Рак яичников: атипичные/гибридные EpCAM+CD45+ клетки как потенциальные факторы прогноза заболевания тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Козик Алексей Владимирович

• Козик Алексей Владимирович
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Козик Алексей Владимирович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология и клиника рака яичников

1.2 Молекулярные маркёры рака яичников

1.3 Жидкостная биопсия в диагностике рака яичников

1.4 Атипичные/гибридные клетки при раке яичников

1.5 Заключение по обзору литературы

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Материал исследования

2.2 Методы исследования

2.2.1 Подсчёт гибридных клеток методом проточной цитометрии

2.2.2 Измерение уровней онкомаркеров

2.2.3 Вычисление индекса ROMA

2.2.4 Вычисление CPH-I

2.2.5 Статистическая обработка данных

2.2.6 Лечение пациентов с раком яичников

2.2.7 Дизайн исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Особенности содержания гибридных клеток и онкомаркеров среди пациентов с новообразованиями яичников

3.2 Особенности содержания гибридных клеток и онкомаркеров среди пациентов с раком, пограничными и доброкачественными опухолями яичников

3.3 Особенности содержания гибридных клеток и онкомаркеров среди пациентов c серозной карциномой яичников высокой и низкой степенями злокачественности

3.4 Сравнение концентраций EpCAM+CD45+ клеток в асцитической жидкости и крови у больных с новообразованиями яичников

3.5 Определение связи между количествами EpCAM+CD45+ клеток в асцитической жидкости и крови, а также с онкомаркерами пациентов с новообразованиями яичников

3.5.1 Оценка корреляционной взаимосвязи количества атипичных/гибридных EpCAM+CD45+ клеток и концентраций онкомаркеров CA-125 и HE4 у больных новообразованиями яичников

3.5.2 Оценка связи между концентраций атипичных/гибридных форм EpCAM+CD45+ клеток в асцитической жидкости и крови

3.5.3 Оценка связи между концентраций атипичных/гибридных форм EpCAM+CD45+ клеток в асцитической жидкости и крови с онкомаркерами и диагностическими индексами новообразований яичников

3.6 Анализ прогностической эффективности измерения атипичных/гибридных форм EpCAM+CD45+ клеток

3.6.1 Оценка общей и бессобытийной выживаемостей у больных опухолями

яичников

3.6.2 Определение прогностической эффективности измерения атипичных/гибридных форм ЕрСЛМ+СЭ45+ клеток в асцитической жидкости

и крови и их сравнение с онкомаркерами

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Рак яичников: атипичные/гибридные EpCAM+CD45+ клетки как потенциальные факторы прогноза заболевания»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы

Онкологические заболевания являются лидирующей причиной смерти в большинстве стран. По данным GLOBOCAN, за 2022 год было зарегистрировано 20,0 млн. случаев рака, из которых 9,7 млн. окончились смертельным исходом, что уступает лишь сердечно-сосудистым заболеваниям. Среди всего многообразия злокачественных заболеваний рак яичников (РЯ) входит в список наиболее фатальных новообразований с более чем 60%-ой смертностью, занимая тем самым 8-е место [34]. Это обусловлено такими проблемами, как высокая интер- и интраопухолевая гетерогенность, отсутствие эффективного метода скрининга и поздняя диагностика заболевания, что, в свою очередь, приводит к сложному и дорогостоящему лечению с серьёзными побочными эффектами и высокой вероятностью рецидивирования [150]. На данный момент «золотым стандартом» в диагностике этой патологии является измерение уровня онкомаркера CA-125, однако данный тест отличается большим количеством ложноположительных результатов и неэффективностью на ранних стадиях заболевания. Более чувствительный онкомаркер HE4 не повышается при определённых молекулярных подтипах рака [72]. Индекс ROMA, рассчитываемый на основе значений двух вышеупомянутых онкомаркеров и данных о сохранности менструального цикла пациентки, на данный момент является наиболее мощным диагностическим критерием [44]. В то время как проблема диагностики получает активное внимание со стороны научного сообщества, методы решения задачи прогнозирования выживаемости пациента или вероятности рецидивирования всё ещё оставляют желать лучшего. Так, наиболее распространённым подходом является определение молекулярного подтипа РЯ у пациента согласно классификации Tothill et al. [219] и использование соответствующих статистических значений выживаемости, полученных в результате исследований над большими когортами пациентов, что исключает персонализированный подход к пациенту. Такие альтернативные

методы как, например, подсчёт уровня интратуморальных лимфоцитов всё ещё находятся на стадии исследований [68; 100].

Однако будет в корне неверно утверждать, что научное сообщество не прилагает достаточно усилий для решения данных проблем. Активное внедрение методики жидкостной биопсии привнесло целый ряд новых веществ и структур для анализа в практику врача - ДНК и РНК, экзосомы, циркулирующие опухолевые клетки (ЦОК) и др. [31]. Разработаны подходы анализа данной онкологии в практически всех возможных биологических жидкостях организма -в крови, моче, слюне, секрете молочной железы и др. [58]. РЯ предоставляет ещё один объект для исследований - асцитическую жидкость, которая при данной патологии носит название «злокачественный асцит». Блокировка лимфатического оттока [198], а также качественное и количественное изобилие веществ - от онкомаркеров до интерлейкинов и факторов роста [4; 104; 133; 198] - приводит к аккумуляции злокачественных клеток внутри брюшной полости, предоставляя богатый выбор биомаркеров для исследователей. В таком свете неудивительно, что недавние исследования асцитической жидкости больных РЯ методом многоцветной проточной цитометрии показали высокую гетерогенность имеющихся в ней опухолевых клеток. Так, в ходе исследований, проведённых научной группой под руководством Кайгородовой Е. В. на базе онкологических клиник ТНИМЦ было обнаружено 12 различных популяций асцитических опухолевых клеток. Среди них в значительных количествах обнаруживались атипичные/гибридные формы клеток с признаком стволовости с фенотипом EpCAM+CD45+CD44+CD24+/-CD133+/-N-кадхерин+/- [4]. Также было выявлено, что количество данных клеток имеет положительную корреляционную связь с индексом канцероматоза [6]. Похожие результаты были получены в работе Akhter et а1. [17], в которой авторы предполагают, что вся популяция EpCAM+CD45+ является высокоинвазивной и состоит из субпопуляций стволовых клеток РЯ (CD133+ и CD117+CD44+). Показано, что гибридные клетки обладают признаками как раковых клеток, так и макрофагов, и экспрессируют на своей поверхности характерные для них маркёры - ЕрСЛМ и CD45, соответственно. Предполагается,

что данный феномен был порождён в результате непосредственного слияния генетического материала или же целых клеток. Это явление слабо освещалось в литературе вплоть до 2014 года, когда Adams et al. [13] описал гибридные клетки, найденные в крови онкологических больных. С тех пор было предположено существование нескольких типов атипичных/гибридных клеток, а также вынесен на рассмотрение ряд теорий их происхождения и роли в опухолевой прогрессии и метастазировании, однако в ходе их обсуждения учёные так и не пришли к какому-либо единому мнению. До недавнего времени мировая наука практически не выражала заинтересованность в изучении атипичных/гибридных форм EpCAM+CD45+ клеток, из-за чего имеющаяся на сегодняшний день информация о них весьма поверхностна. Более же глубокие работы, посвящённые, например, исследованию гибридов среди подтипов определённой онкологической патологии и вовсе практически отсутствуют. Тем не менее, с практической точки зрения уже сейчас существуют доказательства влияния гибридов на опухолевую прогрессию и её метастазирование в сальник через асцитическую жидкость. Атипичные/гибридные формы EpCAM+CD45+ клетки можно успешно использовать как для ранней диагностики раковых заболеваний [147], так и для прогнозирования исхода пациента, уже прошедшего радикальную терапию [7]. В связи с этим исследование атипичных/гибридных форм EpCAM+CD45+ клеток в асцитической жидкости больных РЯ и их связь с прогнозом течения опухолевого процесса представляется весьма актуальным. Вполне вероятно, что на основе подсчёта гибридных клеток асцитической жидкости, полученной в ходе лапаросокпического стадирования, возможно создать эффективный и относительно быстрый анализ прогноза исхода пациента, что также поможет врачу оценить тяжесть заболевания и корректировать проведение противоопухолевой терапии для достижения её максимального результата.

Степень разработанности

Рак яичников является достаточно активно изучаемым онкологическим заболеванием. Классификация заболевания регулярно обновляется [49; 105; 206],

методы диагностики РЯ постоянно совершенствуются - происходит внедрение новых диагностических критериев и методик, включая таковые для жидкостной биопсии [5; 118]. Однако методы прогнозирования заболевания в клинической практике представлены достаточно слабо. На текущий момент наиболее распространённым способом является определение молекулярного подтипа онкологии согласно классификации Tothill et al. [219] и использование соответствующих статистических значений выживаемости, не учитывая индивидуальные особенности пациента.

Известно, что раковые клетки способны вступать в процесс слияния с множестовм различных здоровых клеток, образуя в результате гибридные клетки in vivo. Представлен ряд механизмов слияния данных клеток [8; 51; 96]. Описано присутствие гибридов между лейкоцитом и раковой клеткой в значительных количествах в большинстве случаев солидных опухолей [88]. Известна морфология и поверхностные маркёры данных клеток [13, 53]. Лёгкость получения образцов и последующего выделения из них гибридных клеток [88], вкупе с высокими концентрациями атипичных/гибридных EpCAM+CD45+ клеток в биологических жидкостях уже на начальных этапах прогрессирования онкологического заболевания [35; 147; 203] обуславливает активную разработку методик подсчёта и анализа гибридных клеток в диагностических и прогностических целях [7; 202]. Однако большая часть информации о гибридных клетках всё ещё представлена в виде теории. Неизвестен точный механизм слияния злокачественных гибридов в теле пациента. Нет консенсуса по названию гибридных клеток. Не до конца понятно клиническое значение гибридов между лейкоцитом и злокачественной клеткой.

Углубленной информации о гибридных клетках всё ещё недостаточно. Слабо изучены особенности содержания атипичных/гибридных форм EpCAM+CD45+ клеток при доброкачественных и пограничных новообразованиях яичников. При РЯ неизвестно содержание данных клеток в зависимости от степени злокачественности онкологии в крови и асцитической жидкости.

В связи с этим изучение особенностей количества атипичных/гибридных форм EpCAM+CD45+ клеток при различных новообразованиях яичников является актуальным и обоснованным, представляя значительную теоретическую и практическую значимость для решения важной проблемы ведения пациентов с РЯ и онкологии в целом.

Цель исследования

Оценить взаимосвязь концентрации атипичных/гибридных форм EpCAM+CD45+ клеток в асцитической жидкости и крови у больных раком яичников с клинико-морфологическими и молекулярными характеристиками опухоли для прогноза заболевания.

Задачи исследования

1. Определить количество атипичных/гибридных форм EpCAM+CD45+ клеток в асцитической жидкости и крови, концентрацию онкомаркёров CA-125 и HE4 в крови, опухолевые индексы (ROMA и копенгагенский - CPH-I) у больных новообразованиями яичников до начала лечения в зависимости от типа опухоли -при доброкачественных и пограничных новообразованиях и карциноме яичников.

