Рак Педжета молочной железы: лечение, прогноз тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Сосновских, Ирина Алексеевна

• Сосновских, Ирина Алексеевна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Сосновских, Ирина Алексеевна

Введение.

Глава I. Обзор литературы.

Глава II. Общая характеристика материала, методы исследования.

Глава III. Результаты исследования.

Выживаемость больных раком Педжета молочной железы разных стадий в зависимости от видов лечения и факторов прогноза.

Глава IV. Значение критериев ДНК-проточной цитофлуорометрии в оценке биологических особенностей и вариантов течения рака Педжета молочной железы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Рак Педжета молочной железы: лечение, прогноз»

Актуальность проблемы.

В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями женского населения России рак молочной железы занимает первое место. Статистические данные последних лет свидетельствуют о неуклонном интенсивном росте заболеваемости и смертности от этой патологии в разных странах. Ежегодно в мире выявляют более 1 млн. новых случаев, прогнозируя рост числа заболевших к 2010 году до 1,5 млн. В России в 2002 г. раком молочной железы заболело 45,9 тысяч женщин. Максимальные показатели заболеваемости отмечены в Северо-Западном (44,6 на 100000) и Центральном (42,5 на 100000) экономических районах (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2004).

Рак молочной железы является одной из наиболее частых причин смерти женщин, по-сравнению с другими формами злокачественных образований. В странах Западной Европы и Северной Америки он является ведущей причиной смерти женщин 35-54 лет, а после 55 лет - второй причиной после сердечнососудистых заболеваний. В России в 2002 г. от рака молочной железы умерли 22,1 тыс. женщин. За период с 1995 по 2002 гг. прирост показателей смертности от рака молочной железы в России составил 6,2% (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2004).

Среди различных проявлений рака молочной железы встречается своеобразная форма, протекающая обычно в виде поражения соска и ареолы молочной железы - рак Педжета, который встречается редко и составляет от 0,5 до 5% всех клинических случаев.

Рак Педжета - это внутрипротоковый эпидермотропный рак молочной железы, возникающий в устье выводных млечных протоков соска.

В 1874 г. J.Paget впервые отметил связь между хроническим поражением кожи соска и ареолы с карциномой молочной железы и подробно описал клинику этого заболевания.

Лечение РПМЖ развивалось в прямой зависимости от понимания биологической природы рака молочной железы. Однако в связи с редкостью данной патологии единого мнения по поводу алгоритма лечения РПМЖ в настоящий момент нет.

В вопросах хирургического, комбинированного и комплексного лечения рака Педжета молочной железы до настоящего времени много нерешенных проблем, остающихся предметом дискуссии.

Оценка биологических особенностей опухоли и более дифференцированный подход к терапии данной категории больных, позволило бы значительно улучшить показатели выживаемости.

Поэтому представляется чрезвычайно интересным с использованием метода ДНК-проточной цитофлуорометрии выявить биологические и морфологические особенности рака Педжета молочной железы для определения прогноза течения данного заболевания и подбора адекватной терапии.

Цель работы.

Клиническая оценка прогностических факторов: статус рецепторов стероидных гормонов в опухоли, мультицентричность и критерии ДНК-проточной цитофлуорометрии для определения адекватных подходов в комплексном лечении больных раком Педжета молочной железы.

Задачи исследования.

1) Изучить значимость факторов: мультицентричность, рецепторный статус опухоли, поражение регионарных лимфатических узлов для прогноза рака Педжета молочной железы.

2) Исследовать влияние показателей плоидности, числа клеток в S-фазе клеточного цикла, пролиферативной активности на прогноз при раке Педжета молочной железы.

3) Определить наиболее адекватный алгоритм лечения больных раком Педжета молочной железы в зависимости от степени распространенности опухолевого процесса.

4) Оценить возможность органосохранных вариантов оперативных вмешательств при ранних формах рака Педжета молочной железы.

Научная новизна.

Впервые в отечественной и зарубежной литературе на солидном клиническом материале (228 клинических случаев рака Педжета молочной железы) определены достоверно влияющие на прогноз факторы: мультицентричность, поражение регионарных лимфатических узлов. На основании изучения критериев ДНК-проточной цитофлуорометрии установлено отсутствие биологических различий рака Педжета молочной железы и типичных гистологических вариантов (протоковая и дольковая формы). С другой стороны, достоверно определена корреляция искомых характеристик с прогнозом течения опухолевого процесса. Показана целесообразность использования в определенных клинических ситуациях органосохранных хирургических вмешательств при узловой форме преинвазивного рака Педжета молочной железы при абсолютном несогласии больной на радикальную мастктомию.

Продемонстрировано достоверное улучшение показателей общей и безрецидивной выживаемости при использовании антрациклин-содержащих режимов адъювантной химиотерапии при наличии регионарного распространения процесса.

Отмечена предпочтительность адъювантного облучения регионарных зон вкупе с системным лекарственным лечением, чем только химиогормонотерапия у пациенток местнораспространенным раком Педжета молочной железы III стадии.

Практическая значимость.

Практическая ценность работы состоит в выявлении достоверно значимых факторов для прогнозирования течения рака Педжета молочной железы различных стадий, а также в определении целесообразности использования комбинированного подхода к лечению больных с учетом клинико-морфологических, биологических особенностей течения заболевания и степени распространенности опухолевого процесса.

Полученные в результате проведенной работы данные могут лечь в основу методических рекомендаций для практических онкологов, активно использоваться в преподавании на кафедрах и факультетах постдипломного и дипломного образования.

Результаты настоящего исследования могут послужить основой для дальнейшей разработки методик лечения и прогнозирования рака Педжета молочной железы и более широкого применения критериев ДНК-проточной цитофлуоромертии в оценке эффективности и индивидуализации лечебных мероприятий.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Сосновских, Ирина Алексеевна

ВЫВОДЫ.

1. Рак Педжета молочной железы относится к редким морфологическим вариантам рака и составляет по нашим данным 0,56%.

2. Сочетание рака Педжета с дольковой формой инфильтративного рака характеризуется неблагоприятным прогнозом: 10-летняя общая выживаемость - 71,4±17,07%, безрецидивная — 42,9± 18,7%, уступающая таковым при отсутствии первичной множественности (97,3±2,67% и 89,2±5,1% соответственно).

3. Прогностически благоприятным следует считать рак Педжета молочной железы, при котором И-ДНК и диплоидность опухоли составляют 1 и 97,2±11,99% соответственно.

4. Рецепторный статус опухоли при раке Педжета молочной железы не оказывает достоверного влияния на продолжительность жизни больных.

5. Комбинированный метод терапии при узловой форме 0 стадии рака Педжета молочной железы, включающий органосохранное вмешательство, является альтернативой радикальной мастэктомии с сохранением обеих грудных мышц (10-летняя безрецидивная выживаемость в обеих группах 96,6±3,39%).

6. Использование адъювантной химиотерапии у больных раком Педжета молочной железы I стадии достоверно не улучшает отдаленные результаты (10-летняя общая и безрецидивная выживаемость при комбинированном лечении - 91,7±7,98%, при чисто хирургическом - 93,1+3,33% и 84,4±4,78% соответственно).

7. Применение в качестве адъювантной терапии антрациклин-содержащих комбинаций у больных раком Педжета молочной железы с поражением регионарных лимфатических узлов является более эффективным (5-летняя общая выживаемость - 100% против 70± 14,49% при использовании режима CMF).

8. Адъювантная лучевая терапия должна быть неотъемлемым компонентом комплексного лечения больных раком Педжета молочной железы III стадии (5-летняя безрецидивная выживаемость равна 87,5±11,69% против 60±12,49% в группе необлучавшихся больных).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

В настоящее время рак молочной железы продолжает оставаться одной из наиболее актуальных проблем современной клинической онкологии. Статистические данные последних лет свидетельствуют о неуклонном интенсивном росте заболеваемости и смертности от этой патологии в разных странах мира.

Среди различных проявлений рака молочной железы в 0,5-5% всех клинических случаев встречается своеобразная форма - рак Педжета -внутрипротоковый эпидермотропный рак молочной железы, возникающий в устье выводных млечных протоков соска, обязанный своим названием J.Paget, который в 1874 г. впервые отметил связь между хроническим поражением кожи соска и ареолы с карциномой молочной железы и подробно описал клинику этого заболевания.

Лечение РПМЖ развивалось в прямой зависимости от понимания биологической природы рака молочной железы. Однако в связи с редкостью данной патологии единого мнения по поводу алгоритма лечения РПМЖ в настоящий момент нет.

