РАЗРАБОТКА И ДОКЛИНИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ НОВЫХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ КОМПОЗИЦИЙ НА ОСНОВЕ ДИМЕТИЛДИГЛИЦЕРОКСИСИЛАНА ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат медицинских наук Волков, Артём Александрович

• Волков, Артём Александрович
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Волков, Артём Александрович

Введение.

Глава I. Обзор литературы.

1.1. Строение кожи.

1.2. Биохимия кожи.

1.3. Функции кожи.

1.3.1. Защитная функция.

1.3.2. Иммунная функция.

1.3.3. Рецепторная функция.

1.3.4. Терморегулирующая функция.

1.3.5. Резорбционная функция.

1.3.6. Секреторная функция.

1.3.7. Экскреторная функция.

1.3.8. Дыхательная функция.

1.4. Механизм повреждения тканей при различных видах ожогов.

1.5. Классификация ожогов.

1.6. Морфология и клиника ожоговых ран.

1.7. Характеристика болевого синдрома.

1.8. Местное консервативное лечение ожогов.

Глава II. Материалы и методы.

2.1.Материал ы.

2.1.1.Фармакологические препараты, внесённые в фармацевтические композиции.

2.1.2. Общая характеристика экспериментальных животных.

2.2. Обоснование выбора препаратов.

2.2.1. Лидокаина гидрохлорид.

2.2.2. Выбор противомикробных препаратов.

2.2.3. Хлоргексидина биглюконат.

2.2.4. Аекол.

2.2.5. Метронидазол.

2.2.6. Никотиновая кислота.

2.3. Методы.

Глава III. Результаты исследования и их обсуждение.

3.1. Оценка острой токсичности диметилдиглицероксисилана (ДМГС) и фармацевтических композиций на его основе.

3.2. Оценка хронической токсичности ДМГС и фармацевтических композиций.

3.2.1. Изучение местного раздражающего действия ДМГС и фармацевтических композиций на кожу и слизистые оболочки.

3.2.2. Исследование аллергизирующих свойств ДМГС и фармацевтических композиций.

3.2.3. Конъюнктивальная проба.

3.2.4. Кожно-резорбтивное действие.

3.3. Исследование общефармакологического действия.

3.3.1. Исследование влияния ДМГС на ориентировочно-исследовательские реакции крыс.

3.3.2. Исследование реакции мышей на термическое раздражение.

3.3.3. Исследование ранозаживляющих свойств ДМГС и фармацевтически активных композиций на его основе.

3.3.4. Исследование транскутанной активности ДМГС.

3.3.5. Возможности оценки ранозаживляющего действия фармацевтических композиций с помощью тепловизора.

3.3.6. Оценка морфологии некоторых висцеральных органов крыс после воздействия ДМГС и фармацевтических композиций на его основе.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «РАЗРАБОТКА И ДОКЛИНИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ НОВЫХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ КОМПОЗИЦИЙ НА ОСНОВЕ ДИМЕТИЛДИГЛИЦЕРОКСИСИЛАНА ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ»

Актуальность проблемы. Один из наиболее эффективных и распространенных способов лечения ран - это нанесение на раневую поверхность различных лекарственных средств с целью очищения и заживления раны [8] . Большинство из этих препаратов введено в клиническую практику за последние 150 лет, хотя некоторые из них были известны в совсем далекие времена и как бы переживают второе рождение. Это относится прежде всего к спиртам, йодофорам, солям серебра, растворам гипохлорида [4, 10].

Несмотря на очевидный прогресс активных методов лечения ран, операция по разным причинам не всегда может быть закончена закрытием раны. В таких случаях необходимо лечение под повязкой в качестве подготовки к закрытию раны. В силу своей кажущейся простоты и общедоступности метод лечения ран под повязкой много веков привлекал и привлекает внимание хирургов. До настоящего времени ] эта методика остается основной в практической хирургии. Очевидно, такое положение сохранится еще не одно десятилетие, в пользу чего свидетельствует такая статистика: ежегодно в стране регистрируется более 14 миллионов больных с ушибами, ранами. Около 6 миллионов оперативных вмешательств ежегодно выполняется на коже и подкожной клетчатке [11]. i

В классическом виде под термином "местное медикаментозное лечение ран" подразумевается использование при перевязках различных лекарственных препаратов, наносимых на рану в виде растворов, мазей, аэрозолей, на повязках при помощи электрофореза или новокаиновой блокады [8, 10, 20]. Сам метод местного медикаментозного лечения в традиционном его исполнении имеет ряд недостатков. Во-первых, многие лекарственные средства, наносимые на повязку в виде растворов, быстро высыхают и нередко инак-тивируются раневым экссудатом. Именно поэтому местное применение растворов различных антибиотиков, химиопрепаратов и ферментов малоэффективно. То же самое происходит и с различными гипертоническими растворами хлорида натрия, глюкозы, мочевины. Для предотвращения высыхания повязки широко применяются мази, содержащие различные антибиотики или антисептики, обычно приготовленные на ланолин-вазелиновой основе. Из-за слабой диффузии препаратов из жировой основы концентрация антимикробного компонента в тканях раны мала, не достигает уровня минимальной подавляющей концентрации (МПК), необходимой для подавления патогенной флоры. Второй недостаток лечения под повязкой с использованием традиционных препаратов заключается в однонаправленности действия большинства этих препаратов, например, только осмотическое (гипертонические растворы, однокомпонентные сорбенты), только антибактериальное (антибиотики, антисептики), или, в основном, неполитическое (ферменты) действие [13, 16, 17, 20]. I

Оценка влияния того или иного препарата на процесс заживления ран в клинике довольно сложна и поэтому бывает субъективной. Кроме того, далеко не всегда можно в определенные сроки из раны получить необходимое количество биоптатов для проведения одновременного лабораторного исследования.

Важно подчеркнуть, что свежие раны до момента полного покрытия их грануляциями способны всасывать токсины, бактерии, продукты распада тканей. Раны, покрытые грануляциями, практически не обладают всасывающей способностью. В связи с этим в первой фазе раневого процесса лечебные препараты должны обладать высокой осмотической активностью, обеспечивать интенсивный отток экссудата из глубины раны в повязку, антибактериальное воздействие на возбудителей инфекции, отторжение и расплавление некротических тканей и эвакуацию раневого содержимого [4, 21, 25].

