Разработка быстрорастворимых противомикробных лекарственных препаратов, содержащих твердые дисперсии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.01, кандидат наук Степанова, Ольга Ивановна

• Степанова, Ольга Ивановна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Степанова, Ольга Ивановна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

СТЕПЕНЬ РАЗРАБОТАННОСТИ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ НАСТОЯЩЕГО ИССЛЕДОВАНИЯ

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ ЗНА ЧИМОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНА ЧИМОСТЬ РАБОТЫ

МЕТОДОЛОГИЯ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ПУБЛИКАЦИИ

СТЕПЕНЬ ДОСТОВЕРНОСТИ РЕЗУЛЬТАТОВ

АПРОБАЦИЯ

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА

СООТВЕТСТВИЕ ДИССЕРТАЦИИ ПАСПОРТУ СПЕЦИАЛЬНОСТИ

СВЯЗЬ ЗАДА Ч ИССЛЕДОВАНИЯ С ПРОБЛЕМНЫМ ПЛАНОМ

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ НАУКИ

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1. Биофармация - теоретическая основа фармацевтической технологии

1.1.1. Комплекс факторов, влияющих на биодоступность

1.2. Быстрорастворимые лекарственные формы в медицине

1.2.1. Шипучие лекарственные формы

1.2.2. Вспомогательные вещества для изготовления шипучих лекарственных форм

1.2.3. Технология быстрорастворимых гранул и таблеток

1.2.4. Обзор фармацевтического рынка быстрорастворимых лекарственных препаратов

1.3. Лекарственные средства - производные нитрофурана

1.3.1. Обзор лекарственных препаратов на основе фурацилина

1.4. Способы повышения растворимости фурацилина

1.4.1. Влияние дисперсности на растворимость лекарственных веществ

1.4.2. Применение метода твердых дисперсий в медицине и фармации

1.4.3. Технология твердых дисперсий

1.4.4. Вещества-носители

1.4.5. Получение твердых дисперсий методом удаления растворителя

1.4.6. Методы исследования твердых дисперсий

1.5. Обоснование и выбор объектов исследования

1.5.1. Фурацилин (РигасШпит) - характеристика и описание

1.5.2. Полимеры носители

1.5.2.1. Полиэтиленгликоли

1.5.2.2. Поливинилпирролидон

Выводы к главе

ГЛАВА 2. Материалы и методы

2.1. Объекты исследования

2.1.1. Лекарственные вещества

2.1.2. Полимеры

2.1.3. Вспомогательные вещества

2.2. Методы

2.2.1. Технология твердых дисперсий

2.2.2. Микронизация образцов

2.2.3. Изучение растворения изучаемых объектов

2.2.4. Количественное определение лекарственных веществ

2.2.4.1. Определение концентрации лекарственных веществ в растворах изучаемых образцов

2.2.4.2. Количественное определение фурацилина в исследуемых лекарственных формах

2.2.5. Спектрофотометрия в УФ-области

2.2.6. Рентгено-фазовый анализ

2.2.7. Спектрофотометрия в ИК-области

2.2.8. Микрокристаллоскопические исследования

2.2.9. Определение рН растворов

2.2.10. Микробиологические исследования

2.2.11. Изучение оптических свойств (явления рассеивания света) рас- ^ творов фурацилина и его твёрдых дисперсий

2.2.12. Гранулирование

2.2.12.1. Гранулирование спиртовым раствором

2.2.12.2. Гранулирование водно-спиртовой смесью

2.2.13. Определение технологических свойств разработанных лекарственных форм

2.2.13.1. Определение содержания фурацилина в разработанных твёрдых лекарственных формах - гранулятах и таблетках

2.2.13.2. Определение технологических свойств гранулята

2.2.13.2.1. Фракционный состав

2.2.13.2.2. Насыпная масса

2.2.13.2.3. Сыпучесть

2.2.13.2.4. Угол естественного откоса

2.2.13.2.5. Остаточная влажность

2.2.13.3. Определение технологических свойств таблеток

2.2.13.3.1. Механическая прочность таблеток на сжатие

2.2.13.3.2. Прочность таблеток на истирание

2.2.13.3.3. Средняя масса таблеток

2.2.13.3.4. Распадаемость

2.2.14. Получение модельных таблеток

2.2.15. Определение сроков годности разработанных твердых лекарственных форм методом «ускоренного старения при повышенной тем-

пературе»

2.2.16. Статистическая обработка

Результаты и обсуждение

ГЛАВА 3. Изучение влияния твердых дисперсий на характер высвобождения и растворимость фурацилина

3.1. Скрининг лекарственных веществ для дальнейшего включения в виде ТД в состав быстрорастворимых лекарственных форм

3.2. Влияние полимера на высвобождение фурацилина из твердых дисперсий

3.3. Влияние растворителя на высвобождения фурацилина из твердых дисперсий

3.4. Влияние рН среды на высвобождение фурацилина из твердых дисперсий

3.5. Влияние соотношения лекарственное вещество:полимер на высвобождение фурацилина из твердых дисперсий

Выводы к главе

ГЛАВА 4. Поиск возможных причин изменения растворимости фурацилина из твердых дисперсий

4.1. Рентгено-структурный анализ

4.2. ИК-спектроскопия

4.3. Микрокристаллоскопия

4.4. Явление рассеивания света в водных растворах образцов

Выводы к главе

ГЛАВА 5. Разработка состава и технологии быстрорастворимых лекарственных форм, содержащих твёрдую дисперсию фурацилина

5.1. Разработка состава и технологии изготовления гранул, содержащих твёрдую дисперсию фурацилина

5.1.1. Выбор газообразующей системы

5.1.2. Выбор метода гранулирования

5.1.3. Выбор содержания поливинилпирролидона - полимерного мат-

рикса твёрдых дисперсий

5.2. Получение гранулятов

5.2.1. Получение гранулята с применением в качестве гранулирующей жидкости спиртового раствора

5.2.1.1. Получение основного гранулята

5.2.1.2. Получение кислотного гранулята

5.2.2. Получение гранулята с применением в качестве гранулирующей жидкости водно-спиртовой смеси

5.2.2.1. Получение основного гранулята

5.2.2.2. Получение кислотного гранулята

5.3. Оценка качества полученного гранулята

5.3.1. Количественное и качественное определение фурацилина в составе разработанных гранулятов

5.3.2. Сравнительное исследование антимикробной активности разработанных составов, с твёрдой дисперсией фурацилина

5.3.3. Внешний вид разработанных гранулятов

5.3.4. Технологические характеристики разработанных гранулятов

5.3.4.1. Определение сыпучести

5.3.4.2. Определение угла естественного откоса

5.3.4.3. Определение гранулометрического состава

5.3.4.4. Определение насыпной массы

5.3.4.5. Определение влажности

5.3.5. Определение рН растворов разработанных гранулятов

5.4. Разработка состава и технологии изготовления таблеток, содержащих твёрдую дисперсию фурацилина

5.4.1. Определение оптимального давления прессования гранулятов

5.4.2. Оценка качества разработанных быстрорастворимых таблеток

5.5. Изучение стабильности разработанных лекарственных форм в про-

цессе хранения

5.6. Сравнительный анализ высвобождения фурацилина из разработанных и заводских таблеток

5.7. Технологическая схема получения шипучих гранул и таблеток с твердыми дисперсиями методом раздельного влажного гранулирования

Выводы к главе

Общие выводы

Литература

Сокращения

Приложения

Приложение

Приложение

Приложение

Приложение

Приложение

Приложение

Приложение

Приложение

Приложение

Приложение

Приложение

Приложение

Приложение

Приложение

Приложение

Приложение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка быстрорастворимых противомикробных лекарственных препаратов, содержащих твердые дисперсии»

ВВЕДЕНИЕ

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Терапевтический эффект лекарственного вещества зависит от вида лекарственной формы. Применяя различные вспомогательные вещества, технологии и оборудование, можно получить лекарственные препараты, отвечающие требованиям нормативной документации, с одинаковой дозировкой лекарственного вещества, но при этом обладающие разной биодоступностью. Учитывая это, можно избежать изготовления различными производителями неэквивалентных лекарственных препаратов. Быстрорастворимые (газообразующие или шипучие) лекарственные формы в фармации применяются давно. Широкое применение они обрели к концу XX века с увеличением номенклатуры лекарственных веществ и в связи с выгодными свойствами этих лекарственных форм. Шипучие порошки, гранулы и таблетки компактно хранятся, совмещают взаимореагирующие компоненты, удобны в приёме, быстро растворяются, позволяя принять лекарственное вещество в растворённом виде, повышают скорость всасывания, уменьшают раздражающее действие.

Производные нитрофурана обладают антимикробной активностью и применяются при инфекционных заболеваниях, вызванных грамположитель-ными и грамотрицательными бактериями, некоторыми крупными вирусами, трихомонадами, лямблиями. Кроме того они тормозят рост микроорганизмов, резистентных к антибиотикам и сульфаниламидам. Типичный представитель нитрофуранов - фурацилин широко применяется в виде индивидуальной субстанции и в составе комбинированных лекарственных препаратов (Фулевил, Клефурин, Альгипор и др.). Твердые лекарственные формы фура-цилина могут использоваться для внутреннего и наружного применения. Быстрорастворимые лекарственные формы фурацилина - весьма перспективны, но отсутствуют на современных российском и зарубежных фармацевтических рынках. Существенный фактор, ограничивающий применение фурацилина, его крайне низкая растворимость в воде (1:5000). Низкая раство-

римость может в значительной мере снижать терапевтический эффект лекарственного вещества и препятствовать изготовлению быстрорастворимых препаратов.

В процессе совершенствования процесса получения лекарственных форм, особое внимание уделяется твердым дисперсиям (ТД). ТД - это би-или многокомпонентные нано- или коллоидно-дисперсные системы из лекарственного вещества и носителя - твердые растворы с образованием комплексов с носителем. В качестве носителя используют полимеры или их комбинации. Применение ТД в медицине перспективно в разных направлениях. Наиболее часто методом ТД повышают биологическую доступность путём повышения растворимости и высвобождения лекарственных веществ из лекарственных форм. Анализ литературы не выявил сведений об использовании ТД фурацилина в технологии шипучих лекарственных форм. С учётом вышеизложенного, разработка технологии быстрорастворимых лекарственных форм с применением ТД фурацилина представляется актуальной проблемой фармацевтической науки и практики, решение которой обогатит современную фармацию эффективными препаратами с повышенной биологической доступностью.

СТЕПЕНЬ РАЗРАБОТАННОСТИ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Объекты настоящего исследования - ТД фурацилина с поливинилпир-ролидоном-10000 (ПВП) и полиэтиленгликолем-2000 и -3000 (ПЭГ) и содержащие их быстрорастворимые твёрдые лекарственные формы (ЛФ), которые ранее в химико-фармацевтическом, фармакологическом, лабораторно-клиническом отношениях исследованы недостаточно. Имеются отдельные публикации иностранных и отечественных авторов относительно получения и применения ТД различных лекарственных веществ (ЛВ), а также по разработке шипучих ЛФ. Однако эти работы не решили проблему получения быстрорастворимых ЛФ с ТД фурацилина, так как они посвящены возможности изучения введения в шипучие ЛФ в основном твёрдых порошков хо-

рошо растворимых в воде JIB или J1B, образующих водорастворимые соли при механическом смешивании с вспомогательными веществами (ВВ), исключая применение JIB, не образующих водорастворимые комплексы в твёрдой фазе при смешивании и измельчении с полимерами, а также введение растворов малорастворимых JIB и ВВ в состав шипучих композиций. ЦЕЛЬ И ЗАДА ЧИ НАСТОЯЩЕГО ИССЛЕДОВАНИЯ. С учетом действующей нормативной документации (НД), современной технологии ЛФ и факторов, влияющих на терапевтическую активность лекарственных препаратов (ЛП), теоретически обосновать и экспериментально разработать состав и технологию изготовления быстрорастворимых ЛФ фу-рацилина, содержащих его ТД, для приготовления растворов для наружного применения.

