Разработка комплексного антибактериального препарата на основе клиндамицина и спектиномицина для лечения бактериальных инфекций птиц тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 16.00.04, кандидат биологических наук Ионов, Сергей Николаевич

• Ионов, Сергей Николаевич
• кандидат биологических наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Ионов, Сергей Николаевич

Введение 4 Раздел 1. Обзор литературы

J. 1 Бактериальные и микоплазменные инфекции птиц

1.2 Химиотерапия бактериальных инфекций птиц

1.3 Антибиотикорезистентность и пути ее преодоления

1.4 Комбинированная антибиотикотерапия

1.5 Клиндамицин

1.6 Спектиномицин 27 ф Раздел 2. Собственные исследования

2.1 Материалы и методы исследований

2.1.1 Изучение чувствительности бактерий к антибиотикам

2.1.2. Фармацевтические исследования 33 Определение массовой доли влаги в комплексном препарате 33 Определение растворимости комплексного препарата

А Определение рН 10 %-го водного раствора препарата 34 Определение подлинности клиндамицина и спектиномицина 34 Определение массовой доли клиндамицина в комплексном препарате 37 Определение массовой доли спектиномицина в комплексном препарате

Испытание комплексного препарата на токсичность

2.1.3. Изучение стабильности комплексного препарата

2.1.4. Фармакотоксикологические исследования 45 Щ Изучение острой токсичности на белых мышах

Изучение острой токсичности на птице

Изучение субхронической токсичности на белых мышах

Изучение субхронической токсичности на птице

2.1.5. Фармакокинетические исследования

Изучение фармакокинетики комплексного препарата в организме птицы после однократного перорального введения

Изучение фармакокинетики комплексного препарата в организме птицы при его постоянном поступлении с водой

2.1.6. Изучение сроков выведения остаточных количеств клиндамицина и спектипомицина из организма птицы

2.1.7. Изучение терапевтической эффективности комплексного препарата в производственных условиях

2.2. Результаты исследований

2.2.1. Чувствительность бактерий к антибиотикам

2.2.2. Фармацевтические исследования

2.2.3. Стабильность комплексного препарата при хранении

2.2.4. Фармакотоксикологические исследования Ос трая токсичность в опыте на белых мышах Острая токсичность в опыте на птице Субхроническая токсичность в опыте на белых мышах Субхроническая токсичность в опыте на птице

2.2.5. Фармакокинетические исследования

Фармакокинетика комплексного препарата в организме цыплят после однократного перорального введения Фармакокинетика комплексного препарата при его постоянном поступлении с водой

2.2.6. Сроки выведения остаточных количеств клиндамицина и спектипомицина из организма птицы

2.2.7. Терапевтическая эффективность комплексного препарата в производственных условиях

Раздел 3. Обсуждение результатов

Выводы

Практические предложения

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка комплексного антибактериального препарата на основе клиндамицина и спектиномицина для лечения бактериальных инфекций птиц»

Актуальность проблемы

Серьёзной проблемой современного промышленного птицеводства явля-^ ются бактериальные инфекции птиц. По данным Департамента ветеринарии РФ эта группа заболеваний остается одной из основных причин гибели птицы (141,142).

Наиболее значимый урон птицеводству наносят следующие заболевания: колибактериоз, сальмонеллез, стрептококкоз, стафилококкоз, респираторный микоплазмоз. Экономические потери складываются из снижения яйценоскости и привесов, гибели эмбрионов, цыплят и взрослой птицы (22, 29, 65, 142).

За последние годы достигнуты значительные успехи в борьбе с бактериальной патологией. Так, например, если в 1994 году сохранность птицы в Российской Федерации составляла лишь 91% по взрослой и 84 % по молодняку (63), то 2000 году она повысилась до 98 % (74, 75, 141). А Несмотря на достигнутые успехи, бактериальные инфекции продолжают представлять серьезную угрозу эпизоотическому благополучию отрасли (23, 82, 104).

Колибактериоз и микоплазмоз в Российской Федерации регистрируется повсеместно. С сальмонеллезом и пуллорозом наиболее серьезная ситуация в л

Краснодарском и Ставропольском краях, Волгоградской, Ростовской, Курской и Липецкой областях. Пастереллез чаще всего отмечали в Курганской, Ростовской, Волгоградской и Астраханской областях.

Борьба с бактериальной патологией включает в себя комплекс ветеринар-ф но-санитарных мероприятий, среди которых важным элементом является использование химиотерапевтических препаратов. Однако, в связи с развитием антибиотикорезистентности к используемым препаратам остро стоит проблема поиска новых путей предупреждения формирования устойчивости и воздействия на резистентных микроорганизмов (3, 25, 27, 31, 56). развитие у микроорганизмов устойчивости является основным фактором, ограничивающим эффективность антимикробных препаратов и стимулирующим разработку новых соединений, а также поиск комбинаций антибиотиков, обладающих взаимоусиливающим антимикробным действием (8, 15, 20, 39, 103).

Одним из антибиотиков, обладающих высокой активностью в отношении микоплазм, стафилококков и стрептококков является линкомицин, представляющий собой продукт жизнедеятельности гриба Streptomyces lincolnensis (сем. Streptomycetaceae) (56, 86, 169, 179, 196). Препарат известен давно и хорошо зарекомендовал себя для борьбы с грамположительной микрофлорой. Путем химической модификации линкомицина был получен другой антибиотик - клин-дамицин. Особенностью его строения является замена одной из гидроксильных групп молекулы линкомицина на анион хлора. Данное изменение привело к значительному усилению антимикробных свойств клиндамицина и расширению спектра его антибактериального действия (145, 146, 180 ,183, 209).

В Российской Федерации для ветеринарных целей клиндамицин не применялся. Отсутствие перекрестной резистентности с другими антибиотиками (включая линкомицин), а также высокая антибактериальная активность позволила нам выбрать клиндамицин в качестве одного из действующих веществ комплексного препарата для лечения бактериальных инфекций птиц.

Заболевания сельскохозяйственных птиц редко протекают в виде моноинфекции, а чаще в сочетании друг с другом. Так, микоплазмоз может осложняться колибактериозом, сальмонеллезом и наоборот (2, 10, 57, 58, 64). Для борьбы с такими ассоциациями недостаточно применения одного препарата, требуются комплексы антибиотиков, одновременно действующих на большинство возбудителей (11, 22, 49, 92, 94).