2. Сравнить количество атипичных/гибридных форм EpCAM+CD45+ клеток в асцитической жидкости у больных High-grade и Low-grade серозной карциномой яичников.

3. Определить связь концентрации атипичных/гибридных форм EpCAM+CD45+ клеток в асцитической жидкости и крови с онкомаркерами СА-125, HE4 и опухолевыми индексами ROMA, CPH-I у больных новообразованиями яичников.

4. Определить прогностическую значимость измерения концентрации атипичных/гибридных EpCAM+CD45+ клеток в асцитической жидкости при раке яичников на основе анализа ее корреляций с молекулярными параметрами опухоли и показателями выживаемости больных.

Научная новизна

Впервые получены оригинальные данные о количестве атипичных/гибридных форм EpCAM+CD45+ клеток в образцах асцитической жидкости и крови больных карциномами яичников различной степени злокачественности, а также при пограничных и доброкачественных новообразованиях яичников. Впервые выявлена фенотипическая гетерогенность атипичных/гибридных форм EpCAM+CD45+ клеток.

Впервые подтверждён факт повышенного количества гибридных клеток в асцитической жидкости по сравнению с уровнем аналогичных клеток в крови больных новообразованиями яичников. При этом обнаружена зависимость между концентрациями атипичных/гибридных форм EpCAM+CD45+ клеток асцитической жидкости и крови.

Впервые показана корреляционная взаимосвязь между концентрациями атипичных/гибридных форм EpCAM+CD45+ клеток в образцах асцитической жидкости и крови, онкомаркёрами CA-125, HE4, а также индексами ROMA и CPH-I у больных раком яичников.

В результате проведённого ROC-анализа были впервые получены данные прогностической значимости количества атипичных/гибридных форм EpCAM+CD45+ клеток в асцитической жидкости и крови у больных новообразованиями яичников. Разработан способ прогнозирования риска опухолевой прогрессии у больных раком яичников (Патент на изобретение № 2816339 от 28.03.2024).

Теоретическая и практическая значимость исследования

Настоящее исследование расширяет фундаментальные знания об особенностях содержания EpCAM+CD45+ клеток в образцах асцитической жидкости пациентов с High-grade, Low-grade карциномами и пограничными опухолями яичников, а также их взаимосвязь с концентрацией аналогичных клеток в крови и онкомаркёрами РЯ: СА-125 и HE4. В работе выявлена закономерность увеличения концентрации атипичных/гибридных клеток при раке

яичников, по сравнению с пограничными опухолями яичников, а также их взаимосвязь с общей выживаемостью и выживаемостью без прогрессирования, что подтверждает их патогенетическую роль в канцерогенезе.

В работе предложены оригинальные теории генеза атипичных/гибридных форм ЕрСЛМ+СБ45+ клеток при РЯ, которые могут стать основой для дальнейших экспериментальных исследований.

Кроме того, на данный момент отсутствует эффективный прогностический метод определения выживаемости пациента со злокачественными новообразованиями яичников, который мог бы быть применён к отдельно взятому больному, а не к общей группе пациентов с определённым молекулярным подтипом рака. В результате проведенного исследования был разработан и запатентован способ прогнозирования риска опухолевой прогрессии у больных раком яичников на основе оценки атипичных/гибридных форм БрСЛМ+СВ45+ клеток в асцитической жидкости и крови, а также онкомаркеров СА-125 и НЕ4. Анализ атипичных/гибридных форм ЕрСЛМ+СЭ45+ клеток в асцитической жидкости может стать эффективным инструментом персонализированной медицины как фактор прогноза у больных раком яичников. Все это обуславливает практическую значимость данного исследования.

Методология и методы исследования

Основу методологии диссертационной работы составляют современные теоретические представления об атипичных/гибридных формах ЕрСАМ+СЭ45+ клеток в асцитической жидкости и крови больных различными новообразованиями яичников. Было проведено проспективное клиническое исследование, в которое было включено 85 пациентов с впервые диагностированными новообразованиями яичников на базе НИИ онкологии Томского НИМЦ, а также Томского областного онкологического диспансера. В данной работе использованы современные методы клеточной и молекулярной биологии, биохимии и морфологические методы исследования, которые позволили решить поставленные задачи.

Количество атипичных/гибридных форм EpCAM+CD45+ клеток в крови и асцитической жидкости больных различными новообразованиями яичников, полученной в ходе диагностического лапароскопического стадирования было подсчитано методом проточной цитофлуориметрии. Уровни высокочувствительных онкомаркёров РЯ CA-125 и HE4 были измерены с помощью иммуноферментного анализа. Диагностические критерии ROMA и CPH-I были рассчитаны по соответствующим общепринятым формулам.

Статистическая обработка данных была проведена с помощью программного обеспечения STATISTICA 13.5 (TIBCO Software Inc., США) и IBM SPSS Statistics 27 (IBM, США).

Основные положения, выносимые на защиту

1. Атипичные/гибридные формы EpCAM+CD45+ клеток вовлечены в патогенез рака яичников: их концентрация в асцитической жидкости прямо коррелирует с количеством данных клеток и концентрацией онкомаркеров СА-125, HE4 в крови, а также опухолевыми индексами ROMA и CPH-I у больных раком яичников.

2. Количество атипичных/гибридных форм EpCAM+CD45+ клеток в асцитической жидкости увеличивается при прогрессировании опухолевого роста. При этом у больных раком яичников оно значимо выше, чем при пограничных опухолях яичников, и не различается в зависимости от морфологических признаков злокачественности опухоли (High-grade и Low-grade).

3. Увеличение количества атипичных/гибридных форм EpCAM+CD45+ клеток в асцитической жидкости при раке яичников ассоциировано с уменьшением выживаемости больных (общей и без прогрессирования) и является фактором риска неблагоприятного прогноза заболевания.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных результатов обусловлена длительным периодом наблюдения, соответствием дизайна и методологии исследования поставленным в работе целям и задачам, критериям включения пациентов в исследование. Для

выполнения поставленных задач набран клинический материал от 85 пациентов. Анализ полученных результатов исследований проводился с применением современных методов статистической обработки. Научные положения, выводы и практическая значимость, сформулированные в диссертации, полностью основаны на фактических данных, полученных в ходе исследования.

Материалы диссертации изложены и обсуждены на XXIX всероссийской конференции молодых учёных с международным участием «Актуальные проблемы биомедицины» (Санкт-Петербург, 30-31 марта 2023 г.), на которой устный доклад был удостоен дипломом третей степени. Результаты работы были доложены на X юбилейной международной научно-практической конференции «Молекулярная диагностика» (Москва, 2021 г.); на XXVI Российском онкологическом конгрессе (15-17 ноября 2022 г.); II международной конференции «Генетические технологии в трансляционной биомедицине» (Томск, 6-8 сентября 2023 г.); на всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Первый Российский Клинико-Лабораторный Семинар «Технологические вызовы в молекулярной онкологии» памяти проф. А. С. Белохвостова (1946-2010)», тема «Циркулирующие опухолевые биомаркеры» (Санкт-Петербург, 16 декабря 2023 г.); на XXVII Российском онкологическом конгрессе (Москва, 14-16 ноября 2023 г.); на круглом столе RUSSCO «Молекулярно-генетические исследования в онкогинекологии» в рамках Российской научно-практической конференции «Фундаментальная и клиническая онкология: достижения и перспективы развития» (Томск, 19 апреля 2024 г.); на XIV Съезде онкологов и радиологов стран СНГ и Евразии, посвященный 30-летию АДИОР СНГ и Евразии (Душанбе, 25-27 апреля, 2024 г.).

Диссертационная работа выполнена при финансовой поддержке гранта Президента РФ МД-217.2020.7 в рамках научного проекта «Исследования фенотипического спектра и количества различных популяций циркулирующих опухолевых клеток в качестве маркеров жидкостной биопсии при злокачественных новообразованиях органов репродуктивной системы у женщин»,

а также проспективного кинического исследования NCT04817501 Phenotypic Spectrum of CTCs in Tumors of the Female Reproductive System (CTCs).

Публикации

По теме научного исследования опубликовано 7 работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации для публикации материалов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, а также получен 1 патент РФ на изобретение.

Личный вклад автора

Личный вклад соискателя состоит в изучении и анализе литературы по теме диссертационного исследования. Соискатель самостоятельно проводил комплекс молекулярно-биологических методов исследования, включая многоцветную проточную цитометрию и иммуноферментный анализ. Морфологические методы исследования проводились соискателем совместно с сотрудниками отделения общей и молекулярной патологии НИИ онкологии Томского НИМЦ. Разработка дизайна исследования и определение методологии исследования, анализ, создание электронной базы, а также подготовка научных публикаций проводилась вместе с руководителем. Статистическая обработка материала, обобщение полученных данных и интерпретация результатов, оформление диссертации проводилась самостоятельно.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 150 страницах машинописного текста и состоит из введения, трех глав (обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения), заключения, выводов, практических рекомендаций, списка условных сокращений, и указателя литературы, включающего 242 источника, из них 10 отечественных и 232 иностранных. Работа содержит 21 таблицу и 80 рисунков.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Эпидемиология и клиника рака яичников

РЯ, как и большинство онкологий по всему миру, является важной проблемой мирового здравоохранения. Это заболевание занимает восьмое место в мире по частоте возникновения среди всех онкологий у женщин. Только за 2022 год было зарегистрировано более 324 тыс. случаев РЯ с почти 207 тыс. смертельных случаев [34]. Европа является лидером по частоте возникновения заболевания на 100 тыс. населения, не отстают от неё Китай, Индия и США вследствие высокой населённости. [157; 179]. В основном РЯ возникает спорадически - лишь 5-10% случаев связаны с наследственностью [79]. Факторами риска данного заболевания являются возраст, отсутствие беременности, раннее менархе, поздняя менопауза, эндометриоз и наличие мутаций BRCA1 и BRCA2, в то время как нормальная беременность, лактация, приём контрацептивов и синдром Линча являются протективными факторами [64; 79].

Согласно системе стадий Международной Федерацией Гинекологов и Акушеров (FIGO) различают 4 стадии РЯ. На I стадии рак заключён в яичниках или фаллопиевых трубах. II стадия характеризуется распространением опухоли за верхнюю апертуру малого таза. При III стадии обнаруживаются метастазы в ретроперитонеальных лимфатических узлах, сама опухоль выходит за пределы таза. У больного с IV стадией определяются отдалённые метастазы [150].

