Разработка кожного теста для оценки Т-клеточного иммунитета к SARS-CoV-2 in vivo тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Савин Тихон Валерьевич
Савин Тихон Валерьевич
кандидат наук
2026
- Специальность ВАК РФ00.00.00
- Количество страниц 208
Оглавление диссертации кандидат наук Савин Тихон Валерьевич
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1 - ОСОБЕННОСТИ СПЕЦИФИЧЕСКОГО ИММУНИТЕТА К SARS-СОУ-2 (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
1.1 Иммунопатогенез коронавирусной инфекции СОУГО-19
1.2 Механизмы формирования иммунитета к SARS-CoV-2
1.2.1 Иммунологические механизмы формирования постинфекционного иммунитета к SARS-CoV-2
1.2.2 Механизмы формирования поствакцинального иммунитета к SARS-CoV-2
1.3 Методы оценки клеточного иммунитета к SARS-CoV-2
ГЛАВА 2 - МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1 Характеристика препарата «КоронаДерм^»
2.2 Этап доклинического исследования
2.2.1 Характеристика экспериментальных лабораторных животных
2.2.2 Методы проведения исследований лабораторных животных
2.2.3 Методы оценки специфической активности препарата «КоронаДерм-PS»
2.2.4 Методы оценки «острой» токсичности препарата «КоронаДерм-PS»
2.2.5 Методы оценки хронической токсичности препарата «КоронаДерм-PS»
2.2.6 Методы оценки местно-раздражающего действия препарата «КоронаДерм^»
2.2.7 Методы оценки иммунологической безопасности препарата «КоронаДерм^»
2.2.8 Методы оценки аллергизирующих свойств препарата «КоронаДерм-PS»
2.2.9 Методы оценки мутагенного действия препарата «КоронаДерм-PS» в тесте Эймса
2.2.10 Методы оценки мутагенного действия препарата «КоронаДерм-PS» в тесте учета хромосомных аберраций
2.2.11 Методы оценки влияния препарата «КоронаДерм-PS» на органы репродуктивной системы
2.3 Этап исследования метода кожного теста с препаратом «КоронаДерм-PS» у различных групп обследованных
2.3.1 Характеристика обследованных добровольцев
2.3.2 Лабораторные методы обследования
2.3.3 Инструментальные методы обследования
2.3.4 Оценка специфической активности препарата «КоронаДерм-PS»
2.3.5 Оценка выраженности и связи нежелательных явлений
2.4 Статистические методы обработки данных
2.5 Определение размера выборки
ГЛАВА 3 - РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ ДОКЛИНИЧЕСКОЙ ФАЗЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
3.1. Результаты оценки специфической активности препарата «КоронаДерм-PS» на лабораторных животных
3.1.1. Результаты тестирования морских свинок, сенсибилизированных концентратом препарата «КоронаДерм-PS»
3.1.2. Результаты оценки специфической активности препарата «КоронаДерм-PS» на лабораторных животных, вакцинированных против SARS-CoV-2
3.1.3. Результаты оценки специфической активности препарата «КоронаДерм-PS» на макаках резусах (Macaca mulatta), вакцинированных против SARS-CoV-2
3.2. Результаты оценки «острой» токсичности препарата «КоронаДерм-PS» на лабораторных животных
3.3. Результаты оценки хронической токсичности препарата «КоронаДерм-PS» на лабораторных животных
3.4. Результаты оценки местно-раздражающего действия препарата «КоронаДерм-PS» на лабораторных животных
3.5. Результаты оценки иммунологической безопасности препарата «КоронаДерм-PS» на лабораторных животных
3.6. Результаты оценки аллергизирующих свойств препарата «КоронаДерм-PS» на лабораторных животных
3.7. Результаты оценки мутагенного действия препарата «КоронаДерм-PS» в тесте учета хромосомных аберраций и тесте Эймса
3.8. Результаты оценки влияния препарата «КоронаДерм-PS» на органы репродуктивной системы
ГЛАВА 4 - РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ ИНТЕГРИРОВАННОГО АНАЛИЗА БЕЗОПАСНОСТИ И СПЕЦИФИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ МЕТОДА КОЖНОГО ТЕСТА С ПРЕПАРАТОМ «КОРОНАДЕРМ^» В РАЗЛИЧНЫХ ГРУППАХ ДОБРОВОЛЬЦЕВ
4.1 Результаты оценки безопасности метода кожного теста с препаратом «КоронаДерм^»
4.1.1 Результаты оценки безопасности препарата «КоронаДерм^» на I фазе клинического исследования
4.1.2 Результаты оценки безопасности препарата «КоронаДерм^» на II фазе клинического исследования
4.2 Результаты оценки специфической активности метода кожного теста с препаратом «КоронаДерм^»
4.2.1 Результаты оценки специфической активности препарата «КоронаДерм-PS» при оценке поствакцинального иммунитета
4.2.2 Результаты оценки специфической активности препарата «КоронаДерм-PS» у лиц, перенесших COVID-19, вызванный различными геновариантами SARS-CoV-2
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
143
ВЫВОДЫ
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
ПРИЛОЖЕНИЯ
Рекомендованный список диссертаций по специальности «Другие cпециальности», 00.00.00 шифр ВАК
Комплексная оценка постинфекционного и поствакцинального иммунитета против SARS-CoV-22025 год, кандидат наук Черепович Богдан Сергеевич
Разработка комбинированной векторной вакцины «Гам-КОВИД-Вак» на основе рекомбинантных аденовирусов человека 26 и 5 серотипов для профилактики COVID-192026 год, доктор наук Зубкова Ольга Вадимовна
Патогенетические механизмы формирования резистентности организма у переболевших COVID-19 и вакцинированных против этой инфекции2026 год, кандидат наук Брюхова Дарья Дмитриевна
Особенности В-клеточного иммунного ответа на антигены SARS-CoV-22026 год, кандидат наук Астахова Екатерина Андреевна
Оценка цитокинового и лимфоцитарного профиля периферической крови пациентов c COVID-192025 год, кандидат наук Коробова Зоя Романовна
Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка кожного теста для оценки Т-клеточного иммунитета к SARS-CoV-2 in vivo»
ВВЕДЕНИЕ
Коронавирусная инфекция, вызванная SARS-CoV-2 (COVID-19) - острая вирусная инфекция с различной клинической картиной - от бессимптомного течения до крайне тяжёлых форм, приводящих к смерти. Пандемия СОУГО-19, начавшаяся в Китайской Народной Республике [133], быстро распространилась по миру и, по данным Университета Джона Хопкинса, США, на 10.03.2023 года вызвала более 700000000 случаев заболевания в 221 стране мира, что привело к более чем 7000000 случаев летального исхода. В Российской Федерации, по данным Роспотребнадзора, на 03.12.2024 года зарегистрировано более 24500000 случаев заболевания, более 400000 человек скончались. Однако благодаря беспрецедентно быстрой разработке вакцин против SARS-CoV-2 и мобилизации здравоохранения стран мира данная пандемия может стать первой в истории человечества, взятой под контроль [3]. В связи с проведением массовой вакцинации, а также наличием большого числа пациентов, перенесших коронавирусную инфекцию, в том числе бессимптомно, оценка специфического иммунитета к SARS-CoV-2 является актуальной проблемой здравоохранения по сей день.
На данный момент выявление антител к SARS-CoV-2 проводится с помощью иммуноферментного анализа (ИФА), иммунохемилюминесцентного анализа (ИХЛА) или иммунохроматографии [2].
Применяемые в настоящее время ИФА и ИХЛА позволяют получать качественные, полуколичественные (коэффициент позитивности) и количественные результаты. Для проведения данных исследований требуется специализированное оборудование и обученный персонал. Время получения результата при проведении иммуноферментного анализа и его вариантов составляет 1-5 часов. Иммунохроматографические методы являются быстрыми диагностическими «экспресс»-тестами, которые позволяют получить результат
уже через 10-30 минут, однако данные тесты являются только качественными и не позволяют оценить динамику образования антител [7].
Для оценки клеточного иммунитета к SARS-CoV-2 в клинической практике применяются методы ELISPOT и проточной цитометрии [8, 221]. Однако имеющиеся на данный момент методы оценки специфического клеточного иммунитета к SARS-CoV-2 проводятся в специализированных лабораториях, что не позволяет их использовать в рутинной практике.
Внутрикожные тесты для диагностики специфического иммунитета к различным возбудителям инфекционных заболеваний впервые были предложены более 100 лет назад. Данная методика не требует специализированного лабораторного оборудования, проста в постановке и оценке, что позволяет использовать их в массовой иммунодиагностике социально-значимых инфекций, таких как туберкулёз [9]. Основными примерами кожных проб являются: туберкулиновая проба (проба Манту), «Диаскин-тест», лепроминовая проба (реакция Мицуды), проба с бруцеллином (проба Бюрне), проба с тулярином.
В основе механизма этих проб лежит IV тип гиперчувствительности по Джеллу и Кумбсу - гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ). Согласно номенклатуре Европейской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов (EAACI, 2023), такие реакции относятся к подклассу ^а (ТЫ-макрофагальные реакции). При введении причинно-значимого антигена происходит активация и миграция специфических Т-хелперов I типа в место введения. Т-клетки хелперы, взаимодействуя с макрофагами, поглотившими антиген, активируют их с помощью рецепторных и цитокиновых механизмов, что приводит к развитию типичной локальной клинической картины.
Основываясь на литературных данных об иммунопатогенезе COVID-19 и роли вирус-специфических Т-клеток памяти в защите организма человека от инфекции, нами был разработан препарат «КоронаДерм-PS», являющийся рекомбинантным полипептидом, содержащим антигены структурных белков S, M, N E SARS-CoV-2, для оценки специфического Т-клеточного иммунитета к SARS-CoV-2.
Степень разработанности темы исследования. Согласно литературным данным, ключевая роль в защите организма от реинфицирования SARS-CoV-2 лежит на специфических Т-клетках памяти. Данная субпопуляция лимфоцитов обеспечивает возможность быстрого продуктивного иммунного ответа на вирус при его попадании в организм человека. Оценка Т-клеток памяти в рутинной клинической практике затруднена в связи с необходимостью применения дорогостоящих лабораторных методов, таких как проточная цитометрия. Существующие методы оценки вирус-специфических Т-клеток памяти in vivo не получили широкого распространения в связи с незавершенностью исследований в США и Испании, однако исследования, проведенные в Университетской больнице Канарских островов, показывают перспективные результаты использования кожного теста для оценки SARS-CoV-2-специфического Т-клеточного иммунитета.
Цель исследования: разработать кожный тест для исследования специфического Т-клеточного иммунитета к SARS-CoV-2 in vivo и определить его информативность для оценки постинфекционного иммунитета, вне зависимости от геноварианта вируса, и поствакцинального иммунитета.
Задачи исследования:
1. Оценить безопасность и специфическую активность препарата «КоронаДерм-PS» у лабораторных животных.
2. Провести анализ безопасности применения кожного теста у условно -здоровых лиц.
3. Разработать метод проведения кожного теста для определения специфического Т-клеточного иммунитета к SARS-CoV-2 (подобрать рабочую концентрацию препарата, определить сроки и методы оценки результатов тестирования, и сопоставить с результатами, полученными методом проточной цитометрии).
4. Соотнести результаты кожного теста с использованием «КоронаДерм-PS» с результатами оценки специфического Т-клеточного иммунитета методом проточной цитометрии.
5. Оценить информативность кожного теста с препаратом «КоронаДерм-PS» у лиц, перенесших коронавирусную инфекцию COVID-19.
6. Провести анализ информативности кожного теста при оценке поствакцинального иммунитета на примере 3-х вакцин против коронавирусной инфекции COVID-19 («Гам-КОВИД-Вак», «ЭпиВакКорона», «КовиВак»).
