Разработка алгоритмических решений на основе средств неинвазивной нейровизуализации для прецизионной медицины и когнитивного мониторинга тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Клеева Дария Федоровна

• Клеева Дария Федоровна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Клеева Дария Федоровна

Введение

Глава 1. Мультимодальное картирование мозга для

предоперационного планирования

1.1 Использование средств функциональной нейровизуализации в прецизионной медицине эпилепсии

1.2 Существующие методы автоматической детекции интериктальных разрядов

1.3 Fast Parametric Curve Matching, FPCM

1.3.1 Описание метода

1.3.2 Валидация метода FPCM на модельных данных

1.3.3 Валидация метода FPCM на реальных данных

1.3.4 Инкорпорация метода FPCM в клиническую практику

1.4 Конкордантность интериктальной и иктальной МЭГ и ЭЭГ

1.5 Сопоставительный анализ физиологических паттернов и артефактов МЭГ/ЭЭГ в норме

1.5.1 Материалы и методы

1.5.2 Динамические и пространственные характеристики физиологических паттернов

1.5.3 Динамические и пространственные характеристики артефактов

1.5.4 Оценка соотношения сигнал-шум (SNR) для трёх типов сенсоров

1.5.5 МЭГ/ЭЭГ - комплементарность или взаимозаменяемость?

Глава 2. Сетевой анализ на основе МЭГ/ЭЭГ

2.1 Когерентность и обуславливающие её механизмы

2.2 Артефакты объёмной проводимости

2.2.1 Меры связности, чувствительные к нулевым фазовым

задержкам

2.3 PSIICOS как метод оптимальной проекции

2.3.1 Генеративная модель

2.3.2 Проектор PSIICOS

2.3.3 Баланс между подавлением пространственной утечки и сохранением информации о связности

2.3.4 Регуляризация PSIICOS

2.3.5 Сведение задачи оценки функциональной связности к классической задаче оценки источников

2.4 Context-Dependent PSIICOS (CD-PSIICOS)

2.4.1 Описание подхода CD-PSIICOS

2.4.2 Валидация метода CD-PSIICOS на модельных данных

2.4.3 Валидация метода CD-PSIICOS на реальных данных

2.5 Structurally-Informed PSIICOS (SI-PSIICOS)

2.5.1 Существующие подходы к оценки функциональной связности с учётом информации о структурном коннектоме

2.5.2 Построение обратного оператора

2.5.3 Выбор приоров

2.5.4 Использование SI-PSIICOS на модельных данных

2.5.5 Использование SI-PSIICOS на реальных данных

2.5.6 Ограничения глобальных методов

2.6 Практическое использование методов сетевого анализа

Глава 3. Выявление клинически релевантных параметров на основе

регистрируемой в состоянии покоя ЭЭГ

3.1 Проблематика выявления объективных электрофизиологических характеристик нейропатической боли

3.2 Материалы и методы

3.3 Эксплораторный анализ данных

3.3.1 Детали анализа

3.3.2 Пространственно-спектральные характеристики

3.3.3 Паттерны SSD

3.3.4 Фрактальная размерность

3.3.5 Физиологическая интерпретация результатов эксплораторного анализа

3.4 Декодирование интенсивности фантомной боли

Заключение

Список сокращений и условных обозначений

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка алгоритмических решений на основе средств неинвазивной нейровизуализации для прецизионной медицины и когнитивного мониторинга»

Введение

В последние десятилетия методы неинвазивной нейровизуализации получили значительное развитие и стали важным инструментом для исследований в области когнитивных наук и медицины. Применение таких технологий, как магнитоэнцефалография (МЭГ) и электроэнцефалография (ЭЭГ), открывает возможности для глубинного изучения работы головного мозга, в том числе в контексте функционального или структурного картирования и автоматизации клинических процессов.

Несмотря на прогресс в этой области, потенциал неинвазивной функциональной нейровизуализации остаётся реализованным лишь частично. С одной стороны, накопленный пласт знаний обеспечивает возможность интегрировать фундаментальные принципы нейрофизиологии в клиническую практику, позволяя оценивать функциональные нарушения мозга. С другой стороны, лишь недавно стали осуществляться пробы внедрения этой информации в системы прецизионной медицины - набор медицинских практик, которые используют индивидуальные мультимодальные данные пациента для осуществления принятия решений по профилактике, диагностике и лечению заболеваний [1]. Характерной особенностью реализации этих практик является обращение к автоматизированным методам анализа данных и принятия решений. Это определяет острую необходимость в стандартизации, автоматизации и уточнении аналитических методов, которые на текущий момент используются при конвенциональной обработке данных МЭГ и ЭЭГ в клинической сфере.

В контексте существующих подходов к анализу данных МЭГ и ЭЭГ возможно выделить несколько «болевых точек», связанных с этими подходами. Так, с одной стороны, диагностика и лечение эпилепсии остаются ключевыми направлениями, в которых неинвазивные методы нейровизуализации демонстрируют высокую эффективность, поскольку позволяют осуществлять выявление эпилептогенного очага в случаях необходимости хирургической резекции при фармакорезистентной форме этого заболевания [2]. С другой стороны, в клинической практике наблюдается дефицит эффективных, простых в техническом воплощении и устойчивых к артефактам средств для автоматического обнаружения эпилептиформной активности. Более того, такие инструменты должны

соответствовать актуальным критериям принятия решений, осуществляемого медицинскими специалистами.

Выход за пределы традиционных задач обнаружения патологической активности позволяет использовать МЭГ/ЭЭГ для анализа более сложных процессов, таких как механизмы распространения эпилептиформной активности в терминах волновой динамики [3; 4]. Расширением этих подходов может стать осуществление сетевого анализа: оценка функциональной связности с использованием данных МЭГ и ЭЭГ позволяет исследовать механизмы когнитивной интеграции, а также выявлять патологические изменения [5], например, связанные с формированием аномальных "хабов" в мозге. Однако непрямой характер измерений МЭГ/ЭЭГ накладывает существенные ограничения на сетевой анализ, связанные с артефактами объёмной проводимости, что требует разработки более надёжных алгоритмов.

Наконец, особую актуальность приобретает задача объективизации состояний, которые традиционно оцениваются субъективно. К этим состояниям, в частности, относится хроническая нейропатическая боль. В свете ограничений медикаментозной терапии, нейростимуляция становится перспективным направлением для лечения фантомной боли у пациентов с ампутацией конечностей [6; 7]. Тем не менее, механизмы действия нейростимуляции остаются до конца не изученными, а её клиническая эффективность значительно варьирует среди пациентов. Это требует разработки новых подходов для идентификации нейрофизиологических маркеров боли с возможностью их дальнейшего использования в рамках систем двунаправленных нейроинтерфейсов с адаптивной оптимизацией параметров стимуляции.

Целью данной работы, таким образом, является разработка и валидация алгоритмических решений для анализа данных неинвазивной нейровизуализации, направленных на автоматизацию диагностики эпилепсии, оценку функциональной связности и создание объективных метрик для оценки эффективности терапии, что обеспечит интеграцию методов МЭГ/ЭЭГ в современную практику прецизионной медицины.

Поставленная цель определила следующие задачи:

1. На основе анализа преимуществ и ограничений существующих методов разработать алгоритм для автоматического обнаружения эпилептиформ-ной активности, опираясь на клинические критерии определения этой активности.

2. Осуществить валидацию разработанного алгоритма автодетекции на модельных и реальных клинических данных.

3. Сравнить производительность разработанного метода автодетекции с производительностью нескольких стандартных подходов.

4. Осуществить интеграцию разработанного метода автодетекции в клиническую рутину.

5. Качественно и количественно оценить преимущества комплементарного использования МЭГ/ЭЭГ в рамках реализуемой клинической рутины предоперационного картирования и сформулировать соответствующие рекомендации.

6. В рамках сетевого анализа разработать модификации существующей методологии подавления артефактов объёмной проводимости таким образом, чтобы увеличить избирательность существующего метода как с учётом активных кортикальных источников, так и с учётом анатомического субстрата функциональных сетей.

7. Осуществить валидацию разработанных алгоритмов сетевого анализа на соотносимых с их спецификой модельных данных и реальных данных.

8. Разработать и реализовать протокол исследования по сбору данных высокоплотной ЭЭГ пациентов с фантомной болью, подвергающихся терапевтической нейростимуляции.

9. Исследовать электрофизиологические маркеры фантомной боли с учётом индивидуальных характеристик данных пациентов и терапевтического воздействия.

10. Оценить потенциал сбора данных в рамках разработанного протокола для непосредственного декодирования интенсивности фантомной боли.

Научная новизна:

1. Впервые сформирован алгоритм для обнаружения интериктальных разрядов для данных МЭГ/ЭЭГ, имитирующий зрительный поиск, осуществляемый клиницистами, и при этом опирающийся на не зависящую от абсолютных значений морфологическую модель разряда.

2. Впервые сформирован алгоритм оценки функциональной связности на основе данных МЭГ и ЭЭГ, осуществляющий подавление артефактов объёмной проводимости с учётом непосредственной активации кортикальных источников.

3. Впервые в решение оценки функциональной связности на основе многомерной регрессии была включена априорная информация об анатомических связях.

4. Впервые было выполнено оригинальное исследование с использованием высокоплотной ЭЭГ для неинвазивной оценки как статичных электрофизиологических характеристик фантомной боли, так и постепенных изменений в её интенсивности.

Теоретическая и практическая значимость. Теоретическая значимость заключается в разработке и обосновании новых подходов к анализу данных неинвазивной нейровизуализации, которые углубляют понимание нейрофизиологических механизмов работы мозга и его патологических состояний. Внесён вклад в развитие методов автоматизированной обработки сигналов МЭГ и ЭЭГ, позволяющих изучать как локальные, так и системные аспекты нейронной активности.

В рамках задачи автодетекции теоретическая значимость определяется использованием морфологической модели, получаемой параметризацией формы разряда с помощью трёх элементов. Подобная параметризация может гибко настраиваться и для работы с иными нейрофизиологически релевантными паттернами.

Для разработанных методов сетевого анализа теоретическая значимость заключается в расширении контекста настройки подавления артефактов объёмной проводимости. Если исходная методология предполагала использование лишь модели головы, то разработанные методы опираются как на непосредственно регистрируемые данные, так и на данные структурного коннектома.

Теоретическая значимость выявленных коррелятов фантомной боли определяется формированием основы для объективизации процессов оценки боли и расширения взаимодействия нейростимуляции и ноцицепции.

Практическая же значимость работы заключается в разработке алгоритмических решений, которые могут быть интегрированы в клиническую практику или независимо использоваться исследователями-электрофизиологами.

Методология и методы исследования. Проведённые исследования опираются на методы цифровой обработки сигналов, теорию решения обратных задач, методы оценки фазовой связности в нейрофизиологии, а также байесовский вывод.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Разработанный метод Fast Parametric Curve Matching (FPCM) для автоматической детекции интериктальных разрядов в данных МЭГ и ЭЭГ демонстрирует высокую чувствительность, а также устойчивость к артефактам по сравнению со стандартными методами.

2. В рамках обеспечения сбора данных уже в рамках клинической рутины установлено, что комбинированное использование данных МЭГ и ЭЭГ для локализации эпилептогенных зон позволяет учитывать комплементарные свойства этих методов: высокая пространственная точность МЭГ дополняется высокой чувствительностью ЭЭГ к патологическим разрядам.

3. На основе сбора и анализа данных паттернов МЭГ/ЭЭГ в норме установлено, что соотношение сигнал/шум (SNR) различается между магнитометрами, градиометрами и ЭЭГ в зависимости от характера сигнала. Градиометры и магнитометры демонстрируют лучший SNR для физиологических паттернов, а ЭЭГ, обладая наименьшим SNR для физиологических сигналов, характеризуется более высокой чувствительностью к артефактам.

4. Эмпирически подтверждена оптимальность PSIICOS-проектора в задаче подавления артефактов объёмной проводимости при сохранении информации о функциональной связности, что выражается в устойчивом подавлении мощности подпространств пространственной утечки при сохранении действительной части кросс-спектра. Полученные результаты соответствуют аналитическому обоснованию структуры проектора.

5. Разработанный метод CD-PSIICOS эффективно подавляет влияние пространственной утечки активных кортикальных источников. Производительность метода CD-PSIICOS оказалась выше производительности стандартного подхода PSIICOS, в частности, на низких рангах проекции, применяемой к кросс-спектру в пространстве сенсоров.

6. Разработанный метод SI-PSIICOS позволяет интегрировать в оценку функциональной связности с помощью многомерной байесовской регрессии информацию о структурных связях на основе данных диффузионной МРТ.

7. Выявлены индивидуальные пространственно-спектральные паттерны ЭЭГ у пациентов с фантомной болью, которые демонстрируют изменения в спектральных характеристиках в ответ на нейростимуляцию. Эти

паттерны затрагивают тета-, альфа-, и бета-диапазоны и специфичны для каждого пациента с учётом эффектов используемой стимуляции и механизмов возбуждения и торможения, а также таламокортикальной дисритмии. Выявленные паттерны могут ложиться в основу систем декодирования интенсивности боли с большим временным разрешением.

Достоверность полученных результатов обеспечивается теоретическими обоснованиями, результатами численного моделирования, результатами применения к реальным данным, сравнении с иными релевантными алгоритмическими подходами. Результаты находятся в соответствии с результатами, полученными другими авторами.

Апробация работы. Основные результаты работы были представлены на следующих академических мероприятиях:

1. Международная конференция "The 22nd International Conference on Biomagnetism"(2022 год), название доклада: "Fast parametric curve matching (FPCM) for automatic detection of interictal spikes".

2. Международная конференция "The 22nd International Conference on Biomagnetism"(2022 год), название доклада: "PSIICOS projection based and DTI-informed Bayesian functional connectivity analysis from MEG data".

3. Международная конференция "The 23nd International Conference on Biomagnetism"(2024 год), название доклада: "A Bayesian Framework for Mapping Functional Networks from MEG/EEG Data".

4. XXIV съезд Физиологического Общества им. И.П. Павлова (2023 год), название доклада: "Байесовский подход к поиску функциональных сетей по неинвазивным МЭГ-данным".

5. XXIV съезд Физиологического Общества им. И.П. Павлова (2023 год), название доклада: "Прецизионная медицина эпилепсии".

6. VII Международный конгресс "Фундаментальная и клиническая электрофизиология. Актуальные вопросы современной медицины" (2024 год), название доклада: "Подходы к диагностике эпилепсии и локализации эпилептогенных очагов на основе мультимодального нейрокартиро-вания".

7. Научно-практическая конференция Ассоциации специалистов по клинической нейрофизиологии (АСКЛИН) "Июнь. Нейронауки. Жи-гули"(2024 год) , название доклада: "Методы автоматического анализа

данных функциональной нейровизуализации для хирургического лечения эпилепсии".

8. XV Международный конгресс "Нейрореабилитация" (2023 год), название доклада: "ЭЭГ-маркеры фантомной боли в условиях электрической стимуляции периферических нервов".

9. Международный форум по когнитивным нейронаукам "Cognitive Neuroscience"(2023 год), название доклада: "Модуляция спектральных характеристик ЭЭГ во время подавления фантомной боли с помощью нейростимуляции".

Личный вклад. Все представленные в диссертации результаты получены лично автором. При подготовке статей и докладов автор опирался на помощь соавторов и научного руководителя.