Обладая высокой активностью в отношении грамположительной микрофлоры и анаэробов, клиндамицин не действует на грамотрицательные бактерии. Поэтому для расширения спектра антибактериального действия комплексного препарата мы ввели в его состав спектиномицин - антибиотик подавляющий развитие эшерихий и сальмонелл (174, 185, 188, 189), а также по нашим данным усиливающий антимикробные свойства клиндамицина.

Разработанный нами комплексный препарат на основе клиндамицина и спектиномицина обладает широким спектром антибактериального действия и высокой активностью в отношении этиологически значимых в промышленном птицеводстве бактерий.

Цели и задачи исследования:

• Изучить антимикробную активность клиндамицина и спектиномицина, а также их комбинации.

• Разработать требования к качеству комплексного препарата и методы его контроля.

• Изучить стабильность комплексного препарата в процессе хранения.

• Изучить острую токсичность комплексного препарата на лабораторных животных и птице.

• Изучить субхроническую токсичность комплексного препарата на лабораторных животных и птице.

• Изучить фармакокинетику клиндамицина и спектиномицина в организме птиц после применения комплексного препарата.

• Определить сроки выведения остаточных количеств клиндамицина и спектиномицина из организма птиц после применения комплексного препарата.

• Изучить терапевтическую эффективность комплексного препарата в производственных условиях.

Научная новизна.

Экспериментально обоснован состав комплексного антибактериального препарата на основе клиндамицина и спектиномицина.

Установлены параметры острой и субхронической токсичности комплексного препарата для лабораторных животных и птиц.

Изучена фармакокинетика и определены оптимальные дозы комплексного препарата, обеспечивающие эффективные антибактериальные концентрации клиндамицина и спектиномицина в организме птиц.

Определены сроки выведения остаточных количеств действующих веществ из организма птиц, а также изучена терапевтическая эффективность комплексного препарата в производственных условиях. Практическая ценность работы.

Разработан и изучен новый комплексный антибактериальный препарат для лечения бактериальных инфекций птиц.

Разработаны методы контроля качества комплексного препарата. Определены сроки возможного убоя птиц на мясо после курсового применения комплексного препарата.

Разработаны нормативно-техническая документация на препарат(проект технических условий на опытную партию, временное наставление по применению комплексного препарата при бактериальных инфекциях птиц). Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

• Экспериментальное обоснование состава комплексного препарата.

• Результаты изучения острой и субхронической токсичности комплексного препарата на лабораторных животных и птице.

• Результаты изучения фармакокинетики комплексного препарата и определения сроков выведения остаточных количеств клиндамицина и спектиноми-цина комплексного препарата из организма птицы.

• Результаты изучения терапевтической эффективности комплексного препарата при колибактериозе цыплят-бройлеров.

Заключение диссертации по теме «Ветеринарная фармакология с токсикологией», Ионов, Сергей Николаевич

Выводы.

1. Комплексный препарат на основе клиндамицина и спектиномицина - антибактериальный препарат широкого спектра действия. Клиндамицин активен в отношении стрептококков и стафилококков в концентрации 0,16-0,31 мкг/мл, а спектиномицин - в отношении эшерихий и сальмонелл в концентрации 6,3-12,5 мкг/'мл.

2. Комбинация клиндамицина и спектиномицина обладает синергидным действием в отношении грамположительной микрофлоры. Спектиномицин в суббакте-риостатических концентрациях 3,1 мкг/мл усиливает антимикробные свойства клиндамицина в отношении стафилококков и стрептококков в 2-4 раза.

3. Комплексный препарат на основе клиндамицина и спектиномицина - лекарственная форма, стабильная в течение 3 лет хранения, характеризующаяся стандартными количественными и качественными параметрами.

4. Комплексный препарат на основе клиндамицина и спектиномицина по параметрам острой токсичности согласно ГОСТ 12.1.007-76 относится к 4 классу опасности - вещества малоопасные (для белых мышей ЛД5о>60000 мкг/мл), со слабо выраженными кумулятивными свойствами (коэффициент кумуляции более 24).

5. Двадцатидневное введение белым мышам комплексного препарата в дозе превышающей терапевтическую в 15 раз не вызывает функциональных изменений в организме животных. Применение препарата в дозе в 30 и 60 раз выше терапевтической приводит к временному нарушению функции печени, восстанавливающейся через 10 дней после отмены комплексного препарата.

6. Двадцатидневное введение цыплятам комплексного препарата в дозах в 9-37 раз превышающих терапевтическую не вызывает функциональных изменений в организме птицы.

7. Однократное введение цыплятам комплексного препарата в дозе 150 мг/кг массы тела обеспечивает антибактериальные концентрации клиндамицина во внутренних органах на протяжении 21-24 часов, а клиндамицина и спектиномицина в желудочно-кишечном тракте на протяжении суток.

8. Введение комплексного препарата цыплятам с питьевой водой в дозе 5г/л, позволяет уже через 3 ч создать терапевтические концентрации антибиотиков в паренхиматозных органах и желудочно-кишечном тракте птицы и поддерживать их на протяжении всего курса лечения.

9. Остаточные количества клиндамицина и спектиномицина после пятидневного применения комплексного препарата с водой в дозе 5 г/л выводятся из организма птиц за 4 суток.

10. Применение комплексного препарата при колибактериозе цыплят в дозах 100 и 150 мг/кг массы тела позволяет обеспечить сохранность птицы на уровне 99,7-99,8%.

Практические рекомендации

Разработана нормативная документация:

1. Проект технических условий на опытную партию комплексного препара

2. Проект временного наставления по применению комплексного препарата.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Ионов, Сергей Николаевич, 2003 год

1. Азимов Д.А., Давлетмендов Ф.А. Краткий справочник по болезням птиц. -Ташкент, Мехнат, 1987.

2. Айкен JI. Д., Александер Д. Д. Болезни птиц. Перевод с английского. М.: Аг-ропромиздат, 1985.

3. Алексеева С. А. Резистентность организма кур под влиянием сульфодимизина и левомицетина. // Ветеринария. 1996. - №9.

4. Антибиотики и антибиоз в сельском хозяйстве. / Под ред. А.Н. Полина. М.: Колос, 1981. - С.29-103.

5. Артемьева С.А. Колибактериоз птиц. Д.: Колос, 1977. - 27 с.