Основным методом лечения, позволяющим быстро очистить рану от некротических тканей, полноценно ее дренировать и создать условия для заживления, является адекватная хирургическая обработка раны, промывание ее растворами антисептиков (по возможности пульсирующей струей), дренирование раны и раннее закрытие ее оперативным путем. Однако нередки случаи, когда раннее оперативное закрытие раны невозможно без предвари ! тельной подготовки. В этих случаях целесообразно провести грамотное медикаментозное лечение ран [11, 14, 20, 40].

При разрушении клеток в ткани выделяются протеолитические и другие гидролитические ферменты, которые оказывают повреждающее действие на стенки раны. Нарушение обменных процессов с накоплением недоокислен-ных продуктов и прогрессирующая локальная гипоксия обусловливают развитие ацидоза, гиперкалиемии и увеличение осмотического давления в тканях [6]. Результатом этих реакций является прогрессирующая гипергидратация тканей, крайняя степень которой ведет к развитию и распространению некроза. Некротические ткани в начальной фазе воспаления обычно плотно фиксированы к дну и краям раны, количество их при неблагоприятном течении процесса может возрастать за счет вторичных некрозов. Таким образом, постоянно возникает ситуация, когда для местного лечения раны необходим подбор препарата, высокоактивного в отношении основного возбудителя (как аэробного, так и анаэробного компонента гнойного процесса), обладающего неполитическими свойствами, длительной осмотической активностью или, наоборот, свойствами, направленными на предупреждение высыхания раневой поверхности, стимуляцию роста грануляций, а в дальнейшем -не препятствующими формированию эпителия [10, 16, 20, 36, 40].

В настоящее время создан ряд принципиально новыхз по механизму действия на раневой процесс лекарственных препаратов, соответствующих не только определенной фазе раневого процесса, но и действующего на основного возбудителя инфекции (как аэробного, так и анаэробного). Так, для лечения ран в первой фазе раневого процесса используются в основном 5 групп препаратов - мази на полиэтиленгликолевой основе, сорбенты, ферменты, растворы антисептиков и аэрозоли [3, 8, 10, 16]. «

Среди традиционных лекарственных форм, издавна используемых человеком, одними из основных являются формы, предназначенные для аппликаций. К их числу относится большая группа преператов, имеющих вязко-пластичную консистенцию, объединенная под общим понятием «мази».

Многолетний опыт использования мазей показывает, что они? способны окаI зывать. местное, рефлекторное, а иногда и общее воздействие|на организм. В настоящее время их используют как лечебные и профилактические средства в различных областях медицины: в дерматологии, стоматологии, хирургии, офтальмологии, ревматологии и др. ••

Имея общие, характеристики (вязко-пластичная среда, способ использования), мази объединяют в группы препаратов, различающихся по составу, упругости и свойствам. В настоящее время различают собственно мази, кремы, гели, линименты, пасты [3,4].

Мази состоят из лекарственных веществ, равномерно распределенных в мазевых основах. В зависимости от типа дисперсных систем различают мази гомогенные и гетерогенные. Основными группами веществ,'определяющих консистенцию и свойства этой лекарственной формы, являются основы и стабилизаторы [3].

Основы обеспечивают не только необходимую консистенцию, но также стабильность и высвобождение лекарственных веществ. Они должны быть химически индифферентны, не вызывать аллергий, не нарушать физиологических функций кожи, хорошо фиксироваться и легко удаляться с поверхности [11].

В России принята классификация, согласно которой выделяют следующие группы основ: липофильные (углеводородные, силиконовые, полиэтиленовые), гидрофильные (гели белков, полисахаридов, глинистых минералов, синтетических высокомолекулярных соединений).

К качеству мазей предъявляются* определенные требования согласно

ОСТу 91500.05.001-00 «Стандарты качества лекарственных?, средств». Ос новными положеними в нормативной документации на мази должны быть, предусмотрены следующие показатели качества:

- характеристика внешнего вида и запаха; ;

- подлинность, количественное определение всех активных компонентов и при необходимости вспомогательных веществ; .<

- масса содержимого упаковки;

- рН водного извлечения; в зависимости от типа основы и состава препарата определяют рН водной вытяжки или водного раствора;

- однородность мази и размер частиц; как правило, выбор показателя диктуется составом;

- микробиологическая чистота или стерильность определяется в зависимости от способа применения; мази, предназначенные для нанесения на открытые раны, ожоги или на сильно поврежденную кожу, а также офтальмологические мази должны быть стерильными [3, 4, 10].

С позиций биофармацевтической концепции создания лекарственных препаратов одной из важных характеристик любой лекарственной формы является высвобождение лекарственных веществ. Процесс проникновения лекарственных веществ через кожные барьеры определяется 'свойствами лекарственного вещества и носителя, а также свойствами кожи, которая по своей естественной функции является защитным барьером, препятствующим поступлению чужеродных веществ в организм [17]. ^

Высвобождение из мазей, всасывание через кожу в значительной степени зависят не только от природы основы, но и от дисперсности лекарственных веществ. Установлено, что кортикостероиды и сульфаниламиды быстрее и в больших количествах высвобождаются из мазей и всасываются, будучи измельченными до микрокристаллического состояния [13].

Традиционные мази на жировой (ланолин-вазелиновой)'основе с антибиотиками, такие как: линимент синтомицина, тетрациклиновая, эритромициновая, стрептоцидовая и другие мази) оказывают очень слабое и кратковременное антимикробное действие, поскольку вазелин-ланолиновая основа нарушает отток раневого отделяемого, не обеспечивает достаточного высвобождения активного ингредиента из композиции, не способствует проникновению антибиотика в глубь тканей, где находятся микроорганизмы, что либо приводит к переходу острых воспалительных заболеваний в хронические, либо становится причиной распространения гнойного очага за пределы первичной его локализации [16, 17].

