Разработка и применение ген-активированного остеопластического материала для замещения костных дефектов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.04, кандидат наук Бозо Илья Ядигерович

  • Бозо Илья Ядигерович
  • кандидат науккандидат наук
  • 2017, ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины»
  • Специальность ВАК РФ03.03.04
  • Количество страниц 191
Бозо Илья Ядигерович. Разработка и применение ген-активированного остеопластического материала для замещения костных дефектов: дис. кандидат наук: 03.03.04 - Клеточная биология, цитология, гистология. ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины». 2017. 191 с.

Оглавление диссертации кандидат наук Бозо Илья Ядигерович

ОГЛАВЛЕНИЕ Стр. СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ......................................................................4

ВВЕДЕНИЕ.........................................................................................7

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.................................................................22

1.1. Актуальность................................................................................22

1.2. Особенности репаративного остеогенеза при использовании ординарных и активированных остеопластических материалов...........................................23

1.2.1. Тканеинженерные остеопластические материалы и их влияние на репаративный остеогенез.........................................................................35

1.2.2. Остеопластические материалы с факторами роста и их влияние на репаративный остеогенез...............................................................47

1.2.3. Ген-активированные остеопластические материалы и их влияние на репаративный остеогенез................................................................50

1.3. Заключение................................................................................59

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ............................60

2.1. Дизайн исследования.......................................................................60

2.2. Создание прототипов ген-активированных остеопластических материалов........................................................................................60

2.2.1. Характеристика генной конструкции...............................................60

2.2.2. Характеристика матриксов-носителей...............................................61

2.2.3. Совмещение матриксов-носителей и генных конструкций....................62

2.3. Методы оценки цитотоксичности, пролиферативной активности, экспрессии мРНК гена VEGFA, продукции белка VEGF ММСК in vitro под влиянием разработанных ген-активированных остеопластических материалов ......................................................................................................64

2.3.1. Получение культур ММСК человека.................................................64

2.3.2. Оценка цитотоксичности ген-активированных остеопластических материалов.........................................................................................65

2.3.3. Оценка пролиферативной активности клеток под влиянием ген-активированных остеопластических материалов.........................................67

2.3.4. Определение продукции мРНК гена VEGFA культурами ММСК..............67

2.3.5. Определение продукции белка VEGF-A165 культурами ММСК...............70

2.4. Анализ ген-активированных остеопластических материалов in vivo..........72

2.4.1. Имплантация ген-активрованных остеопластических материалов в краниальные дефекты кроликам....................................................................72

2.4.2. Конусно-лучевая компьютерная томография.......................................74

2.4.3. Гистологическое и гистоморфометрическое исследования......................75

2.5. Статистический анализ....................................................................78

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ЛАБОРАТОРНОГО ЭТАПА ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ......................................................................................82

3.1. Выбор матриксов-носителей для создания ген-активированных остеопластических материалов.............................................................82

3.2. Цитотоксичность и влияние ген-активированных остеопластических материалов на пролиферативную активность клеток.................................84

3.3. Специфическая активность разработанных ген-активированных остеопластических материалов in vitro...................................................91

3.4. Обсуждение результатов лабораторного этапа исследований...............99

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ IN VIVO И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.................................................................102

4.1. Специфическая активность плазмидной ДНК с геном VEGFA при ортотопической имплантации ген-активированных остеопластических материалов.....................................................................................102

4.2. Особенности влияния ген-активированных остеопластических материалов на репаративный остеогенез и их эффективность в замещении костных дефектов..........................................................................................109

4.2.1. Результаты конусно-лучевой компьютерной томографии...................109

4.2.2. Результаты гистологического анализа.............................................116

4.3. Рекомендации к проведению клинических исследований ген-активированных остеопластических материалов........................................136

4.4. Обсуждение результатов экспериментальных исследований in vivo........138

ЗАКЛЮЧЕНИЕ....................................................................................147

ВЫВОДЫ........................................................................................153

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ....................................................154

ПРИЛОЖЕНИЯ №1-4.........................................................................156

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.......................................................................160

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения,

ГСК - гемопоэтическая стволовая клетка,

ДКМ - депротеинизированный ксеногенный костный матрикс,

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота,

ИФА - иммуноферментный анализ,

Кол/Га - матрикс, состоящий из коллагена и гидроксиапатита, КТ - компьютерная томография,

ММСК - мультипотентные мезенхимальные стромальные клетки,

ОКФ - октакальциевый фосфат,

ПЦР - полимеразная цепная реакция,

РНК - рибонуклеиновая кислота,

РУ - регистрационное удостоверение,

СВФ ЖТ - стромально-васкулярная фракция жировой ткани, ЭПК - эндотелиальные прогениторные клетки, ACTB - ген, кодирующий Р-актин, AKT - протеинкиназа В,

ANG-1 - ангиогенин,

bFGF - основной фактор роста фибробластов,

BMP - костные морфогенетические белки,

COX2 - ген, кодирующий циклооксигеназу 2,

EDTA - этилендиаминтетрауксусная кислота,

EGF - эпидермальный факто роста,

eNO - эндотелиальная синтаза оксида азота,

EPO - ген, кодирующий эритропоэтин,

ERK - киназа, регулирующая внеклеточные сигналы,

FAK - киназа фокальной адгезии;

FDA - Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США,

GDF-5 - фактор роста и дифференцировки-5,

GFP - зеленый флуоресцентный белок,

GMP - надлежащая производственная практика,

GTP - надлежащая тканевая практика,

HGF - гепатоцитарный фактор роста,

HIF-1 - гипоксией индуцированный фактор роста-1,

IGF-1 - инсулиноподобный фактор роста-1,

INGA5 - ген, кодирующий интегрин-а5,

IQR - межквартильный размах,

LMP1, 3 - ген, кодирующий LIM-минерализующий протеин-1, 3, LQ - нижний квартиль, M - среднее значение,

MAPK - митоген-активированная протеинкиназа, Me - медиана,

Nelll - ген, кодирующий Nel-подобный протеин,

NFkb - ядерный фактор каппа b,

NO - оксид азота,

OPG - остеопротегерин,

PBS - фосфатно-солевой буфер,

PDGF - тромбоцитарный фактор роста,

PI3K - фосфоинозитид-3-киназа,

PIP - фосфатидилинозитол дифосфат, PLC^ - фосфолипаза C^, PLC/ - фосфолипаза Cy,

PLGA - со-полимер молочной и гликолевой кислот,

pl- VEGFA - плазмидная ДНК, несущая ген сосудистого эндотелиального фактора роста-А165,

рО2 - парциальное давление кислорода, R - рецептор,

ROI - инструмент «область интереса»,

RUNX2 - Runt-связанный транскрипционный фактор 2,

БОБ-! - фактор стромальных клеток-1, БЯК, КСК, БИВ, БСК - группа адаптерных протеинов, ТОБ-р1 - трансформирующий фактор роста-р1, Ир - верхний квартиль,

УЕОБ - сосудистый эндотелиальный фактор роста, а - стандартное отклонение.

Примечание: в диссертационной работе использованы термины, соответствующие современной международной гистологической номенклатуре [4].

ВВЕДЕНИЕ

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Клеточная биология, цитология, гистология», 03.03.04 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка и применение ген-активированного остеопластического материала для замещения костных дефектов»

Актуальность исследования

Исследования репаративной регенерации костной ткани и возможностей оптимизации восстановительного процесса являются актуальными задачами как фундаментальных медицинских наук, так и различных клинических областей медицины.

В изучение репаративной регенерации и, в частности, репаративного остеогенеза внесли весомый вклад отечественные ученые, заложившие основы для понимания этого процесса. Это, прежде всего, труды А.А. Максимова и его теория «мезенхимального резерва» [202], А.А. Заварзина - основателя эволюционной гистологии (теория параллельных рядов тканевой эволюции) [32], Н.Г. Хлопина, разработавшего концепцию дивергентного развития тканей [15], которая с определенными оговорками может быть применена к учению о дивергентной дифференцировке клеток в ходе онтогенеза, профессоров А.А. Клишова [35], Р.К. Данилова [16, 44], И.А. Одинцовой [41] о репаративном гистогенезе вообще и остеогенезе, в частности, детально описанным В.Г. Гололобовым [11, 12].

Систематизация и анализ накопленных к настоящему времени данных привела к становлению концепции «остеогенной недостаточности» [10], объясняющей, почему стандартные методы лечения пациентов с повреждениями костей скелета далеко не всегда эффективны, а результаты костной пластики, зачастую, трудно прогнозируемы. В целом, фундаментальные труды отечественных ученых-гистологов создали предпосылки для разработки материалов и методов для индукции репаративных процессов в костной ткани, создали условия для формирования современной системы реконструктивно-восстановительного лечения, которая применительно к хирургической стоматологии и челюстно-лицевой хирургии изложена в трудах Л.А. Кулакова, Т.Г. Робустовой, А.Ю. Дробышева, А.И. Неробеева и др. [29, 37, 45].

Актуальность проблемы подчеркивается тем фактом, что распространенность заболеваний и патологических состояний с вовлечением

костей челюстно-лицевой области, крайне велика. Воспалительные заболевания, онкологическая патология, травмы, врожденные аномалии развития и деформации костей, кисты челюстей и последствия адентии, а также первые этапы их хирургического лечения неизбежно приводят к формированию костных дефектов и (или) участков атрофии альвеолярного отростка верхней челюсти и альвеолярной части нижней челюсти [37, 45]. В этой связи, количество пациентов, нуждающихся в реконструктивно-восстановительных операциях на костях скелета, каждый год остается весьма значительным.

1) Травмы черепа (костей лицевого и мозгового черепа).

По официальной статистике Министерства здравоохранения РФ, в 2015 году было зафиксировано 132,7 тыс. травм костей черепа, потребовавших лечения [33]. В 91% случаев травмы были получены лицами трудоспособного возраста (18-45 лет). Абсолютное большинство травм - различные варианты переломов: 70,8% - переломы нижней челюсти, 11,2% - переломы костей крыши черепа, 11% - скуло-орбитального комплекса, 7% - костей носа и верхней челюсти. Около 15% травм костей черепа не требовали оперативного лечения, а 90% операций выполнялись без применения остеопластических материалов. Таким образом, количество оперативных вмешательств с костнопластическим компонентом в данной группе показаний составило не менее 11,3 тыс.

2) Посттравматические дефекты и деформации костей черепа.

Около 11-12% от ранее диагностированных случаев травм костей черепа, особенно переломов средней зоны лица, скуло-орбитального комплекса в дальнейшем сопровождаются развитием посттравматических дефектов и деформаций [213]. В этой связи, ежегодное количество пациентов с данной патологией составляет не менее 15,3 тыс.

3) Воспалительные заболевания с вовлечением костей черепа.

В данную группу отнесены одонтогенный верхнечелюстной синусит, остеомиелит и остеонекроз челюстей. Известно, что около 25% всех верхнечелюстных синуситов являются одонтогенными, на долю которых приходится 7,6-8% от всех случаев воспалительных заболеваний челюстно-

лицевой области [37]. Хронические перфоративные верхнечелюстные синуситы требуют хирургического лечения (щадящая или радикальная верхнечелюстная синусотомия), в том числе с применением остеопластических материалов для пластики оро-антрального сообщения, закрытия «костного окна» - доступа к пазухе.

Кроме того, количество пациентов с хроническими остеомиелитами челюстей (одонтогенный, посттравматический, гематогенный) составляет не менее 5 тыс. в год. При стихании воспалительного процесса, после череды операций по удалению костных секвестров, коррекции иммунного статусу пациентам показаны реконструктивные операции на челюстях.

4) Доброкачественные опухоли и опухолеподобные образования.

Наиболее распространенными опухолеподобными образованиями челюстей являются кисты. Ежегодное количество пациентов с кистами челюстей составляет не менее 9,8 тыс. Доброкачественные опухоли, такие как амелобластома, миксома, одонтома и др., характеризуются редкой встречаемостью, составляя в сумме около 1-2 тыс. в год [37].

5) Злокачественные новообразования головы и шеи, удаление которых требует резекционных вмешательств, включая фрагменты костей черепа.

По данным ежегодного статистического вестника здравоохранения РФ, в 2014 году количество пациентов со злокачественными заболеваниями челюстно-лицевой области (губы, полость рта, глотка) составило 13,5 тыс. человек [33]. Не менее 60% из указанного количества пришлось на злокачественные новообразования полости рта - 8,1 тыс. больных. Из них, по самым минимальным оценкам, в 40% случаев выполнялись операции с удалением участков челюстей -3,2 тыс. вмешательств. С учетом иных локализаций злокачественных новообразований (средняя и верхняя зоны лица - 2,3 тыс., свод черепа - 1,2 тыс., глазница - 1,5 тыс.) общее количество операций с формированием костных дефектов составило не менее 8,7 тыс.

6) Врожденные аномалии и деформации.

В данную группу показаний входят, прежде всего, расщелина альвеолярного отростка верхней челюсти (1:500-750 новорожденных) и различные варианты краниосиностозов (1:1000 новорожденных). Учитывая, что среднее количество новорожденных в год за период с 2013 по 2016 годы составило 1,9 млн, то численность новорожденных только с указанными, наиболее распространенными вариантами врожденных аномалий и деформаций можно оценить на уровне 5,1 тыс. случаев [37, 45].

7) Атрофия альвеолярного отростка верхней челюсти и альвеолярной части нижней челюсти.

Костная пластика в данной группе медицинских показаний требуется, главным образом, при имплантологическом лечении пациентов с адентией челюстей. В среднем, установка каждого четвертого дентального имплантата требует костной пластики в связи с атрофией альвеолярного отростка верхней челюсти или альвеолярной части нижней челюсти. Согласно годовому публичному отчету компании Straumann (Германия) - лидера на мировом рынке дентальных имплантатов, - в 2016 году количество официально закупленных и установленных в России дентальных имплантатов составило 47,7 шт. на 10 000 населения [253], что в пересчете в абсолютное значение составляет 685,3 тыс. шт. Таким образом, количество костнопластических операций можно оценить на уровне 170 тыс.