6. Афонский С.И. Биохимия животных. М.: Высшая школа, 1970. - С.319-364.

7. Ахмедов A.M., Бурханова Х.К. Колибактериоз цыплят и куриных эмбрионов. // Ветеринария. 1965. - № 8. - С. 30-31.

8. Байбурский В.Л., Анюхина Т.А., Подлепич Л.В. Комбинированные антибиотические препараты в ветеринарии. // Антибиотики и химиотерапия. 1992. - № 2. - С. 50-53.

9. Байдевлятов А. Б., Ольховик Л. А., Дорошко И. Н. Система ветеринарно-санитарных мероприятий в промышленном птицеводстве. Киев: Урожай, 1975.

10. Байдевлятов А.Б., Бессарабов Б.Ф., Сюрин В.Н. Справочник по болезням сельскохозяйственных птиц. Киев, Урожай, 1980.

11. П.Бакулов И.А., Барышников П.И., Котляков В.М. Иммуноферментный анализ при диагностике микоплазмозов животных. // Ветеринария. 1987. - № 11. - С. 53-56.

12. Барышников П. И. Серологические и иммунологические свойства антигенов микоплазм. // Ветеринария. 1999. - № 1.

13. Белокрысенко С.С., Рязанова А.А., Дугашева Л.Г. Температуро-чувствигельность переноса R-плазмид клиническими штаммами бактерий семейства Enterobacteriaceae. // Антибиотики. 1980. - № 2. - С. 112-117.

14. Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. Биологическая химия. М.: Медицина, 1990. i

15. Бессарабов Б. Ф. Болезни сельскохозяйственной птицы (инфекционные болез- ; ни). М: Колос, 1970. - 184 с.

16. Бессарабов Б. Ф., Байдевлятов А. Б. Рецептурных справочник по болезням | птиц. Сумы: МКИПП «Мрия», 1992.

17. Бессарабов Б. Ф., Сумкова Н. К. Профилактика респираторного микоплазмоза птиц. // Ветеринария. 2001. - №7.

18. Борисенкова А. Н., Рождественская Т. Н. Определение активности энрофлона при бактериальных инфекциях птицы. // Ветеринария. 2002. - № 6.

19. Борисенкова А.Н., Рожденственская Т.Н. Токсигенные свойства кишечной па- ' лочки и их роль в патологии птиц. //Ветеринария. 1994. - № 3. - С. 27-29.

20. Воронин A.M. Эволюция плазмид резистентности / В кн: Механизм биосинтеза антибиотиков. М.: Наука, 1986. - С. 54-68.

21. Бредихин В.Т., Вельский В.В. О влияние плазмид на показатели размножения кишечной палочки. // Антибиотики. 1983. - № 8. - С. 586-588.

22. Бриан Л.Е. Бактериальная резистентность и чувствительность к химиопрепара-там: Пер. С англ. М.: Медицина, 1984. - 272 с.

23. Брилис А.И., Брилене Т.А., Левков Л.А. Некоторые аспекты влияния антибиотиков на адгезивные свойства микроорганизмов и доступная модель его изучения. // Антибиотики и химиотерапия. 1986. - №.5. - С. 353-357.

24. Бурун В. Г. Опыт работы ветеринарной службы птицефабрики. // Ветеринария. -2001. №5.

25. Бурханова Х.К. Свойства E.coli, выделенных от больных птиц. // Ветеринария. -1980. № 10. - С. 66-68.

26. Вакуленко С.В., Энтина Е.Г. Гены антибиотикорезистентности: происхождение, эволюция и распространение. // Антибиотики и химиотерапия. 1988.- №8. - С.618-622.

27. Васин Е. Д. Программа фирмы «Байер» по решению проблем промышленного птицеводства. // Ветеринария. 2001. - №8.

28. Веримей Э. И., Жохнерович М. А. Современные взгляды на антибиотико-терапию больных животных. // Ветеринария. 1999. - № 1.

29. Ветеринарная микробиология и иммунология. / Под ред. проф. Радчука Н.А. -М.: Агропромиздат, 1991. С. 205-209.

30. Виолин Б. В., Абрамов В. Е., Ковалев В. Ф. Химиотерапия при бактериальных и паразитарных болезнях. // Ветеринария. 2001. - №1.

31. Гацура В.Н. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ. М.: Медицина, 1974. - С.5-16, 125, 128.

32. Головко А.Н. Фимбриальные адгезины энтеротоксигенных эшерихий. // Ветеринария. 1993,-№9. -С. 31-32.

33. Государственная Фармакопея Издание XI. - М.: Медицина, 1990.

34. Грачева Н.М., Щетинина И.Н. Клиническая химиотерапия при инфекционных болезнях. М.: Медицина, 1985. - С. 50-59.

35. Гришина И.А., Далина A.M., Яковлев В.П. Влияние антибиотиков на адгезию микроорганизмов. // Антибиотики и химиотерапия. 1980. - № 3. - С. 50-52.

36. Грошева Г. А., Серебряков А. С. Профилактика респираторных заболеваний птицы. М.: Россельхозиздат, 1978. - 63 с.

37. Грошева Г.А., Малахова А.С., Савич Б.М. Колисептицемия птиц и методы её диагностики. // Ветеринария. 1970. - № 4. - С. 26-30.

38. Гусев В., Мустафин Р. Кампилобактериозная инфекция бройлеров. // Птицеводство 1999. - №3.

39. Денисова Е. А. Изменение морфологии клеток Staphylococcus aureus при действии антибиотиков. // Ветеринария. 2000. - №5.

40. Джавадов Э. Д., Смоленский В. И. и др. Инфекционная анемия цыплят. // Ветеринария. 2001. - № 9.

41. Дурдышев М. К. Влияние Е. coli на организм птиц, вакцинированных против ньюкасловской болезни. // Ветеринария. 2002. - № 2.

42. Евдокимов П. Д. Фармакология антибиотиков и их применение в. клинической ветеринарии. JI., 1981. - 87 с.

43. Егоров Н.С. Основы учения об антибиотиках. М.: Высшая школа, 1979. -455с.

44. Ежов В.И. Чувствительность микоплазм, выделенных от птиц, к антибиотикам и другим препаратам. // Бюлл. ВИЭВ. 1972. - вып. 13. - С. 109.