Публикации. Основные результаты по теме диссертации изложены в 8 печатных изданиях, 4 — в периодических научных журналах, индексируемых Web of Science и Scopus, 4 — в сборниках тезисов докладов.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, трёх глав, и заключения. Полный объём диссертации составляет 211 страниц, включая 79 рисунков и 9 таблиц. Список литературы содержит 301 наименование.

Глава 1. Мультимодальное картирование мозга для предоперационного

планирования

1.1. Использование средств функциональной нейровизуализации в прецизионной медицине эпилепсии

Эпилепсия представляет собой одно из самых распространённых неврологических заболеваний [8]. Несмотря на доступность многочисленных средств медикаментозного лечения, в трети случаев оно оказывается неэффективным [9]. Это актуализирует более радикальные методы лечения, в частности, хирургическую резекцию эпилептогенных участков коры. Успех нейрохирургического вмешательства критическим образом зависит от точности локализации эпилепто-генной зоны. Альтернативный подход, основанный на имплантации специальных устройств для электростимуляции в эпилептогенную зону с целью подавления пароксизмальной активности [10]) и предполагающий электрическое воз-

действие непосредственно на эпилептогенные очаги, также требует локализации патологического участка коры.

В настоящее время набирает обороты тренд, связанный с мультимодальным подходом к картированию очагов патологической активности на основе комбинированного использования таких методов нейровизуализации, как МЭГ, ЭЭГ, ЭКоГ, ПЭТ и фМРТ [11].

Одним из ключевых элементов в процессе локализации эпилептогенных зон на основе электрофизиологических данных являются интериктальные (межсудорожные) разряды, порождаемые синхронной активностью нейронов эпи-лептогенных очагов [2]. Эти патологические разряды обладают специфичной морфологией и характеризуются наличием высокоамплитудного пика, в ряде случаев сопровождаемого волной длительностью в несколько сотен миллисекунд [12].

Золотым стандартом выявления интериктальной активности всё ещё являются инвазивные подходы (ЭКоГ или внутричерепная ЭЭГ). Однако, помимо необходимости хирургической имплантации, их использование ограничено эффектом «туннельного видения» из-за того, что отдельные электроды регистрируют сигнал лишь с небольшой области размером в несколько миллиметров.

В связи с этим обоснована регистрация неинвазивных данных МЭГ или ЭЭГ. Использование неинвазивных данных осуществляется как при предварительном планировании инвазивной локализации очагов, так и в качестве независимой части анализа. В первом случае локализация интериктальных разрядов на основе неинвазивных данных позволяет размещать электроды уже инвазивно в дополнительных областях [13] . Реалистичность же сценариев с полноценным использованием данных МЭГ или ЭЭГ в рамках предоперационного планирования подтверждается рядом исследований [14]. Так, например, был установлен высокий уровень конкордантности между МЭГ и внутричерепной ЭЭГ при локализации разрядов на субдолевом уровне [15]. В другом исследовании все паттерны распространения интериктальных разрядов, наблюдаемые в данных ЭКоГ, были обнаружены и с помощью реконструкции кортикальной активности с использованием данных МЭГ и стандартного обратного оператора [16]. В ином исследовании расстояние же между определяемыми по МЭГ эпилептогенными источниками и ирритативной зоной, выделенной на основе данных внутричерепной ЭЭГ, в среднем составляло 9.3 миллиметров, а в случае кластеризации выявленных с помощью МЭГ источников - 7.3 миллиметров [17]. При этом результаты анализа МЭГ согласуются с результатами анализа ЭКоГ выше, чем с инвазивной модальностью согласуется скальповая ЭЭГ [18].

Следует учитывать специфику чувствительности неинвазивных методов к расположению источников. В частности, использование МЭГ/ЭЭГ обоснованно для случаев, когда пароксизмальная активность генерируется поверхностными источниками, включающими латеральную височную кору [19]. Однако в случаях мезиальной височной эпилепсии возможно столкнуться со сложностями в обнаружении разрядов неинвазивными методами [20], в особенности если эти разряды не распространяются в сторону височного полюса или более латеральных структур. Кроме того, для того чтобы пароксизмальная активность, генерируемая глубинными источниками, могла быть зафиксирована с помощью МЭГ, она должна охватывать площадь от 3 кв. см [19].

Несмотря на имеющиеся ограничения, использование МЭГ/ЭЭГ для пред-хирургического планирования в эпилепсии ассоциировано с улучшенными показателями контроля приступов [21]. Для оптимального использования данных МЭГ/ЭЭГ в целях повышения точности и надежности локализации эпилепто-генной зоны необходима разработка соответствующих математических методов.

Одно из ключевых направлений таких разработок - это автоматическая детекция интериктальных разрядов.

1.2. Существующие методы автоматической детекции интериктальных

разрядов

Разработка алгоритмов для автоматической детекции эпилептиформных разрядов крайне востребована, поскольку сходимость стандартного ручного анализа данных, проводимого клиническими экспертами, может быть низкой как для одного и того же, так и для разных специалистов [22—25]. Более того, данный процесс обычно требует значительных временных затрат, является трудоемким и нередко приводит к неполному охвату всех свойств изучаемых данных.

Существующие подходы автоматической детекции интериктальных разрядов включают миметические, морфологические методы, методы сопоставления с шаблоном (template matching), а также опираются на вейвлет-разложение или метод независимых компонент (ICA).

Миметический подход позволяет автоматизировать эвристику зрительного поиска, используемого экспертами. Многие миметические подходы опираются на декомпозицию паттерна с последующей оценкой параметров выделенных волн или полуволн. Эти параметры могут включать остроту, амплитуду, длительность, наклон и площадь под волной [26—34]. Такие параметры, как амплитуда, наклон и острота, обычно оцениваются относительно фоновой активности, поскольку паттерны разрядов должны выделяться относительно неё. После оценки признаков волн осуществляется классификация с использованием заранее заданных порогов, установленных на основе экспертных знаний. В отдельных реализациях миметических алгоритмов учитываются переходы между состояниями [28; 33], проводится детекция неэпилептических кратковременных событий в зависимости от предварительно классифицированных состояний (например, активное бодрствование или медленный сон) [30; 31], а также используется пространственный контекст [32] и информация из дополнительных модальностей (ЭКГ, ЭОГ или ЭМГ) для исключения ложных срабатываний [35].

Другая группа подходов основана на принципах математической морфологии и четырех операциях: эрозии и диляции, комбинация которых образует

операции открытия и закрытия [36]. Применяемые к временным рядам, операции открытия и закрытия сглаживают сигнал соответственно снизу и сверху, позволяя срезать пики и заполнять впадины между ними. Специфика сглаживания сигнала при этом определяется структурирующим элементом - заранее заданной формой, границы которой определяют преобразование сигнала в каждой точке.

В рамках автодетекции разрядов в качестве структурирующих элементов для операций закрытия и открытия могут использоваться полиномы второй степени [37], что позволяет выделять участки с пиками и медленными волнами. При этом для определения параметров структурирующих элементов применяется минимизация функции затрат. Поскольку в случае с МЭГ пики могут быть направлены в обе стороны, в качестве структурирующего элемента предлагаются и симметричные полигоны (например, окружность единичного радиуса) [38]. Недостаток аналитического обоснования выбора структурирующих элементов (в частности, их амплитуды и ширины) побудил группу авторов предложить оптимизационный критерий, чувствительный к соотношению между извлечением пиков и подавлением фоновой активности [39]. Этот критерий определялся как отношение максимальной амплитуды, делённой на среднее значение, к числу нулевых пересечений, делённому на длину сигнала.

С учетом значительных индивидуальных особенностей пациентов, методы, основанные на сопоставлении с шаблоном (template matching), обеспечили компромисс между трудоемким ручным детектированием разрядов и полностью автоматическими подходами. Эти методы используют ограниченный набор вручную выбранных шаблонов разрядов для выполнения сопоставления с сегментами данных. Сходство между шаблоном и данными может оцениваться с помощью корреляции [40; 41], среднеквадратической ошибки [42], евклидова расстояния [43] и других метрик. Шаблоны могут как опираться на данные исключительно одного пациента, так и строиться на основе разрядов от различных пациентов [43].

С одной стороны, при наличии достаточно большой базы данных [41] последний тип шаблонов становится более устойчивым к изменчивости морфологии разрядов. С другой стороны, пациент-зависимые шаблоны могут повысить чувствительность алгоритма к характеристикам разрядов конкретного пациента [43]. Тем не менее, даже для одного пациента автодетекция, основанная на пациент-зависимых шаблонах (которые обычно выбираются из первых разрядов записи), может оказаться невоспроизводимой, так как нельзя исключить вариабельность форм разрядов и для данных одного пациента с течением времени. Для

таких случаев вместо ручного создания шаблонов было предложено усреднение автоматически обнаруженных разрядов для получения пациент-специфичного шаблона, чтобы адаптировать алгоритм детектции под характеристики данных конкретного пациента [44]. Для нахождения баланса между индивидуальной вариабельностью разрядов и специфичностью алгоритмов по отношению к пациенту усреднение предварительно обнаруженных разрядов может быть заменено кластеризацией событий со схожими морфологическими свойствами [45]. Использование многоканальных шаблонов может поддержать чувствительность алгоритмов к морфологической уникальности разрядов [46].

С учётом нестационарного характера разрядов для автоматизации их детекции был предложен вейвлет-анализ [47]. Одноуровневый вейвлет-анализ [48] применим к данным с хорошо различимыми кратковременными событиями и минимальным количеством артефактов, в то время как многоразрешающие и многоуровневые вейвлет-подходы позволяют отличать разряды от неэпилеп-тиформных событий [49; 50]. В общем случае после вейвлет-декомпозиции детекция может выполняться на основе постоянного порога для коэффициентов

[48], адаптивных порогов [50], порогов, специфичных для поддиапазонов частот

[49], или более сложных подходов с использованием искусственных нейронных сетей [51]. Более того, в качестве критерия для детекции может использоваться поведение вейвлет-преобразования в зависимости от масштаба [52].

Описанные группы подходов работают на уровне временных рядов и не учитывают пространственные свойства кортикальных генераторов интерикталь-ных разрядов. Методы, основанные на ICA-разложении многоканальных записей, применяются для обнаружения независимых компонент, характеризующихся разрядной активностью. Затем осуществляется их локализация с использованием обратного моделирования (например, с помощью метода RAP-MUSIC (Recursively Applied and Projected Multiple Signal Classification) [53]). Некоторые подходы требуют ручного анализа независимых компонент для выделения "эпилептического подпространства"[54; 55]. Другие - предлагают объективные метрики, в частности, "индекс разрядности определяемый как отношение абсолютного максимума к среднему абсолютному значению временного ряда [56]. Чтобы избежать необходимости ручного исключения ложных источников, допустимо использовать пространственно-временную кластеризацию, применяемую к локализованным источникам, с сохранением только статистически значимых кластеров [56].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Клеева Дария Федоровна, 2025 год

- -

1 Li J i&i. ..¡и! j у.. L (.У LlJ LUI j 1 I

123456789 10

time, seconds

Рисунок 1.7 — Пример реализации вейвлет-разложения и последующего порогового анализа для детекции разрядов

Второй стандартный метод, который мы использовали для сравнения, — это сопоставление с шаблоном (template matching). Шаблоны были получены путем ручного анализа, как это и осуществляется в реальных условиях. Затем для каждого шаблона рассчитывалась нормализованная корреляция (см. Рис. 1.8) по следующей формуле:

v m = T,Nn=0(x(n)-x)(y(n-t)-y) (1

txyK1)- I—^---^-—5

{x{n) - x)2 ^n=0{y{n -t)- y)2

где x — это заданный шаблон, у — одномерный сигнал, х и у — средние значения сигналов по N отсчётам, а t — время, соответствующее размещению шаблона.

1 о п The data from one channel

05 1 1-5 г The correspo 2,5 3 3-5 4 4.5 time, seconds iding correlation coefficients

'AjVwAi^J W\AkA,\(V

time, seconds

Рисунок 1.8 — Пример реализации метода сопоставления с шаблоном

Те временные отсчёты, для которых коэффициент корреляции превышал предопределённый порог, отмечались как кандидаты на разряды.

Сопоставление производительности нескольких методов на разных уровнях SNR показал, что что при низком уровне SNR, когда дипольный момент артефактов не превышает дипольный момент генератора разрядов, метод автодетекции на основе вейвлетов превосходит другие методы (см. Рис. 1.9). Однако начиная с SNR < 1, когда амплитуды артефактов и разрядов равны 70 нАм, разработанный нами метод FPCM превосходит другие подходы и в целом сохраняет практически ту же производительность, что и при данных с высоким SNR. Превосходная производительность вейвлет-разложения при высоких значениях SNR может объясняться свойствами самих данных, так как даже простое пороговое отсечение амплитуды без дополнительной обработки (см. голубую линию на Рис. 1.9) показывает результаты, сопоставимые с сопоставлением с шаблоном или вейвлет-разложением.

Еще одно важное наблюдение заключается в том, что производительность сопоставления с шаблоном характеризуется высокой вариабельностью на всех реализациях данных. Поскольку шаблоны использовались с тех же каналов и тех же временных точек для каждой симуляции, их естественная вариабельность в записи также влияла на производительность.

Мы применили предложенный метод к данным из реалистичных симуляций с SNR = 1 (амплитуда 70нАм) и получили оценки точности выбранных методов

(а) Градиометры (б) Магнитометры

Рисунок 1.9 — Значения ROC AUC в зависимости от SNR. Прозрачные области выше и ниже медианных значений AUC представляют доверительные интервалы, равные ±SD

на основе бутстрепа. При применении к данным с градиометров FPCM превзошел стандартные подходы, продемонстрировав наибольшее значение AUC (98.2441) по сравнению с AUC = 97.9853 для вейвлет-разложения и AUC = 97.7368 для сопоставления с шаблоном (см. Таблицу 2 и Рис. 1.10 (A)). В случае с магнитометрами производительность сравниваемых методов была почти одинаковой: AUC = 98.2871 для FPCM, AUC = 98.3338 для вейвлет-разложения и AUC = 97.3692 для сопоставления с шаблоном. Подробное сравнение значений AUC при других значениях SNR, показывающее, что при его снижении FPCM сохраняет свою высокую производительность, в то время как другие методы демонстрируют ухудшение результатов, представлено в Таблице 2.

Данные по ROC AUC согласуются с дополнительным анализом ложных срабатываний в минуту, который демонстрирует те же тенденции (см. Рис. 1.10 (B)). Наконец, кривые точность-полнота (precision-recall) на Рис. 1.10 (C) показывают, что при высоких значениях полноты FPCM демонстрирует превосходные уровни точности.

Рисунок 1.10 — Показатели производительности сравниваемых методов: (A) ROC-кривые, (B) TPR в зависимости от общей длительности ложных срабатываний в минуту и (C) кривые точность-полнота (precision-recall). Прозрачные области представляют доверительные интервалы, равные ±SD.