8) Заболевания пародонта.

Основу данной группы показаний составляет хронический пародонтит, частота которого в общей популяции взрослого населения, по данным ВОЗ, составляет 10-15% (с формирование периодонтальных карманов 6 мм и более) [225]. В России численность больных с поражениями пародонта средней и тяжелой степеней, требующих выполнения лоскутных операций с применением остеопластических материалов, составляет около 4,5 млн чел. Однако большинство больных лечение не получают - в структуре причин обращаемости за стоматологической помощью заболевания пародонта занимают около 7%, из которых менее четверти приходятся на пародонтит и пародонтоз средней и

тяжелой степеней. При этом хирургическое лечение в виде лоскутных операций с использованием остеопластических материалов выполняется не более, чем в 20% случаев обращений по поводу пародонтита или пародонтоза средней и тяжелой степеней.

Другой патологией в данной категории являются периимплантиты (воспаление вокруг ранее установленных дентальных имплантатов), а также резорбция костной ткани вокруг дентальных имплантатов по несвязанным с воспалением причинами (например, повышенная нагрузка), которые составляют около 7-8% от числа ежегодно устанавливаемых имплантатов [268], т.е. не менее 45 тыс. случаев в России ежегодно.

Таким образом, в хирургической стоматологии и челюстно-лицевой хирургии общее количество пациентов, нуждающихся в реконструктивно-восстановительных операциях на костях черепа с применением остеопластических материалов, составляет не менее 330 тыс. в год, абсолютное большинство которых - лица трудоспособного возраста, что увеличивает социальную значимость проблемы.

Учитывая вышеуказанные статистические данные, эффективное лечение пациентов с дефектами костей черепа и атрофией костной ткани челюстей является одной из важнейших задач в практике хирургической стоматологии и челюстно-лицевой хирургии. В зависимости от параметров утраченных объемов костной ткани, степени морфофункциональных нарушений, соматического статуса пациентов используются различные методы костной реконструкции, которые, при невозможности точного сопоставления костных фрагментов и за исключением дистракционного остеогенеза и протезирования, базируются на применении остеопластических материалов (костная пластика).

По современным представлениям [10], «идеальный» костнозамещающий материал характеризуется рядом свойств:

- остеокондукция - служит своего рода матрицей для образования новой кости в ходе репаративного остеогенеза, направляет ее рост;

- остеоиндукция - индуцирует и поддерживает на высоком уровне активность репаративной регенерации;

- остеoгенность - содержит клеточные источники для остеогенеза;

- остеопротекция - соответствует кости по механическим свойствам.

Единственный материалом, обладающим всеми вышеперечисленными свойствами, является аутогенная костная ткань - «золотой стандарт» костнозамещающих материалов, применимый практически в любой клинической ситуации [27, 37, 45]. В ряде случаев непосредственно в ходе выполнения операции удается получить определенное количество аутогенной костной ткани, которая может быть использована (в том числе при смешивании с другими материалами в различных соотношениях) в костнопластическом этапе той же операции. Однако в большинстве случаев требуется расширение или выполнение дополнительного операционного доступа для получения костного аутотрансплантата нужного объема, что сопряжено с увеличением продолжительности оперативного вмешательства, нанесением дополнительной травмы, увеличением риска осложнений и т.д. Особенно травматичной является эксплантация крупных костных фрагментов, в том числе на «сосудистой ножке», показанных для замещения протяженных (объемных) костных дефектов. Важно, что в случае свободных костных аутотрансплантатов высока доля последующей быстрой резорбции с потерей до 80% первоначального объема [210, 218], а микрохирургическая реконструкция костей скелета характеризуется высоким риском развития несостоятельности сосудистого анастомоза [229].

В этой связи, активно ведутся разработки остеопластических материалов -медицинских изделий в виде гранул, блоков, мембран и т.п., показанных для костной пластики. В России количество одобренных для клинического применения (зарегистрированных) остеопластических материалов составляет около 100. За рубежом, а также на стадиях экспериментальных и клинических исследований их количество в несколько раз больше. Очевидно, что такое многообразие материалов для костной пластики является результатом не только высокой потребности, но и отсутствия среди них универсального медицинского

изделия, эффективного в большинстве клинических ситуаций. Именно остеопластический материал даже в случае правильно составленного плана лечения, оптимальном техническом выполнении операции с применением передовых медицинских технологий, зачастую, может предопределить непредсказуемость и в ряде случаев неудовлетворительность результата лечения [103].

Согласно современной прикладной классификации, основанной на механизме действия, остеопластические материалы разделяются на две категории: ординарные и активированные. Первые не содержат в своем составе биологически активные компоненты, а вторые - характеризуются наличием факторов роста (белки), живых клеток или генных конструкций, кодирующих факторы роста [103]. С позиции данной классификации, абсолютное большинство зарегистрированных в России остеопластических материалов относятся к ординарным, что объясняет их недостаточную эффективность. Они применяются для замещения костных дефектов малых объемов и направленной костной регенерации. Для повышения эффективности ординарных материалов врачи вынуждены выполнять их «импровизированную» активацию, смешивая с кровью пациента, аутокостной крошкой, плазмой, обогащенной тромбоцитами, плазмой, обогащенной факторами роста и др. [103].

Однако протяженные (объемные) костные дефекты, которые характеризуются «остеогенной недостаточностью» [19], требуют более существенных оптимизирующих влияний, усиливающих и поддерживающих активность репаративного остеогистогенеза на высоком уровне вплоть до полного гистотипического восстановления кости. Именно с этой целью в рамках трех различных биомедицинских направлений разрабатываются «активированные» материалы, содержащие помимо ординарного матрикса-носителя - клетки (тканеинженерные изделия), факторы роста (протеин-активированные изделия) или генные конструкции, кодирующие факторы роста (ген-активированные материалы). Любой из трех указанных биологически активных компонентов способен оказать остеоиндуктивное действие [21]. Однако, учитывая недостатки

первых двух направлений (подробнее в главе 1), настоящее исследование посвящено разработке и созданию предпосылок для внедрения в клиническую практику ген-активированных остеопластических материалов.

С учетом вышеизложенного были сформулированы цели и задачи исследования.

Степень разработанности темы исследования

Особенности репаративной регенерации тканей и, в частности, репаративного остеогенеза под действием генных индукторов, влияющих на белок-синтетическую функцию клеток, остаются малоизученными в связи с малым количеством проведенных экспериментальных исследований. При этом, работы, объединяющие в себе комплексную оценку ген-активированных материалов от изготовления до оценки биологического действия in vitro и in vivo единичны.

Цель исследования

Разработать ген-активированный остеопластический материал, состоящий из матрикса-носителя и биологически активного компонента - плазмидной ДНК, несущей ген сосудистого эндотелиального фактора роста-А165 (VEGF-A165); определить биологическое действие ген-активированного материала и влияние на репаративный остеогенез в ортотопических условиях.

Задачи исследования

1. Создать прототипы ген-активированных остеопластических материалов, состоящих из различных матриксов-носителей и плазмидной ДНК с геном VEGFA.

2. Оценить механизм действия генных конструкций (молекул плазмидной ДНК с геном VEGFA) и его реализацию ими в составе ген-активированных остеопластических материалов in vitro.

3. Охарактеризовать биологический эффект генных конструкций в составе ген-активированных остеопластических материалов в ортотопических условиях in vivo.

4. Оценить эффективность разработанных ген-активированных остеопластических материалов в оптимизации репаративного остеогенеза в эксперименте.

Научная новизна

Новизна разработанных в результате исследования технологий и ген-активированных остеопластических материалов подтверждена тремя патентами на изобретение:

- Исаев А.А., Киселев С.Л., Деев Р.В., Бозо И.Я., Филоненко Е.С. Биокомпозит для обеспечения восстановительных процессов после повреждения у млекопитающего, способ его получения (варианты) и применения. Дата приоритета: 29.12.2011. Патент РФ №2519326 от 14.04.2014 (приложение 1), Патент Украины №112450 от 12.09.2016, Патент Европы №2797633 от 30.11.2016, патент США № US 9,730,959 B1 от 15.08.2017.

- Бозо И.Я., Комлев В.С., Дробышев А.Ю., Исаев А.А., Деев Р.В. Способ создания персонализированного ген-активированного имплантата для регенерации костной ткани. Дата приоритета: 10.02.2015. Патент РФ №2597786 от 24.08.2016 (приложение 2).

- Бозо И.Я., Комлев В.С., Исаев А.А., Деев Р.В. Способ получения оптимизированного твердого ген-активированного материала, способ получения твердого матрикса-носителя, оптимизированный твердый ген-активированный материал для регенерации тканей. Дата приоритета: 07.10.2016. Патент РФ №2623171 от 22.06.2017 (приложение 3).

По всем патентам ведется зарубежное патентование: в США, Китае, Японии, Бразилии, Канаде, Мексике, Евразии и др.

Настоящее исследование стало первым в России в рамках создания технологической платформы ген-активированных материалов. Одно из разработанных в рамках исследования медицинских изделий находится на этапе клинических испытаний в рамках государственной регистрации медицинского изделия на основании разрешения на проведение клинических испытаний

№610/2016 от 05 июля 2016 Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения РФ (приложение 4), одобрения Межвузовского комитета по этике (протокол №08-16 от 29.09.2016), Этического совета МЗ РФ в сфере обращения медицинских изделий (заключение №12 от 29.12.2016)). При этом, ОКФ был впервые использован в качестве матрикса-носителя для генных конструкций. Указанные клинические испытания (протокол на сайте clinicaltrials.gov: NCT03076138) стали первыми в мире для данного класса остеопластических материалов.

Теоретическая и практическая значимость работы

1. Полученные в ходе исследования экспериментальные данные о генной индукции ангиогенеза и репаративного остеогенеза расширили представления о возможностях влияния на данные процессы с использованием инструментов и методов геннотерапевтического подхода.

2. Результаты работы сформировали научно-техническую основу биотехнологической платформы для дальнейших исследований и разработок в области ген-активированных остеопластических материалов, что позволит осуществить создание и внедрение других медицинских изделий данного класса, состоящих из иных генных конструкций и матриксов-носителей.

3. Одно из трех разработанных изделий, показавшее высокую репаративную эффективность, находится на этапе внедрения в клиническую практику: пройден первый этап регистрационных действий, проводятся клинические испытания, разрешенные Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения РФ, результаты которых могут позволить начать применение первого в классе ген-активированных материалов медицинского изделия в рутинной клинической практике.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Оптимизированые условия для образования химических связей между матриксом-носителем, содержащим кальций, и плазмидной ДНК позволяют создать единый комплекс - ген-активированный остеопластический материал.

2. Влияние плазмидной ДНК с геном VEGFA, входящей в состав ген-активированных материалов, на культуру ММСК in vitro проявляется в повышении экспрессии гена VEGFA и продукции белка VEGF-A165 при незначительном снижении пролиферативной активности ММСК и отсутствии цитотоксичности.

3. Активизация репаративного остеогенеза обусловлена эндогенной индукцией ангиогенеза в зоне костного дефекта, вызванной повышением продукции клетками реципиентного ложа белка VEGF-A165; оптимизирующее влияние ангиогенеза опосредовано улучшением оксигенации и пополнением пула остеогенных клеток-предшественниц из состава периваскулярного микроокружения и системных источников с индукцией их дифференцировки в остеобластическом направлении.

4. Объем вновь образованной ретикулофиброзной и пластинчатой костной ткани в периферической и центральной зонах костных дефектов у животных экспериментальных групп превышает показатели контрольных групп в связи с выраженным остеоиндуктивным действием ген-активированных остеопластических материалов, благодаря которому они индуцируют образование костного регенерата не только со стороны костных опилов, но и в центре костного дефекта.

Степень достоверности и апробация результатов

Степень достоверности полученных результатов обусловлена использованием адекватных поставленным задачам методов исследования с применением сертифицированного современного оборудования, корректным выполнением статистической обработки полученных данных и воспроизведением результатов в достаточном числе независимых экспериментов. Диссертационная работа не содержит некорректных заимствований.

Основные положения диссертации были представлены и обсуждены 12 сентября 2017 года на совместном заседании кафедр челюстно-лицевой и пластической хирургии; детской челюстно-лицевой хирургии; гистологии, эмбриологии и цитологии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И.

Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (протокол №3 от 12.09.2017).

Основные результаты диссертационного исследования были доложены и обсуждены на международных и российских научных конференциях:

1. 3rd Tissue Engineering and Regenerative Medicine International Symposium -World Congress (5-8 September 2012, Вена, Австрия).

2. 21th Congress of the European Association for Cranio-maxillo-facial Surgery (1115 сентября 2012, Дубровник, Хорватия).

3. Bioceramica and Cells for Reinforcement of Bone: Symposium (18-20 октября 2012, Рига, Латвия).

4. II Минисимпозиум «День стволовой клетки» (24 мая 2013, Киев, Украина).

5. Tissue Engineering and Regenerative Medicine International Symposium -European Chapter 2013 (17-20 июня 2013, Стамбул, Турция).

6. 21st International Congress of Oral and Maxillofacial Surgery (21-24 октября, Барселона, Испания).

7. VI съезд травматологов и ортопедов Армении с международным участием (22-25 мая 2014, Ереван, Армения).

8. Tissue Engineering and Regenerative Medicine International Symposium -European Chapter 2014 (10-13 июня 2014, Генуя, Италия).

9. XXII Congress of the European Association for Cranio-maxillo-facial Surgery (23-26 сентября 2014, Прага, Чехия).

10. ISSCR 2015 annual meeting (24-27 июня 2015, Стокгольм, Швеция).

11. 4rd Tissue Engineering and Regenerative Medicine International Symposium -World Congress (8-11 сентября 2015, Бостон, США).