45. Ибрагимов А.А. Патоморфология и дифференциальная диагностика респираторных болезней птиц. //Ветеринария. 1981. - № 9. - С. 42-45.

46. Ибрагимов А.А., Осколов B.C., Голод Я.Р. Патогенез и диагностика смешанной инфекции у птиц. // Ветеринария. 1983. - № 12. - С. 33-37.

47. Кивман Г. Я., Рудзит 3. А., Яковлев В. П. Фармакокинетика химиотерапевти-ческих препаратов. М.: Медицина, 1982. - 256 с.

48. Климов А.Н. Пенициллины и цефалоспорины. JL:Медицина, 1973.

49. Ковалев В.Ф., Волков И.Б., Виолин Б.В и др. Антибиотики, сульфаниламиды и нитрофураны в ветеринарии: Справочник. М.: Агропромиздат, 1988.

50. Коваленко Я.Р. Микоплазмозы животных. М.: Колос, 1976. - С. 225-260.

51. Коваленко Я.Р. Хроническая респираторная болезнь птиц. // Ветеринария. -1960.-№ 5.-С. 89.

52. Коваленко Я.Р., Сидоров М.А., Яблонская И.А. Роль микоплазм в патологии животных. // Ветеринария. 1969. - № 2. - С. 18.

53. Кожемяка Н. Профилактика болезней кур. // Птицеводство. 2002. - №5.

54. Кожемяка Н.В. Санитарные меры основа профилактики заразных болезней в птицеводческих хозяйствах. // Ветеринария. - 1990. - №> 4. - С. 3-5.

55. Кожемяка Н.В. Эпизоотическая обстановка в птицеводческих хозяйствах и перспективы её улучшения. // Ветеринария. 1995. - № 12. - С. 3-6.

56. Козак С. Борьба с сальмонеллезом на перерабатывающих предприятиях. // Птицеводство. 2001. - № 6.

57. Коровин Р.В. Заразные болезни птиц и разработка мер профилактики. // Ветеринария. 1991. - № 6. - С. 3-6.

58. Коротяев А.И., Малышева Т.В. Классификация и эпидемиология R-плазмид эн-теробактерий. // Антибиотики и химиотерапия. 1988. - № 2. - С. 148-154.

59. Кот А.П. О микробной загрязнённости воздуха птичников. // Ветеринария. -1986. № 4. - С. 27-29.

60. Кудлай А.Г., Чубуков В.Ф., Оганесян М.Г. Генетика лекарственной устойчивости бактерий. М.: Медицина, 1972. - 255 с.

61. Кудрявцев А.А., Кудрявцева JI.A. Клиническая гематология животных. М.: Колос, 1974. - С. 131-161.71 .Кудрявцев Ф С., Зеленский В. П., Малыгин А. И. Профилактика болезней птиц. М.: Колос, 1981. - 199 с.

62. Куликов Л., Кожемяка Н. Колибактериоз птицы. И Животновод. 1998. - №2. -С.26-27.

63. Куликовский А. В., Касьяненко А. И. и др. Экология Salmonella enteritidis во внешней среде. // Ветеринария. 1996. - №3.

64. Куликовский А.В., Павлова И.Б. Изменение адгезивной способности микроорганизмов. // Ветеринария. 1993. - № 7. - С. 22-24.

65. Лагунов В. Эпизоотическая обстановка в промышленном птицеводстве. // Птицеводство. 1997. - № 6.

66. Лагунов В., Венгеренко Л. Эпизоотическая обстановка в промышленном птицеводстве. П Птицеводство. 1997. - №6. - С. 18-20.

67. Лагунов В.И. Птицеводческим хозяйствам эпизоотологическое благополучие. // Ветеринария. - 1998. - №2. - С.З.

68. Малята Ю.С., Тарасов В.В. Математические методы статистического анализа в биологии и медицине. М.: Московский университет, 1982. - 179с.

69. Маркова И.В., Селяев В.Н., Утешев Б.С. Фармакология. М.: Медицина, 1979. -С. 498, 502.

70. НО.Мастыко Г.С., Веремей Э.С. Перспективы и методика применения антибиотиков. 7 Ветеринария. 1984. - № 1. - С. 63-64.81 .Машковский М.Д. Лекарственные средства. Харьков, 1997.

71. Мезенцев С. В. Обеспечение безопасности продукции птицеводства по сальмо-неллезу. // Ветеринария. 2002. - № 7.

72. Мейнелл Г. Бактериальные плазмиды. М.: Мир, 1981. - С. 184-185.

73. Мелехин П. Г., Гридин Н. Я. Физиология сельскохозяйственной птицы. М., Колос, 1976.

74. Мозгов И.Е. Антибиотики в ветеринарии. М.: Колос, 1971. - 288 с.

75. Мозгов И. Е. Фармакология. -М.: Агропромиздат, 1985. 416 с.

76. Навашин С.М., Сазыкин Ю.О. Молекулярные основы современной антибиоти-котерапии. // Антибиотики и химиотерапия. 1988. - № 1. - С. 3-12.

77. Навашин С.М., Фомина И.Л. Рациональная антибиотикотерапия. М.: Медицина, 1982.

78. Навашин С.М., Фомина И.П. Полусинтетические пенициллины. М.: Медицина, 1974.

79. Найдёнский М.С. Оптимизация освещения птичников для повышения резистентности и продуктивности птицы. // Ветеринария. 1990. - № 11. - С. 16-19.

80. Никитин А.В. Иммунологические аспекты антибиотикотерапии. // Антибиотики и химиотерапия. 1985. - № 11. - С. 869-873.

81. Николаенко В. Высокоэффективные препараты. // Птицеводство. — 1997. №2.

82. Нокс Р. Химиотерапия бактериальных инфекций. В книге Стратегия химиотерапии. - М.: Иностранная литература, 1960.

83. Прокофьева М.Т., Гурова Е.И., Киприч В.В. Микоплазмоз кур и биологические свойства его возбудителя. // Ветеринария. 1964. - № 2. - С. 32-36.

84. Протченко Е.В. Ветеринарно-санитарная экспертиза тушек и органов индеек при колибактериозе. // Ветеринария. 1993. - №5. - С. 52-53.

85. Прудников В. С., Зелутков Ю. Г. и др. Болезни домашних птиц. Болезни инфекционной этиологии. Минск, 2000.