На основе этого анализа мы определили фиксированные значения порогов таким образом, чтобы максимизировать разницу между TPR и FPR (см. Таблицу 3) и оценили пространственные характеристики локализованных разрядов при

минимальном значении SNR. Заметим, что в случае FPCM порог применяется к показателю ошибки пика разряда ер(£), см. уравнение 1.10

Тип сенсоров Амплитуда артефактов FPCM Вейвлеты Template matching

0 98.2494 98.6607 98.4946

35 98.2469 98.4915 98.3207

grad 70 98.2441 97.9853 97.7368

105 98.1579 97.1020 96.9872

140 98.0803 96.1413 96.5435

0 98.4339 99.1337 98.4154

35 98.4117 98.9633 98.4855

mag 70 98.2870 98.3338 97.3692

105 98.0803 97.3614 94.9678

140 97.9310 96.3959 92.9672

Таблица 2 — Значения АиС, отражающие производительность различных методов при разных значениях ЗКЯ

Метод Тип сенсоров TPR FPR

FPCM grad 97.8333 7.5493

mag 98 8.6708

Вейвлеты grad 96.6667 11.4282

mag 96.8333 12.4438

Template matching grad 96.8333 12.3226

mag 96.3333 16.5424

Таблица 3 — Комбинация значений ТРЯ и FPR, соответствующих порогам, используемым для отбора разрядов для локализации источников

Локализация разрядов, обнаруженных каждым методом, продемонстрировала пространственные паттерны, соответствующие трем смоделированным нейронным источникам (см. Рис. 1.11). Кластеры, полученные с использованием разрядов, обнаруженных FPCM, показывают несколько лучшее соответствие местоположению смоделированных источников интериктальной активности по сравнению с результатами, полученными с использованием разрядов, выявленных двумя другими подходами.

(а) Источники смоделированных (б) Источники смоделированных интериктальных разрядов артефактов

(в) Локализованные источники разря- (г) Локализованные источники разрядов, обнаруженных с помощью FPCM дов, обнаруженных с помощью FPCM на градиометрах на магнитометрах

(д) Локализованные источники разря- (е) Локализованные источники разрядов, обнаруженных с помощью вейвлет- дов, обнаруженных с помощью вейвлет-разложения на градиометрах разложения на магнитометрах

(ж) Локализованные источники разря- (з) Локализованные источники раз-дов, обнаруженных с помощью сопо- рядов, обнаруженных с помощью ставления с шаблоном на градиометрах сопоставления с шаблоном на магнитометрах

Рисунок 1.11 — Сравнение локализации разрядов, выполненной с помощью FPCM, вейвлет-разложения и сопоставления с шаблоном на разных типах сенсоров. Розовые круги обозначают области истинных генераторов разрядов. Цвета источников указывают на индекс кластера, полученного с помощью кластеризации координат источников методом К-средних

Дополнительно мы применили сопоставляемые методы к открытому модельному набору данных ЭКоГ, предоставленному для тестирования детекции и сортировки разрядов [64]. Эти данные содержат одномерные временные ряды с контролируемыми уровнями шума, определенными по стандартному отклонению сигнала (от 0.05 до 0.4). Смоделированные разряды были выбраны из базы данных, содержащей примерно 600 усредненных форм разрядов из записей в неокортексе и базальных ганглиях. Морфология этих разрядов образовала три различные группы, так как разряды имели разный масштаб. Частота дискретизации данных составляла 24000 Гц.

Изначально этот набор данных был представлен «простыми» и «сложными» случаями с точки зрения кластеризации разрядов. В «сложных» случаях формы разрядов были более однородными. Мы представляем результаты детектирования разрядов только для «простых» данных, так как они имеют такие же параметры отношения сигнал-шум, как и «сложные» случаи, и являются более репрезентативными с точки зрения вариаций морфологии разрядов.

Как следует из Таблицы 4, FPCM демонстрирует большую устойчивость к увеличению уровня шума по сравнению с двумя другими методами. Это поведение согласуется с наблюдениями, сделанными на основе наших собственных модельных данных МЭГ (см. Рис. 1.9). Большее превосходство решения FPCM на наших данных по сравнению с его поведением на наборе открытых данных [64] можно объяснить нестационарностью шума в наших симуляциях. Тем не менее, в случаях с низким SNR FPCM показывает превосходство над другими двумя тестируемыми методами.

1.3.3. Валидация метода FPCM на реальных данных

Для оценки валидности предложенного подхода FPCM на реальных данных мы использовали МЭГ трех различных пациентов с диагнозом эпилепсия. Первые два набора данных были зарегистрированы с использованием МЭГ-системы CTF с 68 сенсорами (градиометрами первого порядка с коаксиальной конфигурацией) и 32 референтными каналами. Частота дискретизации составляла 250 Гц. Третий набор данных был получен с использованием системы Neuromag VectorView с 204

Метрика Уровень шума FPCM Вейвлеты Template matching

ROC AUC 0.05 98.1797 99.9792 97.8194

0.1 98.0772 99.8491 97.4352

0.2 97.8708 98.6405 98.2474

0.3 97.9058 96.9925 90.518

0.4 97.8742 95.4728 95.8434

PRAUC 0.05 86.1303 99.8267 90.0194

0.1 85.8414 99.2655 88.9519

0.2 84.8966 94.398 91.0469

0.3 84.9678 87.5663 64.4028

0.4 84.6919 80.2929 75.2997

Таблица 4 — Производительность FPCM, вейвлет-разложения и сопоставления с шаблоном при различных уровнях шума на открытых симулированных данных ЭКоГ [64]

планарными градиометрами и 102 магнитометрами. Исходная частота дискретизации составляла 1000 Гц, но затем была снижена до 256 Гц.

Перед детекцией разрядов в реальных данных мы выполнили ряд стандартных этапов предобработки. Было проведено разложение на независимые компоненты (ICA), и на основе типичных спектральных и пространственных характеристик были удалены компоненты артефактов, связанные с сердцебиением, глазодвигательной или мышечной активностью. Затем данные были отфильтрованы в диапазоне от 3 до 40 Гц. Заметим, что ICA здесь использовался не для выделения компонент, содержащих разряды, а для удаления компонент, содержащих артефакты, обычно присутствующие в данных МЭГ и ЭЭГ.

Анализ реальных МЭГ-данных трех пациентов позволил локализовать потенциально эпилептогенные области (см. Рис. 1.12, 1.13 и 1.14). У пациента A были обнаружены кластеры диполей в двух кортикальных областях с обеих сторон, что совпало с результатами ручного анализа, проведенного эпилептологом. У пациента B кластер был обнаружен в правой височной доле, а у пациента C — в левой височной и теменной областях. У пациента B была проведена резекция в передней части правой височной доли, результатом которой стало избавление от приступов через несколько месяцев. Пациент C подвергся двум хирургическим резекциям. Первая резекция не дала полного эффекта, так как включала только переднюю часть левой височной доли. Последующая переоценка состояния па-

циента выявила разряды в задней части височной доли, и пациент был направлен на радиохирургию методом гамма-ножа для удаления задней части височной доли, что привело к отсутствию приступов на фоне приёма препаратов в течение нескольких месяцев.

Рисунок 1.12 — Схематическое отображение локализации интериктальных разрядов, обнаруженных FPCM и локализованных с помощью RAP-MUSIC у пациента A, а также отображение на индивидуальной МРТ

Различия в локализациях разрядов, обнаруженных с использованием гра-диометров и магнитометров у пациента C, показывают, что градиометры менее подвержены влиянию активности от глубоких источников и могут давать результаты с более плотными кластерами.

Чтобы продемонстрировать устойчивость FPCM и его способность обнаруживать малые интериктальные события в присутствии высокоамплитудных сторонних паттернов, мы использовали одноминутный сегмент клинического набора данных ЭЭГ с 12 каналами, зарегистрированный у пациента с тяжелой черепно-мозговой травмой, приведшей к эпилепсии.

Предложенный нами метод FPCM обнаружил 7 истинных разрядов и 2 ложных (см. Рис. 1.15), что позволило зафиксировать все истинные моменты возникновения разрядов и одно ложное срабатывание за одну минуту данных. Важно

Рисунок 1.13 — Схематическое отображение локализации интериктальных разрядов, обнаруженных FPCM и локализованных с помощью RAP-MUSIC у пациента B, а также отображение на индивидуальной МРТ

подчеркнуть, что в данном случае не использовался порог на абсолютную величину разряда. Таким образом, продемонстрированная чувствительность составляет 77.78 %, если задача состоит в детектировании разрядов в каждом канале независимо, и 100 %, если цель — обнаружить временные моменты возникновения разрядов. Также отметим, что FPCM обнаружил одно дополнительное малозаметное событие благодаря тому, что основывается исключительно на параметрах формы, а не на абсолютной величине разряда.

Метод, основанный на вейвлетах, оказался слишком чувствительным к резким артефактам и не смог обнаружить ни одного истинного разряда (чувствительность составила 0 %). В то же время он выявил 63 ложных паттерна. Количество ложных срабатываний во времени составило 21 за одну минуту.

Для метода template matching мы использовали несколько шаблонов, основанных на разрядах, ранее обнаруженных FPCM. Хотя метод сопоставления с шаблоном успешно обнаружил некоторые из них (4 истинных срабатывания), он пропустил 7 разрядов и ошибочно отметил как разряды 41 сегмент. Алгоритм охватил оба истинных временных момента, но обнаружил 13 ложных срабатываний. Таким образом, чувствительность составила 36.36%.

Gradiometers Magnetometers

Рисунок 1.14 — Схематическое отображение локализации интериктальных разрядов, обнаруженных FPCM и локализованных с помощью RAP-MUSIC у пациента С, а также отображение на индивидуальной МРТ

Цель данного примера — продемонстрировать устойчивость предложенного подхода к высокоамплитудным паттернам с частотными характеристиками, схожими с целевыми событиями (разрядами). Это подтверждает наблюдения, сделанные на модельных данных, и выявляет аналогичные характеристики трех различных методов с точки зрения их производительности. Производительность всех подходов, основанных на вейвлетах и шаблонах, может быть значительно улучшена с помощью предобработки данных, использующей пространственные и временные методы фильтрации. В то же время предложенный подход FPCM также получит выгоду от подобной обработки данных.

Наконец, мы применили FPCM к данным ЭКоГ гиппокампа крысы после черепно-мозговой травмы. 200-секундный сегмент шестиканальных данных был вручную размечен экспертом, который выделил 39 интериктальных разрядов. В этих данных FPCM обнаружил 61 разряд (см. Рис. 1.16), пропустив только 3 из 39 вручную отмеченных событий. В целом, алгоритм FPCM продемонстрировал TPR=92.3% и FPR=59%.

Качественный анализ обнаруженных разрядов демонстрирует, что ложно-положительные разряды можно разделить на две группы: ложноположительные разряды с противоположной полярностью (пик направлен вверх) и с отрицательной полярностью. Эти разряды, несмотря на соответствующую форму, имеют

I Wavelet decomposition ж Template matching

Рисунок 1.15 — Сравнение паттернов, обнаруженных методами FPCM, вейвлет-разложения и сопоставления с шаблоном. Интериктальные комплексы "пик-волна" на ЭЭГ отмечены экспертом (фиолетовые стрелки). Временные ряды также содержат крупные высокоамплитудные паттерны, которые "затеня-ют"менее выраженные интериктальные события

Рисунок 1.16 — Обнаруженные с помощью FPCM разряды в данных ЭКоГ гип-покампа крысы. На графике продемонстрирован только 3-секундный сегмент временного ряда. Интервалы, выделенные красным цветом, обозначают автоматически обнаруженные разряды

низкую амплитуду, поэтому добавление критерия, основанного на амплитуде разряда, могло бы улучшить результаты.

Мы применили метод K-средних к разрядам, обнаруженным с помощью FPCM. Вектор коэффициентов c использовался в качестве признаков. В результате каждый потенциальный разряд был отнесен к одному из трех кластеров на

основе его морфологических свойств. Среднее значение для каждого кластера представлено на Рис. 1.17. Разряды в трех кластерах различались в основном по амплитуде. Кластер с наибольшей амплитудой (3-й кластер) включал наибольшее количество разрядов (29), отмеченных экспертом. Во втором по величине кластере (2-й кластер) содержалось 7 вручную отмеченных событий, а в кластере с наименьшей амплитудой был всего 1 такой разряд. На основе этого анализа можно ясно увидеть склонность эксперта к высокоамплитудным разрядам для повышения уверенности в детектировании.

Time sample

Рисунок 1.17 — Средние значения кластеров обнаруженных разрядов. Разряды, обнаруженные FPCM, были разделены на три кластера с помощью процедуры кластеризации K-средних, примененной к векторам коэффициентов сплайна. Затем результирующие формы сигналов были усреднены внутри каждого кластера для получения представленных кривых. Первый кластер, вероятно, представляет группу ложноположительных разрядов с положительной полярностью, второй кластер — ложноположительные разряды с отрицательной полярностью, третий кластер — группу истинных разрядов

Удаление кластера с наименьшей амплитудой привело к небольшому снижению TPR (до 90%), сопровождаемому значительным увеличением FPR (до 71%). Таким образом, можно заключить, что подход FPCM достаточно универсален и может успешно применяться для обнаружения интериктальных разрядов

в данных животных, при этом предоставляя широкие возможности для дополнительных улучшений и модификаций.

ROC-анализ согласуется с ранее полученными результатами на модельных данных: наибольшее значение ROC AUC соответствует FPCM (ROC AUC = 97.475). Производительность вейвлет-разложения оказалась немного ниже (ROC AUC = 91.228), а худшие результаты в этой задаче показало сопоставление с шаблоном (ROC AUC = 77.4817) (см. Рис. 1.18). Следует отметить, что FPCM и вейвлет-анализ достигают высоких уровней TPR при низких значениях FPR (менее 5 х 10-3). Сопоставление с шаблоном также достигает этого уровня, но при FPR = 0.08. Заметим, что в данной настройке ROC-кривые информативны только при очень низких значениях FPR из-за большого количества потенциальных ложноположительных срабатываний — всех временных точек, кроме непосредственной окрестности точек с истинными разрядами. Верхняя граница графика (FPR = 5 х 10-3) соответствует примерно 242 ложным детекциям.

РРК н10"3

Рисунок 1.18 — ROC-кривые, демонстрирующие производительность FPCM и стандартных методов, примененных к данным ЭКоГ крыс

1.3.4. Инкорпорация метода FPCM в клиническую практику

В разделах 1.3, 1.3.2, 1.3.3 описан новый миметический подход к автодетекции интериктальных разрядов на основе электрофизиологических данных. Этот метод обобщает технику смешанного сплайна и создает аналитическую морфологическую модель целевых событий. Полученная модель состоит из двух линейных и одного параболического сегментов, точная форма которых определяется набором из шести коэффициентов смешанного сплайна. Как мы показали, эти коэффициенты можно с лёгкостью оценить для каждой временной точки, что позволяет проводить быстрый и легко векторизуемый тест на морфологию модели смешанного сплайна в каждой точке данных. Для этого вербальное описание ожидаемой морфологии целевого события переводится в набор логических предикатов, использующих знаки и соотношения шести коэффициентов сплайна. Соблюдение этих предикатов в сочетании с малым процентом необъясненной дисперсии подтверждает наличие целевого события в заданный момент времени.

