Расширенные операции при раке тела матки I - III клинических стадий тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Налбандян, Артем Вячеславович

• Налбандян, Артем Вячеславович
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Налбандян, Артем Вячеславович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕН ИЕ.,.

ГЛАВА [, Обзор литературы ~

1.1. Эпюлогня н патогенез рака тела матки .„.„,.——■■■■■—.ч.,.

1.2. Клиник и факторы прогноза.—.—„.

13. Лимфопенное мстастз-»нрованнс.—

1 А. Стадироаание н лечение .—-------„„.

ГЛАВА II. Материалы и методы исследования.„„„.„.„„.

2.1. Характеристика больных раком тела матки .„.„.

2.2, Статистическая обработка полученных результатов.—„„.„

ГЛАВА Ш. Отдаленные результаты лечения больных раком тела матки а зависимости от факторов прогноза

3.1. Отдаленные результаты лечения больных раком тела матки в зависимости от стадии заболевания

3.2. Отдаленные результаты лечения больных раком тела матки в зависимости от этиологических, клинических и морфологических факторов прогноза.„„.

3.3. Отдаленные результаты лечения больных раком тела матки с метастазами в регионарных лимфатических узлах

ГЛАВА ГУ. Осложнення хнруртческопо лечения больных раком тела мятхн—„-----------------------------------------------------УЗ

ГЛАВА V. Рецидивы и метастазы рака тела матки..—„™.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Расширенные операции при раке тела матки I - III клинических стадий»

Результаты лечения опровергают традиционное представление о благоприятном клиническом течении рака тела матки (HTM). Так, 5'летняя общая выживаемость ггрн РТМ I н II стадий соответственно составляет 82% н 65% (Двойрин В.В., Аксель Е.М-, Трапезников H.H., 1998), а прогрессировать отмечается примерно у 25% больных, лечившихся по поводу РТМ ранних стадий (Lurain J.R., 19%).

Рак тела маткн в мире занимает четвертое место в структуре заболеваемости и седьмое место в структуре смертности жешцил от злокачественных новообразований РТМ чаще встречается у жешцнн в пре- н поегменопаузе (75%) в возрасте старше 50 лет, однако в последние годы заметка тенденция омоложеикя контингента больных карциномой эндометрия. Отмечаются значительные темпы прироста заболеваемости РТМ в возрастных группах 40-49 лег на 12,3% и 50-56 лет на 15,6% (2000г.).

Прогноз при РТМ и выживаемость больных во многом зависят от стадии мболеадння, определенной на основаннн ннтраопераиноиных находок, к результатов гистологического исследования (Бокииа JIM., 1998, Козачен-ко В.П., 1999, Харитонова Т.В„ 2000, Cohn D.E., 2002). При этом учитываются глубина инвазии мнометрня, состояние придатков н шейки маткн, результаты ревизии брюшной полости и малого таза, биопсии всех подозрительных объемных образований к увеличенных тазовых и парааортальных лимфатических узлов. Данные предоперационного обследования и установленная на этом основании клиническая стадия не совпадают с операционными находками и результатами гистологического исследования у 51% больных РТМ (Creasman W.T.,1987). Таким образом при стадированин РТМ оптимальным вариантом является определение морфологической стадии заболевания.

Риск возникновения метастаюв в регионарные лимфатические узлы, также как и риск прогрессироваиня болезни, в первую очередь определяется степенью днфферекпнровкн опухоли и глубиной ее инвазии н мнометрнй

Козаченко В,П., 1983, Bucy G.S., 1989), Метастазы в лимфатические узлы -наиболее важный прогностический фактор при РТМ ранних стадий. Неблагоприятными факторами прогноза РТМ также являются: наличке раковых эмболов в лимфатических щелях, переход опухоли на перешеек или шейку матки, отсутствие рецепторов эстрогенов и прогестерона в опухоли, большие размеры первичной оггухолн, присутствие мутации протоонкогена К-ras, су-перзкснрессня онкогена ERBB2 и гена р53

Сушествуют разные методики визуальной и морфологической оценки состояния регионарных лимфатических узлов при раке тела матки: УЗКТ, пальпация и биопсия увеличенных лимфатических узлов, биопсия одного увеличенного лимфатического узла, селективная и тотальная лнмфалсиэкто-мия. К сожалению, до сих пор нет единой тактики определения морфологической стадии рака зндометрня, эксперты FIGO не дали по этому поводу никаких конкретных рекомендаций. Формально тазовая и парааортальная лнм-фаденэктомия не является стандартном хирургического лечения при раке эндометрия, даже у пациентов с высоким риском появления регионарных метастазов (Podratz K S., 1998). Одни исследователи предлагают выполнять тазовую и парааортальиую лимфаденэктомию (Mikuta J J,, 1995, Yokoyama Y., 1997, Bamcs M.N., 2000), другие говорят только о необходимости удаления увеличенных лимфатических узлов (Bclinson J.L., 1992), третьи считают, что выполнение лнмфаденэктомин у пациентов с высокой степенью риска мета-стазировання нецелесообразно, так как в послеоперационном периоде будет проведена адъювантная лучевая терапия (Descamps Р., 1995).