86. Пустовар А.Я., Киприч В.В., Авдосьева И.К. Микоплазмозы сельскохозяйственных животных. Киев: Урожай, 1978. - 116 с.

87. Рабинович М. И., Дашинов Р. Р. Применение энтеросорбента «Полисорб ВП» при микотоксикозах птицы. // Ветеринария. 2001. - № 7.

88. Рабинович М.И. Влияние ряда лекарств на основные показатели крови. // Ветеринария. 1998. - №10. - С.43-46.

89. Резвых А. Г. Лекарственные препараты при респираторных заболеваниях птицы. // Птицеводство. 1980. - № 9. - с. 31-32.1 04. Роговнин Ф. И., Иванова В. Ф. Профилактика бактериальных инфекций бройлеров на основе амоксиклава. // Ветеринария. 2000. - № 8.

90. Романенко В. Ф., Вербицкий П. И. Характеристика адаптированных к организму птицы М. tuberculosis и М. bovis. // Ветеринария. 2002. - № 8.

91. Ронин B.C., Старобинец Г.М., Утевский Н.Л. Руководство к практическим занятиям по методам клинических лабораторных исследований. М.: Медицина, 1982. - С. 5-48, 22-224, 263-267, 287-294.

92. Руднева С.Н., Столярова Л.Г., Ершов А.А. Распространение и передача плазмидной резистентности у кишечных палочек. // Антибиотики. 1980. - № 6. - С. 429-432.

93. Сазыкин Ю.О. Биохимические механизмы резистентности к ингибиторам белкового синтеза. -М.: Медицина, 1972.

94. Салех Х.К. Влияние условнопатогенной микрофлоры на эмбрионы птиц. // Ветеринария. 1981. - № 5. - С. 35-36.

95. Саркисов А.Х., Тришкина Е.Т. Проблема устойчивости патогенных микроорганизмов к антибиотикам. // Ветеринария. 1964. - № 11. - С. 19-23.

96. Селиванов А.С., Морозов А.П., Ковалев В.Ф. Антибиотики для практики. // Ветеринария. 1984. - № 4. - С. 53- 56.1 14. Селянский В.М. Анатомия и физиология сельскохозяйственной птицы. М.: Колосс, 1972. - 359 с.

97. Сидоров М.А., Исхакова Т.Н. О возможности передачи антигенных свойств у E.coli при конъюгации. // Ветеринария. 1980. - № 2. - С. 24-26.

98. Смирнов A.M., Дугин Г.А., Беляков И.М. Практикум по клинической диагностике внутренних незаразных болезней сельскохозяйственных животных. М.: Колос, 1978. - С. 161-183.

99. Соколов В.Д. Антимикробные средства в птицеводстве. М.: Колос, 1984. -467 с.1 23. Соколов В.Д., Рабинович М.И., Горшков Г.И. Фармакология. / Под редакцией В.Д. Соколова. М.: Колос, 1997. - С. 426-448.

100. Справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии. / Под ред. П.П. Достоевского. Киев: Урожай, 1966. - 352 с.

101. Сумкова Н., Христенко О. Применение белкоспиры при колибактериозе. // Птицеводство. 2001. - № 5.

102. Терехов В.И., Павлов П.А. Эффективность терапевтического действия фура-золидона и дифурацила (ПАП-49) при экспериментальной стафилококковой и эшерихиозной септицемии. // Антибиотики и химиотерапия. 1995. - т. 40,- №4. - С. 37-39.

103. Тец В.В., Борисов Л.Б. Влияние антибиотиков на популяционную изменчивость бактерий. // Антибиотики и химиотерапия. 1988. - № 4. - С. 299-303.

104. Урбан В.П., Радчук Н.А. Изучение колибактериоза птиц в условиях птицефабрик.//Ветеринария. 1975.-№5.-С. 18-21.

105. Федотова З.П., Ещенко Е.Д., Погребняк Л.Л., Лучин А.И. Микрофлора воздуха в птичнике. // Ветеринария. 1984. -№ 1. - С. 24-25.

106. Фомина А.Я., Трошева Г.А., Осколов B.C. Основные свойства Mycoplasma gallisepticum (штамм S6). //Ветеринария. № 5. - С. 29-3 1.

107. Фомина А.Я., Трошева Г.А., Серебряков А.С. Эпизоотология и биологические свойства возбудителя микоплазмоза птиц. // Ветеринария. 1964. - № II.-С. 37-40.

108. Фомина А.Я., Трошева Г.А., Шубин В.А. Изучение штаммов Escherichia coli, выделяемых при микоплазмозе птиц. // Ветеринария. 1965. - № 1. - С. 27-30.1 33. Харкевич Д.А. Фармакология. М.:ГЭОТАР Медицина, 2000.

109. Чекмарев А. Д. Антибиотики и синтетические иммуностимуляторы при респираторном микоплазмозе птиц. // Ветеринария. 2000. - №8.

110. Чепуров К.П., Черкасова А.В. Диплококковые и стрептококковые заболевания животных. Киев, Госсельхозиздат, 1963.

111. Шендеров Б.А. Антимикробные препараты и нормальная микрофлора. Проблемы и возможные пути их решения. //Антибиотики и химиотерапия. 1988. -№ 12. - С. 921-926.

112. Шишкина З.В., Коротяев А.И. Конъюгативные R-плазмиды, одновременно относящиеся к двум группам несовместимости INC и INC В. // Антибиотики и медицинская биотехнология. 1986. - № 3. - С. 215-217.

113. Шошиева Л.Н., Орлова Г.М., Макаровская Л.Н. Антибиотико-чувствительность и химические структуры бактериальной клетки. // Антибиотики. 1980. - № 6. - С. 468-474.

114. Шубин В.А. Сравнительная диагностика микоплазмоза и авитаминоза А. // Ветеринария. 1964. - № 12. - С. 36-37.

115. Щипанова И., Панов В., Егорова С. Особенности взаимодействия сывороточного альбумина и хлорамфеникола. //Антибиотики и химиотерапия. -1995. № 1. - С. 8-10.

116. Яковлев С. С. Эпизоотическая ситуация в птицеводстве России. // Ветеринария. 2000. - № 9.

117. Яременко Н.А., Яковлев С.С. Задачи по созданию эпизоотического благополучия птицеводства России. // Ветеринария. 1998. - №12. - С.3-7.