12. International Conference: Cell Technologies at the Edge: Research & Practice (CTERP) (6-8 апреля 2016, Санкт-Петербург).

13. XXV Всероссийская научно-практическая конференция «Актуальные проблемы стоматологии» (25 марта 2011, Москва).

14. V Всероссийский симпозиум с международным участием «Актуальные вопросы тканевой и клеточной трансплантологии» (17-18 мая 2012, Уфа).

15. V Ежегодный международный симпозиум «Актуальные вопросы генных и клеточных технологий» (28 мая 2012, Москва).

16. Первая всероссийская научная конференция молодых ученых медиков «Инновационные технологии в медицине XXI века» (6-7 декабря 2012, Москва).

17. III Международная научно-практическая конференция «Постгеномные методы анализа в биологии, лабораторной и клинической медицине» (2012, Казань).

18. XIII Международная конференция челюстно-лицевых хирургов и стоматологов «Новые технологии в стоматологии» (14-16 мая 2013, Санкт-Петербург).

19. 6 Ежегодный Международный Симпозиум «Актуальные вопросы генных и клеточных технологий» (2013, Москва).

20. I Национальный Конгресс по регенеративной медицине (4-6 декабря 2013, Москва).

21. X Юбилейный всероссийский съезд травматологов-ортопедов (16-19 сентября 2014, Москва).

22. Всероссийская научная конференция студентов и молодых специалистов «Актуальные вопросы современной медицины: взгляд молодого специалиста» (16 сентября 2015, Рязань).

23. Российско-китайский фестиваль вузовской науки (19-20 ноября 2015, Краснодар).

24. II Национальный конгресс по регенеративной медицине (3-5 декабря 2015, Москва).

25. «Клеточные технологии - практическому здравоохранению 2016» (26-27 октября 2016, Екатеринбург).

26. VII Всероссийский симпозиум с международным участием «Актуальные вопросы тканевой и клеточной трансплантологии».

Представленные на вышеуказанных мероприятиях результаты исследования были отмечены научным сообществом:

1. Диплом лауреата «Конкурса на лучшую инновационную медицинскую технологию по хирургии 2012 года» (II место) по итогам участия в первой всероссийской научной конференции молодых ученых медиков «Инновационные технологии в медицине XXI века» (6-7 декабря 2012, Москва).

2. Включение доклада в ТОП-20 постеров и допуск к очному участию в конкурсе в рамках 4rd Tissue Engineering and Regenerative Medicine International Symposium - World Congress (8-11 сентября 2015, Бостон, США).

3. Диплом победителя и памятная Юбилейная медаль «95 лет Кубанскому государственному медицинскому университету» по итогам участия в Российско-китайском фестивале вузовской науки (19-20 ноября 2015, Краснодар). Публикации

По теме исследования:

- выдано 3 патента РФ на изобретения; на один из патентов РФ через стадию международной патентной заявки получены патенты Европы, Украины и решение о выдаче патента США;

- опубликовано 12 научных статей, из которых 4 в международных журналах, индексирующихся в Web of Science (наивысший импакт-фактор - 7,145), 6 в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России;

- опубликовано 33 тезиса докладов, из которых 21 были представлены на российских и 12 - на зарубежных научных конференциях (доложены на английском языке).

Похожие диссертационные работы по специальности «Клеточная биология, цитология, гистология», 03.03.04 шифр ВАК

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Бозо Илья Ядигерович, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алексеева, И.С. Клинико-экспериментальное обоснование использования комбинированного клеточного трансплантата на основе мультипотентных мезенхимных стромальных клеток жировой ткани у пациентов с выраженным дефицитом костной ткани челюстей / И.С. Алексеева, А.В. Волков, А.А. Кулаков, Д.В. Гольдшейн // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2012. -Г VII, № 1. - С. 97-105.

2. Арутюнян, И.В. Роль рецепторов VEGF-A165 в ангиогенезе / И.В. Арутюнян, Е.Ю. Кананыхина, А.В. Макаров // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2013. - ^ VIII, № 1. - С. 12-18.

3. Аснина, С.А. Одонтогенные кисты челюстей / С.А. Аснина // Учебное пособие / под ред. А.Ю. Дробышева. - М. : Практическая медицина, 2012. - 72 а

4. Банин, В.В. Termmologia Histologica. Международные термины по цитологии и гистологии человека с официальным списком русских эквивалентов. Справочное пособие / В.В. Банин, Т.А. Белоусова, В.Л. Быков и др. // Под. ред. В.В. Банина, В.Л. Быкова. - М. : Геотар-медиа, 2009. - 272 с.

5. Банин, В.В. Роль перицитов в механизме новообразования сосудов регенерирующей соединительной ткани / В.В. Банин // Морфология. - 2004. - Т. 125, № 12. - С. 45-50.

6. Бозо, И.Я. Эффективность ген-активированного остеопластического материала на основе октакальциевого фосфата и плазмидной ДНК с геном vegf в восполнении «критических» костных дефектов / И.Я. Бозо, Р.В. Деев, А.Ю. Дробышев и др. // Вестник травматологии и ортопедии им. Н.Н. Приорова. - 2015. - № 1. - С. 35-42.

7. Бозо, И.Я. "Фибробласт" - специализированная клетка или функциональное состояние клеток мезенхимного происхождения? / И.Я. Бозо, Р.В. Деев, Г.П. Пинаев // Цитология. - 2010. - Т. 52, № 2. - С. 99-109.

8. Васильев, А.В. Осложнения при дентальной имплантации / А.В. Васильев. -СПб : «Человек», 2013. - 24 с.

9. Гололобов, В.Г. Заживление множественных огнестрельных переломов в условиях применения препарата даларгин / В.Г. Гололобов, А.К. Дулаев // Научные ведомости БелГУ. Сер. Медицина. - 2000. - Т. 2, № 11. - С. 33.

10. Гололобов, В.Г. Морфофункциональная организация, реактивность и регенерация костной ткани / В.Г. Гололобов, А.К. Дулаев, Р.В. Деев и др. - СПб : ВМедА, 2006. - 47 а

11. Гололобов, В.Г. Регенерация костной ткани при заживлении огнестрельных переломов / В.Г. Гололобов. - СПб. : Петербург XXI, 1997. - 160 с.

12. Гололобов, В.Г. Скелетные ткани и органы / В.Г. Гололобов, Н.В. Дедух, Р.В. Деев // Руководство по гистологии, 2 издание. СПб : СпецЛит, 2011. - Т. 1. -С 238-322.

13. Гололобов, В.Г. Стволовые стромальные клетки и остеобластический клеточный дифферон / В.Г. Гололобов, Р.В. Деев // Морфология. - 2003. - Т. 123, № 1. - С. 9-19.

14. Григорян, А.С. Возможные молекулярные механизмы функционирования плазмидных конструкций, содержащих ген VEGF / А.С. Григорян, К.Г. Шевченко // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2011. -Г. VI, № 3. - С. 2428.

15. Данилов, Р.К. Вклад гистологов ВМедА в развитие учения о тканях (к 140-летию кафедры гистологии и эмбриологии Военно-медицинской академии) / Р.К. Данилов, Б.А. Григорян, В.Г. Гололобов и др. // Морфология. - 2009. - Т. 135, № 2. - С. 99-102.

16. Данилов, Р.К. Гистогенетические основы раневого процесса / Р.К. Данилов, В.Г. Гололобов, Б.А. Григорян и др. // Морфология. - 2009. - Т. 136, № 4. - С. 4748.

17. Деев, Р.В. Посттравматическая регенерация костной ткани при трансплантации культуры костно-мозговоых стромальных клеток (экспериментальное исследование) : дисс. ... канд. мед. наук. / Р.В. Деев. - СПб: Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова, 2006. - 126 с.

18. Деев, Р.В. Эволюция костнопластических материалов / Р.В. Деев, И.Я. Бозо // Сборник тезисов V Всероссийского симпозиума с международным участием / под ред. проф. Э.Р. Мулдашева. - Уфа: «Башкортостан», 2012. - С. 130-132.

19. Деев, Р.В. Эффективность применения гена VEGF165 в комплексном лечении пациентов с хронической ишемией нижних конечностей 2А-3 стадии / Р.В. Деев, И.Я. Бозо, Н.Д. Мжаванадзе и др. // Ангиология и сосудистая хирургия.

- 2014. - Т. 20, № 2. - С. 38-48.

20. Деев, Р.В. Судьба пересаженных в костную рану мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток / Р.В. Деев, И.Я. Бозо, Н.В. Цупкина и др. // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2010. - Т. 5, № 3. - С. 2526.

21. Деев, Р.В. Ординарные и активированные остеопластические материалы / Р.В. Деев, А.Ю. Дробышев, И.Я. Бозо // Вестник травматологии и ортопедии им. Н.Н. Приорова. - 2015. - №1. - С. 51-69.

22. Деев, Р.В. Создание и оценка биологического действия ген-активированного остеопластического материала, несущего ген VEGF человека / Р.В. Деев, А.Ю. Дробышев, И.Я. Бозо и др. // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2013. - Т. 8, № 3. - С. 78-85.

23. Деев, Р.В. Пути развития клеточных технологий в костной хирургии / Р.В. Деев, А.А. Исаев, А.Ю. Кочиш и др. // Травматология и ортопедия России. - 2008.

- Т. 1, № 47. - С. 65-75.

24. Деев, Р.В. Отдаленные результаты применения pl-VEGF165 при хронической ишемии нижних конечностей вследствие облитерирующего атеросклероза / Р.В. Деев, Р.Е. Калинин, Ю.В. Червяков и др. // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. - 2015. - № 4. - С. 43-49.

25. Деев, Р.В. Результаты применения гентерапевтического препарата «Неоваскулген» у пациентов с хронической ишемией нижних конечностей: 1 год наблюдений / Р.В. Деев, Р.Е. Калинин, Ю.В. Червяков и др. // Вестник Национального медико-хирургического центра им. Н.И. Пирогова. - 2011. - Т. 6, № 4. - С. 20-25.

26. Деев, Р.В. Тканеинженерный эквивалент кости: методологические основы создания и биологические свойства / Р.В. Деев, Н.В. Цупкина, И.Я. Бозо и др. // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2011. - Т. 6, № 1. - С. 6267.

27. Деев, Р.В. Результаты трансплантации культуры аутогенных стромальных клеток костного мозга в область краевого дефекта длинных трубчатых костей / Р.В. Деев, Н.В. Цупкина, Д.Е. Иванов и др. Травматология и ортопедия России. -2007. - № 2. - С. 57-63.

28. Дробышев, А.Ю. Клинико-экспериментальное обоснование применения биокомпозиционных материалов при костно-восстановительных операциях на челюстях : автореф. дисс. . д-ра. мед. наук / А.Ю. Дробышев. - М. : МГМСУ, 1999. - 46 с.

29. Дробышев, А.Ю. Современные представления о диагностике и реконструктивно-восстановительном лечении пациентов с посттравматическими дефектами и деформациями костей лицевого скелета / А.Ю. Дробышев, И.В. Кобзева, Л.Х. Дубина и др. // Вестник экспериментальной и клинической хирургии. - 2012. - Т. V, № 1. - С. 181-185.

30. Дробышев, А.Ю. Клиническое исследование применения тканеинженерной конструкции на основе аутологичных стромальных клеток из жировой ткани у пациентов с дефицитом костной ткани в области альвеолярного отростка верхней челюсти и альвеолярной части нижней челюсти / А.Ю. Дробышев, К.А. Рубина, В.Ю. Сысоева и др. // Вестник экспериментальной и клинической хирургии. -2011. - Т. IV, № 4. - С. 764-772.

31. Дыбан, А.П. Стволовые клетки в экспериментальной и клинической медицине / А.П. Дыбан, П.А. Дыбан // Медицинский академический журнал. -2002. - Т. 2, № 3. - С. 3-24.

32. Заварзин, А.А. Очерки эволюционной гистологии крови и соединительной ткани / А.А. Заварзин. - М. : Медгиз, 1945. - Вып. 1. - 291 с.

33. Здравоохранение в России 2015: статистический сборник / Федеральная служба государственной статистики (Росстат). - М, 2015. - 174 с.

34. Зорин, В.Л. Сравнительный анализ остеогенного потенциала мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток слизистой оболочки полости рта и костного мозга / В.Л. Зорин, А.И. Зорина, И.И. Еремин и др. // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2014. - Т!Х, №1. - С. 5057.

35. Клишов, А.А. Гистогенез и регенерация тканей / А.А. Клишов. - Л. : «Медицина: Ленингр. отд-ние», 1984. - 232 с.

36. Коржевский, Д.Э. Морфологическая диагностика: подготовка материала для морфологического исследования и электронной микроскопии: руководство / Д.Э. Коржевский, Е.Г. Гилерович, О.В. Кирик и др. // Под ред. Э.Д. Коржевского. СПб : СпецЛит, 2013. - 127 с.

37. Кулаков, Л.А. Хирургическая стоматология и челюстно-лицевая хирургия. Национальное руководство / под ред. Л.А. Кулакова, Т.Г. Робустовой, Л.И. Неробеева. - М. : «ГЭОТАР-Медиа», 2010. - 928 с.

38. Лекишвили, М.В. Основные свойства деминерализованных костных аллоимплантатов, изготавливаемых в тканевом банке ЦИТО / М.В. Лекишвили, С.С. Родионова, В.К. Ильина и др. // Вестник травматологии и ортопедии им. Н.Н. Приорова. - 2007. - № 3. - С. 80-86.

39. Микроскопическая техника: руководство для врачей и лаборантов / Под ред. Д.С. Саркисова, Ю.Л. Перова. - М. : «Медицина», 1996. - С. 544.

40. Мураев, А.А. Изучение биологических свойств нового остеопластического материала на основе недеминерализованного коллагена, содержащего фактор роста эндотелия сосудов, при замещении костных дефектов / А.А. Мураев, С.Ю. Иванов, А.А. Артифексова и др. // Современные технологии в медицине. - 2012. -№ 1. - С. 21-26.