Научная новизна исследования. Впервые разработан кожный тест для оценки специфического клеточного иммунитета к SARS-CoV-2 in vivo. Кожный тест с препаратом «КоронаДерм-PS» позволяет оценить специфический Т-клеточный иммунитет как у лиц после иммунизации различными вакцинами, зарегистрированными на территории Российской Федерации, так и у лиц, перенесших коронавирусную инфекцию COVID-19 вне зависимости от геноварианта SARS-CoV-2. Полученные результаты клинического исследования свидетельствуют о возможности применения разработанного кожного теста в популяционных исследованиях.
Теоретическая и практическая значимость исследования. Полученные данные подтверждают возможность применения методики кожного теста для оценки специфического иммунитета в современной клинической практике. Структура препарата «КоронаДерм-PS» обеспечивает специфическую активность вне зависимости от геноварианта SARS-CoV-2 и применённой вакцины, что подтверждается результатами проведенного исследования. Внедрение кожного теста в клиническую практику даст возможность оценить наличие клеточного иммунитета к SARS-CoV-2 без использования специфического лабораторного оборудования, что позволит применять его повсеместно с целью отбора пациентов для проведения вакцинации и ревакцинации с учетом индивидуальных показаний. Его преимущества включают простоту, возможность использования в условиях процедурного кабинета и низкую стоимость по сравнению с существующими лабораторными методами оценки специфического Т-клеточного иммунитета.
Методология и методы исследования. Данное исследование состояло из четырех взаимосвязанных этапов: доклинической фазы, проведённой на
лабораторных животных, I—II фазы клинического исследования, выполненных с участием 269 человек, с целью разработки и валидации кожного теста для оценки Т-клеточного иммунного ответа к SARS-CoV-2 и 2 когортных исследований с участием 33 добровольцев, перенесших COVID-19, вызванный Уханьским вариантом и геновариантом «Альфа» и 52 добровольцев, перенесших COVID -19, вызванный субвариантами «Омикрон».
В доклинической фазе основное внимание уделялось определению фармакологической активности, иммуногенности и токсикологического профиля тестового препарата. Исследования проводились на лабораторных животных (мыши, морские свинки), выбранных согласно требованиям биостатистики для обеспечения достаточной мощности эксперимента. Клиническая фаза включала четыре стадии. Фаза I клинического исследования проводилась на небольшой группе здоровых добровольцев для первичной оценки безопасности и переносимости разработанного кожного теста. Участникам проводилось интрадермальное введение тестового препарата с последующим мониторингом локальных и системных реакций в течение 144 часов. На основании данных фазы I КИ были получены необходимые данные о безопасности, позволявшие продолжить исследование. Фаза II клинического исследования представляла собой одинарное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 269 добровольцев, включающие как лиц с подтверждённым постинфекционным иммунитетом к SARS-CoV-2, так и лиц, получивших вакцины, зарегистрированные в РФ. Основной задачей фазы II КИ была оценка диагностической точности кожного теста в сопоставлении с лабораторными показателями Т-клеточного иммунитета к SARS-CoV-2. Когортные исследования были направлены на определение чувствительности и специфичности метода кожного теста с препаратом «КоронаДерм-PS» у лиц, перенесших COVID-19, вызванный различными геновариантами SARS-CoV-2. Полученные данные интегрировались и подвергались статистической обработке с использованием соответствующих статистических методов.
Этические аспекты исследования были учтены на всех этапах: доклинические испытания проводились согласно нормативам по защите животных и утверждены соответствующим этическим комитетом (Биоэтической комиссией ФБУН ГНЦ ВБ «Вектор» Роспотребнадзора, Комиссией по биоэтике ФГБНУ НИИ МП), клиническое исследование получило одобрение Совета по этике Министерства здравоохранения РФ (протокол №298 от 18.01.2022), когортные исследования одобрены локальным этическим комитетом ФБУН НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера и осуществлялись после получения информированного согласия всех участников.
Контроль качества исследования обеспечивался строгим соблюдением протоколов и регулярным мониторингом независимыми экспертами. Такой комплексный подход позволил обеспечить высокую достоверность, воспроизводимость и объективность полученных результатов, что в дальнейшем может служить надёжной основой для внедрения разработанного кожного теста в клиническую практику для оценки клеточного иммунитета к SARS-CoV-2.
Положения, выносимые на защиту.
1. Разработанный метод оценки специфического Т-клеточного иммунитета к SARS-CoV-2 in vivo с использованием препарата «КоронаДерм-PS» является простым, информативным и безопасным.
2. Разработанный метод информативен для оценки постинфекционного иммунитета к SARS-CoV-2 вне зависимости от геноварианта вируса.
3. Метод кожного теста с препаратом «КоронаДерм-PS» позволяет оценить поствакцинальный иммунитет у пациентов, вакцинированных «Гам-КОВИД-Вак», «ЭпиВакКорона» и «КовиВак», и отобрать лиц, подлежащих вакцинации против новой коронавирусной инфекции.
Степень достоверности. Степень достоверности полученных результатов подтверждается проведением исследования в строгом соответствии с нормативными требованиями и правилами GCP, использованием калиброванного лабораторного оборудования и повторяемостью измерений, а также всесторонней статистической обработкой данных (с использованием пакета статистических
программ «IBM SPSS Statistics 26» (International Business Machines Corp., США) и среды RStudio (Posit Software, США), применением параметрических и непараметрических статистических методов, доверительные интервалы с достоверностью p<0,05), что, в совокупности с достаточной выборкой исследованных лабораторных животных на фазе доклинического исследования и значимым количеством добровольцев на этапе исследования на людях, обеспечивает высокую объективность результатов проведённого исследования.
Апробация работы. Результаты проведенного исследования были представлены и обсуждены на научных конференциях и форумах различного уровня: конференция молодых учёных и специалистов «Новости инфектологии, микробиологии и биотехнологии 2022», посвящённая памяти и 90-летию со дня рождения Рахмановой Азы Гасановны (Санкт-Петербург, 2022), XIII и XV Всероссийских школах по клинической иммунологии «Иммунология для врачей» (Псковская область, Пушкинские горы, 2023, 2025), XVII Всероссийский научный форум с международным участием имени академика В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2023), Всероссийском форуме молодых ученых «Медицинская наука: вчера, сегодня, завтра» (Москва, 2024).
Публикации. По результатам проведенного исследования было опубликовано 4 научных статьи в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ и индексируемых в международных базах данных WoS, Scopus и RSCI.
Личный вклад. Автором проведён всесторонний анализ современных литературных данных по теме диссертационного исследования, что позволило сформировать обоснованную научную основу для планирования исследования. Совместно с научным руководителем автор разработал методологию исследования, включая выбор оптимальных методов и подходов для достижения поставленных целей. Были чётко сформулированы цели и задачи исследования, определён его дизайн, а также ключевые критерии включения и исключения участников. Автор активно участвовал в планировании всех этапов клинического исследования, начиная с подготовки протокола и заканчивая логистическими
аспектами проведения. В процессе рекрутинга волонтёров автор занимался подбором участников в соответствии с установленными критериями, проводил информирование добровольцев о целях и рисках исследования, а также контролировал соблюдение этических норм. Совместно с заведующим лабораторией клеточной иммунологии отдела иммунологии ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины» Кудрявцевым Игорем Владимировичем проводилось исследование и интерпретация результатов исследования продукции CD4+ Т-лимфоцитами методом проточной цитометрии. В рамках клинической части исследования автором были проведены кожные тесты для оценки активности препарата «КоронаДерм-PS» у лиц, перенесших COVID-19, вызванный Уханьским вариантом, геновариантами «Альфа», «Дельта» и субвариантами «Омикрон». Автор самостоятельно осуществлял мониторинг кожной реакции добровольцев, а также проводил детальную оценку и интерпретацию результатов тестирования с учётом принятой шкалы оценки кожной реакции. После завершения экспериментальной и клинической части исследования автор провёл полный анализ полученных данных, включая статистическую обработку с применением современных методов биостатистики, оценку достоверности результатов и сформулировал выводы. На основании проведённого анализа автор подготовил рукопись диссертации и автореферат. Результаты исследования были представлены автором в виде устных докладов на профильных научных конференциях и форумах, что способствовало их обсуждению в научном сообществе и получению экспертной оценки.
Внедрение результатов исследования в практику. Результаты, полученные в рамках проведенного диссертационного исследования, внедрены в учебный процесс кафедры иммунологии ПСПбГМУ имени акад. И.П. Павлова в рамках курсов общей и клинической иммунологии.
Полученные в диссертационном исследовании данные включены в отчёт о результатах проведённого клинического исследования, направленный в Министерство здравоохранения Российской Федерации.
Объем и структура диссертации. Диссертация написана на 208 страницах и состоит из введения, обзора существующей литературы по теме диссертационной работы, раздела «Материалы и методы», 2 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, списка литературы, приложений. В список литературы вошло 263 отечественных и зарубежных источника. Текст содержит 38 таблиц, 9 рисунков, 4 приложения.
ГЛАВА 1
- ОСОБЕННОСТИ СПЕЦИФИЧЕСКОГО ИММУНИТЕТА К 8АЯ8-СОУ-2 (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
Коронавирусная инфекция СОУГО-19 - острая респираторная вирусная инфекция, вызванная SARS-CoV-2, ставшая причиной пандемии в марте 2020 года, быстро распространившись из локальной вспышки в г. Ухань, КНР в декабре 2019 года. Активное распространение инфекции и высокий процент летальных случаев приводили к массовым карантинам, что оказывало выраженный социально-экономический эффект на все страны мира и определяло актуальность профилактики инфекции и оценки иммунитета к SARS-CoV-2 [6]. Быстрая разработка тест-систем для выявления вирус-специфических антител позволила проводить ранние массовые исследования формирования иммунологической памяти к SARS-CoV-2, а последующая разработка вакцин позволила добиться контроля над заболеваемостью. В итоге, 5 мая 2023 года глава ВОЗ Тедрос Адханом Гебрейесус объявил, что СОУГО-19 больше не является мировой чрезвычайной угрозой в области здравоохранения.
Внедрение вакцин против SARS-CoV-2 в массовую практику позволило добиться контроля над пандемией, но при этом возник вопрос о необходимости и оптимальных сроках ревакцинации. В настоящее время сроки ревакцинации против коронавирусной инфекции COVID-19 в Российской Федерации регламентируются Национальным календарем вакцинации, и, в зависимости от группы населения, ревакцинация рекомендуется через 6-12 месяцев. Однако научные исследования показывают, что сроки сохранения гуморального и клеточного иммунитета к SARS-CoV-2 у лиц с различным анамнезом различаются. Таким образом, оценка иммунитета к SARS-CoV-2 до сих пор является актуальной проблемой здравоохранения.
1.1 - Иммунопатогенез коронавирусной инфекции СОУГО-19
Рисунок 1 - Иммунопатогенез коронавирусной инфекции СОУГО-19
(адаптировано из [175])
Было показано, что SARS-CoV-2 нарушает нормальное функционирование клеток иммунной системы, что приводит к дисрегуляции последней и неконтролируемым воспалительным реакциям у пациентов с тяжелым COVID-19. У данных лиц часто наблюдается лимфопения, активация и дисфункция лимфоцитов, нарушение функционирования гранулоцитов и моноцитов, высокие концентрации цитокинов и иммуноглобулина класса О [247].