118. Ярных В. С. Аэрозоли в ветеринарии. М.: Колос, 1972. - 352 с.

119. Ярославцев В.П., Татарчук А.Т., Савецкая М.С. Аэрозоли при профилактике болезней и лечении скота и птицы. // Ветеринария. 1987. - № 7. - С. 21-22.

120. Aldridge K.E., Stratton C.W. Bactericidal activity of ceftizoxime, cefotetan, and clindamycin against cefoxitan-resistant strains of the Bacteroides fragilis group. // J Antimicrob Chemother. 28:701-705, 1991.

121. Ameer В., Sesin P., Karchner A.W. Selecting clindamycin dosage regimens. // Am J Hosp Pharm. 44:2027-2028, 1987.

122. Bartlett J.G., et al. Therapeutic efficacy of 29 antimicrobial regimens in experimental intraabdominal sepsis. // Rev Infect Dis. 3:353, 1981.

123. Benveniste R., Davies J. Mechanism of antibiotic resistance in bacteria. // Ann.Ren.Beochem. V.42, 1973.

124. Berg J.N., et al. Clinical models for anaerobic bacteria: Infections in dogs and their use in the testing of the efficacy of clindamycin and lincomycin. // Am J Vet Res. 45:1299, 1984.

125. Blais J., Tardif C., Chamberland S. Effect of clindamycin on intracellular replication, protein synthesis, and infectivity of Toxoplasma gondii. // Antimicrob Agents Chemother. 37(12): 2571-7, 1993.

126. Borriello S.P., Carman R.J. Association of iota-toxin and Clostridium spiro-forme with both spontaneous and antibiotic-associated diarrhea and colitis in rabbits. // J Clin Microbiol. 17:414, 1983.

127. Braden T.D., et al. Posologic evaluation of clindamycin, using a canine model of post-iraumatic osteomyelitis. // Am J Vet Res. 48:1101, 1988.

128. Braden T.D., Johnson C.A., Gabel C.L., et al. Posologic evaluation of clindamycin, using a canine model of posttraumatic osteomyelitis. // Am J Vet Res. 48(7):1101-5, 1987.

129. Braden T.D., Johnson C.A., Wakerell P. et al. Efficacy of clindamycin in the treatment of Staphylococcus aureus osteomyelitis in dogs. // J Am Vet Med Assoc. -192(12): 1721-5, 1988.

130. Brown R.B., Barza M., Brusch J.L. et al. Pharmacokinetics of lincomycin and clindamycin phosphate in a canine model. //J Infect Dis. 131(3): 252-60, 1975.

131. Brown S.A., Dieringer T.M., Hunter R.P., et al. Oral clindamycin disposition after single and multiple doses in normal cats. // J Vet Pharm Ther. 12: 209-16, 1989.

132. Brown S.A., et al. Tissue concentrations of clindamycin after multiple oral doses in normal cats. // J Vet Pharmacol Ther. 13:270, 1990.

133. Budsberg S.C., Kemp D.T., Wolski N. Pharmacokinetics of clindamycin phosphate in dogs after single intravenous and intramuscular administrations. // Am J Vet Res. 53(12): 2333-6, 1992.

134. Bulgin M.S. Losses related to the ingestion of lincomycin-medicated feed in a range sheep flock. //J Am Vet Med Assoc. 15; 192(8): 1083-6, 1988.

135. Burrows G.E., Barto P.В., Martin В., et al. Comparative pharmacokinetics of antibiotics in newborn calves: chloramphenicol, lincomycin, and tylosin. // Am J Vet Res. 44(6): 1053-7, 1983.

136. Burrows G.E., Barto P.B., Weeks B.R. Chloramphenicol, lincomycin and oxytet-racycline disposition in calves with experimental pneumonic pasteurellosis. // J Vet Pharm Ther. 9: 213-22, 1986.

137. Burrows G.E. Pharmacotherapeutics of macroiides, lincomycins and spectinomy-cin. // J Am Vet Med Assoc. 176(10): 1072-7, 1980.

138. Burton S.D., Hutchins J.E., Fredericksen T.L., Ricks C., Tyczkowski J.K. High-performance liquid chromatographic method for the determination of spectinomycin in turkey plasma. //J Chromatogr. 571(l-2):209-16, 1991.

139. Carneri J., Broccardi G., Gastellino S. Valutazione dell'enterazione delTassociazione Clorampenicolotetraciclina. // J Mai Infect e parrosit. 22:760-765, 1970.

140. Chin A., Gill M.A., Ito M.K., et al: Evaluation of two different clindamycin dosage regimens. // Ther Drug Monit. 11:421 -424, 1989.

141. Chopra I., Howe T.G. The tetraciclines: prospects at the beginning of the 1980 s. // J Antimicrob Chemoter. 8(1):5-210, 1981.

142. Cook B. Successful treatment of an outbreak of Salmonella dublin infection in calves using spectinomycin. // Vet Rec. 93:80, 1973.

143. Courvalin P., Ounissi H., Arthur M. Multiplicity of macrolide-lincosamide-streptogramin antibiotic resistance determinants. // J Antimicrob Chemother.16(suppl A):91 -100, 1985.

144. Craig W. Interrelationship between pharmacokinetics and pharmacodynamics in determining dosage regimens for broad-spectrum cephalosporins. // Diagn Microbiol Infect Dis. 22:89-96, 1995.

145. Craig W. Pharmacodynamics of antimicrobial agents as a basis for determining dosage regimens. // Eur J Clin Microbiol Infect Dis Supp. 1:6-8, 1993.

146. Greene C.E., Cook J.R., Mahaffey E.A. Clindamycin for treatment of Toxoplasma polymyositis in a dog. // J Am Vet Med Assoc. 187(6):631 -4, 1985.

147. Greene C.E., Lappin M.R., Marks A. Effect of clindamycin on clinical, hematological and biochemical parameters in clinically healthy cats. // J Am Anim Hosp Assoc. 28:323-6, 1992.

148. Haagsma N., Keegstra J.R., Scherpenisse P. High-performance liquid chromatographic determination of spectinomycin in swine, calf and chicken plasma. // J Chromatogr. 615{2):289-95, 1993.

149. Hamdy A.H., Kratzer D.D. Therapeutic effects of parenteral administration of lincomicin on experimentally transmitted dysentery swine. // Am J Vet Res. -42:178. 1981.