Заболевание отличается высокой интра- и интеропухолевой гетерогенностью [125], из-за чего взгляды и мнения мирового сообщества онкологов на РЯ постоянно меняются. Так, с момента появления первой классификации опухолей яичников в 1973 году, Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) совместно с FIGO представила уже пять её редакций. Одной из наиболее революционных считается четвёртая редакция 2014 года, в которой серозные злокачественные опухоли начали делить на карциномы

высокой (HGSC) и низкой (LGSC) степеней злокачественности. Основным критерием данного разделения является наличие определённых мутаций -нарушение работы TP53 характерно для HGSC, когда мутации KRAS и BRAF связывают с LGSC. Важным шагом четвёртой редакции также стало выделение ряда эндометриоидных, недифференциорванных и неклассифицированных злокачественных новообразований яичников, экспрессирующих WT1, в отдельную подгруппу Solid, pseudoEndometrioid and Transitional (SET), принадлежащую HGSC. Такой подход привёл к значительному повышению воспроизводимости гистологических исследований [122]. Последняя, пятая редакция классификации 2020 года выделяет 6 подтипов эпителиальных карцином (таблица 1).

Таблица 1 - Основные виды РЯ согласно 5 редакции классификации от ВОЗ и FIGO (2020)

Название Процент Происхождение Гистологическая Молекулярны

от характеристика е

общего особенности

числа

Серозная 70 Серозная Классическая БОБС: Мутации

карцинома тубулярная вариабельная TP53 и

высокой интраэпителиальн архитектоника BRCA,

степени ая карцинома (папиллярный, повышенная

злокачестве фаллопиевых микропапиллярный, экспрессия

нности труб солидный). WT1 и p16,

(HGSC) Выраженная геномная

клеточная атипия с нестабильнос

хорошо заметными ть

ядрышками. Высокая

митотическая

активность

SET: солидные

опухолевые массы,

имеющие явное

сходство со

структурой

эндометриоидных

опухолей. Характерно

присутствие зон

некроза с большим

количеством опухоль-

инфильтрированных

лимфоцитов

Серозная <5 Эндосальпингиоз; Папиллярная Мутации

карцинома серозная архитектоника с KRAS (30%

низкой пограничная гомогенной случаев) и

степени опухоль популяцией мелких BRAF (35%

злокачестве фаллопиевых клеток. Средняя случаев).

нности труб выраженность Повышенная

(LGSC); клеточной атипии. экспрессия

Обнаруживаются WT1, CK7,

псаммомные тельца. PAX8,

эстрогеновых и

прогестероно

вых

рецепторов

Эндометри 10 Атипический Железистая, Мутации

оидная эндометриоз; крибиформная или CTNNB1,

карцинома эндометриоидная виллогландулярная PIK3CA,

пограничная архитектоника. PTEN, KRAS,

опухоль Железы выстланы ARID1A,

высокими MSI, POLE,

колонновидными TP53.

клетками с высоким Повышенная

ядерно- экспрессия

цитоплазматическим PAX8,

отношением, виментина,

клеточной атипией и эстрогеновых

частотой митозов. и

Часто покрыты прогестероно

муцином на вых

апикальной рецепторов

поверхности.

Светлоклет очная карцинома 6-10 Атипический эндометриоз; светлоклеточная пограничная опухоль Папиллярная, тубулярно-цистная и солидная архитектоника. Прозрачная, «чистая» цитоплазма с большим, атипичным ядром и выраженным ядрышком. Низкая митотическая активность. Наличие гиалиновых телец Мутации ARID1A, PIK3CA, PTEN, MSI. Экспрессия HNF-1p.

Муцинозна я карцинома 3-4 Тератома, муцинозная пограничная опухоль Сложная, гетерогенная, труднодифференциру емая архитектоника ткани. Морфология клеток напоминает клетки желудочно-кишечного тракта с присутствием бокаловидных клеток Мутации CDKN2A, KRAS и HER2, повышенная экспрессия TP53

Карцинома Бреннана 2-3 Неизвестно, предполагаются гнезда Вальтхарда Сложная железистая архитектоника. Выраженная ядерная атипия с хорошо заметным ядрышком Амплификац ия MDM2. Положительн ая окраска на p63 и GATA3.

Примечание: на основе источников [49; 105; 161; 174; 206].

Здесь стоит отметить ещё одно важное нововведение четвёртой редакции классификации ВОЗ. Каждый из 6 подтипов опухолей яичников, за исключением ИОБС, может быть обнаружен в трёх состояниях: злокачественные карциномы, доброкачественные опухоли (ДОЯ) и пограничные новообразования (ПОЯ). Последние являются достаточно нечастыми (10-20% от всех опухолей яичников [33]) новообразованиями, которые, обладая признаками озлокачествления вроде клеточной и ядерной атипии, отличаются неинвазивностью роста [97], из-за чего в 75% случаев ПОЯ обнаруживаются на I стадии заболевания и подвергаются хирургическому лечению без относительно серьёзных последствий для пациента,

с 95% 5-ти летней выживаемостью. Наиболее распространены муцинозные ПОЯ (50% случаев) и серозные ПОЯ (44% случаев). Оставшиеся 6% занимают светлоклеточные, эндометриоидные и опухоли Бреннера [201]. Без должного лечения ПОЯ способна малигнизироваться и перетечь в карциному соответствующего типа [49]. Такое «пограничное» положение ПОЯ часто приводит к проблеме ложной диагностики заболевания - 24,5% случаев были распознаны как ДОЯ, когда 4,9% были определены как злокачественная опухоль [87].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Козик Алексей Владимирович, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Беляева, С. А. Современные возможности совершенствования методов диагностики рака яичников и его рецидивов: автореф. дис. на соиск. учен. степ. канд. мед. наук: 14.01.12 / Беляева Софья Александровна; Российский научный центр рентгенорадиологии. - СПб., 2018. - 25 с.

2. Молекулярно-генетические подтипы рака яичников: перспективы дальнейших исследований / А. Б. Виллерт, Л. А. Коломиец, Н. В. Юнусова, Е. А. Фесик // Вопросы онкологии. - 2019. - Т. 65 - № 1. - С. 56-62

3. Гмурман, В.Е. Руководство к решению задач по теории вероятностей и математической статистике: учебное пособие / В.Е. Гмурман. - 11-е издание, переработанное. - М: Высшее образование, 2006. - 404 с.: ил. - (Основы наук). -ISBN 5-9692-0103-0

4. Различные популяции опухолевых клеток в асцитической жидкости больных раком яичников / Е.В. Кайгородова, Н.В. Федулова, М.О. Очиров [и др.] // Бюллетень сибирской медицины. - 2020. - Т. 19 - № 1. - С. 50-58.

5. Особенности встречаемости атипичных (гибридных) форм клеток EpCAM+ CD45+ у больных раком эндометрия. Материалы VI Всероссийской конференции по молекулярной онкологии / Е. В. Кайгородова, И. С. Заваруев, М. Ю. Грищенко [и др.] // Успехи молекулярной онкологии. - 2021. - Т. 8. - №. 4. -С. 5-163.

6. Различные популяции ЕрСат-положительных клеток в асцитической жидкости у больных раком яичников: связь со степенью канцероматоза / Е.В. Кайгородова, М.О. Очиров, С.В. Молчанов [и др.] // Бюллетень сибирской медицины. - 2021. - Т. 20 - № 2. - С. 44-53.

7. Прогностическая значимость атипичных/гибридных форм клеток EpCAM+ CD45+ в крови у больных раком эндометрия / Е. В. Кайгородова, И. С. Заваруев, А. Л. Чернышова, М. Ю. Грищенко // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2023. - Т. 19. - №. 2. - С. 104-108.

8. EPCAM+ CD45+ клетки в асцитической жидкости больных новообразованиями яичников: связь с уровнями онкомаркеров и степенью

злокачественности / А. В. Козик, Е. В. Кайгородова, М. Ю. Грищенко [и др.] // Сибирский онкологический журнал. - 2022. - Т. 21. - №. 5. - С. 44-51.

9. Комар, О. Н. Статистика. Часть 1. Общая теория статистики: учебное пособие по дисциплине / О. Н. Комар - Калининград: Калининградский государственный технический университет, 2008 - 79 с.

10. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака яичников, первичного рака брюшины и рака маточных труб. Практические рекомендации RUSSCO, часть 1. / А. С. Тюляндина, Л. А. Коломиец, К. Ю. Морхов [и др.] // Злокачественные опухоли. - 2023. - Т. 13. - № 3s2. - С. 201-215.

11. Cancer-associated macrophage-like cells as prognostic indicators of overall survival in a variety of solid malignancies / D. Adams, D. K. Adams, S. H. Lin [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2017. - V. 35. - P. 11503-11503.

12. Circulating Cancer-Associated Macrophage-Like Cells Differentiate Malignant Breast Cancer and Benign Breast Conditions. / D. L. Adams, D. K. Adams, R. K. Alpaugh [et al.] // Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention. - 2016. - V. 25. - №. 7. - P. 1037-1042.

13. Circulating giant macrophages as a potential biomarker of solid tumors. / D. Adams, S. Martin, R. Alpaugh [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2014. - V. 111. - № 9. - P. 3514-3519.

14. Correlation of cancer-associated macrophage-like cells with systemic therapy and pathological stage in numerous malignancies. / D. L. Adams, R. C. Bergan, S. S. Martin [et al.] // - 2015. - V. 33. - №. 15. - P. 11095-11095.

15. Multiplex phenotyping of circulating cancer associated macrophage-like cells in patients with solid tumors / D. L. Adams, R. K. Alpaugh, T. H. Ho [et al.] // Cancer Res. - 2017. - V. 77. - P. 3798.

16. MUC16 as a novel target for cancer therapy. / A. Aithal, S. Rauth, P. Kshirsagar [et al.] // Expert Opinion on Therapeutic Targets. - 2018. - V. 22. - № 8. -P. 675-686.

17. Aggressive serous epithelial ovarian cancer is potentially propagated by EpCAM+CD45+ phenotype. / M. Akhter, S. Sharawat, V. Kumar [et al.] // Oncogene. -

2018. - V. 37. - P. 2089-2103.

18. Molecular profiling and prognostic relevance of circulating tumor cells in the blood of ovarian cancer patients at primary diagnosis and after platinum-based chemotherapy / B. Aktas, S. Kasimir-Bauer, M. Heubner [et al.] // International Journal of Gynecologic Cancer. - 2011. - V. 21. - №. 5. - P. 822-830.

19. M2-macrophage infiltration and macrophage traits of tumor cells in urinary bladder cancer / F. Aljabery, H. Olsson, O. Gimm [et al.] // Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations. - Elsevier. - 2018. - V. 36. - №. 4. - P. 159. e19-159. e26.

20. Amante, S. Low-grade serous epithelial ovarian cancer: a comprehensive review and update for radiologists / S. Amante, F. Santos, T. M. Cunha // Insights into Imaging. - 2021. - V. 12. - №. 1. - P. 60.

21. Recent insight about HE4 role in ovarian cancer oncogenesis / E. Anastasi, A. Farina, T. Granato [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2023. -V. 24. - №. 13. - P. 10479.

22. Liquid biopsy in Ovarian cancer using Circulating Tumor DNA and Cells: Ready for Prime Time? / D.-B. Asante, L. Calapre, M. Ziman [et al.] // Cancer Letters. - 2019. - V. 468. - P. 59-71.

