Разработка и моделирование процесса получения микропорошков путем диспергирования и сушки при отрицательных температурах тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 05.17.08, кандидат технических наук Зеркаев, Александр Игоревич

  • Зеркаев, Александр Игоревич
  • кандидат технических науккандидат технических наук
  • 2010, Москва
  • Специальность ВАК РФ05.17.08
  • Количество страниц 133
Зеркаев, Александр Игоревич. Разработка и моделирование процесса получения микропорошков путем диспергирования и сушки при отрицательных температурах: дис. кандидат технических наук: 05.17.08 - Процессы и аппараты химической технологии. Москва. 2010. 133 с.

Оглавление диссертации кандидат технических наук Зеркаев, Александр Игоревич

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1. Замораживание как подготовительная стадия сублимационной сушки.

1.1.1. Структурообразование при замораживании растворов.

1.1.2. Технологические решения замораживания растворов.

1.2. Проведение процесса сублимационной сушки.

1.2.1. Вакуумная сублимационная сушка.

1.2.2. Атмосферная сублимационная сушка в активном гидродинамическом режиме, как способ получения тонкодисперсных фармацевтических порошков с заданной структурой.

1.3. Математическое моделирование процесса замораживания.

1.4. Математическое моделирование процесса сублимационной сушки.

1.5. Постановка задачи исследования.

ГЛАВА 2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Экспериментальная установка.

2.2. Объекты сушки.

2.2.1. Интерферон альфа-2Ь.

2.2.2. Альбумин.

2.2.3. Декстран.

2.3. Определение биологической активности интерферона альфа-2Ь.

1. Специфическая противовирусная активность.

2. Удельная противовирусная активность.

2.4. Определение эвтектических температур исследуемых растворов.

2.5. Исследование кинетики атмосферной сублимационной сушки в фонтанирующем слое.

2.6. Характеристика высушенных веществ.

2.6.1. Остаточное влагосодержание.

2.6.2. Гранулометрический состав.

2.6.3. Форма, поверхность высушенных частиц.

2.7. Исследование гидродинамики фонтанирующего слоя микрочастиц.

ГЛАВА 3. МАТЕМАТИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ.

3.1. Молекулярно-динамическое моделирование влияния отрицательных температур на биологическую активность интерферона альфа-2Ь.

3.2. Математическое моделирование сублимационной сушки в фонтанирующем слое.

3.2.1. Математическая модель гидродинамики сублимационной сушки в фонтанирующем слое.

3.2.2. Математическая модель тепло-, массообмена сублимационной сушки в фонтанирующем слое.

3.2.3. Исследование гидродинамической обстановки по уравнениям математической модели.

3.2.4. Исследование тепло-, массообмена по уравнениям математической модели.

3.2.5. Параметры проведения процесса сублимационной сушки в фонтанирующем слое.

ГЛАВА 4. РАЗВИТИЕ ПРОЦЕССА АТМОСФЕРНОЙ

СУБЛИМАЦИОННОЙ СУШКИ В ФОНТАНИРУЮЩЕМ СЛОЕ.

ВЫВОДЫ.

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Процессы и аппараты химической технологии», 05.17.08 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка и моделирование процесса получения микропорошков путем диспергирования и сушки при отрицательных температурах»

В современном мире одной из наиболее важных и быстро развивающихся отраслей промышленности является химико-фармацевтическое производство. Здесь требуется постоянное совершенствование и внедрение новых технологий, которые позволят повысить производительность, снизят затраты и время на производство, повысят качество продукции.

Продуктами химико-фармацевтического производства являются лекарственные препараты и биологически активные вещества, требующие специальных методов обработки, что обусловлено необходимостью получения продукции высокого качества с заданными свойствами. Как правило, производство такой продукции является результатом большого количества технологических процессов, объединенных в рамках производства. При этом одной из наиболее ответственных стадий в производстве является сушка. Сложность задачи удаления влаги состоит в том, что большинство из высушиваемых субстанций являются термолабильными, и тепловое воздействие может привести к потере ценных свойств конечного продукта. Тепловая сушка для подобных веществ не приемлема. Эта задача для термолабильных веществ может быть решена с помощью сублимационной сушки, которая проводится при низких температурах.

Традиционно сублимационная сушка проводится под вакуумом. В связи с этим она является одним из самых дорогостоящих и энергоемких процессов производства. При этом получаемая продукция зачастую не удовлетворяет заявленному уровню качества, по причине спекания. Поэтому в настоящее время остро стоит задача совершенствования вакуумной сублимационной сушки, решение которой позволит снизить затраты на проведение процесса и получать высококачественную продукцию.

Альтернативой классической технологии вакуумной сублимационной сушки в неподвижном слое является сублимационная сушка при 4 атмосферном давлении в активном гидродинамическом режиме. В новой технологии исключено вакуумное оборудование, что делает ее более безопасной и менее энергозатратной. Наиболее высокая скорость сублимационной сушки с активной гидродинамикой достигается в режиме фонтанирования, что значительно сокращает время процесса. Сублимационная сушка в фонтанирующем слое реализуется в две стадии: стадия замораживания диспергированного раствора в жидком азоте и стадия сублимационной сушки в фонтанирующем слое.