Подтверждение потенциачьиого терапевтического эффекта при полной лнмфаденэктомин регионарных лимфатических узлов в противовес выборочному удалению лимфатических узлов можно найти в последних обзорах мировой литературы, В них приводятся достоверные данные по выживаемости больных при I хирургической стадии заболевания после проведения полной процедуры хирургического стаднровання без применения послеоперационного облучения всей области таза, даже если имели место высокодифференцкровзнные опухоли с глубокой инвазией миомегрия (Chen S.S-, 1989, Larson DM, 199S).

Таким образом, мы видим, что анализ результатов лечения больных РТМ, не прошедших лучевую терапию выявил различия и уровне смертности от карциномы эндометрия и уровне рецидивов среди больных с или без метастатического поражения лимфатических узлов. Полученные данные позволяют предположить наличие терапевтической значимости тазовой лнмфаде-нзктомии. даже при отсутствии послеоперационного облучения.

Имеющиеся данные позволяют сделать вывод о терапевтической роли облучения, особенно в случае отсутствия тазовой лнмфаденэктомии. У тех пациенток, которым было выполнено облучение при отсутствии тазовой лнмфаденэктомнн, частота рецидива составила 10% (парааортальные лимфатические узлы), у пациенток, не прошедших лучевую терапию при отсутствии лнмфаденэктомни частота рецидивов составила 32%. Большее количество рецидивов РТМ получено при отсутствии лучевой терапии. Это наблюдение говорит в пользу мнения о необходимости комбинированной терапии (экстирпация матки с придатками с тазовой лнмфадекэктомией и лучевая терапия) в лечении пациенток с микро- и макрометастазами в лимфатические узлы, Авторы также считают, что удаление метастатических лимфатических узлов должно облегчить проведение адъювантного лечения, так как в данном случае можно уменьшить объем послеоперационного облучения (Manam Л. 2000). Следует отмстить, что многие исследователи не указывают на необходимость выполнения обширной лимфаденэктомии у больных ранними стадиями заболевания, в данной ситуации следует произвести биопсию регионарных лимфатических узлов с исключительно диагностической целью. Имеется мнение о том, что существует необходимость в проведении большого рандомизированного исследования, целью которого будет определение показаний К выполнению тазовой и/или парааортальной лимфаденэктомии.

Учитывая приведенные данные, целью настоящей работы явилось изучение терапевтической эффективности трех вариантов комбинированного лечения рака эндометрия, выявление факторов прогноза и разработка научно-обоснованных рекомендаций по расширению объемов хирургических вмешательств при РТМ

Цель и задачи исследования

Основной целью настоящей работы является разработка показаний к расширенным хирургическим вмешательствам у больных РТМ

Для достижения указанной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Определить частоту и локализацию лнмфогенных метастазов прн РТМ

2. Выявить факторы риска, влияющие на частоту лнмфогенных метастазов при РТМ.

3. Разработать показания к различным объемам хирургических вмешательств у больных раком зндометрия.

4. Определить частоту н характер осложнений, возникающих при расширенных операциях, выполняемых при РТМ.

5. Провести анализ ближайших и отдаленных результатов лечения больных РТМ в зависимости от различных объемов хирургического вмешательства.

6. Разработать научно-обоснованные практические рекомендации для внедрения расширенных операций прн РТМ.

Научная новизна

По результатам хирургического сталнровання установлена частота и локализация метастазов рака тела матки в регионарных лимфатических узлах таза, выявлены факторы риска, достоверно влияющие на лнмфогенное мета-стазнрование, развитие рецидивов и отдаленных метастазов карциномы эндометрия.

На основании выявленных факторов неблагоприятного прогноза, свойственных больным раком тела матки разработаны показания к операции расширенной экстирпации матки с придатками и определены категории больных, у которых существует высокий и низкий риск прогрессировать рака тела маткн после лечения.

Практическая значимость

Практическое значение работы состоит в разрабогке научно-обоснованных показаний к расширенной экстирпации маткн с придатками при раке тела матки, которые основаны на установленных факторах неблагоприятного прогноза, характерных для больных карциномой эндометрия.

Расширенная экстирпация матки с придатками при комбинированном лечении рака тела маткн позволяет повысить общую н безрецидивную выживаемость больных с высоким риском прогресснрования заболевания. При этом, существует допустимый уровень частоты осложнений, связанных с расширением объема хирургического вмешательства, вполне сопоставимый с операцией экстирпации маткн с придатками.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Налбандян, Артем Вячеславович

123 ВЫВОДЫ

I В нашем исследовании частота гистологически верифицированных метастазов в регионарных лимфатческнх углах у больных РТМ I - III стадий составила 27,4%, из них - у 80% больных в подвздошных, 12% - парааортальных н 8% - в подвздошных н ларааортальньгх лимфатических умах.

2. Факторами риска, достоверно влияющими на частоту лимфогенного метастазнровамня РТМ являются: глубина инвазии опухолью > *А толщины миометрня, опухолевые эмболы в лимфатических и кровеносных сосудах, прорастание опухоли в строму шейки матки, светлок-лсточный рак, низкая степень диффереиинровки опухоли, клетки опухоли в смывах из брюшной полости, прогестерон негативные опухоли (р-0,005).