При первичном проникновении в организм человека SARS-CoV-2 связывается с рецепторами клеток посредством своего рецептор-связывающего домена (RBD) S-белка, что способствует его инвазии в эпителиальные клетки дыхательных путей, альвеолы, эндотелиальные клетки сосудов и альвеолярные макрофаги [81]. Ключевым рецептором, с которым взаимодействует вирус, является мембранный ангиотензин-превращающий фермент 2 (АПФ2, ACE2) [94, 245]. При связывании рецептор-связывающего домена (RBD) c АПФ2 активируются конформационные изменения -белка: за счет действия фурина происходит расщепление протеина на границе S1/S2 субьединиц с последующим
включением в процесс TMPRSS2 (трансмембранная сериновая протеаза 2 типа, transmembrane protease, serine 2) или катепсинов. При наличии достаточного числа активного TMPRSS2 происходит прямое слияние оболочки вируса с мембраной клетки-мишени. При недостаточной же активности TMPRSS2 SARS-CoV-2 может быть захвачен клеткой путем эндоцитоза, а дальнейшая активация S-белка происходит уже внутри эндосом под действием катепсинов [104].
После проникновения в клетку вирус инициирует трансляцию с образованием полипротеинов (ppla и pplab), а затем происходит сборка репликационно-транскрипционных комплексов с вирус-индуцированными везикулами с двойной мембраной (DMVs). В результате синтезируются вирусные пептиды и формируются вирусные частицы, которые затем высвобождаются во внеклеточное пространство [259].
SARS-CoV-2 использует разнообразные механизмы для уклонения от иммунного ответа организма, что способствует генерализации процесса. В частности, DMVs не содержат патоген-ассоциированных молекулярных паттернов (PAMPs), что затрудняет их распознавание паттерн-распознающими рецепторами (PRRs) иммунной системы человека [65, 260].
Non-structural protein 1 (NSP1) SARS-CoV-2 угнетает продукцию интерферонов I типа (IFN I) за счет механизмов сайленсинга трансляционной системы хозяина, индуцируя деградацию мРНК и подавляя фосфорилирование STAT1. Non-structural protein 3 (NSP3) SARS-CoV-2 блокирует фосфорилирование IRF3 и прерывает сигнальные пути NFkB. Протеины NSP14 и NSP16 взаимодействуя, формируют 5'-кэп вирусной РНК, идентичный таковому у хозяина, что препятствует распознаванию вирусного генома иммунной системой [252].
Протеины ORF3b и ORF6 могут нарушать сигналы IFN, ингибируя экспрессию IFNP, зависимую от IRF3 и NFkB, и блокировать JAK-STAT сигнальные пути. Структурные белки M и N также влияют на подавление сигналов TANK-связывающей киназы 1 (TBK1)/IKBe и TRAF3/6-TBK1-IRF3/NF-KB/AP1 [65, 252].
Данные механизмы обеспечивают безопасную репликацию вируса, что затрудняет активацию адаптивного иммунного ответа из-за отсутствия сигналов от защитных механизмов врожденного иммунитета, и может привести к тяжелым и фатальным случаям СОУГО-19. Если же механизмы врожденного иммунитета не справляются с ответом в течение длительного времени из-за дефектов иммунной системы, высокой вирусной нагрузки или сочетания этих факторов, вирус может активно реплицироваться в верхних и нижних дыхательных путях, что нарушает активацию адаптивного иммунного ответа и ведет к тяжелому течению инфекции, требующему госпитализации и респираторной поддержки [151, 206].
Также SARS-CoV-2 при инфицировании часто вызывает снижение абсолютного числа лимфоцитов, наиболее выраженное у пациентов с тяжелым течением СОУГО-19 [99]. При этом отмечают как изолированное снижение количества CD8+ лимфоцитов [225], так и сочетанное снижение числа CD8+ и CD4+ Т-клеток [64]. Основные механизмы данного феномена подразделяются на прямые и непрямые [209]. К прямым механизмам относят непосредственное заражение лимфоцитов вирусом с использованием таких поверхностных молекул как АСЕ2 [211, 246], TLR7/8 [153, 182, 197], CD147 [12, 93, 232], LFA-1 [160], CD209L [17, 143], ASGR1 и KREMEN1 [86, 95] с последующим лизисом инфицированных SARS-CoV-2 лимфоцитов. К непрямым механизмам относят развитие цитокинового «шторма» с формированием полиорганной недостаточности и острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) [149], в рамках которого отмечаются высокие концентрации провоспалительных цитокинов [10], в особенности ГО-6, в высоких концентрациях нарушающего лимфопоэз [138], а сочетанное действие Ш^у и ТЫБ-а усиливает вызванную воспалением клеточную гибель [108]. Нередко лимфопения сочетается с нейтрофилёзом [128], что может быть вызвано действием на нейтрофилы,
которые в свою очередь приобретают способность ингибировать пролиферацию лимфоцитов за счет экспрессии PD-L1 [61], что подтверждается исследованиями различных авторов [44, 167, 228]. Еще одним непрямым механизмом развития
лимфопении при COVID-19 является лактацидоз [156], развивающийся в процессе вирусной репликации [253], а также вследствие стимулирования образования митохондриями активных форм кислорода, стабилизации HIF-1 и последующего гликолиза [43, 73], что приводит к ингибированию пролиферации лимфоцитов и апоптозу Т-клеток [18]. В дополнение к вышеописанному, другим непрямым механизмом лимфопении является нарушение гемопоэза в результате инфицирования SARS-CoV-2 гемопоэтических стволовых клеток [257], что приводит к сокращению количества лимфоидных предшественников, накоплению незрелых миелоидных предшественников и повышению уровня факторов транскрипции ETS2, FLI1, SPI1, LMO4 и GATA2 [233]. Помимо этого, продуцируемый цитотоксическими Т-лимфоцитами в «острый» период инфекции IFNy индуцирует синтез гемопоэтических цитокинов, таких как IL-6, в костномозговых мезенхимальных стромальных клетках (MSCs). Продукция IL-6 снижает экспрессию специфических факторов транскрипции Cebpa и Runx-1 в ранних гемопоэтических клетках-предшественниках и, в итоге, увеличивает дифференцировку в сторону миелоидного ростка кроветворения [202]. Было показано, что помимо поражения костного мозга, SARS-CoV-2 напрямую инфицирует макрофаги и дендритные клетки, находящиеся в лимфатических узлах и селезенке, что приводит к гиперпродукции провоспалительных цитокинов IL-6, IL-8 и IL-ip и вызывает повреждение тканей [204, 243], в результате чего развивается атрофия селезенки и некроз периферических лимфатических узлов, что приводит к опосредованной деплеции лимфоцитов и лимфопении [124, 208]. Несмотря на характерный для SARS-CoV-2 цитокиновый «шторм» и повышение большинства CC-хемокинов (CCL2, CCL3, CCL7), уровень макрофаг-обусловленного хемокина MDC/CCL22 в плазме пациентов с COVID -19 последовательно снижается как в «острую» фазу, так и в период реконвалесценции. Это противоречивое поведение связано с возможным связыванием CCL22 вирусными белками (например, ORF8 или N-протеином) и угнетением функции дендритных клеток - основного источника этого хемокина. Сниженный уровень CCL22 коррелирует с тяжестью и длительностью
заболевания, что выделяет его как потенциальный биомаркер прогноза COVID-19 и новую терапевтическую мишень [111].
В норме активация TLRs молекулами SARS-CoV-2 должна приводить к активации врожденного иммунитета и быстрой элиминации вируса из организма человека [11, 36, 198]. Однако, если инфекция вызывает гиперактивацию TLRs и нарушает внутриклеточный сигналинг, данный процесс приводит к повреждению органов и тканей. [67, 249], что было подтверждено на примере развития цитокинового «шторма» при тяжелых формах COVID-19 [223]. Молекулярные компоненты SARS-CoV-2 могут вызывать активацию как поверхностных, так и внутриклеточных TLRs. Прежде всего компоненты представлены белками липопротеиновой оболочки, белками нуклеокапсида и одноцепочечной РНК (+ssRNA). Вирусные белки распознаются цитоплазматическими TLRs, которые широко представлены на разных типах клеток, что приводит к инициации провоспалительного иммунного ответа. Ключевая роль в активации TLR, интегрированных в цитоплазматическую мембрану клеток, отводится структурным белкам оболочки вируса SARS-CoV-2 — S-, M- (Membrane) и E-(Envelope), а также N-белку (Nucleocapsid) [140].
Похожие диссертационные работы по специальности «Другие cпециальности», 00.00.00 шифр ВАК
Патофизиологические особенности иммунного ответа у переболевших covid-19 и вакцинированных «гам-ковид-вак»2025 год, кандидат наук Колесник Светлана Владимировна
Особенности врожденного и адаптивного иммунного ответа при формировании постинфекционного и поствакцинального иммунитета при COVID-192024 год, кандидат наук Закурская Вита Яковлевна
Сравнительная оценка безопасности, реактогенности и иммуногенности двухкомпонентной векторной вакцины для профилактики коронавирусной инфекции на основе Ad26 и Ad5 при интраназальном и внутримышечном путях введения2024 год, кандидат наук Зуев Евгений Васильевич
Особенности формирования постинфекционного и вакцинального иммунитета к SARS-COV-2 у работников медицинских организаций2026 год, доктор наук Решетникова Ирина Дмитриевна
Экспериментальная модель для оценки специфической активности противовирусных вакцин на основе лабораторных приматов вида Callithrix jacchus2026 год, доктор наук Гордейчук Илья Владимирович
Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Савин Тихон Валерьевич, 2026 год
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Бубнова, Л.Н. Особенности распределения групп аллелей HLA-A\*, B\*, DRB1\* среди лиц, перенесших COVID-19 / Л.Н. Бубнова, И.Е. Павлова, А.С. Беркос, и др. // Медицинская иммунология. - 2021. - Т. 23, №3. - С. 523-532. -DOI: 10.15789/1563-0625-DPO-2334.
2. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19): версия 18 (26.10.2023). - М.: Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2023.
3. Всемирная организация здравоохранения. Вступительное слово Генерального директора ВОЗ Т. А. Гебрейесуса на пресс-брифинге по COVID-19, 11 марта 2020 г. [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://www.who.int/director-general/speeches/detail/who-director-general-s-opening-remarks-at-the-media-briefing-on-covid-19—11-march-2020 (дата обращения: 06.07.2023).
4. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Аллерген туберкулезный очищенный в стандартном разведении (очищенный туберкулин в стандартном разведении)». Рег. уд. ЛСР-002841/07 от 27.11.2023. -М., 2023. - 12 с.
5. Копать, В. В. Разработка структуры и штамма-продуцента E. coli для антигена, содержащего последовательности белков N, S, M, E коронавируса SARS-CoV-2 / В.В. Копать, А.А. Рябченкова, Е.Л. Чирак, и др. // Инфекция и иммунитет. - 2023. - Т. 13, №4. - С. 653-662. - DOI: 10.15789/2220-7619-DSA-15624.
6. Министерство финансов Российской Федерации. Основные направления бюджетной, налоговой и таможенно-тарифной политики на2021 год и на плановый период 2022 и 2023 годов: Утв. Минфином России. - М., 2020.
7. Попов, Д.А. Особенности лабораторной диагностики при COVID-19 / А.Д. Попов, И.С. Спиридонов // Поликлиника. - 2020. - № 4. - С. 84-90. - EDN OQMMFI.
8. Потеряев, Д. А. Перспективы использования технологической платформы ELISPOT в системе противоэпидемических мероприятий против новой коронавирусной инфекции COVID-19 / Д.А. Потеряев, Р.А. Хамитов, Г.А. Ефимов, А.М. Шустер // БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение. -2020.- №3. - С. 146-158. - DOI: 10.30895/2221-996X-2020-20-3-146-158.
9. Шелкова, Е.С. Диагностика туберкулеза с использованием кожных иммунологических тестов: реальность и перспектива / Е.С. Шелкова // Медицинский алфавит. - 2017. - №7. - С. 14-19.