Продукт, получаемый атмосферной сублимационной сушкой в фонтанирующем слое, сохраняет первоначальную форму и размер, имеет развитую пористую структуру, обладает свойствами быстрой и полной регидратации, что важно для создания современных лекарственных форм.

В связи с разработкой нового процесса сублимационной сушки в фонтанирующем слое возникают задачи проведения экспериментальных исследований и моделирования.

Диссертационная работа представлена в четырех главах и посвящена разработке и моделированию процесса получения микропорошков путем диспергирования и сушки при отрицательных температурах.

В первой главе проведен обзор по современным технологиям проведения стадии замораживания, предшествующей сублимационному обезвоживанию. Определены закономерности структурообразования при замораживании и влияния условий замораживания на свойства конечного продукта. Рассмотрен аспект сохранения биологической активности при замораживании и сублимационной сушке биологически активных веществ. Представлен анализ способов проведения сублимационной сушки, выявлены преимущества атмосферной сублимационной сушки по сравнению с классической вакуумной сублимационной сушкой. чДан обзор по математическим моделям, описывающим различные способы замораживания. Проведен анализ подходов к моделированию гидродинамики в аппаратах различной конструкции. Предложен обзор по моделям, описывающим тепло-, массообмен сублимационной сушки.

В соответствии с целью работы и на основании результатов анализа литературных источников, была сформулирована постановка задачи исследования и намечены этапы её решения.

Вторая глава посвящена экспериментальным исследованиям. Подробно описана экспериментальная установка собственной конструкции. Установлено и объяснено уменьшение биологической активности интерферона альфа-2Ь при диспергировании и последующем замораживании его раствора в жидком азоте. С целью определения температурных условий проведения сублимационной сушки, определены эвтектические температуры исследуемых растворов. Исследована гидродинамика в сублимационной камере фонтанирующего слоя при варьировании размера частиц и массы загрузки. Проведены исследования кинетики сублимационной сушки в фонтанирующем слое. Подобраны параметры проведения атмосферной сублимационной сушки в фонтанирующем слое, определены устойчивые режимы работы, найдена взаимосвязь между параметрами проведения процесса и свойствами продуктов сушки.

Третья глава посвящена математическому моделированию.

Рассмотрена стадия замораживания в жидком азоте. А именно, используя метод молекулярной динамики, было изучено влияние низкотемпературной обработки на структурные изменения в молекуле интерферона альфа-2Ь в водном окружении и изменение его противовирусной активности.

Математическое описание сублимационной сушки в фонтанирующем слое было создано в соответствии с основными принципами системного анализа для математического моделирования химико-технологических процессов, разработанными Кафаровым В.В. При описании процесса был применен блочный подход, в соответствии с которым, используя положения механики гетерогенных сред, отдельно были описаны гидродинамическая обстановка и тепло-, массообмен в сублимационной камере фонтанирующего слоя. Для визуализации гидродинамической обстановки во всём объеме сублимационной камеры фонтанирующего слоя был применен программный пакет Fluent 6.3.26. Был создан алгоритм для определения скорости подачи воздуха в сублимационную камеру фонтанирующего слоя, который позволил избежать уноса частиц из фонтанирующего слоя при значительном уменьшении их массы в ходе сублимационной сушки.

В четвертой главе предложена возможность развития процесса атмосферной сублимационной сушки в фонтанирующем слое. Предложена технологическая схема для реализации атмосферной сублимационной сушки в непрерывном режиме. Предложен новый аппарат. Проведение процесса в непрерывном режиме позволит осуществить внедрение данной технологии в фармацевтическую промышленность в соответствии с современными стандартами.

Работа выполнялась в соответствии с заданием Министерства образования и науки РФ в рамках ФЦНТП «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса

России на 2007-2012 годы»: ГК № 02.513.11.3359 «Индустриализация технологий получения наночастиц и наноструктурированных материалов как основы лекарственных препаратов нового поколения».

Автор выражает глубокую благодарность руководителю работы д.т.н., профессору Меныиутиной Н.В., сотрудникам и аспирантам научной группы, аспиранту РУДН Страшнову П.В., а также сотрудникам ЗАО «Биокад» Казееву И.В. и Чугаинову А.С. за помощь в проведении аналитических исследований.

Похожие диссертационные работы по специальности «Процессы и аппараты химической технологии», 05.17.08 шифр ВАК

Заключение диссертации по теме «Процессы и аппараты химической технологии», Зеркаев, Александр Игоревич

выводы

1. Предложены процесс получения микропорошков путем диспергирования, замораживания, сушки при отрицательных температурах и атмосферном давлении в фонтанирующем слое и экспериментальная установка собственной конструкции для его проведения.

2. Проведен комплекс экспериментальных и аналитических исследований, позволивший выявить температурные условия проведения сушки исследуемых растворов, оценить падение биологической активности интерферона альфа-2Ь в ходе диспергирования и низкотемпературной обработки, установить влияние параметров проведения процесса на вид кинетических кривых, соответствующих первому периоду сушки, найти скорости воздуха для создания стабильного фонтанирования в процессе сублимационной сушки, определить остаточное влагосодержание и гранулометрический состав высушенных частиц.

3. Проведены молекулярно-динамическое моделирование и анализ поведения структуры молекулы интерферона альфа-2Ь при замораживании в жидком азоте, которые показали, что нативная конфигурация молекулы не нарушается, а, наоборот, становится более стабильной, сохраняя начальную биологическую активность.