Для достижения поставленной цели предстояло решить следующие основные задачи:

1. Провести скрининг ЛВ для дальнейшего включения в виде ТД в быстрорастворимые ЛФ по следующим критериям: наличие для ЛВ лекарственной формы - таблетки и/или гранулы; малая растворимость в воде.

2. Провести выбор оптимальных носителей для приготовления ТД фура-цилина.

3. Научно обосновать и экспериментально разработать оптимальную в биофармацевтическом отношении технологию получения ТД фурацилина, используемых далее для создания его быстрорастворимых ЛФ.

4. Выявить возможные механизмы изменения растворимости и скорости высвобождения фурацилина из полученных ТД.

5. Исследовать in vitro специфическое антимикробное действие растворов фурацилина, полученных из его быстрорастворимых ЛФ с ТД.

6. Разработать состав и технологию получения быстрорастворимых ЛФ фурацилина с применением его ТД.

7. Провести стандартизацию полученных составов.

Решение задач осуществлялось с учётом данных литературы при проведении экспериментальных исследований. НА У ИНАЯ НОВИЗНА.

Впервые с использованием современных физико-химических методов исследования получены и изучены ТД фурацилина с ПВП-10000, ПЭГ-2000 и ПЭГ-3000 методом растворения компонентов ТД в общем растворителе с его последующим удалением. Доказана ведущая роль приготовления ТД в увеличении скорости растворения и растворимости фурацилина в сравнении со смесью компонентов ТД. Выявлены причины увеличения растворимости фурацилина из ТД - микронизация и повышение аморфности JIB в матрице полимера, образование комплексов с полимером, солюбилизация и образование коллоидных растворов. Исследованием полученных ТД в опытах in vitro доказано сохранение специфической активности и биологической доступности фурацилина после получения его ТД. Впервые на основании проведенного комплекса биофармацевтических исследований разработана и теоретически обоснована технология получения быстрорастворимых твердых ЛФ (таблетки и гранулы) с применением ТД фурацилина в качестве эквивалента субстанции с улучшенными биофармацевтическими характеристиками. Впервые научно обоснованы и экспериментально разработаны оптимальные в технологическом и фармакологическом отношении составы шипучих гранул и таблеток типичного представителя нитрофуранов - фурацилина для приготовления растворов для наружного применения, обладающих противомик-робной активностью. Разработана технология получения быстрорастворимых шипучих ЛФ, предполагающая раздельное влажное гранулирование кислотного и основного компонентов шипучей системы с применением в качестве гранулирующей жидкости (ГЖ) спиртового раствора компонентов ТД. Проведён комплекс исследований, посвященных стандартизации полученных составов.

и

Подана заявка на изобретение в Роспатент № 2014153661/15 от 19.01.2015 г. «Способ получения быстрорастворимых лекарственных форм фурацилина». Копии документов представлены в прил. 14.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Доказана и экспериментально обоснована возможность введения ТД малорастворимого ЛВ с полимером (в качестве эквивалента субстанции с улучшенными биофармацевтическими свойствами) в такие ЛФ, как быстрорастворимые таблетки и гранулы.

Разработанная технология раздельного влажного гранулирования раствором компонентов ТД является успешным продолжением развиваемого в нашей стране перспективного научно-практического направления - ТД в медицине.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ.

На основании проведенных исследований разработана оптимальная технология ТД фурацилина с ПЭГ-2000, ПЭГ-3000 и ПВП-10000. Доказана и обоснована возможность применения ТД фурацилина с ПВП для получения быстрорастворимых ЛФ, для получения растворов с терапевтической концентрацией фурацилина 0,02% при наружном и местном применении. Разработана технологическая схема получения быстрорастворимых ЛФ фурацилина. Показана производственная значимость, возможность внедрения предложенных технологий для получения ЛП фурацилина с улучшенными биофармацевтическими характеристиками. Результаты исследования внедрены в учебный процесс на кафедре фармацевтической технологии фармацевтического факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (прил. 15). Разработан проект ФСП «Фурацилин быстрорастворимый, таблетки шипучие 400 мг» (прил. 16).

МЕТОДОЛОГИЯ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Методологическую основу исследования составили труды зарубежных, советских и российских учёных: Дж. Вагнера, Дж. Леви, П.Л. Сенова, А.И.

Тенцовой, Т.С. Кондратьевой, благодаря которым биофармация в нашей стране стала научной основой поиска, исследования и создания эффективных ЛП, изучающей в том числе зависимость эффективности ЛП от химической природы ЛВ и его концентрации; физического состояния ЛВ; природы, состояния и концентрации ВВ; вида ЛФ и способа введения; технологии и оборудования. А также работы японских исследователей Sekiguchi (Секигухи) и Obi (Оби), впервые предложивших «метод твердых дисперсий». В качестве методов исследования использовался комплекс фармакопейных физико-химических методов анализа. ПУБЛИКАЦИИ.

По теме диссертации опубликованы 10 работ, в том числе 6 статей, из них 4 в изданиях, входящих в «Перечень ведущих рецензируемых научных журналов», рекомендуемых ВАК РФ. Подана заявка в Роспатент на изобретение «Способ получения быстрорастворимых лекарственных форм фураци-лина».

СТЕПЕНЬ ДОСТОВЕРНОСТИРЕЗУЛЬТА ТОВ.

При проведении экспериментальных работ использовался комплекс современных физико-химических методов исследования; сертифицированное оборудование; методами статистической обработки установлена воспроизводимость и правильность результатов исследований. Результаты, полученные различными независимыми методами, хорошо согласуются между собой и взаимно дополняют друг друга. Выводы и положения, выносимые на защиту, обоснованы и логичны.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ.

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на: VI Международной конференции «Современные аспекты реабилитации в медицине» (2013, Ереван-Дилижан); Международной научно-практической конференции «Интеграция мировых научных процессов как основа общественного процесса» (2013, Казань); Всероссийской научно-практической

конференции «Аспирантские и докторантские чтения: моделирование научного исследования - форсайт - технологии». Апробация диссертации прошла на совместном заседании кафедр фармацевтической технологии; фармакологии; аналитической, физической и коллоидной химии фармацевтического факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (2014, Москва).

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА.

Автором лично были определены цели и задачи исследования, разработаны методологические подходы к их решению; проведен анализ научной литературы; выбраны состав и технология ТД; получены и изучены ТД фу-рацилина. Разработана технологическая схема и получены быстрорастворимые ЛФ, содержащие ТД фурацилина. Диссертантом изучены физико-химические и технологические характеристики разработанных ЛФ, лично проведены экспериментальные исследования, статистическая обработка и анализ полученных результатов, написание публикаций.

СООТВЕТСТВИЕ ДИССЕРТАЦИИ ПАСПОРТУ СПЕЦИАЛЬНОСТИ.

Научные положения диссертации соответствуют паспорту заявленной специальности 14.04.01 - «технология получения лекарств» (фармацевтические науки). Результаты проведённого исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 3 и 4 паспорта специальности «технология получения лекарств».

СВЯЗЬ ЗАДАЧ ИССЛЕДОВАНИЯ С ПРОБЛЕМНЫМ ПЛАНОМ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ НА УКИ

Диссертационная работа выполнена в соответствии с тематикой и планом научных исследований ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России, комплексная тема: «Разработка современных технологий подготовки специалистов с высшим медицинским и фармацевтическим образованием на основе медико-биологических исследований». Номер государственной регистрации 01220606352.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

Результаты скрининга JIB и полимеров-носителей для дальнейшего включения в виде ТД в состав быстрорастворимых ЛФ

Результаты изучения влияния ТД на характер высвобождения и растворимость фурацилина, выявленные механизмы изменения растворимости и скорости растворения фурацилина из ТД.

Разработанные составы и технология быстрорастворимых ЛФ (гранул и таблеток), содержащих ТД фурацилина.

Результаты оценки качества полученных быстрорастворимых ЛФ.

Оценка in vitro специфического антимикробного действия растворов быстрорастворимых ЛФ с ТД фурацилина.

Данные изучения стабильности разработанных ЛФ в процессе хранения.

Технологическая схема получения быстрорастворимых ЛФ с ТД методом раздельного влажного гранулирования. ОБЪЁМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы (1 глава), экспериментальной части - главы 2-5, общих выводов, библиографии, списка используемых сокращений и приложений. Диссертация изложена на 207 страницах компьютерного текста, включает 35 рисунков и 13 таблиц. Список цитируемой литературы включает 221 источник, из них 64 иностранных.

Во введении обоснована актуальность выбранной темы, сформулированы цель и задачи исследования, научная новизна и практическая значимость работы. В обзоре литературы (глава 1) охарактеризованы теоретические основы биофармации и факторы, влияющие на БД. Рассмотрены: ассортимент быстрорастворимых ЛФ и ЛП на основе фурацилина, пути повышения растворимости, полимеры-носители, способы получения и исследования ТД. Обоснован выбор объектов исследования.

В экспериментальной части (глава 2) описаны материалы и методы исследования. В главе 3 приведены результаты изучения влияния ТД и технологии её получения на растворимость фурацилина. В главе 4 охарактеризованы механизмы изменения растворимости из ТД. В главе 5 описана разработка состава и технологии быстрорастворимых ЛФ, содержащих ТД фурацилина. Изучены качество и стабильность полученных ЛФ. Завершают работу общие выводы, список сокращений, приложение с иллюстративным материалом и список цитируемой литературы.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Биофармацня — теоретическая основа фармацевтической

технологии

В медицине XX в. вплоть до шестидесятых годов господствовал товароведческий подход к описанию ЛП, перешедший от более раннего этапа развития фармации. ЛП рассматривался, как продукт, с конкретным объемом или массой, внешним видом, геометрической формой и концентрацией веществ.

Началом развития биофармации (науки, исследующей взаимосвязь активности ЛП и комплекса факторов), послужили экспериментально полученные in vivo и в клинических исследованиях результаты о статистически достоверном различии эффективности ЛП с одинаковой дозой ЛВ, но изготовленных по разным технологиям, с использованием различного оборудования, вспомогательных веществ и т.п.

Были описаны случаи неэквивалентности - разной активности ЛП с одинаковой дозой ЛВ в аналогичной ЛФ, но полученных разными изготовителями. Это явление оказалось неожиданным для производителей и исследователей ЛП.

Основные положения науки - биофармации впервые сформулировали Дж. Вагнер (G.Wagner) и Дж. Леви (G. Levy). Первые работы по биофармации в нашей стране опубликованы А.И. Тенцовой, П.Л. Сеновым, И.С. Ажгихиным. Комплексная программа по биофармации существует с 1978 г. и постоянно совершенствуется.