В вопросах хирургического, комбинированного и комплексного лечения рака Педжета молочной железы до настоящего времени много нерешенных проблем, остающихся предметом дискуссии.

Оценка биологических особенностей опухоли и более дифференцированный подход к терапии данной категории больных, позволило бы значительно улучшить показатели выживаемости.

В связи с этим представляется чрезвычайно интересным с использованием метода ДНК-проточной цитофлуорометрии выявить биологические и морфологические особенности рака Педжета молочной железы для определения прогноза течения данного заболевания и подбора адекватной терапии.

Целью настоящего исследования явилось изучение морфологических особенностей и биологических характеристик рака Педжета молочной железы, выявление прогностически значимых признаков для данного вида патологии молочных желез у женщин и определение наиболее рациональных подходов в вопросах хирургического, комбинированного и комплексного лечения.

Материал настоящей диссертационной работы составили истории болезней 228 пациенток, наблюдавшихся и получавших лечение по поводу рака Педжета молочной железы в клиниках РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН с 1955 по 2002гг.

Наибольшее число клинических случаев относилось к 0 и I стадии рака Педжета молочной железы-64 (28,1%) и 85 (37,3%) соответственно, значительно реже отмечалась Па стадия-36 случаев (15,7%), группу больных 116 стадией составили 10 (4,4%) клинических случаев, III-28 (12,3%), к первично-генерализованному раку Педжета относилось всего 5 пациенток (2,2%).

Средний возраст больных составил 54,2±0,71 лет, что несколько меньше, чем при типичных морфологических формах рака молочной железы. Самой молодой пациентке было 23 года, самой пожилой - 82 года.

Наибольшее число пациенток - 146 (64%) находилось в менопаузе, 80 больных (35,1%) имели сохранную менструальную функцию, а у 2 пациенток (0,9%) диагностика заболевания совпала с периодом перименопаузы (климакс).

Локализация опухоли в левой молочной железе отмечалась несколько чаще, чем справа (127 клинических случаев - 55,7% и 101 случай - 44,3% соответственно).

Морфологическое подтверждение диагноза получено у 224 пациенток (98,2%). В 4 клинических случаях (1,8%) верификация диагноза связана с цитологическим исследованием, поскольку в связи с абсолютными противопоказаниями к хирургическому вмешательству, больным проводилась консервативная терапия.

При инфильтративных формах преобладающим было сочетание инфильтративного рака Педжета с опухолью иной морфологической формы.

У 125 больных раком Педжета молочной железы (54,8%») определены концентрации рецепторов стероидных гормонов, в остальных 103 клинических случаях (45,8%) искомые данные отсутствуют в связи с ретроспективным характером материала.

Практически половина опухолей Педжета молочной железы не содержала рецепторов к стероидным гормонам — 64 клинических случая (51,2%), к положительным по обоим типам рецепторов опухолям относились всего 16% наблюдений (20 случаев). В остальных случаях опухоли содержали либо рецепторы к эстрогенам -28 (22,4%), либо к прогестерону — 13 (10,4%).

Все больные изучаемой группы получили различное лечение. Только хирургически пролечено 135 больных (59,2%). Комбинированный вариант использован в 27 клинических случаях (11,8%). Комплексная терапия с применением как локальных (операция, лучевая терапия), так и системных методов лечения, проведена у 58 больных (25,4%). Консервативному лечению подвергнуто 8 пациенток (3,6%) в основном с IV стадией процесса, а при первичном раке Педжета молочной железы, в связи с абсолютными противопоказаниями к хирургическому вмешательству.

Анализ полученных результатов был проведен на основе более детальной характеристики материала в зависимости от стадии процесса.

К 0 стадии процесса относилось 64 клинических случая (28,1%). Преинвазивный или рак Педжета in situ, является относительно благоприятной формой, демонстрирующей на протяжении всех временных интервалов высокую, как общую, так и безрецидивную выживаемость. 3-летняя общая и безрецидивная продолжительность жизни составляла 98,4±1,55, 5-летняя 95,3±2,66 - общая и 93,7±3,04 - безрецидивная, 10-летняя 90,52±3,68 — общая и 89,0±3,94 — безрецидивная, на интервале более 10 лет общая и безрецидивная выживаемость равнялись 89,0±3,94.

У 33 пациенток этой группы (51,6%) был исследован рецепторный статус опухоли. Наибольшее число наблюдений относилось к рецепторпозитивной по обоим - 8 (24,2%), либо одному - 12 (36,4%) типу рецепторов группе. Отрицательный рецепторный статус отмечен в 13 клинических случаев (39,4%).

Влияние данного прогностического критерия на продолжительность жизни больных раком Педжета молочной железы 0 стадии не прослеживается: на 3-летнем интервале продолжительность жизни одинаково высока как при положительных, так и при отрицательных рецепторах (100% по общему и безрецидивному критерию). На более отдаленных сроках наблюдения создается впечатление о снижении продолжительности жизни как при отрицательных стероидных рецепторах (92,3±7,39 — общая и безрецидивная 5- и 10-летняя выживаемость), так и при отсутствии в опухоли рецепторов к прогестерону (71,3±17,07 соответственно). Однако статистически значимой разницы при сравнении не получено.

Для лечения больных 0 стадией рака Педжета молочной железы использовался в основном хирургический вариант, самостоятельно, либо в комбинации с облучением. 55 пациенток (85,9%) получило хирургическое лечение в объеме радикальной мастэктомии с сохранением одной или обеих грудных мышц. В 8 клинических случаях (12,5%) применялся сохранный вариант оперативного вмешательства (в основном в объеме радикальной резекции молочной железы).

Послеоперационное облучение оставшейся части молочной железы проведено у 4 больных (в 2 случаях после радикальной и в 2 случаях после секторальной резекции).

При сравнительном анализе продолжительности жизни больных в зависимости от проведенного лечения получено следующее: достоверной разницы выживаемости, как по общему, так и по безрецидивному критерию у больных, перенесших радикальную мастэктомию и у больных с сохранным вариантом оперативного вмешательства и последующей лучевой терапией, не зарегистрировано ни в одном временном интервале. Так 3-летняя общая и безрецидивная продолжительность жизни в этих группах составила 100%, а в остальных временных интервалах - 96,6±3,39 по общему и безрецидивному критерию.

Конечно, незначительное количество наблюдений не позволяет делать основополагающих выводов, однако прослеженная тенденция чрезвычайно заманчива, и применение консервативной хирургии при 0 стадии рака Педжета молочной железы может быть достаточно результативно, что имеет смысл учитывать как вариант выбора при абсолютном несогласии больной на радикальную мастэктомию.

85 больных (37,3%) относились к I стадии рака Педжета молочной железы. Продолжительность жизни больных «ранним» раком Педжета молочной железы также достаточно высока. 3-летняя общая составляет 95,3±2,3, безрецидивная 92,9±2,78, 5-летняя общая 92,9±2,78 и 91,8±2,98 безрецидивная, на 10-летнем интервале 90,6±3,17 и 84,7±3,92 соответственно.

Также при сравнении продолжительности жизни пациенток 0 стадией процесса, т.е. преинвазивной формой заболевания и I стадией инвазивного рака, достоверных отличий, как в общей, так и безрецидивной выживаемости не зарегистрировано ни в одном временном интервале. Общая и безрецидивная 3-летняя выживаемость у больных 0 стадией рака Педжета молочной железы составляла 98,4±1,55 против 95,3±2,3 и 92,9±2,78 у пациенток с I стадией, на 5-летнем интервале данные показатели составили 95,3+2,66 и 93,7±3,04 против 92,9±2,78 и 91,8±2,98 соотвтственно, 10-летняя выживаемость при преинвазивном раке Педжета составляла 90,52±3,68 -общая и 89,0+3,94 - безрецидивная, тогда как при I стадии заболевания 90,6±3,17 и 84,7±3,92 соответственно. При наблюдении больных более 10 лет в группе больных 0 стадией рака Педжета молочной железы общая и безрецидивная выживаемость составили 89,0±3,94 против 88,2±3,51 — общая и 82,3±4,15 - безрецидивная в группе больных I стадией рака Педжета молочной железы.

Мультицентричный характер опухолевого процесса отмечен у 39 больных (45,8%). Из них в 17 клинических случаях (43,5%) наблюдалось сочетание рака Педжета молочной железы с дольковой формой инфильтративного рака, а в 22 (56,4%) - с протоковым вариантом.