3. Общая и безрециднвная 5-летняя выживаемость больных РТМ 1 III стадий, независимо от методов проведенного лечения, составила, соответственно, 75,9*2,6% и 71,3*3,1%, 10-летняя - 71,5*3,2%, при I стадии - 81,3*2,8% и 80,5±2,1%, II - 71,0*7,6% и 69,8*7,9% и III стадии - 43,7¿9,0% н 41,9±113% 0=0,0001). При Ш стадии болезни медиана составила 27,9 мес.

4. Многофакторный анализ выживаемости больных РТМ в зависимости от факторов, достоверно связанных с показателями выживаемости при одиофакторном анализе, показал, что независимыми высокозначн-мымн факторами прогноза в общей труппе больных РТМ являются стадия заболевания (р=0,0001) и возраст больных (р=0,00001).

5. Высокий риск прогрессировав ня заболевания после лечения существует в период времени от 12 до 36 мес, у больных с регионарными метастазами в лимфатических узлах (28,6%), прорзстании опухоли в строму шейки матки (40%) и клетках опухоли в смывах из брюшной полости (81,8%), низкий риск - у больных LA - 1С стадиями заболевания в возрасте до 60 лет (3,5%).

Частота н характер интра- н послеоперационных осложнений при ЭМП н РЭМП достоверно не отличаются (р >0,05). Характерными для РЭМП является образование ложных забрюшннных лимфатических кист (8,4%) и увеличение объема кровогютерн (424,9±61,3 мл), что значимо не сказывается на общем состоянии больных. При любом объеме хирургического вмешательства хирургические осложнения чаще развиваются у больных с избыточной массой тсла. Частота рецидивов и отдаленных метастазов опухоли у больных РТМ с метастазами в регионарных лимфатических узлах таза оказалась максимальной при II патогенетическом варианте развития заболевания (57, t%), переходе опухоли на строму шейки матки (52,9%), опухолевых эмболах в лимфатических и кровеносных сосудах (73,3%), метастазах опухоли в яичники (66,7%), клетках опухали в смывах из брюшной полости (71,4%), днсссмннации опухоли по брюшине (100%).

Показаниями к выполнению РЭМП служат факторы, достоверно влияющие на частоту лнмфогенного метастазировання: инвазия опухолью > 'Л миометрня, переход опухоли на шейку матки, низкая степень днфференцировкн опухоли, светлоклеточный ¡т. размеры опухоли более 4 см.

115

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Хирургический метод традиционно является основой лечения больных РТМ. Хирургические вмешательства выполняются как на ранних, так и на поздних стадиях заболевания. Высокая частота РТМ 1 II клинических стадий объясняет то. что хирургическое лечение проводится подавляющему большинству больных с этой злокачественной опухолью женских гениталий. По мерс совершенствования хирургической техники, анестезии, предоперационной подготовки и послеоперационного ведения становится все меньше больных РТМ, которым операция противопоказана из-за сопутствующих заболеваний и возраста. Каждый случай отказа от операции при РТМ должен быть тщательно аргументирован. Отказ от операции у больной РТМ оправдан только в тех случаях, когда риск летального нехода во время и после нее превышает риск смерти от прогресенровання РТМ.

Традиционно стандартным объемом хирургического вмешательства при РТМ в настоящее время для подавляющего большинства больных во многих клиниках мира остается экстрафвсциальная ЭМЛ, Вместе с тем, высокий риск лимфогенной диссеминации у больных РТМ существует при светлоклеточиом, серозном папиллярном раке эндометрия, низкой степени днфференинровкн опухоли, переходе опухоли на шейку матки, ультразвуковых признаках глубокой инвазии мнометрия, метастатического поражения регионарных лимфатических узлов и больших размерах опухоли. Перечисленные факторы по нашему мнению позволяют в качестве объема хирургического вмешательства планировать выполнение РЭМП. При сочетании вышеприведенных факторов риск метастатического поражения регионарных лимфатических узлов является особенно высоким. Мы рекомендуем проводить определение стадии РТМ по результатам хирургического вмсшвтсльсгва.

Хнрургический доступ должен позволять провести полноценную ревизию малого таза и органов брюшной полости и при необходимости выполнить лимфаденэктомню. По вскрытии брюшной полости следует выполнять смывы с брюшины подднафрагмалькой области, боковых каналов н малого таза- Затем проводят ревизию органов брюшной полости н малого таза, осматривают серозную оболочку матки, тщательно осматривают и пальпируют диафрагму, печень, большой сальник, тазовые и поясничные лимфатические узлы. При отсутствии факторов неблагоприятного прогноза на первом этапе хирургического вмешательства выполняется экстрафасииальная ЭМП. Удаление придатков матки обязательно, поскольку в них нередко обнаруживаются метастазы. После удаления вскрывают полость магки. При осмотре определяют размеры опухоли, глубину инвазии миометрня, отмечают переход на шейку матки. Существуют разные методики визуальной и морфологической оценки состояния регионарных лимфатических узлов при РТМ: УЗКТ, пальпация и биопсия увеличенных лимфатических узлов, биопсия одного увеличенного лимфатического узла, селективная и тотальная лимфадеюкто-мия. Следует производить биопсию всех подозрительных участков брюшины и спаек, увеличенных лимфатических узлов со срочным гистологическим исследованием При наличии метастазов а лимфатических узлах выполняется тотальная лнмфаденэктомия, включающая в себя удаление общих, наружных, внутренних подвздошных и обтураторных лимфатических узлов с окружающей клетчаткой таза единым блоком на стороне поражения. При необходимости следует удалять поясничные лимфатические узлы.