10. Abers, M.S. An immune-based biomarker signature is associated with mortality in COVID-19 patients / M.S. Abers, O.M. Delmonte, E.E. Ricotta, et al. // JCI Insight. - 2021. - Vol. 6, № 1. - e144455. - DOI: 10.1172/jci.insight.144455.
11. Aboudounya, M. M. COVID-19 and Toll-Like Receptor 4 (TLR4): SARS-CoV-2 may bind and activate TLR4 to increase ACE2 expression, facilitating entry and causing hyperinflammation / M. M. Aboudounya, R. J. Heads // Mediators Inflamm. - 2021. - Vol.2021. - Article ID8874339. - DOI: 10.1155/2021/8874339.
12. Acharya,N. NRP1 cripples immunological memory / N. Acharya, A. C. Anderson// Nat. Immunol. - 2020. - Vol.21, №9. - P. 972-973. - DOI: 10.1038/s41590-020-0759-5.
13. Afzali, B. The state of complement in COVID-19 / B. Afzali, M. Noris, B. N. Lambrecht, C. Kemper // Nat. Rev. Immunol. - 2022. - Vol. 22, № 2. - P. 77-84. -DOI: 10.1038/s41577-021-00665-1.
14. Akondy, R. S. Origin and differentiation of human memory CD8 T cells after vaccination / R. S. Akondy, M. Fitch, S. Edupuganti, et al. // Nature. - 2017. -Vol. 552, №7685. - P. 362-367. - DOI: 10.1038/nature24633.
15. AlKaabi, N. Effect of 2 inactivated SARS-CoV-2 vaccines on symptomatic COVID-19 infection in adults: a randomized clinical trial / N. AlKaabi, Y. Zhang, S. Xia, et al. // JAMA. - 2021. - Vol.326, №1. - P. 35-45. - DOI: 10.1001/jama.2021.8565.
16. Aleksova, M. Virus-specific stem cell memory CD8+ T cells may indicate a long-term protection against evolving SARS-CoV-2 / M. Aleksova, Y. Todorova, R. Emilova, et al. // Diagnostics (Basel). - 2023. - Vol. 13, №7. - Article 1280. - DOI: 10.3390/diagnostics13071280.
17. Amraei, R. CD209L/L-SIGN and CD209/DC-SIGN act as receptors for SARS-CoV-2 / R. Amraei, W. Yin, M. A. Napoleon, et al. // ACS Cent. Sci. - 2021. -Vol. 7, №7. - P. 1156-1165. - DOI: 10.1021/acscentsci.0c01537.
18. André, S. T cell apoptosis characterizes severe Covid-19 disease / S. André, M. Picard, R. Cezar, et al. // Cell Death Differ. - 2022. - Vol. 29, № 8. - P. 1486-1499. - DOI: 10.1038/s41418-022-00936-x.
19. Andrews, N. Covid-19 vaccine effectiveness against the Omicron (B.1.1.529) variant / N. Andrews, J. Stowe, F. Kirsebom, et al. // N Engl J Med. - 2022. - Vol. 386, № 16. - P. 1532-1546. - DOI: 10.1056/NEJMoa2119451.
20. Arunachalam, P. S. Systems biological assessment of immunity to mild versus severe COVID-19 infection in humans / P. S. Arunachalam, F. Wimmers, C. K. P. Mok, et al. // Science. - 2020. - Vol. 369. - P. 1210-1220. - DOI: 10.1126/science.abc6261.
21. Atmar, R. L. Homologous and heterologous Covid-19 booster vaccinations / R. L. Atmar, K. E. Lyke, M. E. Deming, et al. // N Engl J Med. - 2022. - Vol. 386, № 11. - P. 1046-1057. - DOI: 10.1056/NEJMoa2116414.
22. Baden, L. R. Efficacy and Safety of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 Vaccine / L. R. Baden, H. M. El Sahly, B. Essink, et al. // N Engl J Med. - 2021. - Vol. 384, № 5. - P. 403-416. - DOI: 10.1056/NEJMoa2035389.
23. Bange, E. M. CD8+ T cells contribute to survival in patients with COVID-19 and hematologic cancer / E. M. Bange, N. A. Han, P. Wileyto, et al. // Nat Med. -2021. - Vol. 27, № 7. - P. 1280-1289. - DOI: 10.1038/s41591-021-01386-7.
24. Barouch, D. H. Durable humoral and cellular immune responses 8 months after Ad26.COV2.S vaccination / D. H. Barouch, K. E. Stephenson, J. Sadoff, et al. // N Engl J Med. - 2021. - Vol. 385, № 10. - P. 951-953. - DOI: 10.1056/NEJMc2108829.
25. Barrios, Y. Long term cell immune response to COVID-19 vaccines assessment using a delayed-type hypersensitivity (DTH) cutaneous test / Y. Barrios, C. Alava-Cruz, A. Franco, V. Matheu // Diagnostics (Basel). - 2022. - Vol. 12, № 6. -Article 1421. - DOI: 10.3390/diagnostics12061421.
26. Barrios, Y. Early riser specific immune cell response by delayed-type hypersensitivity in a kidney transplant patient vaccinated against COVID-19 / Y. Barrios, C. Alava-Cruz, D. Marrero-Miranda, V. Matheu // BMJ Case Rep. - 2022. -Vol. 15, № 12. - Article e250509. - DOI: 10.1136/bcr-2022-250509.
27. Barrios, Y. Easy approach to detect cell immunity to COVID vaccines in common variable immunodeficiency patients / Y. Barrios, A. Franco, C. Alava-Cruz, et al. // Allergol Immunopathol (Madr). - 2022. - Vol. 50, № 3. - P. 101-105. - DOI: 10.15586/aei.v50i3.583.
28. Barrios, Y. A novel application of delayed-type hipersensitivity reaction to measure cellular immune response in SARS-CoV-2 exposed individuals / Y. Barrios, A. Franco, I. Sanchez-Machin, et al. // Clin Immunol. - 2021. - Vol. 226. - Article 108730. - DOI: 10.1016/j.clim.2021.108730.
29. Barrios, Y. The beauty of simplicity: delayed-type hypersensitivity reaction to measure cellular immune responses in RNA-SARS-CoV-2 vaccinated individuals / Y. Barrios, A. Franco, I. Sánchez-Machín, et al. // Vaccines (Basel). - 2021. - Vol. 9, № 6. - Article 575. - DOI: 10.3390/vaccines9060575.
30. Baumgarth, N. Antibody responses to SARS-CoV-2: let's stick to known knowns / N. Baumgarth, J. Nikolich-Zugich, F. E.-H. Lee, D. Bhattacharya // J Immunol. - 2020. - Vol. 205, № 9. - P. 2342-2350. - DOI: 10.4049/jimmunol.2000839.
31. Baumjohann, D. Cutting Edge: Distinct waves of BCL6 expression during T follicular helper cell development / D. Baumjohann, T. Okada, K. M. Ansel // J Immunol. - 2011. - Vol. 187, № 5. - P. 2089-2092. - DOI: 10.4049/jimmunol.1101393.
32. Ben Shachar, S. MHC haplotyping of SARS-CoV-2 patients: HLA subtypes are not associated with the presence and severity of COVID-19 in the Israeli population / S. Ben Shachar, N. Barda, S. Manor, et al. // J Clin Immunol. - 2021. -Vol. 41, № 6. - P. 1154-1161. - DOI: 10.1007/s10875-021-01071-x.
33. Bhaskaran, K. HIV infection and COVID-19 death: a population-based cohort analysis of UK primary care data and linked national death registrations within the OpenSAFELY platform / K. Bhaskaran, C. T. Rentsch, B. MacKenna, et al. // Lancet HIV. - 2021. - Vol. 8, № 1. - P. e24-e32. - DOI: 10.1016/S2352-3018(20)30305-2.
34. Black, C. A. Delayed type hypersensitivity: current theories with an historic perspective / C. A. Black// Dermatol Online J. - 1999. - Vol. 5, № 1. - Article 7.
35. Boppana, S. SARS-CoV-2-specific circulating T follicular helper cells correlate with neutralizing antibodies and increase during early convalescence / S. Boppana, K. Qin, J. K. Files, et al. // PLoS Pathog. - 2021. - Vol. 17, № 7. - Article e1009761. - DOI: 10.1371/journal.ppat.1009761.
36. Bortolotti, D. TLR3 and TLR7 RNA sensor activation during SARS-CoV-2 infection / D. Bortolotti, V. Gentili, S. Rizzo, et al. // Microorganisms. - 2021. - Vol. 9, № 9. - Article 1820. - DOI: 10.3390/microorganisms9091820.
37. Braun, J. SARS-CoV-2-reactive T cells in healthy donors and patients with COVID-19 / J. Braun, L. Loyal, M. Frentsch, et al. // Nature. - 2020. - Vol. 587. - P. 270-274. - DOI: 10.1038/s41586-020-2598-9.
38. Breton, G. Persistent cellular immunity to SARS-CoV-2 infection / G. Breton, P. Mendoza, T. Hägglöf, et al. // J Exp Med. - 2021. - Vol. 218, № 4. - Article e20202515. - DOI: 10.1084/jem.20202515.
39. Bueno, S. M. Safety and immunogenicity of an inactivated severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 vaccine in a subgroup of healthy adults in Chile / S. M. Bueno, K. Abarca, P. A. González, et al. // Clin Infect Dis. - 2022. - Vol. 75, № 1. -P. e792-e804. - DOI: 10.1093/cid/ciab823. - PMID: 34537835.
40. Buggert, M. Limited immune surveillance in lymphoid tissue by cytolytic CD4+ T cells during health and HIV disease / M. Buggert, S. Nguyen, L. M. McLane, et al. // PLoS Pathog. - 2018. - Vol. 14, № 7. - Article e1006973. - DOI: 10.1371/journal.ppat. 1006973.
41. Carabelli, A. M. SARS-CoV-2 variant biology: immune escape, transmission and fitness / A. M. Carabelli, T. P. Peacock, L. G. Thorne, et al. // Nat. Rev. Microbiol. - 2023. - Vol. 21, № 3. - P. 162-177. - DOI: 10.1038/s41579-022-00841-7.
42. Carnicelli, A. Characteristic of IgA and IgG antibody response to SARS-CoV-2 infection in an Italian referral COVID-19 Hospital / A. Carnicelli, B. Fiori, R. Ricci, et al. // Intern. Emerg. Med. - 2022. - Vol. 17, № 1. - P. 53-64. - DOI: 10.1007/s11739-021-02750-8.
43. Carpenè, G. Blood lactate concentration in COVID-19: a systematic literature review / G. Carpenè, D. Onorato, R. Nocini, et al. // Clin. Chem. Lab. Med. -2022. - Vol. 60, № 3. - P. 332-337. - DOI: 10.1515/cclm-2021-1115.
44. Cautivo, K. M. Interferon gamma constrains type 2 lymphocyte niche boundaries during mixed inflammation / K. M. Cautivo, P. R. Matatia, C. O. Lizama, et al. // Immunity. - 2022. - Vol. 55, № 2. - P. 254-271.e7. - DOI: 10.1016/j.immuni.2021.12.014.
45. Chang, J. T. Molecular regulation of effector and memory T cell differentiation / J. T. Chang, E. J. Wherry, A.W. Goldrath // Nat. Immunol. - 2014. -Vol. 15, № 12. - P. 1104-1115. - DOI: 10.1038/ni.3031.
46. Chen, J. Cellular immune responses to severe acute respiratory syndrome coronavirus (SARS-CoV) infection in senescent BALB/c mice: CD4+ T cells are important in control of SARS-CoV infection / J. Chen, Y. F. Lau, E. W. Lamirande, et al. // J. Virol. - 2010. - Vol. 84. - P. 1289-1301. - DOI: 10.1128/JVI.01281-09.