В Институте органического синтеза УрО РАН старшим научным сотрудником, к.х.н. Хониной Т.Г. разработан способ синтеза глицератов кремния и глицерогидрогелей на их основе. Одним из перспективных транс-кутанных проводников является диметилдиглицероксисилан состав которого отвечает формуле (СНз)281(СзН7Оз)2 • С3Н803.

Учитывая возрастающую необходимость применения веществ местного и общего действия (возможную транскутанную и трансмукозную, раноза-живляющую, антимикробную, антисептическую, анальгетйческую активность) диметилдиглицероксисилана актуальным является объективное доклиническое исследование указанного синтезированногосоединения в эксперименте, для последующего клинического испытания :и внедрения в медицинскую и фармацевтическую практику. i

Всё вышеизложенное по актуальности проблемы позволило нам сфор1 мулировать цель и задачи исследований.

Цель исследования. Обосновать рецептуру новых фармацевтических композиций,, создать опытные образцы в жидкой лекарственной форме на основе диметилдиглицероксисилана и изучить их фармакологическую активность в эксперименте. )

Задачи. 1. Совместно с Институтом органического синтеза им. И.Я. По-стовского УрО РАН разработать фармацевтические композиции в жидкой лекарственной форме, содержащие пефлоксацин, метронидазол, лидокаина гидрохлорид, хлоргексидина биглюконат, аекол. )

2.Провести доклинические исследования диметилдиглицероксисилана: определить в эксперименте острую и хроническую I токсичность, безопасность применения.

3. Изучить in vitro транскутанную активность диметилдиглицероксисилана (Дисилана) на примере пефлоксацина. '

Г /

4. Изучить ранозаживляющее действие Дисилана и новых ¡фармацевтических композиций на модели термического ожога у крыс с применением инновационной технологии его регистрации.

5. Подготовить научный отчет по полученным результатам для

I;

Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения ;и социального развития с целью получения разрешения на клинические испытания фарма цевтических композиций.

Научная новизна. В процессе проведения исследований впервые созданы новые фармацевтические композиции, содержащие пефлоксацин, мет-ронидазол, лидокаина гидрохлорид, хлоргексидина биглюконат, аекол в жидкой лекарственной форме на основе диметилдиглицероксисилана с высокой активностью противовоспалительного и ранозаживляющего действия на модели термического ожога в эксперименте. При этом установлена их V безопасность при однократном и длительном применении при разных путях введения. Впервые показана высокая транскутанная (in vitro на коже крыс) и трансмукозная (in vitro — на тонком кишечнике, слизистых?'мочеточника и мочевого пузыря крупного рогатого скота) активность диметилдиглицероксисилана в сравнительном аспекте с другими транскутанными проводниками I патент на изобретение №2382046). Доказана преимущественная местная противовоспалительная, эпителизирующая и ранозаживляющая активность комбинаций диметилдиглицероксисилана с фармакологически активными веществами: пефлоксацином, метронидазолом, лидокаина лидрохлоридом, хлоргексидина биглюконатом, аеколом. !

Практическая значимость. По результатам доклинического изучения разработанный и изученный в эксперименте диметилдиглицероксисилан безопасен в применении, обладает высокой транскутанной активностью, позволяет усилить эффект действия фармацевтических композиций, снизить I их дозу и токсичность, включающих фармакологически активные вещества: пефлоксацин, метронидазол, лидокаина гидрохлорид, хлоргексидина биглюконат, аекол. Наиболее перспективными областями применения могут быть:

1 1 I I комбустиология, дерматология, урология, ревматология и другие области I медицины. I

Положения, выносимые на защиту:

1. Разработаны и созданы опытные образцы фармакологически активных композиций в жидкой лекарственной форме для местного и наружного применения на основе диметилдиглицероксисилана, обладающие ранозажив-ляющей активностью. I' Композиция №1 (Дилидокс)

- Лидокаина гидрохлорид 1%;

- Хлоргексидина биглюконат 0,025%; Остальное — диметилдиглицероксисилан. Композиция №2 (Дипефлокс)

- Никотиновой кислоты 1%; >

- Пефлоксацина 0,5%;

- Хлоргексидина биглюконат 0,025%; I Остальное - диметилдиглицероксисилан. 1

Композиция №3 (Диабак)

- Аекола 5%;

- Пефлоксацина 0,5%;

- Метронидазола 0,5%;

Остальное - диметилдиглицероксисилан. Диметилдиглицероксисилан - это продукт, который представляет собой прозрачную бесцветную вязкую жидкость с динамической вязкостью 18,0 Па-сек (20 ± 0,5 °С), растворимую лл в воде, спирте, не растворимую в хлороформе и эфире, По ' 1,4705. Состав полученного продукта отвечает формуле (СН3)281(СзН7Оз)2 • С3Н803.

2. Доклиническая характеристика действия диметилдиглицероксисилана и фармацевтических композиций.

Полученные в экспериментах результаты свидетельствуют об отсутствии острой и хронической токсичности, местного раздражающего действия на кожу и слизистые оболочки, аллергизирующих свойств, о наличии анестезирующего, ранозаживляющего свойств диметилдиглицероксисилана и фармацевтических композиций на его основе.

3. Показана безопасность их применения, транскутанная и фармакологическая активность. Ранозаживляющее действие комбинаций диметилдиглицег роксисилана с антибактериальными препаратами (пефлоксацин, метронида-зол), антисептиками (хлоргексидина биглюконат), местными анестетиками (лидокаина гидрохлорид) на модели термического ожога в эксперименте.