4. Созданы математическая модель и программный продукт, посредством которых были определены характеристики процесса атмосферной сублимационной сушки. По разработанному алгоритму найдены скорости подачи воздуха в сублимационную камеру фонтанирующего слоя, что позволило избежать уноса частиц из фонтанирующего слоя при значительном уменьшении их массы в ходе сублимационной сушки.

5. Проведен анализ возможности перехода на непрерывный режим реализации процесса и предложен новый аппарат, в котором происходит диспергирование и замораживание капель, сушка при отрицательных температурах и атмосферном давлении в непрерывном режиме.

Список литературы диссертационного исследования кандидат технических наук Зеркаев, Александр Игоревич, 2010 год

1. Kim J.-W., Ulrich J. Prediction of degree of deformation and crystallization time molten droplets in pastillation process // International Journal of Pharmaceutics. -2003. V. 257. - pp. 205-215.

2. Faudi E., Andrieu J., Laurent P. Experimental study and modelling of the ice crystal morphology of model standard ice cream. Part I: Direct characterization method and experimental data // Journal of food engineering. -2001. V. 48. - pp. 283-291.

3. Современные подходы к исследованию и описанию процессов сушки пористых тел / Под. ред. В.Н. Пармона. Новосибирск.: Издательство СО РАН, 2001.-300 с.

4. Physical chemistry of freeze-drying: measurement of sublimation rates for frozen aqueous solutions by a microbalance technique/ J. Pikal, S. Shah, D. Senior, and J. E. Lang // J. Pharm. Sci. -1983. Vol. 72. - pp. 635-650.

5. Влияние условий замораживания белковых систем на интенсивность сублимационной сушки/ С.Н. Осипов, А.Д. Газзаева, Н.К. Журавская, Г.В. Хорольская // Холодильная техника. -1987. № 5. - С. 15-18.

6. Бражников С.М. Тепло-массообмен и структурообразование в вакуум-сублимационной технологии получения ультрадисперсных порошковыхматериалов: Автореф. дис. д-ра техн. наук. М., 2002. - 21 с.

7. Tang X., Pikal M.J. Design of freeze-drying processes for pharmaceuticals: practical advice //Pharm. Res. -2004. Vol. 21. - pp. 191-200.

8. Heller M.C., Carpenter J.F., Randolph T.W. Protein formulation and lyophilization cycle design: Prevention of damage due to freeze-concentration induced phase separation // Biotechnology and Bioengineering. -1999. Vol. 63(2). - pp. 166-174.

9. Chen Y. H., Cao E., Cui Z. F. An experimental study of freeze concentration in biological media // Food and Bioproducts Processing. -2001. 79(C1). - pp. 3540.

10. Protein spray freeze drying. Effect of atomization conditions on particle size and stability / H. Costantino, L. Firouzabadian, K. Hogeland at al. // Pharm. Res. -2000. Vol. 17. - pp. 1374-1383.

11. Генералов М.Б. Криохимическая нанотехнология: Учеб. пособие для1вузов. М.: ИКЦ «Академкнига», 2006. - 325 с.

12. Preparation and characterization of microparticles containing peptide produced by novel process: Spray freezing into liquid/ Z. Yu, T. Rogers, J. Hu at al. // Eur. J. Pharm. Biopharm. -2002. Vol. 54. - pp. 221-228.

13. Sonner C., Maa Y.-F., Lee G. Spray freeze drying for protein powder preparation: particle characterization and a case study with trypsinogen stability // J. Pharm. Sci. -2002. Vol. 91. - pp. 2122-2139.

14. Yu Z., Johnston K., Williams R. Spray freezing into liquid versus spray freeze drying: Influence of atomization on protein aggregation and biological activity //

15. Eur. J. Pharm. Sci. -2006. Vol. 27. - pp. 9-18.

16. Magdassi S., Kamyshny A. Introduction: surface activity and functional properties of proteins // Surface activity of proteins: Chemical and physicochemical modifications/ In: Magdassi S, editor. New York: Marcel Dekker, 1996. pp. 1-38.

17. Surface adsorption of recombinant human interferon-r in lyophilized and spray-lyophilized formulations/ D. Webb, S.T. Golledge, J.L. Cleland at al. // J. Pharm. Sci. -2002. Vol. 91. - pp. 1474-1487.

18. Spray freezing into liquid for highly stable protein nanostructured microparticles/ Z. Yu, A.S. Garcia, K.P. Johnston, R.O. Williams III // Eur. J. Pharm. Biopharm. -2004. Vol. 58. - pp. 529-537.

19. Dickinson E. Adsorbed protein layers at fluid interfaces: Interactions, structure and surface rheology // Colloids Surf. B. Biointerfaces. -1999. Vol. 15. -pp. 161-176.

20. Orogenic displacement of protein from the air/water interface by competitive adsorption/ A.R. Mackie, A.P. Gunning, P.J. Wilde, V.J. Morris // J. Colloid Interface Sci. -1999. Vol. 210. - pp. 157-166.

21. Eckhart B.M., Oeswein J.Q., Bewley T.A. Effect of freezing on aggregation of human growth hormone // Pharm. Res. -1991. Vol. 11. - pp. 1360-1364.