47. Chen, X. Disease severity dictates SARS-CoV-2-specific neutralizing antibody responses in COVID-19 / X. Chen, Z. Pan, S. Yue, et al. // Signal Transduct Target Ther. - 2020. - Vol. 5, № 1. - P. 180. - DOI: 10.1038/s41392-020-00301-9.
48. Cheon, I. S. Immune signatures underlying post-acute COVID-19 lung sequelae / I. S. Cheon, C. Li, Y. M. Son, et al. // Sci. Immunol. - 2021. - Vol. 6, № 65.
- Article eabk1741. - DOI: 10.1126/sciimmunol.abk1741.
49. Choi, A. Safety and immunogenicity of SARS-CoV-2 variant mRNA vaccine boosters in healthy adults: an interim analysis / A. Choi, M. Koch, K. Wu, et al. // Nat. Med. - 2021. - Vol. 27, № 11. - P. 2025-2031. - DOI: 10.1038/s41591-021-01527-y.
50. Choi, Y. S. ICOS receptor instructs T follicular helper cell versus effector cell differentiation via induction of the transcriptional repressor Bcl6 / Y. S. Choi, R. Kageyama, D. Eto, et al. // Immunity. - 2011. - Vol. 34, № 6. - P. 932-946. - DOI: 10.1016/j.immuni.2011.03.023.
51. Chtanova, T. T follicular helper cells express a distinctive transcriptional profile, reflecting their role as non-Th1/Th2 effector cells that provide help for B cells / T. Chtanova, S. G. Tangye, R. Newton, et al. // J. Immunol. - 2004. - Vol. 173, № 1. -P. 68-78. - DOI: 10.4049/jimmunol.173.1.68.
52. Cohen, K. W. Longitudinal analysis shows durable and broad immune memory after SARS-CoV-2 infection with persisting antibody responses and memory B and T cells / K. W. Cohen, S. L. Linderman, Z. Moodie, et al. // Cell Rep. Med. - 2021.
- Vol. 2, № 7. - Article 100354. - DOI: 10.1016/j.xcrm.2021.100354.
53. Collie, S. Effectiveness of BNT162b2 Vaccine against Omicron Variant in South Africa / S. Collie, J. Champion, H. Moultrie, et al. // N. Engl. J. Med. - 2022. -Vol. 386, № 5. - P. 494-496. - DOI: 10.1056/NEJMc2119270.
54. Collier, A. Y. Differential kinetics of immune responses elicited by Covid-19 vaccines / A. Y. Collier, J. Yu, K. McMahan, et al. // N. Engl. J. Med. - 2021. - Vol. 385, № 21. - P. 2010-2012. - DOI: 10.1056/NEJMc2115596.
55. COVID-19 Host Genetics Initiative. Mapping the human genetic architecture of COVID-19 / COVID-19 Host Genetics Initiative // Nature. - 2021. -Vol. 600, № 7889. - P. 472-477. - DOI: 10.1038/s41586-021-03767-x.
56. Crotty, S. Follicular helper CD4 T cells (TFH) / S. Crotty // Annu. Rev. Immunol. - 2011. - Vol. 29. - P. 621-663. - DOI: 10.1146/annurev-immunol-031210-101400.
57. Crotty, S. T Follicular Helper Cell Biology: A Decade of Discovery and Diseases / S. Crotty // Immunity. - 2019. - Vol. 50, № 5. - P. 1132-1148. - DOI: 10.1016/j.immuni.2019.04.011.
58. Dan, J. M. Immunological memory to SARS-CoV-2 assessed for up to eight months after infection / J. M. Dan, J. Mateus, Y. Kato, et al. // Science. - 2021. -Vol. 371, № 6529. - P. eabf4063. - DOI: 10.1126/science.abf4063.
59. Dan, J. M. Immunological memory to SARS-CoV-2 assessed for up to 8 months after infection / J. M. Dan, J. Mateus, Y. Kato, et al. // Science. - 2021. - Vol. 371, № 6529. - P. eabf4063. - DOI: 10.1126/science.abf4063.
60. Dayan, G. H. Efficacy of a monovalent (D614) SARS-CoV-2 recombinant protein vaccine with AS03 adjuvant in adults: a phase 3, multi-country study / G. H. Dayan, N. Rouphael, S. R. Walsh, et al. // EClinicalMedicine. - 2023. - Vol. 64. - P. 102168. - DOI: 10.1016/j.eclinm.2023.102168.
61. de Kleijn, S. IFN-y-stimulated neutrophils suppress lymphocyte proliferation through expression of PD-L1 / S. de Kleijn, J. D. Langereis, J. Leentjens, et al. // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, № 8. - P. e72249. - DOI: 10.1371/journal.pone.0072249.
62. Notarbartolo, S. T-Cell Immune Responses to SARS-CoV-2 Infection and Vaccination / S. Notarbartolo // Vaccines. - 2024. - Vol. 12, No. 10. - Article 1126. -DOI: 10.3390/vaccines12101126.
63. Dey, D. An extended motif in the SARS-CoV-2 spike modulates binding and release of host coatomer in retrograde trafficking / D. Dey, S. Singh, S. Khan, et al. // Commun Biol. - 2022. - Vol. 5, № 1. - P. 115. - DOI: 10.1038/s42003-022-03063-y.
64. Diao, B. Reduction and Functional Exhaustion of T Cells in Patients With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) / B. Diao, C. Wang, Y. Tan, et al. // Front Immunol. - 2020. - Vol. 11. - P. 827. - DOI: 10.3389/fimmu.2020.00827.
65. Domingo, P. The four horsemen of a viral Apocalypse: The pathogenesis of SARS-CoV-2 infection (COVID-19) / P. Domingo, I. Mur, V. Pomar, et al. // EBioMedicine. - 2020. - Vol. 58. - P. 102887. - DOI: 10.1016/j.ebiom.2020.102887.
66. Dudakov, J. A. Interleukin-22: immunobiology and pathology / J. A. Dudakov, A. M. Hanash, M. R. M. van den Brink // Annu. Rev. Immunol. - 2015. -Vol. 33. - P. 747-785. - DOI: 10.1146/annurev-immunol-032414-112123.
67. Ebermeyer, T. Platelet Innate Immune Receptors and TLRs: A Double-Edged Sword / T. Ebermeyer, F. Cognasse, P. Berthelot, et al. // Int J Mol Sci. - 2021. -Vol. 22, № 15. - P. 7894. - DOI: 10.3390/ijms22157894.
68. Edahiro, R. Single-cell analyses and host genetics highlight the role of innate immune cells in COVID-19 severity / R. Edahiro, Y. Shirai, Y. Takeshima, et al. // Nat Genet. - 2023. - Vol. 55, № 5. - P. 753-767. - DOI: 10.1038/s41588-023-01375-1.
69. Ella, R. Efficacy, safety, and lot-to-lot immunogenicity of an inactivated SARS-CoV-2 vaccine (BBV152): interim results of a randomised, double-blind, controlled, phase 3 trial / R. Ella, S. Reddy, W. Blackwelder, et al. // Lancet. - 2021. -Vol. 398, № 10317. - P. 2173-2184. - DOI: 10.1016/S0140-6736(21)02000-6.
70. Eto, D. IL-21 and IL-6 are critical for different aspects of B cell immunity and redundantly induce optimal follicular helper CD4 T cell (Tfh) differentiation / D. Eto, C. Lao, D. DiToro, et al. // PLoS One. - 2011. - Vol. 6, № 3. - P. e17739. - DOI: 10.1371/journal.pone.0017739.
71. Fallet, B. Intradermal skin test with mRNA vaccines as a surrogate marker of T cell immunity in immunocompromised patients / B. Fallet, M. Foglierini, R. Porret, et al. // J Infect. - 2023. - Vol. 87, № 2. - P. 111-119. - DOI: 10.1016/j.j inf.2023.06.005.
72. Ferretti, A. P. Unbiased Screens Show CD8+ T Cells of COVID-19 Patients Recognize Shared Epitopes in SARS-CoV-2 that Largely Reside outside the Spike Protein / A. P. Ferretti, T. Kula, Y. Wang, et al. // Immunity. - 2020. - Vol. 53, № 5. - P. 1095-1107.e3. - DOI: 10.1016/j.immuni.2020.10.006.
73. Fischer, K. Inhibitory effect of tumor cell-derived lactic acid on human T cells / K. Fischer, P. Hoffmann, S. Voelkl, et al. // Blood. - 2007. - Vol. 109, № 9. - P. 3812-3819. - DOI: 10.1182/blood-2006-07-035972.
74. Folegatti, P. M. Safety and immunogenicity of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine against SARS-CoV-2: a preliminary report of a phase 1/2, single-blind, randomised controlled trial / P. M. Folegatti, K. J. Ewer, P. K. Aley, et al. // Lancet. -2020. - Vol. 396, № 10249. - P. 467-478. - DOI: 10.1016/S0140-6736(20)31604-4.
75. Gao, L. The dichotomous and incomplete adaptive immunity in COVID-19 patients with different disease severity / L. Gao, J. Zhou, S. Yang, et al. // Signal Transduct Target Ther. - 2021. - Vol. 6, № 1. - P. 113. - DOI: 10.1038/s41392-021-00525-3.
76. Geretti, A. M. Outcomes of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Related Hospitalization Among People With Human Immunodeficiency Virus (HIV) in the ISARIC World Health Organization (WHO) Clinical Characterization Protocol (UK): A Prospective Observational Study / A. M. Geretti, A. J. Stockdale, S. H. Kelly, et al. // Clin Infect Dis. - 2021. - Vol. 73, № 7. - P. e2095-e2106. - DOI: 10.1093/cid/ciaa1605.
77. Giardino, G. The Impact of SARS-CoV-2 Infection in Patients with Inborn Errors of Immunity: the Experience of the Italian Primary Immunodeficiencies Network (IPINet) / G. Giardino, C. Milito, V. Lougaris, et al. // J Clin Immunol. - 2022. - Vol. 42, № 5. - P. 935-946. - DOI: 10.1007/s10875-022-01264-y.
78. Gladkikh, A. Uninvited Guest: Arrival and Dissemination of Omicron Lineage SARS-CoV-2 in St. Petersburg, Russia / A. Gladkikh, V. Dedkov, A. Sharova, et al. // Microorganisms. - 2022. - Vol. 10, № 8. - P. 1676. - DOI: 10.3390/microorganisms 10081676
79. Goenka, R. Cutting edge: dendritic cell-restricted antigen presentation initiates the follicular helper T cell program but cannot complete ultimate effector differentiation / R. Goenka, L. G. Barnett, J. S. Silver, et al. // J Immunol. - 2011. -Vol. 187, № 3. - P. 1091-1095. - DOI: 10.4049/jimmunol. 1100853.
80. Gong, F. Peripheral CD4+ T cell subsets and antibody response in COVID-19 convalescent individuals / F. Gong, Y. Dai, T. Zheng, et al. // J Clin Invest. - 2020. -Vol. 130, № 12. - P. 6588-6599. - DOI: 10.1172/JCI141054.
81. Gordon, D. E. A SARS-CoV-2 protein interaction map reveals targets for drug repurposing / D. E. Gordon, G. M. Jang, M. Bouhaddou, et al. // Nature. - 2020. -Vol. 583, № 7816. - P. 459-468. - DOI: 10.1038/s41586-020-2286-9.
82. Goudouris, E. S. Outcome of SARS-CoV-2 Infection in 121 Patients with Inborn Errors of Immunity: A Cross-Sectional Study / E. S. Goudouris, F. Pinto-Mariz, L. O. Mendon?a, et al. // J Clin Immunol. - 2021. - Vol. 41, № 7. - P. 1479-1489. -DOI: 10.1007/s10875-021-01066-8.