В ходе исследования мы сравнили наш подход с двумя стандартными методами. Первый метод использует вейвлет-коэффициенты в качестве признаков для детектирования интериктальных событий. Несмотря на перспективность, этот метод оказался чувствительным к высокоамплитудным паттернам и, в отличие от нашего подхода, для корректной работы требует дополнительные эвристики, включающие предобработку данных. Другая методология основывается на сопоставлении с шаблоном, что по сути является согласованной фильтрацией, оптимальной в условиях белого аддитивного шума. В данном случае частотное отбеливание могло бы потенциально улучшить производительность. Однако, учитывая, что спектр разрядов перекрывается со спектральными характеристиками текущей активности мозга, такое отбеливание неизбежно приведет к снижению SNR для отдельных разрядов. Кроме того, присущая нестационарность данных ЭЭГ и МЭГ снижает эффективность такого шага отбеливания. Эти два аргумента побудили нас не использовать процедуру отбеливания в нашей реализации метода сопоставления с шаблоном.

Также стоит отметить, что FPCM использует операцию свертки и по сути выполняет параметрическое сопоставление с шаблоном. Однако наш метод обладает дополнительной гибкостью, заключающейся в миметическом принятии решений на основе набора логических предикатов. Такое сочетание придает

FPCM дополнительную устойчивость, превосходящую классическое сопоставление с шаблоном.

Описанная техника может быть дополнительно расширена и улучшена. Для вычисления коэффициентов смешанного сплайна мы решаем переопределенную систему линейных уравнений в рамках метода наименьших квадратов. Это означает неявное допущение нормальности остатков. Соответственно, предложенная методология становится субоптимальной, когда это предположение нарушается. На практике текущая спонтанная активность МЭГ/ЭЭГ часто не подчиняется нормальному распределению и может описываться распределением с тяжёлыми хвостами. Поэтому наш подход мог бы выиграть от учета потенциальной негаус-совости фоновой активности. Это может быть реализовано, например, подобно подходу, описанному в [65].

Еще одним ограничением предложенной методологии является требование, чтобы элементарные сегменты обязательно описывались полиномиальной функцией. Хотя теоретически мы можем аппроксимировать любую функцию в окрестности конкретной точки с помощью разложения в ряд Тейлора, для сложных форм это потребовало бы множества членов и увеличило бы количество сверток, необходимых для оценки коэффициентов смешанного сплайна. Кроме того, формирование логических предикатов для коэффициентов полиномов с большим количеством членов становится менее интуитивным. Это означает, что FPCM лучше всего подходит для детектирования относительно простых форм, где каждый элементарный сегмент описывается линейным, квадратичным или кубическим полиномом.

В контексте практического применения метод FPCM подходит не только для детекции интериктальных разрядов, которые могут быть хорошо описаны парой сегментов. Количество сегментов и соответствующие полиномы можно выбрать для описания целевой формы, а модель может быть пересоздана в соответствии с изложенными принципами. Базовая методология, описанная в предыдущих разделах, легко адаптируется для более сложных форм и позволяет быстро сканировать данные на наличие, например, К-комплексов, ЭКГ или других специфических форм в электрофизиологических данных, включая нейронные разряды. Что касается детектирования разрядов отдельных нейронов, которые характеризуются наложением и другими свойствами, существует множество методов, таких как использование оператора энергии Тигера [66], подходы, основанные на стохастическом резонансе [67], разреженное разложение сигнала

[68]. Наиболее современные подходы включают нормализованное сопоставление с шаблоном [69] и методы на основе глубокого обучения [70]. В настоящее время FPCM не может считаться превосходящим признанные техники детектирования нейронных разрядов в записях внутриклеточных данных.

Тем не менее, между этой задачей и задачей детектирования интерикталь-ных событий существуют ключевые различия. Вариативность формы разрядов отдельных нейронов меньше, чем у интериктальных разрядов, которые возникают из-за наложения активности большого числа нейронов. Кроме того, исторически нейронные разряды детектировались с помощью автоматических методов, тогда как интериктальные разряды традиционно идентифицировались вручную на основе набора клинических критериев [60], которые периодически уточняются. Это подчеркивает важность автоматической детекции с использованием миметического подхода, чтобы правила, принятые экспертами, могли быть легко транслированы алгоритму. Такие миметические алгоритмы также с большей вероятностью могут быть внедрены в клиническую практику, поскольку они естественным образом реализуют устоявшиеся критерии идентификации разрядов, принятые в клиническом сообществе. FPCM опирается на вычислительно легкую операцию свертки, что позволяет быстро обрабатывать большие объемы данных или использовать его в реальном времени в ходе мониторинга пациентов. Мы полагаем, что гибкость параметров FPCM и его низкие вычислительные требования оправдывают изучение его применимости к задачам, отличным от детектирования интериктальных разрядов, рассмотренных в данной работе.

На текущий момент метод FPCM включён в процедуру диагностики госпитализированных пациентов, сбор данных которых осуществляется на базе Федерального центра мозга и нейротехнологий ФМБА, ГБУЗ НИИ Скорой Помощи им Н.В. Склифосовского ДЗМ и МГМСУ им. А. И. Евдокимова (РосУниМед). В рамках этого сбора был разработан и стандартизирован протокол регистрации мультимодальных данных ЭЭГ и МЭГ, а также пайплайн обработки данных и предоставления медицинского заключения, проведена организация траектории перемещения пациента для регистрации данных (см. Рис. 1.19).

С 2023 года был обеспечен сбор и анализ данных более 40 пациентов. В исследовании принимают участие пациенты старше 18 лет с диагностированной и подтвержденной фармакорезистентной эпилепсией, преимущественно с гипомоторными приступами или билатеральными тонико-клоническими приступами. Перед основным сбором данных всем пациентам проводят многосуточный

видео-ЭЭГ мониторинг в рамках госпитализации и регистрацию МРТ по эпилептологическому протоколу (ЗТс).

Ключевой особенностью регистрируемых и анализируемых данных является их мультимодальность - оценка характеристик детектируемых разрядов осуществляется на основе четырёх типов сенсоров (МЭГ-градиометров, МЭГ-магнитометров, параллельно регистрируемой 60-канальной ЭЭГ и отдельно регистрируемой высокоплотной ЭЭГ системы Electrical Geodesies).

*

МЭГ

Данные

о

с*

ЭЭГ

геодезическая ЭЭГ

МРТ

модель головы для локализации

Клиническое заключение

Дополнительно:

динамический анализ кластеров диполей

оценка волновой динамики анализ иктальной активности оценка количества паттернов в зависимости от стадии сна сетевой анализ

ученый: врач:

автоматическая ручная разметка

детекция маркеров маркеров на ЭЭГ (МЭГ и ЭЭГ)

сходимость детекции и сопоставление паттернов между ЭЭГ и МЭГ

локализация диполей

•А

У

Рисунок 1.19 — Схема сбора и анализа данных пациентов, госпитализированных в ФЦМН ФМБА

В разделах 1.4 представлены иллюстративные примеры анализа данных пациентов, позволяющие оценить конкордантность детекции и локализации ин-териктальных разрядов с использованием данных параллельно регистрируемых МЭГ и ЭЭГ, а также высокоплотной ЭЭГ системы Electrical Geodesies. В разделе 1.5 представлены результаты дополнительного исследования, проведённого на выборке здоровых добровольцев для оценки характеристик паттернов и артефактов МЭГ/ЭЭГ, регистрируемых в норме.

1.4. Конкордантность интериктальной и иктальной МЭГ и ЭЭГ

В рамках неинвазивного предоперационного картирования остаётся актуальным вопрос о взаимозаменяемости МЭГ и ЭЭГ С привлечением данных 100 пациентов ранее было установлено, что использование ЭЭГ приводит к пропускам межсудорожных разрядов у 22 % пациентов, в то время как использованием МЭГ - лишь у 7 % [71]. При этом пространственный разброс источников разрядов был выше в случае с локализации по данным ЭЭГ (19.5 мм), чем по данным МЭГ (9.6 мм). Также, в отличие от ЭЭГ, локализация разрядов по МЭГ была не так чувствительна к специфике используемой модели головы.

Перпендикулярная ориентация электрических и магнитных полей относительно друг друга влияет на направления наибольшей чувствительности МЭГ и ЭЭГ: в то время как МЭГ чувствительна исключительно к тангенциальным компонентам, ЭЭГ также чувствительна и к радиальным. С одной стороны, может сформироваться впечатление, что в связи с этим ЭЭГ оказывается более информативной, но важно учитывать, что радиальная компонента, регистрируемая ЭЭГ, может усложнять различение ориентаций источников. Это подтверждается исследованием [72] с привлечением 30 пациентов с мезиальной височной эпилепсией. Обе модальности - и МЭГ, и ЭЭГ - позволили локализовать источники интерик-тальных разрядов в височной области, но именно использование МЭГ позволило различить две ориентации этих источников. Эти ориентации соответствовали вертикальному и горизонтальному передним медиальным диполям (АМУ и АМН). АМУ-диполи относились к медиобазальной височной области, а АМН - к височному полюсу и передним отделам латеральной височной доли. Различение ориентаций может иметь прямое влияние на исходы хирургической резекции. Так, полное избавление от приступов наблюдалось у пациентов с АМУ-диполями, а у пациентов с АМН-диполями в половине случаев наблюдалось возникновение эпилептической ауры. Конкретно в описываемом исследовании эти различия не оказались статистически значимыми, что, впрочем, не исключает важность подобной дифференциации.

В литературе фигурируют и примеры возможности локализации источников интериктальной активности с использованием МЭГ для тех случаев, когда отрицательные результаты наблюдаются в данных ЭЭГ или в отсутствие структурных нарушений на МРТ [73]. Впрочем, для случаев глубокого расположения

источников ЭЭГ может оказаться более информативной: в одном из исследований на пациентах с передней височной эпилепсией количество разрядов, обнаруженных с помощью ЭЭГ (17.8 %), превышало количество тех, что были обнаружены с помощью МЭГ (12 %) [74]. Исследование мезиальной височной эпилепсии показало, что высокоплотная ЭЭГ позволяет локализовать более глубокие источники, а МЭГ - поверхностные [75].

Дополнительные доказательства преимуществ МЭГ по сравнению с ЭЭГ включают следующие аспекты: показатели чувствительности, специфичности и точности, достигающие для МЭГ 100 %, 94 % и 95 % соответственно, что значительно превосходит соответствующие значения для ЭЭГ (56 %, 80 % и 77 %) при прогнозировании области резекции у детей с эпилепсией и туберозным склерозом [76]. Также МЭГ позволяет обнаруживать большее число спайков, которые отличаются более четкими морфологическими характеристиками, а локализация диполей на основе данных МЭГ оказывается более точной у пациентов с лобной эпилепсией [77]. Кроме того, при анализе височной и экстрависочной эпилепсии доля правильно локализованных спайков с помощью МЭГ составляет 72,3 %, что значительно превышает аналогичный показатель для ЭЭГ (40 %) [78].

Также в рамках оценки конкордантности различных модальностей следует учитывать, что сущесвуют различия и для двух типов МЭГ-сенсоров (магнитометров и градиометров). В частности, магнитометры меньше подвержены ослаблению чувствительности в зависимости от расстояния между сенсором и источником. Так, в исследовании мезиальной височной эпилепсии [79] было обнаружено, что локализация на основе магнитометров была более фокальной в сравнении с локализацией на основе градиометров. При этом локализации на основе градиометров характеризовались большей латеральностью и реже попадали в зону интереса - медиальную височную область.

Результата анализа данных, зарегистрированных и обработанных нами на базе ФЦМН ФМБА, ГБУЗ НИИ Скорой Помощи им Н.В. Склифосовского ДЗМ и МГМСУ им. А. И. Евдокимова (РосУниМед) соответствуют указанным выше тенденциям.

Во-первых, использование МЭГ обеспечивает лучшую дискриминатив-ность пространственных характеристик разрядов. На Рис. 1.20 представлены графики многоканальных временных рядов и топографий нескольких разрядов одного из пациентов. Наблюдается стабильность пространственного распределения, характерного для пика разрядов на ЭЭГ, в то время как на данных

магнитометров и градиометров более фокальные распределения могут смещаться от разряда к разряду Локализация всех разрядов пациента с использованием индивиуальной МРТ соответствует этим смещениям.

А)

Спайк 1

Спайк 3

нею«

Спайк

Рисунок 1.20 — Примеры пространственных и динамических характеристик трех межсудорожных разрядов (спайков) одного пациента на трех типах сенсоров одновременно регистрируемых МЭГ и ЭЭГ (А) и локализация всех МЭГ-разрядов с использованием индивидуальной МРТ пациента (В). Для МЭГ наблюдается вариативность топографий

Во-вторых, МЭГ предоставляет больше информации для тех случаев, когда возникновение межсудорожного разряда может обеспечиваться несколькими источниками. На Рис. 1.21, А представлен пример разряда на одновременно регистрируемых МЭГ и 60-канальной ЭЭГ, а также на отдельно регистрируемой высокоплотной ЭЭГ. Если на 60-канальной и высокоплотной ЭЭГ разряд обла-

дает стандартной морфологией с единичным пиком и волной, то на некоторых сенсорах МЭГ наблюдаются "дуплеты"пиков. При этом топографии усредненных разрядов (см. Рис. 1.21, В) указывают на то, что расположение пиков сохраняется, но меняется их ориентация. При этом результаты локализации позволяют различить кластеры с "дуплетами"пиков и с единичным пиком (см. Рис. 1.21, С). Первые располагаются в середине височной области, а последние - ближе к её задней части.

Dipoles activity in the cluster

Electrical Geodesies

en I - - Гi. -^v-, /V.

т.г- Д| лу л ■ ■- Г • / , . V- —.у/ .V

Рисунок 1.21 — Пример разных морфологических характеристик межсудорожных разрядов на МЭГ и ЭЭГ: (А) Примеры разрядов на одновременно регистрируемых МЭГ/ЭЭГ и высокоплотной ЭЭГ в левой височной области. Красным цветом обозначен пример "дуплетов". (В) Усреднения и топографии 53 разрядов на одновременно регистрируемой МЭГ/ЭЭГ и 17 разрядов на высокоплотной ЭЭГ. (С) Разряды, проецированные на усреднённую модель головы ^8ауега§е' : два пространственных кластера и их активация

А)

МЭГ/ЭЭГ

Второй пример присутствия дополнительных потенциальных источников эпилептогенной активности представлен на Рис. 1.22. В отличие от ЭЭГ со стабильной правой лобно-височной локализацией разрядов, разряды на МЭГ характеризовались началом в правой височной области, а затем - распространением в правые лобные, правые париетальные и левые лобно-височные области.

в)

EEG016 EEG023 EEG024 EEG035 EEG042 EEG043

Electrical Geodesies

МЭГ/ЭЭГ

MEG1312 MEG1313 MEG1323 MEG1322

MEG 1332

MEG1342

MEG1343

MEG1423

MEG1422-

MEG1433 -

MEG1432

MEGM42

MEG1443

MEG2412

MEG2413

MEG2423

MEG2422

MEG2612

Рисунок 1.22 — Пример разных морфологических и пространственных характеристик межсудорожных разрядов на МЭГ и ЭЭГ: (А) Усреднения и топографии 52 разрядов на одновременно регистрируемой МЭГ/ЭЭГ и 16 разрядов на высокоплотной ЭЭГ. (В) Примеры разрядов на одновременно регистрируемых МЭГ/ЭЭГ и высокоплотной ЭЭГ

Преимущество использования МЭГ для локализации эпилептогенных очагов подтверждается примерами, в которых, в отличие от ЭЭГ, наблюдаются

латерализованные разряды на МЭГ (см. Рис. 1.23). Такая несогласованность пространственных распределений встречается в МЭГ/ЭЭГ нередко, в частности, при регистрации активности слуховой коры, для которой в ЭЭГ пик активации приходится на вертекс. Данный феномен объясняется тем, что МЭГ чувствительна к сигналам, порождаемым источниками, ориентированными тангенциально коре, а ЭЭГ регистрирует потенциалы, ориентированные как тангенциально, так и радиально. Геометрия распространения сигнала порождает именно такие радиальные проекции сигнала ЭЭГ. Также важную роль играет ориентация диполей, генерирующих сигнал: некоторые их конфигурации могут позволить наблюдать билатеральные пики и на ЭЭГ.