Биофармация для технологии ЛФ является основой научной поиска, исследования и изготовления высокоэффективных ЛП. Изучается зависимость эффективности ЛП от комплекса факторов:

• концентрации ЛВ и его химической природы;

• физических свойств ЛВ (параметры частиц и кристаллов, заряд поверхности частиц и др.);

• концентрации вспомогательных веществ, их физико-химической природы;

• ЛФ, её вид и способ введения;

• технологии и оборудования.

Взаимодействию ЛВ с клетками организма предшествует:

• высвобождение ЛВ из ЛФ;

• диффузия ЛВ к месту всасывания и клеточной мембране;

• внедрение ЛВ в мембрану, движения сквозь неё, перераспределение в транспортирующих жидкостях (кровь, лимфа);

• взаимодействие рецепторов с ЛВ.

Исследуя биологическую доступность (БД) фармакодинамическими и фармакокинетическими методами, устанавливают, влияние перечисленных факторов на фармакологическую активность ЛП.

Фармакокинетика описывает изменения концентрации ЛВ во времени в тканях, органах и биологических жидкостях.

Фармакодинамика раскрывает изменение: физиологических функций и морфологических показателей различных процессов в зависимости от интенсивности поступления ЛВ в жидкости организма и его концентрации в них.

Поэтому разработчики новых ЛП непременно учитывают физическо-химическое состояние ЛВ и подбирают рациональную ЛФ. Многие ЛВ существуют в нескольких полиморфных модификациях, различающихся фармакологической активностью. Полиморфные превращения возможны в процессе очистки, изготовления препарата, при нарушении условий хранения. При выборе оптимальной ЛФ учитывают цели применения ЛП. Необходимое условие оптимального действия ЛВ - правильный выбор ЛФ, в связи с тем, что ЛФ оказывает существенное влияние на действие содержащегося Л В.

Скрининг ВВ в технологии имеет не меньшее значение. Данный фармацевтический фактор оказывает самое сложное и значительное влияние на ЛВ.

ВВ не являются индифферентными, так или иначе, влияя на высвобождение и всасывание ЛВ. Поэтому выбор ВВ всегда должен быть сугубо индивидуальным по отношению к каждому конкретному ЛВ [2, 75, 202, 218].

Правильный выбор ВВ может позволить снизить дозу ЛВ при неизменном терапевтическом эффекте.

Влияние технологии на активность ЛП очень велико. Усовершенствование технологии, выбор оптимального пути изготовления, применение современных средств механизации повышает качество ЛП. Оптимизируются физико-химические свойства ЛФ, однородность дозировки, растёт антимикробная стабильность; что исключает негативное действие микроорганизмов и их ферментов, материалов аппаратуры и других негативных факторов.

1.1.1. Комплекс факторов, влияющих на биодоступность

Термин биологическая доступность был впервые принят в 1974 г. на XVII ассамблее Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ).

Изучение БД важный этап при разработке и совершенствовании технологии ЛФ [69, 74, 82, 93, 138, 139].

БД характеризуется:

• процентом всосавшегося в кровь ЛВ от его содержания в ЛФ;

• скоростью появления в крови;

• длительностью поддержания в организме определенной концентрации ЛВ.

Исследование БД включает: изучение высвобождения ЛВ из ЛФ; всасывания (адсорбции) в кровь (лимфу и др.); биотрансформации, транспорта, распределения и выведения ЛВ из организма.

БД определяют количеством ЛВ, в принимаемом ЛП, которое поступает в кровоток в нативном виде. Величину БД можно также выразить соотношением количества ЛВ в крови к принятой дозе, в процентах. БД различных ЛВ при внутривенном введении оказывается максимальной, то есть стремится к 100%. При иных путях введения БД не достигает максимума, поскольку ско-

рость и полнота всасывания J1B зависят от многочисленных факторов фармацевтического и биологического характера. К биологическим относятся: состояние системы всасывания (в зависимости от места введения), индивидуальные особенности организма (возраст, пол, масса тела), особенности биотрансформации, распределения и выведения JIB [77, 78]. Биотрансформация - это совокупность химических и биохимических превращений JIB в организме.

Терапевтический эффект быстрее обеспечивают ЛФ, наносимые на слизистые богатые кровеносными и лимфатическими сосудами и капиллярами. Например, слизистые оболочки прямой кишки и влагалища. Они характеризуются значительной поверхностью, насыщенностью скоплений венозных и лимфатических капилляров и сосудов. В общий кровоток ЛВ поступают со скоростью аналогичной внутримышечному введению. Дополнительно -75% ЛВ попадает в кровоток, минуя барьер печени, что способствует дополнительной циркуляции ЛВ в кровотоке до метаболических превращений в печени [147]. Из факторов фармацевтических преимущественное значение имеют: физические и химические свойства ЛВ; ЛФ, в которой его назначают; природа ВВ для изготовления ЛФ; особенности технологии ЛФ и др. [20, 24, 36, 77, 82, 147].

Влияние ВВ на всасывание чрезвычайно многообразно. И зависит от:

• растворения ЛВ, регулирования гидрофильно-липофильного баланса;

• уменьшения межфазного натяжения;

• снижения летучести ЛВ;

• растворения липидов на поверхности кожи;

• разрушения структуры рогового слоя кожного покрова;

• обеспечения гиперемии (местно) [147].

Всасывание ЛВ в кровоток осуществляется путём высвобождения из ЛФ и всасывания через мембраны [77, 78, 131].

Таким образом, через кожу ЛВ может проникать несколькими путями в зависимости от физических и химических особенностей: через фолликулы, эпидермис, потовые и сальные железы, межклеточно. Водорастворимые ЛВ хорошо всасываются по выводным протокам потовых желез втягиванием в моменты торможения потоотделения.

Всасывание ЛВ значительно зависит от молекулярных размеров, от конфигурации в пространстве, диаметра частицы. Для всасывания ЛВ через кожу немалое значение имеет коэффициент распределения «масло-вода», т.е. значение баланса гидрофильно-липофильных свойств. Таким образом, хорошей проницаемостью обладают ЛВ растворимые и в липидах, и воде в определенных соотношениях [147].

Высвобождение ЛВ зависит от скорости дезинтеграции лекарственной формы и времени растворения ЛВ в жидкостях организма [36, 147].

Всасывание осуществляется разными механизмами: активным транспортом, фильтрацией, пассивной диффузией, пиноцитозом. Всасыванию ЛВ предшествует растворение в жидкостях, поскольку проникновение ЛВ через мембраны происходит молекулярно. Медленное растворение ЛВ значительно характеризует закономерность всасывания и существенно для его прогнозирования [43].

Растворимость является важной характеристикой ЛВ. При равных условиях растворимость значительно характеризует активность ЛВ и служит для прогнозирования его БД [92].

Скорость растворения ЛВ в биологических жидкостях и его БД, как правило, связаны линейно [77, 78]. И для ЛВ с малой растворимостью скорость абсорбции определяется часто скоростью растворения.

В итоге, повышение растворимости ЛВ и скорости его растворения должно способствовать и высвобождению из ЛФ, и всасыванию - прохождению сквозь биологические мембраны [43, 44].

Вследствие этого можно сделать вывод о том, что скорость растворения и растворимость - это важные характеристики JIB, оказывают большое влияние на высвобождение JIB, его всасывание и технологию ЛФ [16, 44, 82, 93, 196].

1.2. Быстрорастворимые лекарственные формы в медицине 1.2.1. Шипучие лекарственные формы

Шипучие (быстрорастворимые или газообразующие) ЛФ используются давно, однако, популярность они приобрели в конце XX века. Это связано с ростом номенклатуры ЛВ, разрешенных к применению и с преимуществами этих ЛФ (гранулы, порошки и таблетки). Плюсы данных ЛФ: прием вещества в растворе и/или в высокодисперсном состоянии, обуславливающим полноту и скорость всасывания, компактность и удобство хранения, возможность совмещения компонентов реагирующих друг с другом, быстрое получение раствора при внутреннем и наружном применении; снижение раздражающего действия в сравнении с ЛП для внутреннего применения.

К шипучим таблеткам и гранулам относятся формы, содержащие помимо ЛВ, такие соотношения ВВ - карбонатов/гидрокарбонатов и веществ кислотного характера (пищевых органических кислот), которые позволяют пройти реакции нейтрализации (с выделением СО2) в воде или в полости рта. Шипучие ЛФ классифицируют на растворимые и диспергируемые. Диспергируемые - это мелкодисперсные суспензии ЛВ и ВВ. Растворимые - образуют прозрачные растворы в воде. Выделение газа необходимо, для ускорения диспергирования и растворения JIB, а также для получения раствора с приятными органолептическими свойствами «газированного напитка», для применения per os [3, 32, 39, 73, 176, 216].

1.2.2. Вспомогательные вещества для изготовления шипучих лекарственных форм

Большинство таблетируемых ЛВ требует улучшения свойств, определяющих процессы прессования и качество изготавливаемых ЛП [114, 184]. Ка-

чество ЛП в разной степени зависит от используемых ВВ, поэтому их подбору уделяется большое внимание. Используемые ВВ существенно влияют на свойства готового продукта (потребительские), технологический процесс, и структурно-механические характеристики ЛП [137,186].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Степанова, Ольга Ивановна, 2015 год

ЛИТЕРАТУРА

1. Адлер, Ю.Г. Планирование эксперимента при полосе оптимальных условий / Ю.Г. Адлер, Е.П. Маркова, Ю.В. Грановский. - М.: Наука, 1971. -282 с.

2. Алексеев, К.В. Технологические аспекты производства твердых лекарственных форм / К.В. Алексеев // Медицинский бизнес, специальный выпуск «Лекарства по GMP». - 2006. - С. 23-29.

3. Алюшин, М.Т. Синтетические полимеры в отечественной фармацевтической практике / М.Т. Алюшин, А.И. Артемьев, Ю.Г. Тракман. -М.: Медицина, 1974.-С. 45-49.

4. Анненкова, В.З. Новые водорастворимые полимеры, обладающие антимикробной активностью / В.З. Анненкова, В.Б. Кармировская, Е.П. Жданко-вич // Хим.-фармацевт. журн. - 1990. - №6. - С. 34-36.

5. Астахова, A.B. Современные технологии лекарственных форм: получение, исследование и применение комплексов включения лекарственных веществ с циклодекстринами (обзор) / A.B. Астахова, Н.Б. Демина // Хим.-фармацевт. журн. - 2004. - Т.38. - №2. - С. 46-49.

6. Ахмед Имад, Махмуд. Разработка составов, технологии и исследование мазей с эритромицина эстолатом для лечения местных гнойно-воспалительных процессов: Дис. ... канд. фарм. наук: 15.00.01 / Ахмед Имад Махмуд. - М., 2003. - 135 с.

7. Бабилев, Ф.Б. Полиморфизм лекарственных средств / Ф.Б. Бабилев, И.Я. Андроник. - Кишинев: Штиинца, 1981. - 240 с.

8. Барене, И.А. Применение поливинилпирролидона в создании твердой дисперсии производного 1,4-дигидропиридина / И.А. Барене // Синтетические и биологические полимеры в фармации: Научн. тр. - М., 1990. - С. 5458.

9. Баркова, Н.П. Закономерности биологического действия и квантово-механические характеристики перспективных антисептических препаратов

как основа новых принципов их отбора: Автореф. дис. ... д-ра. мед. наук / Н.П. Баркова. - Иркутск, 1997. - 41 с.