Апробация работы. Основные результаты исследований докладывались и обсуждались на всероссийской конференции «Фармация и общественное здоровье», Екатеринбург, 2009, 2010 гг., ¡Всероссийской конференции «Химия и медицина, 0рхимед-2009», Уфа, • 2009, научно-практической конференции с международным участием «Достижения клинической фармакологии в России», Москва, 2009, IV Съезде физиологов Урала, Екатеринбург, 2009, II Конгрессе Международного общества клинических фармакологов и фармацевтов стран СНГ, Москва, 2010. i

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ: журнал «Вестник уральской медицинской академической науки», №2, Екатеринбург, 2009; научно-практический журнал «Клиническая фармакология и терапия», №6, Москва, 2009; материалы Международной научной школы для молодёжи «Инновационные технологии в здравоохранении: молекулярная медицина, клеточная терапия, трансплантология, реаниматология, нанотехнологии», Екатеринбург, 2009; материалы VII . всероссийской конференции с молодёжной научной школой «Химия 5 и медицина, ОРХИМЕД-2009», Уфа, 2009; журнал «Вестник Уральской государственной медицинской академии», №20, Екатеринбург, 2009; материалы конференции «Фармация и общественное здоровье», Екатеринбург, 2009; материалы конференции «Фармация и общественное здоровье», Екатеринбург, 2010; научно-практический журнал «Известия академии наук», №1,- Москва, 2010; научный журнал «Биомедицина», №5, Москва, 2010.

Патенты на изобретения. Патент РФ № 2382046 от 20.01.2010 «Водорастворимые кремнийорганические производные полиолов и гидрогели на их основе». Авторы изобретения: О.Н. Чупахин, Т.Г. Хонина, Л.П. Ларионов, Е.В. Шадрина, A.A. Бойко, H.A. Забокрицкий, A.A. Волков. Патентообладатели — Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук.

Патент РФ № 2415144 от 27.03.2011 «Водорастворимое кремнийоргани-ческое производное глицерина, проявляющее трансмукозную активность, и фармацевтическая композиция на его основе».Авторы изобретения: В.Д. Бурда, A.A. Бойко, A.A. Волков, М.В. Иваненко, Л.П. Ларионов, Т.Г. Хонина, О.Н. Чупахин, Е.В. Шадрина. Патентообладатели - Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук, Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации. i

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Волков, Артём Александрович

выводы

1. При выполнении данной научной работы совместно с Институтом органи і ческого синтеза им. И .Я. Постовского УрО РАН нами обоснована рецептура и созданы новые фармацевтические композиции на основе диметилдиглице роксисилана сотава: состав 1 - лидокаина гидрохлорид 1,00 масс.%, хлоргексидина биглюконат 0,025 масс. %, основа до 100 масс.% (Дилидокс); состав 2 - никотиновой кислоты 1,00 масс.%, пефлоксацина 0,50 масс.%, хлоргексидина биглюконат 0,025 масс.%, основа до 100 масс.% (Дипефлокс); состав 3 - аекола 5,00 масс.%, пефлоксацина 0,50 масс.%, метронидазола 0,50 масс.%, основа до 100 масс.% (Диабак).

2. В условиях эксперимента на трёх видах животных при различных путях введения (внутрижелудочном, внутрибрюшинном, накожном), дозах (250, 500, 1250, 2500, 3750, 25000 мг/кг), концентрациях (10; 50 и 100%) установлено отсутствие острой и хронической . токсичности диметилдиглицероксисилана (ДМГС) и фармацевтических композиций на его основе. I

3. При сформированных моделях термического ожога установлено более выраженное ранозаживляющее действие как ДМГС так и фармацевтических композиций на его основе. Срок заживления ожоговых ран под влиянием этих препаратов сократился с 22-25 дней (без лечения) до і 16-20 суток у лечённых. N

4. В ходе научных исследований выявлена более высокая*, транскутанная активность диметилдиглицероксисилана на модели с пефлоксацином на 25% в сравнении с гидрогелем на основе сольватокомплексов глицератов кремния и титана, тизолем.

5. С помощью инновационной неинвазивной методики і тепловидения объективно документирован процесс ранозаживления на ; фоне терапии

Дисиланом и фармацевтическими композициями на его основе при температуре раневых участков 33-35°С. і

6. На разработанные фармакологические композиции на основе диметилдиг-лицероксисилана подготовлены материалы для научного отчёта для Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития с целью получения разрешения на клинические испытания.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ ;

Группа средств для местного применения является одной из самых многочисленных фармакологических групп. Самыми распространёнными являются препараты на основе полиэтиленгликоля. Местный и наружный способ применения лекарственных средств был и остаётся самым безопасным и отI носительно дешёвым. Но, несмотря на постоянное совершенствование препаратов для местного и наружного применения эффективность их остаётся сомнительной. Вопросы адекватной аналгезии и ранозаживления остаются до настоящего времени актуальными. Ежегодно в России выписывается более I

10 млн. больничных листов, связанных с бытовыми травмами. Известные средства для местного использования не обеспечивают выраженную транс-кутанную проводимость физиологически активных компонентов, имеют недостаточные ранозаживляющие свойства, низкую анальгетическую активность. Необходимо помнить, что раневая поверхность является «рассадником» инфекционных процессов. Микроорганизмы, колонизирующие кожу из сапрофитной флоры очень быстро приобретают патогенные черты, а это чревато нагноением повреждённой кожи. Кроме попытки «усилить» положительные эффекты нередко приводят к отрицательным последствиям:;со стороны ЖКТ - ульцерогенное действие (если в состав препарата входит нестероидное противовоспалительное вещество), кардиотоксические эффеты, ос) ложнения со стороны ЦНС. Производители фармпрепаратов стремясь получить более выраженные терапевтические эффекты, стараются «насытить» средства для наружного применения максимальными дозами и концентрациями действующих веществ без улучшения эффективности 'основы. Задача же нашей работы состояла в поиске адекватной, эффективной основы как проводника для лекарственных препаратов. ; I

Нами проведён скрининг фармакологически активных веществ, изучена 1 их химическая и фармацевтическая совместимость, разработаны новые оптимальные композиции на гидрофильных основах для предупреждения г * I

114 развития болевого синдрома, адекватного ранозаживления,; профилактики инфекционно-воспалительных посттравматических осложнений. V

В ИОС УрО РАН им. И.Я. Постовского к.х.н. Хониной Т.Г. разработана г технология синтеза нового вещества — диметилдиглицероксисилан, состав которого отвечает формуле (СН3)281(СзН7Оз)2 • С3Н8Оз. ! г