А)

100 Е 0

е

-100 -200

В)

Рисунок 1.23 — Примеры усреднения 29 разрядов на трех типах сенсоров (А) и их локализации с использованием индивидуальной МРТ (В)

Рисунок 1.24 — Примеры обнаружения разрядов на ЭЭГ без сопровождающей активности на МЭГ (А) и различий в морфологии интериктальных разрядов МЭГ и ЭЭГ, в котором детектируемость по классическим характеристикам разрядов была выше на основе данных МЭГ за счёт присутствия типичных элементов -пика и волны

В существующей выборке пациентов встречаются примеры несогласованности детектируемости разрядов по МЭГ и ЭЭГ. В некоторых случаях разряды были выражены исключительно на ЭЭГ (Рис. 1.24, А), в иных - классическая морфология разрядов с пиком и волной была характерна только для МЭГ (Рис. 1.24, В).

Отдельно нами изучается потенциал использования высокоплотной ЭЭГ системы Electrical Geodesies с точки зрения улучшения пространственного разрешения. С одной стороны, в большинстве случаев высокоплотная ЭЭГ реплицирует пространственные характеристики разрядов, получаемые на 60-канальной ЭЭГ, регистрируемой параллельно с МЭГ. С другой стороны, в отдельных случаях именно высокоплотная ЭЭГ открывает возможность для независимой локализации разрядов, которая затрудняется с использованием 60-канальной ЭЭГ из-за выраженной пространственной диффузности паттернов (см. Рис. 1.25).

А) Усредненные паттерны

В) Локализация по МЭГ

С) Локализация по 60-канальной ЭЭГ

Мадпе1оте1ег5 (102 сИаппеЫ О ООО 5 О ОЬО Б

Р) Локализация по высокоплотной ЭЭГ

Рисунок 1.25 — Сопоставление пространственных характеристик интерикталь-ных разрядов, регистрируемых с помощью 60-канальной ЭЭГ и высокоплотной геодезической ЭЭГ

Наконец, в ряде случаев для анализа оказываются доступны иктальные данные в ситуации спонтанного возникновения приступа. В таких случаях мы осуществляем моделирование источников не с помощью подгонки диполей, а рас-

пределенными методами (в частности, М1МЕ или с использованием бимформеров (формирователей луча)).

О)

В)

о ф О О

■т щ щ ы

V

С)

Е)

,----—— - ---- л

ЕЕв (127 сЬаппеЫ 1 000 Б 1.150 5 1.300 Б 1.500 Б 1.600 Б

000 0.25

150 175

Рисунок 1.26 — Регистрация приступа с использованием МЭГ, 60-канальной ЭЭГ (А, В) и отдельного приступа - с помощью высокоплотной ЭЭГ (Б); оценка их распространения в пространстве коры (С, Г)

В рамках проводимой оценки конкордантности МЭГ и ЭЭГ с точки зрения выявления интериктальных разрядов и их локализации мы вырабатываем рекомендации по использованию совместной регистрации ЭЭГ и МЭГ данных в задачах анализа интериктальной актвиности. В рамках предоперационного картирования рекомендуется использовать одновременную регистрацию МЭГ/ЭЭГ в связи с тем, что ЭЭГ более чувствительна к возникновению разрядов и обеспечивает большую устойчивость применения автоматической детекции, а большую точность локализации обеспечивает МЭГ. Для оценки сложной морфологии и пространственных характеристик межсудорожной и иктальной активности рекомендуется использовать МЭГ. В рамках локализации эпилептогенных источников рекомендуется использовать МЭГ или данные высокоплотной геодезической системы ЭЭГ.

В качестве дальнейших шагов реализации данного проекта планируется формирование базы данных типичных МЭГ/ЭЭГ-паттернов для упрощения

последующего анализа; применение методов машинного обучения и анализа больших данных для задач прецизионной и автоматической диагностики эпилепсии; совершенствование алгоритмических решений и расширение их применения на иные клинически релевантные паттерны (в частности, ОТО, ТШСА, замедления и др.); разработка интерфейсной части программного обеспечения в соответствии с рекомендациями клиницистов и тестирование программного обеспечения; формальное сопоставление информативности низкоплотного суточного ЭЭГ-мониторинга и кратковременного исследования с использованием высокоплотной ЭЭГ; включение дополнительных модальностей анализа (в частности, ПЭТ и дМРТ).

1.5. Сопоставительный анализ физиологических паттернов и артефактов

МЭГ/ЭЭГ в норме

Помимо оценки конкордантности клинических характеристик МЭГ и ЭЭГ мы провели сопоставительный анализ паттернов в норме. Как описывалось ранее, МЭГ обладает потенциалом для достижения высокого пространственного разрешения. Она часто превосходит ЭЭГ в локализации поверхностных источников благодаря большей чувствительности к тангенциально ориентированным токам. С другой стороны, ЭЭГ лучше справляется с обнаружением радиально ориентированных токов [80]. В тех случаях, когда локализация источников оказывается схожей для обеих методик, могут наблюдаться расхождения в оценке их ориентации. Эти различия объясняются ограничениями каждого метода в распознавании определённых геометрий источников [81]. Кроме того, точность реконструкции источников в обоих методах существенно зависит от сложности используемых прямых моделей. При низком уровне SNR локализация источников с помощью ЭЭГ более чувствительна к ошибкам в моделировании головы, что ограничивает её точность в условиях присутствия значительного шума [82]. Однако высокоплотная ЭЭГ с использованием индивидуальных моделей головы может давать результаты локализации, более совпадающие с анатомическими референтными результатами, полученными с помощью функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ) [83].

При этом, вопреки распространённым представлениям, одно из исследова-нией с использованием модельных данных [84] показало, что ЭЭГ в целом обеспечивает более точную локализацию, чем МЭГ при использовании одинакового количества сенсоров. В исследовании подчеркивалось, что МЭГ характеризуется более высокой межканальной утечкой и пространственным размазыванием, особенно для глубоко расположенных или радиально ориентированных источников. При объединении данных ЭЭГ и МЭГ локализация становилась максимально точной: уменьшались как межканальная утечка, так и пространственное размазывание. В другом исследовании, проведённом на данных соматосенсорных вызванных ответов [85], сравнение методов локализации источников показало, что МЭГ обеспечивает лучшее пространственное разрешение, главным образом благодаря более высокому SNR.

Различия в принципах регистрации сигналов между МЭГ и ЭЭГ обуславливают необходимость применения различных аналитических подходов. Например, отсутствие физического референтного электрода в МЭГ, который является ключевым элементом интерпретации сигналов ЭЭГ, делает традиционные понятия, такие как "полярность" сигнала, неприменимыми. Кроме того, большое количество каналов в МЭГ затрудняет быструю зрительную оценку данных, что ограничивает использование клинических методов анализа, привычных для ЭЭГ Как подчеркивалось в [86], конструкция датчиков МЭГ влияет на восприятие нормальных вариантов активности: например, градиометры и магнитометры по-разному реагируют на глубину источников и уровень шума. Этот технический аспект подчеркивает необходимость глубокого понимания особенностей анализа данных МЭГ и значимость одновременной записи ЭЭГ для корректного распознавания паттернов в норме.

Эти различия порождают дополнительные трудности для клинических нейрофизиологов, традиционно принимающих решения исключительно на основе данных ЭЭГ. Переход к анализу данных МЭГ требует не только технического понимания специфики этой методики, но и адаптации процессов клинического принятия решений. Всё это подчеркивает необходимость специализированного обучения и обеспечения практического опыта в работе с МЭГ для специалистов, ранее сосредоточенных на ЭЭГ.

Опираясь на указанные выше мотивы, мы провели исследование, в котором сопоставили различные характеристики сигналов МЭГ и ЭЭГ, регистрируемых среди здоровых добровольцев.

1.5.1. Материалы и методы

С целью регистрации паттернов в норме мы осуществляли одновременную регистрацию МЭГ и ЭЭГ с использованием 366-канальной аппаратно-программной системы "VectorView" (Е1ека Neuromag Оу, Финляндия), включающей 204 градиометра, 102 магнитометра и 60 ЭЭГ-каналов. Аналогичная установка используется нами и для сбора данных пациентов с эпилепсией, иллюстративные примеры которых были приведены в разделе 1.4. Данные обеих модальностей регистрировались одновременно, с частотой дискретизации 1000 Гц и полосой пропускания 0,1-330 Гц.

Во время эксперимента положение головы относительно сенсорного массива МЭГ непрерывно отслеживалось с использованием специальных индукционных катушек. В ЭЭГ-монтаже в качестве референтного электрода, как правило, использовался контакт, установленный по линии роста волос; в отдельных случаях его размещали на мочке уха — это обеспечивало более чистую запись и уменьшение артефактов. Электрод "земля"фиксировался в области ключицы. Общее время проведения одной сессии составляло приблизительно 80 минут.

В исследовании участвовали 10 здоровых участника (7 женщин и 3 мужчины) в возрасте от 19 до 34 лет. Участие допускалось при отсутствии сведений об эпилепсии в анамнезе, хирургических операциях, повлиявших на целостность черепа, а также металлических имплантатов. Единственным основанием для исключения являлось наличие беременности.

Исследование проводилось в соответствии с положениями Хельсинкской декларации, с соблюдением всех требований институционального и этического комитета НИУ ВШЭ. Все участники предварительно подписали форму информированного согласия и добровольно согласились на участие в эксперименте.

Перед участием в эксперименте участники проходили процедуру частичной депривации сна — их ночной сон накануне был сокращён на три часа по сравнению с привычной продолжительностью. Данные регистрировались в следующих состояниях в указанной последовательности: открытые глаза (2 минуты); закрытые глаза (2 минуты); попеременное открытие и закрытие глаз каждые 5 секунд (1 минута); движения глаз в вертикальной плоскости (30 секунд); движения глаз в горизонтальной плоскости (30 секунд); глотание (30 секунд); облизывание губ (30 секунд); кашель (30 секунд); улыбка (30 секунд); скользящие движения головы

в горизонтальной плоскости (30 секунд); жевание (30 секунд); гипервентиляция (2 минуты).

Качественный анализ данных включал ручное обнаружение характерных физиологических паттернов и артефактов в ЭЭГ, осуществляемое клиническим экспертом. На основе выявленных паттернов были выделены и соответствующие эпохи в МЭГ-данных. Длительность эпох определялась в зависимости от продолжительности каждого паттерна. Основное внимание уделялось нескольким ключевым морфофизиологическим паттернам, включая альфа-веретёна, сенсомо-торный ритм, PSWoY (posterior slow wave of youth, или затылочные медленные волны молодых), вертексные волны, сонные веретёна, К-комплексы, POSTS (positive occipital sharp transient of sleep, позитивный затылочный острый компонент сна), артефакты моргания, жевательные артефакты, артефакты, возникающие при вынужденной улыбке, артефакты, связанные со скольжением головы, а также артефакты глотания.

Далее мы оценивали пространственные и временные характеристики, выравнивая и усредняя соответствующие эпохи для каждого участника. Мы сознательно отказались от применения сложных методов предобработки как для ЭЭГ, так и для МЭГ, чтобы напрямую оценить их чувствительность к артефактам и внутренним физиологическим особенностям сигнала. Предобработка ограничивалась полосовой фильтрацией в диапазоне 1-40 Гц, использованием усреднённого референта для ЭЭГ и интерполяцией отдельных плохих ЭЭГ-каналов без целенаправленного подавления артефактов физиологического происхождения. Кроме того, к данным МЭГ применялась процедура MaxFilter, позволяющая отделить магнитные поля, генерируемые источниками внутри мозга, от полей, порождаемых внешними источниками шума. Это обеспечивает стандартизацию данных между сессиями и участниками.

Количественный анализ включал усреднение размеченных паттернов стереотипной морфологии или частотно-временное разложение. Частотно-временные ответы (TFR, time-frequency responses) анализировались для тех паттернов, которые отличались выраженной осцилляторной активностью (альфа-ритм, сенсомоторный ритм, сонные веретёна). С этой целью использовались комплексные вейвлеты Морле. Анализ охватывал диапазон частот от 3 до 30 Гц, поскольку именно в этом диапазоне располагались доминирующие частотные компоненты соответствующих паттернов. Число циклов в вейвлетах составляло половину от их центральной частоты, что обеспечивало адаптивное разрешение,

возрастающее с увеличением центральной частоты. Кроме того, применялась z-нормализация относительно базового (дособытийного) интервала.

Дополнительно мы осуществляли локализацию источников физиологических паттернов с использованием метода минимизации нормы (MNE) [87], опираясь на стандартный шаблон МРТ "fsaverage". Параметр регуляризации подбирался с использованием метода L-кривой [88; 89], обеспечивающего баланс между точностью аппроксимации данных и нормой решения. Для осцилляторных паттернов, идентифицированных с помощью частотно-временного разложения, мы применяли обратный оператор к комплексным данным в соответствующем временно-частотном окне и визуализировали модуль полученного результата.

Особый интерес представляет сопоставление артефактов и физиологически нормальных мозговых событий, которые обладают схожей морфологией при регистрации с помощью неинвазивных методов — ЭЭГ и МЭГ

С этой целью мы провели детальный анализ отношения сигнал/шум (SNR) для выделенных морфофизиологических паттернов, используя методику, учитывающую перекрытие полей сенсоров, как описано в [90; 91]. Данный подход опирается на концепцию полной информационной ёмкости (total information capacity) для количественной оценки чувствительности каждого типа сенсоров к нейронной активности при одновременном снижении влияния шума.

Для оценки отношения сигнал/шум (SNR) для физиологических паттернов и артефактов, в соответствии с [90; 91], используется модель измерения x(t) = Gs(t) + п(£), где x(t) — вектор измерений с сенсоров, G — оператор прямой задачи, s(t) — активность нейронного источника, а п(£) — шум. Показатель SNR для каждого канала может быть определён как:

A = diag(C-1/2GRGTC-1/2), (1.13)

где C — ковариационная матрица шума измерений, а R — ковариационная матрица активности нейронных источников.

Для анализа SNR на конкретной эпохе i, соответствующей паттерну xi(t), матрица SNR A вычислялась как:

Л = С-1/^С-1/2, (1.14)

где Y — ковариационная матрица в пространстве сенсоров, полученная для х^).

Кроме того, чтобы избежать переоценки общего SNR, мы провели ортогона-лизацию каналов и вычислили вектор Л собственных значений матрицы A. Затем этот вектор использовался для оценки общей информации, содержащейся в одном элементе данных из множества М каналов:

где 1(А) представляет собой меру общей информации, содержащейся в данных, и рассчитывается с учётом вклада каждого канала.

Кроме того, для каждого нейронного источника г, при условии, что активен только данный источник, мы вычислили SNR, независимо от наблюдаемых данных:

где gi представляет топографию заданного источника, а C — ковариационная матрица шума измерений.