83. Grifoni, A. Targets of T Cell Responses to SARS-CoV-2 Coronavirus in Humans with COVID-19 Disease and Unexposed Individuals / A. Grifoni, D. Weiskopf, S. I. Ramirez, et al. // Cell. - 2020. - Vol. 181, № 7. - P. 1489-1501.e15. -DOI: 10.1016/j.cell.2020.05.015.
84. Grifoni, A. Sequence Homology and Bioinformatic Approach Can Predict Candidate Targets for Immune Responses to SARS-CoV-2 / J. Sidney, Y. Zhang, S RH. Scheuermann, et al. // Cell Host Microbe. - 2020. - Vol. 27, № 4. - P. 671-680.e2 -DOI: 10.1016/j.chom.2020.03.002
85. Gruell, H. Antibody-mediated neutralization of SARS-CoV-2 / H. Gruell, K. Vanshylla, T. Weber, et al. // Immunity. - 2022. - Vol. 55, № 6. - P. 925-944. -DOI: 10.1016/j.immuni.2022.05.005.
86. Gu, Y. Receptome profiling identifies KREMEN1 and ASGR1 as alternative functional receptors of SARS-CoV-2 / Y. Gu, J. Cao, X. Zhang, et al. // Cell Res. - 2022. - Vol. 32, № 1. - P. 24-37. - DOI: 10.1038/s41422-021-00595-6.
87. Gudbjartsson, D. F. Humoral Immune Response to SARS-CoV-2 in Iceland / D. F. Gudbjartsson, G. L. Norddahl, P. Melsted, et al. // N Engl J Med. - 2020. - Vol. 383, № 18. - P. 1724-1734. - DOI: 10.1056/NEJMoa2026116.
88. Guerrera, G. BNT162b2 vaccination induces durable SARS-CoV-2-specific T cells with a stem cell memory phenotype / G. Guerrera, M. Picozza, S. D'Orso, et al. // Sci Immunol. - 2021. - Vol. 6, № 66. - P. eabl5344. - DOI: 10.1126/sciimmunol.abl5344.
89. Hale, J. S. Memory T follicular helper CD4 T cells / J. S. Hale, R. Ahmed // Front Immunol. - 2015. - Vol. 6. - P. 16. - DOI: 10.3389/fmmu.2015.00016.
90. Hardt, K. Efficacy, safety, and immunogenicity of a booster regimen of Ad26.COV2.S vaccine against COVID-19 (ENSEMBLE2): results of a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial / K. Hardt, A. Vandebosch, J. Sadoff, et al. // Lancet Infect. Dis. - 2022. - Vol. 22, № 12. - P. 1703-1715. - DOI: 10.1016/S1473-3099(22)00506-0.
91. Harker, J. A. Late interleukin-6 escalates T follicular helper cell responses and controls a chronic viral infection / J. A. Harker, G. M. Lewis, L. Mack, E. I. Zuniga // Science. - 2011. - Vol. 334, № 6057. - P. 825-829. - DOI: 10.1126/science.1208421.
92. Heath, P. T. Safety and efficacy of NVX-CoV2373 Covid-19 vaccine / P. T. Heath, E. P. Galiza, D. N. Baxter, et al. // N. Engl. J. Med. - 2021. - Vol. 385, № 13.
- P. 1172-1183. - DOI: 10.1056/NEJMoa2107659.
93. Helal, M. A. Molecular basis of the potential interaction of SARS-CoV-2 spike protein to CD147 in COVID-19 associated-lymphopenia / M. A. Helal, S. Shouman, A. Abdelwaly, et al. // J. Biomol. Struct. Dyn. - 2022. - Vol. 40, № 3. - P. 1109-1119. - DOI: 10.1080/07391102.2020.1822208.
94. Hoffmann, M. SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically proven protease inhibitor / M. Hoffmann, H. KleineWeber, S. Schroeder, et al. // Cell. - 2020. - Vol. 181, № 2. - P. 271-280.e8. - DOI: 10.1016/j.cell.2020.02.052.
95. Hoffmann, M. Novel SARS-CoV-2 receptors: ASGR1 and KREMEN1 / M. Hoffmann, S. Pöhlmann // Cell Res. - 2022. - Vol. 32, № 1. - P. 1-2. - DOI: 10.1038/s41422-021-00603-9.
96. Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. Tonix Pharmaceuticals announces IND clearance for skin test (TNX-2100) to measure SARS-CoV-2 exposure and Tcell immunity [Электронный ресурс] // News & Events: Press Releases. -CHATHAM, N.J., 14 Dec 2021. - Режим доступа: https://ir.tonixpharma.com/news-events/press-releases/detail/1293/tonix-pharmaceuticals-announces-ind-clearance-for-skin-test (дата обращения: 06.07.2024).
97. HO'Laughlin, J. P. Evaluation of longitudinal SARS-CoV-2 RNA shedding in nasopharyngeal samples and follow-up RT-PCR testing in recovering COVID-19 patients / J. P. HO'Laughlin, J. H. Hoofnagle, M. Sullivan, R. Gaur // medRxiv. - 2021.
- 17 Dec. - DOI: 10.1101/2021.12.17.21267976.
98. Health World Organization. COVID-19 vaccine tracker and landscape [Электронный ресурс] / Health World Organization // WHO Blueprint R&D. -
Обновляется два раза в неделю (по состоянию на 30 марта 2023) - Режим доступа: https: //www.who. int/teams/blueprint/covid-19/covid- 19-vaccine-tracker-and-landscape (дата обращения: 30.03.2023).
99. Huang, C. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China / C. Huang, Y. Wang, X. Li, et al. // Lancet. - 2020. -Vol. 395, № 10223. - P. 497-506. - DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30183-5.
100. Huang, W. The inflammatory factors associated with disease severity to predict COVID-19 progression / W. Huang, M. Li, G. Luo, et al. // J. Immunol. - 2021.
- Vol. 206, № 7. - P. 1597-1608. - DOI: 10.4049/jimmunol.2001327.
101. Huebner, R. E. The tuberculin skin test / R. E. Huebner, M. F. Schein, J. B. Jr. Bass // Clin. Infect. Dis. - 1993. - Vol. 17, № 6. - P. 968-975. - DOI: 10.1093/clinids/17.6.968.
102. Iyer, A. S. Persistence and decay of human antibody responses to the receptor binding domain of SARS-CoV-2 spike protein in COVID-19 patients / A. S. Iyer, F. K. Jones, A. Nodoushani, et al. // Sci. Immunol. - 2020. - Vol. 5, № 52. -Article eabe0367. - DOI: 10.1126/sciimmunol.abe0367.
103. Iyer, S. S. Identification of novel markers for mouse CD4(+) T follicular helper cells / S. S. Iyer, D. R. Latner, M. J. Zilliox, et al. // Eur. J. Immunol. - 2013. -Vol. 43, № 12. - P. 3219-3232. - DOI: 10.1002/eji.201343469.
104. Jackson, C. B. Mechanisms of SARS-CoV-2 entry into cells / C. B. Jackson, M. Farzan, B. Chen, H. Choe // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2022. - Vol. 23, № 1. - P. 3-20. - DOI: 10.1038/s41580-021 -00418-x.
105. Juno, J. A. Humoral and circulating follicular helper T cell responses in recovered patients with COVID-19 / J. A. Juno, H. X. Tan, W. S. Lee, et al. // Nat. Med.
- 2020. - Vol. 26, № 9. - P. 1428-1434. - DOI: 10.1038/s41591-020-0995-0.
106. Kalish, R. S. Molecular mechanisms of CD8+ T cell-mediated delayed hypersensitivity: implications for allergies, asthma, and autoimmunity / R. S. Kalish, P. W. Askenase // J. Allergy Clin. Immunol. - 1999. - Vol. 103, № 2 Pt 1. - P. 192-199. -DOI: 10.1016/s0091 -6749(99)70489-6.
107. Kaneko, N. Temporal changes in T cell subsets and expansion of cytotoxic CD4+ T cells in the lungs in severe COVID-19 / N. Kaneko, J. Boucau, H. H. Kuo, et al. // Clin. Immunol. - 2022. - Vol. 237. - Article 108991. - DOI: 10.1016/j.clim.2022.108991.
108. Karki, R. Synergism of TNF-a and IFN-y triggers inflammatory cell death, tissue damage, and mortality in SARS-CoV-2 infection and cytokine shock syndromes / R. Karki, B. R. Sharma, S. Tuladhar, et al. // Cell. - 2021. - Vol. 184, № 1. - P. 149-168.e17. - DOI: 10.1016/j.cell.2020.11.025.
109. Khoo, N. K. H. Differential immunogenicity of homologous versus heterologous boost in Ad26.COV2.S vaccine recipients / N. K. H. Khoo, J. M. E. Lim,
U. S. Gill, et al. // Med. - 2022. - Vol. 3, № 2. - P. 104-118.e4. - DOI: 10.1016/j.medj.2021.12.004.
110. Kolla, E. COVID-19 hospitalization in solid organ transplant recipients on immunosuppressive therapy / E. Kolla, A. Weill, M. Zaidan, et al. // JAMA Netw. Open. - 2023. - Vol. 6, № 11. - Article e2342006. - DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2023.42006.
111. Korobova, Z. R. Macrophage-derived chemokine MDC/CCL22: an ambiguous finding in COVID-19 / Z. R. Korobova, N. A. Arsentieva, A. A. Totolian // Int. J. Mol. Sci. - 2023. - Vol. 24, № 17. - Article 13083. - DOI: 10.3390/ijms241713083.
112. Korobova, Z. R. Changes in anti-SARS-CoV-2 IgG subclasses over time and in association with disease severity / Z. R. Korobova, E. V. Zueva, N. A. Arsentieva, et al. // Viruses. - 2022. - Vol. 14, № 5. - Article 941. - DOI: 10.3390/v14050941.
113. Kozlovskaya, L. I. Long-term humoral immunogenicity, safety and protective efficacy of the inactivated vaccine against COVID-19 (Covivac) in preclinical studies / L. I. Kozlovskaya, A. N. Pinaeva, G. M. Ignatiev, et al. // Emerg Microbes Infect. - 2021. - Vol. 10, No. 1. - P. 1790-1806. - DOI: 10.1080/22221751.2021.1971569.
114. Krämer, B. Early IFN-a signatures and persistent dysfunction are distinguishing features of NK cells in severe COVID-19 / B. Krämer, R. Knoll, L. Bonaguro, et al. // Immunity. - 2021. - Vol. 54, № 11. - P. 2650-2669.e14. - DOI: 10.1016/j.immuni.2021.09.002.
115. Krammer F. SARS-CoV-2 vaccines in development / F. Krammer // Nature. - 2020. - Vol. 586. - P. 516-527. - DOI: 10.1038/s41586-020-2798-3.
116. Kreuzberger, N. Immunity after COVID-19 vaccination in people with higher risk of compromised immune status: a scoping review / N. Kreuzberger, C. Hirsch, M. Andreas, et al. // Cochrane Database Syst Rev. - 2022. - Vol. 8, № 8. -Article CD015021. - DOI: 10.1002/14651858.CD015021.
117. Laczko, D. A Single Immunization with Nucleoside-Modified mRNA Vaccines Elicits Strong Cellular and Humoral Immune Responses against SARS-CoV-2 in Mice / D. Laczko, M. J. Hogan, S. A. Toulmin, et al. // Immunity. - 2020. - Vol. 53, No. 4. - P. 724-732.e7. - DOI: 10.1016/j.immuni.2020.07.019.
118. Landolina, N. TLR2/4 are novel activating receptors for SARS-CoV-2 spike protein on NK cells / N. Landolina, B. Ricci, I. Veneziani, et al. // Front Immunol. - 2024. - Vol. 15. - Article 1368946. - DOI: 10.3389/fimmu.2024.1368946.