10. Беликов, В.Г. Исследование комплексов включения у-аминомасляной кислоты с ß-циклодекстрином физико-химическими методами / В.Г. Беликов, Е.В. Компанцева, О.Г. Струсовская // Фармация. - 1996. — №2. - С. 23-25.

11. Беляцкая, A.B. Разработка состава и технологии профилактических средств с антисептиками гуанидинового ряда: Дис. ... канд. фарм. наук: 15.00.01 / A.B. Беляцкая. - М., 2008. - 206 с.

12. Биодоступность циназепама при его введении в виде инклюзивного комплекса с ß-циклодекстрином / С.А. Андронати, С.Ю. Макан, Д.П. Неща-дин [и др.] //Хим.-фармацевт. журн. - 1998. -Т.32. -№10-С. 3-5.

13. Биофармацевтическое исследование таблеток диазолина на основе комплекса включения с ß-циклодекстрином / Е.В. Компанцева, М.В. Гаврилин, И.И. Монастырева [и др.] // Хим.-фармацевт. журн. - 1999. - Т.ЗЗ. - №10. -С. 27-28.

14. Борисенко, Ю.Б. О качестве и рациональных путях использования отечественных пленкообразующих веществ в технологии твердых лекарственных форм / Ю.Б. Борисенко, H.A. Попова, В.И. Нестерова // Сб. научн. тр. Охт. науч.-произв. об-я «Пластполимер»; Под. Ред. М.Э. Розенберга. - Л., -1989.-С. 37-42.

15. Бугрим, H.A. Основные проблемы производства лекарственных средств / H.A. Бугрим // Тезисы научной конференции. - М., - 1980. - С. 42-43.

16. Бугрова, Е.А. Анализ капсул нифедипина различных производителей / Е.А. Бугрова, A.B. Титова, А.П. Арзамасцев // Хим.-фармац. журн. - 2000. -№4.-С. 55-56.

17. Бусев, А.И. Определения, понятия, термины в химии / А.И. Бусев, И.П. Ефимов. -М.: Просвещение, 1981. - 192 с.

18. Влияние ß-циклодекетрина на растворимость некоторых стероидных гормонов в воде / В.Г. Беликов, Е.В. Компанцева, М.В. Гаврилин [и др.] // Фармация. - 1991.-№2. -С. 35-37.

19. Влияние вспомогательных веществ на биотрансформацию и биодоступность гидазепама / С.Г. Отабекова, Г.Б. Колыванов, В.П. Жердев [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1993. - Т.56. - №6. - С. 50-52.

20. Влияние вспомогательных веществ на действие некоторых анестетиков и антисептиков / М.К. Пилипенко, Г.С. Башура, A.M. Гайдукевич [и др.] // Фармация. - 1977. - №5. - С. 78-79.

21. Влияние комплексов фуллерена Сбо с поливинилпирролидоном на морфологию вирусов гриппа / А.К. Сироткин, Л.Б. Пиотровский, Л.Н. Познякова [и др.] // Вопросы биологической медицинской и фармацевтической химии. -2005.-№3.-С. 21-24.

22. Влияние комплексов фуллерена Сбо с поливинилпирролидоном на репродукцию вирусов гриппа / Л.Б. Пиотровский, К.Н. Козелецкая, H.A. Медведева [и др.] // Вопросы вирусологии. - 2001. - Т.46. - №3. - С.38-42.

23. Влияние физико-химического взаимодействия на растворимость сали-циламида в твердых гидрофильных дисперсиях на основе трисамина / Л.Е. Жнякина, М.Л. Ткаченко, C.B. Первушкин [и др.] // Хим.-фармацевт. журн. -2004. - Т.38. - №12. - С. 30-31.

24. Водорастворимая основа - активный компонент обеспечения лечебной эффективности мази / С.Г. Белов, И.М. Перцев, С.И. Ибраев [и др.] // Актуальные вопросы поиска и технологии лекарств. - Харьков: Здоровье, 1981. -С. 65-66.

25. Вспомогательные вещества, используемые в технологии мягких лекарственных форм (мазей, гелей, линиментов, кремов) (обзор) / O.A. Семкина, М.А. Джавахян, Т.А. Левчук [и др.] // Хим.-фармацевт. журн. - 2005. -Т.39. -№9.-С. 45-47.

26. Гаврилин, M.B. Исследования по разработке мази, содержащей си-нафлан и ß-циклодекстрин / М.В. Гаврилин // Современные проблемы фармацевтической науки и практики. - Ч. 1.: -М., 1999. - С. 159-163.

27. Гаврилин, М.В. Применение полимеров и сополимеров производных акриловой кислоты в фармации / М.В. Гаврилин // Хим.-фармац. журн. - 2001. -№1.-С. 33-37.

28. Гаврилин, М.В. Использование диметил-Р-циклодекстрина для создания глазных капель, содержащих дексаметазон / М.В. Гаврилин, Е.В. Компанце-ва, JI.C. Ушакова // Хим.-фармацевт. журн. - 1994. - Т.28. - №9. - С. 44-46.

29. Гаврилин, М.В. Комплекс включения кортизона ацетата с ß-циклодекстрином и его свойства / М.В. Гаврилин, Е.В. Компанцева, JI.C. Ушакова // Фармация. - 1993. - №3. - С. 21-23.

30. Гаврилин, М.В. Получение, исследование и оценка местнрораздражаю-щего действия комплекса включения ибупрофена с ß-циклодекстрином / М.В. Гаврилин, A.B. Погребняк // Хим.-фармацевт. журн. - 2001. - Т.35. -№7.-С. 48-49.

31. Галиуллина, Т.Н. Разработка состава и технологии растворимых шипучих таблеток ацетилсалициловой кислоты / Т.Н. Галиуллина // Фармация. -2001.-№5.~С. 9-11.

32. Галкин, A.B. Пищевые ароматизаторы и кислоты / A.B. Галкин // Пищевая промышленность. - 1995. - №4. - С. 25.

33. Герасимов, В.Н. Микробиологическое, биофизическое и биохимическое исследование механизма действия дезинфектанта «Метацид» на бактерии / В.Н. Герасимов, С.Б. Лущиков, И.В. Бабич // Дезинфекционное дело. - 1998. - №2. - С. 19-25.

34. Государственная фармакопея Российской Федерации. ХН-е изд. - М.: Научный центр экспертизы средств медицинского применения, 2008. - 704 с.

35. Государственная фармакопея СССР. XI-е изд., вып.2. - М.: Медицина, 1989-400 с.

36. Грицаенко, И.С. Влияние вспомогательных веществ на высвобождение гризеофульвина из гидрофильных мазей / И.С. Грицаенко, И. Эреш, Е. Угри-Хунядвари // Фармация. - 1985. - Т.34. - №6. - С. 25-29.

37. Гузев, К.С. Новые отечественные лекарственные средства с ретиноида-ми / К.С. Гузев, В.И. Ноздрин. - М.: Изд. ФНПП «Ретиноиды», 2003. -112 с.

38. Гунар, О.В. Методы определения антимикробного действия лекарственных средств / О.В. Гунар, К.А. Каграманова // Хим.-фармацевт. журн. - 2005. -Т.39. -№5. - С. 53-56.

39. Гурин, Н.С. Классификация таблеток и их качество / Н.С. Гурин. - Л.: ЦБНТИ, Минмедпром, 1982. - 130 с.

40. Даутов, А.Х. Разработка состава, технологии и исследование пенообра-зующих таблеток для гинекологической практики в ветеринарии: Дис. канд. ... фарм. наук / А.Х. Даутов -Уфа, 1996. - 154 с.

41. Даутов, А.Х. Влияние режима сушки гранулята на технологические свойства ветеринарных пенообразующих таблеток / А.Х. Даутов, В.А. Лихо-ед // Фармация - здравоохранению: Сб. научн. ст. Башкирского мед. университета. - Уфа, 1996. - С. 43-45.

42. Дашевская, Б.И. Использование полиэтиленоксидов в производстве мазей / Б.И. Дашевская, В.М. Бодня, М.Х. Глузман // Фармация. - 1973. - №6. -С. 81-85.

43. Девяткина, И.А. Изучение влияния фармацевтических факторов на высвобождение лекарственных веществ из лекарственных форм. Современные методы оценки качества лекарственных средств: учебно-методическая разработка для студентов дневного и вечернего отделения фармацевтических институтов / И.А. Девяткина, Н.К. Бабанова, Т.В. Лебеденко. - М.: ММА им. И.М.Сеченова, 1992.-41с.

44. Динамика высвобождения лекарственных веществ из мазевых основ // МРЖ. - 1981. - №Ю. - С. 8. - Реф.: Pasich, J., Borgiez В., Palka J. Dynamic der Arzneimittelabgab aus Sulbengmndlugen//Pharmazie. - 1981. - Vol.36. - №2. - S.

112-113.

45. Дмитриевский, Д.И. Изучение растворимости и биологической доступности твердых дисперсий эритромицин-поливинилпиррорлидон / Д.И. Дмитриевский, В.Н. Калиниченко, Е.М. Савинова // Основные направления развития фармации: Тез. докл. II съезда фармацевтов латвийской СССР. — Рига, 1984.-С. 170-171.

46. Езерский, M.JI. Методы определения технологических характеристик фармацевтических порошков. Насыпной вес, объемная плотность, сыпучесть, угол откоса, слипаемость, сопротивление сдвигу / M.JT. Езерский // Хим.-фармацевт. журн. - 1977. - №8. - С. 98-114.

47. Емшанова, C.B. Методологические подходы к выбору вспомогательных веществ для получения таблетированных препаратов методом прямого прессования / C.B. Емшанова // Хим.-фармацевт, журн. - 2008. - Т.42. - №2. - С. 38-43.

48. Жнякина, JI.E. Исследование физико-химического взаимодействия лекарственных веществ в твердых дисперсных системах: Автореф. дис. ... канд. фарм. наук / JI.E. Жнякина. - Самара, 2005. - 23 с.

49. Зимина, И.А. Разработка составов и технологии лекарственных форм ноопепта: Дис. ... канд фарм. наук / И.А. Зимина. - М., 2005. - 128 с.

50. Изучение влияния сополимера p-циклодекстрина с эпихлоргидрином на растворимость кортексолона / Д.А. Волкова, Г.Е. Банникова, С.А. Лопатин [и др.] // Хим.-фармацевт. журн. - 1999. - Т.ЗЗ. - №11. - С. 30-32.

51. Изучение возможности использования p-циклодекстрина для совершенствования процесса получения преднизолона / В.Г. Беликов, Е.В. Компанце-ва, М.В. Гаврилин [и др.] // Хим.-фармацевт. журн. - 1991. - Т.25. - №2. - С. 48-49.

52. Изучение диффузионно-транспортных свойств поликомплексных матричных систем, образованных хитозаном и эудрагитом L100 / Р.И. Муста-

фин, A.A. Протасова, Г. Ван ден Моотер [и др.] // Хим.-фармацевт. журн. -2005. -Т.39. -№12. - С. 44-46.

53. Изучение кристаллической структуры соединений включения некоторых стероидов с ß-циклодекстрином / E.H. Вергейчик, Е.В. Компанцева, М.В. Гаврилин [и др.] // Хим.-фармацевт. журн. - 1993. -Т.27. -№9. - С. 58-59.