Показаниями к выполнению РЭМП по нашим данным служат факторы. достоверно влияющие на частоту лимфогеиного мсгастазнрования: инвазия опухолью > 'Л миометрня, переход опухали на шейку матки, низкая степень днфференцировкн опухоли, светлоклеточный рак, размеры опухоли более 4 см.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Налбандян, Артем Вячеславович, 2006 год

1. БарннааВ.В. Рак тела матки (диагностика, лечение, факторы прогноза): Дне, док, мед, наук, — М-, 1999. — 219 с,

2. Бокина Л,И. Рецидивы и метастазы рака тела матки (отдаленные результаты лечения и факторы прогноза): Дне, канд. мед. наук. — М-, 1998, — 169 с

3. Боровиков В. STATISTIC А. Искусство анализа данных на компьютере. Питер. Москва-СП.2003.

4. Бохман Я В. Метастазы рака тела матки. — Л.: Медицина, 1976,—1.O с.

5. Бохман Я,В. Рак тела матки. — Кишинев: Штиинна, 1972, — 220 с,

6. Бохман Я.В, Руководство по оыкогинекологии. — Л.: Медицина. 1989, —С 275—340.7. bjoio.il. А,, Цёфель П, SPSS: Искусство обработки информации DiasofL — Москва-СП-Киев, 2002,

7. Волкова AT., Максимой С,Я., Чепннк О Ф. Прогноз// Гормонотерапия рака эндометрия. — С-Пб: Гиппократ, 1992, — С. 128-135.

8. Двонрнн В.В., Аксель Е.М., Трапезников НЛ. Заболеваемость хпока-чественнымн новообразованиями и смертность от них населения стран СНГ. — М„ 1998. С 263.

9. Дементьева М.М. Оценка показателей апоптоза при гипсрплас-тнческнх процессах и раке эндометрия. Дис. канд. мед. наук. — М.,1999. — C.I51,

10. Ермакова Н.А, Количественные оценки уровня эстрогенного фона у больных раком эндометрия, как показателя чувствительности опухоли к гормонотерапии, Дис. канд, мед. наук М., 1996. - С. 109.

11. Злокачественные новообразования в России в 1999г. (заболеваемость и смертность). — Москва, 2000. — С.262.

12. Козачснко В.П. Гормоны в онкогикекологии. Русский медицинский журнал. 1999;1(1);8-1б.

13. Козачеико В.П. Рак матки. М.: Медицина, 1983. — C.158.

14. Кузнецов В.В„ Нсчушкина В.М. Хирургическое лечение рака тела матки, Практическая онкология 2004; 5(1): 25-32,

15. Мартынов С-Я. Минимальный рак эндометрия. — С-Пб.: Гиппократ,т.—см.

16. Петри А., Сэбин К. Наглядная статистика в медицине. Изд. Дом ГЭОТАР Медицина. Москва. 2003.

17. Сергиеико ВЖ, Бондарева И.Б. Математическая статистика в клинических исследованиях. ГЭОТАР Медицина. Москва. 2000.

18. Стентон Гланц, Медико-биологическая статистика. Практика, Москва. 1999. 19

19. Трапезников H.H., Аксель А.М, Заболеваемость злокачественными образованиями в России и странах СНГ (состояние онкологической помощи, заболеваемость и смертность) М, 2001.

20. Харитонова Т. В. Рак тела маткн//Современная онкология. — 2000, — Т. 2, №2.—С. 4—10.

21. Чарквнанн Л. И. Тезисы 5-го республиканскою симпозиума со всесоюзным и международным участием, —Тбилиси, 1990. — С. 8.

22. Aalders J, Abeler V, Kolstad P, et al. Postoperative external radiation and prognostic parameters in stage I endometrial carcinoma: clinical and histopathologic study of 540 patients. Obstcl Gynecol 1980;56:419-427.

23. Aalders J., Abclcr V., Kolstad P, Postoperative external irradiation and prognostic parameters in stage I endometrial carcinoma, Obstet Gynccol. 1990;56<4):419-427.

24. Aapro M.S., van Wijk F.H., Bolis G. Doxorubicin versus doxorubicin and cisplattn m endometrial carcinoma' definitive results of a randomized study (55872) by EORTC Gynecological Cancer group. Ann Oncol. 2003; 14:441-448.

25. Ayoub J., Audci-Lapointc P., Me1 (hot Y-, et al. Efficacy of sequential cyclical hormonal therapy in endometrial canccr and its correlation with steroid hormone receptor status, Gynccol Oncol, I988;31:327.

26. Abclcr V.M., Kjorstad K.E., Berlc E. Carcinoma of the endometrium m Norway: histopathological and prognostic survey of a total population. Int J Gynecol Cancer. 1992;2(1 ):9-22.