В процессе научных исследований выявлены положительные свойства данного соединения и фармацевтических композиций на его| основе. А при создании опытных образцов жидких лекарственных форм для местного приI менения, содержащих эссенциальный элемент кремний с добавлением пеф локсацина, аекола, никотиновои кислоты, лидокаина гидрохлорида, хлоргексидина биглюконата, показана экономичность-с высоким уровнем эффектив ности в лечении больных при поражении кожи и слизистых. '

Результаты доклинических исследований выявили низкую токсичность . I как ДМГС так и фармацевтических композиций на его основе (IV класс I опасности); отсутствие аллергенных свойств. В ходе исследований диффундирующей способности ДМГС, содержащего пефлоксацин,' выявлена его транскутанная активность. I

На фоне созданной модели термического» ожога, доказано,' что как

ДМГС, так и комопзиции на его основе обладают выраженным ранозажив ляющим эффектом. : I

Всё вышеизложенное по результатам доклинических исследований поI зволило нам подготовить материалы для научного отчёта для Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития с целью д ! получения разрешения на клинические испытания. А после получения полоI жительных результатов лечения больных позволит внедрить ¡диметилдиглицероксисилан (ДМГС) в качестве транскутанного проводника фармакологически активных веществ, что позволит разрабатывать и создавать более эффективные фармацевтические композиции мягких лекарственных форм для лечения больных. ;

I < I I

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Волков, Артём Александрович, 2011 год

1. Абузарова Г.Р. Оригинальный отечественный опиоид просидол в лечении болевых синдромов / Г.Р. Абузарова // Анестезиология и реаниматология. — 2001. №5. - С. 74-77.

2. Адо А.Д. Вопросы общей нозологии. М.: Медицина, 1985.,"- 240 с.

3. Алексеева И.В. Разработка состава и технологии мази для лечения II фазы раневого процесса / И;В. Алексеева; JLH. Олешко, Т.Л. Малкова, В .И. Пан-цуркин //Фармация. 2004. - №1. - С. 34-37.

4. Алексеева И.В. Разработка лекарственных форм для лечения ран / И.В. Алексеева//Фармация. -2003. -№2. -С. 43-45. j

5. Алексеев В.В. Основные принципы лечении болевых синдромов / В.В. Алексеев // Русский медицинский журнал. 2003. - Том 11. 4№5. - С. 307 -311.

6. Анестезиология и реаниматология:/ Под ред. OiА. Долиной; -М.: Медицина, 2002. 544 с. }

7. Антоньев A.A., Шеварова В.Н., Цыркунов Л.П., Прохоренков В.И. Профессиональные болезни кожи. Красноярск: «ПИК Офсет», 1996. — 272 с.

8. Аничков H.H. Морфология заживления ран / H.H. Аничков, К.Г. Волкова,

9. B.Г. Гаршин -М.: Медицина, 1951. -302 с.

10. Арьев Т.Я. Термические поражения / Т.Я. Арьев М.: Медицина, 1966 —210 с. ;i

11. Атясов Н.И. Аэрозольная терапия ран антибактериальными препаратами / Н.И. Атясов, Г.С. Куприянов Саранск, 1980. - 144 с.

12. Багирова В.Л. Мази. Современный взгляд на лекарственную форму / В.Л. Багирова, НБ. Демина, H.A. Курлинченко // Фармация. 2002. - №2. - С. 2426. '

13. Баттерворт Д. Местные анестетики: фармакология, и клиническое применение // Актуальные проблемы анестезиологии.и реаниматологии. Перевод с английского / Под ред. Э.В. Недашковского. Архангельск: Тромсе, 2003.1. C. 222-228. \ Г

14. Белоусова Т.А. Современная стратегия наружной терапии стероидчувст-вительных дерматозов / Т.А. Белоусова // Фарматека. — 2005. №20. — С. 7579.

15. Берлин Л.Б. Морфология кожи после ожогов и свободной пересадки / Л.Б. Берлин М.: Медицина, 1966. — 269 с.

16. Биохимическое строение мембран / под ред. Э. Мэдди М.: Мир, 1979 — 460 с.

17. Блатун Л.А. Клинико-лабораторная эффективность современных мазей на полиэтиленгликолевой основе при лечении гнойных ран / Л.А. Блатун, A.M. Светухин, A.A. Пальцын, H.A. Ляпунов, В.А. Агафонов // Антибиотики и химиотерапия. — 1999. №7. - С. 25-31. /

18. Бовилл Д. Новое в клинической фармакологии опиоидов и анальгетиков // Актуальные проблемы анестезиологии и реаниматологии. Перевод с английского / Под ред. Э.В. Недашковского. — Архангельск: Тромсе, 2003. С. 7-12.

19. Венерические болезни / Под ред. O.K. Шапошникова. 'М.: Медицина, 1991.-544 с.

20. Васильев А.Е. Трансдермальные терапевтические системы доставки лекарственных веществ (обзор) / А.Е. Васильев, И.И. Краснюк) С. Равикумар, В.Н. Тохмачи // Химико-фармацевтический журнал. 2001. - Т. 35, №11. - С. 29-42.

21. Вилявин Г.Д. Метод документации ожогов по степени, локализации и протяженности поражения / Г.Д. Вилявин // Хирургия. 1956. - №5. - С. 2024. ;

22. Волынский Ю.Д. О патогенетических механизмах нарушения кровообращения и кислородной недостаточности при ожоге / Ю.Д. Волынский, Г.Б.

23. Яковлев, Г.JI. Заец // Тезисы докладов 1-й Всесоюзной конференции по термическим ожогам. Москва, 1972. — С. 52 — 55. г

24. Воробьев Л.П. Тепловидение в медицине / Л.П. Воробьев, В.А. Шестаков. -М.: Знание, 1985. 345 с. .

25. Григорьев М.Г. Эпидемиология и показатели лечения ожогов в специализированных отделениях Российской Федерации / М.Г. Григорьев, H.A. Поноiмарев // Тезисы Второй Всесоюзной конференции по проблеме «Глубокие и обширные ожоги». Москва, 1979. - С. 9 - 11.