Затем для каждого источника г мы вычислили общую информацию, используя формулу 1.15, и сравнили полученные карты информации для трёх типов сенсоров: магнитометров, градиометров и ЭЭГ.

1.5.2. Динамические и пространственные характеристики физиологических

паттернов

В данном разделе представлены иллюстративные примеры отдельных физиологических паттернов МЭГ/ЭЭГ с результатами количественной обработки (усреднения паттернов или вычисления TFR) и локализацией источников.

Во время физиологического бодрствования закрытие глаз участника приводило к порождению альфа-веретён (см. Рис. 1.27). Как и ожидалось, данный морфофизиологический паттерн характеризуется затылочной топографией. Временные ряды МЭГ и ЭЭГ (панель A) фиксировали альфа-веретёна с различной степенью пространственной точности. Записи МЭГ выявляли более фокальные и пространственно дифференцированные паттерны по сравнению с широким распределением в ЭЭГ Примечательно, что магнитометры МЭГ демонстрировали

м

(1.15)

А = diag(C-1/2g¿ £ С-1/2)

(116)

ту же латерализацию источника альфа-ритма в левое полушарие, что и ЭЭГ, в то время как градиометры подчёркивали билатеральную структуру корковых источников альфа-активности.

Сгас1юте1ег8 (204 сЬаппе1в)

Сгас1юте1ег8

Рисунок 1.27 — Динамические и пространственные характеристики альфа-веретён. (А) Пример проявления паттернов в многоканальных временных рядах МЭГ/ЭЭГ, зарегистрированных в правых затылочных областях. (В) TFR-графики, представляющие средний паттерн по всем участникам (13 эпох), дополненные топографиями, соответствующими выраженной мощности паттерна. Красный прямоугольник на графике (А) обозначает эпоху, временное окно которой соответствует представленному на (В). Красная стрелка указывает на момент начала паттерна. (С) Визуализация результатов локализации паттерна на частоте 11 Гц

Сенсомоторный ритм ^М^ в диапазоне 9-11 Гц наблюдался в фронто-центральных зонах ЭЭГ, демонстрируя выраженную латерализацию в правых сенсомоторных областях для всех трёх типов сенсоров (Рис. 1.28). Во временных рядах все три модальности — градиометры, магнитометры и ЭЭГ — демонстрировали выраженные аркообразные формы. Эти арки возникают за счёт наличия гармоник, являющихся целыми кратными основной частоты SMR. В то время как ЭЭГ отражала более широкое распределение активности с смещением к височно-теменному узлу, МЭГ — особенно магнитометры — выявляли более локализованные паттерны, сосредоточенные в области сенсомоторной коры по обе стороны центральной борозды. Также можно отметить, что локализации,

полученные при анализе источников ЭЭГ, выглядят более центральными и смещёнными по сравнению с источниками, реконструированными по данным МЭГ, что, возможно, объясняется изначально меньшей точностью прямой модели ЭЭГ по сравнению с МЭГ.

в)

Gradiometers (204 channels)

Рисунок 1.28 — Динамические и пространственные характеристики сенсомо-торного ритма. (А) Пример паттернов в многоканальных временных рядах МЭГ/ЭЭГ правой центральной области. (В) TFR-графики, представляющие усреднённый паттерн по испытуемым (2 эпизода), сопровождаемые топографи-ями, соответствующими наиболее выраженному проявлению паттерна. Красные прямоугольники на графике (А) обозначают эпизоды с временным окном, совпадающим с представленным на (В). Красная стрелка указывает на начало паттерна. (С) Визуализация результатов локализации паттерна на частоте 11 Гц

В структуре основного ритма у одного из участников эпизодически регистрировались биокципитальные дельта-волны, не нарушающие основную ритмичность, что указывает на физиологический паттерн, известный как «задние медленные волны молодых» (PSWoY, posterior slow waves of youth) (рис. 1.29). В ЭЭГ PSWoY характеризуются более выраженной пиковой амплитудой, отражающей повышенную чувствительность метода к радиально ориентированным корковым источникам. Графики усреднений и топографические карты (панель B) дополнительно подчеркивают пространственное распределение PSWoY: в МЭГ оно представлено более локализованно, тогда как в ЭЭГ наблюдается более широкое распространение, что соответствует более низкому пространственному разрешению метода и его повышенной чувствительности к радиально

ориентированным источникам. Локализации PSWoY по данным обоих типов МЭГ-сенсоров демонстрируют высокую степень согласованности и отражают чёткую пространственную структуру, указывающую на вовлечение 2-3 взаимосвязанных корковых областей в каждом из полушарий. Если вновь обратиться к временным рядам (рис. 1.29.А), можно заметить, что по мере перехода от ЭЭГ к градиометрам МЭГ наблюдается следующая картина: сначала — глобальное, слабо разрешённое по пространству представление (ЭЭГ), затем — более детализированная пространственно-временная динамика по данным магнитометров МЭГ, и, наконец, — высокодетализированное изображение с высокой частотной (как по пространству, так и по времени) разрешающей способностью градиомет-ров МЭГ Отдельно следует отметить, что комбинация ЭЭГ и МЭГ позволяет легко избежать ошибочной интерпретации остро-волнового паттерна, наблюдаемого в ряде каналов градиометров, как межприступного эпилептиформного разряда.

с)

Сга(1юте1ег8

Рисунок 1.29 — Динамические и пространственные характеристики PSWoY (А) Пример паттернов в многоканальных временных рядах МЭГ/ЭЭГ из левых затылочных областей. (В) Графики усреднения, представляющие паттерн (1 эпизод), сопровождаемые топографиями, демонстрирующими наиболее выраженное проявление паттерна. Красный прямоугольник на графике (А) указывает на эпизод с временным окном, совпадающим с представленным в (В). Красная стрелка отмечает пик паттерна. (С) Визуализация результатов локализации паттерна

Когда участники были проинструктированы перейти в состояние сна, у всех были зафиксированы первая и вторая стадии сна без быстрого движения глаз

(поп-ЯЕМ), которые характеризовались постепенным снижением альфа-ритма, появлением ритмичности с низкой амплитудой и смешанной частотой, регистрацией вертексных волн (рис. 1.30), возникновением сонных веретен (рис. 1.31) в лобных и центральных областях, регистрацией К-комплексов (рис. 1.32) — высокоамплитудных биполярных или триполярных потенциалов, преимущественно во фронтальных областях, а также положительных затылочных острых транзиен-тов сна (POSTs) (рис. 1.33).

Изображенные на Рис. 1.30.В, вертексные потенциалы, зарегистрированные с помощью МЭГ-сенсоров, демонстрировали «квадрупольные» топографии, тогда как ЭЭГ-каналы - диффузный пространственный рисунок, соответствующий радиально ориентированному глобальному источнику. Примечательно, что два выделенных эпизода вертексных волн (рис. 1.30.В) отличаются. Это можно заключить как по соотношениям амплитуд в топографическом распределении ЭЭГ, так и — в более наглядной форме — по временным рядам МЭГ. Первый эпизод чётко различим во всех трёх типах каналов, при этом МЭГ обеспечивает более высокую пространственную детализацию. Второй же эпизод слабо выражен в выбранных МЭГ-каналах, что может указывать либо на преимущественно радиальную ориентацию его нейронного источника, либо — в случае, если он хорошо различим в другом подмножестве МЭГ-каналов, — ещё раз подчёркивать превосходящую пространственную разрешающую способность МЭГ.

Рисунок 1.30 — Динамические и пространственные характеристики вертексных волн. (A) Пример паттернов в многоканальных временных рядах МЭГ/ЭЭГ из левых центральных областей. (B) Графики, представляющие паттерн, усредненный по испытуемым (289 эпох), сопровождаемые топографиями, демонстрирующими наиболее выраженные проявления паттерна. Красные прямоугольники на графике (A) обозначают 2 эпохи с временным окном, совпадающим с представленным на графике (B). Красные стрелки указывают на пик паттерна. (C) Визуализация результатов локализации паттерна

Сонные веретёна преимущественно регистрировались во второй стадии поп-ЯЕМ сна и были чётко различимы в сигналах ЭЭГ (Рис. 1.31). Частотно-временное представление (Рис. 1.31, В) указало на резкое увеличение мощности вокруг 15 Гц во всех трёх типах сенсоров. Среди них наиболее пространственно специфичный паттерн наблюдался в магнитометрах: активность веретён была преимущественно локализована в фронто-париетальных областях. При этом источники, реконструированные по данным ЭЭГ, располагались в верхнетеменных областях, смещённых постериорно по сравнению с локализациями, полученными на основе данных МЭГ.

Рисунок 1.31 -- Динамические и пространственные характеристики сонных веретён. (А) Пример паттернов в многоканальных временных рядах МЭГ/-ЭЭГ из правых центральных областей. (В) TFR-графики, отражающие паттерн, усреднённый по испытуемым (63 эпизода), сопровождаемые топографиями, демонстрирующими наиболее выраженное проявление паттерна. Красный прямоугольник на графике (А) обозначает эпизод с временным окном, равным тому, что показано на (В). Красная стрелка указывает на пик паттерна. (С) Визуализация результатов локализации паттерна на частоте 15 Гц

Пространственные характеристики К-комплексов в МЭГ оказались более сложными и локализованными в нижне-передних отделах височных долей, включая височные полюса (Рис. 1.32). В ЭЭГ К-комплексы демонстрировали типичную центральную топографию, однако анализ источников также выявил активацию в нижних отделах височной коры, более диффузную и смещённую вверх и позади по сравнению с распределением источников, реконструированных по данным МЭГ. В МЭГ К-комплексы проявлялись более симметрично: как гра-диометры, так и магнитометры выявляли билатеральную активность в височных областях. Такое распределение объясняется преобладающей чувствительностью МЭГ к сигналам, порождаемым тангенциально ориентированными корковыми источниками, в меньшей степени подверженными влиянию радиальных компонент, доминирующих в ЭЭГ. К-комплексы могут выступать очередным примером "смешивания"активации симметрично расположенных диполей на ЭЭГ, наблюдаемого в слуховых потенциалах или описанного на примере билатеральных интериктальных разрядов в разделе 1.4.

А)

2 сэ

В)

Рисунок 1.32 — Динамические и пространственные характеристики К-комплексов (А) Пример паттернов в многоканальных временных рядах МЭГ/ЭЭГ из правых фронтальных областей. (В) Графики, представляющие усреднённый паттерн по испытуемым (73 эпизода), сопровождаемые топографиями, демонстрирующими наиболее выраженное проявление паттерна. Красные прямоугольники на графике

(A) обозначают два эпизода с временным окном, равным тому, что показано на

(B). Красные стрелки указывают на пик паттерна. (С) Визуализация результатов локализации паттерна

POSTS-комплексы наиболее отчётливо регистрировались в затылочных областях (рис. 1.33). Эти волны представляли собой острые, монофазные события в дельта-диапазоне с крутым нарастающим фронтом и более медленным спадом — характерный морфологический паттерн, соответствующий описаниям POSTS. Градиометры фиксировали кратковременные высокоамплитудные паттерны с чёткой инверсией полярности в соседних каналах, что указывает на локальный тангенциально ориентированный дипольный источник. В ЭЭГ POSTS проявлялись как острые волны с более широким пространственным распространением. Примечательной особенностью положительных острых транзиентов сна (POSTS) является то, что если на ЭЭГ они представлены симметричными волнами с отрицательной полярностью при усреднённом референте, то на МЭГ их морфология сопоставима с морфологией интериктальных разрядов, что может приводить к ложным срабатываниям алгоритмов автодетекции, если не брать во внимание пространственные характеристики этих паттернов. Существование таких паттер-

нов подчёркивает необходимость уточнения критериев, на которые опираются автодетекторы разрядов.

Gradiometers

Рисунок 1.33 — Динамические и пространственные характеристики положительных острых транзиентов сна (POSTS). (A) Пример паттернов в многоканальных временных рядах МЭГ/ЭЭГ из правых затылочных областей. (B) Графики, представляющие усреднённый паттерн по испытуемым, сопровождаемые то-пографиями, демонстрирующими наиболее выраженное проявление паттерна. Красные прямоугольники на графике (A) обозначают временное окно, равное тому, что показано на (B). Красные стрелки указывают на начало паттерна. (C) Визуализация результатов локализации паттерна

1.5.3. Динамические и пространственные характеристики артефактов

Во время записи в состоянии физиологического бодрствования артефакты моргания регистрировались с типичной дипольной топографией в лобных долях (см. рис. 1.34). Примечательно, что морфология паттернов, наблюдаемых в МЭГ и ЭЭГ (панель А), существенно различается для данного типа событий. В отличие от большинства других представленных паттернов, временные ряды МЭГ в градиометрах при моргании оказываются более схожими между собой, чем в магнитометрах. В каналах градиометров, в отличие от магнитометров, можно

наблюдать резкие ступенчатые изменения сигнала, аналогичные тем, что доминируют в записях ЭЭГ.

А) I 1 В)

-100 -0.75 -0.50 -0.25 0.00 0.25 0.50 0.75 100

Рисунок 1.34 — Динамические и пространственные характеристики артефактов моргания. (A) Пример паттернов в многоканальных временных рядах МЭГ/ЭЭГ из правых лобных областей. (B) Графики, представляющие усреднённый паттерн (415 эпох), с топографиями, демонстрирующими наиболее выраженное проявление паттерна. Красные прямоугольники на графике (A) изображают 2 эпохи с временными окнами, равными показанным в (B). Красные стрелки указывают на пик паттерна

Во время регистрации артефактов жевания (рис. 1.35) и вынужденной улыбки (рис. 1.36) в ЭЭГ-каналах фиксировались выраженные миографические артефакты, преобладающие в сигнале и маскирующие остальную активность. В то время как в градиометрах и ЭЭГ преобладала локальная мышечная активность, магнитометры отражали крупный дипольный паттерн, вероятнее всего связанный с активностью языка, который, как известно, формирует диполь, ориентированный в задне-переднем направлении [92]. См. также [93] для дополнительных сведений об электрических свойствах языка.

-1.5 -1.0 -0.5 00 0.5 1-0 1.5

Типе (б)

___________________________, -1.5 -1.0 -0.5 ^ 00 0.5 1.0 15

Рисунок 1.35 — Динамические и пространственные характеристики артефактов жевания. (А) Пример паттернов в многоканальных временных рядах МЭГ/ЭЭГ с левых теменных областей. (В) Графики, представляющие паттерн, усреднённый по участникам (19 эпох), с топографиями, демонстрирующими наиболее выраженное проявление паттерна. Красные прямоугольники на графике (А) обозначают 2 эпохи с временными окнами, эквивалентными показанным на (В). Красные стрелки указывают на начало паттерна

Рисунок 1.36 — Динамические и пространственные характеристики артефактов, возникающих при вынужденной улыбке. (А) Пример паттернов в многоканальных временных рядах МЭГ/ЭЭГ с правых теменных областей. (В) Графики, представляющие паттерн, усреднённый по участникам (14 эпох), с топографи-ями, демонстрирующими наиболее выраженное проявление паттерна. Красные прямоугольники на графике (А) обозначают 2 эпохи с временными окнами, эквивалентными показанным на (В). Красные стрелки указывают на начало паттерна

Кроме того, были зафиксированы сложные артефакты, возникающие в результате движений головы, которые могут спонтанно возникать и в естественных условиях. Эти артефакты в основном затрагивали лобные и теменные области и включали в себя компоненты как высоких, так и низких частот (Рис. 1.37).