27. Alektiar K.M., McKee A., Venkatraman E„ et a. Intravaginal high-dose-ratc bcachytherapy for stage IB(FIGO grade 1,2} endometrial cancer. Int J Radial Oncol Biol Pfcys 2003;53:707-713.

28. Ambros R.A. Kurman R.J. Identification of patients with stage 1 uterine endometrioid adenocarcinoma at high nslt of recurrence by DNA ploidy, myometnal invasion and vascular invasion, Gynecol Oncol. 1992 ;45(3): 235-239,

29. And aux D„ LavrTcnce W.D, Malignant Uterine tumors, Gynecology Oncology: Current diagnosis and treatment. W,B. Saunders, 1996:130-145.

30. Anderson E.S. Stage II endometrial carcinoma Prognostic factors and the results of the treatment. Gyrteco! Oncot, l990;38(2):220-223.

31. Ashman J.B., Connetl P.P., Yamada D., et al. Outcome of endometrial carcinoma patients with involvement of the uterine serosa. Gynccol Oncol 2001;82:338-343.

32. Bames M.N,, Kjtgore L.C. Complete surgical staging of early endometrial adenocarcinoma: optimizing patient outcome. Scmin Radiat Oncot 2000;10:3-7.

33. Belnison J.L., Lee K.R., Badger G J. el al. Clinical stage I adenocarcinoma of the endometrium: analysis of recurrences and the potential benefit of staging lymphadenectomy. Gynccol Oncol 1992;44:17-23.

34. Berchuck A., Rodriquez G., Kirrnçy R.B. Overexpression of HER-2/neu in endometrial cancer is associated with advanced stage disease. Am J Obstet Gynecol. 1991; 164(1): 15021.

35. Bokhman J,V, Two pathogenetic types of endometrial carcinoma, Gynccol. Oncot. 1983; 15(1): 10-17.

36. Boronow R.c„ Morrow C P., Creasman W.T. Surgical staging in endometrial cancer clinical pathologic findings of a prospective study, Obstet Gynccol. 1984;63(6):825-832,

37. Bucy G.S,, Mcndenhafl W.M„ Morgan L.S, Clinical stage I and II endometrial carcinoma treated with surgery and/or radiation therapy; analysisof prognostic and treatment related factors. Gynecol Oncol. 1989;33(3):290-295.

38. Bur M.T Perlman C., Edelmann L. p53 expression in neoplasms of the uterine corpus. Am J Clin Pathol I992;98(l ):8l-87.

39. Burke T.W., Eifel PJ. Muggia F.M. Cancer of the uterine body. Cancer; Principles and Practice of Oncology (601 edvtian).-LippincoM Wilhams and Wilkins, 2001.

40. Carey M.S., O'Conncll G.J., Johanson CR., et al. Good outcome associated with a standardized treatment protocol using selective postoperative radiation in patients with clinical stage I adenocarcinoma of the endometrium. Gynecol Oncol 1995;57:138-144.

41. Carlson J.A., Allegra J.C., Day TGI, et al. Tamoxifen and endometrial carcinoma: alterations in estrogen and progesterone receptors in untreated patients and combination hormonal therapy in advanced neoplasia. Amer J Obstet Gynecol. 1984; 149:149p.

42. Chadha M., Nanavati PJ„ Liu P., et al. Patterns of failure in endometrial carcinoma stage IB grade til and 1C patients treated with postoperative vaginal vault brachylherapy. Gynccol Oncol 1999;75:103-107.

43. Chen S.S. Extrauterine spread in endometrial carcinoma clinically confined to the uterus, Gynecol Oncol I985;2.9l):23-31.

44. Chen S.S. Operative treatment in stage I endometrial adenocarcinoma with deep myo me trial invasion and/or grade 3 tumor surgically limited to the corpus uteri. Cancer I989;63:1843-1845.

45. Chuang L, Burke T.W., Tomos C. Staging laparotomy for endometrial carcinoma: Assessment of retorperitoneal lymph nodes. Gynecol Oncol 1995;58:189-193,

46. Cohn D.E., Horowitz N,S„ Mutch D,G., et al. Should the presence of lym-pbovascular space involvement be used to assign patients to adjuvant therapy following hysterectomy for unstaged endometrial canccr? Gynecol Oncol 2002;87:243-246,

47. Conned P.P., Rotmensch Waggoner S. ci al. The significance of (he adncxal involvement in endometrial carcinoma, Gynecol Oncol 1999;74:74-79.

48. COSA-NZ-UK. Endometrial Cancer Siudy Groups Adjuvant medroxyprogesterone acetate in high nsk endometrial cancer. J Gynecol Cancer, 1998;8:387-391,

49. Cowtes T.A., Magnna J.F., Masterson BJ. Comparison of clinical and surgical staging in patients with endometrial carcinoma. Obstel Gynecol. 1984;66(3):413-416.

50. Creasman W.T., DiSata P.Y., Blessing Y. Prognostic significance of peritoneal cytology rn patients with endometrial cancer and preliminary data concerning therapy with intraperitoneal radiopharmaceuticals. Am J Ob&tet Gynecol. 1994; 14 (8):92I -929.

51. Creasman W.T., Morrow C.P., Bundy B.N. Surgical pathologic spread patterns of endometrial cancer. Cancer I987;60(8);2035-204l.