41. Одинцова, И.А. Структурные взаимоотношения клеток в ходе эмбрионального и репаративного гистогенеза / И.А. Одинцова, М.Н. Чепурненко, Р.В. Деев // Морфологические ведомости. - 2004. - № 1-2. - С. 115.

42. Осепян, И.А. Аутотрансплантация костномозговых фибробластов в травматологии и ортопедии / И.А. Осепян, Р.К. Чайлахян, Е.С. Гарибян и др. // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. - 1988. - № 5. - С. 56.

43. Осепян, И.А. Лечение несращений, ложных суставов, дефектов длинных трубчатых костей трансплантацией аутологичных костномозговых фибробластов, выращенных in vitro и помещенных на спонгиозных костный матрикс / И.А. Осепян, Р.К. Чайлахян, Е.С. Гарибян и др. // Ортопедия, травматология и протезирование. - 1982. - № 9. - С. 59.

44. Руководство по гистологии / под. ред. Р.К. Данилова. - СПб: «Спецлит», 2012. - Т.1. - 832 с.

45. Хирургическая стоматология : 4-е изд. переработаное и дополненное / под ред. проф. Т.Г. Робустовой. - М. : «Издательство Медицина», 2010. - 688 с.

46. Чеканов, А.В. Количественный эффект повышения остеоиндуктивности материала за счет включения в него рекомбинантного морфогенетического белка кости rhBMP-2 / А.В. Чеканов, И.С. Фадеева, В.С. Акатов и др. // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2012. - T. 7, № 2. - С. 75-81.

47. Швальб, П.Г. Эффективность и безопасность применения препарата «Неоваскулген» в комплексной терапии пациентов с хронической ишемией нижних конечностей (IIb-III фаза клинических исследований) / П.Г. Швальб, А.В. Гавриленко, Р.Е. Калинин и др. // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2011. - Т. 6, № 3. - С. 76-83.

48. Щепкина, Е.А. Трансплантация аутогенных мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток на деминерализованном костном матриксе при лечении ложных суставов длинных трубчатых костей / Щепкина Е.А., Кругляков П.В., Соломин Л.Н. и др. // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2007. - T. 2, № 3. - С. 67-74;

49. Abdelaal, M.M. BMP-9-transduced prefabricated muscular flaps for the treatment of bony defects / M.M. Abdelaal, S.S. Tholpady, J.D. Kessler et al. // J Craniofac Surg. - 2004. - Vol. 15, № 5. - P. 736-741.

50. Aenlle, K.K. Hepatocyte growth factor and p38 promote osteogenic differentiation of human mesenchymal stem cells / K.K. Aenlle, K.M. Curtis, B.A. Roos et al. // Mol Endocrinol. - 2014. - Vol. 28, № 5. - P. 722-730.

51. Akiyama, I. Bone morphogenetic protein 7 increased vascular endothelial growth factor (VEGF)-a expression in human granulosa cells and VEGF receptor expression in endothelial cells / I. Akiyama, O. Yoshino, Y. Osuga et al. // Reprod Sci. - 2014. - Vol. 21, № 4. - P. 477-482.

52. Al Hadi, H. Hyperbaric oxygen therapy suppresses osteoclast formation and bone resorption / H. Al Hadi, G.R. Smerdon, S.W. Fox // J Orthop Res. - 2013. - Vol. 31, № 11. - P. 1839-1844.

53. Amable, P.R. Protein synthesis and secretion in human mesenchymal cells derived from bone marrow, adipose tissue and Wharton's jelly / P.R. Amable, M.V. Teixeira, R.B. Carias et al. // Stem Cell Res. Ther. - 2014. - Vol. 5, № 2. - P. 53.

54. Animal Welfare Act. - 2013. - Режим доступа: https: //www.nal. usda. gov/awic/animal-welfare-act.

55. Anitua, E. Perspectives and challenges in regenerative medicine using plasma rich in growth factors / E. Anitua, M.H. Alkhraisat, G. Orive // J Control Release. -2012. - Vol. 157, № 1. - P. 29-38.

56. Atluri, K. Gene-Activated Titanium Surfaces Promote In Vitro Osteogenesis / K. Atluri, J. Lee, D. Seabold et al. // Int J Oral Maxillofac Implants. - 2017. - Vol. 32, № 2. - P. e83-e96.

57. Baboo S., Cook P.R. "Dark matter" worlds of unstable RNA and protein. Nucleus. - 2014. - Vol. 5, № 4. - P. 281-286.

58. Backstrom, K.C. Response of induced bone defects in horses to collagen matrix containing the human parathyroid hormone gene / K.C. Backstrom, A.L. Bertone, E.R. Wisner et al. // Am J Vet Res. - 2004. - Vol. 65, № 9. - P. 1223-1232.

59. Bai, Y. Effects of combinations of BMP-2 with FGF-2 and/or VEGF on HUVECs angiogenesis in vitro and CAM angiogenesis in vivo / Y. Bai, Y. Leng, G. Yin et al. // Cell Tissue Res. - 2014. - Vol. 356, № 1. - P. 109-121.

60. Baltzer, A.W. Genetic enhancement of fracture repair: healing of an experimental segmental defect by adenoviral transfer of the BMP-2 gene / A.W. Baltzer, C. Lattermann, J.D. Whalen et al. // Gene Ther. - 2000. - Vol. 7, № 9. - P. 734-739.

61. Bandyopadhyay, A. Genetic analysis of the roles of BMP2, BMP4, and BMP7 in limb patterning and skeletogenesis / A. Bandyopadhyay, K. Tsuji, K. Cox et al. // PLoS Genet. - 2006. - № 2. - P. e216.

62. Barradas, A.M. Osteoinductive biomaterials: current knowledge of properties, experimental models and biological mechanisms / A.M. Barradas, H. Yuan, C.A. van Blitterswijk et al. // Eur Cell Mater. - 2011. - № 21. - P. 407-429

63. Barradas, A.M. Molecular mechanisms of biomaterial-driven osteogenic differentiation in human mesenchymal stromal cells / A.M. Barradas, V. Monticone, M. Hulsman et al. // Integr Biol (Camb). - 2013. - Vol. 5, № 7. - P. 920-931.

64. Beckmann, R. New from old: relevant factors for fracture healing in aging bone / R. Beckmann, M. Tohidnezhad, P. Lichte et al. // Orthopade. - 2014. - Vol. 43, № 4. -P. 298-305.

65. Berendsen, A.D. How vascular endothelial growth factor-A (VEGF) regulates differentiation of mesenchymal stem cells / A.D. Berendsen, B.R. Olsen // J Histochem Cytochem. - 2014. - Vol. 62, № 2. - P. 103-108.

66. Bertone, A.L. Adenoviral-mediated transfer of human BMP-6 gene accelerates healing in a rabbit ulnar osteotomy model / A.L. Bertone, D.D. Pittman, M.L. Bouxsein et al. // J Orthop Res. - 2004. - Vol. 22, № 6. - P. 1261-1270.

67. Bessa, P.C. Bone morphogenetic proteins in tissue engineering: the road from laboratory to the clinic. Part I - Basic concepts / P.C. Bessa, M. Casal, R.L. Reis // J Tiss Engin Reg Med. - 2008. - Vol. 2, № 1. P. 1-13.

68. Betz, V.M. Healing of segmental bone defects by direct percutaneous gene delivery: effect of vector dose / V.M. Betz, O.B. Betz, V. Glatt et al. // Hum Gene Ther. - 2007. - Vol. 18, № 10. - P. 907-915.

69. Betz, V.M. An expedited approach for sustained delivery of BMP-7 to bone defects using gene activated fragments of subcutaneous fat / V.M. Betz, O.B. Betz, T. Rosin et al. // J Gene Med. - 2016. - Vol. 18, № 8. - P. 199-207.

70. Bhatt, R.A. Bone graft substitutes / R.A. Bhatt, T.D. Rozental // Hand Clin. -2012. - Vol. 28, № 4. - P. 457-468.

71. Bhattacharya, R. Distinct role of PLCbeta3 in VEGF-mediated directional migration and vascular sprouting / R. Bhattacharya, J. Kwon, X. Li et al. // J. Cell Sci. -2009. - Vol. 122, № 7. - P. 1025-1034.

72. Bhattacharya, R. Intracrine VEGF Signaling Mediates the Activity of Prosurvival Pathways in Human Colorectal Cancer Cells / R. Bhattacharya, X.C. Ye, R. Wang et al. // Cancer Res. - 2016. - Vol. 76, №10. - P. 3014-24.

73. Bhattarai, G. Gene delivery of c-myb increases bone formation surrounding oral implants / G. Bhattarai, Y.H. Lee, M.H. Lee et al. // J Dent. Res. - 2013. - Vol. 92, № 9. - P. 840-845.

74. Boden, S.D. Use of recombinant human bone morphogenetic protein-2 to achieve posterolateral lumbar spine fusion in humans: a prospective, randomized clinical pilot trial: 2002 Volvo Award in clinical studies / S.D. Boden, J. Kang, H. Sandhu et al. // Spine 2002. - Vol. 27: 2662-73.

75. Bozo, I.Y. World's First Clinical Case of Gene-Activated Bone Substitute Application / I.Y. Bozo, R.V. Deev, A.Y. Drobyshev et al. // Case Rep Dent. - 2016. -№ 2016. - P. 8648949.

76. Breitbart, A.S. Gene-enhanced tissue engineering: applications for bone healing using cultured periosteal cells transduced retrovirally with the BMP-7 gene / A.S. Breitbart, D.A. Grande, J. Mason et al. // Ann Plast Surg. - 1999. - Vol. 42, № 5. - P. 488-495.

77. Bright, C. In vivo evaluation of plasmid DNA encoding OP-1 protein for spine fusion / C. Bright, Y.S. Park, A.N. Sieber et al. // Spine (Phila Pa 1976). - 2006. - Vol. 31, № 19. - P. 2163-2172.

78. Brown, M.L. Delayed fracture healing and increased callus adiposity in a C57BL/6J murine model of obesity-associated type 2 diabetes mellitus / M.L. Brown, K. Yukata, C. Farnsworth et al. // PLoS One. - 2014. - Vol. 9, № 6. - P. e99656.

79. Buemi, M. Erythropoietin: pleiotropic actions / M. Buemi, V. Donato, D. Bolignano // Recenti Prog Med. - 2010. - Vol. 101, № 6. - P. 253-267.

80. Burgazli, K.M. The effects of different types of statins on proliferation and migration of HGF-induced Human Umbilical Vein Endothelial Cells , № HUVECs) / K.M. Burgazli, K.L. Bui, M. Mericliler et al. // Eur Rev Med Pharmacol Sci. - 2013. -Vol. 17, № 21. - P. 2874-2883.

81. Burkus, J.K. Anterior lumbar interbody fusion using rhBMP-2 with tapered interbody cages / J.K. Burkus, M.F. Gornet, C. Dickman et al. // J Spinal Disord Tech. -2002. - Vol. 15, № 5. - P. 337-349.

82. Cao, L. Experimental repair of segmental bone defects in rabbits by angiopoietin-1 gene transfected MSCs seeded on porous ß-TCP scaffolds / L. Cao, X. Liu, S. Liu et al. // J Biomed Mater Res B Appl Biomater. - 2012. - Vol. 100, № 5. - P. 1229-1236.

83. Carragee, E.J. A critical review of recombinant human bone morphogenetic protein-2 trials in spinal surgery: emerging safety concerns and lessons learned / E.J. Carragee, E.L. Hurwitz, B.K. Weiner // Spine. - 2011. - Vol. 11, № 6. - P. 471-491.

84. Chang, P.C. Adenovirus encoding human platelet-derived growth factor-B delivered to alveolar bone defects exhibits safety and biodistribution profiles favorable for clinical use / P.C. Chang, J.A. Cirelli, Q. Jin et al. // Hum Gene Ther. - 2009. - Vol. 20, № 5. - P. 486-496.

85. Chang, P.C. Dual delivery of PDGF and simvastatin to accelerate periodontal regeneration in vivo / P.C. Chang, A.S. Dovban, L.P. Lim et al. // Biomaterials. - 2013. - Vol. 34, № 38. - P. 9990-9997.

86. Chang, S.C. Large-scale bicortical skull bone regeneration using ex vivo replication-defective adenoviral-mediated bone morphogenetic protein-2 gene-transferred bone marrow stromal cells and composite biomaterials / S.C. Chang, T.M. Lin, H.Y. Chung et al. // Neurosurgery. - 2009. - Vol. 65, № 6 Suppl. - P. 75-81.

87. Chen, G. TGF-ß and BMP signaling in osteoblast differentiation and bone formation / G. Chen, C. Deng, Y.P. Li // Int J Biol Sci. - 2012. - Vol. 8, № 2. - P. 272288.

88. Chen, G. Combined use of mesenchymal stromal cell sheet transplantation and local injection of SDF-1 for bone repair in a rat non-union model / G. Chen, T. Fang, Y. Qi et al. // Cell Transplant. - 2016 Feb 15. - Epub ahead of print.

89. Chen, J.C. rhBMP-4 gene therapy in a juvenile canine alveolar defect model / J.C. Chen, S.R. Winn, X. Gong et al. // Plast Reconstr Surg. - 2007. - Vol. 120, № 6. - P. 1503-1509.

90. Chen, X. Nuclear factor-KB modulates osteogenesis of periodontal ligament stem cells through competition with ß-catenin signaling in inflammatory microenvironments / X. Chen, C. Hu, G. Wang et al. // Cell Death Dis. - 2013. - № 4. - P. e510.

91. Cheng, S.L. MSX2 promotes osteogenesis and suppresses adipogenic differentiation of multipotent mesenchymal progenitors / S.L. Cheng, J.S. Shao, N. Charlton-Kachigian et al. // J Biol Chem. - 2003. - Vol. 278, № 46. - P. 45969-45977.