23. Giant Circulating Cancer-Associated Macrophage-Like Cells are Associated with Disease Recurrence and Survival in Non-Small Cell Lung Cancer Treated with Chemoradiation and Atezolizumab / A. Augustyn, D. L. Adams, J. He [et al.] // Clinical Lung Cancer. - 2020. - V. 22. - №. 3. - P. e451-e465.

24. Azzam, A. Z. Evaluation of HE4 as an extrabiomarker to CA125 to improve detection of ovarian carcinoma: is it time for a step forward? / A. Z. Azzam, D. I. Hashad, N. A. F. Kamel // Archives of gynecology and obstetrics. - 2013. - V. 288. -P. 167-172.

25. Low-Grade Serous Carcinoma of the Ovary: The Current Status. / A. Babaier, H. Mal, W. Alselwi, P. Ghatage // Diagnostics. - 2022. - V. 12. - №. 2. - P. 458.

26. Clinical relevance of circulating tumor cells in ovarian, fallopian tube and

peritoneal cancer. / M. Banys-Paluchowski, T. Fehm, H. Neubauer [et al.] // Archives of Gynecology and Obstetrics. - 2020. V. 301. - №. 4. - P. 1027-1035.

27. The performance of HE4 alone and in combination with CA125 for the detection of ovarian cancer in an enriched primary care population / C. E. Barr, G. Funston, D. Jeevan [et al.] // Cancers. - 2022. - V. 14. - №. 9. - P. 2124.

28. Bastida-Ruiz, D. The Dark Side of Cell Fusion. / D. Bastida-Ruiz, K. Van Hoesen, M. Cohen // International Journal of Molecular Sciences. - 2016. - V. 17. - № 5. - P. 638.

29. Exosomes: an overview of biogenesis, composition and role in ovarian cancer / A. Beach, H. G. Zhang, M. Z. Ratajczak, S. S. Kakar //Journal of ovarian research. - 2014. - V. 7. - P. 1-11.

30. Fusion of CCL21 non-migratory active breast epithelial and breast cancer cells give rise to CCL21 migratory active tumor hybrid cell lines / B. Berndt, S. Haverkampf, G. Reith [et al.] //PLoS One. - 2013. - V. 8. - №. 5. - P. e63711.

31. Liquid biopsy in ovarian cancer. / B. Bhardwaj, S. Thankachan, T. Venkatesh [et al.] // Clinica Chimica Acta. - 2020. - V. 510 - P. 28-34.

32. Analysis of serum HE4 levels in various histologic subtypes of epithelial ovarian cancer and other malignant tumors / A. Blackman, J. Mitchell, R. Rowswell-Turner [et al.] // Tumor Biology. - 2021. - V. 43. - №. 1. - P. 355-365.

33. Borderline ovarian tumors: Guidelines from the French national college of obstetricians and gynecologists (CNGOF) / N. Bourdel, C. Huchon, C. A. Wahab [et al.] // European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. - 2021. - V. 256. - P. 492-501.

34. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries / F. Bray, M. Laversanne, H. Sung [et al.] // CA: a cancer journal for clinicians. - 2024. - V. 74. - №. 3. - P. 229-263.

35. Broncy, L. Cancer-associated circulating atypical cells with both epithelial and macrophage-specific markers. / L. Broncy, P. Paterlini-Brechot // Journal of Laboratory and Precision Medicine. - 2018. - V. 3. - P. 91.

36. Metalloproteinases in ovarian cancer / P. Carey, E. Low, E. Harper [et al.]

// International journal of molecular sciences. - 2021. - V. 22. - №. 7. - P. 3403.

37. Cole, L. A. Biological functions of hCG and hCG-related molecules / L. A. Cole // Reproductive Biology and Endocrinology. - 2010. - V. 8. - P. 1-14.

38. Risk of Ovarian Malignancy Algorithm (ROMA) through time and space: a meta-analysis / M. Coulter, A. Morell, A. Samborski [et al.] // Gynecologic Oncology. -2021. - V. 162. - P. S266.

39. Chan, J. J. Noncoding RNA:RNA Regulatory Networks in Cancer. / J.J. Chan, Y. Tay // International Journal of Molecular Sciences. - 2018. - V. 19. - №. 5. -P. 1310.

40. Liquid biopsy in ovarian cancer: recent advances in circulating extracellular vesicle detection for early diagnosis and monitoring progression. / L. Chang, J. Ni, Y. Zhu, [et al.] // Theranostics. - 2019. - V. 9. - № 14. - P. 4130-4140.

41. CA125 and Ovarian Cancer: A Comprehensive Review. / P. Charkhchi, C. Cybulski, J. Gronwald [et al.] // Cancers. - 2020. - V. 12. - № 12. - P. 3730.

42. Survival analysis comparing women with ovarian low-grade serous carcinoma to those with high-grade histology / M. Chen, Y. Jin, Y. Bi [et al.] // OncoTargets and therapy. - 2014. - V. 7. - P. 1891-1899.

43. Could HE4 level measurements during first-line chemotherapy predict response to treatment among ovarian cancer patients? / A. Chudecka-Glaz, A. Cymbaluk-Ploska, M. W?zowska, J. Menkiszak // PloS one. - 2018. - V. 13. - №. 3. -P. e0194270.

44. Chudecka-Glaz, A. M. ROMA, an algorithm for ovarian cancer. / A. M. Chudecka-Glaz // Clinica Chimica Acta. - 2015. - V. 440. - P. 143-151.

45. "Stealth dissemination" of macrophage-tumor cell fusions cultured from blood of patients with pancreatic ductal adenocarcinoma / G. A. Clawson, G. L. Matters, P. Xin [et al.] // PLoS One. - 2017. - V. 12. - №. 9. - P. e0184451.

46. Performance of IOTA simple rules risks, ADNEX model, subjective assessment compared to CA125 and HE4 with ROMA algorithm in discriminating between Benign, Borderline and Stage I Malignant Adnexal Lesions / A. Czekierdowski, N. Stachowicz, A. Smolen [et al.] // Diagnostics. - 2023. - V. 13. - №.

5. - P. 885.

47. Diagnostic performance of risk of ovarian malignancy algorithm against CA125 and HE4 in connection with ovarian cancer: a meta-analysis / F. Dayyani, S. Uhlig, B. Colson [et al.] // International Journal of Gynecologic Cancer. - 2016. - V. 26. - №. 9. - P. 1586-1593.

48. Stage, treatment and survival of low-grade serous ovarian carcinoma in the Netherlands: A nationwide study / K. De Decker, H. H. B. Wenzel, J. Bart [et al.] // Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica. - 2023. - V. 102. - №. 3. - P. 246-256.

49. What is new on ovarian carcinoma: integrated morphologic and molecular analysis following the new 2020 World Health Organization classification of female genital tumors / A. De Leo, D. Santini, C. Ceccarelli [et al.] // Diagnostics. - 2021. - V. 11. - №. 4. - P. 697.

50. Deb, B. miRNAs and ovarian cancer: An overview. / B. Deb, A. Uddin, S. Chakraborty // Journal of Cellular Physiology. - 2017. - V. 233. - №. 5. - P. 38463854.

51. Demin, S. Cell-cell fusions and cell-in-cell phenomena in healthy cells and cancer: Lessons from protists and invertebrates / S. Demin, M. Berdieva, A. Goodkov // Seminars in cancer biology. - Academic Press - 2022. - V. 81. - P. 96-105.

52. CA125, CEA, CA19-9, and Heteroploid Cells in Ascites Fluid May Help Diagnose Peritoneal Carcinomatosis in Patients with Gastrointestinal and Ovarian Malignancies. / L. Deng, S. Guo, H. Li [et al.] // Cancer Management and Research. -2020. - V. 12. - P. 10479-10489.

53. Relevance of circulating hybrid cells as a non-invasive biomarker for myriad solid tumors. / M. S. Dietz, T. L. Sutton, B. S. Walker [et al.] // Scientific reports. - 2021. - V. 11. - №. 3. - P. 1-13.

54. Diagnostic performances of CA125, HE4, and ROMA index in ovarian cancer / Z. G. Dikmen, A. Colak, P. Dogan [et al.] // European Journal of Gynaecological Oncology. - 2015. - V. 36. - №. 4. - P. 457-462.

55. Characterization of hybrid cells derived from spontaneous fusion events between breast epithelial cells exhibiting stem-like characteristics and breast cancer

cells / T. Dittmar, S. Schwitalla, J. Seidel [et al.] // Clinical & experimental metastasis. - 2011. - V. 28. - P. 75-90.

56. Dittmar, T. Why do certain cancer cells alter functionality and fuse? / T. Dittmar, M. Sieler, R. Hass // Biological Chemistry. - 2023. - V. 404. - №. 10. - P. 951-960.

57. Biomarkers and algorithms for diagnosis of ovarian cancer: CA125, HE4, RMI and ROMA, a review / V. Dochez, H. Caillon, E. Vaucel [et al.] // Journal of ovarian research. - 2019. - V. 12. - P. 1-9.

58. The dawn of the liquid biopsy in the fight against cancer / I. Domínguez -Vigil, A. Moreno-Martínez, J. Wang [et al.] // Oncotarget. - 2017. - V. 9 - №. 2. - P. 2912-2922.

59. Dörnen, J. Cell fusion of mesenchymal stem/stromal cells and breast cancer cells leads to the formation of hybrid cells exhibiting diverse and individual (stem cell) characteristics / J. Dörnen, O. Myklebost, T. Dittmar // International Journal of Molecular Sciences. - 2020. - V. 21. - №. 24. - P. 9636.

60. Dragotakes, Q. Dragotcytosis: elucidation of the mechanism for Cryptococcus neoformans macrophage-to-macrophage transfer. / Q. Dragotakes, M. Fu, A. Casadevall // Journal of Immunology. - 2019. - V. 202. - № 9. - P. 2661-2670

61. Duelli, D. Cell fusion: a hidden enemy? / D. Duelli, Y. Lazebnik // Cancer cell. - 2003. - V. 3. - №. 5. - P. 445-448.

62. Tumor-associated leukemia inhibitory factor and IL-6 skew monocyte differentiation into tumor-associated macrophage-like cells / D. Duluc, Y. Delneste, F. Tan [et al.] // Blood, The Journal of the American Society of Hematology. - 2007. - V. 110. - №. 13. - P. 4319-4330.

63. Dzhugashvili, E., Exosomal Cargo in Ovarian Cancer Dissemination / E. Dzhugashvili, S. Tamkovich // Current Issues in Molecular Biology. - 2023. - V. 45. -№. 12. - P. 9851-9867.

64. Ebell, M. H. A systematic review of symptoms for the diagnosis of ovarian cancer / M. H. Ebell, M. B. B. Culp, T. J. Radke // American journal of preventive medicine. - 2016. - V. 50. - №. 3. - P. 384-394.

65. Biomarkers in ovarian pathology: from screening to diagnosis. Review of the literature / M. Â. Elorriaga, J. L. Neyro, J. Mieza [et al.] // Journal of Personalized Medicine. - 2021. - V. 11. - №. 11. - P. 1115.