150. Hamdy A.H., Thomas RW., Kratzer D.D., et al. Lincomycin dose response for treatment of necrotic enteritis in broilers. // Poult Sci. 62:585-8, 1993.

151. Hamdy A.H., Thomas R.W., Yancey R.J. Therapeutic effect of optimal lincomycin concentration in drinking water on necrotic enteritis in broilers. // Poult Sci. -62(4):589-91, 1983.

152. Hamdy A.H. Therapeutic effects of various concentrations of lincomicin in dunking water on experimentally transmitted swine dysentery. // Am J Vet Res 391175, 1978.

153. Hamilton-Miller J.M.T. Mechanism and distribution of bacterial resistance to diaminopyrimidines and sulfonamides. // J Antim Chemoter. № 5, 1979.

154. Harvey R.G., Noble W.C., Ferguson E.A. A comparison of lincomycin hydrochloride and clindamycin hydrochloride in the treatment of superficial pyoderma in dogs. // 132:351-3, 1993.

155. Havari J., Lincoln J. Pharmacologic features of clindamycin in dogs and cats. // J Am Vet Med Assoc. 195(1 ):124-5, 1989.

156. Негре С.A. The bovine respiratory disease complex. In: Howard J.L., editor. Current veterinary therapy: food animal practice. Philadelphia: WB Saunders, 1993. -P:653-64.

157. Hornish R.E., Gosline R.E., Nappier J.M. Comparative metabolism of lincomycin in the swine, chicken and rat.//Drug Metab Rev 18(2-3): 177-214, 1987.

158. Jacobs G., Lappin M., Marks A., et al. Effect of clindamycin on Factor-VII activity in healthy cats. // Am J Vet Res. 50(3):393-5, 1989.

159. Jenkins W.L. Clinical pharmacology of antibacterials used in bacterial bronchopneumonia in cattle. // Mod Vet Pract. 66:264-8, 1985.

160. Jones R.N., Cormican M.G., Wanger A. Clindamycin resistance among erythromycin-resistant Streptococcus pneumoniae. // Diagn Microbiol Infect Dis. -25:201-204, 1996.

161. Klepser M.E., Banevicius M.A., Quintilliani R., et al. Characterization of bacterial activity of clindamycin against Bacteroides fragilis via kill curve methods. // Antimicrob Agents Chemother. 40:1941-944, 1996.

162. Lang DC. Inadvertent inclusion of antibiotics in cattle cake. // Vet Rec. 104:173, 1979.

163. Lappin M.R., Greene C.E., Winston S., et al. Clinical feline toxoplasmosis. // J Vet Int Med. 3(3): 139-43, 1989.

164. Lappin M.R., Roberts S.M., Davidson M.G., et al. Enzyme-linked immunosorbent assays lor the detection of Toxoplasma gondii-specific antibodies and antigens in the aqueous humor of cats. //J Am Vet Med Assoc. 201(7): 1 010-4, 1992.

165. Lefrock J.L., Abdolghader, Prince R.A. Clindamycin. // Med Clin N Am. -66(1): 103-122, 1982.2 16. Levy S.B., McMurry L. Plasmid-determined tetracicline resistance involves new transport sistems for tetracicline resistance. // Nature. 276:90-92, 1978.

166. Maiers J.D., Mason S.J. Lincomycin-associated enterocolitis in rabbits. // J Am Vet Med Assoc. 185(6):670-2, 1984.

167. Mann H.J., Townsend R.J., Fuhs D.W., Cerra F.B. Decreased hepatic clearance of clindamycin in critically ill patients with sepsis. // Clin Pharm. 6: 154-60, 1987.

168. Matthew M. Plasmid mediated ^-lactamases of gram-negative bacteria: properties and distribution. // J Antim Chem. 5:349-358, 1979.

169. McCracken G.H. Emergence of resistant Streptococcus pneumoniae: A problem in pediatrics.// Pediatr Infect Dis J. 14:424-428, 1995.

170. Milatovic D., Braveny I., Verhoef J. Clindamycin enhances opsonization of Staphylococcus aureus. II Antimicrob Agents Chemother. 24:413-41 7, 1983.

171. Monte A.D. Laffi G., Mancini G. Occupational contact dermatitis due to specti-nomycin. // Contact Dermatitis. 31:204-5, 1994.

172. Neu H.C., Fu K.P. Clavulanic acid, a novel inhibitor of (3-lactamases. // Antimicrob Agents Chemoter. 14(5):650-655, 1978.

173. Nzande J. Genetic regulation of penicillinase sintesis in grampositive bacteria. // Microbiol Rev.- 42:67-83, 1978.

174. Novak F., et al. Human safety and pharmacokinetics of a single intramuscular dose of a novel spectinomycin analog, trospectomycin. // Antimicrob Agents Chemother 34:2342, 1990.

175. Pearson A. Determination of milk withholding time in cattie following use of intramuscular lincomycin. // Vet Rec. 125(24):601, 1990.

176. Peterson J.Г., Wi 1 lard M.D., Fees G.E., et al. Toxoplasmosis in two cats with inflammatory intestinal disease. //J Am Vet Med Assoc. 199(4):473-6, 1991.

177. Plaisance K.I., Drusano G.F., Forrest A., et al. Pharmacokinetic evaluation of two dosage regimens of clindamycin phosphate. // Antimicrob Agents Chemother. -33:618-620, 1989.

178. Plenderleith R.W.J. Treatment of cattle, sheep, and horses with lincomycin: case studies. .// Vet Rec. 122:1 12-3, 1988.

179. Plenderleith R.W.J. Fincomycin and clindamicyn in the treatment of sheep. // J Vet Pharmacol Ther. 13:282, 1990.23 1. Prescott J.F., Baggot J.D., editors. Antimicrobial therapy in veterinary medicine. -Ames. 1Л: Iowa State University Press, 1993.

180. Rainier RTF, et al. Carbadox and lincomycin in the treatment and carrier state control of swine dysentery. // Am J Vet Res. 41:1349, 1980.

181. Raisbeck M.F. Molt G.R., Osweiler G.D. Lincomycin-associated colitis in horses. /7 J Am Vet Med Assoc. 179(4):362-3, 1981.

182. Rasmussen B.A., Bush K., Tally F.P. Antimicrobial resistance in anaerobes. // Clin Infect Dis 24(suppl 1 ):1 10-120, 1997.