Достоверное различие критериев как общей, так и безрецидивной выживаемости в зависимости от наличия первичной множественности отмечено начиная с 3-летнего интервала. Так, для больных, у которых отмечался мультицентричный вариант роста, характерна более низкая общая (3-летняя 91,7±3,99, 5-летняя 89,6±4,41, 10-летняя 85,4+5,11) и безрецидивная (87,5+4,77; 81,2±5,66) выживаемость, чем для больных в отсутствии данного фактора. Для этой группы значения достоверно (р<0,05) выше: 3-летняя выживаемость — 100%, 5-летняя - 97,3±2,67 — общая и безрецидивная и 10-летняя - 97,3±2,67 — общая и 89,2±5,1 — безрецидивная.

В последующем нами оценена продолжительность жизни больных раком Педжета молочной железы, сочетавшемся с типичными гистологическими формами (дольковой и протоковой). В группе больных, где рак Педжета сочетался с дольковым инфильтративным раком зарегистрированы достоверно более низкие критерии продолжительности жизни на 10 летнем интервале: безрецидивная выживаемость составляет 42,9±18,7 против 80,8±8,63 в группе, где имелось сочетание с протоковой формой инфильтративного рака и 89,2±2,1, где первичной множественности не отмечалось.

Таким образом, множественность зачатков, особенно гистологически соответствующая сочетанию рака Педжета молочной железы и долькового инфильтративного рака, может считаться фактором неблагоприятного прогноза.

У 40 пациенток (47%) I стадии определен рецепторный статус. В 19 клинических случаях (47,5%) опухоли были отрицательны по обоим типам рецепторов, у 21 больной (52,5%) содержали один либо оба типа рецепторов.

При сравнении отдаленных результатов статистически значимой разницы при различном рецепторном статусе опухолей не зарегистрировано ни в одном временном интервале. 5-летняя общая и безрецидивная выживаемость в группе положительной по обоим типам рецепторов к стероидным гормонам составила 87,5±13,23, при отрицательном рецептрном статусе - 100, при позитивных рецепторах к прогестерону — 80±17,9, при наличии в опухоли только эстрогеновых рецепторов — 77,8±13,9. На 10-летнем интервале в группе рецепторположительных больных общая и безрецидивная продолжительность жизни была 70,1+17,8, при отрицательном рецепторном статусе — 100 общая и безрецидивная, при наличии рецепторов к прогестерону общая и безрецидивная - 80±17,9, при наличии только эстрогеновых рецепторов — 77,8±13,9 общая и 66,7±15,71 безрецидивная.

В лечении пациенток I стадии рака Педжета применялся как хирургический, так и комбинированный варианты. Хирургически, в объеме радикальной мастэктомии, лечено наибольшее количество больных — 65 (76,4%). Комбинации органосохранного оперативного вмешательства (радикальной резекции) с адъювантным облучением оставшейся части молочной железы применены в 7 клинических случаях (8,3%). И, наконец, у 13 больных (15,3%) радикальная мастэктомия дополнена системным лекарственным лечением (химиогормонотерапия).

При сравнительном анализе выживаемости больных, получивших чисто хирургическое лечение в объеме радикальной мастэктомии различных модификаций и комбинации последней с адъювантной лекарственной терапией, достоверных различий не получено ни в одном временном интервале. Так, 3-летняя продолжительность жизни в группе хирургического лечения составила 96,6±2,4 по общему и 94,8±2,91 по безрецидивному критерию. Аналогичные показатели в группе, где проводилось адъювантное химиогормональное лечение, равнялись 91,7±7,98 соответственно. 5-летние результаты следующие: группа хирургического лечения - 94,8±2,91 и 93,1+3,33 (общая и безрецидивная) и для больных, получивших комбинированную терапию - 91,7±7,98 - общая и безрецидивная выживаемость соответственно. Несмотря на то, что в группе хирургического лечения 10-летняя безрецидивная выживаемость составляет 84,4±4,78, что в абсолютных цифрах ниже, чем при комбинированном лечении (91,7+7,98), статистически значимой разницы не отмечено.

Также в группе больных, где выполнено органосохранное оперативное вмешательство в объеме радикальной резекции с последующим облучением, зарегистрированы достаточно высокие результаты продолжительности жизни. Все больные живы более 10 лет (выживаемость 100%).

Однако, в связи с малым числом наблюдений и некоторой некорректностью сравнения (7 и 65 случаев), мы считаем полученные данные, не позволяющими делать окончательного вывода о предпочтительности данного варианта лечения

Таким образом, с определенной степенью уверенности можно утверждать, что при I стадии инфильтративного рака Педжета целесообразность органосохранных операций, даже дополняемых облучением, сомнительна, а назначение системного адъювантного лечения не совсем оправдано.

К Па стадии в изучаемом материале относилось 36 клинических случаев, причем 22 пациентки (61,1%), лечились по поводу рака Педжета молочной железы без поражения регионарных лимфоузлов (T2N0M0), а 14 больных относились с T1N1M0 стадии опухолевого процесса.

При оценке продолжительности жизни отмечается тенденция достоверного ухудшения критериев 10- и более 10-летней безрецидивной выживаемости, характерная для группы, где имелось поражение регионарных лимфатических узлов (60+10,1) по сравнению с локализованной формой (78,6+10,97).

Мультицентричный характер роста в соответствии с гистологическими данными отмечен в 25 (73,5%) из 36 клинических случаев. У 20 больных (58,8%) рак Педжета сочетался с инфильтративным протоковым раком, в 5 клинических случаях (14,7%) — с дольковой формой инвазивного рака молочной железы. При множественном характере роста имеется тенденция ухудшения 10-летней и более поздней безрецидивной выживаемости (66,4+11,1) по сравнению с отсутствием такового (81,3±9,76).

В 19 наблюдениях в данной группе больных изучен рецепторный статус опухоли. В наибольшем проценте - 57,4% (11 клинических случаев) опухоли были рецептороотрицательными по обоим типам рецепторов. В 8 случаях (42,6%) - содержали либо оба типа рецепторов, либо рецепторы эстрогенов, а в 1 случае — рецепторы к прогестерону. При анализе продолжительности жизни в зависимости от рецепторного статуса создается впечатление о более высоких отдаленных результатах в группе рецептороотрицательных больных. 5-летняя общая выживаемость в группе рецептороположительных опухолей составила

66,1 ± 15,71, а 5-летняя безрецидивная, 10-летняя и более 10 лет общая и безрецидивная 55,6±16,56 в то время как в рецепторонегативной группе эти показатели были равны 92,9±6,88 и сохранялись на данном уровне во всех временных интервалах. Однако статистически значимой разницы сравнение полученных данных не продемонстрировало ни в одном временном интервале.

Таким образом, наметившаяся при ранних стадиях тенденция отсутствия выраженного влияния на продолжительность жизни признака рецепторного статуса опухолей, сохраняется и при более распространенном процессе.

В основном для лечения больных Па стадии (20 клинических случаев — 55,6%) была использована комбинированная или комплексная терапия. Чисто хирургически лечено 14 больных (38,9%). В 2 (5,5%) случаях использовано консервативное лечение в объеме лучевой терапии на молочную железу и регионарные зоны РОД 2 Гр до СОД 60 Гр за 2 этапа.

Интересным представляется сравнение продолжительности жизни больных, в адъювантном режиме получавших различную химиотерапию. Даже при небольшом числе наблюдений, в группе больных, получавших антрациклины, безрецидивная выживаемость составляет 100% и во всех временных интервалах превышает результаты, зарегистрированные при использовании режима CMF (3-летняя безрецидивная выживаемость - 80±12,65, 5-летняя и 10-летняя - 60±15,49).

Таким образом, создается впечатление, что в адъювантном лечении больных раком Педжета молочной железы Па стадии, особенно при поражении регионарных лимфатических узлов, предпочтительным режимом химиотерапии следует считать антрациклин-содержащие комбинации.

В изучаемой группе больных всего 10 клинических случаев (4,4%) относилось к 116 стадии процесса. Из них T3N0M0 стадия зарегистрирована у 2 больных (20%), остальные 8 пациенток (80%) составили группу T2N1M0 стадии рака Педжета.

У большинства больных отмечался мультицентричный характер роста опухолей: в 6 случаях рак Педжета сочетался с инфильтративным протоковым раком, в 1 случае - с дольковой формой инвазивного рака молочной железы.

Лечение всех пациенток данной группы начиналось с оперативного этапа. В 7 случаях (70%) лечение носило комбинированный характер, когда радикальная мастэктомия сочеталась с химио- и, в 1 случае, с химиогормонотерапией. В 1 случае (10%) выполнена операция Холстеда, у 2 больных (20%) — радикальная резекция с последующим облучением оставшейся части молочной железы и химиотерапией.