66. EASL clinical practice guidelines on the management of ascites, spontaneous bacterial peritonitis, and hepatorenal syndrome in cirrhosis. / European Association for the Study of the Liver. // Journal of Hepatology. - 2010. - V. 53 - № 3.

- P. 397-417.

67. Comparison of hybrid clones derived from human breast epithelial cells and three different cancer cell lines regarding in vitro cancer stem/initiating cell properties / S. S. Fahlbusch, S. Keil, J. T. Epplen [et al.] // BMC cancer. - 2020. - V. 20. - P. 1-13.

68. Prognostic and predictive role of tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) in ovarian cancer / D. Fanale, A. Dimino, E. Pedone [et al.] // Cancers. - 2022. - V. 14. -№. 18. - P. 4344.

69. Tumor marker CA 15-3 in breast cancer patients / H. Fejzic, S. Mujagic, S. Azabagic, M. Burina // Acta medica academica. - 2015. - V. 44. - №. 1. - P. 39-46.

70. MUC16 (CA125): tumor biomarker to cancer therapy, a work in progress. / M. Felder, A. Kapur, J. Gonzalez-Bosquet [et al.] // Molecular Cancer. - 2014. - V. 13.

- №. 1. - P. 1-15.

71. Exosomes promote pre-metastatic niche formation in ovarian cancer / W. Feng, D. C. Dean, F. J. Hornicek [et al.] // Molecular cancer. - 2019. - V. 18. - №. 1. -P. 124.

72. Ferraro, S. Making new biomarkers a reality: the case of serum human epididymis protein 4 / S. Ferraro, M. Panteghini // Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. - 2019. - V. 57. - №. 9. - P. 1284-1294.

73. The prognostic role of microRNA in epithelial ovarian cancer: a systematic review of literature with an overall survival meta-analysis / P. Ferreira, R. A. Roela, R. V. M. Lopez, M. D. P. Estevez-Diz // Oncotarget. - 2020. - V. 11. - №. 12. - P. 1085.

74. The usefulness of lactate dehydrogenase measurements in current oncological practice / A. Forkasiewicz, M. Dorociak, K. Stach [et al.] // Cellular &

Molecular Biology Letters. - 2020. - V. 25. - P. 1-14.

75. Gadducci, A. Therapeutic approach to low-grade serous ovarian carcinoma: state of art and perspectives of clinical research / A. Gadducci, S. Cosio // Cancers. -2020. - V. 12. - №. 5. - P. 1336.

76. Exosomes promote pre-metastatic niche formation in gastric cancer / J. Gao, S. Li, Q. Xu [et al.] // Frontiers in Oncology. - 2021. - V. 11. - P. 652378.

77. TGF-ß isoforms induce EMT independent migration of ovarian cancer cells / J. Gao, Y. Zhu, M. Nilsson, K. Sundfeldt // Cancer cell international. - 2014. - V. 14. - P. 1-10.

78. Platelet RNA enables accurate detection of ovarian cancer: an intercontinental, biomarker identification study / Y. Gao, C. J. Liu, H. Y. Li [et al.] // Protein & cell. - 2023. - V. 14. - №. 8. - P. 579-590.

79. Gaona-Luviano, P. Epidemiology of ovarian cancer / P. Gaona-Luviano, L. A. Medina-Gaona, K. Magaña-Pérez // Chinese clinical oncology. - 2020. - V. 9. - №. 4. - P. 47-47.

80. Circulating stromal cells in resectable pancreatic cancer correlates to pathological stage and predicts for poor clinical outcomes / K. P. Gardner, M. Aldakkak, C. M. Tang [et al.] // NPJ precision oncology. - 2021. - V. 5. - №. 1. - P. 17.

81. Differences in intra-tumoral macrophage infiltration and radiotherapy response among intrinsic subtypes in pT1-T2 breast cancers treated with breast-conserving surgery / S. Garvin, E. Vikhe Patil, L. G. Arnesson [et al.] // Virchows Archiv. - 2019. - V. 475. - P. 151-162.

82. Tumor cell expression of CD163 is associated to postoperative radiotherapy and poor prognosis in patients with breast cancer treated with breast-conserving surgery / S. Garvin, H. Oda, L. G. Arnesson [et al.] // Journal of cancer research and clinical oncology. - 2018. - V. 144. - №. 7. - P. 1253-1263.

83. Cell fusion potentiates tumor heterogeneity and reveals circulating hybrid cells that correlate with stage and survival. / C. E. Gast, A. D. Silk, L. Zarour [et al.] // Science Advances. - 2018. - V. 4. - №. 9. - P. eaat7828.

84. Hybrid clone cells derived from human breast epithelial cells and human breast cancer cells exhibit properties of cancer stem/initiating cells / D. Gauck, S. Keil, B. Niggemann [et al.] // BMC cancer. - 2017. - V. 17. - P. 1-16.

85. Ghafouri-Fard, S. miRNA profile in ovarian cancer / S. Ghafouri-Fard, H. Shoorei, M. Taheri // Experimental and molecular pathology. - 2020. - V. 113. - P. 104381.

86. Giamougiannis P. The evolving role of MUC16 (CA125) in the transformation of ovarian cells and the progression of neoplasia / P. Giamougiannis, P. L. Martin-Hirsch, F. L. Martin // Carcinogenesis. - 2021. - V. 42. - №. 3. - P. 327-343.

87. Management of borderline ovarian tumors: series of case report and review of the literature / N. Gica, L. Mustata, R. Botezatu [et al.] // Indian Journal of Surgery. -2021. - V. 83. - №. 3. - P. 617-624.

88. Cancer associated macrophage-like cells and prognosis of esophageal cancer after chemoradiation therapy. / D. Gironda, D. Adams, J. He [et al.] // Journal of Translational Medicine. - 2020. - V. 18 - № 1. - P. 413.

89. Hyper engorged cancer associated macrophage-like cells in circulation predict for multi-organ metastatic disease in solid tumors / D. J. Gironda, R. C. Bergan, S. H. Lin [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2021. - V. 39. - P. 3039.

90. Goff, B. Symptoms Associated With Ovarian Cancer. / B. Goff // Clinical Obstetrics and Gynecology. - 2012. - V. 55 - № 1. - P. 36-42.

91. Goldenberg, D. In vivo hybridisation of human tumour and normal hamster cells. / D. Goldenberg, R. Pavia, M. Tsao // Nature. - 1974. - V. 250. - P. 649-651.

92. Metabolic Factors Contribute to T-cell Inhibition in the Ovarian Cancer Ascites. / Y. Gong, J. Yang, Y. Wang [et al.] // International Journal of Cancer. - 2020. - V. 147. - № 7. - P. 1768-1777.

93. Circulating Tumor Cell Detection Technologies and Clinical Utility: Challenges and Opportunities. / Z. Habli, W. AlChamaa, R. Saab [et al.] // Cancers. -2020. - V. 12. - №. 7. - P. 1930.

94. Clinical Implications of Circulating Tumor DNA from Ascites and Serial Plasma in Ovarian Cancer. / M. R. Han, S. H. Lee, J. Y. Park [et al.] // Cancer Research

and Treatment. - 2020. - V. 52. - №. 3. - P. 779-788.

95. Hass, R. Cancer cell fusion and post-hybrid selection process (PHSP) / R. Hass, J. von der Ohe, T. Dittmar // Cancers. - 2021. - V. 13. - №. 18. - P. 4636.

96. Hass, R. Hybrid Formation and Fusion of Cancer Cells In Vitro and In Vivo. / R. Hass, J. von der Ohe, T. Dittmar // Cancers. - 2021. - V. 13. - № 17. - P. 4496.

97. Ovarian borderline tumors in the 2014 WHO classification: evolving concepts and diagnostic criteria / S. Hauptmann, K. Friedrich, R. Redline, S. Avril // Virchows archiv. - 2017. - V. 470. - P. 125-142.

98. Hayes, J. MicroRNAs in cancer: biomarkers, functions and therapy. / J. Hayes, P. P. Peruzzi, S. Lawler. // Trends in Molecular Medicine. - 2014. - V. 20. - № 8. - P. 460-469.

99. A meta-analysis of the prognostic value of circulating tumor cells in ovarian cancer / X. He, S. Li, Y. Ni [et al.] // American Journal of Translational Research. - 2022. - V. 14. - №. 6. - P. 3574.

100. Progression-free survival and overall survival after BRCA1/2-associated epithelial ovarian cancer: A matched cohort study / B. A. M. Heemskerk-Gerritsen, A. Hollestelle, C. J. van Asperen [et al.] // PLoS One. - 2022. - V. 17. - №. 9. - P. e0275015.

101. Plasma cell-free DNA methylation analysis for ovarian cancer detection: Analysis of samples from a case-control study and an ovarian cancer screening trial / C. Herzog, A. Jones, I. Evans [et al.] // International Journal of Cancer. - 2024. - V. 154. -№. 4. - P. 679-691.

102. Huang, J. Diagnostic value of HE4 in ovarian cancer: a meta-analysis / J. Huang, J. Chen, Q. Huang // European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. - 2018. - V. 231. - P. 35-42.

103. Functions of EpCAM in physiological processes and diseases (Review). / L. Huang, Y. Yang, F. Yang [et al.] // International Journal of Molecular Medicine. -2018. - V. 42. - P. 1771-1785.

104. Huang, L. Ascitic Fluid Analysis in the Differential Diagnosis of Ascites:

Focus on Cirrhotic Ascites. / L. Huang, H. Xia, S. Zhu // Journal of Clinical and Translational Hepatology. - 2014. - V. 2. - № 1. - P. 58-64.

105. Huvila, J. Benign, borderline and malignant Brenner tumors. / J. Huvila, C. B. Gilks // URL: https://www.pathologyoutlines.com/topic/ovarytumorb9brenner.html (дата обращения: 30.04.2024).

106. Ignacio, R. M. C. Obesity-induced peritoneal dissemination of ovarian cancer and dominant recruitment of macrophages in ascites / R. M. C. Ignacio, E. S. Lee, A. J. Wilson // Immune Network. - 2018. - V. 18. - №. 6. - P. e47.

107. Patterns of clinicopathological features and outcome in epithelial ovarian cancer patients: 35 years of prospectively collected data / A. Irodi, T. Rye, K. Herbert [et al.] // BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology. - 2020. - V. 127. - №. 11. - P. 1409-1420.

108. Ishida, N. Sendai virus / N. Ishida, M. Homma // Advances in Virus Research. - 1978. - V. 23. - P. 349-383.

109. Tumor Microenvironment and Cell Fusion. / E. Jiang, T. Yan, Z. Xu, Z. Shang. // BioMed Research International. - 2019. - V. 2019. - P. 5013592.

110. Jiang, Z. Recent progress on the isolation and detection methods of exosomes / Z. Jiang, G. Liu, J. Li // Chemistry-An Asian Journal. - 2020. - V. 15. - №. 23. - P. 3973-3982.

111. Molecular subtyping of serous ovarian tumors reveals multiple connections to intrinsic breast cancer subtypes. / J. Jonsson, I. Johansson, M. Dominguez-Valentin [et al.] // PLoS One. - 2014. - V. 9 - № 9.