54. Изучение механизма высвобождения нифедипина из твердых дисперсных систем на основе полиэтиленгликоля 1500 / О.Н. Пожарицкая, В.А. Вайнштейн, Л.Ф. Стрелкова [и др.] // Фармация. - 1992. - №2. - С. 18-20.

55. Изучение физико-химических свойств твердой дисперсии производного 1,4-дигидропиридина / И.А. Барене, В .Я. Зелтинып, И.В. Дипанс [и др.] // Фармация: Сб. научн. ст. - Рига: РМИ, 1989. - С. 28-34.

56. Изучение физико-химического взаимодействия амикацина сульфата и поливинилпирролидона при их совместном использовании / Л.Е. Сиппивая, A.B. Кукурека, Н.В. Костебелов [и др.] // Человек и его здоровье: Сб. научн. раб. -Вып. 1.-Курск, 1998.-С. 278-280.

57. Исследование взаимодействия ß-циклодекстрина с ниаламидом / В.Г. Беликов, Е.В. Компанцева, E.H. Вергейчик [и др.] // Материалы 49-й Регион, конф. по фармации, фармакологии и подготовке кадров. - Пятигорск, 1994. -С. 88.

58. Исследование местноанестезирующей активности соединений включения пирбентана и тримекаина с ß-циклодекстрином / A.M. Куянцева, Е.В. Компанцева, Л.А. Лукашова [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1995. - Т.58. - №1. - С. 20-22.

59. Исследование твердых дисперсий кофеина с трисамином в качестве гидрофильного носителя / М.Л. Ткаченко, Л.Е. Жнякина, Ю.В. Мощенский [и др.] // Вопросы биологической медицинской и фармацевтической химии. -2005.-№3.-С. 17-21.

60. Казимова, Ю.В. Разработка состава, технологии и стандартизация многокомпонентной таблетированной лекарственной формы «Цитофлавин»: Дис. ... канд. фарм. наук / Ю.В. Казимова. -М., 2005. - 167 с.

61. Кеменова, В.А. Новые формы лекарственных препаратов на основе интерполимерных комплексов / В.А. Кеменова, А.Г. Чучулин, В.А. Кабанов // Первый Росс. нац. конгресс «Человек и лекарство»: тез. докл. - М., 1992. - С. 224.

62. Кивман, Г.Я. Наноносители для внутриклеточного транспорта лекарственных веществ / Г.Я. Кивман, А.Е. Васильев // Первый Росс. нац. конгресс «Человек и лекарство»: Тез. докл. - М., 1992. - С.226.

63. Кирш, Ю.Э. Поливинилпирролидон и лекарственные композиции на его основе, способы их получения/ Ю.Э. Кирш, Л.В. Соколова // Хим.-фармацевт. журн. -1983. - №6. - С. 7-13.

64. Кобзарева, Е.В. Разработка и исследование многокомпонентных мазей на полимерной основе с фурацилином и этакридина лактатом для лечения местных гнойно-воспалительных процессов: Автореф. дис. ... канд. фарм. наук: (15.00.01) / Е.В. Кобзарева. - Курск, 2000. - 22 с.

65. Ковалентное присоединение биологически активных веществ к полимерам / В.Х. Митина, И.С. Нечаева, Г.В. Пономарев [и др.] // Биоорганическая химия. - 1995. - Т.21. - №4. - С. 301-307.

66. Компанцева, Е.В. Анализ и стандартизация таблеток диазолина на основе комплекса включения с Р-циклодекстрином / Е.В. Компанцева, М.В. Гав-рилин, И.И. Монастырева // Хим.-фармацевт. журн. - 2000. - Т.34. - №3. - С. 48-50.

67. Компанцева, Е.В. Перспективы получения и использования соединений включения лекарственных средств с р-циклодекстрином / Е.В. Компанцева // Результаты научных достижений в практической фармации: Тез. докл. респ. научн. конф., 16-18 октября 1991.-Харьков, 1991.-С. 164-165.

68. Компанцева, Е.В. Создание лекарственных форм на основе Р-циклодекстрина / Е.В. Компанцева // Первый Росс. нац. конгресс «Человек и лекарство»: Тез. докл. - М., 1992. - С. 225.

69. Коростелева, Л.К. Исследования в области разработки составов и технологии мазей дибутирина и их фармакологическая оценка: Дис. ... канд. фарм. наук / Л.К. Коростелева. - М., 1997. - 127 с.

70. Коротких, И.Н. Применение полимер-лекарственных комплексов для лечения эктопических процессов шейки матки / И.Н. Коротких, М.Д. Михайлова // Межвузовский Сб. научн. тр. - Воронеж, 1993. - С. 179-183.

71. Косенко, Р.Ю. Физико-химические факторы воздействия на скорость высвобождения лекарственного вещества - циспластин / Р.Ю. Косенко, А.Л. Иорданский, Г.Е. Заиков // Хим.-фармацевт. журн. - 1990. - №5. - С. 62-64.

72. Краснюк, И.И. Повышение биодоступности лекарственных форм с применением твердых дисперсий: Дис. ... д-ра. фарм. наук: 15.00.01, 15.00.02 / И.И. Краснюк. - М., 2003. - 200 с.

73. Краснюк, И.И. Разработка и совершенствование технологии мягких лекарственных форм с применением твердых дисперсий и физических смесей с ПЭГ: Дис.... канд. фарм. наук: 15.00.02 / И.И. Краснюк. -М., 2003. - 199 с.

74. Курилова, О.О. Разработка составов, технологии и исследования суппозиториев с анаприлином: Дис. ... канд. фарм. наук / О.О. Курилова. - Курск, 2000. - 143 с.

75. Лиходед, В.А. Технология и стандартизация мягких и твердых лекарственных форм с антибактериальными и противовоспалительными веществами: Автореф. дис. ... д-ра фарм. наук / В.А. Лиходед. -М., - 1993. - 50 с.

76. Максютина, Н.П. Взаимодействие кверцетина с поливинилпирролидо-ном / Н.П. Максютина, Л.Б. Пилипчук, В.В. Лукачина // Хим.-фармацевт. журн. - 1992. -Т.26. -№7-8. - С. 38-39.

77. Малая медицинская энциклопедия в 6-ти т. АМН СССР. Гл. ред. В.И. Покровский. - Т. 1. - М.: Советская энциклопедия, 1991. - 560 с.

78. Малая медицинская энциклопедия в 6-ти т. РАМН. Гл. ред. В.И. Покровский. - Т.6. - М.: Медицина, 1996. - 544 с.

79. Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский // - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: РИА «Новая волна»: Издатель Умеренков, 2007.- 1206 с.

80. Михайлова, A.B. Изучение биофармацевтических свойств твердых дисперсных систем, содержащих метронидазол / A.B. Михайлова, О.Н. Пожа-рицкая, В.А. Вайнштейн // Фармация. - 1992. - №2. - С. 20-22.

81. Модифицирование хитозана включением его в интерполиэлектролитный комплекс с эудрагитом L / Р.И. Мустафин, A.A. Протасова, Г. Ван ден Мо-отер [и др.] // Хим.-фармацевт. журн. - 2006. - Т.40. - №6. - С. 35-37.

82. Муравьев, И.А. Роль вспомогательных веществ в механизме доступности нерастворимых лекарственных препаратов в мазях-суспензиях / И.А. Муравьев, Н.Ф. Кононихина // Фармация. - 1980. - №4. - С. 13-19.

83. Муратова, Н.М. Токсиколого-гигиенические аспекты действия полигек-саметиленгуанидина гидрохлорида - нового препарата гуанидинового ряда (экспериментальное исследование): Дис. ... канд. мед. наук / Н.М. Муратова. - Иркутск, 1994. - 192 с.

84. Мустафин, Р.И. Интерполимерные комплексы — новый класс носителей лекарственных веществ / Р.И. Мустафин, К.В. Алексеев, В.А. Кеменова // Результаты научных достижений в практической фармации: Тез. докл. респ. научи, конф., 16-18 октября 1991.-Харьков, 1991. - С. 100.

85. Мустафин, Р.И. Модифицирование эудрагита Е включением его в интерполиэлектролитный комплекс / Р.И. Мустафин, Г. Ван ден Моотер, В.А. Кеменова // Хим.-фармацевт. журн. - 2005. - Т.39. - №1. - С. 39-41.

86. Мустафин, Р.И. Изучение диффузионно-транспортных свойств поликомплексных матричных систем на основе эудрагита Е и альгината натрия / Р.И. Мустафин, И.М. Захаров // Хим.-фармацевт. журн. - 2004. - Т.38. - №8. -С. 46-48.

87. Мустафин, Р.И. Изучение диффузионно-транспортных свойств поликомплексных матричных систем образованных эудрагитами El00 и LI00 / Р.И. Мустафин, Т.В. Кабанова // Хим.-фармацевт. журн. - 2005. - Т.39. - №2. -С. 34-38.

88. Мустафин, Р.И. Получение и исследование интерполиэлектролитного комплекса, образованного эудрагитами марок El00 и LI00 / Р.И. Мустафин, Т.В. Кабанова // Хим.-фармацевт. журн. - 2004. - Т.38. - №11. - С. 39-41.

89. Назарова, Д.Н. Биофармацевтическое изучение вспомогательных веществ в таблетках / Д.Н. Назарова, Х.К. Джамилов, С.А. Амимнукова // Вопросы фармакологии и фармации. - Ташкент, 1980. - С. 86-91.

90. Направленный транспорт антибиотиков в гепатобилиарную систему с помощью полимерных наноносителей / Г.Я. Кивман, Б.А. Ермекбаева, АЛО. Шерстов [и др.] // Материалы III конференции хирургов-гепатологов 14-16 июня 1995. - С.Пб., 1995. - С. 379-380.

91. Насыбуллина, Н.М. Изучение растворимости пироксикама и кинетики набухания полимера в гелевых композициях / Н.М. Насыбуллина, К.В. Алексеев, М.М. Астраханова // Фармация. - 1997. - №5. - С. 15-16.

92. Некрошус, Е.С. Получение ассоциатов на основе нестероидных противовоспалительных лекарственных средств и изучение их биологической активности: Дис. ... канд. фарм. наук / Е.С. Некрошус. - М.: 1990. -200 с.

93. Освобождение и всасывание лекарственных веществ из мазевых основ и факторы, которые влияют на терапевтическую эффективность мазей / И.М. Перцев, Г.С. Башура, Д.П. Сало [и др.] // Фармацевт, журн. - 1972. - № 3. -С. 18-25.

94. Оценка воздействия вредных химических соединений на кожные покровы и обоснование предельно допустимых уровней загрязнения кожи: Методические указания. - М., 1980. - 23 с.

95. Панкрушева, Т.А. Разработка многокомпонентных мазей для лечения местных гнойно-воспалительных процессов / Т.А. Панкрушева, Е.В. Кобза-

рева // Актуальные проблемы медицины и фармации: Сб. науч. тр. Курск, 2001.-С. 264-265.

96. Пат. №2086233 РФ, МКИ А61К 9/06. Мазь для лечения гнойно-воспалительных процессов / Н.С. Николаенко, М.И. Эльтанова, A.A. Тюкина. - №95110962/14; заявл. 12.07.1995; опубл. 10.08.1997. - 8 с.