22. Chang B.Y., Kendrick B.S., Carpenter J.F. Surfaceinduced denaturation of proteins during freezing and its inhibition by surfactants // J. Pharm. Sci. -1996. -Vol. 85. pp. 1325-1330.

23. Strambini G.B., Gabellieri E. Proteins in frozen solutions. Evidence of ice-induced partial folding // Biophys. J. -1996. Vol. 70. - pp. 971-976.

24. Effects of annealing lyophilized and spray-lyophilized formulations of recombinant human interferon/ S.D. Webb, J.L. Cleland, J.F. Carpenter, T.W.

25. Randolph // J. Pharm. Sci. -2003. Vol. 92. - pp. 715-729.

26. Wei Wang. Protein aggregation and its inhibition // Biopharmaceutics International Journal of Pharmaceutics. -2005. Vol. 289; Issues 1-2. - pp. 1-30.

27. Белоус A.M., Гордиенко E.M., Розанов Л.Ф. Замораживание и криопротекция // Биохимия мембран: учебное пособие для биол. и мед. спец. ВУЗов / Под ред. А.А. Болдырева. Кн. 3. М.: Высш. шк., 1987. - 80 с: ил.

28. Нога M.S., Rana R.K., Smith F.W. Lyophilised formulation of recombinant tumor necrosis factor// Pharm.Res. -1992. Vol. 9. - pp. 33-36.

29. Franks F.R., Hatley H.M., Mathias S.F. Materials science and the production of shelfstable biologicals // J. BioPharm. -1991. Vol. 4. - pp. 38-55.

30. Slade L., Levine H. Beyond water activity: Recent advances based on an alternative approach to the assessment of food quality and safety // Crit. Rev. Food Sci. Nutrition. -1991. Vol. 30. - pp. 115-360.

31. Carpenter J.F., Crowe J.H. An infrared spectroscopic study of the interactions of carbohydrates with dried proteins // Biochemistry. -1989. Vol. 28. - pp. 39163922.A

32. Crowe J.H., Crowe L.M., Carpenter J.F. Preserving dry biomaterials: The water replacement hypothesis. Part 1 // BioPharm. -1993. Vol. 6. - pp. 28-33.

33. Physical factors affecting the storage stability of freeze-dried interleulcin-1 receptor antagonist: Glass transition and protein conformation/ B.S. Chang, R.M. Beauvais, A. Dong, J.F. Carpenter // Arch. Biochem. Biophys. -1996. Vol. 331. -pp. 249-258.

34. Lai M.C., Topp E.M. Solid-state chemical stability of proteins and peptides // J. Pharm. Sci. -1999. Vol. 88. - pp. 489-500.

35. Pikal M.J. Mechanisms of protein stabilization during freeze-drying and storage: The relative importance of thermodynamic stabilization and glassy state relaxation dynamics // Drugs and the Pharmaceutical Sciences. -1999. Vol. 96. -pp. 161-198.

36. DSC confirmation that vitrification is not necessary for stabilization of the restriction enzyme EcoRI dried with saccharides/ M.P. Buera, S. Rossi, S. Moreno, J. Chirife // Biotechnol. Prog. -1999. Vol. 15. - pp. 577-579.

37. Wang W. Lyophilization and development of solid protein pharmaceuticals // Int. J. Pharm. -2000. Volume 203, number 1. - pp. 1-60.

38. Davidson P., Sun W.Q. Effect of sucrose/raffinose mass ratios on the stability of co-lyophilized protein during storage above the Tg // J. Pharm. Res. -2001. -Vol. 18. pp. 474-479.

39. Аксенов С.И. Состояние воды и ее роль в динамике биологических систем: Автореф. дис. д-ра физ.-мат. наук. М., 1997. - 38 с.

40. Белоус A.M., Шраго М.И., Пушкарь Н.С. Криоконсерванты. Киев: Наукова Думка, 1979. - 198 с.

41. Кунтц И.Д. Физические свойства воды, связанной с биомакромолекулами // Вода в пищевых продуктах. М.: Пищевая промышленность, 1980. - С. 94-109.

42. Kuntz J.D. Hydration of macromolecules // J. Amer. Chem. Soc. -1971. -V.93; №2. pp. 514-516.

43. Kuntz J.D. Water in biological systems // N. Engl. J. Med. -1977. V. 297; №5. - pp. 262-266.

44. Белоус A.M., Бондаренко B.A., Бондаренко Т.П. Молекулярныемеханизмы криоповреждений мембран // Итоги науки и техн. ВИНИТИ АН СССР. Сер. Биофиз. -1979. вып. 9. - С. 80-114.

45. Стромберг А.Б., Семченко Д.П. Физическая химия: Учеб. для хим,-технол. спец. ВУЗов / Под. ред. А.Г. Стромберга. 2-е изд. перераб. и доп. -М.: Высш. шк., 1988. 496 с.

46. Промышленная технология лекарств: Учебник. В 2-х т. Том 2. / В.И. Чуешов, М.Ю. Чернов, JI.M. Хохлова и др. -X.: МТК-Книга, 2002. 716 с.