При расчете выживаемости для данной группы больных отмечено, что по мере нарастания степени распространенности опухолевого процесса снижается продолжительность жизни больных. Так 5-летняя и 10-летняя общая выживаемость составила 90±9,49, безрецидивная 80±12,65, а в интервале более 10 лет - 80± 12,65 общая и 70± 14,49 безрецидивная.

В группу III стадии рака Педжета молочной железы вошло 28 клинических случаев (12,3%). Большинство больных относилось к T4N1-2M0 стадии - 18 клинических случаев (64,3%), остальные 10 больных (35,7%) - к стадии T1-3N2M0.

При сравнительном анализе отдаленных результатов в зависимости от степени распространенности процесса при стадии T1-3N2M0 абсолютные цифры выживаемости несколько выше, чем для больных стадии T4N0-2M0 (80±12,65 общая и безрецидивная выживаемость), сохраняющиеся в этих пределах во всех временных интервалах. Для стадии T4N0-2M0 изначально достаточно высокие показатели 3-летней продолжительности жизни (88,9 — общая и 77,8% - безрецидивная) к 10-летнему интервалу падают до 72 и 61% соответственно.

Мультицентричный характер носили опухоли в 13 клинических случаях (43,8%) из 28. При сравнении выживаемости в группах больных с мультицентричным характером роста опухолей и без такового, достоверных отличий, как в общей, так и безрецидивной выживаемости не зарегистрировано ни в одном временном интервале. Т.е. признак, достоверно влиявший на продолжительность жизни больных локализованными формами, становится незначимым при выраженном л око-регионарном прогрессировании (N2).

Рецепторный статус опухоли определен у 28 пациенток, опухоль не содержала рецепторов к стероидным гормонам в 19 клинических случаях (67,9%), остальные 9 наблюдений (32,1%) составили рецепторопозитивную группу.

При сравнении выживаемости данной группы больных в зависимости от рецепторного статуса достоверной разницы в продолжительности жизни не отмечено ни в одном временном интервале. 3-летняя общая и безрецидивная выживаемость составила 77,8±13,86 в группе рецепторопозитивных опухолей против общей 89,5±7,04 и безрецидивной 79±9,35 выживаемости у больных с отсутствием в опухоли рецепторов стероидных гормонов. Общая 5-летняя продолжительность жизни при положительных рецепторах была 77,8±13,86, а безрецидивная 66,7±15,71 против 5-летней общей 79±9,35 и безрецидивной 68,4±10,66 в рецепторонегативной группе. На 10-летнем интервале общая и безрецидивная выживаемость при наличии рецепторов в опухоли была равна 66,7±15,71, а при их отсутствии - 79±9,35 общая и 68,4±10,66 безрецидивная. То есть, установленная при локализованных формах закономерность отсутствия влияния рецепторного статуса на продолжительность жизни больных, остается значимой и для местнораспространенного рака Педжета молочной железы.

Лечебная тактика, используемая для больных данной стадии, в 20 клинических случаях (71,4%) начиналась с оперативного вмешательства в объеме радикальной мастэктомии с сохранением обеих грудных мышц. 8 пациенток (28,6%) на дооперационном этапе получили лучевую терапию на молочную железу и зоны регионарного метастазирования.

Из 20 больных, лечение которых начиналось с оперативного этапа, в 11 случаях (39,3%) адъювантная комбинация включала в себя лучевую терапию на регионарные зоны и химиогормонотерапию. У 9 больных (32,1%) - системная лекарственная терапия проводилась в самостоятельном варианте.

При сравнении отдаленных результатов в зависимости от проведенного послеоперационного лечения достоверная разница получена по безрецидивной выживаемости в группе больных, получавших после радикальной мастэктомии лучевую терапию на регионарные зоны (100% против 70±14,49%). В остальных временных интервалах разница статистически не достоверна. Этот факт свидетельствует в пользу того, что для местнораспространенной стадии рака Педжета целесообразность адъювантного облучения регионарных зон вкупе с системным лекарственным лечением более предпочтительна, чем только химиогормонотерапия.

И, наконец, в 5 клинических случаях (2,2%) из всей ретроспективной группы на момент обращения диагностирован первично-генерализованный рак Педжета молочной железы. У 3 пациенток (60%) помимо процесса в молочной железе при комплексном обследовании диагностированы метастазы в кости скелета (в 2 случаях множественного характера); в 1 случае (20%) у больной отмечена диссеминация по плевре и в 1 случае - метастазы в легкие (20%).

Выживаемость больных была чрезвычайно низкой. 3 года пережили только 40% больных в состоянии стабилизации и прогрессирования после стабилизации, а к интервалу после 5 лет все пациентки скончались от прогрессирования процесса.

Следующая часть настоящего исследования включала в себя оценку биологических особенностей и прогноза при раке Педжета молочной железы с помощью критериев ДНК-проточной цитофлуорометрии. Для этого параметры Go/ь S; G2+M; И-ДНК; число диплоидных клеток в опухоли и т.д. определены у 45 больных раком Педжета, контролем служила группа так называемых «типичных» морфологических форм (инфильтративный протоковый и дольковый рак), включавшая 87 клинических случаев. Все больные относились к T1-2N0-1M0 стадиям опухолевого процесса.

Средний возраст в группе типичных морфологических вариантов составил 47,5±1,03 года, в группе рака Педжета молочной железы несколько выше -51,86±1,49 года.

Сохранную менструальную функцию имело наибольшее число больных из группы типичных морфологических форм (55 случаев — 63,2%) и 23 пациентки (51,1%) в группе рака Педжета.

В группе типичных морфологических вариантов чаще отмечалось поражение правой молочной железы (48 клинических случаев - 55,2%), а в группе больных раком Педжета - левой (25 клинических случаев - 55,6%). Наиболее частым из типичных гистологических типов был протоковый вариант инфильтративного рака молочной железы - 67 клинических случаев (50,8%).

Основная масса больных из группы классических гистологических форм относилась к так называемым «локализованным» формам. На долю I стадии приходилось 42,5% - 37 клинических случаев, к стадии T2N0M0 относилось 36 случаев (41,4%), а самой малочисленной были больные с 116 стадией опухолевого процесса - 4 случая (4,6%).

В группе больных раком Педжета у 5 больных (11,1%) диагностирован преинвазивный рак Педжета, на долю I стадии приходится 42,2% - 19 клинических случаев, ко Па стадии относятся 16 больных - 35,5%, ко Пб - 5 больных (11,1%).

С учетом стадии процесса, локализации опухоли и рецепторного статуса, а также возраста, больные получали либо хирургическое лечение в самостоятельном варианте, либо комбинацию системного и локального воздействий. В группе типичных морфологических форм в 51,7% (45 больных) выполнена радикальная мастэктомия с сохранением грудных мышц. Радикальная резекция в комбинации с облучением оставшейся части молочной железы РОД 2Гр до СОД 50 Гр проведена в 28 клинических случаях (32,1%).

Основным методом лечения больных в группе рака Педжета являлось хирургическое вмешательство в объеме радикальной мастэктомии с сохранением одной или обеих грудных мышц - 25 больных (55,6%), 13 (28,9%) пациенток получили комбинированное лечение, 7 (15,5%) больных подверглись комплексной терапии.

У всех больных изучаемой группы в целях оценки биологических особенностей опухолей, а также прогноза, исследовались критерии ДНК-проточной цитофлуорометрии (G0/i; S; G2+M; И-ДНК; число диплоидных клеток в опухоли).

Оценивая представленные результаты, создается впечатление о том, что в группе рака Педжета значение индекса пролиферации несколько ниже (17,6±8,08%), чем в группах долькового (20,1±12,4%) и протокового (19,7±11,53%) морфологических вариантов. Однако сравнительный анализ данных статистически значимой разницы не продемонстрировал.

Аналогичная тенденция прослеживается в абсолютных характеристиках плоидности. Наибольший процент диплоидных клеток зарегистрирован в группе рака Педжета (70%), а наименьший - при дольковом раке молочной железы (38%). Однако при сравнении данных разница статистически недостоверна.

Т.о., создается впечатление, что с чисто биологических характеристик, которыми, несомненно, являются критерии ДНК-проточной цитофлуорометрии, рак Педжета молочной железы практически не отличается от типичных (дольковый, протоковый) морфологических форм рака данной локализации.

Прогностическая роль таких критериев ДНК-проточной цитофлуорометрии как S-фаза, плоидность, пролиферативная активность при типичных морфологических вариантах рака молочной железы несомненна. Данные показатели полноправно включены в панель факторов, позволяющих предсказать неблагоприятный вариант течения заболевания, что, в свою очередь, свидетельствует о необходимости интенсификации лечебных мероприятий. Однако в доступной мировой литературе, мы не встретили статистически убедительных исследований прогностической значимости параметров ДНК-проточной цитофлуорометрии для больных раком Педжета молочной железы.