97. Пат. №2097023 РФ, МКИ А61К 9/06 Способ получения мази для местного лечения гнойных ран / Н.С. Николаенко, М.И. Эльтанова, Н.И. Трегубо-ва [и др.]. - №95118865/14; заявл. 15.11.1995; опубл. 27.11.1997. - 5 с.

98. Пат. №2099058 РФ, МКИ А61К 31/616, 31/60 Способ получения твердой быстрорастворимой дисперсной системы, содержащей ацетилсалициловую кислоту / A.B. Душкин, Ж.Ю. Рыкова, В.В. Болдырев [и др.]. - №5047918/14; заявл. 15.06.1992; опубл. 20.12.1997. - 6 с.

99. Пат. №2102978 РФ, МКИ А61К 9/06, A61J 3/08 болеутоляющие ректальные свечи и способ их получения / Н.С. Николаенко, М.И. Эльтанова, Н.И. Трегубова [и др.]. - №96122032/14; заявл. 20.11.1996; опубл. 27.01.1998. -5 с.

100. Пат. №2112506 РФ, МКИ А61К 9/06, 31/60 Мазь салициловая / Н.С. Николаенко, М.И. Эльтанова, A.A. Тюкина. - №95120862/14; заявл. 20.12.1995; опубл. 10.06.1998. -3 с.

101. Пат. №2130766 РФ, МКИ А61К 8/92 Твердая безводная дисперсия / М. Долорес. - №94002327/14; заявл. 24.01.1994; опубл. 27.05.1999. - 10 с.

102. Пат. №2138250 РФ, МКИ А61К 9/06 Способ получения мази «Диокси-коль» / Н.С. Николаенко, М.И. Эльтанова, Н.И. Трегубова [и др.]. -№97109470/14; заявл. 23.06.1997; опубл. 27.09.1999. - 5 с.

103. Пат. №2140258 РФ, МКИ А61К 9/06, 31/19, 31/405 Гидрофильная фармацевтическая композиция, обладающая протиивовоспалительным действием / С.Я. Скачилова, Н.П. Петругова, В.В. Дружинина [и др.]. -№99104781/14; заявл. 17.03.1999; опубл. 27.10.1999. - 6 с.

104. Пат. №2142230 РФ, МКИ A01N 53/00, 25/10, 25/12 Способ борьбы с тлей, применение твердого концентрата для получения водной дисперсии и ее применение для борьбы с тлей / Хэммонд Р.Б., Уэдлок Д.Д. -№95120573/04; заявл. 06.04.1994; опубл. 10.12.1999. - 10 с.

105. Пат. №2185820 РФ, МКИ А61К 9/10, 31/445 Твердая дисперсия пароксе-тина (варианты), способ ее получения (варианты), способ лечения депрессии у теплокровного животного / Крейп Ф.Д., Чанг С., Хайн У.А. [и др.]. -№2000102637/14; заявл. 26.06.1998; опубл.27.07.2002. -15 с.

106. Пат. №2155032 РФ, МКИ А61К 9/16, А61Р 29/00 Способ получения лекарственной формы противовоспалительного симптоматического действия / Н.В. Музалева, Ю.Г. Пшуков, Н.В. Соловей - 2000. - №99104085/14; заявл. 01.03.1999; опубл. 27.08.2000. - 9 с.

107. Пат. №2347568 РФ, МКИ А61К 31/4164, 31/546, 31/345, 9/02, A61J 3/08 Вагинальная фармацевтическая композиция и способ её получения / JI.H. Ерофеева, Н.Д. Афонина, М.А. Захарова [и др.]. - №2007138236/15; заявл. 15.10.2007; опубл. 27.02.2009, бюл. №6. - 8 с.

108. Перспективные ингибиторы окисления полиэтиленгликоля в водных растворах / Т.В. Крюк, В.М. Михальчук, J1.B. Петренко [и др.] // Хим.-фармацевт. журн. -2002. -Т.36. -№1. - С. 31-34.

109. Петров, A.IO. Оптимизация технологии производства воспроизводимых и оригинальных лекарственных средств и их таблетированных лекарственных форм: Автореф. дис. ... д-ра. фарм. наук / А.Ю. Петров. - Пятигорск, 2001.-42 с.

110. Повышение биодоступности малорастворимых лекарственных веществ с помощью твердых дисперсий с полиэтиленгликолем / И.И. Красшок (мл.), В.А. Попков, В.Ю. Решетняк [и др.] // Российский медицинский журнал. -2005.-№6.-С. 34-37.

111. Повышение биодоступности труднорастворимых лекарственных средств на примере гризеофульвина. I. Порошкообразные смеси гризеофульвина с

полимерами / Г.С. Бабакина, Г.П. Гайдукова, А.Е. Гуляев [и др.] // Хим.-фармацевт. журн. - 1991. -Т.25. -№4. - С. 62-65.

112. Повышение биодоступности труднорастворимых лекарственных средств на примере гризеофульвина. II. Таблетки гризеофульвина / Г.П. Гайдукова, А.Е. Гуляев, M.JI. Езерский [и др.] // Хим.-фармацевт. журн. - 1991. - Т.25. -№4. - С. 65-67.

113. Пожарицкая, О.Н. Лекарственные формы пентоксифиллина и нифеди-пина с регулируемым высвобождением: Дис. ... канд. фарм. наук / О.Н. Пожарицкая. - С.Пб., 1998. - 217 с.

114. Поликарпов, Н.Ю. Действие полиалкиленгуанидинов на микро- и макроорганизмы - две стороны одной медали / Н.Ю. Поликарпов // Барьер безопасности. - 2005. - 29 июл. - С. 15-18.

115. Получение и биологическая активность комплекса включения тризофла-на с ß-циклодекстрином и его композиции с пектином / Г.Н. Шестаков, Ю.К. Василенко, В.А. Компанцев [и др.] // Фармация. - 1998. - №4. - С. 40-42.

116. Получение и исследование глазных капель дексаметазона на основе продукта взаимодействия с 2-гидрпоксипропил-Р-циклодекстрином / М.В. Гаврилин, Е.В. Компанцева, Б.А. Гусова [и др.] // Хим.-фармацевт. журн. -1999. - Т.ЗЗ. -№3. - С. 45-48.

117. Получение и исследование соединения включения рыбьего жира с ß-циклодекстрином / Е.В. Компанцева, М.В. Гаврилин, A.M. Куянцева [и др.] // Фармация. - 1992. - №5. - С. 29-32.

118. Получение и исследование ульцерогенной активности быстрорастворимых твердых дисперсных систем на основе ацетилсалициловой кислоты и биологически активных соединений солодки / A.B. Душкин, Л.М. Карнатов-ская, E.H. Чабуева [и др.] // Хим.-фармацевт. журн. - 2001. -Т.З5. -№11. - С. 21-23.

119. Попова, Е.А. Химическое и биологическое изучение соединений включения производных гидразида изоникотиновой кислоты: Автореф. дис. ... канд. фарм. наук / Е.А. Попова. - Пятигорск, 1996. - 22 с.

120. Применение метода прямого прессования при разработке технологии таблетированной формы золпидема / C.B. Емшанова, Н.И. Веселова, А.П. Зуев [и др.] // Хим.-фармацевт. журн. - 2007. - Т.41. - №12. - С. 37-39.

121. Разработка и исследование вагинальных таблеток с мебетизолом на основе твердых дисперсий / В.В. Гладышев, П.П. Печерский, В.А. Головкин [и др.] //Хим.-фармацевт. журн. - 1991. -Т.25. -№9. - С. 54-57.

122. Разработка метода количественного определения солей полигексамети-ленгуанидина на основе явления «гашения» флуоресценции / Г.П. Матюшина, В.А. Попков, И.И. Краснюк [и др.] // Хим.-фармацевт. журн. - 2005. -№1. - С. 48-50.

123. Разработка технологии и анализа лекарственной формы метронидазола в виде гранул / О.Н. Пожарицкая, A.B. Михайлова, В.М. Косман [и др.] // Хим.-фармацевт. журн. - 2000. - №8. - С. 35-38.

124. Селезнев, Н.Г. Применение полиэтиленоксидов для повышения биологической доступности и пролонгирования сульфаниламидных препаратов / Н.Г. Селезнев, И.Ф. Тишина, И.П. Павлова // Синтетические и биологические полимеры в фармации: Научн. тр. - М., 1990. - С. 119-123.

125. Синтез и Антимикробная активность производных хлорамфеникола на основе сополимеров Ы-(2-гидроксипропил)метакриламида, содержащих оли-гопептидные спейсеры / О.В. Назарова, К. Улбрих, Е.Ф. Панарин [и др.] // Хим.-фармацевт. журн. - 1993. -Т.27. -№2. - С. 30-32.

126. Сковпень, Ю.В. Исследование твердых дисперсий малорастворимых лекарственных веществ для совершенствования лекарственных форм: Дис. ... канд. фарм. наук/ Ю.В. Сковпень. - М., 2002. - 162 с.

127. Сковпень, Ю.В. О необходимости изучения твердых дисперсий для получения безопасных лекарственных форм / Ю.В. Сковпень // Междунар.

конференция «Химическое образование и развитие общества». Тез. докл. -М.: РХТУ им. Д.И. Менделеева, 2000. - С. 190.

128. Современные вспомогательные вещества в производстве таблеток. Использование высокомолекулярных соединений для совершенствования лекарственных форм и оптимизации технологического процесса / A.B. Воско-бойников, С.Б. Авакян, Т.А. Сокольская [и др.] // Хим.-фармацевт. журн. — 2005. - Т.39. - №1. - С. 22-28.

129. Современные вспомогательные вещества в технологии прямого прессования / С.А. Сизяков, К.В. Алексеев, A.C. Сульдин [и др.] // Фармация. -2008. - №4. - С. 52-56.

130. Средства лекарственные: таблетки, типы и размеры: ОСТ 64-7-170-75. -М.: 1975.

131. Стабильность трансдермальных терапевтических систем с индометаци-ном / О.О. Максименко, С. Равикумар, С.М. Андреев [и др.] // Хим.- фармац. журн. - 2001. - Т.35. - №10. - С. 53-55.

132. Степанова, Э.Ф. Таблетированные лекарственные формы как определяющие развитие фармацевтических производств в России / Э.Ф. Степанова, A.B. Кузнецов, А.Ю. Петров // Естествознание на рубеже столетий: тез. докладов международной конференции 8-10 октября 2001 г. - Дагомыс, 2001. -С. 128.

133. Струсовская, О.Г. Совершенствование способов анализа у-аминомасляной кислоты и исследование ее комплексов включения с ß-циклодекстрином: Автореф. дис. ... канд. фарм. наук / О.Г. Струсовская. -Пятигорск, 1994. - 24 с.

134. Сутуло, А.Г. Макромолекулярные терапевтические системы на основе полиуретанов. Кинетические закономерности выхода диоксидина / А.Г. Сутуло, Б.М. Садиков, В .Я. Бордзиловский // Хим.-фармацевт. журн. - 1994. -Т.28. -№5 - С. 15-19.

135. Твердые дисперсии бутадиона с трисамином в качестве гидрофильного носителя / M.JI. Ткаченко, С.Г. Смелова, JT.E. Жнякина [и др.] // Фармация. -

2006.-№3.-С. 31-35.

136. Твердые дисперсии с полиэтиленгликолями в фармации / В.А. Попков, В.Ю. Решетняк, И.И. Краснюк [и др.] // Фармация. - 2005. -№3. - С. 39-42.

