the group of breast tumors that could benefit from EGFR-targeted therapies. // Breast. - 2007. - VI6 (1) - P. 104-107.

125

111. Sorlie T, Perou CM, Tibshirani R, et al. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications.//Proc Natl Acad Sci USA- 2001- V98- P. 10869-10874.

112. Sorlie T, Tibshirani R, Parker J, et al. Repeated observation of breast tumor subtypes in independent gene expression data sets.// Proc Natl Acad Sci U S A-2003- V100-P.8418-8423.

113. Sotiriou C, Neo SY, McShane LM, et al. Breast cancer classification and prognosis based on gene expression profiles from a population-based study. // Proc Natl Acad Sci USA- 2003- VI00- P. 10393-10398.

114. Sun X, Jiao X, Pestell TG, Fan C, Qin S, Mirabelli E, Ren H, Pestell RG. MicroRNAs and cancer stem cells: the sword and the shield. // Oncogene. -2013. -VI8 - P.492.

115. Tavassoli F. A., Devilee P. Pathology and genetics of tumors of the breast and female genital organs // IARC, Lyon. 2003. P.432.

116. Tran V., Lim C., Xie J., Chen X. Asymmetric Division of Drosophila Male Germline Stem Cell Shows Asymmetric Histone Distribution // Science. - 2012. - V338. - P.679-682.

117. Tryfonopoulos D, O'Donovan N, Corkery B, et al. Activity of dasatinib with chemotherapy in triple-negative breast cancer cells. // J Clin Oncol - 2009. -V27 - abstr.14605.

118. Tsuda, H., T. Takarabe, F. Hasegawa, T. Fukutomi and S. Hirohashi . Large, central acellular zones indicating myoepithelial tumor differentiation in high-grade invasive ductal carcinomas as markers of predisposition to lung and brain metastases. // Am J Surg Pathol - 2000. - V24 (2) - P. 197202.

119. Turner N, Tutt A, Ashworth A: Hallmarks of 'BRCAness' in sporadic cancers. //Nat Rev Cancer-2004. -V4-P.814-819.

120. Turner NC, Reis-Filho JS, Russel AM, et al. BRCA1 dysfunction in sporadic basal-like breast cancer. // Oncogene. - 2007. - V26 - P.2126-2132.

121. van de Rijn, M., C. M. Perou, and R. Tibshirani et al. Expression of cytokeratins 17 and 5 identifies a group of breast carcinomas with poor clinical outcome. // Am J Pathol - 2002. - VI61 (6) - P. 1991-1996.

122. Wargotz, E. S. and H. J. Norris. Metaplastic carcinomas of the breast: III: carcinosarcoma. // Cancer. - 1989. -V64 (7). P.1490-1499.

123. Welm, B. E., S. B. Tepera, T. Venezia, T. A. Graubert, J. M. Rosen, and M. A. Goodell. Sca-l(pos) cells in the mouse mammary gland represent an enriched progenitor cell population. // Dev Biol - 2002. -V.245 (1) -P.42-56.

124. Wollf A. C., Hammond M.E., Schwartz J., and al. American society of clinical oncology / College of American Pathologist Guideline Recommendations For human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Testing in Breast Cancer - Archive Pathology & Laboratory Medicine. - 2007- V. 131 -P. 18-43.

125. Zhao H, Langerod A, Ji Y, et al. Different gene expression patterns in invasive lobular and ductal carcinomas of the breast. // Mol Biol Cell - 2004 -V15- P.2523-2536.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.