Поскольку при типичных морфологических формах число клеток в фазе синтеза более 7-14%, И-ДНК >1,2, а также содержание в гистограммах не менее 20% анеуплоидных клеток считаются факторами неблагоприятного прогноза, изучаемая группа больных разделилась следующим образом: в подгруппе с благоприятным прогнозом диплоидность опухоли, составляющая 97,2+11,99%, достоверно выше, а также И-ДНК (1,0) достоверно ниже, чем в «неблагоприятной» в прогностическом отношении подгруппе, где диплоидность опухоли равна 39,72122,64%, а И-ДНК составляет 1,52±0,19.

В отношении количества клеток в S-фазе клеточного цикла подобной закономерности не установлено. Несмотря на то, что по абсолютным значениям создается впечатление о значительном повышении данного критерия в группе неблагоприятного прогноза (13±4,48%) по сравнению с данными, характеризующими прогностически благоприятную группу (6,1 ±1,67%), статистически значимой разницы не получено.

Однако подобное утверждение становится убедительным, прежде всего в свете отдаленных результатов, т.е. выживаемости леченых больных. При сравнении продолжительности жизни пациенток раком Педжета молочной железы, для группы прогностически «благоприятной» отмечены достоверно более высокие показатели как общей, так и безрецидивной выживаемости. Во всех временных интервалах общая и безрецидивная продолжительность жизни в группе с благоприятным прогнозом составляет 100%, тогда как в прогностически неблагоприятной группе больных 3-летняя общая и безрецидивная выживаемость равны соответственно 66,11±11,49% и 44,44±11,71%, 5-летняя общая составляет 38,89±16,67%, безрецидивная 16,67±8,78%, а на 10-летнем интервале уже 27,78±10,56% и 16,67±8,78% соответственно.

Таким образом, проведенный анализ свидетельствует о том, что характеристики клеточной кинетики при раке Педжета молочной железы достоверно неотличимы от аналогичных параметров, регистрируемых при типичных (дольковый, протоковый) морфологических вариантах рака молочной железы.

Данные параметры в группе больных раком Педжета молочной железы, также как при типичных гистологических типах, коррелируют с прогнозом заболевания. Так достоверное повышение степени анеуплоидии (индекса-ДНК) во всех случаях определяет снижение продолжительности жизни. Это, в свою очередь, свидетельствует о необходимости выбора более агрессивной тактики адъювантной терапии в данной группе больных.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Сосновских, Ирина Алексеевна, 2005 год

1. Баженова А.П. О некоторых принципах и итогах лечения больных раком молочной железы. Хирургия. — 1977. №7. - С.21-27.

2. Баженова А.П., Островцев Л.Д., Хаханашвили Г.Н. Рак молочной железы. М., Медицина, 1985.

3. Баженова А.П., Хаханашвили Г.Н. Болезнь Педжета рак молочной железы. М., Медицина, 1975.

4. Бассалык Л.С., Муравьева Н.И., Смирнова К.Д., Кузьмина З.В., Вишнякова В.В., Ермилова В.Д. Цитоплазматические рецепторы стероидных гормонов в первичных опухолях молочной железы. Вопросы онкологии. 1982. - Т.28, №4. - С.6-10.

5. Бассалык Л.С., Муравьева Н.И., Смирнова К.Д., Кузьмина З.В., Герштейн Е.С., Вишнякова В.В. Прогностическое значение определения рецепторов стероидных гормонов в опухолях молочной железы. Вопр. онкологии. 1982. - Т.28, №5. - С.82-87.

6. Богатырев В.Н. Анеуплоидные и диплоидные новообразования молочной железы и их связь с прогнозом заболевания. Лаб. дело. — 1989. №11. — С.54-56.

7. Богатырев В.Н. Значение количественных методов исследования (морфометрии, проточной цитофлуорометрии, сканирующей микрофотометрии) в клинической онкоцитологии: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. -М., 1991. -40 с.

8. Богатырев В.Н., Портной С.М., Лактионов К.П., Летягин В.П. Проточная цитометрия при раке молочной железы T1-2N0M0. Анализ 10-летних наблюдений. Материалы 1 съезда онкологов стран СНГ. — М., 1996. — 4.2.-С. 482.

9. Боголюбов В.Л. Болезни грудных желез. Русск.хир., 1912, 24, 14-18.

10. Боголюбов В.Л. Болезнь Педжета. Русск. хир. арх., 1907, 23, 4, 504-524.

11. Высоцкая И.В. Лечение рака молочной железы 0-Па стадий: Автореф. дис. . доктора мед. наук. М., 1999. — 39 с.

12. Гистологическая классификация опухолей молочной железы. Женева: ВОЗ, 1981.

13. Давыдов М.И., Аксель Е.И. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2002г. М., 2004.

14. Давыдовский И.В. Патологическая анатомия, патогенез важнейших заболеваний человека. М., Медгиз, 1956.

15. Копнин Б.П. Неопластическая клетка: основные свойства и механизмы их возникновения. Практическая онкология, 2002, т.З, №4, с.229-235.

16. Литвинова Е.В. Рак молочной железы типа Педжета в свете гистогенеза. Межресп. научн. конф. по вопросам рака и предраковых заболеваний молочной железы. Харьков, 1955.

17. Литвинова Е.В. Рак молочной железы типа Педжета. Дисс. канд. Л., 1949.

18. Островцев JT.Д. Влияние распространенности процесса на прогноз при раке молочной железы. Хирургия. 1983. -№11. — С.40-43.

19. Погодина Е.М. Рак Педжета молочной железы (клинико-морфологические особенности, прогноз, современные подходы к лечению). Дисс. канд. М, 1994.

20. Поспелов А.И. О болезни Педжета. Протоколы Московск. венерологического и дерматологического общества, 1894, 4, 89.

21. Ратнер Л.М. Диагностические ошибки и диагностика рака грудной железы. Свердловск, Медгиз, 1949, 117-122.

22. Семиглазов В.Ф., Весенин А.Г., Моисеенко В.М. Минимальный рак молочной железы (профилактика, выявление, лечение). — СПб: Гиппократ, 1992. — 240 с.

23. Трапезников Н.Н., Летягин В.П., Алиев Д.А. Лечение опухолей молочной железы. М., Медицина, 1989.

24. Хаханашвили Г.Н. Рак Педжета молочной железы (клинико-морфологическое исследование). Дисс. канд., 1967.

25. Членов М.А. О Paget-овой бoлeзни.(Paget,s disease of the nipple). Хирургия, 1903,14, 79, 339-382.

26. Шанин А.П. Опухоли кожи, их происхождение, клиника и лечение. Л., Медицина, 1969.

27. Шмелев И.В. О болезни Педжета. Хирургия, 1957, 5, 95-102.

28. Aaltomaa S., Lipponen P., Eskelinen., Kosma V.M., Marin S.3 Alhava E., Syrjanen K. Tumor size, nuclear morphometry, mitotic indices as prognostic factor in axillary lymph-node positive breast cancer. Eur. Surg. Res. 1992/ -Vol. 24, №3.-P. 160-8.

29. Agarval S.I., Shreevastev J., Sharma K. Paget's disease of the nipple. Ind. J. Surg., 1960, 22,1,35-39.

30. Anelli A, Anelli TF, McCormick В et al. Conservative management of Paget's disease of the nipple meeting abstract. Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol 1995; Al00.

31. Amd W. Uber die Pagetsche Erkrankung der Brustwarze. Arch. Path. Anat., 1926, 261,700-731.

32. Ascensao AC, Marques MSJ, Capitao-Mor M. Paget's disease of the nipple: Clinical and pathological review of 109 female patients. Dermatologica 1985; 170: 170-175.

33. Ashikari R, Park K, Huvos AG et al. Paget's disease of the nipple. Cancer 1970; 26:680-685.

34. Auer G.U., Steinbeck R.G., Zetterberg A.D. Molecular Markers in Diagnostic Pathology. Analyt. Quant. Cytol. Histol. 1994. - Vol.16. - P.30-32.

35. Baak J.P.A., Oort J. Morphometry in Diagnostic Pathology (manual). Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, New York, Tokyo: Springer-Verlag, 1983.- 103 p.

36. Baak J.P.A., Van Dop H., Kurver P.H., Hermans J. The value of morphometry to classic prognosticators in breast cancer. Cancer. 1985. — Vol. 56, №2. -P.374-82.

37. Bertheauld-Cvitkovic F., Fandi A., Rouesse J. Cancer du sein. Le role des factors de croissance hematopoietiques (Edition mise a jour). Gardinier-Caldwell Communications Limited ISSN 0963-6900, 1994.