183. Rice D.A., McMurray C.H. Ketosis in dairy cows caused by low levels of lincomycin in concentrated feed. /7 Vet Rec. 1 13:495-6, 1983.

184. Richmond M.H., Jack J.W., Sykes R.B. Mechanism of drug resistance. The bet-talactamases of graimn-negative bacteria including pseudomonas. // Ann N Y Acad Sci. 182:243-257, 1971.

185. Rovers J.P., Ilersich A.L., Einarson T.R. Meta-analysis of parenteral clindamycin dosing regimens. // Ann Pharmacother. 29:852-858, 1995.

186. Sanchez M.L., Flint K.K., Jones R.N. Occurrence of macrolide-lincosamide-streptogramin resistances among staphylococcal clinical isolates at a university medical center. // Diagn Microbiol Infect Dis. 16:205-213, 1993.

187. Staempfli J.R., Prescott J.F., Brash M.F. Lincomycin-induced severe colitis in ponies: association with Clostridium cadaveris. // Can J Vet Res. 56(2): 168-9, 1992.

188. Stevens D.L., Bryant A.E., Hackett S.P. Antibiotic effects on bacterial viability, toxin production, and host response. // Clin Infect Dis. 120(suppl 2):S 154-S1 57, 1995.

189. Stevens D.I., Bryant A.E., Yan S. Invasive group A streptococcal infection: New concepts in antibiotic treatment. // Int J Antimicrob Agents. 4:297-301, 1994.

190. Stevens D.F., Gibbons A.E., Bergstrom R., et al. The Eagle effect revisited: Efficacy of clindamycin, erythromycin, and penicillin in the treatment of streptococcal myositis. //J Infect Dis. 158:23-28, 1988.

191. Stevens D.F. Maier K.A., Mitten J.E. Effect of antibiotics on toxin production and viability of Clostridium perfringes. H Antimicrob Agents Chemother. 3 1:2 1 3218. 1987.

192. Stev ens D.E., Yan S., Bryant A.E. Penicillin-binding protein expression at different growth stages determines penicillin efficacy in vitro and in vivo: An explanation for the inoculum effect. //J Infect Dis. 167:1401-1405, 1993.

193. Swenson G.H., Barbiers A.R. The distribution and depletion of lincomycin in swine following parenteral administration. International Pig Veterinary Society Proceedings, 4th ed.; 1976: B.5.

194. Swenson G.H., Vanhemelrijck J., Steffan J. Parenteral therapy of respiratory disease in calves with clindamicyn. // Am J Vet Res. 44(6): 1058-1064, 1983.

195. The aminoglicosides. Microbiology, Clinical Use and Toxicology / Eds. A.Whenlton, H.C.Neu. N. - Y.: 1982.

196. The United States Pharmacopea. The national formulary. USP 23d revision, 1995.

197. Thilstead J.P., Newton W.M., Crandell R.A., et al. Fatal diarrhea in rabbits resulting from the feeding of antibiotic-contaminated feed. // J Am Vet Med Assoc. -1 79(4):360-2, 1981.

198. Thilsted J.P., et al. Diarrhea in animals treatment with antibiotic. // J Am Vet Med Assoc. 188:622, 1983.

199. I. Timewell R., Taylor E., Phillips I. The ^-lactamases of Bacteroides species. // J antimicrob Chemoter. 7(2): 1 37-146, 1981.

200. Townsend R.J., Baker R. Pharmacokinetic comparison of three clindamycin phosphate dosage schedules. // Drug Intell Clin Pharm. 21:279-281, 1987.

201. Tsiiji K., Jenkins K.M. Derivatization of secondary amines with 2-naphthalene-sulfonyl chloride for high-performance liquid chromatographic analysis of spectinomycin. // J Chromatogr. 333(2):365-80, 1985.

202. Turnidge J.D. Prediction of antibiotic dosing intervals form in vitro susceptibility, pharmacokinetics, and post-antibiotic effect: Theoretical considerations. // Scand J Infect Dis Suppl. 74:137-141, 1990.

203. Vaillancourt J-P., ct al. Changes in the susceptibility of Actinohacillus pleuro-pncitmoniac to antimicrobial agents in Quebec (1981-1986). 11J Am Vet Med Assoc. 193:470, 1988.

204. Venning C.M., Curtis M.A., Egerton J.R. Treatment of virulent footrot with lin-comycin and spectinomycin. // Aust Vet J. 67(6):258-60, 1990.

205. Veragu S.D., et al. Lincomycin and spectinomycin combination in treatment of the poultry. 11 Am J Vet Res. 44(6): 1057-61, 1983.

206. Veringa F.M., Verhoef J. Clindamycin at subinhibitory concentrations enhances antibody- and complement-dependent phagocytosis by human polymorphonuclear leukocytes of Staphylococcus aureus. // Chemotherapy. 33:243-249, 1987.

207. Vomand K.C., Sumano H. Adverse drug reactions in cattle. // J Am Vet Med Assoc. 1 97( 7):899-905, 1990.

208. Voyksner R.D., Smith C.S., Knox P.C. Optimization and application of particle beam high-performance liquid chromatography/mass spectrometry to compounds of pharmaceutical interest. // Biomed Environ Mass Spectrom. 19(9):523-34, 1990.

209. Whelton A., Solez K. Aminoglicoside nephrotoxicity tale of two transports // J Fab Clin Med. -99:148-155, 1982.

210. Wise R., Andrews J.M., Bedford K.A. Clavulanic acis and CP-45 899: a com-paration of their in vitro activity in combination with Penicillins. // J Antimicrob Chemoter. 6:197-206, 1980.

211. Xue I.B., Davey P.G., Phillips G. Variation in postantibiotic effect of clindamycin against clinical isolates of Staphylococcus aureus and implications for dosing of patients with osteomyelitis. // Antimicrob Agents Chemother. 40:1403-1407, 1996.

212. Xiv G., Sulman F.G. Binding of antibiotics to bovine and ovine serum. // Antimicrob Agents Chemother. 2(3):206-13, 1972.

213. Ziv G., Sulman F.G. Penetration of lincomycin and clindamycin into milk inewes. , / Br Vet J. 129:83, 1973.

214. Ziv G., Sulman F.G. Serum and milk concentrations ofspectinomycin and tylos in cows and ewes. II Am J Vet Res. 34:329-33, 1973.