112. Jou, H. J. Circulating tumor cells as a "real-time liquid biopsy": Recent advances and the application in ovarian cancer / H. J. Jou, P. Y. Ling, H. T. Hsu // Taiwanese Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2022. - V. 61. - №. 1. - P. 34-39.

113. Kaigorodova, E. Heterogeneity of circulating tumor cells in neoadjuvant chemotherapy of breast cancer. / E. Kaigorodova, O. Savelieva, L. Tashireva, // Molecules. - 2018. - V. 23. - № 4. - P. 727-737.

114. Long-term survival in women with borderline ovarian tumors: a population-based survey of borderline ovarian tumors in Sweden 1960-2007 / G.

Kalapotharakos, T. Högberg, K. Bergfeldt [et al.] // Acta obstetricia et gynecologica Scandinavica. - 2016. - V. 95. - №. 4. - P. 473-479.

115. Correlation of serum HE4 with tumor size and myometrial invasion in endometrial cancer / E. Kalogera, N. Scholler, C. Powless [et al.] // Gynecologic oncology. - 2012. - V. 124. - №. 2. - P. 270-275.

116. Preoperative serum CA-125 levels and risk of suboptimal cytoreduction in ovarian cancer: A meta-analysis / S. Kang, T. J. Kim, B. H. Nam [et al.] // Journal of surgical oncology. - 2010. - V. 101. - №. 1. - P. 13-17.

117. A novel diagnostic index combining HE4, CA125 and age may improve triage of women with suspected ovarian cancer—An international multicenter study in women with an ovarian mass / M. A. Karlsen, E. V. S. H0gdall, I. J. Christensen [et al.] // Gynecologic oncology. - 2015. - V. 138. - №. 3. - P. 640-646.

118. Circulating Tumor DNA from Ascites as an alternative to tumor sampling for genomic profiling in ovarian cancer patients / M. Kfoury, R. E. Hazzaz, C. Sanson [et al.] // Biomarker Research. - 2023. - V. 11. - №. 1. - P. 93.

119. Melanoma cells can adopt the phenotype of stromal fibroblasts and macrophages by spontaneous cell fusion in vitro / L. V. Kemény, Z. Kurgyis, T. Buknicz [et al.] // International journal of molecular sciences. - 2016. - V. 17. - №. 6. -P. 826.

120. Kim, S. Ascites modulates cancer cell behavior, contributing to tumor heterogeneity in ovarian cancer / S. Kim, B. Kim, Y. S. Song // Cancer science. - 2016.

- V. 107. - №. 9. - P. 1173-1178.

121. Kipps, E. Meeting the challenge of ascites in ovarian cancer: new avenues for therapy and research. / E. Kipps, D. Tan, S. Kaye // Nature Reviews Cancer. -2013.

- V. 13. - № 4. - P. 273-282.

122. Köbel, M. The evolution of ovarian carcinoma subclassification / M. Köbel, E. Y. Kang // Cancers. - 2022. - V. 14. - №. 2. - P. 416.

123. Köhler, G. Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity / G. Köhler, C. Milstein // Nature. - 1975. - V. 256. - №. 5517. -P. 495-497.

124. Kordasht, H. K. Biomedical analysis of exosomes using biosensing methods: recent progress / H. K. Kordasht, M. Hasanzadeh // Analytical methods. -2020. - V. 12. - №. 22. - P. 2795-2811.

125. Ovarian cancer: a heterogeneous disease / M. Kossaï, A. Leary, J. Y. Scoazec, C. Genestie // Pathobiology. - 2018. - V. 85. - №. 1-2. - P. 41-49.

126. Predictive Role of HE4 in Diagnosis of Ovarian Tumors / S. Kumari, P. Kumari, S. Pankaj [et al.] // The Journal of Obstetrics and Gynecology of India. - 2024.

- P. 1-6.

127. Lahlou, N. Marqueurs sériques et tumoraux ovariens dans le diagnostic des tumeurs ovariennes présumées bénignes. / N. Lahlou, J.-L. Brun // Journal de Gynécologie Obstétrique et Biologie de La Reproduction. - 2013. - V. 42. - № 8. - P. 752-759.

128. The plasma concentration of VEGF, HE4 and CA125 as a new biomarkers panel in different stages and sub-types of epithelial ovarian tumors / S. Lawicki, G. E. Bçdkowska, E. Gacuta-Szumarska, M. Szmitkowski // Journal of ovarian research. -2013. - V. 6. - P. 1-11.

129. Pathways to ovarian cancer diagnosis: a qualitative study / K. A. Lawson-Michod, M. H. Watt, L. Grieshober [et al.] // BMC Women's Health. - 2022. - V. 22. -№. 1. - P. 430.

130. Comparison of ultrasound score, CA125, menopausal status, and risk of malignancy index in differentiating between benign and borderline or malignant ovarian tumors / S. Leelahakorn, S. Tangjitgamol, S. Manusirivithaya [et al.] // Journal-Medical Association Of Thailand. - 2005. - V. 88. - P. S22.

131. Current methodologies to detect circulating tumor cells: A focus on ovarian cancer / S. Lemma, A. M. Perrone, P. De Iaco [et al.] // American Journal of Cancer Research. - 2021. - V. 11. - №. 9. - P. 4111.

132. Predictive value of CA 125 and CA 72-4 in ovarian borderline tumors / M. S. Lenhard, S. Nehring, D. Nagel [et al.] // Clinical chemistry and laboratory medicine.

- 2009. - V. 47. - №. 5. - P. 537-542.

133. Serum CA19-9, CA-125 and CEA as tumor markers for mucinous ovarian

tumors. / A. Lertkhachonsuk, S. Buranawongtrakoon, N. Lekskul [et al.] // Journal of Obstetrics and Gynaecology Research. - 2020. - V. 46. - № 11. - P. 2287-2291.

134. Diagnostic significance assessment of the circulating cell-free DNA in ovarian cancer: An updated meta-analysis / B. Li, K. Pu, L. Ge, X. Wu // Gene. - 2019. - V. 714. - P. 143993.

135. Fusion of HepG2 cells with mesenchymal stem cells increases cancer-associated and malignant properties: An in vivo metastasis model / H. Li, Z. Feng, T. C. Tsang [et al.] // Oncology reports. - 2014. - V. 32. - №. 2. - P. 539-547.

136. Spontaneous formation of tumorigenic hybrids between human omental adipose-derived stromal cells and endometrial cancer cells increased motility and heterogeneity of cancer cells / M. Li, X. Li, L. Zhao [et al.] // Cell Cycle. - 2019. - V. 18. - №. 3. - P. 320-332.

137. Strategies for enrichment of circulating tumor cells / X. Li, Y. Li, W. Shao [et al.] // Translational Cancer Research. - 2020. - V. 9. - №. 3. - P. 2012.

138. Prognostic significance of elevated pretreatment serum levels of CEA and CA-125 in epithelial ovarian cancer. / Y. H. Lin, C. H. Wu, H. C. Fu [et al.] // Cancer Biomarkers. - 2020. - V. 28. - №. 3 - P. 1-8.

139. Fusion between M2-macrophages and cancer cells results in a subpopulation of radioresistant cells with enhanced DNA-repair capacity / A. Lindström, K. Midtbö, L. G. Arnesson [et al.] // Oncotarget. - 2017. - V. 8. - №. 3. - P. 51370-51386.

140. Littlefield, J. W. The early history of mammalian somatic cell fusion / J. W. Littlefield // Cell Fusion. - 1987. - P. 421-426.

141. Platelet RNA signature independently predicts ovarian cancer prognosis by deep learning neural network model / C. J. Liu, H. Y. Li, Y. Gao [et al.] // Protein & Cell. - 2023. - V. 14. - №. 8. - P. 618-622.

142. Diagnostic accuracy of the Copenhagen Index in ovarian malignancy: A meta-analysis / H. Liu, S. Ma, X. Chen [et al.] //PLoS ONE. - 2023. - V. 18. - №. 6. -P. e0286650.

143. Platelet protein biomarker panel for ovarian cancer diagnosis / M.

Lomnytska, R. Pinto, S. Becker [et al.] // Biomarker Research. - 2018. - V. 6. - P. 1-14.

144. Sensitive and easy screening for circulating tumor cells by flow cytometry. / A. Lopresti, F. Malergue, F. Bertucci [et al.] // JCI Insight. - 2019. - V. 5. - №. 14.

145. Lu, Y. The prognostic value of circulating tumor DNA in ovarian cancer: A meta-analysis / Y. Lu, L. Li // Technology in Cancer Research & Treatment. - 2021. -V. 20. - P. 15330338211043784.

146. Ma, X. The omentum, a niche for premetastatic ovarian cancer / X. Ma // Journal of Experimental Medicine. - 2020. - V. 217. - №. 4. - P. e20192312.

147. Tumor-Cell-Macrophage Fusion Cells as Liquid Biomarkers and Tumor Enhancers in Cancer. / Y. Manjunath, D. Porciani, J. Mitchem [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2020. - V. 21. - № 5. - P.1872.

148. Liquid biopsies for ovarian carcinoma: How blood tests may improve the clinical management of a deadly disease / R. Mari, E. Mamessier, E. Lambaudie [et al.] // Cancers. - 2019. - V. 11. - №. 6. - P. 774.

149. Tumor markers and their diagnostic significance in ovarian cancer / A. Matsas, D. Stefanoudakis, T. Troupis [et al.] // Life. - 2023. - V. 13. - №. 8. - P. 1689.

150. Ovarian cancer. / U. Matulonis, A. Sood, L. Fallowfield [et al.] // Nature Reviews Disease Primers. - 2016. - V. 2 - №. 1. - P. 1-22.

151. Accuracy of CA 125 in the diagnosis of ovarian tumors: a quantitative systematic review / L. R. Medeiros, D. D. Rosa, M. I. da Rosa [et al.] // European Journal of obstetrics & gynecology and Reproductive Biology. - 2009. - V. 142. - №. 2. - P. 99-105.

152. Mediu, R. Study of correlation of HE4 and CA125 as specific biomarkers for the detection of ovarian cancer / R. Mediu, E. Marku, P. Lazo // International Journal of Ecosystems & Ecology Sciences. - 2014. - V. 4. - №. 3.

153. Mekler L. B. Hybridization of transformed cells with lymphocytes as 1 of the probable causes of the progression leading to the development of metastatic malignant cells / L. B. Mekler // Vestnik Akademii meditsinskikh nauk SSSR. - 1971. -V. 26. - №. 8. - P. 80-89.

154. Melzer, C. Altered Tumor Plasticity after Different Cancer Cell Fusions

with MSC. / C. Melzer, J. Ohe, R. Hass // International Journal of Molecular Sciences. -2020. - V. 21 - № 21. - P. 8347.

155. Melzer, C. Interaction of MSC with tumor cells. / C. Melzer, Y. Yang, R. Hass // Cell Communication and Signaling. - 2016 - V. 14. - № 1. - P. 20.