38. Bloodgood J. Paget's disease of the female niplle. Arch. Surg., 1924, 8, 461505.

39. Borg A, Linell F, Idvall I et al. HER2/neu amplification and comedo type breast carcinoma. Lancet 1989; 1: 1268-1269.

40. Bulens P, Vanuytsel L, Rijnders A, van der Schueren E. Breast conserving treatment of Paget's disease. Radiother Oncol 1990; 17: 305-309.

41. Burke ET, Brauning MP, McLelland R et al. Paget disease of the breast: a pictorial assay. Radiographics 1998; 18: 1459-1464.

42. Butlin H. On the minute ametomy of two breast, the areola of wich had been the seat of a long-standing eczema. Med. chirurg. Trans., 1876, 59, 107-112.

43. Camplejohn R.S., Macartney J.C. Comparison of DNA flow cytometry from fresh and paraffin embedded samples of non-Hodgkins lymphoma. J.Clin.Pathol. 1985. - Vol.38. - P. 1096-1099.

44. Ceccherini AFA, Evans A J, Pinder SE et al. Is ipsilateral mammography worthwhile in Paget's disease of the breast? Clin Radiol 1996; 51: 35-38.

45. Ceelen W. Uber den Pagetkrebs. Dem. Wschr., 1952, 126, 820-824.

46. Chaudary MA, Millis RR, Lane B. et al. Paget's disease of the nipple: a 10-year review including clinical, pathological and immunohistochemical findings. Breast Cancer Res Treat 1986; 8: 139-146.

47. Cheatle GL, Cutler M. Paget's disease of the nipple. ArchPathol 1931; 12: 435-466.

48. Clark G.M., Mathieu M.C., Owens M.A. et al. Prognostic significance of S-phase fraction in good risk node-negative breast cancer patients. J. Clin. Oncol. 1992.-Vol.10.-P.428-432.

49. Cohen C, Guarner J, DeRose PB. Mammary Paget's disease and associated carcinoma. An immunohistochemical study. Arch Pathol Lab Med 1993; 117: 291-294.

50. Colcock B.P., Sommers S.C. Prognosis in Paget's disease of the breast. Surg. Clin. N. Amer., 1954, 34, 3, 773-783.

51. Cornelisse С .J., Van de Velde C.J., Caspers R.J., Moolenaar A.J., Hermans J. DNA ploidy and survival in breast cancer patients. Cytometry. 1987. -Vol.8, №2. — P.225-34.

52. Costello C. Breast cancer and Paget's disease of the breast. Arch. Surg., 1945, 51,262-278.

53. CowdryE. Cancer cells. Philadelphia, 1955.

54. Cutler M. Tumors of the breast. London, 1961.

55. Darier I. Sur une nouvelle forme de psorospermose cutanee: La maladie de Paget du mamelon. C. R. Soc. de Biol., 1889, 9, 294-297.

56. De Potter CR. The neu-oncogene: more than a prognostic indicator? Hum Pathol 1994; 25: 1264-1266.

57. Deasai DC, Brennan EJ, Carp NZ. Paget's disease of the male breast. Am Surg 1996; 62: 1068-1072.

58. Dixon AR, Gales MH, Ellis IO et al. Paget's disease of the nipple. Br J Surg 1991; 78: 722-723.

59. Dixon JM, Sainsbury JRC, Rodger A. Breast cancer: treatment of elderly patients and uncommon conditions. Br Med J 1994; 309: 1292-1295.

60. Eisen M., Taft R. Cytological diagnosis of mammary cancer associated with incipient Paget's disease of the nipple. Cancer, 1951, 4, 1, 150-153.

61. El-Sharkawi A, Waters JS. The place for conservative treatment in the management of Paget's disease of the nipple. Eur J Surg Oncol 1992; 18: 301-303.

62. Eusebio RB, Deckers PJ. Paget's disease of the nipple-areola complex: a plea for conservatism. Contemp Surg 1992; 40: 13-16.

63. Ewers S.B., Attewell R., Baldetorp В., Borg A., Langstrom E., Killander D. Prognostic potential of flow cytometric S-phase and ploidy prospectively determined inprimary breast carcinomas. Breast Cancer Res. Treat. 1992. — Vol.20, №2. -P.93-108.

64. Fentiman IS, Fagg N, Millis RR, Hay ward JL. In-situ ductal carcinoma of the breast: implications of disease pattern and treatment. Eur J Surg Oncol 1986; 12: 261-266.

65. Fisher ER, Constantino J, Fisher В et al. Pathologic findings from the National Surgical Adjuvant Breast Project (NSABP) protocol B-17. Cancer 1995; 75: 1310-1315.

66. Fitts W., Horn R. Occult carcinoma of the breast. J.A.M.A., 1951, 147, 14291433.

67. Fourquet A, Campana F, Vielh P et al. Paget's disease of the nipple without detectable breast tumor: conservative management with radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1987; 13: 1463-1465.

68. Fowble B.L., Schultz D.J., Overmoyer В., Solin L.J., Fox K., Jardness L., Orel S., Glick J.H. The influence of young age on outcome in early stage breast cancer. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1994. - Vol.30, №1. - P.23-33.

69. Fregene T.A., Khanuja P.S., George J., Kellogg C., Gimotty P., Pienta K.J. Nuclear morphometry predicts for disease recurrence in early stage breast cancer (meeting abstract). Proc. Annu. Meet. Am. Assoc. Cancer Res. — 1994. Vol.35.-Abstr. 1354.

70. Freund H, Maydovnik M, Laufer N, Durst A. Paget's disease of the breast. J Surg Oncol 1977; 9: 93-98.

71. Friedman EP, Hall-Craggs MA, Mumtaz H, Schneidau A. Breast MR and the appearance of nonnal and abnormal nipple. Clin Radiol 1997; 52: 854—861.

72. Frierson H.F.Jr., Wilbur D.C., Gaffey M.J. et al. Quantitative image cytometry of infiltration ductal carcinoma: comparison with prognostic parameters and reproducibility of histological grad. Hum. Pathol. 1996. -Vol.27, №8. -P.821-826.

73. Graciansky P., Plainfosse. Maladie de Paget du mamelon. Rev. Pratic., 1956, 6, 13, 1425-1427.

74. Gulberson J., Horn R. Paget's disease of the nipple. Review of twenty-five cases with special reference to melanin pigmentetion of "Paget Cells". Arch.Surg., 1956, 72, 224-231.

75. Guzman J., Ruckmann A., Glaser A., Wittekind C., Schonfeld В., Kiefer G. DNA Cytophotometric Analysis of Breast Cancer. Folow-up for 10 Years. Analyt. Quant. Cytol. Histol. 1992. - Vol.14. - P.427-432.

76. Haagensen C.D. Diseases of the breast. Philadelphia: W.B.Saunders Co., 1956, 465-487, 545-569.

77. Haier J, Haensch W, Schon M. Leiomyoma as a rare differential diagnosis of Paget's disease of the nipple. Acta Obstret Gynecol Scand 1997; 76: 490-491.

78. Hanna W, Alowami S, Malik A. The Role of HER-2/neu Oncogene and Vimentin Filaments in the Production of the Paget's Phenotyp. Breast J. 2003 Nov-Dec; 9(6):485-90.

79. Hanseman D. Die mikroskopische Diagnose der bosartigen geschwulste. Berlin, 1902.

80. Harris J.R., Hellman S. Natural History of Breast Cancer. Diseases of the Breast. Harris J.R., Lippman M.E., Morrow M. — Philadelphia New York, 1996. — P.375-391.

81. Hedlej D.W., Rugg C.A., Gelber R.D. Association of DNA index and S-phase fraction with prognosis of nodes positive early breast cancer. Cancer Res. 1987. - Vol. 47. - P. 4729-4735.

82. Heilmann P., Kohler A. Uber Paget Krebs der Mamma. Z. Krebsforsch.,. 1938, 47, 469-472.

83. Helman P., Kliman M. Paget's disease of the nipple. A clinical review of 27 cases. Brit. J. Surg., 1956, 43, 481-488.

84. Hitchcock A, Topham S, Bell J et al. Routine diagnosis of mammary Paget's disease. A modern approach. Am J Surg Pathol 1992; 16: 58-61.

85. Holloway KB, Ramos-Caro FA, Flowers FP. Paget's disease of the breast in a man with neurofibromatosis. Int J Dermatol 1997; 36: 604-618.