119. Langer-Gould, A. Multiple sclerosis, rituximab, and COVID-19 / A. Langer-Gould, J. B. Smith, B. H. Li; KPSC MS Specialist Group // Ann Clin Transl Neurol. - 2021. - Vol. 8, No. 4. - P. 938-943. - DOI: 10.1002/acn3.51342.
120. Law, J. C. Persistence of T Cell and Antibody Responses to SARS-CoV-2 Up to 9 Months after Symptom Onset / J. C. Law, M. Girard, G. Y. C. Chao, et al. // J Immunol. - 2022. - Vol. 208, No. 2. - P. 429-443. - DOI: 10.4049/jimmunol.2100727.
121. Lazarus, R. Safety and immunogenicity of the inactivated whole-virus adjuvanted COVID-19 vaccine VLA2001: A randomized, dose escalation, double-blind phase 1/2 clinical trial in healthy adults / R. Lazarus, C. Taucher, C. Brown, et al. // J Infect. - 2022. - Vol. 85, No. 3. - P. 306-317. - DOI: 10.1016/j.jinf.2022.06.009.
122. Le Bert N. SARS-CoV-2-specific T cell immunity in cases of COVID-19 and SARS, and uninfected controls / N. Le Bert, A.T. Tan, K. Kunasegaran, et al. // Nature. - 2020. - Vol. 584, No. 7821. - P. 457-462. - DOI: 10.1038/s41586-020-2550-z.
123. Li C.K. T cell responses to whole SARS coronavirus in humans / C.K. Li, H. Wu, H. Yan, et al. // J Immunol. - 2008. - Vol. 181, No. 8. - P. 5490-5500. - DOI: 10.4049/jimmunol.181.8.5490.
124. Li D. Immune dysfunction leads to mortality and organ injury in patients with COVID-19 in China: insights from ERS-COVID-19 study / D. Li, Y. Chen, H. Liu, et al. // Signal Transduct Target Ther. - 2020. - Vol. 5, No. 1. - Article 62. - DOI: 10.1038/s41392-020-0163-5.
125. Li Y. Development of double-positive thymocytes at single-cell resolution / Y. Li, K. Li, L. Zhu, et al. // Genome Med. - 2021. - Vol. 13, Article 49. - DOI: 10.1186/s13073-021-00861-7.
126. Liao M. Single-cell landscape of bronchoalveolar immune cells in patients with COVID-19 / M. Liao, Y. Liu, J. Yuan, et al. // Nat. Med. - 2020. - Vol. 26. - P. 842-844. - DOI: 10.1038/s41591-020-0901-9.
127. Lind Enoksson S. A flow cytometry-based proliferation assay for clinical evaluation of T-cell memory against SARS-CoV-2 / S. Lind Enoksson, P. Bergman, J. Klingström, et al. // J Immunol Methods. - 2021. - Vol. 499. - Article 113159. - DOI: 10.1016/j.jim.2021.113159.
128. Lippi G. Updates on laboratory investigations in coronavirus disease 2019 (COVID-19) / G. Lippi, B.M. Henry, F. Sanchis-Gomar, C. Mattiuzzi // Acta Biomed. -2020. - Vol. 91, No. 3. - Article e2020030. - DOI: 10.23750/abm.v91i3.10187.
129. Lipsitch M. Cross-reactive memory T cells and herd immunity to SARS-CoV-2 / M. Lipsitch, Y.H. Grad, A. Sette, S. Crotty // Nat. Rev. Immunol. - 2020. -Vol. 20. - P. 709-713. - DOI: 10.1038/s41577-020-00460-4.
130. Logunov D.Y. Safety and efficacy of an rAd26 and rAd5 vector-based heterologous prime-boost COVID-19 vaccine: an interim analysis of a randomised controlled phase 3 trial in Russia / D.Y. Logunov, I.V. Dolzhikova, D.V. Shcheblyakov, et al. // Lancet. - 2021. - Vol. 397, No. 10275. - P. 671-681. - DOI: 10.1016/S0140-6736(21)00234-8.
131. Long Q.-X. Antibody responses to SARS-CoV-2 in patients with COVID-19 / Q.-X. Long, B.-Z. Liu, H.-J. Deng, et al. // Nat. Med. - 2020. - Vol. 26. - P. 845848. - DOI: 10.1038/s41591-020-0897-1.
132. Lu L.L. Beyond binding: antibody effector functions in infectious diseases / L.L. Lu, T.J. Suscovich, S.M. Fortune, G. Alter // Nat. Rev. Immunol. - 2018. - Vol. 18. - P. 46-61. - DOI: 10.1038/nri.2017.106.
133. Lu R. Genomic characterisation and epidemiology of 2019 novel coronavirus: implications for virus origins and receptor binding / R. Lu, X. Zhao, J. Li, et al. // Lancet. - 2020. - Vol. 395, No. 10224. - P. 565-574. - DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30251-8.
134. Lucas C. Delayed production of neutralizing antibodies correlates with fatal COVID-19 / C. Lucas, J. Klein, M.E. Sundaram, et al. // Nat. Med. - 2021. - Vol. 27, No. 7. - P. 1178-1186. - DOI: 10.1038/s41591-021-01355-0.
135. Lynch K.L. Magnitude and kinetics of anti-severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 antibody responses and their relationship to disease severity / K.L. Lynch, J.D. Whitman, N.P. Lacanienta, et al. // Clin. Infect. Dis. - 2021. - Vol. 72, No. 2. - P. 301-308. - DOI: 10.1093/cid/ciaa979.
136. Ma C.S. Early commitment of naïve human CD4(+) T cells to the T follicular helper (T(FH)) cell lineage is induced by IL-12/ C.S. Ma, S. Suryani, D.T. Avery, et al. // Immunol. Cell Biol. - 2009. - Vol. 87, No. 8. - P. 590-600. - DOI: 10.1038/icb.2009.64.
137. MacLeod M.K. CD4 memory T cells: what are they and what can they do? / M.K. MacLeod, E.T. Clambey, J.W. Kappler, P. Marrack // Semin. Immunol. - 2009.
- Vol. 21, No. 2. - P. 53-61. - DOI: 10.1016/j.smim.2009.02.006.
138. Maeda K. IL-6 blocks a discrete early step in lymphopoiesis / K. Maeda, Y. Baba, Y. Nagai, et al. // Blood. - 2005. - Vol. 106, No. 3. - P. 879-885. - DOI: 10.1182/blood-2005-02-0456.
139. Mangelinck A. Characterization of CD4+ and CD8+ T cells responses in the mixed lymphocyte reaction by flow cytometry and single cell RNA sequencing / A. Mangelinck, A. Dubuisson, E. Becht, et al.// Front. Immunol. - 2024. - Vol. 14. -Article 1320481. - DOI: 10.3389/fimmu.2023.1320481.
140. Mantovani S. TLRs: innate immune sentries against SARS-CoV-2 infection / S. Mantovani, B. Oliviero, S. Varchetta, et al. // Int. J. Mol. Sci. - 2023. -Vol. 24, No. 9. - Article 8065. - DOI: 10.3390/ijms24098065.
141. Marcotte H. Immunity to SARS-CoV-2 up to 15 months after infection / H. Marcotte, A. Piralla, F. Zuo, et al. // iScience. - 2022. - Vol. 25, No. 2. - Article 103743. - DOI: 10.1016/j.isci.2022.103743.
142. Marsh S.G.E. The HLA FactsBook. — Amsterdam: Academic Press, 2000.
— 564 c.
143. Marzi A. DC-SIGN and DC-SIGNR interact with the glycoprotein of Marburg virus and the S protein of severe acute respiratory syndrome Coronavirus / A. Marzi, T. Gramberg., G. Simmons, et al. // J. Virol. - 2004. - Vol. 78, No. 21. - P. 12090-12095. - DOI: 10.1128/JVI.78.21.12090-12095.2004.
144. Mateus J. Low-dose mRNA-1273 COVID-19 vaccine generates durable memory enhanced by cross-reactive T cells / J. Mateus, J.M. Dan, Z. Zhang, et al. // Science. - 2021. - Vol. 374, No. 6566. - Article eabj9853. - DOI: 10.1126/science.abj9853.
145. Maucourant C. Natural killer cell immunotypes related to COVID-19 disease severity / C. Maucourant, I. Filipovic, A. Ponzetta, et al. // Sci. Immunol. -2020. - Vol. 5, No. 50. - Article eabd6832. - DOI: 10.1126/sciimmunol.abd6832.
146. McDonald J.T. Role of miR-2392 in driving SARS-CoV-2 infection / J.T. McDonald, F.J. Enguita, D. Taylor, et al. // Cell Rep. - 2021. - Vol. 37, No. 3. - Article 109839. - DOI: 10.1016/j.celrep.2021.109839.
147. McKay K.A. Rituximab infusion timing, cumulative dose, and hospitalization for COVID-19 in persons with multiple sclerosis in Sweden / K.A. McKay, F. Piehl, S. Englund, et al. // JAMA Netw. Open. - 2021. - Vol. 4, No. 12. -Article e2136697. - DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2021.36697.
148. Meckiff B.J. Imbalance of regulatory and cytotoxic SARS-CoV-2-reactive CD4+ T cells in COVID-19 / B.J. Meckiff, C. Ramírez-Suástegui, V. Fajardo, et al. // Cell. - 2020. - Vol. 183, No. 6. - P. 1340-1353.e16. - DOI: 10.1016/j.cell.2020.10.001.
149. Melo A.K.G. Biomarkers of cytokine storm as red flags for severe and fatal COVID-19 cases: A living systematic review and meta-analysis / A.K.G. Melo, K.M. Milby, A.L.M.A. Caparroz, et al. // PLoS One. - 2021. - Vol. 16, No. 6. - Article e0253894. - DOI: 10.1371/journal.pone.0253894.
150. Meyts I. Coronavirus disease 2019 in patients with inborn errors of immunity: An international study / I. Meyts, G. Bucciol, I. Quinti, et al. // J. Allergy Clin. Immunol. - 2021. - Vol. 147, No. 2. - P. 520-531. - DOI: 10.1016/j.jaci.2020.09.010.
151. Minkoff J.M. Innate immune evasion strategies of SARS-CoV-2 / J.M. Minkoff, B. tenOever // Nat. Rev. Microbiol. - 2023. - Vol. 21, No. 3. - P. 178-194. -DOI: 10.1038/s41579-022-00839-1.
152. Montero-Escribano P. Anti-CD20 and COVID-19 in multiple sclerosis and related disorders: A case series of 60 patients from Madrid, Spain / P. Montero-Escribano, J. Matías-Guiu, P. Gómez-Iglesias, et al.// Mult. Scler. Relat. Disord. - 2020. - Vol. 42. - Article 102185. - DOI: 10.1016/j.msard.2020.102185.
153. Moreno-Eutimio M.A. Bioinformatic analysis and identification of single-stranded RNA sequences recognized by TLR7/8 in the SARS-CoV-2, SARS-CoV, and MERS-CoV genomes / M.A. Moreno-Eutimio, C. López-Macías, R. Pastelin-Palacios //
Microbes Infect. - 2020. - Vol. 22, No. 4-5. - P. 226-229. - DOI: 10.1016/j.micinf.2020.04.009.
154. Mudd P.A. SARS-CoV-2 mRNA vaccination elicits a robust and persistent T follicular helper cell response in humans / P.A. Mudd, A.A. Minervina, M.V. Pogorelyy, et al. // Cell. - 2022. - Vol. 185, No. 4. - P. 603-613.e15. - DOI: 10.1016/j.cell.2021.12.026.