156. Comparison of the Copenhagen Index versus ROMA for the preoperative assessment of women with ovarian tumors / L. Minar, M. Felsinger, Z. Cermakova [et al.] // International Journal of Gynecology & Obstetrics. - 2018. - V. 140. - №. 2. - P. 241-246.

157. Ovarian cancer in the world: epidemiology and risk factors. / Z. Momenimovahed, A. Tiznobaik, S. Taheri, H. Salehiniya // International Journal of Women's Health. - 2019. - V. 11. - P. 287-299.

158. A novel multiple marker bioassay utilizing HE4 and CA125 for the prediction of ovarian cancer in patients with a pelvic mass / R. G. Moore, D. S. McMeekin, A. K. Brown [et al.] // Gynecologic oncology. - 2009. - V. 112. - №. 1. -P. 40-46.

159. Serum levels of the ovarian cancer biomarker HE4 are decreased in pregnancy and increase with age / R. G. Moore, M. C. Miller, E. E. Eklund [et al.] // American journal of obstetrics and gynecology. - 2012. - V. 206. - №. 4. - P. 349. e1-349. e7.

160. Prognostic values of cancer associated macrophage-like cells (CAML) enumeration in metastatic breast cancer / Z. Mu, C. Wang, Z. Ye [et al.] // Breast Cancer Research and Treatment. - 2017. - V. 165. - P. 733-741.

161. Clinical and morphological features of the ovarian Brenner tumour: current state of the problem / M. S. Myroshnychenko, O. O. Dyadyk, V. D. Urzhumov [et al.] // Wiad Lek. - 2020. - V. 73. - №. 7. - P. 1420-1426.

162. Nash, Z. Ovarian cancer screening: Current status and future directions / Z. Nash, U. Menon // Best practice & research Clinical obstetrics & gynaecology. - 2020. - V. 65. - P. 32-45.

163. Comprehensive gene mutation profiling of circulating tumor DNA in ovarian cancer: Its pathological and prognostic impact / T. Noguchi, N. Iwahashi, K.

Sakai [et al.] // Cancers. - 2020. - V. 12. - №. 11. - P. 3382.

164. Norouzi-Barough, L. Early diagnosis of breast and ovarian cancers by body fluids circulating tumor-derived exosomes / L. Norouzi-Barough, A. Asgari Khosro Shahi, F. Mohebzadeh // Cancer Cell International. - 2020. - V. 20. - P. 1-10.

165. Ogle, B. M. The Biology of Cell Fusion: Cells of different types and from different species can fuse, potentially transferring disease, repairing tissues and taking part in development / B. M. Ogle, J. L. Platt //American scientist. - 2004. - V. 92. - №. 5. - P. 420-427.

166. Hybrid cells derived from breast epithelial cell/breast cancer cell fusion events show a differential RAF-AKT crosstalk / C. Özel, J. Seidel, S. Meyer-Staeckling [et al.] // Cell communication and signaling. - 2012. - V. 10. - P. 1-12.

167. Assessment of progression-free survival as a surrogate end point of overall survival in first-line treatment of ovarian cancer: a systematic review and meta-analysis / X. Paoletti, L. A. Lewsley, G. Daniele [et al.] // JAMA network open. - 2020. - V. 3. - №. 1. - P. e1918939-e1918939.

168. Paracchini, L. Liquid Biopsy in the Clinical Management of High-Grade Serous Epithelial Ovarian Cancer—Current Use and Future Opportunities. / L. Paracchini, M. D'Incalci, S. Marchini // Cancers. - 2021. - V. 13. - №. 10. P. 2386.

169. Diagnostic performances of HE4 and CA125 for the detection of ovarian cancer from patients with various gynecologic and non-gynecologic diseases / Y. Park, J. H. Lee, D. J. Hong [et al.] // Clinical biochemistry. - 2011. - V. 44. - №. 10-11. - P. 884-888.

170. imPlatelet classifier: image-converted RNA biomarker profiles enable blood-based cancer diagnostics / K. Pastuszak, A. Supernat, M. G. Best [et al.] // Molecular oncology. - 2021. - V. 15. - №. 10. - P. 2688-2701.

171. Pawelek, J. M. Fusion of tumour cells with bone marrow-derived cells: a unifying explanation for metastasis / J. M. Pawelek, A. K. Chakraborty // Nature Reviews Cancer. - 2008. - V. 8. - №. 5. - P. 377-386.

172. Ascites Volumes and the Ovarian Cancer Microenvironment. Frontiers in Oncology. / M. Penet, B. Krishnamachary, F. Wildes [et al.] // Frontiers in Oncology. -

2018. - V. 8. - P. 595.

173. Ascites analysis by a microfluidic chip allows tumor-cell profiling. / V. M. Peterson, C. M. Castro, J. Chung [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2013. - V. 110 - №. 51. - P. E4978-E4986.

174. Mutational profiles of Brenner tumors show distinctive features uncoupling urothelial carcinomas and ovarian carcinoma with transitional cell histology / N. Pfarr, S. Darb-Esfahani, J. Leichsenring [et al.] // Genes, Chromosomes and Cancer. - 2017. -V. 56. - №. 10. - P. 758-766.

175. EP457 Assessment of ovarian tumors with tumor educated platelets (TEPs). / J. M. J. Piek, M. G. Best, B. Tannous [et al.] // International Journal of Gynecologic Cancer. - 2019. - V. 29. - A291-A292.

176. Prognostic and predictive value of combined HE-4 and CA-125 biomarkers during chemotherapy in patients with epithelial ovarian cancer / E. Potenza, G. Parpinel, M. E. Laudani [et al.] // The International Journal of Biological Markers. - 2020. - V. 35. - №. 4. - P. 20-27.

177. Rappa, G. Spontaneous formation of tumorigenic hybrids between breast cancer and multipotent stromal cells is a source of tumor heterogeneity / G. Rappa, J. Mercapide, A. Lorico // The American journal of pathology. - 2012. - V. 180. - №. 6. -P. 2504-2515.

178. The curious phenomenon of dual-positive circulating cells: Longtime overlooked tumor cells. / C. Reduzzi, M. Vismara, L. Gerratana [et al.] // Seminars in Cancer Biology. - 2019. - V. 60. - P. 344-350.

179. Reid, B. Epidemiology of ovarian cancer: a review. / B. Reid, J. Permuth, T. Sellers // Cancer Biology & Medicine. - 2017. - V. 14. - № 1. - P. 9-32.

180. The World Ovarian Cancer Coalition Every Woman Study: identifying challenges and opportunities to improve survival and quality of life / F. Reid, N. Bhatla, A. M. Oza [et al.] // International Journal of Gynecologic Cancer. - 2021. - V. 31. - №. 2. - P. 238-244.

181. Rheinländer, A. CD45 in human physiology and clinical medicine. / A. Rheinländer, B. Schraven, U. Bommhardt // Immunology Letters. - 2018. - V. 196. - P.

22-32.

182. Malignant ascites in ovarian cancer: cellular, acellular, and biophysical determinants of molecular characteristics and therapy response / B. P. Rickard, C. Conrad, A. J. Sorrin [et al.] // Cancers. - 2021. - V. 13. - №. 17. - P. 4318.

183. Circulating and disseminated tumor cells in ovarian cancer: a systematic review / N. Romero-Laorden, D. Olmos, T. Fehm [et al.] // Gynecologic oncology. -2014. - V. 133. - №. 3. - P. 632-639.

184. Roweth, H. G. Lessons to learn from tumor-educated platelets / H. G. Roweth, E. M. Battinelli // Blood, The Journal of the American Society of Hematology.

- 2021. - V. 137. - №. 23. - P. 3174-3180.

185. HE4 overexpression by ovarian cancer promotes a suppressive tumor immune microenvironment and enhanced tumor and macrophage PD-L1 expression / R. B. Rowswell-Turner, R. K. Singh, A. Urh [et al.] // The Journal of Immunology. - 2021.

- V. 206. - №. 10. - P. 2478-2488.

186. Proofs for implementation of higher HE4 and ROMA index cut-off values in ovarian cancer preoperative stratification / Z. S. Prskalo, P. Bulic, S. Langer [et al.] // Journal of obstetrics and gynaecology: the journal of the Institute of Obstetrics and Gynaecology. - 2019. - V. 39. - №. 2. - P. 195-201.

187. HE4 and epithelial ovarian cancer: comparison and clinical evaluation of two immunoassays and a combination algorithm / G. Ruggeri, E. Bandiera, L. Zanotti [et al.] // Clinica Chimica Acta. - 2011. - V. 412. - №. 15-16. - P. 1447-1453.

188. Sangisetty, S. Malignant ascites: A review of prognostic factors, pathophysiology and therapeutic measures. / S. Sangisetty, T. Miner // World Journal of Gastrointestinal Surgery. - 2012. - V. 4. - № 4. - P. 87-95.

189. Unique Metabolic Adaptations Dictate Distal Organ-Specific Metastatic Colonization. / T. Schild, V. Low, J. Blenis, A. Gomes // Cancer Cell. - 2018. - V. 33.

- № 3. - P. 347-354.

190. Trends in incidence, treatment and survival of borderline ovarian tumors in the Netherlands: a nationwide analysis / M. S. Schuurman, M. Timmermans, T. van Gorp [et al.] // Acta Oncologica. - 2019. - V. 58. - №. 7. - P. 983-989.

191. Schwab, M. Encyclopedia of Cancer. / M. Schwab - Berlin: Springer, 2011. - 3235 c. - ISBN 978-3-642-16483-5

192. Roles of cell fusion, hybridization and polyploid cell formation in cancer metastasis. / I. Shabo, J. Svanvik, A. Lindström [et al.] // World Journal of Clinical Oncology. - 2020. - V. 11. - № 3. - P. 121-135.

193. Sharma, S. Techniques associated with exosome isolation for biomarker development: liquid biopsies for ovarian cancer detection / S. Sharma, C. Salomon // Biomarkers for Immunotherapy of Cancer: Methods and Protocols. - 2020. - V. 2055. -P. 181-199.

194. Circulating exosomal miRNAs as biomarkers in epithelial ovarian cancer / M. S. Shiao, J. M. Chang, A. A. Lertkhachonsuk [et al.] // Biomedicines. - 2021. - V. 9. - №. 10. - P. 1433.

195. Shih, I. M. The origin of ovarian cancer species and precancerous landscape / I. M. Shih, Y. Wang, T. L. Wang // The American journal of pathology. -2021. - V. 191. - №. 1. - P. 26-39.

196. Shimizu, A. Pathophysiological role and potential therapeutic exploitation of exosomes in ovarian cancer / A. Shimizu, K. Sawada, T. Kimura // Cells. - 2020. -V. 9. - №. 4. - P. 814.

197. Sieler, M. Cell-Cell Fusion and the Roads to Novel Properties of Tumor Hybrid Cells. / M. Sieler, J. Weiler, T. Dittmar // Cells. - 2021. - V. 10. - № 6. - P. 1465.

198. Smolle, E. Malignant ascites in ovarian cancer and the role of targeted therapeutics / E. Smolle, V. Taucher, J. Haybaeck // Anticancer research. - 2014. - V. 34. - №. 4. - P. 1553-1561.