26. Даценко Б.М. Теория и практика местного лечения раны / Б.М. Даценко — Киев: Вища школа, 1995. — 383 с. :

27. Дифференциальная, диагностика кожных болезней / Под ред. Б.А. Беренбейна, H.A. Студеницина. — М.: Медицина, 1989. 672 с. J

28. Ефремов В.А. Посттравматическая регенерация кожи / В.А. Ефремов -М.: Медицина, 1975. 215 с. iI

29. Женило -В.М. Современные представления о функционировании ноци-цептивной и антиноцицептивной систем организма / В.М. Женило, П.А. Аз-наурьян, Ю.Б. Абрамов // Вестник интенсивной терапии. 2000. - №2. - С. 30

30. Зубков В.В. Неблагоприятные реакции лекарственных средств / В;В. Зубков // Качественная клиническая практика. — 2001. №1. - С. 52 - 60.

31. Игнатов Ю.Д. Современные аспекты терапии боли: опиаты // Качественная клиническая практика. 2001. - №2. - С. 2 - 13.

32. Каламкарян A.A., Мордовцев В.Н., Трофимова Л.Л. Клиническая дерматология. Ереван: Айастан, 1989. - 565 с.

33. Клячкин Л.М. Ожоговая болезнь / Л.М. Клячкин, В.М. Пинчук М.: Медицина, 1969. - 354 с. г

34. Кожа (строение, функция, общая патология и терапия) h под ред. A.M.I

35. Чернуха, Е.П. Фролова. М.: Медицина, 1982. - 333 с. j

36. Кожные и венерические болезни / Под ред. О.Л. Иванова.', М.: Медицина, 1997.-352 с.

37. Кожные и венерические болезни / Под ред. Ю.К. Скрипкина, В.Н. Мор-довцева. — М.: Медицина, 1999. — 1760 с.

38. Колпаков Ф.И. Проницаемость кожи / Ф.И. Колпаков — М.: Медицина, 1973.-288 с. {

39. Коршейн Р.Х., Асгар С.С. Иммунология и болезни кожи: Пер. с англ. -М.: Медицина, 1983. 256 с. I

40. Кочетыгов Н.И. Ожоговая болезнь / Н.И. Кочетыгов М.: Медицина, 1983.-421 с.

41. Крыжановский Г.Н. Общая патофизиология нервной системы / Г.Н. Кры-жановский М.: Медицина, 1997. - 350 с. '

42. Кузин М.И. Раны и раневая инфекция / М.И. Кузин, Б.М. Костюченко. -М.: Медицина, 1990. 591 с.

43. Кукушкин М.Л. Патофизиологические механизмы болевых синдромов //

44. Боль. 2003.-№1.-С. 5-12. :

45. Кукушкин М.Л. Механизмы патологической боли // Боль и ее лечение. -1999.-№11-С. 2-6.

46. Лебедева Р.Н. Фармакотерапия острой боли / Р.Н. Лебедева, В.В. Никода СПб.: Аир - Арт, 1998. - 183 с. >

47. Лечение кожных и венерических болезней / Под ред. Машкиллейсона. -М.: Медицина, 1990. 560 с.

48. Маслова Н.Ф. Местное лечение ран / Н.Ф. Маслова, Ж.А. Любецкая // Фармация. 2003. - №1. - С. 223-224. .

49. Михайлов И.Н. Структура и функция эпидермиса / И.Н. Михайлов. М.: Медицина , 1979.- 239 с.

50. Михайлович В.А. Болевой синдром / В.А. Михайлович, Ю.Д. Игнатова -Л.: Медицина, 1990 336 с.

51. Мордовцев В.Н., Скрипкин Ю.К. Справочник дерматолога. СПб.: Гиппократ, 1999.-256 с. ;

52. Навашин С.М. Новые антибиотики в лечении раневой инфекции / С.М.t

53. Навашин, И.П. Фомина // Тезисы 1-й Всесоюзной конференции по ранам играневой инфекции. — Москва, 1977. С. 210 — 212.

54. Наследственные болезни кожи / Под ред. В.Н. Мордовцева, К.Н. Суворовой. — Алма-Аты: Казахстан, 1996. — 550 с. ;

55. Постников Б.Н. Современное лечение термических ожогов / Б.Н. Постников М.: Мир, 1952. - 220 с.

56. Постников Б.Н. Термические ожоги / Б.Н. Постников М.: Мир, 1957. — 325 с.

57. Пыцкий В.И., Адрианова Н.В., Артомасова A.B. Аллергические заболевания. М.: Медицина, 1999. - 230 с.

58. Скрипкин Ю.К. Кожные и венерические болезни. М.: Триада, 1999. -688 с. ;

59. Соколов Е.И. Клиническая иммунология. М.: Медицина, 1998. - 272 с.

60. Суворова К.Н., Куклин В.Т., Рукавишникова В.М. Детская дерматовенерология. Казань, 1996. - 440 с.

61. Фитцпатрик Д., Эллинг Д. Секреты дерматологии. М.: Бином, 1999. -512 с.

62. Фитцпатрик Д., Джонсон Р., Вульф К. Дерматология. -сМ.: Практика, 1993.-1044 с.

63. Хухрянский В.Г. Химия биогенных элементов / В.Г. Хухрянский, А.Я. Цыганенко, Н.В. Павленко. Киев: Выща школа, 1990. - 207 с.

64. Цветкова Г.М., Мордовцев В.Н. Патоморфологическая диагностика заболеваний кожи. М.: Медицина, 1986. — 294 с. i

65. Яковлев В.П. Антибактериальные препараты группы фторхинолонов / В .П. Яковлев // Русский Медицинский Журнал. 2003. - Т.11-, № 8. - С. 47 -49.

66. Яковлев C.B. Бактериальные инфекции в амбулаторной практике: выбор оптимального антибактериального препарата / C.B. Яковлев, Л.И. Дворецкий, М.П. Суворова //Consilium medicum. 2002. - Т.4, №1. - С. 10 - 21.