92. Chiapasco, M. Bone augmentation procedures in implant dentistry / M. Chiapasco, P. Casentini, M. Zaniboni // Int J Oral Maxillofac Implants. - 2009. - № 24, Suppl. - P. 237-59.

93. Christopher, M.J. Suppression of CXCL12 production by bone marrow osteoblasts is a common and critical pathway for cytokine-induced mobilization / M.J. Christopher, F. Liu, M.J. Hilton et al. // Blood. - 2009. - Vol. 114, № 7. - P. 13311339.

94. Ciurea, A.V. Genetics of craniosynostosis: review of the literature / A.V. Ciurea, C. Toader // J Med Life. - 2009. - Vol. 2, № 1. - P. 5-17.

95. Cohen, M.M. Jr. Biology of RUNX2 and Cleidocranial Dysplasia / M.M. Cohen // J Craniofac Surg. - 2013. - Vol. 24, № 1. - P. 130-133.

96. Cokic, B.B. Nitric oxide and hypoxia stimulate erythropoietin receptor via MAPK kinase in endothelial cells / B.B. Cokic, V.P. Cokic, S. Suresh et al. // Microvasc Res. - 2014. - № 92: 34-40.

97. Colciago, A. In Vitro Effects of PDGF Isoforms , № AA, BB, AB and CC) on Migration and Proliferation of SaOS-2 Osteoblasts and on Migration of Human Osteoblasts / A. Colciago, F. Celotti, L. Casati et al. // Int J Biomed Sci. - 2009. - Vol. 5, № 4. - P. 380-389.

98. Coultas, L. Endothelial cells and VEGF in vascular development / L. Coultas, K. Chawengsaksophak, J. Rossant // Nature. - 2005. - Vol. 438, № 7070. - P. 937-945.

99. Cucchiarini, M. Direct rAAV SOX9 administration for durable articular cartilage repair with delayed terminal differentiation and hypertrophy in vivo / M. Cucchiarini, P. Orth, H. Madry // J Mol Med (Berl). - 2013. - Vol. 91, № 5. - P. 625-636.

100. D' Alimonte, I. Vascular endothelial growth factor enhances in vitro proliferation and osteogenic differentiation of human dental pulp stem cells / D' I. Alimonte, E. Nargi, F. Mastrangelo et al. // J Biol Regul Homeost Agents. - 2011. - Vol. 25, № 1. -P. 57-69.

101. Deev, R.V. pCMV-vegf165 Intramuscular Gene Transfer is an Effective Method of Treatment for Patients With Chronic Lower Limb Ischemia / R.V. Deev, I.Y. Bozo, N.D. Mzhavanadze et al. // J Cardiovasc Pharmacol Ther. - 2015. - Vol. 20, № 5. - P. 473-482.

102. Deev, R. Angiogenic non-viral gene transfer: from ischemia treatment to bone defects repair / R. Deev, A. Drobyshev, I. Bozo et al. // J Tissue Eng Regen Med. -2014. - Vol. 8, № Suppl1. - P. 64-65.

103. Deev, R.V. Ordinary and Activated Bone Grafts: Applied Classification and the Main Features / R.V. Deev, A.Y. Drobyshev, I.Y. Bozo et al. // Biomed Res Int. - 2015. - № 2015. - P. 365050.

104. Deng, Y. In vitro osteogenic induction of bone marrow stromal cells with encapsulated gene-modified bone marrow stromal cells and in vivo implantation for orbital bone repair / Y. Deng, H. Zhou, C. Yan et al. // Tissue Eng. Part A. - 2014. -Vol. 20, № 13-14. - P. 2019-2029.

105. Die, X. Construction of a recombinant adenovirus co-expressing bone morphogenic proteins 9 and 6 and its effect on osteogenesis in C3H10 cells / X. Die, Q. Luo, C. Chen et al. // Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao. - 2013. - Vol. 33, № 9. - P. 1273-1279.

106. Dimar, J.R. Clinical and radiographic analysis of an optimized rhBMP-2 formulation as an autograft replacement in posterolateral lumbar spine arthrodesis / J.R. Dimar, S.D. Glassman, J.K. Burkus et al. // J Bone Joint Surg Am. - 2009. - № 91. - P. 1377-1386.

107. Duan, C. Adenovirus-mediated transfer of VEGF into marrow stromal cells combined with PLGA/TCP scaffold increases vascularization and promotes bone repair in vivo / C. Duan, J. Liu, Z. Yuan et al. // Arch Med Sci. - 2014. - Vol. 10, № 1. - P. 174-181.

108. Elangovan, S. The enhancement of bone regeneration by gene activated matrix encoding for platelet derived growth factor / S. Elangovan, S.R. D'Mello, L. Hong et al. // Biomaterials. - 2014. - Vol. 35, № 2. - P. 737-747.

109. Epstein, N.E. Complications due to the use of BMP/INFUSE in spine surgery: The evidence continues to mount / N.E. Epstein // Surg Neurol Int. - 2013. - Vol. 4, № Suppl 5. - P. S343-52.

110. Evans, C.H. Gene delivery to bone / C.H. Evans // Adv Drug Deliv Rev. - 2012. - Vol. 64, № 12. - P. 1331-1340.

111. Fagiani, E. Angiopoietins in angiogenesis / E. Fagiani, G. Christofori // Cancer Lett. - 2013. - Vol. 328, № 1. - P. 18-26.

112. Fang, J. Stimulation of new bone formation by direct transfer of osteogenic plasmid genes / J. Fang, Y.Y. Zhu, E. Smiley et al. // PNAS USA. - 1996. - Vol. 93, № 12. - P. 5753-5758.

113. Farré-Guasch, E.Human maxillary sinus floor elevation as a model for bone regeneration enabling the application of one-step surgical procedures / E. Farré-Guasch, H.J. Prins, J.R. Overman et al. // Tissue Eng Part B Rev. - 2013. - Vol. 19, № 1. - P. 69-82.

114. Feichtinger, G.A. Sonoporation increases therapeutic efficacy of inducible and constitutive BMP2/7 in vivo gene delivery / G.A. Feichtinger, A.T. Hofmann, P. Slezak et al. // Hum Gene Ther Methods. - 2014. - Vol. 25, № 1. - P. 57-71.

115. Félix Lanao, R.P. Physicochemical properties and applications of poly, № lactic-co-glycolic acid) for use in bone regeneration / R.P. Félix Lanao, A.M. Jonker, J.G. Wolke et al. // Tissue Eng Part B Rev. - 2013. - Vol. 19, № 4. - P. 380-390.

116. Ferreira, E. Sustained and promoter dependent bone morphogenetic protein expression by rat mesenchymal stem cells after BMP-2 transgene electrotransfer / E. Ferreira, E. Potier, P. Vaudin et al. // Eur Cell Mater. - 2012. - Vol. 24: 18-28.

117. Folkman, J. Isolation of a tumor factor responsible for angiogenesis / J. Folkman, E. Merler, C. Abernathy et al. // J Exp Med. - 1971. - Vol. 133, № 2. - P. 275-288.

118. Friedenstein, A.J. Precursors for fibroblasts in different populations of hematopoietic cells as detected by the in vitro colony assay method / A.J. Friedenstein, U.F. Deriglasova, N.N. Kulagina et al. // Exp. Hematol. - 1974. - № 2. - P. 83-92.

119. Friedman, M.S. Osteogenic differentiation of human mesenchymal stem cells is regulated by bone morphogenetic protein-6 / M.S. Friedman, M.W. Long, K.D. Hankenson // J. Cell Biochem. - 2006. - Vol. 98, № 3. - P. 538-554

120. Gao, X. Mechanisms of action of angiogenin / X. Gao, Z. Xu // Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai) . - 2008. - Vol. 40, № 7. - P. 619-624.

121. Geiger, F. Vascular endothelial growth factor gene-activated matrix (VEGF165-GAM) enhances osteogenesis and angiogenesis in large segmental bone defects / F. Geiger, H. Bertram, I. Berger et al. // J Bone Miner Res. - 2005. - Vol. 20, № 11. - P. 2028-2035.

122. Gene therapy clinical trials worldwide. - 2017. - Режим доступа: http: //www.abedia.com/wiley/years .php.

123. Giovannini, R. Comparison of different types of ceramic hydroxyapatite for the chromatographic separation of plasmid DNA and a recombinant anti-rhesus D antibody / R. Giovannini, R. Freitag // Bioseparation. - 2000. - Vol. 9, № 6. - P. 359-368.

124. Glassman, S.D. RhBMP-2 versus iliac crest bone graft for lumbar spine fusion: a randomized, controlled trial in patients over sixty years of age / S.D. Glassman, L.Y. Carreon, M. Djurasovic et al. // Spine (Phila Pa 1976) . - 2008. - Vol. 33, № 26. - P. 2843-2849.

125. Glienke, J. Differential gene expression by endothelial cells in distinct angiogenic states / J. Glienke, A.O. Schmitt, C. Pilarsky et al. // Eur J Biochem. - 2000. - Vol. 267, № 9. - P. 2820-2830.

126. Goel, H.L. VEGF targets the tumour cell / H.L. Goel, A.M. Mercurio // Nat Rev Cancer. - 2013. - Vol. 13, № 12. - P. 871-882.

127. Goldman, H. The infrabony pocket: classification and treatment / H. Goldman, D. Cohen // J Periodontology. - 1958. - № 29. - P. 272.

128. Guo, X. Bone regeneration with active angiogenesis by basic fibroblast growth factor gene transfected mesenchymal stem cells seeded on porous beta-TCP ceramic scaffolds / X. Guo, Q. Zheng, I. Kulbatski et al. // Biomed Mater. - 2006. - Vol. 1, № 3. - P. 93-99.

129. Han, D. Repair of bone defect by using vascular bundle implantation combined with Runx II gene-transfected adipose-derived stem cells and a biodegradable matrix / D. Han, J. Li // Cell Tissue Res. - 2013. - Vol. 352, № 3. - P. 561-571.

130. Han, D. Ectopic osteogenesis by ex vivo gene therapy using beta tricalcium phosphate as a carrier / D. Han, X. Sun, X. Zhang et al. // Connect Tissue Res. - 2008. -Vol. 49, № 5. - P. 343-350.

131. Hanai, J. Interaction and functional cooperation of PEBP2/CBF with Smads. Synergistic induction of the immunoglobulin germline Calpha promoter / J. Hanai, L.F. Chen, T. Kanno et al. // J Biol Chem. - 1999. - Vol. 274, № 44. - P. 31577-31582.

132. Heldin, C.H. TGF-beta signalling from cell membrane to nucleus through SMAD proteins / C.H. Heldin, K. Miyazono, P. ten Dijke // Nature. - 1997. - Vol. 390, № 6659. - P. 465-471.

133. Herzog, D.P. Cell communication in a coculture system consisting of outgrowth endothelial cells and primary osteoblasts / D.P. Herzog, E. Dohle, I. Bischoff et al. // Biomed Res Int. - 2014. - № 2014. - P. 320123.

134. Hollawell, S.M. Allograft cellular bone matrix as an alternative to autograft in hindfoot and ankle fusion procedures / S.M. Hollawell // J Foot Ankle Surg. - 2012. -Vol. 51, № 2. - P. 222-225.

135. Holloway, J.L. Modulating hydrogel crosslink density and degradation to control bone morphogenetic protein delivery and in vivo bone formation / J.L. Holloway, H. Ma, R. Rai et al. // J Control Release. - 2014. - № 191. - P. 63-70.

136. Number of all-listed procedures for discharges from short-stay hospitals, by ICD-9-CM code, sex, age, and geographic region: United States. - 2010. - Режим доступа: http://www.cdc.gov/nchs/data/nhds/10Detaileddiagnosesprocedures/2010det 10 alllisted procedures.pdf

137. Effectiveness and Safety of Method of Maxilla Alveolar Process Reconstruction Using Synthetic Tricalcium Phosphate and Autologous MMSCs. - 2014. - Режим доступа:

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02209311?term=NCT02209311&rank=1.

138. Hu, W.W. Virus immobilization on biomaterial scaffolds through biotin-avidin interaction for improving bone regeneration / W.W. Hu, Z. Wang, P.H. Krebsbach // J Tissue Eng Regen Med. - 2016. - Vol. 10, № 2. - P. E63-E72.

139. Illich, D.J. Concise review: induced pluripotent stem cells and lineage reprogramming: prospects for boneregeneration / D.J. Illich, N. Demir, M. Stojkovic et al. // Stem Cells. - 2011. - Vol. 29, № 4. - P. 555-563.

140. Ishihara, A. Comparative efficacy of dermal fibroblast-mediated and direct adenoviral bone morphogenetic protein-2 gene therapy for bone regeneration in an equine rib model / A. Ishihara, L.J. Zekas, S.E. Weisbrode et al. // Gene Ther. - 2010. -Vol. 17, № 6. - P. 733-744.

141. Itaka, K. Bone regeneration by regulated in vivo gene transfer using biocompatible polyplex nanomicelles / K. Itaka, S. Ohba, K. Miyata et al. // Mol Ther. -2007. - Vol. 15, № 9. - P. 1655-1662.

142. Ito, H. Remodeling of cortical bone allografts mediated by adherent rAAV-RANKL and VEGF gene therapy / H. Ito, M. Koefoed, P. Tiyapatanaputi et al. // Nat Med. - 2005. - Vol. 11, № 3. - P. 291-297.

143. Jin, Q. Engineering of tooth-supporting structures by delivery of PDGF gene therapy vectors / Q. Jin, O. Anusaksathien, S.A. Webb et al. // Mol Ther. - 2004. - Vol. 9, № 4. - P. 519-526.

144. Jin, Q.M. Gene therapy of bone morphogenetic protein for periodontal tissue engineering / Q.M. Jin, O. Anusaksathien, S.A. Webb et al. // J Periodontol. - 2003 Feb. - Vol. 74, № 2. - P. 202-213.