47. H.K. Барамбойм. Механохимия высокомолекулярных соединений. -М.: Химия, 1978. 384 с.

48. Influenza vaccine powder formulation development: Spray freeze drying and stability evaluation/ Y.-F. Maa, M. Ameri, C. Shu at al. // J. Pharm. Sci. -2004.s1. Vol. 93. pp. 1912-1923.

49. Rochelle C., Lee G. Dextran or hydroxyethyl starch in spray-freeze-dried trehalose/mannitol microparticles intended as ballistic particulate carriers for proteins // Journal of pharmaceutical sciences. -2007. Vol. 96; no. 9. - pp. 22962309.

50. Porosity of freeze-dried g-A1203 powders/ C. Tallon, M. Yates, R. Moreno, M.I. Nieto // Ceramics International. -2007. Vol. 33. - pp. 1165-1169.

51. Pore structure of porous ceramics synthesized from water-based slurry by freeze-drying process/ T. Fukasawa, Z.-Y. Deng, M. Ando at al. // J. Mater. Sci. -2001. Vol. 36. - pp. 2523-2527.

52. Heat transfer and power consumption in a scraped-surface heat exchanger while freezing aqueous solutions/ F.G.F. Qin, X.D. Chen, S. Ramachandra, K. Free // Separ. Purif. Technol. -2006. Vol. 48. - pp. 150-158.

53. Qin F.G.F., Chen X.D., Free K. Freezing on subcooled surfaces, phenomena, modeling and applications // International Journal of Heat and Mass Transfer. -2009. Vol. 52. - pp. 1245-1253.

54. Qin F.G.F., Chen X.D. The shaft torque in a laboratory scraped surface heat exchanger used for making ice slurries // Asia-Pac. J. Chem. Eng. -2007. Vol. 2 -pp. 618- 630.

55. Heat transfer with freezing in a scraped surface heat exchanger/ M. Ben Lakhdar, R. Cerecero, G. Alvarez at al. // Appl. Therm. Eng. -2005. Vol. 25. - pp. 45-60.

56. Influence of controlled nucleation by ultrasounds on ice morphology of frozen formulations for pharmaceutical protein freeze-drying/ K. Nakagawa, A. Hottot, S. Vessot and J. Andrieu// Chem. Eng. Process. -2006. Vol. 45. - pp. 783-791.

57. Leuenberger H. Spray freeze-drying the process of choice for low water soluble drugs // Journal of Nanoparticle Research. -2002. - Vol. 4 - pp. 111-119.

58. Бражников C.M. Тепло- и массообмен при испарительном замораживании в процессе гранулообразования в вакууме: Автореф. дис. канд. техн. наук. -М., 1983. 16 с.

59. Общий курс процессов и аппаратов химической технологии / Под ред. В.Г. Айнштейна. М.: Химия, 1999. - Кн. 1. - 888 с.

60. Гуйго Э.И., Журавская Н.К., Каухчешвили Э.И. Сублимационная сушка в пищевой промышленности. М.: Пищевая промышленность, 1972. - 354 с.

61. Чернов Н.Е., Шебанова С.Т., Городецкий И.П. Сушка лекарственных препаратов из растительного сырья сублимацией в вакууме. Холодильная техника, 1979. - 62 с.

62. Лыков А.В. Теория сушки. М.: Энергия, 1968. - 471 с.

63. Freeze-drying of pharmaceuticals in vials on trays: effects of drying chamber wall temperature and tray side on lyophilization performance/ K.H. Gan, R.

64. Bruttini, O.K. Crosser, A.I. Liapis // Int. J. Heat Mass Transf. -2005. Vol. 48. -pp. 1675-1687.

65. A finite volume analysis of vacuum freeze drying processes of skim milk solution in trays and vials/ C.S. Song, J.H. Nam, C.-J. Kim, S.T. Ro // Drying Technol. -2002. Vol. 20. - pp. 283-305.

66. Liapis A.I., Bruttini R. Freeze drying // Handbook of Industrial Drying, third ed. / In: A.S. Mujumdar, editor. Taylor&Francis; Boca Raton, Florida, USA. -2006. - pp. 257-283.

67. Гинзбург A.C. Основы теории и техники сушки пищевых продуктов. -М.: Пищевая промышленность, 1973. 528 с.

68. Камовников Б.П., Малков А.С., Воскобойников В.А. Вакуум-сублимационная сушка пищевых продуктов: основы теории, расчет оптимизация. М.: Агропромиздат, 1985. - 288 с.

69. Ceramic pigments with sphere structure obtained by both spray- and freeze-drying techniques/ T. Stoyanova-Lyubenova, F. Matteucci, A. Costa, M. Dondi, J. Carda // Powder Technology. -2009. Vol. 193. - pp. 1-5.

70. Liapis A.I., Bruttini R. A mathematical model for the spray freeze drying process: The drying of frozen particles in trays and in vials on trays // International Journal of Heat and Mass Transfer. -2009. Vol. 52. - pp. 100-111.

71. Атмосферная сублимационная сушка мясопродуктов/ Н.К. Журавская, Б.П. Камовников, М.А. Джамаль, Н.А. Бабицкая // Холодильная техника, 1986.-№1.-С. 32-34.

72. Исследование процесса производства сублимированных мясопродуктов при атмосферном давлении/ М.А. Джамаль, Б.П. Камовников, А.В. Антипов, Н.А. Бабицкая // Пути интенсификации производства и применения холода вотраслях АПК: тезисы докладов. М., 1985.