67. Яковлев В.П. Клиническая фармакология фторхинолонов / В.П. Яковлев, С.В. Яковлев // Клиническая фармакология и терапия. 1994. - Т.З, №2. - С. 53 -58. Г

68. Яковлев С. В. Стратегия применения антибиотиков в стационаре / С.В. Яковлев//Клиническая антибиотикотерапия. 2001. - № 5-6. -;С. 3 - 10.

69. A sandwich cup method for the penetration assay of antimicrobial agents through Pseudomonas exopolysaccharides / H. Kumon, K. Tomochika, T. Matu-naga et al. // Microbiol Immunol. 1994. - Vol.3 8(8). - P. 615 - 619;

70. Aaron L.A. Reasons for missing interviews in the daily electronic assessment of pain, mood and stress / L.A. Aaron // Pain. 2004. - Vol. 109y № 3 - P. 389 -398. . . ■ ;.

71. Adler A.J. Uptake, distribution and; excretion, of 31 silicon in normal rats / A.J. Adler, Z. Etzion, G.M. Berlyne // The American Journal, of Physiology.-; 1986. -Vol.251, Ptl. - P. E670 - E673.

72. Apkarian A.V. Somatic nociresponsive neurons and; their relation to spinothalamic terminals / A.V. Apkarian, T. Shi // J; Neuroscience. — 1994;- Vol.: 14, № 1. -P. 6779-6795. i

73. Arufe H. Considerations the height-weight relation in critically burned?patients / H. Arufe, M. Pattin // Plast. Reconstr. Surg. 1960. - Vol. 25, № 6 - P. 632.

74. Barden J. Outcomes; in acute pain trials: systematic review of what was reported/ J. Barden, J.E. Edwards, L. Mason // Pain. 2004. - Vol. 1.09, № 3 - P.351.356. ; I

75. Belles M. Lack of protective effectts of dietary silicon on aluminium-induced material and developmental toxicity in mice / M. Belles, MX. Albina // Pharmacology & Toxicology. 1999. - Vol.85(l). - P. 1 - 6.i

76. Bernstein J.E. Substance. P and substance P antagonist / J.E. Bernstein // Anaesthesiology. 1994. - № 7. - P. 462 - 464. <;

77. Blyth F.M. Chronic pain and frequent1 use of health care / F.M. Blyth, L.M. March, A.J.M. Brinabic // Pain. 2004. - Vol. I l l, № 1. - P. 51 -<58.

78. Blyth F.M. Chronic pain, work performance and litigation / F.M. Blyth, L.M. March, M. K. Nicholas // Pain. 2003. - Vol. 103, № 1. - P. 41 - 47.

79. Blyth F.M. Self-management of chronic pain: a population!- based study / F.M. Blyth, L.M. March, M. K. Nicholas // Pain. 2005. - Vol} 113, № 3. - P. 285-292. •

80. Bouhassira D. Develompent and validation of the Neuropathic Pain Symptom Inventory / D. Bouhassira, N. Attal // Pain. 2004. - Vol. 108, № 3. - P. 248 -257.

81. Breivik H. Pain management / H. Breivik // Bailliere's Best Pract. Res. Clin. Anaesth. 1995. - Vol. 9, № 3. - P. 775 - 795. :

82. Breivik H. Post-operative pain management / H. Breivik //• Bailliere's Bestt

83. Pract. Res. Clin. Anaesth. 1995. - Vol. 9, № 3. - P. 403 - 422.

84. Breivik H. Pre-emptive analgesia / H. Breivik // Anesthesiology. 1994. -№7.-PI 458-461.

85. Carlisle E.M. Silicon as a trace nutrient / E.M. Carlisle // The Science of the Total Environment. 1988. - Vol.73(l-2). - P. 95 - 106. Í

86. Carlisle E.M. A silicon requirement for normal skull formation in chicks / E.M. Carlisle // The Journal of Nutrition. 1980. - Vol.110(2). - P. 352 -1359. >

87. Carlisle E.M. In vivo requirement for silicon in articular cartilage and connective tissue formation in the chick / E.M. Carlisle // The Journal of Nutrition. -1976. Vol. 106(4). - P. 478 - 484.

88. Carlisle E.M. Silicon as an essential trace element in animal nutrición / E.M. Carlisle // Ciba Foundation Symposium. 1986. - Vol.121. - P. 123 - 139.

89. Casey K.L. Central pain: distributed effects of local lesions«/ K.L. Casey // Pain. 2004. - Vol. 108, № 3. - P. 205 - 206.1

90. Cervero F. From acute to chronic pain: mechanisms and hypotheses // Prog.1

91. Brain Res. 1996. -№ 110. - P. 3 - 15.

92. Cockshott W. The history of the treatment of burns / W. Cockshott // Surg. Gynec. Obstet. 1956. - Vol. 102, № 1. - P. 116 - 124. J

93. Cousins M J. Postoperative pain: imbication of peripheral and central sensitization / MJ. Cousins // Ann. 11-th World Congr. Anaesth. 1996. - P. 73 - 81.

94. Croft P. Is all chronic pain the same? A 25-year follow-up study / P. Croft, M. Lewis //Pain. -2003. -Vol. 105, № 2.-P. 309-317. ¡

95. Davis R. Pevofloxacin: a review of its antibacterial activity, pharmacokinetics and therapeutic efficacy / R. Davis, H.M. Bryson // Drugs. 1994. - Vol.47. - P. 677-700.

96. Davis K.D. Neurophysiological and anatomical considerations in functional imaging of pain / K.D. Davis // Pain. 2003. - Vol. 105, № 1. - P. 1 - 3.

97. Evans A.S. Surgical aspects of burns / A.S. Evans // Proc. Roy. Soc. Medl -1974. Vol. 67. - P. 253 - 256.

98. Fitzgibbon D.R. Chronic pain management / D.R. Fitzgibbon, K.L. Posner // Anesthesiology. 2004. - Vol. 100, № 1. - P. 309 - 315.

99. Forage A. Surface, temperature measurement of burn wounds / A. Forage // Brit. J. Plast. Surg. 1964. - Vol. 17, № 1. - P. 60 - 65.

100. Gaglies L. Age differences in postoperative pain are scale dependent: a comparison of measures of pain intensity and quality in younger and older surgical patients / L. Gaglies, J. Katz // Pain. 2003. - Vol. 103, № 2. - P. 11 - 20.