145. Jonason, J.H. Post-translational Regulation of Runx2 in Bone and Cartilage / J.H. Jonason, G. Xiao, M. Zhang et al. // J Dent Res. - 2009. - № 88. - P. 693-703.

146. Jung, Y. Regulation of SDF-1 (CXCL12) production by osteoblasts. - Vol. a possible mechanism for stem cell homing / Y. Jung, J. Wang, A. Schneider et al. // Bone. - 2006. - Vol. 38, № 4. - P. 497-508.

147. Kan, I. Integral therapeutic potential of bone marrow mesenchymal stem cells / I. Kan, E. Melamed, D. Offen // Curr Drug Targets. - 2005. - Vol. 6, № 1. - P. 31-41.

148. Kang, H.J. Radiographic and Histologic Evaluation of a Bone Void that Formed After Recombinant Human Bone Morphogenetic Protein-2-Mediated Sinus Graft Augmentation: A Case Report / H.J. Kang, C.M. Jun, J.H. Yun // Int J Periodontics Restorative Dent. - 2016. - № 36 Suppl. - P. s151-8.

149. Kang, Q. Characterization of the distinct orthotopic bone-forming activity of 14 BMPs using recombinant adenovirus-mediated gene delivery / Q. Kang, M.H. Sun, H. Cheng et al. // Gene Ther. - 2004. - Vol. 11, № 17. - P. 1312-1320.

150. Kang, X. Experimental study on chitosan/allogeneic bone powder composite porous scaffold to repair bone defects in rats / X. Kang, Z. Zhao, X. Wu et al. // Zhongguo Xiu Fu Chong Jian Wai Ke Za Zhi. - 2016. - Vol. 30, № 3. - P. 298-302.

151. Kasten, P. The effect of two point mutations in GDF-5 on ectopic bone formation in a beta-tricalciumphosphate scaffold / P. Kasten, I. Beyen, D. Bormann et al. // Biomaterials. - 2010. - №. - P. 3878-3884.

152. Kawada S. Hyperbaric hyperoxia accelerates fracture healing in mice / S. Kawada, E. Wada, R. Matsuda et al. // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, № 8. - P. e72603.

153. Kayal, R.A. Diminished bone formation during diabetic fracture healing is related to the premature resorption of cartilage associated with increased osteoclast activity / R.A. Kayal, D. Tsatsas, M.A. Bauer et al. // J Bone Miner Res. - 2007. - Vol. 22, № 4. - P. 560-568.

154. Keeney M. The ability of a collagen/calcium phosphate scaffold to act as its own vector for gene delivery and to promote bone formation via transfection with VEGF, № 165) / M. Keeney, J.J. van den Beucken, P.M. van der Kraan et al. // Biomaterials. -2010. - Vol. 31, № 10. - P. 2893-2902.

155. Kerr, E.J. The use of osteo-conductive stem-cells allograft in lumbar interbody fusion procedures: an alternative to recombinant human bone morphogenetic protein /

E.J. Kerr, A. Jawahar, T. Wooten et al. // J Surg Orthop Adv. - 2011. - Vol. 20, № 3. -P. 193-197.

156. Khurana, S. SMAD signaling regulates CXCL12 expression in the bone marrow niche, affecting homing and mobilization of hematopoietic progenitors / S. Khurana, A. Melacarne, R. Yadak et al. // Stem Cells. - 2014. - Vol. 32, № 11. - P. 3012-3022.

157. Kim, B.S. Improvements of osteoblast adhesion, proliferation, and differentiation in vitro via fibrin network formation in collagen sponge scaffold / B.S. Kim, J.S. Kim, J. Lee // J Biomed Mater Res A. - 2013. - Vol. 101, № 9. - P. 2661-2666.

158. Kim, B.S. Enhanced bone healing by improved fibrin-clot formation via fibrinogen adsorption on biphasic calcium phosphate granules / B.S. Kim, J. Lee // Clin Oral Implants Res. - 2015. - Vol. 26, № 10. - P. 1203-1210.

159. Kim, M.J. Encapsulation of bone morphogenic protein-2 with Cbfa1-overexpressing osteogenic cells derived from human embryonic stem cells in hydrogel accelerates bone tissue regeneration / M.J. Kim, J.S. Park, S. Kim et al. // Stem Cells Dev. - 2011. - Vol. 20, № 8. - P. 1349-1358.

160. Kimelman-Bleich, N. Targeted gene-and-host progenitor cell therapy for nonunion bone fracture repair / N. Kimelman-Bleich, G. Pelled, Y. Zilberman et al. // Mol Ther. - 2011. - Vol. 19, № 1. - P. 53-59.

161. Kleinschmidt, K. Enhanced reconstruction of long bone architecture by a growth factor mutant combining positive features of GDF-5 and BMP-2 / K. Kleinschmidt, F. Ploeger, J. Nickel et al. // Biomaterials. - 2013. - Vol. 34, № 24. - P. 5926-5936.

162. Knight, M.N. Mesenchymal Stem Cells in Bone Regeneration / M.N. Knight, K.D. Hankenson // Adv. Wound Care (New Rochelle). - 2013. - Vol. 2, № 6. - P. 306316.

163. Koch, F.P. A prospective, randomized pilot study on the safety and efficacy of recombinant human growth and differentiation factor-5 coated onto ß-tricalcium phosphate for sinus lift augmentation / F.P. Koch, J. Becker, H. Terheyden et al. // Clin Oral Implants Res. - 2010. - Vol. 21, № 11. - P. 1301-1308.

164. Koch, S. Signal transduction by vascular endothelial growth factor receptors / S. Koch, L. Claesson-Welsh // Cold Spring Harb Perspect Med. - 2012. - Vol. 2, № 7. - P. a006502.

165. Koh, J.T. Combinatorial gene therapy with BMP2/7 enhances cranial bone regeneration / J.T. Koh, Z. Zhao, Z. Wang et al. // J Dent Res. - 2008. - Vol. 87, № 9. -P. 845-849.

166. Komlev, V.S. Bioceramics composed of octacalcium phosphate demonstrate enhanced biological behavior / V.S. Komlev, S.M. Barinov, I.I. Bozo et al. // ACS Appl Mater Interfaces. - 2014. - Vol. 6, № 19. - P. 16610-16620.

167. Kuroda, S. Regeneration of bone- and tendon/ligament-like tissues induced by gene transfer of bone morphogenetic protein-12 in a rat bone defect / S. Kuroda, N. Goto, M. Suzuki et al. // J Tissue Eng. - 2010. - № 2010. - P. 891049.

168. Kuroda. Y. A pilot study of regenerative therapy using controlled release of recombinant human fibroblast growth factor for patients with pre-collapse osteonecrosis of the femoral head / Y. Kuroda, R. Asada, K. So et al. // Int Orthop. - 2016. - Vol. 40, № 8. - P. 1747-1754.

169. Kuznetsov, S.A. Circulating skeletal stem cells / S.A. Kuznetsov, M.H. Mankani, S. Gronthos et al. // J Cell Biol. - 2001. - Vol. 153, № 5. - P. 1133-1140.

170. Lai, Q.G. Adipose-derived stem cells transfected with pEGFP-OSX enhance bone formation during distraction osteogenesis / Q.G. Lai, S.L. Sun, X.H. Zhou et al. // J Zhejiang Univ Sci B. - 2014. - Vol. 15, № 5. - P. 482-490.

171. Lamplot, J.D. BMP9 signaling in stem cell differentiation and osteogenesis / J.D. Lamplot, J. Qin, G. Nan et al. // Am J Stem Cells. - 2013. - Vol. 2, № 1. - P. 1-21.

172. Larsson, S. Anti-osteoporosis therapy and fracture healing / S. Larsson, N.L. Fazzalari // Arch Orthop Trauma Surg. - 2014. - Vol. 134, № 2. - P. 291-297.

173. Lattanzi, W. Ex vivo-transduced autologous skin fibroblasts expressing human Lim mineralization protein-3 efficiently form new bone in animal models / W. Lattanzi, C. Parrilla, A. Fetoni // Gene Ther. - 2008. - Vol. 15, № 19. - P. 1330-1343.

174. Lauzon, M.A. Bone repair: new developments in growth factor delivery systems and their mathematical modeling / M.A. Lauzon, E. Bergeron, B. Marcos et al. // J Control Release. - 2012. - Vol. 162, № 3. - P. 502-520.

175. Levi, B. Regulation of human adipose-derived stromal cell osteogenic differentiation by insulin-like growth factor-1 and platelet-derived growth factor-alpha / B. Levi, A.W. James, D.C. Wan et al. // Plast Reconstr Surg. - 2010. - Vol. 126, № 1. -P. 41-52.

176. Li, B. The Effect of CXCL12 on Endothelial Progenitor Cells: Potential Target for Angiogenesis in Intracerebral Hemorrhage / B. Li, W. Bai, P. Sun et al. // J Interferon Cytokine Res. - 2015. - Vol. 35, № 1. - P. 23-31.

177. Li, B.C. Treatment of rabbit femoral defect by firearm with BMP-4 gene combined with TGF-beta1 / B.C. Li, J.J. Zhang, C. Xu et al. // J Trauma. - 2009. - Vol. 66, № 2. - P. 450-456.

178. Li, C. Potential of Mesenchymal Stem Cells by Adenovirus-Mediated Erythropoietin Gene Therapy Approaches for Bone Defect / C. Li, J. Ding, L. Jiang et al. // Cell Biochem Biophys. - 2014. - Vol. 70, № 2. - P. 1199-1204.

179. Li, J. Transplantation of Cbfa1-overexpressing adipose stem cells together with vascularized periosteal flaps repair segmental bone defects / J. Li, Q. Zhao, E. Wang et al. // J Surg Res. - 2012. - Vol. 176, № 1. - P. e13-20.

180. Li, J.Z. Different osteogenic potentials of recombinant human BMP-6 adeno-associated virus and adenovirus in two rat strains / J.Z. Li, H. Li, G.R. Hankins et al. // Tissue Eng. -2006. - Vol. 12, № 2. - P. 209-219.

181. Li, R. Effect of cell-based VEGF gene therapy on healing of a segmental bone defect / R. Li, D.J. Stewart, H.P. von Schroeder et al. // J Orthop Res. - 2009. - Vol. 27, № 1. - P. 8-14.

182. Li, X. Guided bone regeneration at a dehiscence-type defect using chitosan/collagen membranes in dogs / X. Li, X. Wang, Y. Miao et al. // Zhonghua Kou Qiang Yi Xue Za Zhi. - 2014. - Vol. 49, № 4. - P. 204-209.

183. Liu, F. Evaluation of BMP-2 gene-activated muscle grafts for cranial defect repair / F. Liu, R.M. Porter, J. Wells et al. // J Orthop Res. - 2012. - Vol. 30, № 7. - P. 1095-1102.

184. Liu, J. Temporally controlled multiple-gene delivery in scaffolds: a promising strategy to enhance bone regeneration / J. Liu, L. Xu, Y. Li et al. // Med Hypotheses. -2011. - Vol. 76, № 2. - P. 173-175.

185. Liu, J.Z. Co-expression of human bone morphogenetic protein-2 and osteoprotegerin in myoblast C2C12 / J.Z. Liu, Y.Y. Hu, Z.L. Ji // Zhongguo Xiu Fu Chong Jian Wai Ke Za Zhi. - 2003. - Vol. 17, № 1. - P. 1-4.

186. Liu, T.M. Transcriptional regulatory cascades in Runx2-dependent bone development / T.M. Liu, E.H. Lee // Tissue Eng Part B Rev. - 2013. - Vol. 19, № 3. -P. 254-263.

187. Liu, X. Vascularized bone tissue formation induced by fiber-reinforced scaffolds cultured with osteoblasts and endothelial cells / X. Liu, G. Zhang, C. Hou et al. // Biomed Res Int. - 2013. - № 2013. - P. 854917.

188. Liu, Y. Intracellular VEGF regulates the balance between osteoblast and adipocyte differentiation / Y. Liu, A.D. Berendsen, S. Jia et al. // J Clin Invest. - 2012. -Vol. 122, № 9. - P. 3101-3113.

189. Lu, C.H. Recent progresses in gene delivery-based bone tissue engineering / C.H. Lu, Y.H. Chang, S.Y. Lin et al. // Biotechnol Adv. - 2013. - Vol.31, № 8. - P. 16951706.

190. Lu, S.S. The osteoinductive properties of Nell-1 in a rat spinal fusion model / S.S. Lu, X. Zhang, C. Soo et al. // Spine. - 2007. - Vol. 7, № 1. - P. 50-60.

191. Lü, Y.M. Experimental study of repairing femoral bone defects with nHA/RHLC/PLA scaffold composite with endothelial cells and osteoblasts in canines / Y.M. Lü, L.M. Cheng, G.X. Pei et al. // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. - 2013. - Vol. 93, № 17. - P. 1335-1340.

192. Lutz, R. Bone regeneration after topical BMP-2-gene delivery in circumferential peri-implant bone defects / R. Lutz, J. Park, E. Felszeghyet al. // Clin Oral Implants Res. - 2008. - Vol. 19, № 6. - P. 590-599.

193. Ma, X.N. Research progress in cytokines and signaling pathways for promoting pulmonary angiogenesis and vascular development / X.N. Ma, Q.P. Li, Z.C. Feng // Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi. - 2013. - Vol. 15, № 9. - P. 800-805.

194. Marini, M. Expression and localization of VEGF receptors in human fetal skeletal tissues / M. Marini, E. Sarchielli, M. Toce et al. // Histol Histopathol. - 2012. - Vol. 27, № 12. - P. 1579-1587.

195. Marquez-Curtis, L.A. Enhancing the migration ability of mesenchymal stromal cells by targeting the SDF-1/CXCR4 axis / L.A. Marquez-Curtis, A. Janowska-Wieczorek // Biomed Res Int. - 2013. - № 2013. - P. 561098.