199. HE4 in Various Body Fluids: A Prospective Pilot Study / A. Stiekema, C. Korse, T. Linders [et al.] // Clinical Oncology and Research. - 2020. - V. 12. - P. 10479-10489.

200. Two different, mutually exclusively distributed, TP53 mutations in ovarian and peritoneal tumor tissues of a serous ovarian cancer patient: indicative for tumor origin? / N. Sukhbaatar, A. Bachmayr-Heyda, K. Auer [et al.] // Cold Spring Harbor

Molecular Case Studies. - 2017. - V. 3. - № 4.

201. Sun, Y. The Diagnosis, Treatment, Prognosis and Molecular Pathology of Borderline Ovarian Tumors: Current Status and Perspectives. / Y. Sun, J. Xu, X. Jia. // Cancer Management and Research. - 2020. - V. 12. - P. 3651-3659.

202. Sutton, T. L. Circulating cells with macrophage-like characteristics in cancer: the importance of circulating neoplastic-immune hybrid cells in cancer / T. L. Sutton, R. K. Patel, A. N. Anderson // Cancers. - 2022. - V. 14. - №. 16. - P. 3871.

203. Sutton, T. Circulating Hybrid Cells Join the Fray of Circulating Cellular Biomarkers. / T. Sutton, B. Walker, M. Wong // Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology. - 2019. - V. 8. - №. 4. - P. 595-607.

204. Improving the CellSearch® system / J. F. Swennenhuis, G. van Dalum, L. L. Zeune [et al.] // Expert review of molecular diagnostics. - 2016. - V. 16. - №. 12. -P. 1291-1305.

205. Neutrophils: important contributors to tumor progression and metastasis / A. Swierczak, K. A. Mouchemore, J. A. Hamilton, R. L. Anderson // Cancer and Metastasis Reviews. - 2015. - V. 34. - P. 735-751.

206. Talia, K. L. Ovarian mucinous and seromucinous neoplasms: problematic aspects and modern diagnostic approach / K. L. Talia, C. Parra-Herran, W. G. McCluggage // Histopathology. - 2022. - V. 80. - №. 2. - P. 255-278.

207. Tang, M. K. S. Exosomes: Emerging biomarkers and targets for ovarian cancer / M. K. S. Tang, A. S. T. Wong // Cancer letters. - 2015. - V. 367. - №. 1. - P. 26-33.

208. Survival and prognostic factors in patients with ovarian cancer / S. Tingulstad, F. E. Skjeldestad, T. B. Halvorsen [et al.] // Obstetrics & Gynecology. -2003. - V. 101. - №. 5. - P. 885-891.

209. Novel molecular subtypes of serous and endometrioid ovarian cancer linked to clinical outcome / R. W. Tothill, A. V. Tinker, J. George [et al.] // Clinical cancer research. - 2008. - V. 14. - №. 16. - P. 5198-5208.

210. Analysis of circulating tumor cells derived from advanced gastric cancer / K. Toyoshima, A. Hayashi, M. Kashiwagi [et al.] // International journal of cancer. -

2015. - V. 137. - №. 4. - P. 991-998.

211. Copenhagen Index versus ROMA in preoperative ovarian malignancy risk stratification: Result from the first Vietnamese prospective cohort study / D. T. Tran, M. T. Le, L. Chuang, V. Q. H. Nguyen // Gynecologic Oncology. - 2021. - V. 162. - №. 1.

- P. 113-119.

212. Total inhibin is a potential serum marker for epithelial ovarian cancer / A. Tsigkou, D. Marrelli, F. M. Reis [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2007. - V. 92. - №. 7. - P. 2526-2531.

213. Ueland, F. A Perspective on Ovarian Cancer Biomarkers: Past, Present and Yet-To-Come / F. Ueland // Diagnostics. - 2017. - V. 7. - №. 1. - P. 14.

214. Metastatic voyage of ovarian cancer cells in ascites with the assistance of various cellular components / K. Uno, S. Iyoshi, M. Yoshihara [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2022. - V. 23. - №. 8. - P. 4383.

215. Malignant ascites promote adhesion of ovarian cancer cells to peritoneal mesothelium and fibroblasts / P. Uruski, J. Mikula-Pietrasik, M. Pakula [et al.] // International journal of molecular sciences. - 2021. - V. 22. - №. 8. - P. 4222.

216. Varkey, J. Tumor-educated platelets: a review of current and potential applications in solid tumors / J. Varkey, T. Nicolaides // Cureus. - 2021. - V. 13. - №. 11. - P. e19189.

217. Cell fusion in cancer hallmarks: Current research status and future indications. / H. Wang, W. Xiang, B. Xue [et al.] // Oncology Letters. - 2021. - V. 22.

- №. 1. - P. 530.

218. Spontaneous cancer-stromal cell fusion as a mechanism of prostate cancer androgen-independent progression / R. Wang, X. Sun, C. Y. Wang [et al.] // PLoS ONE

- 2012. - V. 7. - №. 8 - P. e42653.

219. Prognostic value of elevated pre-treatment serum CA-125 in epithelial ovarian cancer: a meta-analysis / Q. Wang, X. Feng, X. Liu, S. Zhu // Frontiers in Oncology. - 2022. - V. 12. - P. 868061.

220. Association of malignant ascites with systemic inflammation and muscle loss after treatment in advanced-stage ovarian cancer / C. S. Weng, W. C. Huang, C. L.

Chang [et al.] // Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle. - 2023. - V. 14. - №. 5. -P. 2114-2125.

221. Cell-free DNA is abundant in ascites and represents a liquid biopsy of ovarian cancer. / B. Werner, N. Yuwono, J. Duggan [et al.] // Gynecologic oncology. -2021. - V. 162. - №. 3. - P. 720-727.

222. Wurdinger, T. Tumor-educated platelets / T. Wurdinger, S. G. J. G. In 't Veld // Blood. - 2019. - V. 133. - №. 22. - P. 2359-2364.

223. Optical, electrochemical and electrical (nano) biosensors for detection of exosomes: A comprehensive overview / L. Xu, N. Shoaie, F. Jahanpeyma [et al.] // Biosensors and Bioelectronics. - 2020. - V. 161. - P. 112222.

224. EMT and acquisition of stem cell-like properties are involved in spontaneous formation of tumorigenic hybrids between lung cancer and bone marrow-derived mesenchymal stem cells / M. H. Xu, X. Gao, D. Luo [et al.] // PLoS ONE. -2014. - V. 9. - №. 2. - P. e87893.

225. Tumorigenic hybrids between mesenchymal stem cells and gastric cancer cells enhanced cancer proliferation, migration and sternness / J. Xue, Y. Zhu, Z. Sun [et al.] // BMC cancer. - 2015. - V. 15. - P. 1-10.

226. Comparison of benign peritoneal fluid- and ovarian cancer ascites-derived extracellular vesicle RNA biomarkers. / C. M. Yamamoto, M. L. Oakes, T. Murakami [et al.] // Journal of Ovarian Research. - 2019. - V. 11. - №. 1. - P. 1-9.

227. Significance of serum human epididymis protein 4 and cancer antigen 125 in distinguishing type I and type II epithelial ovarian cancers / M. Yanaranop, N. Jantarateptewan, J. Tiyayon, S. Nakrangsee // International Journal of Gynecologic Cancer. - 2018. - V. 28. - №. 6. - P. 1058-1065.

228. Research advances in the detection of miRNA / J. Ye, M. Xu, X. Tian [et al.] // Journal of pharmaceutical analysis. - 2019. - V. 9. - №. 4. - P. 217-226.

229. Comparing the Copenhagen Index (CPH-I) and Risk of Ovarian Malignancy Algorithm (ROMA): Two equivalent ways to differentiate malignant from benign ovarian tumors before surgery? / A. Yoshida, S. F. Derchain, D. R. Pitta [et al.] // Gynecologic oncology. - 2016. - V. 140. - №. 3. - P. 481-485.

230. Ultrasonographic markers and preoperative CA-125 to distinguish between borderline ovarian tumors and stage I ovarian cancer / D. Zacharakis, N. Thomakos, I. Biliatis [et al.] // Acta obstetricia et gynecologica Scandinavica. - 2013. - V. 92. - №. 3. - P. 285-292.

231. Ascites-Derived Extracellular microRNAs as Potential Biomarkers for Ovarian Cancer. / L. Zavesky, E. Jandakova, V. Weinberger [et al.] // Reproductive Sciences. - 2019. - V. 26. - №. 4. - P. 510-522.

232. Future screening prospects for ovarian cancer / D. Zilovic, R. Ciurlienè, R. Sabaliauskaitè, S. Jarmalaitè // Cancers. - 2021. - V. 13. - №. 15. - P. 3840.

233. Roles of CA125 in diagnosis, prediction, and oncogenesis of ovarian cancer / M. Zhang, S. Cheng, Y. Jin [et al.] // Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Reviews on Cancer. - 2021. - V. 1875. - №. 2. - P. 188503.

234. The role of miRNA in ovarian cancer: an overview / L. Zhao, X. Liang, L. Wang, X. Zhang [et al.] // Reproductive sciences. - 2022. - V. 29. - P. 2760-2767

235. The diagnosis and pathological value of combined detection of HE4 and CA125 for patients with ovarian cancer / L. Zheng, J. Qu, F. He [et al.] // Open Medicine. - 2016. - V. 11. - №. 1. - P. 125-132.

236. Evaluation of HE4 and TTR for diagnosis of ovarian cancer: Comparison with CA-125 / X. Zheng, S. Chen, L. Li [et al.] // Journal of gynecology obstetrics and human reproduction. - 2018. - V. 47. - №. 6. - P. 227-230.

237. Tumor-associated macrophages: recent insights and therapies / J. Zhou, Z. Tang, S. Gao [et al.] // Frontiers in oncology. - 2020. - V. 10. - P. 188.

238. Circulating cell free DNA as the diagnostic marker for ovarian cancer: a systematic review and meta-analysis / Q. Zhou, W. Li, B. Leng [et al.] // PLoS ONE. -2016. - V. 11. - №. 6. - P. e0155495.

239. Prognostic Value of Circulating Tumor Cells in Ovarian Cancer: A Meta-Analysis. / Y. Zhou, B. Bian, X. Yuan [et al.] // PLoS ONE. - 2015. - V. 10. - №. 6.

240. Zhu, J. W. Potential clinical utility of liquid biopsies in ovarian cancer / J. W. Zhu, P. Charkhchi, M. R. Akbari // Molecular Cancer. - 2022. - T. 21. - №. 1. - C. 114.

241. Molecular Analysis of AFP and HSA Inteгactions with PTEN Protein. / M. Zhu, B. Lin, P. Zhou, M. Li // BioMed Research International. - 2015. - P. 1-7.

242. Expression of serum human epididymal secretory protein E4 at low grade and high grade serous carcinomas. / Y. F. Zhu, L. S. He, Z. D. Zhang, Q. S. Huang // Asian Pacific Journal of Tropical Medicine. - 2012. - V. 5. - №. 12. - P. 925-930.