86. Hupperts P., Blijham G., Volovics L. et al. The prognostic value of flow cytometry (FCM) in node-positive breast cancer patients. Proc. Annu. Meet. Am. Soc. Clin. Oncol. 1994. - Vol. 13. - Abstr. 147.

87. Ikeda DM, Helvie MA, Frank TS et al. Paget disease of the nipple: radiologic-pathologic correlation. Radiology 1993; 189: 89-94.

88. Inglis K. Paget's disease of the nipple with special reference to the change in the ducts. Am.J.Pathol., 1946, 22, 1, 1-33.

89. Inwang ER, Fentiman IS. Paget's disease of the nipple. Br JHosp Med 1990; 44: 392-395.

90. Isidor P. La maladie de Paget du mamelon. Epithelioma glandulaire, epidermotrope ou precancerose loco-regionale. (Etude de 4 cas). Bull. Soc. roy. beige, 1957, 27, 575-585.

91. Iwaya K., Tsuda H., Fukutomi Т., Tsugane S., Suzuki M., Hirohashi S. Histologic grade and p53 immunoreaction as indicators of early recurrance of node-negative breast cancer. Jpn. J. Clin. Oncol. 1997. — Vol. 27, №1, P.6-12.

92. J.Klorin, R.Keren Ploidy and nuclear area as a predictive factor of histologic grade in primary breast cancer. Anal. Quant. Cytol. Histol, 2003, v.25, №5, p.277-280.

93. Jacquillat C., Baillet F., Auclerc G. et al. Neoadjuvant chemotherapy of breast cancer. Drugs. Exp. Clin. Res. 1986. - Vol. 12, №1-3. - P.147-52.

94. Jahn H, Osther PJ, Nielsen EH et al. An electron microscopic study of clinical Paget's disease of the nipple. APMIS 1995; 103: 628-634.

95. Jamali FR, Ricci A, Deckers PJ. Paget's disease of the breast. Am J Surg 1970; 76:365-381.

96. Joensuu H., Toikkanen S., Klemi P.J. DNA index and S-phase fraction and their combination as prognostic factors in operable ductal breasts carcinomas. Cancer. 1990. - Vol. 66. - P. 331-340.

97. Jones RE, Jr. Mammary Paget's disease without underlying carcinoma. Am J Dermatopathol 1985; 7: 361-365.

98. Kamio T, Kameoka S, Kimura T et al. Ultrasonographic diagnosis of intraductal spreading of breast cancer study on nonpalpable breast cancer. Jpn J Breast Cancer 1991; 6: 455-464.

99. Kaufmann M., Feichter G.E., Nhila A., Klinga K., Abel U. Flow cytometry parameters, hormones receptors and axillary lymph node status as prognostic factors in primary breast cancer. Geburtshilfe Frauenheilkd. 1988. - Bd. 48, H. 10.-S. 705-9.

100. Kay S. Paget's disease of the nipple. Surg Gynecol Obstet 1966; 23: 10101014.

101. Keating L, Sinclair J, Wright С et al. C-erbB-2 oncoprotein expression in mammary and extrammamary Paget's disease: an immunohistochemical study. Histopathology 1990; 17: 243-247.

102. Khayat D., Weil M., Auclerc G. et al. Clinical relevance of tumor regression in neoadjuvant chemotherapy in breast cancer revisited (meeting abstract). Proc. Annu. Meet. Am. Soc. Clin. Oncol. 1994. - Vol. 13, - Abstr. 99.

103. Kijima Y, Owaki T, Yoshinaka H, Aikou T. Synchronous bilateral breast cancer with Paget's disease ant invasive ductal carcinoma: report of a case. Surg. Today, 2003; 33 (8):606-8.

104. Kilgore A. Is Paget's disease of the nipple primary or secondary to cancer of the underlying breast. Arch. Surg., 1921, 3, 324-335.

105. Kister A, Haagensen C. Paget's disease of the breast. Am J Surg 1970; 119: 606-609.

106. Kollmorgen DR, Varanasi JS, Edge SB et al. Paget's disease of the Breast: A 33-year experience. J Am Coll Surg 1998; 187: 171-177.

107. Kreibich G. Uber die Paget-Zelle. Arch. Derm. Syph., 1931, 163, 467-471.

108. Lagios MD, Margolin FR, Westdahl PR, Rose MR. Mammographically detected duct carcinoma in situ: frequency of local recurrence following tylectomy and prognostic effect of nuclear grade on local recurrence. Cancer 1989; 63: 618-624.

109. Lagios MD, Westdahl PR, Rose MR, Concannon S. Paget's disease of the nipple. Alternative management in cases without or with minimal extent of underlying breast carcinoma. Cancer 1984; 54: 545-551.

110. Lancer HA, Moschella SL. Paget's disease of the male breast. J Am Acad Dermatol 1982; 7: 393-396.

111. Leonardi E., Cristofori A., Caffo O., Dalla Palma P. Cytometric DNA analysis and prognostic biomarkers in breast carcinoma. Expression of p53 product in the different ploidy classes. Anal. Cell. Pathol. 1997. - Vol. 15, №1.-p. 31-45.

112. Locker AP, Horrocks C, Gilmore AS et al. Flow cytometric and histological analysis of ductal carcinoma in situ of the breast. Br J Surg 1990; 77: 564567.

113. Lucarotti ME, Dumm JM, Webb A J. Scrape cytology in the diagnosis of Paget's disease of the breast. Cytopathology 1994; 5: 301-305.

114. Lundquist K, Kohler S, Rouse RV. Intraepidermal cytokeratin 7 expression is not restricted to Paget cells but is also seen in Toker cells and Merkel cells. Am. J. Surg. Pathol. 1999; 23: 212-219.

115. M.Bracko, M.Us-Krasovec, T.Cufer, S.Lamovec Prognostic significance of DNA ploidy determined by high-resolution flow cytometry in breast carcinoma. Anal. Quant. Cytol. Histol, 2001, v.23, №1, p.56-66.

116. Machado-Santelli G.M., Mori L., Pereira C.A. Prediction of relapse in patients with breast cancer by DNA cytometry. Anal. Cell. Pathol. 1994. -Vol. 7, №4.-P. 321-34.

117. Maier WR, Rosemong GP, Harasym EL et al. Paget's disease of the female breast. Surg Gynecol Obstet 1969; 128: 1253-1263.

118. Martin VG, Pellettiere EV, Gress D, Miller AW. Paget's disease in an adolescent arising in a supernumerary nipple. J CutanPathol 1994; 21: 283— 286.

119. Masters RK, Robertson JFR, Blarney RW. Healed Paget's disease of the. nipple. Lancet 1993; 341: 253.

120. McDonald I. The Natural History of Mammary Carcinoma. Am. J. Surg. — 1966.-Vol. Ill, №3. — P. 435-442.

121. McGregor J.K., McGregor D.D. Paget's disease of the breast: a twenty-year survey of cases presenting at a large general hospital. Surgery, 1958, 45, 4,562-568.

122. Menzies D, Barr L, Ellis H. Paget's disease of the nipple occurring after wide local excision and radiotherapy for carcinoma of the breast. Eur Surg Oncol 1989; 15:271-273.

123. Mezi S, Scopinaro F, Marzullo A et al. 99mTc MIBI prone scintimammography in breast Paget's disease: a case report. Oncol Rep 1999; 6: 45-48.

124. Miller L, Tyler W, Maroon M, Miller OF III. Erosive adenomatosis of the nipple: a benign imitator of malignant breast disease. Cutis 1997; 59: 91-92.

125. Mori O, Hachisuka H, Nakano S, Maeyama Y, Sasai Y. A cose of mammary Paget's disease without an underlying carcinoma: microscopic analysis of the DNA content in Paget cells. J. Dermatol., 1994, Mar.; 21(3): 160-5.

126. Mueller C.B., Lesperance M.L. NSABP trials of adjuvant chemotherapy for breast cancer. A further look at the evidence. Ann. Surg. — 1991. — Vol. 214, №3.-P. 206-211.

127. Muir R. Farther observations on Paget's disease of nipple. J. Path. Bact., 1939, 49, 299-312.

128. Muir R. The pathogenesis of Paget's disease of the nipple and associated lesions. Br J Surg 1935; 22: 728-737.

129. Nakamura G, Shikata N, Shoji T et al. Immunohistochemical study of mammary and extramammary Paget's disease. Anticancer Res 1995; 15: 467470.

130. Nance FC, DeLoach DH, Welsh RA et al. Paget's disease of the breast. Ann Surg 1970; 171: 864-874.

131. O'Reilly S.M., Camplejohn R.S., Barnes D.M., Mills R.R., Rubens R.D.,

132. Richards M.A. Node-negative breast cancer: Prognostic sub-grups defined by tumor size end flow cytometry. J. Clin. Oncol. 1990. - Vol. 8. - P. 20402046.