196. Marquez-Curtis, L.A. Mesenchymal stromal cells derived from various tissues: Biological, clinical and cryopreservation aspects / L.A. Marquez-Curtis, A. Janowska-Wieczorek, L.E. McGann et al. // Cryobiology. - 2015. - Vol. 71, № 2. - P. 181-197.

197. Mastrangelo, F. A comparison of bovine bone and hydroxyapatite scaffolds during initial bone regeneration: an in vitro evaluation / F. Mastrangelo, R. Quaresima, A. Grilli et al. // Implant Dent. - 2013. - Vol. 22, № 6. - P. 613-622.

198. Matsubara, T. BMP2 regulates Osterix through Msx2 and Runx2 during osteoblast differentiation / T. Matsubara, K. Kida, A. Yamaguchi et al. // J Biol Chem. -2008. - Vol. 283, № 43. - P. 29119-29125.

199. Matsuda, T. The effect of hyperbaric oxygenation on bone in spontaneously hypertensive rats / T. Matsuda, Y. Hasegawa, Y. Kataoka et al. // Acta Orthop Scand. -1993. - Vol. 64, № 1. - P. 41-43.

200. Matsumoto, T. VEGF receptor-2 Y951 signaling and a role for the adapter molecule TSAd in tumor angiogenesis / T. Matsumoto, S. Bohman, J. Dixelius et al. // EMBO J. - 2005. - Vol. 24, № 13. - P. 2342-2353.

201. Matsumoto, K. Roles of VEGF-A signalling in development, regeneration, and tumours / K. Matsumoto, M. Ema // J Biochem. - 2014. - Vol. 156, № 1. - P. 1-10.

202. Maximow, A.A. Bindegewebe und blutbildende Gewebe / A.A. Maximov // Handb. d. mikr. Anat. d. Menschen, herausgegeb., von W. Möllendorff. - Berlin, 1927. - Bd 2, T. 1. - S. 232-549.

203. Mayr, H.O. Microporous calcium phosphate ceramics as tissue engineering scaffolds for the repair of osteochondral defects: biomechanical results / H.O. Mayr, J. Klehm, S. Schwan et al. // Acta Biomater. - 2013. - Vol. 9, № 1. - P. 4845-4855.

204. Mayr-Wohlfart, U. Vascular endothelial growth factor stimulates chemotactic migration of primary human osteoblasts / U. Mayr-Wohlfart, J. Waltenberger, H. Hausser et al. // Bone. - 2002. - Vol. 30, № 3. - P. 472-477.

205. McKay, W.F. A comprehensive clinical review of recombinant human bone morphogenetic protein-2 , № INFUSE Bone Graft) / W.F. McKay, S.M. Peckham, J.M. Badura // Int Orthop. - 2007. - Vol. 31, № 6. - P. 729-734.

206. McMahon, M.S. Bone morphogenic protein 3 signaling in the regulation of osteogenesis / M.S. McMahon // Orthopedics. - 2012. - Vol. 35, № 11. - P. 920.

207. Mellado, M. Chemokine signaling and functional responses: the role of receptor dimerization and TK pathway activation / M. Mellado, J.M. Rodriguez-Frade, S. Manes et al. // Annu Rev Immunol. - 2001. - № 19. - P. 397-421.

208. Menendez, M.I. Direct delayed human adenoviral BMP-2 or BMP-6 gene therapy for bone and cartilage regeneration in a pony osteochondral model / M.I. Menendez, D.J. Clark, M. Carlton et al. // Osteoarthritis Cartilage. - 2011. - Vol. 19, № 8. - P. 1066-1075.

209. Merlo, G.R. Multiple functions of Dlx genes / G.R. Merlo, B. Zerega, Paleari L. et al. // Int J Dev Biol. - 2000. - Vol. 44, № 6. - P. 619-626.

210. Mertens, C. Early bone resorption after vertical bone augmentation—a comparison of calvarial and iliac grafts / C. Mertens, C. Decker, R. Seeberger et al. // Clin Oral Implants Res. - 2013. - Vol. 24, № 7. - P. 820-825.

211. Miller, S. How smoking can hinder fracture healing / S. Miller // Emerg Nurse. -2014. - Vol. 22, № 4. - P. 28-30.

212. Mladenovic, Z. In vitro study of the biological interface of Bio-Oss: implications of the experimental setup / Z. Mladenovic, A. Sahlin-Platt, B. Andersson et al. // Clin Oral Implants Res. - 2013. - Vol. 24, № 3. - P. 329-335.

213. Mokal, N.J. Secondary correction of post-traumatic craniofacial deformities / N.J. Mokal, M.F. Desai // J Craniofac Surg. - 2014. - Vol. 25, № 5. - P. 1658-1664.

214. Nakamura, T. The discovery of hepatocyte growth factor , № HGF) and its significance for cell biology, life sciences and clinical medicine / T. Nakamura, S. Mizuno // Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. - 2010. - Vol. 86, № 6. - P. 588-610.

215. Neman, J. Lineage mapping and characterization of the native progenitor population in cellular allograft / J. Neman, V. Duenas, C.M. Kowolik et al. // Spine. -2013. - Vol. 13, № 2. - P. 162-174.

216. Neve, A. In vitro and in vivo angiogenic activity of osteoarthritic and osteoporotic osteoblasts is modulated by VEGF and vitamin D3 treatment / A. Neve, F.P. Cantatore, A. Corrado et al. // Regul Pept. - 2013. - № 184. - P. 81-84.

217. Niederberger, E. Proteomics and NF-kB: an update / E. Niederberger, G. Geisslinger // Expert Rev Proteomics. - 2013. - Vol. 10, № 2. - P. 189-204.

218. Niederhagen, B. Mandibular reconstruction with a free avascular iliac crest transplant / B. Niederhagen, D. Hültenschmidt, K. Krumholz et al. // Fortschr Kiefer Gesichtschir. - 1994. - № 39. - P. 76-78.

219. Okubo, Y. Preclinical study of recombinant human bone morphogenetic protein-2: application of hyperbaric oxygenation during bone formation under unfavourable condition / Y. Okubo, K. Bessho, K. Fujimura et al. // Int J Oral Maxillofac Surg. -2003. - Vol. 32, № 3. - P. 313-317.

220. Olsson, A.K. VEGF receptor signalling - in control of vascular function / A.K. Olsson, A. Dimberg, J. Kreuger et al. // Nat Rev Mol Cell Biol. - 2006. - Vol. 7, № 5. -P. 359-371.

221. Otto, F. Cbfa1, a candidate gene for cleidocranial dysplasia syndrome, is essential for osteoblast differentiation and bone development / F. Otto, A.P. Thornell, T. Cromptonetal // Cell. - 1997. - Vol. 89, № 5. - P. 765-771.

222. Palioto, D.B. Effects of enamel matrix derivative and transforming growth factor-ß1 on human osteoblastic cells / D.B. Palioto, T.L. Rodrigues, J.T. Marchesan et al. // Head Face Med. - 2011. - № 7. - P. 13.

223. Pan, H. A novel peptide-modified and gene-activated biomimetic bone matrix accelerating bone regeneration / H. Pan, Q. Zheng, S. Yang et al. // J Biomed Mater Res A. - 2014. - Vol. 102, № 8. - P. 2864-2874.

224. Park, J.B. Effects of the combination of fibroblast growth factor-2 and bone morphogenetic protein-2 on the proliferation and differentiation of osteoprecursor cells / J.B. Park // Adv Clin Exp Med. - 2014 - Vol. 23, № 3. - P. 463-467.

225. Pelegrine, A.A. Repair of critical-size bone defects using bone marrow stromal cells: a histomorphometric study in rabbit calvaria. Part I: use of fresh bone marrow or bone marrow mononuclear fraction / A.A. Pelegrine, A.C. Aloise, A. Zimmermann et al. // Clin Oral Implants Res. - 2014. - Vol. 25, № 5. - P. 567-572.

226. Petersen, P.E. Strengthening the prevention of periodontal disease: the WHO approach / P.E. Petersen, H. Ogawa // J Periodontol. - 2005. - № 76. - P. 2187-2193.

227. Peshavariya, H.M. Transforming growth factor-ß1 requires NADPH oxidase 4 for angiogenesis in vitro and in vivo / H.M. Peshavariya, E.C. Chan, G.S. Liu et al. // J Cell Mol Med. - 2014. - Vol. 18, № 6. - P. 1172-1183.

228. Phillips, J.E. Glucocorticoid-induced osteogenesis is negatively regulated by Runx2/Cbfa1 serine phosphorylation / J.E. Phillips, C.A. Gersbach, A.M. Wojtowicz et al. // J Cell Sci. - 2006. - Vol. 119, № Pt 3. - P. 581-591.

229. Pitak-Arnnop, P. Fibular flap for mandibular reconstruction: are there old tricks for an old dog? / P. Pitak-Arnnop, A. Hemprich, K. Dhanuthai et al. // Rev Stomatol Chir Maxillofac Chir Orale. - 2013. - Vol. 114, № 1. - P. 15-18.

230. Qu, D. Angiogenesis and osteogenesis enhanced by bFGF ex vivo gene therapy for bone tissue engineering in reconstruction of calvarial defects / D. Qu, J. Li, Y. Li et al. // J Biomed Mater Res A. - 2011. - Vol. 96, № 3. - P. 543-551.

231. Reichert, J.C. Synergistic effect of Indian hedgehog and bone morphogenetic protein-2 gene transfer to increase the osteogenic potential of human mesenchymal stem cells / J.C. Reichert, J. Schmalzl, P. Prager et al. // Stem Cell Res Ther. - 2013. - Vol. 4, № 5. - P. 105.

232. Rivera, J.C. Beyond osteogenesis: an in vitro comparison of the potentials of six bone morphogenetic proteins / J.C. Rivera, C.A. Strohbach, J.C. Wenke et al. // Front Pharmacol. - 2013. - № 4. - P. 125.

233. Roberts, T. Cleidocranial dysplasia: a review of the dental, historical, and practical implications with an overview of the South African experience / T. Roberts, L.

Stephen, P. Beighton // Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. - 2013. - Vol. 115, № 1. - P. 46-55.

234. Rose, T. Ex-vivo gene therapy with BMP-4 for critically sized defects and enhancement of fracture healing in an osteoporotic animal model / T. Rose, H. Peng, A. Usas et al. // Unfallchirurg. - 2005. - Vol. 108, № 1. - P. 25-34.

235. Rundle, C.H. Retroviral-based gene therapy with cyclooxygenase-2 promotes the union of bony callus tissues and accelerates fracture healing in the rat / C.H. Rundle, D.D. Strong, S.T. Chen et al. // J Gene Med. - 2008. - Vol. 10, № 3. - P. 229-241.

236. Sai, Y. Basic fibroblast growth factor is essential to maintain endothelial progenitor cell phenotype in TR-BME2 cells / Y. Sai, T. Nishimura, M. Muta et al. // Biol Pharm Bull. - 2014. - Vol. 37, № 4. - P. 688-693.

237. Samee, M. Bone morphogenetic protein-2 (BMP-2) and vascular endothelial growth factor (VEGF) transfection to human periosteal cells enhances osteoblast differentiation and bone formation / M. Samee, S. Kasugai, H. Kondo et al. // J Pharmacol Sci. - 2008. - Vol. 108, № 1. - P. 18-31.

238. Saran, U. Role of angiogenesis in bone repair / U. Saran, S. Gemini Piperni, S. Chatterjee // Arch Biochem Biophys. - 2014. - № 561. - P. 109-17.

239. Savaridas, T. Do bisphosphonates inhibit direct fracture healing? A laboratory investigation using an animal model / T. Savaridas, R.J. Wallace, D.M. Salter et al. // Bone Joint J. - 2013. - Vol. 95-B, № 9. - P. 1263-1268.

240. Schek, R.M. Delivery and protection of adenoviruses using biocompatible hydrogels for localized gene therapy / R.M. Schek, S.J. Hollister, P.H. Krebsbach // Mol Ther. - 2004. - Vol. 9, № 1. - P. 130-138.

241. Seamon, J. Adenoviral Delivery of the VEGF and BMP-6 Genes to Rat Mesenchymal Stem Cells Potentiates Osteogenesis / J. Seamon, X. Wang, F. Cui et al. // Bone Marrow Res. - 2013. - № 2013. - P. 737580.

242. Seol, Y.J. Osteogenic effects of bone-morphogenetic-protein-2 plasmid gene transfer / Y.J. Seol, K.H. Kim, Y.J. Park et al. // Biotechnol Appl Biochem. - 2008. -Vol. 49, № Pt 1. - P. 85-96.

243. Shaw, R.J. Osteomyocutaneous deep circumflex iliac artery perforator flap in the reconstruction of midface defect with facial skin loss: a case report / R.J. Shaw, J.S. Brown // Microsurgery. - 2009. - Vol. 29, № 4. - P. 299-302.

244. Shen, F.H. Systemically administered mesenchymal stromal cells transduced with insulin-like growth factor-I localize to a fracture site and potentiate healing / F.H. Shen, J.M. Visger, G. Balian et al. // J Orthop Trauma. - 2002. - Vol. 16, № 9. - P. 651-659.

245. Sheng, M.H. Role of Osteocyte-derived Insulin-Like Growth Factor I in Developmental Growth, Modeling, Remodeling, and Regeneration of the Bone / M.H. Sheng, K.H. Lau, D.J. Baylink // J Bone Metab. - 2014. - Vol. 21, № 1. - P. 41-54

246. Sheyn, D. Gene-modified adult stem cells regenerate vertebral bone defect in a rat model / D. Sheyn, I. Kallai, W. Tawackoli et al. // Mol Pharm. - 2011. - Vol. 8, № 5. -P. 1592-1601.

247. Shim, J.B. A study of a three-dimensional PLGA sponge containing natural polymers co-cultured with endothelial and mesenchymal stem cells as a tissue engineering scaffold / J.B. Shim, R.F. Ankeny, H. Kim et al. // Biomed Mater. - 2014. -Vol. 9, № 4. - P. 045015.