52. Creasman W.T., Morrow C.P., Bundy B.N. Surgical pathologic spread patterns of endometrial cancer (a GOG study). Cancer 1987,60:2035-2041,

53. Creasman W.T„ Soper J.T., McCarty K.S., ct al Influence of cytoplasmic steroid receptor content on prognosis of early stage endometrial carcinoma, Am J Obstct Gynccol 1985; 151:922p.

54. Creasman W.T., Sopcr Y,T„ McCarty K.S, Influence of cytoplasmic steroid reccptors contcnt on prognosis of early stage endometrial carcinoma, Am J Obstct Gynecol. 1991; 151 (7):922-932.

55. Creutzberg C.L., van Puttcn W.L. Koper PC., et al. Survival after relapse in patients with endometrial cancer: results from a randomized trial. Gynecol Oncol 2003;89:201-209.

56. Cristobal J. Myometrial invasion in endometrial carcinoma, Eur J Gynccol Oncol. 1991;12:47-53.

57. Cristophereon W,M-, Conncly P.J., Alberhasky R.C, Carcinoma of ihc endometrium, An analysis of prognoslicators in patients with favorable subtypes and stage I disease. Cancer 1983 £1(9): 1705-1709.

58. Daltcnbach-Hcllweg G, Endometrial carcinomas// Gynecological tumors. Recent progress in diagnostic pathology. New-York: Springer-Verlag. 1992:1-34,

59. Descamps P., Body G. Galais G., el al. Stage 1 and II endometrial cancer: should lymphadenectomy still be done? J Gynccol Obstcl Biol Rcprod 1995;24:794-801.

60. DiSaia P.Y. Creasman W.T., Boronow R.C. Risk factors and recurrent patterns in stage J endometrial cancer, Am J Obstct Gynccol. 1995; 151(8): 1009-1015.

61. Edmonson J.H., Krook J.E., Hilton J.F., ct at. Ineffectiveness of tamoxifen in advanced endometrial carcinoma after failure of progestin treatment-Cancer Treat Rep I986;70:l019p.

62. Eissa S., Abu Saada M„ el-Sharkawy T, Flow Cytometric cetl cycic kinct-tcs and quantitative measurement of c-erbB-2 and mutant p53 proteins in normal, hyperplastic, and malignant endometrial biopsies. Clin. Biochem. 1997;30(3):209-214.

63. Evans M P. Podratz K.C. Endometrial neoplasia; prognostic significance of ploidy status. Clin Obstct Gynccol, 1996;39(3):696-706,

64. Faught W., Krepart G.V., Lotocki R„ ct al. Should selective paraaortic lymphadenectomy be pan of surgical staging for endometrial cancer. Gynecol Oncol 1994;55:51-55.

65. Fcrrarra F„ De Santis L.t Mangtli F. Role of DNA ploidy and ERB-B2 oncogene expression in the prognosis of endometrial carcinoma. Pathol res Pract. 1994; 190(11): 1039-1043.

66. Fujimoto I., Shimizu Y„ lltrai Y. Studies on ras-oncogene activation in endometrial carcinoma. Gynecol Oncol. 1993;48920:196-202.

67. Geisinger K R,, Homcslcy H.D., Morgan TM, Endometrial adenocarcinoma: a multiparameter clinicopathologic analysts including the DNA profile and sex hormone rcceptors, Cancer. 1086;58{7)i 1518-1528,

68. Gretz H.F. III. Economos K. Husain A., et al. The practice of surgical staging and its impact on adjuvant treatment recommendations m paucnts with stage I endometrial carcinoma. Gynecol Oncol 1996;61:409-415,

69. Greven K.M., Com B., Lanciano R.M. Pathologic stage III endometrial carcinoma: significance of extrauterine sites. Radiat Oncol Investig 1996;4:122-128,

70. Greven K.M., Cuuan WJ., Whittington R., et a. Analysis of failure patterns in stage III endometrial carcinoma and therapeutic implications. Int J Radiat OncolBiol Phys 1989;17:35-39.

71. Gynecologic Oncology Group Surgery Manual. Philadelphia, Gynecologic Oncology Group 1994.

72. Hanson M.B,, van Nage 11 J,R„ Powell D,E, The prognostic significance of lymph-vascutar spacc invasion in stage I endometrial canccr. Cancer. 1995;55(8): 1753-1757.

73. Heffncr H.M., Freedman A.N., Asirwatham Y.E. Prognostic significance of p53, PCNA and c-erb-B2 in endometrial adenocarcinoma. Eur J Gynecol Oncol. I999;20(l):8-I2.

74. Hcltzcl DJ. Wilson T.O., Kecncy G L. HER-2/ncu expression: a major prognostic factor tn endometrial cancer. Gynecol Oncol 1992;47(2):179-185.

75. Herhandcz E. Pathological findings and prognosis from uterine malignancy. Cutt Opin Obstet Gynecol. l993;5(4):480-485.

76. Homestey H.D., Zaino R. Endometrial cancer: prognostic factors. Semin Oncol 1994;21:71-78.

77. Inoue Y. Obata K-, Abe K., et al. The prognostic significance of vascular invasion by endometrial carcinoma. Cancer I996;78:1447-1451,

78. Jacobsen M., Jacobsen A., Nedergaard L. Endomctnal carcinomas flow cytometric DNA content and S-phasc values, Pathol Res Pract, 1997;193(4):283-290.