Рисунок 1.37 — Динамические и пространственные характеристики артефактов, возникающих из-за движений головы. Примеры паттернов в многоканальных МЭГ/ЭЭГ левых лобных (А) и левых теменных (В) областей. (С) Графики, представляющие паттерн, усреднённый по участникам (11 эпоход), сопровождающиеся топографиями, демонстрирующими наиболее выраженное проявление паттерна. Красные прямоугольники на графиках (А) и (В) обозначают эпоху с временным окном, равным демонстрируемому на графике (С). Красная стрелка указывает на начало паттерна (С)

Наконец, глотание вызывало высокоамплитудные ритмические артефакты, затрагивающие лобные области (рис. 1.38) и имеющие меандроподобный временной профиль, регистрируемый сенсорами всех трёх модальностей.

Рисунок 1.38 — Динамические и пространственные характеристики артефактов, вызванных произвольным глотанием. (А) Пример паттернов в многоканальных временных рядах МЭГ/ЭЭГ с правых лобных областей. (В) Графики, представляющие усредненный паттерн по участникам (39 эпох), сопровождающиеся топографиями, демонстрирующими наиболее выраженное проявление паттерна. Красный прямоугольник на графике (А) отображает эпоху с временным окном, равным показанному на (В). Красная стрелка указывает на пик паттерна

1.5.4. Оценка соотношения сигнал-шум (SNR) для трёх типов сенсоров

Для оценки чувствительности различных типов сенсоров к нейронным сигналам и артефактам мы провели подробный анализ SNR и общей информации по данным ЭЭГ, магнитометров и градиометров. Чтобы избежать завышения общей оценки SNR, мы выполнили ортогонализацию каналов, что позволило получить собственные значения для матрицы значений SNR (см. [90]). Полная информация вычислялась для ковариационных матриц A, извлечённых из данных, зарегистрированных с помощью трёх различных типов сенсоров. Гистограммы на рис. 1.39 показывают, что значения полной информации, полученные с ЭЭГ-сенсоров,

смещены влево (в сторону меньших показателей) относительно значений, соответствующих обоим типам МЭГ-сенсоров (см. рис. 1.39).

Distributions of the total information Logarithmic scale

Рисунок 1.39 — Гистограммы распределения полной информации (/(А)) для ЭЭГ, магнитометров и градиометров в линейной (слева) и логарифмической (справа) шкалах

Для оценки различий в общей информации /(А) между тремя типами сенсоров был проведен тест Краскала-Уоллиса. Результаты показали статистически значимые различия между группами сенсоров, Н(2) = 1041.60, р < 0.001. Последующие парные сравнения с использованием теста Данна с коррекцией Бонферрони подтвердили значительные различия между всеми типами сенсоров. Градиометры (М = 0.0272) характеризовались значимо более высокими показателями общей информации по сравнению как с магнитометрами (М = 0.0140, р < 0.001), так и с ЭЭГ (М = 0.0083, р < 0.001). Магнитометры также продемонстрировали значимо более высокую общую информацию по сравнению с ЭЭГ (р < 0.001).

Оценка БЫЯ уже на основе данных была проведена с использованием моргания и глотания как примеров артефактов, а вертексных волн и К-комплексов -как примеров физиологических сигналов.

Для анализа влияния типа паттерна (мигание, глотание, вертексные волны, К-комплексы), типа сенсора (ЭЭГ, магнитометры, градиометры) и их взаимодействия на общее количество информации был проведен двухфакторный дисперсионный анализ. Результаты продемонстрировали значимые эффекты как для типа паттерна, ^(3, 2436) = 138.23, р < 0.001, ?72 = 0.145, так и для типа сенсора, ^(2, 2436) = 8877.35, р < 0.001, ?72 = 0.8 79. Также было выявлено значимое вза-

имодействие между типом паттерна и типом сенсора, ^(6, 2436) = 202.56, р < 0.001, = 0.333.

Для оценки парных различий в общем количестве информации между типами сенсоров (ЭЭГ, градиометры и магнитометры) были проведены пост-хок сопоставления с использованием теста Тьюки (см. рис. 1.40, А). Градиометры (М = 33.24) продемонстрировали значимо более высокое количество информации по сравнению с ЭЭГ (М = 13.51, р < 0.001). Магнитометры (М = 17.66) также характеризовались значимо более высоким количеством информации, чем ЭЭГ (М = 13.51, р < 0.001). Кроме того, градиометры (М = 33.24) демонстрировали значимо более высокое количество информации по сравнению с магнитометрами (М = 17.66, р < 0.001).

Также были проведены пост-хок сравнения с использованием теста Тью-ки для оценки различий в общем количестве информации между паттернами (моргание, глотание, вертексные волны и К-комплексы) в каждой группе каналов независимо (см. рис. 1.40, В). Для градиометров К-комплексы (М = 39.29) продемонстрировали значимо более высокое количество информации по сравнению с морганием (М = 30.55, р < 0.001), глотанием (М = 31.48, р < 0.001) и вертекс-ными волнами (М = 35.82, р < 0.001). Вертексные волны (М = 35.82) также продемонстрировали значимо более высокое количество информации по сравнению с морганием (М = 30.55, р < 0.001) и глотанием (М = 31.48, р < 0.001).

Для магнитометров К-комплексы (М = 22.12) продемонстрировали значимо более высокое количество информации по сравнению с морганием (М = 16.23, р < 0.001), глотанием (М = 17.18, р < 0.001) и вертексными волнами (М = 18.66, р < 0.001). Вертексные волны (М = 18.66) также показали значимо более высокое количество информации по сравнению с морганием (М = 16.23,р < 0.001) и глотанием (М = 17.18,р < 0.01).

Для ЭЭГ наблюдались противоположные тенденции: глотание (М = 22.26) продемонстрировало значительно большее количество информации по сравнению с морганием (М = 14.74,р < 0.001), К-комплексами (М = 12.83, р < 0.001) и вертексными волнами (М = 10.73, р < 0.001). Моргание (М = 14.74) характеризовалось значимо большим количеством информации по сравнению с вертексными волнами (М = 10.73, р < 0.001) и К-комплексами (М = 12.83, р < 0.01). Кроме того, К-комплексы (М = 12.83) продемонстрировали значимо большее количество информации по сравнению с вертексными волнами (М = 10.73,р < 0.001).

Топографии значений (см. Рис. 1.40, С) совпадают с топографиями соответствующих усредненных паттернов для каждого типа сенсоров. Это сходство предполагает, что распределение БЫЯ по сенсорам отражает пространственные характеристики исходных нейронных сигналов и артефактов.

A) Total information for different sensors

ин 1

ï ; 1 —т—

1 нн

grad

mag

EEG

В) Total information for different patterns

grad

1 1 О в ï 8 1 ■ туре of pattern ■■ Blinks в inqtrttwn ■■ M>rtRX ■■ ^complexes

J Г и *** 1 1

■ 1 * г TJ ° 1 0 ■ 1 4 ■ § 1

я 4*

mag

EEG

С) Spatial distributions of SNR values

Blinks Ingestion Vertex

grad

K-complexes

mag

eeg

1.5

1.0 §

L

0.5

Рисунок 1.40 — Общая информация по паттернам (моргание, глотание, вер-тексные волны и K-комплексы) для каждого типа сенсора (градиометры, магнитометры и ЭЭГ). (А) Сравнение между типами каналов. (В) Сравнение между типами паттернов. (С) Пространственное распределение значений SNR

1.5.5. МЭГ/ЭЭГ - комплементарность или взаимозаменяемость?

Описанное в разделе 1.5 исследование позволило осуществить всесторонний анализ пространственных и динамических характеристик основных физиоло-

гических паттернов и артефактов в одновременных записях МЭГ и ЭЭГ. Путём систематического анализа распространённых нейрофизиологических волн и не нейронных помех мы подчёркиваем комплементарный характер рассматриваемых модальностей, акцентируя внимание на их сильных сторонах и ограничениях в контексте регистрации мозговой динамики. Исследование было проведено командой врачей и нейроучёных, что позволило объединить клиническую и научную перспективы для многогранной интерпретации полученных результатов.

Полученные нами результаты подтверждают, что МЭГ и ЭЭГ по-разному отражают физиологическую активность в силу различий их биофизических свойств. ЭЭГ обладает повышенной чувствительностью к радиально ориентированным источникам, что проявляется в чёткой затылочной топографии альфа-веретён и выраженном проявлении задних медленных волн молодых (PSWoY). В то же время МЭГ обеспечивает более фокальные и пространственно разрешённые представления на коре. Эти различия между МЭГ и ЭЭГ могут быть объяснены гетерогенностью корковых источников, лежащих в основе физиологических паттернов: то, что в ЭЭГ выглядит как выраженные осцилляции, на деле может представлять собой сумму разнонаправленной корковой активности, которая точнее разделяется при помощи МЭГ. Наши наблюдения согласуются с ранее описанной высокой синхронизацией корковых осцилля-ций, регистрируемых в ЭЭГ, а также с быстрыми фазовыми, межполушарными и пространственными смещениями, выявляемыми в МЭГ [94]. Эти расхождения позволяют предположить, что сонные веретёна зарождаются в фокальных корковых областях (лучше регистрируемых с помощью МЭГ), прежде чем распространяться на более обширные зоны, фиксируемые ЭЭГ Согласно данным [95], веретёна в МЭГ начинаются примерно на 150 мс раньше и заканчиваются на 250 мс позже, чем в ЭЭГ.

Тем не менее, использование МЭГ сопряжено с рядом ограничений, поскольку отдельные паттерны могут не фиксироваться из-за зависимости амплитуды МЭГ-сигнала от ориентации и глубины источника. Это снижает способность МЭГ выявлять определённые корковые генераторы. Указанные ограничения подчёркивают необходимость разработки продвинутых методов моделирования, направленных на повышение точности интерпретации и прикладной ценности МЭГ-измерений.

Кроме того, различия в локализации связанных со сном волн (например, сонных веретён, К-комплексов, вертексных волн) между МЭГ и ЭЭГ подчёркива-

ют их взаимодополняющее значение в исследованиях сна. В нашем исследовании локализация вертексных волн демонстрировала квадрупольный паттерн с распространением в сенсомоторные области, что может свидетельствовать о более широком вовлечении коры, чем предполагалось ранее. Проведённые прежде работы, преимущественно основанные на данных МЭГ, последовательно указывали на центральное происхождение вертексных потенциалов во сне, особенно в области сенсомоторной коры. Это связывается с обработкой сенсорной информации во сне, при которой вертексные острые волны ассоциируются с первичными сенсомоторными зонами, отвечающими за обработку слуховых и тактильных стимулов [96]. Кроме того, ранее было установлено, что ритмическая слуховая стимуляция вызывает выраженные вертексные ответы, тесно связанные с физиологическими изменениями, такими как сердечная активность [97]. Эти данные позволяют предположить, что вертексная активность может играть двойную роль — участвуя как в сенсорной обработке информации во сне, так и в моторном контроле при отсутствии произвольных движений. Несмотря на то что функциональное значение вертексных волн до конца не определено, одно из наиболее распространённых предположений заключается в их роли в регуляции порога пробуждения в ответ на сенсорные стимулы [96]. Полученные нами результаты, демонстрирующие более распределённый паттерн активации, могут указывать на вовлечение более широкой корковой сети, что, возможно, отражает интегратив-ный механизм, лежащий в основе сенсомоторных процессов, связанных со сном.

В проведенном исследовании сонные веретена демонстрировали фронто-париетальные топографии для данных МЭГ, тогда как в ЭЭГ распределение активации было смещено назад. Это согласуется с предположением о талами-ческом происхождении веретён и их проекции в различные корковые области по таламо-корковым путям [98; 99]. Градиометры МЭГ, чувствительные к локальным тангенциальным токам, преимущественно регистрируют веретёна в лобных и центральных областях, где таламо-корковая связь наиболее выражена. Напротив, ЭЭГ, фиксирующая как тангенциальные, так и радиальные диполи, демонстрирует более широкое распределение, распространяющееся до затылочных зон. Это согласуется с известными паттернами распространения веретён: медленные веретёна смещаются в передние области, тогда как активность быстрых веретён движется в направлении задних отделов [100].

Примечательно, что в МЭГ К-комплексы локализовались в области височных полюсов, тогда как в ЭЭГ они преимущественно наблюдались в лобных

отделах. Физиологическая интерпретация К-комплексов в особенности требует решения обратной задачи для корректной локализации и понимания их коркового происхождения, что подчёркивает методологические сложности, сопряжённые с их исследованием.

Полученные нами результаты в значительной степени согласуются с данными, представленными в работе [86], которая является одной из немногих, исследующих варианты нормы одновременно в ЭЭГ и МЭГ Несмотря на то что набор анализируемых паттернов лишь частично совпадал (включая альфа-ритм, сенсомоторный ритм (мю-ритм), POSTS, вертексные волны и К-комплексы), были выявлены ключевые совпадения. В частности, наши данные о париетально-затылочной топографии альфа-ритма и латерализованном распределении мю-ритма соответствуют описаниям, приведённым в указанной работе. Аналогичным образом, характеристика POSTS-комплексов как затылочного диполя вблизи средней линии, активация которого обладает островершинной формой, соответствует нашим наблюдениям и локализации. Однако существенное расхождение возникло в отношении вертексных волн. В [86] в качестве основных генераторов этого паттерна были определены глубокие срединные корковые области, что авторы объясняли ограничениями модели одиночного эквивалентного токового диполя при применении к сложным, распределённым сигналам. В отличие от этого, используемое нами распределённое моделирование источников позволило получить более полное представление, выявив несколько вкладывающихся диполей в МЭГ. Это указывает на то, что методы, основанные на распределённых, а не единичных диполях, могут обеспечивать более высокую точность при пространственно-временном описании нейрофизиологических паттернов. Это особенно важно в случаях, когда наблюдаемые данные формируются синхронно активными источниками [101].

Помимо указанных методологических различий, наше исследование выходит за рамки работы [86], включив в себя групповую аналитику с усреднением по участникам и паттернам, а также систематическое моделирование источников для всех выявленных паттернов. Более того, мы проанализировали как физиологические паттерны, так и артефакты, что значительно расширяет охват и обобщающую силу полученных результатов.

Физиологические и двигательные артефакты наблюдались как в МЭГ, так и в ЭЭГ, при этом результаты визуальной оценки оказались сопоставимыми между двумя модальностями. Артефакты сохранялись в МЭГ даже после предваритель-

ной обработки с использованием МахБШег. Хотя первоначальный визуальный осмотр указывал на сопоставимую нагрузку артефактов в обеих модальностях, более глубокий количественный анализ выявил модальностно-зависимые различия в их выраженности.

Дополнительный анализ отношения сигнал/шум выявил значимые

зависящие от модальности различия в точности передачи сигнала. Результаты показывают, что наиболее полная информация фиксируется градиометрами МЭГ, за ними следуют магнитометры и, затем, ЭЭГ. Однако МЭГ также ограничен быстрым спадом напряжённости магнитного поля с увеличением расстояния, что снижает его чувствительность к глубоко расположенным корковым источникам. Широкий динамический диапазон паттернов, регистрируемых с помощью МЭГ, подчёркивает его потенциал, но также указывает на важность разработки носимых систем МЭГ (на базе магнитометров с оптической накачкой (OPMs) и датчиков на основе феррит-гранатов иттрия, YIGM) для повышения доступности метода и обеспечения чувствительности к глубоким источникам [102—105].