73. Matteo P. Di, Donsi G., FeiTari G. The role of heat and mass transfer phenomena in atmospheric freeze-drying of foods in a fluidised bed // Journal of Food Engineering. -2003. V. 59. - pp. 267-275.

74. Теоретические и практические основы технологии сублимационного высушивания биопрепаратов / А.А. Нежута, Э.Ф. Токарик, А.Я. Самуйленко и др. Курск: Изд-во КГСХА, 2002. - 239 с.

75. Stawczyk J., Li S., Modrzejewska Z. Chitosan stuffs atmospheric freeze-drying kinetics // Asia-Pac. J. Chem. Eng. -2007. Vol. 2. - pp. 124-129.

76. Wolff E., Gilbert H. Atmospheric freeze-drying part 1: Design, Experimental investigation and energy saving advantages // J. Drying Technology -1990. Vol. 8(2). - pp. 385-404.

77. Wolff E., Gilbert H. Atmospheric freeze-drying part 2: Modeling drying kinetics using adsorption isotherms // J. Drying Technology. -1990. Vol. 8(2). -pp. 405-428.

78. Liapis A.I., Brittini R. Exergy analysis of freeze drying of pharmaceuticals in vials on trays // International Journal of Heat and Mass Transfer. -2008. Vol. 51. -pp. 3854-3868.

79. Hanson M.A., Rouan S.K.E. Stability of protein pharmaceuticals. Part B: In vivo pathways of degradation and strategies for protein stabilization // In: Ahern TJ, Manning MC, editors. New York: Plenum, 1992. - pp. 209-233.

80. Manning M.C., Patel K., Borchardt R.T. Stability of protein pharmaceuticals // Pharm. Res. -1989. Vol. 6. - pp. 903-917.

81. Cleland J.L., Powell M.F., Shire S.J. The development of stable protein formulations: a close look at protein aggregation, deamidation, and oxidation // Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst. -1993. Vol. 10. - pp. 307-377.

82. JP Patent. Akimoto Hiromichi, Sama Ryoji. Apparatus and method for freeze drying food/chemical or the like. No. 2002310556. -2002.

83. Hosomi Hiroshi, Ikeda Yasuhiro. Method for freezing liquid material on internal surface of vertical tube of freeze dryer, and freeze dryer to be used for it.

84. JP Patent No. 2004330130. -2004.

85. Сублимационная сушка в фармацевтической и пищевой промышленности. Материалы международной технической конференции. -М.: МГУПБ, 2005. С. 13-15, 48-58.

86. A guide to freeze drying for the laboratory. An industry service publication -Labconco, 1997.

87. RU 2284737. Способ удаления жидкого или замороженного агента из продукта / С.А. Ермаков. Бюл. № 28. - Заявка: 2004136441/13; 14.12.2004. Опубликовано: 10.10.2006.

88. Третьяков Ю.Д., Олейников Н.Н., Можаев А.П. Основы криохимической технологии. М.: Высшая школа, 1987. - 143 с.

89. Pikal M.J., Roy M.L., Shah S. Mass and heat transferrin vial freeze-drying of pharmaceuticals: Role of the vial // J. Pharm. Sci. -1984. Vol. 73. - pp. 12241237.

90. Experimental analysis of fluidized bed freeze drying/ P. Tomova, W. Behns, M. Ihlow, L. Mori // International Drying Symposium: proceedings of symposium. -2002. Vol. A. - pp. 526-532.

91. Piskova E., Mori L. Fluidization regimes in different spouted bed apparatus constructions // Chemical Engineering and Processing. -2007. Vol. 46. - pp. 695702.

92. WO Patent. Pharmaceutical compositions in particulate form / Hwang C. Robin, Sullivan Vincent J., Huang Juan at al. No. 03/072016 A2. -2003.

93. US Patent. Method of and apparatus for freeze-drying previously frozen products / Henri Gilbert. No. 4175334. -1979.

94. Powder formation by atmospheric spray-freeze-drying/ Z.L. Wang, W.H. Finlay, M.S. Peppier, L.G. Sweeney//Powder Technology. -2006. Vol. 170. - pp.45.52.

95. Trojan particles: Large porous carriers of nanoparticles for drug delivery/ N. Tsapis, D. Bennett, B. Jackson at al. // PHAS. -2002. Vol. 99/19. - pp. 1200112005.

96. Improved Drug Delivery: Spray Freeze Dried Nano-Liposomal Inhaled Aerosols/ Z. Wang, R. Loebenberg, L. Sweeney at al. // International conference on MEMS, NANO and Smart Systems: proceedings of conference. -2004. 1 p.

97. Pakowski Z. Drying of nanoporous and nanostructured materials // 14th International Drying Symposium: proceedings of symposium. -2004. Vol. A. -pp. 69-88.

98. Effect of freeze-drying process conditions on the stability of nanoparticles/ M.J. Choi, S. Briancon, J. Andreu at al. // 13th International Drying Symposium: proceedings of symposium. -2002. Vol. A. - pp. 752-753.

99. Leuenberger H., Plitzko M., Puchkov M. Nanocomposites by spray freeze drying // PARTEC: proceedings of conference. -2004.