137. Тенцова, А.И. Использование математических уравнений для описания процессов растворения лекарственных веществ из таблеток / А.И. Тенцова // Фармация. - 1986. - №3. - С. 26-29.

138. Тенцова, А.И. Современные аспекты исследования и производства мазей / А.И. Тенцова, В.М. Грецкий. - М.: Медицина, 1980. - 192 с.

139. Тенцова, А.И. Биологическая доступность и методы ее определения / А.И. Тенцова, Т.С. Киселева // Фармация. - 1980. - №2. - С. 10-14.

140. Технология лекарственных форм (Фармацевтическая технология): учебник для студ. высш. учеб. заведений / И.И. Краснюк, С.А. Валевко, Г.В. Михайлова [и др.]; под ред. И.И. Красшока, Г.В. Михайловой. - М.: Издательский центр «Академия», 2006. - 592 с.

141. Тихобаева, A.A. Трансдермальная система доставки ацетилсалициловой кислоты на основе биосовместимой полимерной матрицы (экспериментальное исследование): Автореф. дис. ... канд. биол. наук / A.A. Тихобаева. - М.,

2005.-24 с.

142. Тихобаева, A.A. Имплантируемая система доставки аспирина на основе бактериального биодеградируемого полимера поли-р-оксибутирата / A.A. Тихобаева, JI.A. Саломатина, В.И. Севастьянов // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2001. - №1. - С.42-44.

143. Фармакокинетика высокомолекулярного полиэтиленоксида / Г.А. Чернышева, В.И. Смольякова, М.Б. Плотников [и др.] // Хим.-фармацевт. журн. -

2006. - Т.40. - №9. - С. 7-8.

144. Характеристика вещества и производства новой дезинфицирующей субстанции - активно действующего вещества полигексаметиленгуанидина фосфата ФОСФОПАГ. - М., 1999. - 8 с.

145. Хуторянский, В.В. Рецензия на книгу «Polymer drugs and drug delivery systems», под ред. R. M. Ottenbrite and Sung Wan Kim, CRC Press, Boca Raton (Florida, USA) 2002 (313 С.) / В.В. Хуторянский // Хим.-фармацевт. журн. -2004. - T.38. - №9. - С. 54-55.

146. Чайка, JI.A. Фармакотоксикологические аспекты применения цикло-декстринов в качестве носителей лекарственных средств (обзор) / Л.А.Чайка, Я.И. Хаджай, В.В. Либина // Хим.-фармацевт. журн. - 1990. - Т.24. - №7. - С. 19-23.

147. Чижова, Е.Т. Медицинские и лечебно-косметологические мази: учебно-методическое пособие / Е.Т. Чижова, Г.В. Михайлова. - М.: ВУНМЦ МЗ РФ, 1999.-404 с.

148. Чуев, В.П. Исследование процесса образования комплекса включения бензоата рибофлавина с ß-циклодекстрином при их совместном диспергировании / В.П. Чуев, И.П. Рудакова // Хим.-фармацевт. журн. - 1992. - Т.26. -№7-8. - С. 78-82.

149. Шевченко A.M. Методологические аспекты разработки технологии твердых быстрорастворимых лекарственных форм: Автореф. дис. ... докт. фарм. наук / A.M. Шевченко. - М., 2009. - 48 с.

150. Шевченко, A.M. Об оценке газообразующих свойств шипучих таблеток / A.M. Шевченко // Материалы 58 межрегиональной конференции по фармации и фармакологии «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции». - Пятигорск, 2003. - С. 172-175.

151. Шевченко, A.M. Обоснование выбора вспомогательных веществ для производства шипучих таблеток дротаверина гидрохлорида / A.M. Шевченко // Успехи современ. естествозн. - 2003. - №1. - С. 68-72.

152. Шевченко, A.M. Перспективы производства и применения твердых

быстрорастворимых лекарственных форм / A.M. Шевченко // Вестник Воронежского гос. ун-та. Серия: Химия. Биология. Фармация. - 2006. - №2. - С. 420-423.

153. Шевченко, A.M. Критерии выбора вспомогательных компонентов и способа гранулирования для шипучих лекарственных форм / A.M. Шевченко, Э.Ф. Степанова, Н.Н. Богдашев // Фармация. - 2004. - №5. - С. 32-34.

154. Шевченко, A.M. Разработка критериев выбора вспомогательных компонентов и способа гранулирования для шипучих лекарственных форм / A.M. Шевченко, Э.Ф. Степанова, Н.Н. Богдашев // Фармация. - 2004. №1. - С. 3234

155. Шевченко, С.М. Оценка качества таблеток по показателю прочности на истирание / С.М. Шевченко // Тезисы докладов. - Харьков, 1983. - С. 120121.

156. Шестаков, Г.Н. Изучение реакции комплексообразования (3-циклодекстрина с фламином / Г.Н. Шестаков // Материалы 49-й Регион, конф. по фармации, фармакологии и подготовке кадров. - Пятигорск, 1994. -С.115.

157. Ягодин, А.Ю. Высвобождение кислоты ацетилсалициловой, клофелина и нозепама из твердых дисперсий на основе целлюлозы / А.Ю. Ягодин, А.В. Душкин, В.В. Болдырев // Фармация. - 1991. - №3. - С. 69-71.

158. Aguiar, A. Deaggregation behavior of a relatively insoluble substituted benzoic acid and its sodium salt / A. Aguiar, J.E. Zelmer, A.W. Kinkel // J. Pharm. Sci.-1967.-Vol.56.-P. 1243-1252.

159. Alderborn, G. Granule properties of importance to tableting / G. Alderborn // Acta. Pharm. Suec. - 1988. - Vol. 25. - №4-5. - P. 229-238.

160. Asker, A.F. Investigation of some materials as dry binders for direct compression in tablet manufacture. Part 2: Comparative self-binding properties / A.F. Asker, K.M. Saied, M.M. Abbel-Khalek // Pharmazie. - 1975. - Vol. 30. - №4. - P. 236-238.

161. Barzegar-Jalali, M. Kinetic analysis of chlorpropamide dissolution from solid dispersions / M. Barzegar-Jalali, S. Dastmalchi // Drug Development and Industrial Pharmacy. - 2007. - Vol. 33. - P. 63-70.

162. Bioavailability of Clarithromycin cyclodextrin ternary complexes upon oral administration to healthy beagle dogs / X. Zhang, M. Zou, S. Li [et al.] // Drug Development and Industrial Pharmacy. - 2008. - Vol.34. - P. 1048-1053.

163. Bioavailablitiy of itraconazole in rats ant rabbits after administration of tablets containing solid dispersion particles / S.D. Yoo, S.H. Lee, E. Kang [et al.] // Drug Dev. Ind. Pharm. - 2000. - Vol. 184.-№1.-P. 121-130.

164. Bolhui, G.K. Interaction of tablet disintegrants and magnesium stearate during mixing I: Effect on tablet disintegration / G.K. Bolhuis, A.J. Smallenbroek, C.F. Lerk//Pharm. Sci. - 1981. - Vol. 70.-№12.-P. 1328-1330.

165. Brown, S.R. Influence of different factors on properties of granuls and tablets of oxyteracycline digidrade / S.R. Brown, A.M. Twitchelf // J. of Pharmacol. -1976. -Vol. 28. - №3. - P. 228-243.

166. Characterization of amorphous API: polymer mixtures using X-Ray powder diffraction / A. Newman, D. Engers, S. Bates [et al.] // Journal of pharmaceutical sciences. - 2008. - Vol. 97. - №11 - P. 4840-4856.

167. Characterization of ternary solid dispersions of itraconazole, PEG 6000, and HPMC 2910 E5 / S. Janssens, H. Novoa de Armas, C.J. Roberts [et al.] // Journal of pharmaceutical sciences. - 2008. - Vol. 97.-№6.-P. 2110-2120.

168. Chitozan chemistry and pharmaceutical perspectives / M.N.V. Ravi Kumar, R.A.A. Muzarelli, H. Sashiwa [et al.] // Chem. Rev. - 2004. - Vol. 104. - P. 60176084.

169. Colleen, R. The influence of varying precompaction and main compaction pro-file parameters on the mechanical strength of compacts / R. Colleen, M. Celik // Pharm. Dev. and Technol. - 2001. - Vol.5. - №4. - P. 495-505.

170. Complexation and chiral drug recognition of an amphiphilic phenothiazine derivative with b-cyclodextrin / A. Guerrero-Marti'nez, T. Montoro, M.H. Vinas

[et al.] // Journal of pharmaceutical sciences. - 2008. - Vol. 97. - №4. - P. 14841498.

171. Current perspectives of solubilization: potential for improved bioavailability / S. Mallick, S. Pattnaik, K. Swain [et al.] // Drug Development and Industrial Pharmacy. - 2007. - Vol. 33. - P. 865-873.

172. Development of Glyburide fast-dissolving tablets based on the combined use of cyclodextrins and polymers / M. Cirri, M.F. Righi, F. Maestrelli [et al.] // Drug Development and Industrial Pharmacy. - 2009. - Vol. 35. - P. 73-82.

173. Effect of PVP K30 and/or L-arginine on stability constant of Etoricoxib-HPbCD inclusion complex: preparation and characterization of Etoricoxib-HPbCD binary system / M. Shah, P. Karekar, P. Sancheti [et al.] // Drug Development and Industrial Pharmacy. - 2009. - Vol. 35. - P. 118-129.

174. Enhanced dissolution of Ibuprofen using solid dispersion with polyethylene glycol 20000 / M. Newa, K. Hari Bhandari, D. Xun Lee [et al.] // Drug Development and Industrial Pharmacy. - 2008. - Vol. 34. - P. 1013-1021.

175. Fexofenadine/cyclodextrin inclusion complexation: phase solubility, thermodynamic, physicochemical, and computational analysis / M.M. Al Omari, A.A. Badwan, M.B. Zughul [et al.] // Drug Development and Industrial Pharmacy. -2007.-Vol. 33.-P. 1205-1215.

176. Fisher, M. The effect of hydroscopic formulation ingredients on the sorbtion characteristics of tablets / M. Fisher, G. Scherky // Drug. Dev. Ind. Pharm. - 1995. - Vol. 21. - №3. - P. 279-300.

177. Galiullina, T. Technology of producing of soluble effervescent acetylsalicylic acid tablets / T. Galiullina // 16 Scientific Congress of the Austrian Pharmaceutical Society together with 4 Central European Symposium on Pharmaceutical Technology, Vienna, 23-25 Sept. 2001. - Sci. pharm. - 2001. -Vol. 69. - №3. - P. 169170.

178. Gonul, N. The consolidation and compressibility properties of some novel directly compressible filler-binders / N. Gonul, C. Ogan-Hascicek, T. Baykara // Acta Pol. Pharm. - 2000. - Vol. 57. - № 4. - P. 311-317.

179. Gordon, M.S. Effect of the mode of croscarmellose sodium incorporation on tablet dissolution and friability / M.S. Gordon, B. Chatterjee, Z.T. Chowhan // Pharm. Sei. -1990. -Vol. 79. -№1. - P. 43-47.

180. Gottfried, S. Preformulation the role of moisture in solid dosage forma / S. Gottfried, T.I. Hare // Drug. Dev. and Ind. Pharm. - 1989. - Vol. 15. - №10. - P. 1715-1741.