133. Osther PJ, Balslev E, Blichert-Toft M. Paget's disease of thenipple. Acta Chir Scand 1990; 156: 343-352.

134. Paget J. On the disease of the mammary areola preceding cancer of the mammary gland. St Bartholomew Hosp Rep 1874; 10: 87-89.

135. Paone J, Baker R. Pathogenesis and treatment of Paget's disease of the breast. Cancer 1981; 48(3): 825-829.

136. Patchefsky AS, Schwartz GF, Finkelstein SD et al. Heterogeneity of intraductal carcinoma of the breast. Cancer 1989; 63: 731-741.

137. Peiro G., Lerma E., Climent M.A., Segui M.A., Alonso M.S., Prat J. Prognostic value of S-phase fraction in lymph-node negative breast cancer by image and flow cytometric analysis. Mod. Pathol. 1997. - Vol. 10, №3. -216-22.

138. Pienta K.J., Coffey D. S. Correlation of nuclear morphometry with progression of breast cancer. Cancer. 1991. — Vol. 68, №9. — P. 2012-16. .

139. Pierce L, Haffty B, Solin L et al. The conservative management of Paget's disease of the breast with radiotherapy. Cancer 1997; 80: 1065-1072.

140. Pinto A.E., Andre S., Nogueira M., Mendonca E., Soares J. Flow cytometric DNA hypertetraploidy is associated with unfavourable prognostic features in breast cancer. J. Clin. Pathol. 1997. - Vol. 50, №7. - P. 591-5.

141. Rickard MT, Selopranoto US. Paget's disease of the breast: what the radiologist may expect to find. Australasia Radiol 1995; 39: 27-30.

142. Rissanen P, Holsti P. Paget's disease of the breast: the influence of the presence or absence of an underlying palpable tumor on the prognosis and the choice of treatment. Oncology 1969; 23: 209-216.

143. Romero H., Schneider J., Burgos J., Bilbao J., Rodriguez-Escudro F.J. S-phase fraction identifies high-risk subgroups among DNA-diploid breast cancer. Breast Cancer Res. Treat. 1996. - Vol. 38, №3. - P. 265-75.

144. Rosner D., Lane W.W. Predicting recurrence in axillary-node negative breast cancer patients. Breast Cancer Res. Treat. 1993. - Vol. 25, №2. - P. 127-139.

145. Russo A., Bazan V., Morello V. et al. Vimentin Expression, Proliferating Cell Nuclear Antigen and Flow Cytometric Factors. Prognostic Role in Breast Cancer. Analyt. Quant. Cytol. Histol. 1994. - Vol. 16. - P. 365-374.

146. Sagami S. Electron microscopic studies in Paget's disease. Med J Osaka Univ 1963; 14: 173-188.

147. Sagebiel RW. Ultrastructural observations on epidermal cells in Paget's disease of the breast. Am J Pathol 1969; 57: 49-64.

148. Sakorafas GH. Breast Cancer Monograph. Athens: Lagos D Medical Publications 1999.

149. Samarasinghe D, Frost F, Sterrett G et al. Cytological diagnosis of Paget's disease of the nipple by scrape smears: a report of five cases. Diagn Cytopathol 1993; 9: 2915.

150. Sato Т., Chiba M., Kamiyama Т., Miura T. Cytofluorometric nuclear DNA content analysis of breast tissues after frozen section diagnosis. Anal. Quant. Cytol. Histol, 2000,v.22, №1, p.70-75.

151. Sawyer RH, Asbury DL. Mammographic appearances in Paget's Disease of the Breast. Clin Radiol 1994; 49: 185-188.

152. Schelfhout VR, Coene ED, Delaey В et al. Pathogenesis of Paget's disease: epidermal heregulin-alpha, motility factor, and the HER receptor family. J Natl Cancer Inst 2000; 92: 622-628.

153. Schmitt SJ, Connolly J, Khettry U et al. Pathologic findings on re-excision of the primary site in breast cancer patients considered for treatment by primary radiation therapy. Cancer 1987; 79: 675-681.

154. Schwartz GF, Patchefsy AS, Finklestein SD et al. Non-palpable in-situ ductal carcinoma of the breast. Arch Surg 1989; 124: 29-32.

155. Serour F, Birkenfeld S, Amsterdam E et al. Paget's disease of the male breast. Cancer 1988; 62: 601-605.

156. Sigurdsson H., Baldetorp В., Borg A., Dalberg M., Ferno M., Killander D., Olsson H. Indicators of prognosis in node-negative breast cancer. N. Engl. J. Med. 1990.-Vol. 322.-P. 1045-1053.

157. Silverstein MJ, Waisman JR, Gamagami P et al. Intraductal carcinoma of the breast (208 cases): clinical factors influencing treatment choice. Cancer 1990; 66: 102-108.

158. Sirtori C., Veronesi U., Rabotti G. Histogenesis of Paget's disease of the nipple. A report of 20 case. Acta Unio int. contra Cancrum, 1955, 11, 468473.

159. Slamon DJ, Goldolphin W, Jones LA et al. Studies of HER- 2/neu protooncogene in human breast and ovarian cancer. Science 1989; 58: 543548.

160. Stanton P.D., Cooke T.G., Oakes S.J., Winstanley J., Holt S., George W.D., Murray G.D. Lack of prognosis significance of DNA ploidy and S-phase fraction in breast cancer. Br. J. Cancer. 1992. - Vol. 66, №5. - P. 925-9.

161. Stockdale A, Brierley J, White W. Radiotherapy for Paget's disease of the nipple: conservative alternative. Lancet 1989; ii (8664): 664-666.

162. Stotter AT, McNeese M, Oswald MJ et al. The role of limited surgery with irradiation in primary treatment of ductal in-situ breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1990; 18: 283-287.f

163. Thin G. On the connection between disease of the nipple and areola and tumors of the breast. Trans Pathol Soc Lond 1881; 32: 218-222.

164. Tohno E, Cosgrove DO, Sloane JP. Ultrasound Diagnosis of Breast Disease. London: Churchill Livingstone 1994, pp 76-178.

165. Unal G., Konice H. Paget disease of the breast. J. Turk. Med. Sol., 1971, 37, 144-152.

166. Utada Y., Yoshimoto M., Kasumi F., Akiyama F., Sakamoto G. Relationship between DNA ploidy and survival in breast cancer. Gan To Kagaku Ryoho. -1998. Vol. 25, Suppl. 3. - P. 431-435.

167. Uzarevic В., Petrovecki M., Marusic M., Jakic-Razumovic J., Hutinec Z., Sabioncello A., Gamulin S. Prognostic significance of cell cycle parameters in infiltrative ductal breast carcinoma. J. Clin. Lab. Anall. 1998. - Vol. 12, №3. - P. 131-6.

168. Van der Putte SC, Toonstra J, Hennipman A. Mammary Paget's disease confined to the areola and associated with multifocal Toker cell hyperplasia. Am J Dermatopathol 1995; 17: 487-493.

169. Velpeau S. Treatise on Diseases of the Breast and MammaryRegion. London:t1. Sydenham Society 1856.

170. Vianna LL, Millis RR, Fentinan IS. Adenoma of the nipple: a diagnosticdilemma. Br J Hosp Med 1993; 50: 639-642.

171. Viehl P, Validire O, Kheirallah S et al. Paget's disease of the nipple without clinically and radiologically detectable breast tumor: histochemical and immunohistochemical study of 44 cases. Pathol Res Pract 1993; 189: 150155.

172. Ward KA, Burton JL. Dermatological diseases of the breast inyoung women. Clin Dermatol 1997; 15: 45-52.

173. Willis R. Pathology of tumors. London, 1960.

174. Wolber RA, Dupuis BA, Wick MR. Expression of c-erbB-2 oncoprotein in П mammary and extrammamary Paget's disease. Am. J. Clin. Pathol. 1991; 96: 243-247.

175. Wong S.W., Rangan A.M., Bilous A.M., Boyages J., Gebski V., Benson E.M. The value of S-phase and DNA ploidy analysis as prognostic markers for node-negative breast cancer in the Australian setting. Pathology. 1999. -Vol. 31, №2.-P. 90-94.

176. Yang W.T., King W., Metreweli C. Clinically and mammographically occult invasive ductal carcinoma diagnosed by ultrasound: the focally dilated duct. Australas Radiol 1997; 41: 73-75.

177. Yim J.H., Wick M.R., Philpott G.W. et al. Underlying pathology in mammary Paget's disease. Ann Surg Oncol 1997; 4: 287-292.