100. Новые материалы / B.H. Анциферов, Ф.Ф. Бездудный, Л.Н. Белянчиков и др. Под научной ред. Ю.С. Карабасова. М.: МИСИС, 2002. - 736 с.

101. Mumenthaler М. Sprueh Gerfriernrocknung bei Atmosphaerendruck: Moeglichkeiten und Grezen in der Pharmzeutischen Technjlogie und in der Lebensmittel. - Technologie; Dissertation. - Basel, 1990.

102. Petropoulus J.H., Petrou J.K., Liapis A.I. Network model investigation of gas transport in bidisperse porous adsorbent // Ind. Eng. Chem. Res. -1991. Vol. 30. -pp. 1281-1289.

103. Restricted diffusion of molecules in porous affinity chromatography adsorbents/ J.H. Petropoulus, A.I. Liapis, N.P. Kolliopoulus at al. // Bioseparation. -1990. Vol. 1. - pp. 69-88.

104. Experimental data and modeling of ice cream freezing/ C. Cogne, P. Laurent, J. Andrieu, J. Ferrand // Trans IChemE. -2003. Vol. 81; part A.

105. Махотин H.B. Численное моделирование процесса замораживания фармацевтического сырья // Труды ТГТУ: Сборник статей. Тамбов: Издательство ТГТУ, 2007. - С. 28-30.

106. Фролов С.В. О продолжительности промерзания цилиндра и шара // Инженерно-физический журнал. -1997. Том 70, №2; - С. 308-313.

107. Thermal properties of model foods in the frozen state/ T. Renaud, P. Briery, J. Andrieu and M. Laurent // J. Food Eng. -1992. Vol. 15. - pp. 83-97.

108. Use of nuclear magnetic resonance to model thermophysical properties of frozen and unfrozen model food gels/ P. Cornillon, J. Andrieu, J.C. Duplan, M. Laurent // J. Food Eng. -1995. Vol. 25. - pp. 1-19.

109. Experimental data and modelling of thermal properties of ice creams/ C. Cogne', J. Andrieu, J., P. Laurent, A. Besson, J. Nocquet // J. Food Eng. -2003. -Vol. 58. pp. 331-341.

110. Ho N.F.H., Roseman T.J. Lyophilization of pharmaceutical injections: Theoretical physical model // Journal of Pharmaceutical Sciences. -1979. Vol. 68(9).-pp. 1770-1174.

111. Measurement of lyophilization primary drying rates by freeze-drying microscopy/ S. Zhai, R. Taylor, R. Sanches, N.K.H. Slater // Chemical Engineering Science. -2003. Vol. 58. - pp. 2313-2323.

112. Diffusion Processes. Thomas Graham Symposium / Ed. J.N. Sherwood, A.V. Chadwick, W.M. Muir, F.L. Swinton. London: Gordon and Breach, 1971. -Vol.1, - pp. VI-VII.

113. Philibert J. One and a Half Century of Diffusion: Fick, Einstein, before and beyond // Diffusion Fundamentals. -2005. Vol. 2. - pp. 1-10.

114. Рудяк В.Я., Дубцов С.Н., Бакланов A.M. О зависимости коэффициента диффузии наночастиц от температуры // Письма в ЖТФ. -2008. Том 34; вып. 12.-С. 48-54.

115. Белащенко Д.К. Механизмы диффузии в неупорядоченных системах (компьютерное моделирование) // Успехи физических наук. -1999. Том 169; №4.-С. 361-384.

116. Orlovi A., Petrovi S. Skala D. Mathematical modeling and simulation of gel drying with supercritical carbon dioxide // J. Serb. Chem. Soc. -2005. Vol. 70(1). -pp. 125-136.

117. Liapis A. I., Litchfield R.D. Optimal control of Freeze dryer-I // Chemical Engineering. -1979. Vol. 34(7). - pp. 975-981.

118. La lyophilisation: Principes et Applis/ D. Simatos, G. Blond, P. Dauvois, F. Sauvageot. Paris: Collection de Г Association Nationale de la Recherche Technique, 1974.

119. Mellor J. D. Fundamentals of Freeze Drying. London : Academic Press Inc., 1978.

120. Skelland A. H. P. Molecular Diffusivitoies. Chapter 3 dans Diffusional Mass Transfer. New York: Interscience, 1974.

121. Crank J. Free and moving boundary problems. New York: Clarendon Press, 1984.

122. Nastaj J. F. A parabolic cylindrical stefan problem in vacuum freeze drying of random solids // International Communications in Heat and Mass Transfer. -2003.-Vol. 30; Issue 1.-pp. 93-104.

123. Khalloufi S., Robert J.-L., Ratti C. Simulation mathematique de la cinetique de lyophilisation // Procedes biologiques et alimentaires. -2003. Volume 1. - pp. 79-94.

124. Heat and mass transport in microwave drying of porous materials in a spouted bed/ H. Feng, J. Tang, R. P. Cavalieri, O. A. Plumb // AIChE Journal. -2001. -Vol. 47; No. 77. pp. 1499-1512.

125. Черных В.Б. Математическое моделирование тепло- и массообмена в процессах вакуум-сублимационной сушки: Дис. канд. техн. наук. Воронеж, 2007.- 152 с.