181. Graf, E. Studies on the direct compression of pharmaceuticals. Part 15. Effect of compression force on suldadiazine-emcompress tablets / E. Graf, A.H. Chanem, H. Mahmoud // Pharm. Ind. - 1984. -Vol. 46. - №3. - P. 279-284.

182. Huang, J. Drug - polymer interaction and its significance on the physical stability of nifedipine amorphous dispersion in microparticles of an ammonio methac-rylate copolymer and ethylcellulose binary blend / J. Huang, R.J. Wigent, J.B. Schwartz // Journal of pharmaceutical sciences. - 2008. - Vol. 97. - №1. - P. 251262.

183. Ibuprofen aglomerates preparation by phase separation / M. Jbilou, A. Ettabia, A.M. Guyot-Herman [et al.] // Drug. Dev. and Ind. Pharm. - 1999. - Vol. 25. -№3. - P. 279-305.

184. Jivraj, I.I. An overview of the different excipients useful for the direct compression of tablets / I.I. Jivraj, L.G. Martini, C.M. Thomson // Pharm. Sei. Technol. - 2000. -Vol.3. - №2. - P. 58-63.

185. Jones, T.M. Properties of materials used in tablets and capsules / T.M. Jones //Acta. Pharm. Technol. - 1978. -№24. - P. 141-148.

186. Kamp, H.V.Van. Improvement by super integrants of the properties of tablets containing lactose prepared by wet granulation / H.V.Van Kamp, G.K. Bolhuis, C.F. Lerk // Pharm. Weekbl. Sei. Ed. - 1983. - Vol. 5. - P. 161-165.

187. Khan, G.M, Preparation, characterization, and dissolution studies of ibuprofen solid dispersions using polyethylene glycol (PEG), talc, and glycol PEG-talc as solid dispertion carriers / G.M. Khan, Z. Jiabi // Drug Dev. Ind. Pharm. - 1998. -Vol. 24.-№5.-P. 455-462.

188. Kolter, K. Structure and dry binding activity of different polymers, including Kollidon VA 64/ K. Kolter, D. Flick // Drug. Dev. Ind. Pharm. - 2000. - Vol. 26. -№11.-P. 1159-1165.

189. Korhonen, O. Correlation between molecular mobility and crystal growth of amorphous phenobarbital and phenobarbital with polyvinylpyrrolidone and L-proline / O. Korhonen, C. Bhugra, M.J. Pikal // Journal of pharmaceutical sciences. - 2008. - Vol. 97. - №9. - P. 3830-3841.

190. Letchford, K. Solubilization of hydrophobic drugs by methoxy poly(ethyleneglycol)-block-polycaprolactone diblock copolymer micelles: theoretical and experimental data and correlations / K. Letchford, R. Liggins, H. Burt //Journal of pharmaceutical sciences. - 2008. - Vol. 97. - №3 - P. 1179- 1190.

191. Li, L.C. The effect of moisture content on the compression properties of maltodextrins / L.C. Li, G.E. Peck // J. Pharm. Parmacol. - 1990. - Vol. 42. - № 4. -P. 272-275.

192. Malmqist, K. Studies on direct compression of tablets / K. Malmqist, C. Nystrom // Acta pharm. suec. - 1984. - Vol. 5. - №4. - P. 485-494.

193. Monetghini, M. Formulation and evaluation of vinylpyrrolidon/vinyl acetate copolymer micro spheres with carbomazepine / M. Monetghini // Pharm. Dev. Technol. - 2000. - Vol. 5. - №3. - P. 347-353.

194. Nano-sized assemblies of a PEG-Docetaxel conjugate as a formulation strategy for Docetaxel / J. Liu, P. Zahedi, F. Zeng [et al.] // Journal of pharmaceutical sciences. - 2008. - Vol. 97. - №8. - P. 3274-3290.

195. Optimization of the granulation process for designing tablets / Y. Miyamoto, A. Ryu, S. Sugawara [et al.] // Chem. Pharm. Bull. - 1998. - Vol. 46. - №9. - P. 1432-1437.

196. Özdemir, N. Dissolution rate of furosemide from polyethylene glycol solid dispertions / N. Özdemir, S. Ordu // Farmako. - 1997. - Vol. 52. - №10. - P. 652659.

197. Panchagnula, R. Effect of amorphous content on dissolution characteristics of Rifampicin / R. Panchagnula, V. Bhardwaj // Drug Development and Industrial Pharmacy. - 2008. - Vol. 34. - P. 642-649.

198. Part I: Characterization of solid dispersions of nimodipine prepared by hot-melt extrusion / X. Zheng, R. Yang, X. Tang [et al.] // Drug Development and Industrial Pharmacy. - 2007. - Vol. 33. - P. 791-802.

199. Part II: bioavailability in beagle dogs of Nimodipine solid dispersions prepared by hot-melt extrusion / X. Zheng, R. Yang, Y. Zhang [et al.] // Drug Development and Industrial Pharmacy. - 2007. - Vol. 33. - P. 783-789.

200. Pat. №6099861 US, A61K 9/46, 9/20 Disinfectant effervescent tablet formulation / A.R. DeSenna, H. Dawson. №US09/099, 901. - 18.06.1998. - pub. 8.08.2000. - 8 p.

201. Pat. №6544557B2 US, A61K 9/32, 9/46 Effervescent tablet compositions / J.Selim. - 9 p.

202. Pharmaceutics. The science of dosage form design / Edition by T.E. Aulton. -Churchill Livingstone, 2002. - 679 p.

203. Physicochemical characterization and in vivo properties of Zolpidem in solid dispersions with polyethylene glycol 4000 and 6000 / G. Trapani, M. Franco, A. Latrofa [etal. ] //Int. J. Pharm. - 1999. - Vol. 5;184. -Nl. - P. 121-130.

204. Pharmacokinetic properties of PVA films with combined biological action / T.N. Yudanova, E.Y. Aleshina, L.S. Gal'braikh [et al.] // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2003. - Vol. 37. - №11. - P. 591-593.

205. Pjura, P.E. Binding of Hoechst 33258 to the minor groove of B-DNA / P.E. Pjura, K. Grzeskowiuk, R.E. Dickerson // J. Mol. Biol. - 1987. - Vol. 197. - P. 257-271.

206. Preparation and characterization of solid dispersions of Dipyridamole with a carrier «Copolyvidonum Plasdone®S-630» / S. Chen, J. Zhu, F. Ma [et al.] // Drug Development and Industrial Pharmacy. - 2007. - Vol. 33. - P. 888-899.

207. Preparation of a solid dispersion by a dropping method to improve the rate of dissolution of Meloxicam / A. Bashiri-Shahroodi, P.R. Nassab, P. Szabo-Revesz [et al.] // Drug Development and Industrial Pharmacy. - 2008. - Vol. 34. - P. 781788.

208. Preparation, characterization and in vitro evaluation of solid dispersions containing Docetaxel / J. Chen, L. Qiu, M. Hu [et al.] // Drug Development and Industrial Pharmacy. - 2008. - Vol. 34. - P. 588-594.

209. Rueger, C.E. The effect of compression and decompression speed on the mechanical strength of compacts / C.E. Rueger, M. Celik // Pharm. Dev. and Technol. - 2000. - Vol. 5. - №4. - P. 485-494.

210. Sekiguchi, K. Studies on absorption of eutectic mixture. A comparison of the behavior of eutectic mixture of sulfathiazole in man / K. Sekiguchi, N. Obi // Chem. Pharm. Bull. -1961. -Vol.9. - P. 866-872.

211. Sendall, F.E. The evaluation of pulvis adhesion to the metal sufferce of compression effervescent medical tablets / F.E. Sendall, J.N. Staniforth // I. Pharm. Pharmacol. - 1986. - Vol. 38. - №7. - P. 489-493.

212. Sorgenfirey, D. Effect of temperature and filler type on the degradation kinetics of effervescent tablets stored in imperfectly sealed foils / D. Sorgenfirey, A. Rau, A. Sakr // Pharm. Ind. - 1995. - Vol. 57. - №6. - P. 499-502.

213.Tanzer, M. Structural requirements of guanidine, biguanide and bisguanide agents for antiplaque activity / M. Tanzer // Antimicrobal agents and chemotherapy. - 1977. - №1. _ p. 721-729.

214. Thermal behavior and dissolution properties of naproxen from binary and ternary solid dispersions / P. Mura, M.T. Faucci, A. Manderioli [et al.] // Drug Dev. Ind. Pharm. - 1999. - Vol. 25. - №3. - P. 257-264.

215. Usui, F. Interaction in the solid state I: Interactions of sodium bicarbonate and tartaric acid under compressed conditions / F. Usui, J.T. Cartensen // J. Pharm. Sci. - 1985. - Vol. 74. - №12. - P. 1293-1297.

216. Volker, Buhler. Kollidon. Polyvinylpyrrolidon for the pharmaceutical industry / Buhler Volker. - Ludwigshafen, 1993. - 287 p.

217. Watano, S. Scale-up of agitation fluidized bed granulation. Preliminary experimental approach for optimization of process variables / S. Watano, Y. Sato, K. Miyanami // Chem. and pharm. Bull. - 1995. - Vol. 43. - №7. - P. 1212-1216.

218. Weon, K.Y. Optimization study on the formulation of roxithromycin dis-persible tablet using experimental design / K.Y. Weon, K.T. Lee, S.H. Seo // Arch. Pharm. Res. - 2000. - Vol.23. - № 5. - P. 507-512.

219. Weon, K.Y. Optimization study on the formulation of roxithromycin dis-persible tablet using experimental design / K.Y. Weon, K.T. Lee, S.H. Seo // Arch. Pharm. Res. -2000. - Vol.23. -№ 5. - P. 507-512.

220. Yanze, F.M. A process to produce effervescent tablets: fluidized bed dryer melt granulation / F.M. Yanze, C. Duru, M. Jacob // Drug. Dev. and Ind. Pharm. -2000. - Vol. 26. - № 11. - P. 1167-1176.

221. Yudanova, T.N. Pharmacokinetic properties of fibre materials modified by co-immobilization of different biologically active substances / T.N. Yudanova, I.F. Skokova, O.N. Bochkareva // Fibre Chemistry. - 2001. - Vol. 33. - №4. - P. 282287.

БД-

вв-вмс

СОКРАЩЕНИЯ

биологическая доступность; ЛФ - лекарственная форма; вспомогательные вещества; НД - нормативная документация;

высоко-молекулярное соединение;

ВОЗ - всемирная организация здравоохранения;

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография; гранулирующая жидкость

ГЖ-

гпмц

ПАВ - поверхностно-активное вещество;

ПВП - поливинилпирролидон; ПОБ - поли-Р-оксибутират; ПЭГ — полиэтиленгликоль;

-гидроксипропилметилцеллю- ПЭО- полиэтиленоксид; лоза;

ТД

твердая дисперсия;

ДСК - дифференциальная сканирующая калориметрия;

дифференциальный терми- ТСХ - тонкослойная хроматография;

УФ-

ДТА

ческии анализ; ЖКТ - желудочно-кишечный тракт;

ИК - инфракрасный;

ЛВ - лекарственное вещество;

ЛП - лекарственный препарат;

ультрафиолетовый;

ФС - физическая смесь; ЦЦ — циклодекстрин; ЯМР — ядерно-магнитный резонанс.