79. Kadar N. Malfctano J,H., Homeslcy H.D, Determinants of survival of surgically staged patients with endometrial carcinoma histologically confined to the utennus: implications for therapy. Obstct Gynecol. 1992;80(4>:655-669.

80. Kadaz N., Homeslcy H.D., Malfctano J.N, Positive peritoneal cytology is an adverse factors in endometrial carcinoma only if there is other evidence of extrauterine disease, Gynecol Oncol, 1992;4692):145-149.

81. Kaku T,, Tsuruchi N,, Tsukamoto N, Reassessment of myometrial invasion in endomctnal carcinoma, Obstcl Gynecol. 1994;84(6):979-982,

82. Kasamatsu T., Onda T.t Katsumata N., et al. Prognostic significance of positive peritoneal cytology in endometrial cancer confined to the uterus. Br J Cancer 2003;88:245-250.

83. Kelley R.M., Baker W.H. Progestational agents in the treatment of carcinoma of the endometrium. N Engl J Med 1961 ;264;216p.

84. Keys H.M., Roberts J.A., Brunneto V.L-, et al. A phase III trial of surgery with or without adjunctive external pelvic radiation therapy in intermediate risk endometrial adenocarcinoma: a Gynecologic Oncology Group Study. Gynecol Oncol 2004;92:744-751.

85. Kilgore LC,, Partridge B.E., Alvarez R.D. Adenocarcinoma of the endometrium: Survival comparisons of patients with and without pelvic node sampling. Gynecol Oncol 1995;56:29-33.

86. Kline R.C., Freodman R.S., Jones L.A., el al. Treatment of recurrent or metastatic poorly differentiated adenocarcinoma of the endometriumwith tamoxifen and medroxyprogesterone acctatc, Cancer Treat Rep 1987;71:327-328.

87. Kodama S., Kase H,, Tanaka K. Multivariate analysis of prognostic factors in patients with endometrial canccr. Int J Gynccol Obstet. I996;53(t):23-30.

88. Kohler M.F.j Berchuck A., Davtdoff A.M. Overexpression and mutation p53 in endometrial carcinoma. Cancer Res 1992 ^2(6): 1622-1627.

89. Konski A.A.r Domenico D.r Tyrkus M. Prognostic characteristics of surgical stage I endometrial adenocarcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1996;35(5):935-940.

90. Lanciano R.M., Com B.W., Schulter DJ. The justification for a surgical staging system in endometrial carcinoma. Radiother Oncol. 1993;28:I89-196.

91. Landis S.H., Murray T., Bolden S. Cancer statistics. C.A. Cancer J Clin. t99S;48(l):6-29.

92. Larson D.M., Brosie SJC. Krawisz B R. Surgery without radiolherapy for primary treatment of endometrial cancer. Obstet Gynecol 1998;91:355-359.

93. Larson D.M., Connor G.P., Broste S.K. Prognostic significance of gross myometrial invasion of endometrial cancer. Obstet Gynecol. 1996;88(3):394-398.

94. Larson D.M., Johnson K., Olson K.A. Pelvic and para-aortic lymphadenec-tomy for surgical staging of endometrial cancer: morbidity and mortality. Obstet Gynccol 1992;79:99S-1001.

95. Lent* S.S. Advanced and recurrent endometnal carcinoma; hormonal therapy. Serran Oncol 1994;21; 1 (KM 06.

96. Liao B.S., Twiggs L.B., Leung B.S. Cytoplasmic estrogen and progesterone reccptors as prognostic parameters in primary endometrial carcinoma. Obstet Gynecol. 1986;67<4):463-367.

97. Lindahl B., Aim P., Killander D. Flow cytometrical DNA analysis of normal and cancerous human endometrium and cytologicaf-histopathological correlations. Anticancer Res. l987;7(4B):78l-783.

98. Lindahl B., Gullberg B. Flow cytometrical DNA- and clinical parameters in the prediction of prognosis in stage HI endometrial carcinoma. Anticancer Res. I99l;ll(l):397-40L

99. Lmdahl B., Ranstam J., Norgren A. Identification of high-risk groups in endometrial carcinoma stage ■—■ I A combination of DNA and steroid receptor - measurements identifies early deaths From the desease. Anticancer Res. 1995; 15(3); 1095-1100.

100. Lukes A S., Kohlcr M.F., Pteper C.F. Multivariate analysis of DNA ploidy, p53 and HER-2/neu as prognostic factors in endometrial cancer. Cancer 1994;73(9):2380-2385.

101. Lurain J.R., Rice B.L., Rademaker A.W. Prognostic factors associated with rccuiTcnce in clinical stage I adenocarcinoma of the endometrium, Obstct Gynecol. 199l;78(l);63-69.

102. Lurain J.R, Utcnnc cancer. Novak's gynecology (12th cd).-Witliams&Wilkins. 1996:1057-1092,

103. Maggmo T., ct at. An analysis of approaches to the management of endometrial cancer in North America: a CTF study. Gynccol Oncol 1998;68:274-270.