248. Shiozawa, Y. Erythropoietin couples hematopoiesis with bone formation / Y. Shiozawa, Y. Jung, A.M. Ziegler et al. // PLoS One. - 2010. - Vol. 5, № 5. - P. e10853.

249. Shu, B. BMP2, but not BMP4, is crucial for chondrocyte proliferation and maturation during endochondral bone development / B. Shu, M. Zhang, R. Xie et al. // J Cell Sci. - 2011. -№ 124. - P. 3428-3440.

250. Sloan, A. The effects of smoking on fracture healing / A. Sloan, I. Hussain, M. Maqsood et al. // Surgeon. - 2010. - Vol. 8, № 2. - P. 111-116.

251. Song, K. Construction of adeno-associated virus system for human bone morphogenetic protein 7 gene / K. Song, N. Rao, M. Chen et al. // J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci. - 2008. - Vol. 28, № 1. - P. 17-21.

252. Srouji, S. Lentiviral-mediated integrin a5 expression in human adult mesenchymal stromal cells promotes bone repair in mouse cranial and long-bone defects / S. Srouji, D. Ben-David, O. Fromigue et al. // Hum Gene Ther. - 2012. - Vol. 23, № 2. - P. 167-172.

253. Stine, K.C. Cisplatin inhibits bone healing during distraction osteogenesis / K.C. Stine, E.C. Wahl, L. Liu et al. // J Orthop Res. - 2014. - Vol. 32, № 3. - P. 464-470.

254. Straumann AG Annual Report 2016. - 2016. Режим доступа: http://annualreport.straumann.com/en/discover/annualreport/2016.html

255. Strohbach, C.A. LMP-1 retroviral gene therapy influences osteoblast differentiation and fracture repair: a preliminary study / C.A. Strohbach, C.H. Rundle, J.E. Wergedal et al. // Calcif Tissue Int. - 2008. - Vol. 83, № 3. - P. 202-211.

256. Subramanian, I.V. AAV-2-mediated expression of IGF-1 in skeletal myoblasts stimulates angiogenesis and cell survival / I.V. Subramanian, B.C. Fernandes, T. Robinson et al. // J Cardiovasc Transl Res. - 2009. - Vol. 2, № 1. - P. 81-92.

257. Sun, M. Effects of allogenous periosteal-derived cells transfected with adenovirus-mediated BMP-2 on repairing defects of the mandible in rabbits / M. Sun, W. Tan, K. Wang et al. // J Oral Maxillofac Surg. - 2013. - Vol. 71, № 10. - P. 17891799.

258. Suzuki, R. Cyclic tensile force up-regulates BMP-2 expression through MAP kinase and COX-2/PGE2 signaling pathways in human periodontal ligament cells / R. Suzuki, E. Nemoto, H. Shimauchi // Exp Cell Res. - 2014. - Vol. 323, № 1. - P. 232241.

259. Suzuki, Y. BMP-9 induces proliferation of multiple types of endothelial cells in vitro and in vivo / Y. Suzuki, N. Ohga, Y. Morishita et al. // J Cell Sci. - 2010. - Vol. 123, № Pt 10. - P. 1684-1692.

260. Takahashi, T. Overexpression of Runx2 and MKP-1 stimulates transdifferentiation of 3T3-L1 preadipocytes into bone-forming osteoblasts in vitro / T. Takahashi // Calcif Tissue Int. - 2011. - Vol. 88, № 4. - P. 336-347.

261. Tarkka, T. Adenoviral VEGF-A gene transfer induces angiogenesis and promotes bone formation in healing osseous tissues / T. Tarkka, A. Sipola, T. Jämsä et al. // J Gene Med. - 2003. - Vol. 5, № 7. - P. 560-566.

262. Tashiro, K. Signal sequence trap: a cloning strategy for secreted proteins and type I membrane proteins / K. Tashiro, H. Tada, R. Heilker et al. // Science. - 1993. - Vol. 261, № 5121. - P. 600-603.

263. Tombran-Tink, J. Osteoblasts and osteoclasts express PEDF, VEGF-A isoforms, and VEGF receptors: possible mediators of angiogenesis and matrix remodeling in the bone / J. Tombran-Tink, C.J. Barnstable // Biochem Biophys Res Commun. - 2004. -Vol. 316, № 2. - P. 573-579.

264. Tsuji, K. BMP2 activity, although dispensable for bone formation, is required for the initiation of fracture healing / K. Tsuji, A. Bandyopadhyay, B.D. Harfe et al. // Nat Genet. - 2006. - № 38. - P. 1424-1429.

265. Tsuji, K. BMP4 is dispensable for skeletogenesis and fracture-healing in the limb / K. Tsuji, K. Cox, A. Bandyop adhyay et al. // J Bone Joint Surg Am. - 2008. - № 90 Suppl. - P. 14-18.

266. Tu, Q. Osterix overexpression in mesenchymal stem cells stimulates healing of critical-sized defects in murine calvarial bone / Q. Tu, P. Valverde, S. Li et al. // Tissue Eng. - 2007. - Vol. 13, № 10. - P. 2431-2440.

267. Urist, M.R. Bone: formation by autoinduction / M.R. Urist // Science. - 1965. -Vol. 150, № 698. - P. 893-899.

268. Valente, N.A. Peri-implant disease: what we know and what we need to know / N.A. Valente, S. Andreana // J Periodontal Implant Sci. - 2016. - Vol. 46, № 3. - P. 136-151.

269. Virk, M.S. Influence of short-term adenoviral vector and prolonged lentiviral vector mediated bone morphogenetic protein-2 expression on the quality of bone repair in a rat femoral defect model / M.S. Virk, A. Conduah, S.H. Park et al. // Bone. - 2008. - Vol. 42, № 5. - P. 921-931.

270. Virk, M.S. Biologic adjuvants for fracture healing / M.S. Virk, J.R. Lieberman // Arthritis Res Ther. - 2012. - Vol. 14, № 6. - P. 225.

271. Wallmichrath, J.C. Epidermal growth factor , № EGF) transfection of human bone marrow stromal cells in bone tissue engineering / J.C. Wallmichrath, G.B. Stark, U. Kneser et al. // J Cell Mol Med. - 2009. - Vol. 13, № 8B. - P. 2593-2601.

272. Wan, L. EPO promotes bone repair through enhanced cartilaginous callus formation and angiogenesis / L. Wan, F. Zhang, Q. He et al. // PLoS One. - 2014. -Vol. 9, № 7. - P. e102010.

273. Wang, S. Bioactive and biodegradable silica biomaterial for bone regeneration / S. Wang, X. Wang, F.G. Draenert et al. // Bone. - 2014. - № 67. - P. 292-304.

274. Wang, Z. Clinical evaluation of ß-TCP in the treatment of lacunar bone defects: a prospective, randomized controlled study / Z. Wang, Z. Guo, H. Bai et al. // Mater Sci Eng C Mater Biol Appl. - 2013. - Vol. 33, № 4. - P. 1894-1899.

275. Ward, S.G. T lymphocytes on the move: chemokines, PI 3-kinase and beyond / S.G. Ward // Trends Immunol. - 2006. - Vol. 27, № 2. - P. 80-87.

276. Wegman, F. Osteogenic differentiation as a result of BMP-2 plasmid DNA based gene therapy in vitro and in vivo / F. Wegman, A. Bijenhof, L. Schuijff et al. // Eur Cell Mater. - 2011. - № 21. - P. 230-242.

277. Wehrhan, F. Critical size defect regeneration using PEG-mediated BMP-2 gene delivery and the use of cell occlusive barrier membranes - the osteopromotive principle revisited / F. Wehrhan, K. Amann, A. Molenberg et al. // Clin Oral Implants Res. -2013. - Vol. 24, № 8. - P. 910-920.

278. Wen, Q. Pro-osteogenic effects of fibrin glue in treatment of avascular necrosis of the femoral head in vivo by hepatocyte growth factor-transgenic mesenchymal stem cells / Q. Wen, C. Zhou, W. Luo, et al. // J Transl Med. - 2014. - № 12. - P. 114.

279. Wong, V.W. Vasculogenic cytokines in wound healing / V.W. Wong, J.D. Crawford // Biomed Res Int. - 2013. - № 2013. - P. 190486.

280. Woo, E.J. Adverse events reported after the use of recombinant human bone morphogenetic protein 2 / E.J. Woo // J Oral Maxillofac Surg. - 2012. - Vol. 70, № 4. -P. 765-767.

281. Woodward, J. Regulation of haematopoietic progenitor cell proliferation and survival: The involvement of the osteoblast / J. Woodward // Cell Adh Migr. - 2010. -Vol. 4, № 1. - P. 4-6.

282. Wu, Y. Effects of vascular endothelial cells on osteogenic differentiation of noncontact co-cultured periodontal ligament stem cells under hypoxia / Y. Wu, H. Cao, Y. Yang et al. // J Periodontal Res. - 2013. - Vol. 48, № 1. - P. 52-65.

283. Xue, D. Do bisphosphonates affect bone healing? A meta-analysis of randomized controlled trials / D. Xue, F. Li, G. Chen et al. // J Orthop Surg Res. - 2014. - № 9. - P. 45.

284. Yang, L. Effects of adenoviral-mediated coexpression of bone morphogenetic protein-7 and insulin-like growth factor-1 on human periodontal ligament cells / L. Yang, Y. Zhang, R. Dong et al. // J Periodontal Res. - 2010. - Vol. 45, № 4. - P. 532540.

285. Yang, K. ß-Tricalcium phosphate/poly, № glycerol sebacate) scaffolds with robust mechanical property for bone tissue engineering / K. Yang, J. Zhang, X. Ma et al. // Mater Sci Eng C Mater Biol Appl. - 2015. - № 56. - P. 37-47.

286. Yang, Y.Q. The role of vascular endothelial growth factor in ossification / Y.Q. Yang, Y.Y. Tan, R. Wong et al. // Int J Oral Sci. - 2012. - Vol. 4, № 2. - P. 64-68.

287. Yano, M. Smad7 inhibits differentiation and mineralization of mouse osteoblastic cells / M. Yano, Y. Inoue, T. Tobimatsu // Endocr J. - 2012. - Vol. 59, № 8. - P. 653662.

288. Yoshida, A. Runx2 and Runx3 are essential for chondrocyte maturation, and Runx2 regulates limb growth through induction of Indian hedgehog / A. Yoshida, H. Yamamoto, T. Fujita et al. // Gen. Devel. - 2004. - Vol. 18, № 8. - P. 952-963.

289. Yun, Y.R. Administration of growth factors for bone regeneration / Y.R. Yun, J.H. Jang, E. Jeon et al. // Regen Med. - 2012. - Vol. 7, № 3. - P. 369-385.

290. Zakaria, S.M. Nanophase hydroxyapatite as a biomaterial in advanced hard tissue engineering: a review / S.M. Zakaria, S.H. Sharif Zein, M.R. Othman et al. // Tissue Eng Part B Rev. - 2013. - Vol. 19, № 5. - P. 431-441.

291. Zhang, M. SDF-1 expression by mesenchymal stem cells results in trophic support of cardiac myocytes after myocardial infarction / M. Zhang, N. Mal, M. Kiedrowski et al. // FASEB J. - 2007. - Vol. 21, № 12. - P. 3197-3207.

292. Zhang, W. VEGF and BMP-2 promote bone regeneration by facilitating bone marrow stem cell homing and differentiation / W. Zhang, C. Zhu, Y. Wu et al. // Eur Cell Mater. - 2014. - № 27. - P. 1-11.

293. Zhang, Y. Delivery of PDGF-B and BMP-7 by mesoporous bioglass/silk fibrin scaffolds for the repair of osteoporotic defects / Y. Zhang, N. Cheng, R. Miron et al. // Biomaterials. - 2012. - Vol. 33, № 28. - P. 6698-6708.

294. Zhang, Y. In vitro and in vivo evaluation of adenovirus combined silk fibroin scaffolds for bone morphogenetic protein-7 gene delivery / Y. Zhang, W. Fan, L. Nothdurft et al. // Tissue Eng Part C Methods. - 2011. - Vol. 17, № 8. - P. 789-797.

295. Zhang, Y. Synthesis and inflammatory response of a novel silk fibroin scaffold containing BMP7 adenovirus for bone regeneration / Y. Zhang, C. Wu, T. Luo et al. // Bone. - 2012. - Vol. 51, № 4. - P. 704-713.

296. Zhao, D.M. Effect of vascular endothelial growth factor 165 gene transfection on repair of bone defect: experiment with rabbits / D.M. Zhao, J.F. Yang, S.Q. Wu et al. // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. - 2007. - Vol. 87, № 25. - P. 1778-1782.

297. Zhao, Z. Healing cranial defects with AdRunx2-transduced marrow stromal cells / Z. Zhao, Z. Wang, C. Ge et al. // J Dent Res. - 2007. - Vol. 86, № 12. - P. 1207-1211.

298. Zhou, Z. Neogenin regulation of BMP-induced canonical Smad signaling and endochondral bone formation / Z. Zhou, J. Xie, D. Lee et al. // Dev Cell. - 2010. - № 19. - P. 90-102.

299. Zhu, F. The transcription factor osterix (SP7) regulates BMP6-induced human osteoblast differentiation / F. Zhu, M.S. Friedman, W. Luo et al. // J Cell Physiol. -2012. - Vol. 227, № 6. - P. 2677-2685.

300. Zorin, V.L. Octacalcium phosphate ceramics combined with gingiva-derived stromal cells for engineered functional bone grafts / V.L. Zorin, V.S. Komlev, A.I. Zorina et al. // Biomed Mater. - 2014. - Vol. 9, № 5. - P. 055005.

301. Zou, D. Blood vessel formation in the tissue-engineered bone with the constitutively active form of HIF-1a mediated BMSCs / D. Zou, Z. Zhang, J. He et al. // Biomaterials. - 2012. - Vol. 33, № 7. - P. 2097-2108.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.