126. Markowski A. S. Drying Characteristics in a Jet-Spouted Bed Dryer // The Can. J. Chem. Eng. 1992. - Vol. 70; Issue 5. - pp. 938 - 944.

127. Kmiec A., Szafran R. Kinetics of drying of microspherical particles in athspouted bed dryer with a draft tube // 12 International Drying Symposium: proceedings of symposium. -2000. pp. 1573-1634.

128. Jamialahmadi M., Malayeri M.R., Muller-Steinhagen H. A unified correlation for the prediction of heat transfer coefficients in liquid/solid fluidized bed systems // ASME J. Heat Transfer. 1996. - Vol. 118. - pp. 952-959,

129. Haid M., Martin H., Muller-Steinhagen H. Heat transfer to liquid-solid fluidized beds // Chem. Eng. Process. -1994. Vol. 33. - pp. 211-225.

130. Kim S.D., Kang Y., Kwon H.K. Heat transfer characteristics in two and free phase slurry fluidized beds // AIChE J. 1986. - Vol. 32. - pp. 1397-1400.

131. Gimbun J., Stapley A.G.F., Rielly C.D. Application of computational fluid dynamic simulations tospray-freezing operations. Anandharamakrishnan // CD-ROM Proceedings of 16th International Drying Symposium (IDS 2008).-1. Hyderabad, India. -2008.

132. Hassanvand A., Hashemabadi S.H. CFD simulated based design of powder pneumatic conveying lines in drying processes // CD-ROM Proceedings of 16th International Drying Symposium (IDS 2008). Hyderabad, India. -2008.

133. CFD evaluation of droplet drying models in a spray dryer fitted with a rotary atomizer/ M.W. Woo, W.R.W. Ramli, A.S. Mujumdar at al. // Drying technology. -2008. Vol. 26; № 10-12. - pp. 1180-1198.

134. Wu J., Li X., Liu X., Shi Y. CFD modeling of heat transfer in an indirect heat transfer rotary-tubes dryer // CD-ROM Proceedings of 16th International Drying Symposium (IDS 2008). Hyderabad, India. -2008.

135. Заявление о выдаче патента РФ на изобретение №2008140647 / Н.В. Меныиутина, А.И. Зеркаев, М.Г. Гордиенко, А.А. Диденко дата приоритета 14.10.2008.

136. Ершов Ф.И. Антивирусные препараты: Справочник. 2-ое издание. М.: «Геотар-Медиа», 2006. - 312 с.

137. Электронный ресурс Dextran Pharmacosmos Dextran Manufacturer. Режим доступа: http://www.dextran.net/.

138. Государственная фармакопея российской федерации. XII издание. М.: Издательство Научный центр экспертизы средств медицинского применения,2008. 704 с.

139. Spray freezing into liquid nitrogen for highly stable, protein nanostructured microparticles/ Yu. Zhongshui, Ana S. Garcia, Keith P. Johnston, Robert O. Williams // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. -2004. -Vol. 58. pp. 529-537.

140. Plitzko M. Gefriertrocknung in der Wirbelschicht: Moglichkeiten und Grenzen fur die Anwendung in der Pharmazie. Diss. phil.-nat. 2006.

141. Pikal M.J., Roy M.L., Shah S. Mass and heat transfer in vial freeze drying of pharmaceuticals: Role of the vial // J. Pharm. Sci. -1984. - Vol. 73. - pp. 12241237.

142. Шайтан K.B., Сарайкнн С.С. Метод молекулярной динамики / К.В. Шайтан, С.С. Сарайкин. -1992. Режим доступа: www.library.biophys.msu.ru/MolDyn.

143. GROMACS: Fast, flexible and free / D. van der Spoel, E. Lindahl, B. Hess at al. // J. Сотр. Chem. -2005. Vol. 26. - pp. 1701-1718.

144. Электронный ресурс RSCB Protein Data Bank. Режим доступа: http://www.rcsb.org.

145. Zinc mediated dimer of human interferon-alpha 2b revealed by X-ray crystallography / R. Radhakrishnan, L.J. Walter, A. Hruza at al. // Structure. -1996. -Vol. 4(12).-pp. 1453-1463.

146. The three-dimensional high resolution structure of human interferon a-2a determined by heteronuclear NMR spectroscopy in solution/ W. Klaus, B. Gsell,

147. A.M. Labhart, B. Wipf// J. Mol. Biol. -1997. Vol. 274. - pp. 661-675.

148. Determination of the human type I interferon receptor binding site on human interferon-a2 by cross saturation and an NMR-based model of the complex/ Quadt-S.R. Akabayov, J.H. Chill, R. Levy at al. // J. Protein science. -2006. Vol. 15. -pp. 2556-2668.

149. Меньшутина Н.В. Моделирование и оптимизация тепло и массообмена на основе механике гетерогенных сред и неравновесной термодинамики в фонтанирующем слое: Дис. канд. техн. наук. М.: РХТУ, 1985. - 174 с.

150. Электронный ресурс Fluent 6.3 User's Guide. Режим доступа: http /ту. fit.edu/itresources/manuals/fluent6.3/.

151. Романков П.Г., Рашковская Н.Г. Сушка во взвешенном состоянии. Изд. 3-е перераб. и доп. Л.: Химия, 1979. - 272 с.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.