Анализ полной информации также показал, что МЭГ обеспечивает более различимые представления физиологических паттернов по сравнению с ЭЭГ Особенно заметно это в случае вертексных потенциалов и К-комплексов, для которых значения полной информации в МЭГ были значительно выше, чем в ЭЭГ, что указывает на потенциально более высокую точность МЭГ в детектировании кратковременных корковых событий. Примечательно, что для физиологических паттернов полная информация была выше в МЭГ, тогда как для артефактов — в ЭЭГ Это позволяет предположить, что хотя МЭГ обеспечивает более детализированное представление нейрофизиологической активности, ЭЭГ остаётся особенно чувствительной к компонентам сигнала не нейронального происхождения, что может быть полезно, например, для обнаружения внешне индуцированных помех и оценки их влияния на мозговую активность. Кроме того, достижения в области технологии усилителей позволяют ожидать, что в будущем сверхплотные ЭЭГ-системы с пониженным уровнем шума смогут обеспечить более высокое пространственное разрешение и потенциально сократить разрыв в точности локализации между двумя модальностями [106; 107].

Представленные в данном исследовании результаты подчёркивают необходимость интеграции МЭГ и ЭЭГ в нейрофизиологических исследованиях и клинической практике. Несмотря на то что ЭЭГ остаётся «золотым стандартом» клинической нейрофизиологии благодаря своей доступности и устоявшимся

диагностическим протоколам, МЭГ обладает очевидными преимуществами в пространственном разрешении, устойчивости к артефактам и точности локализации источников. Обнаруженные различия между МЭГ и ЭЭГ подчёркивают потенциал мультимодального подхода для повышения чувствительности и точности в обнаружении и характеристике как патологической, так и физиологической мозговой активности. В контексте эпилептологических исследований повышенная пространственная точность МЭГ при идентификации корковых генераторов эпилептиформной активности поддерживает её использование в качестве дополнительного инструмента при предоперационной оценке. Аналогично, различающаяся чувствительность МЭГ и ЭЭГ указывает на то, что их сочетанное применение может обеспечить более целостное понимание нейрофизиологии и её клинических проявлений.

Результаты исследований, описанные в данной главе, демонстрируют потенциал МЭГ и в области обнаружения ограниченных во времени паттернов (как в норме, так и в случае эпилепсии), и в области их точной локализации в пространстве коры. Помимо задачи детекции и локализации паттернов, актуальны и задачи более сложного моделирования распространения сигналов, лежащих в основе этих паттернов. В частности, распространение сигнала в интерикталь-ных разрядов возможно моделировать с помощью скрытых марковских моделей (HMM) [3], так и с опорой на волновую динамику [4]. Также это моделирование допустимо осуществлять, учитывая взаимодействия между эпилептогенными очагами в рамках функционального и/или структурного коннектома. Разработке алгоритмических средств для оценки функциональной связности на основе данных МЭГ/ЭЭГ и посвящена Глава 2.

Глава 2. Сетевой анализ на основе МЭГ/ЭЭГ 2.1. Когерентность и обуславливающие её механизмы

Функциональная связность - ключевое понятие, используемое при исследовании процессов функциональной интеграции, которая в свою очередь обеспечивает коллективное действие подсистем головного мозга, обеспечивающих наше поведение [108]. Описанная как статистическая зависимость между "пространственно удаленными нейрофизиологическими событиями" [109], функциональная связность широко изучается с использованием таких неинвазивных методик, как ЭЭГ и МЭГ Вместе с методами локализации нейрональных источников эти технологии неинвазивной функциональной нейровизуализации с высоким временным разрешением позволяют оценивать различные виды статистической взаимосвязи электрической активности пространственно удаленных популяций нейронов.

Одним из самых распространенных способов оценки функциональной связности является количественная оценка осцилляторной (ритмической) нейронной активности. Возникающие на основе ритмичных разрядов множества отдельных нейронов, вызывающих значительные изменения в окружающем электромагнитном поле, нейронные осцилляции считаются отражением внутренней динамической координации распределенных ответов мозга [5; 110]. Эта координация не во всех случаях обеспечивается внешними стимулами и не является лишь эпифеноменом анатомических связей. Общие функции нейронных осцилляций, независимые от поддерживающих их областей мозга, включают селективность частоты входных сигналов, которая регулируется изменением проводимости мембраны [111—114]; связывание клеточных ансамблей за счёт синхронизации в отличие от энергозатратных изменений в силе синаптических связей между ансамблями [115; 116]; консолидацию памяти и формирование когнитивных репрезентаций [117; 118].

Разнообразие метрик, направленных на оценку нейронных осцилляторных взаимодействий, можно классифицировать по направленности функциональных связей, затрагиваемому домену (временной или частотный), а также по предположению о соблюдении модели статистических зависимостей [119]. Анализ 42

методов с использованием симуляционных данных [120] показал, что каждый из них имеет свои преимущества и недостатки. Например, среди всех методов, основанных на моделях, оценка причинности по Грейнджеру [121; 122] позволила восстановить большинство исходных структур взаимосвязей. Приблизительно тот же уровень производительности показало вычисление связности на основе коэффициентов многомерной авторегрессии (МУАЯ) в частотном домене [123; 124]. Однако данные метрики оказались чувствительными к изменениям силы связности. Методы, не основанные на моделях, показали достойные результаты для ненаправленных взаимодействий, и именно эти методы представляют для нас наибольший интерес в рамках данного диссертационного исследования.

Линейные метрики синхронизации могут оценивать амплитудные, фазовые или фазо-амплитудные связи. Выбор целевого свойства определяется рассматриваемой гипотезой. Амплитудная связность используется для оценки временного соотнесения изменений в огибающей мощности нейронных осцилляций и отражает крупномасштабные взаимодействия коры, схожие с ранее установленными по данным фМРТ паттернами связности [125]. Фазовая связность характеризует взаимодействия нейронных осцилляций на сходных частотах и отражает частотно-специфические параметры работы мозга [126].

Амплитудные и фазовые показатели связности не являются взаимозаменяемыми, поскольку огибающие различных нейронных осцилляций могут коррелировать, даже если их фазы случайным образом сдвинуты, и наоборот. Эта относительная независимость двух типов связей была выделена для многих кортикальных областей и частот [127; 128]. Еще одно отличие между двумя режимами связности заключается в том, что фазовая связность относится к более быстрым осцилляциям, а амплитудная — к более медленным, обычно возникающим на частотах ниже 0.1 Гц. Например, недавно было установлено, что инфранизкочастотная спонтанная амплитудная связь, вероятно, обусловлена динамикой концентрации ионов [129]. В другом исследовании МЭГ-сигналов [130] было продемонстрировано, что амплитудная связность более устойчива, чем фазовая, хотя оба типа связей проявляют дальнезависимые корреляции. Таким образом, с точки зрения физиологической интерпретации, амплитудная связность менее информативна, чем фазовая, поскольку обеспечивается скорее общими изменениями состояния мозга на медленных временных масштабах.

Одна из широко используемых мер фазовой связности - когерентность. Она свойственна паре узкополосных сигналов с постоянным фазовым сдвигом

относительно друг друга. Функциональная роль когерентности обсуждается в теории "коммуникации через когерентность" [131—133]. Нейронные осцилляции можно представить как последовательности возбуждения и торможения. Когерентные осцилляции модулируют постсинаптическую возбудимость и си-наптический вход таким образом, что сигналы поступают в моменты наибольшей восприимчивости к входящим сигналам. Это приводит к увеличению вероятности постсинаптического разряда и усилению чувствительности к синаптическому входу. Иными словами, восприимчивость постсинаптической группы нейронов определяется степенью когерентности данной пресинаптической группы с постсинаптической. В отсутствие когерентности входные сигналы приходят на случайных этапах цикла возбудимости, что препятствует эффективной коммуникации.

Исследования фазовой синхронизации в зрительной коре кошек и обезьян продемонстрировали механизмы коммуникации через когерентность [134]. Фазовые отношения на частоте 60 Гц разделили на «хорошие» и «плохие» и оценивали взаимодействия по корреляции между флуктуациями мощности. Выяснилось, что «хорошие» фазы предшествовали взаимодействиям на 5 мс, что указывает на зависимость нейронных взаимодействий от когерентности фаз. Это влияние обнаружено даже в разобщённых структурах [135]: спайковые частоты зависят от фаз локальных потенциалов поля и коррелируют в сценариях фазовой связности между удалёнными областями, такими как левая и правая моторная кора обезьяны. Другой пример — гамма-когерентность между моторной корой и спинальными нейронами, связанная с готовностью к ответу [136].

Механизм коммуникации через когерентность заключается в том, что постсинаптические нейроны действуют как «детекторы совпадений», модулируя входное усиление [137; 138]. Установлено экспериментальным путём, что кортикальные нейроны чувствительны к когерентным входам, что ускоряет деполяризацию [139—142]. Оптогенетическая активация интернейронов в сома-тосенсорной коре на 40 Гц усиливает гамма-осцилляции [143]. Эффективность синаптического входа, вызванного транскраниальной магнитной стимуляцией, зависит от фазы бета-ритма в нейронах с синхронизированной бета-активностью, достигая максимума при поступлении входа в восходящей фазе бета-ритма [144].

Описанную теорию коммуникации через когерентность возможно дополнить моделью Binding by Synchrony (BBS) (связывания через синхронность) [145; 146]. Согласно этой модели, когерентные осцилляции могут объединять

нейронные ансамбли, задействованные в обработке активного перцепта или формировании памяти. Хотя эта гипотеза не имеет столь сильной экспериментальной поддержки, как гипотеза коммуникации через когерентность, существуют данные, которые указывают на возможные механизмы когерентного связывания.

С одной стороны, у кошек в зрительной коре была обнаружена высокочастотная когерентная нейронная активность при восприятии решеток или движении через оба перцептивных поля [147], а в прецентральной коре обезьян (область У2) - во время задачи на перцептивное объединение [148]. Была зарегистрирована синхронизация пространственно распределенных нейронных ответов при стимуляции кошек двумя стимулами с различной ориентацией [149]. Синхронизация по фазе тета-ритма между зрительной и слуховой корой человека, которая модулировалась яркостью зрительной стимуляции и амплитудой слуховых стимулов, способствовала формированию эпизодической памяти для стимулов, представленных в фазе [150].

С другой стороны, было установлено снижение когерентности в гамма-диапазоне в первичной зрительной коре, когда обезьянам предъявляли решетку и смещенный прямоугольник [151]. Другие исследования показали, что информация о представленных кошкам одиночных или разделенных стимулах в виде полосок кодировалась частотой разрядов, а вклад корреляций был незначительным [152] и что синхронность нейронов в области МТ у обезьян не коррелировала с когерентным движением [153]. Синхронность в гамма-диапазоне в области МТ была выше при группировке зрительных признаков, однако это увеличение было нестабильным [154]. Подробный анализ указанных эмпирических несоответствий выходит за рамки данной работы. Более того, в некоторых из указанных исследований использовались не только меры когерентности, но и коррелограммы и другие метрики. Таким образом, вклад фазовых взаимодействий в связывание остается не до конца выясненным, и, с практической точки зрения, можно рассматривать это направление исследований как демонстрацию того, что когерентные нейронные осцилляции лежат в основе различных важных механизмов функционирования мозга.

2.2. Артефакты объёмной проводимости

Одно из основных методических ограничений вычисления когерентности на основе неинвазивных данных МЭГ/ЭЭГ - это артефакты объёмной проводимости. Объемная проводимость подразумевает передачу электрических или магнитных полей от первичного источника к сенсорам на коже головы; эффект от этой передачи зависит от распределения проводимости тканей, через которые проходят поля [155]. В результате объемной проводимости активность одного источника проецируется на каждый сенсор, так что измеряемые сигналы представляют собой линейную суперпозицию неизвестных активностей источников [156]. В силу фундаментальной недоопределенности обратной задачи МЭГ/ЭЭГ, в оценках активности отдельных источников, получаемых из наблюдаемой смеси сигналов, сохраняется большое количество общего сигнала, что в свою очередь ведет к завышенным значениями когерентности [157].

Стандартные способы подавления артефактов объёмной проводимости

Существует несколько групп решений, направленных на подавление артефактов объёмной проводимости. Одна из них, основанная на экспериментальной эвристике, - это обеспечение хорошо контролируемых экспериментальных контрастов. Эта стратегия основана на предположении, что эффекты объёмной проводимости не зависят от экспериментальных манипуляций и, в конечном итоге, сокращаются при сравнении между условиями. Однако в некоторых сценариях это предположение неверно: например, видимые изменения в оценке связности, не вызванные фактическим увеличением связности источников, могут возникнуть, когда источники изменяют амплитуду своей активности; когда отношение сигнал/шум изменяется в результате амплитудных изменений; или когда снижение связности источников сопровождается увеличением отношения сигнал/шум [158]. Кроме того, не каждая задача оценки связности предполагает возможность выполнения экспериментального контрастирования или использования контрольных условий.

Другая группа - это решение задачи оценки функциональной связности в два шага. Первый шаг предполагает реконструкцию активности источников с использованием методов решения обратной задачи. Второй - вычисление метрик связности на основе реконструированных сигналов. Однако, поскольку не существует единственного точного решения обратной задачи, выбор метода решения влияет на получаемую оценку связности. В частности, было установлено, что в случае использования формирователя луча (бимформера) с линейно ограниченной минимальной дисперсией (LCMV) количество ложноположительных коэффициентов связности было ниже, чем при использовании метода минимальной нормы (MNE) [158]. Более того, было выявлено, что использование обратного оператора, вычисленного с помощью MNE, для оценки мощности и связности требуются различные параметры регуляризации [159].

Иная группа способов подавления объёмной проводимости опирается на мгновенность её эффектов. Считается, что благодаря возможности квази-статического приближения прямой модели для электрофизиологических сигналов на частотах ниже 2 кГц [160] и ниже 100 Гц - для сигналов ЭЭГ, МЭГ, ЭКГ и МКГ [161], производные по времени в уравнениях Максвелла можно опустить, и объемную проводимость можно считать мгновенной [162].

Из определения когерентности следует, что её мнимая часть не чувствительна к нулевым фазовым задержкам. Предположение о мгновенном характере пространственной утечки (SL, spatial leakage), возникающей как следствие объёмной проводимости, привели к разработке модифицированных метрик связности [162]. Исключая действительную часть когерентности, можно явно избавиться от эффектов пространственной утечки без значительных искажений.

Мнимая часть когерентности была использована во многих последующих версиях метрик когерентности, включая те, которые оценивают и направленность обмена информацией. Конечно, независимо от технических деталей, самый простой способ оценить направление — это приписать роль драйвера событию, которое предшествует и содержит информацию о будущем получателе, а роль получателя — событию, которое наступает позже (аналогично принципам причинности по Грейнджеру [121]).

Однако было высказано мнение, что эффекты пространственной утечки затрудняют оценку тривиальных временных зависимостей, и для этого был введен индекс наклона фазы (PSI, phase slope index) [163]:

^ = C*ij(/)Cij(/ + £/)), (2.1)