101. Gelman S. Catecholamine-induced changes in the splanchnic circulation affecting systemic hemodynamics // Anesthesiology. 2004. - Vol. 100, № 2. - P. 434 -439. !

102. Goubert L. Distraction from chronic pain during a pain-inducing activity is associated with greater post-activity pain / L. Goubert, G. Crombez // Pain. 2004. -Vol. 110, № 2. - P. 220 - 227.

103. Haunes B. Today's challenge in burn therapy / B. Haunesj// J. Trauma. -1970.-Vol. 10, № 10.-P. 811-815.

104. Increased longitudinal growth in rats on a silicon-depleted diet / R. Jugdaohisingh, C. Calomme, M.R. Robinson et al. // Bone. 2008. - Vol.:43(3). - P. 596 -606.

105. LeVier R.R. Distribution of silicon in the adult rat and rhesus monkey / R.R. LeVier // Bioinorganic Chemistry. 1975. - Vol.4(2). - P. 109 - 115.

106. Mancinella A. Silicon, a trace element essential for living organisms. Recent knowledge on its preventive role in atherosclerotic process? Aging and neoplasms / A. Mancinella // La Clinica Terapéutica. 1991. - Vol.l37(5). - P: 343 - 350.

107. Mitsuhata H. Postoperative pain therapy: a survey of patient attitudes to postoperative relief / H. Mitsuhata, K. Saiton // Masui. 1993. - Vol'. 42, № 12. - P. 1769-1775.

108. Nielsen F.H. Nutritional requirements for boron, silicon, vanadium, nickel and arsenic: current knowledge and speculation / F.H. Nielsen // The FASEB Journal. 1991. - Vol.5(12). - P. 2661 - 2667. \

109. Owen H. Postoperative pain therapy: a survey of patient's expectations and their experiences / H. Owen, V. McMillan, D. Pogowski // Pain. -:1990. Vol. 41,3.-P. 303-309. !i

110. Pennington J.A. Silicon in foods and-diets / J.A. Pennington // Food Additives and Contaminants. -1991. Vol.8(l). - P. 97 -118. 1

111. Perez-Granadoz A.M. Silicon, aluminium, arsenic and lithium: essentiality and human health implications / A.M. Perez-Granadoz, M.P. Vaquero // The Journal of nutrición, Health & Aging. 2002. - Vol.6(2). - P. 154 - 162J

112. Perkins F. Chronic pain as an outcome of surgery. A review of predictive factors / F. Perkins, H. Kehlet // Anesthesiology. 2000. - Vol. 93, № 4. - P. 1123 -1133.

113. Rawal N. 10 years of acute pain serices — achievement and challenges / N. Rawal // Reg. Anesth. Pain Med. Vol. 24, № 1. - P. 68 - 73. 1

114. Semple P. Postoperative pain control. A survey of current practice / P. Sem-ple, I. J. Jackson // Anaesthesia. 1991. - Vol. 46, № 12. - P. 1074 - 1076.

115. Smid-Korbar J. Drug liberation-from dermatica / J. Smid-Korbar, J. Kristl, S. Srcic // Pharmazie. May, 37 (5). - P. 363 - 366.

116. Sripanyakorn S. The silicon content of beer and its bioavailability in healthy volunteers / S. Sripanyakorn, H. Elliot, C. Walker // The British Journal of Nutrition. 2004. - Mar., 91 (3). - P. 403 - 409. !

117. Stozkowska W. Effect of various vehicles on diclofenac sodium and indomerthacin pharmaceutical availability / W. Stozkowska // Acta Polomae Pharmaceutics 2002. - Jul.-Aug., 59 (4). - P. 253 - 258. i

118. Takayama K. Formula optimization based on artificial neural networks intransdermal drug delivery / K. Takayama, J. Takahara // Journal of Controlled Release. 1999. -Nov., 62 (1-2). -P. 161 - 170.i

119. Turowski M. Keratin immobilized on silica as a new stationary phase for chromatographic modeling of skin penetration / M. Turowski // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 1997. - Jun., 15 (9-10). - P. 1325 - 1333.

120. Turk D.C. Core outcome domains for chronic pain clinical trials: IMMPACT recommendations / D.C. Turk, R.H. Dworkin, R.R. Allen // Pain*. — 2003. — Vol: 103, №3.-P. 337-345.

121. Turner J.A. The association between pain and disability / jJ.A. Turner, G. Franklin, P.J: Heagerty // Pain. 2004. - Vol. 112, № 3. - P. 307 - 314.

122. Vitetta L. Treatments for damaged skin / L. Vitetta, A. Sali //Australia Family Physician. 2006. - Jul., 35 (7). - P. 501 - 502.

123. Waiter K. Binding of drugs to human skin: influencing factors and the role of tissue lipids / K. Waiter, H. Kurz // The Journal of Pharmacy and Pharmacology. -1988. Oct., 40 (10). - P. 689 - 693. j

124. Walco G.A. Toward an integrated model of pain over the life course / G.A. Walco // Pain. 2004. - Vol. 108, № 3. - P. 207 - 208.

125. Weissmann G. Release inflammatory mediators from stimulated neutrophils // G. Weissmann, J. E. Smolen // The New England Journal of Medicine. 1980. -V.303.-P. 27-34.

126. Welin-Berger K. Physicochemical interaction of local anesthetics with lipid model system correlation with in vitro permeation and in vivo efficacy / K. Welin-Berger // Journal of Controlled Release. - 2002. - May., 81 (1-2). - P. 33 - 43.

127. Wenkers B.P. Skin penetration of nonsteroidal antiinflammatory drugs out of a lipophilic vehicle: influence of the viable epidermic / B.P. Wenkers, B.C. Lip-pold // Journal of Pharmaceutical Sciences. 1999. - 88 (12). - P. 1326 - 1331.

128. Wilson A.P. Ciprofloxacin: 10 years of clinical experience / A.P. Wilson, R.N. Gruneberg. Oxford: Maxim Medical, 1997. - 275 p.