104. Mariani A., Scbo TJ., Kallmann Y.A. Prctreatmcnt assessment of prognostic indicators in endometrial cancer. Am J Obstct Gynecol. 2000; 182(6): 1535-1544.

105. Manam A,, Webb M.J., Gall L., et al. Potential therapeutic role of paraaortic lymphadenectomy in node positive endometrial cancer Gynec Oncol 2000;76:348-356.

106. LMariani A., Webb M.I., Keeney J.L., et al. Assessment or prognostic factors in IIIA endometrial cancer. Gynecol Oncol 2002;86:38-44.

107. McCormick T,C, Cardenes H., Randall ME, Early-stage endometrial cancer: is intravagmal radiation therapy alone sufficient therapy? Brahytherapy 2002;1:61-65.

108. Mikuta J J. Preoperative evaluation and staging of endometrial cancer. Cancer 1995;76:2041-2043.

109. Miller E.B. Lymphadenectomy in endometrial canccr, Oncol Rev 2001;1:127-133,

110. Miller B,, Morris V., Silva E. Nucleolar organizer regions: a potential prognostic factor in adenocarcinoma of the endometrium. Gynecol Oncol. 1994;54(2):137-141

111. Ng T.Y., Ntcklin JJL, Pemn L.C-, et al. Postoperative vaginal vault brachytherapy for node-negative stage II (occult) endometrial carcinoma. Gynccol Oncol 2001;81:193-195.

112. Ni!son P.A., Koller О. Carcinoma of the endometrium in Norway 19871990 with special reference to treatment results. Am J Obstet Gynccol. 1998; 105(7) 1099-1109.

113. Nordstrom В., Strang P„ Lindgren A. Endometrial carcinoma: the prognostic impact of papillary serous carcinoma (UPSC) in relation to nuclear grade, DNA plotdy and p53 expression. Anticancer Res 1996;16(2):899-904.

114. Orr Y.W., Holloway R.W., Orr P.F. Surgical staging of utenne canccr. Gynecol Oncol. 1991;42:209-216.

115. S3l,Pfisterer J., Kommoss F., Saucrbrei W. Prognostic value of DNA ptoidy and S-phase fraction in stage I endometrial carcinoma. Gynecol Oncol. 1995^8(2): 149-156.

116. Pisani A.L., Barbuto D.A., Chen D. HER-2/neu, p53 and DNA analysis as prognosticators for survival in endometrial carcinoma. Obstct Gynecol. 1995;85(5>:729-734.

117. Podrat2 KG., O'Brien P.C^ Malkasian G.D., et al. Effccts of progestational agents in the treatment of endometrial carcinoma. Obstct Gynecol 1985;66:106-110.

118. Podratz K.S., Mariani A., Webb M.J. Staging and therapeutic value of lymphadencctomy m endometrial canccr. Gynccol Oncol 1998;70:163-164.

119. Quirm СМ., Wnght N. A- The usefulness of clinical measurements of cell proliferation in gynecological cancer, int J Gynccol Pathol- I992;1(2):I3I-143,

120. Schink Y.C., Rademaker A.W., Miller D.S. Tumor size in endometrial cancer/ Cancer. 1991 ;67( 11 )i279l -1794.

121. Strang P., Strendahl U., Tnbukait B. Prognostic significance of S-phase fraction as measured by DNA flow cytometry in gynecologic malignancies. Ann N Y Acad Sci. 1993,20:354-363.

122. Sutton G.P., Geisler H.E., Slehman F.B. Features associated with survival and disease-free survival in early endometrial cancer. Am J Obstet Gynecol, 1989; 169(6): 1385-1391,

123. Thigpcn T.t Blessing J,, Homesley H., ct al Phase III tnal of doxorubicin + cisplatin m advanced or recurrent endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group (GOG) study. Proc Am Soc Clin Oncol, 1993; 12:261 (abstr),

124. Thigpen T., Grady M.F., Homesley H.D., et al. Tamoxifen in the treatment of advanced or recurrent endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group Study, Clin Oncol 2001;15:364-367.

125. Trcre D., Mclchiom C., Chicco P. Interphase AgNOR quantity and DNA content in endometrial adenocarcinoma. Gynecol Oncol 1994;53(2):202-207.

126. Vardi J.R., Tadros G.H., Anselmo M.T. The value of exploratory laparotomy in the patients with endometrial carcinoma according to the new International Federation of Gynecology and Obstetrics staging. Obstet Gynecol 1992;80(2);204-208,

127. Vcrgote L, Kjorstad K., Abclcr V., ct al, A randomized tnal of adjuvant progestagen in early endometrial cancer. Cancer 1989:64:1011-1016.

128. Vishnevsky A.S., Tsyrlina E.V. Sofromy D.F., ct al. Criteria of endometrial carcinoma sensitivity to hormone therapy: pathogenetic type of the disease and the tumor reaction to tamoxifen. Europ J Gynecol Oncol1.93;14:139p.

129. Zamo RJ-, Satyaswaroop P.G., Model R. The relationship of histologic and histocbemicai parameters to progesterone rcceptor status in endometrial adenocarcinoma. Gynccol Oncol. 1992;16(2); 196-208,