155. Narowski T.M. SARS-CoV-2 mRNA vaccine induces robust specific and cross-reactive IgG and unequal neutralizing antibodies in naive and previously infected people / T.M. Narowski, K. Raphel, L.E. Adams, et al. // Cell Rep. - 2022. - Vol. 38, No. 5. - Article 110336. - DOI: 10.1016/j.celrep.2022.110336.
156. Nechipurenko Y.D. The role of acidosis in the pathogenesis of severe forms of COVID-19 / Y.D. Nechipurenko, D.A. Semyonov, I.A. Lavrinenko, et al. // Biology (Basel). - 2021. - Vol. 10, No. 9. - Article 852. - DOI: 10.3390/biology10090852.
157. Nelde A. SARS-CoV-2-derived peptides define heterologous and COVID-19-induced T cell recognition / A. Nelde, T. Bilich, J.S. Heitmann, et al. // Nat. Immunol. - 2021. - Vol. 22, No. 1. - P. 74-85. - DOI: 10.1038/s41590-020-00808-x.
158. Ng O.W. Memory T cell responses targeting the SARS coronavirus persist up to 11 years post-infection / O.W. Ng, A. Chia, A.T. Tan, et al. // Vaccine. - 2016. -Vol. 34, No. 17. - P. 2008-2014. - DOI: 10.1016/j.vaccine.2016.02.063.
159. Ning B. Evaluation of SARS-CoV-2-Specific T-Cell Activation with a Rapid On-Chip IGRA / B. Ning, S. Chandra, J. Rosen, et al. // ACS Nano. - 2023. -Vol. 17, No. 2. - P. 1206-1216. - DOI: 10.1021/acsnano.2c09018.
160. Nizamudeen Z.A. Structural assessment of SARS-CoV2 accessory protein ORF7a predicts LFA-1 and Mac-1 binding potential / Z.A. Nizamudeen, E.R. Xu, V. Karthik, et al. // Biosci. Rep. - 2021. - Vol. 41, No. 1. - P. BSR20203837. - DOI: 10.1042/BSR20203837.
161. Nomura L. Standardization and optimization of multiparameter intracellular cytokine staining / L. Nomura, V.C. Maino, H.T. Maecker // Cytometry A. - 2008. - Vol. 73, No. 11. - P. 984-991. - DOI: 10.1002/cyto.a.20602.
162. Novi G. COVID-19 in a MS patient treated with ocrelizumab: does immunosuppression have a protective role? / G. Novi, M. Mikulska, F. Briano, et al. // Mult. Scler. Relat. Disord. - 2020. - Vol. 42. - P. 102120. - DOI: 10.1016/j.msard.2020.102120.
163. Oja A.E. Divergent SARS-CoV-2-specific T- and B-cell responses in severe but not mild COVID-19 patients / A.E. Oja, A. Saris, C.A. Ghandour, et al. // Eur. J. Immunol. - 2020. - Vol. 50, No. 12. - P. 1998-2012. - DOI: 10.1002/eji.202048908.
164. Painter M.M. Rapid induction of antigen-specific CD4+ T cells is associated with coordinated humoral and cellular immunity to SARS-CoV-2 mRNA
vaccination / Painter M.M., Mathew D., Goel R.R., et al. // Immunity. - 2021. - Vol. 54, No. 9. - P. 2133-2142.e3. - DOI: 10.1016/j.immuni.2021.08.001.
165. Pajon R. SARS-CoV-2 Omicron Variant Neutralization after mRNA-1273 Booster Vaccination / R. Pajon, N.A. Doria-Rose, X. Shen, et al. // N. Engl. J. Med. -2022. - Vol. 386, No. 11. - P. 1088-1091. - DOI: 10.1056/NEJMc2119912.
166. Palestra F. SARS-CoV-2 Spike Protein Activates Human Lung Macrophages / F. Palestra, R. Poto, R. Ciardi, et al. // Int. J. Mol. Sci. - 2023. - Vol. 24, No. 3. - P. 3036. - DOI: 10.3390/ijms24033036.
167. Penaloza H.F. Neutrophils and lymphopenia, an unknown axis in severe COVID-19 disease / H.F. Penaloza, J.S. Lee, P. Ray // PLoS Pathog. - 2021. - Vol. 17, No. 9. - P. e1009850. - DOI: 10.1371/journal.ppat.1009850.
168. Peng Y. Broad and strong memory CD4+ and CD8+ T cells induced by SARS-CoV-2 in UK convalescent individuals following COVID-19 / Y. Peng, A.J. Mentzer, G. Liu, et al. // Nat. Immunol. - 2020. - Vol. 21, No. 11. - P. 1336-1345. -DOI: 10.1038/s41590-020-0782-6.
169. Piccoli L. Mapping Neutralizing and Immunodominant Sites on the SARS-CoV-2 Spike Receptor-Binding Domain by Structure-Guided High-Resolution Serology / L. Piccoli, Y.-J. Park, M.A. Tortorici, et al. // Cell. - 2020. - Vol. 183. - P. 1024-1042.e21. - DOI: 10.1016/j.cell.2020.09.037.
170. Pocock S.J. Diurnal variations in serum biochemical and haematological measurements / S.J. Pocock, D. Ashby, A.G. Shaper, et al // J. Clin. Pathol. - 1989. -Vol. 42, No. 2. - P. 172-179. - DOI: 10.1136/jcp.42.2.172.
171. Polack F.P. Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine / F.P. Polack, S.J. Thomas, N. Kitchin, et al. // N. Engl. J. Med. - 2020. - Vol. 383, No. 27. - P. 2603-2615. - DOI: 10.1056/NEJMoa2034577.
172. Poon M.M.L. SARS-CoV-2 infection generates tissue-localized immunological memory in humans / M.M.L. Poon, K. Rybkina, Y. Kato, et al. // Sci. Immunol. - 2021. - Vol. 6, No. 65. - P. eabl9105. - DOI: 10.1126/sciimmunol.abl9105.
173. Pozzetto B. Immunogenicity and efficacy of heterologous ChAdOx1-BNT162b2 vaccination / B. Pozzetto, V. Legros, S. Djebali, et al. // Nature. - 2021. -Vol. 600, No. 7890. - P. 701-706. - DOI: 10.1038/s41586-021-04120-y.
174. Premkumar L. The receptor binding domain of the viral spike protein is an immunodominant and highly specific target of antibodies in SARS-CoV-2 patients / L. Premkumar, B. Segovia-Chumbez, R. Jadi, et al. // Sci. Immunol. - 2020. - Vol. 5. - P. eabc8413. - DOI: 10.1126/sciimmunol.abc8413.
175. Primorac D. Adaptive Immune Responses and Immunity to SARS-CoV-2 / D. Primorac, K. Vrdoljak, P. Brlek, et al. // Front. Immunol. - 2022. - Vol. 13. - P. 848582. - DOI: 10.3389/fimmu.2022.848582.
176. Puranik A. Comparison of two highly-effective mRNA vaccines for COVID-19 during periods of Alpha and Delta variant prevalence / A. Puranik, P.J.
Lenehan, E. Silvert, et al. // medRxiv [Preprint]. - 2021. - P. 2021.08.06.21261707. -DOI: 10.1101/2021.08.06.21261707.
177. Qian Y. Direct Activation of Endothelial Cells by SARS-CoV-2 Nucleocapsid Protein Is Blocked by Simvastatin / Y. Qian, T. Lei, P.S. Patel, et al. // J. Virol. - 2021. - Vol. 95, No. 23. - P. e0139621. - DOI: 10.1128/JVI.01396-21.
178. Rabdano S.O. N-protein vaccine is effective against COVID-19: Phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial / S.O. Rabdano, E.A. Ruzanova, A.E. Vertyachikh, et al. // J. Infect. - 2024. - Vol. 89, No. 5. - P. 106288. -DOI: 10.1016/j.jinf.2024.106288.
179. Rando H.M. The Coming of Age of Nucleic Acid Vaccines during COVID-19 / H.M. Rando, R. Lordan, L. Kolla, et al. // mSystems. - 2023. - Vol. 8, No. 2. - P. e0092822. - DOI: 10.1128/msystems.00928-22.
180. Ren X. COVID-19 immune features revealed by a large-scale single-cell transcriptome atlas / X. Ren, W. Wen, X. Fan, et al. // Cell. - 2021. - Vol. 184, No. 7. -P. 1895-1913.e19. - DOI: 10.1016/j.cell.2021.01.053.
181. Reusch N. Neutrophils in COVID-19 / N. Reusch, E. De Domenico, L. Bonaguro, et al. // Front. Immunol. - 2021. - Vol. 12. - P. 652470. - DOI: 10.3389/fimmu.2021.652470.
182. Reynolds J.M. Toll-like receptor regulation of effector T lymphocyte function / J.M. Reynolds, C. Dong. // Trends Immunol. - 2013. - Vol. 34, No. 10. - P. 511-519. - DOI: 10.1016/j.it.2013.06.003.
183. Rijkers G. Differences in Antibody Kinetics and Functionality Between Severe and Mild Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Infections / G. Rijkers, J.L. Murk, B. Wintermans, et al. // J. Infect. Dis. - 2020. - Vol. 222, No. 8. - P. 1265-1269. - DOI: 10.1093/infdis/jiaa463.
184. Ripperger T.J. Orthogonal SARS-CoV-2 Serological Assays Enable Surveillance of Low-Prevalence Communities and Reveal Durable Humoral Immunity / T.J. Ripperger, J.L. Uhrlaub, M. Watanabe, et al. // Immunity. - 2020. - Vol. 53. - P. 925-933.e4. - DOI: 10.1016/j.immuni.2020.10.004.
185. Robbiani D.F. Convergent antibody responses to SARS-CoV-2 in convalescent individuals / D.F. Robbiani, C. Gaebler, F. Muecksch, et al. // Nature. -2020. - Vol. 584. - P. 437-442. - DOI: 10.1038/s41586-020-2456-9.
186. Rodda L.B. Imprinted SARS-CoV-2-specific memory lymphocytes define hybrid immunity / L.B. Rodda, P.A. Morawski, K.B. Pruner, et al. // Cell. - 2022. -Vol. 185, No. 9. - P. 1588-1601.e14. - DOI: 10.1016/j.cell.2022.03.018.
187. Rodda L.B. Functional SARS-CoV-2-Specific Immune Memory Persists after Mild COVID-19 / L.B. Rodda, J. Netland, L. Shehata, et al. // Cell. - 2021. - Vol. 184, No. 1. - P. 169-183.e17. - DOI: 10.1016/j.cell.2020.11.029.
188. Rogers T.F. Isolation of potent SARS-CoV-2 neutralizing antibodies and protection from disease in a small animal model / T.F. Rogers, F. Zhao, D. Huang, et al. // Science. - 2020. - Vol. 369. - P. 956-963. - DOI: 10.1126/science.abc7520.
189. Röltgen K. Defining the features and duration of antibody responses to SARS-CoV-2 infection associated with disease severity and outcome / K. Röltgen, A.E. Powell, O.F. Wirz, et al. // Sci. Immunol. - 2020. - Vol. 5, No. 54. - P. eabe0240. -DOI: 10.1126/sciimmunol.abe0240.
190. Rosenberg E.S. Covid-19 Vaccine Effectiveness in New York State / E.S. Rosenberg, V. Dorabawila, D. Easton, et al. // N. Engl. J. Med. - 2022. - Vol. 386, No. 2. - P. 116-127. - DOI: 10.1056/NEJMoa2116063.
191. Rydyznski Moderbacher C. Antigen-Specific Adaptive Immunity to SARS-CoV-2 in Acute COVID-19 and Associations with Age and Disease Severity / C. Rydyznski Moderbacher, S.I. Ramirez, J.M. Dan, et al. // Cell. - 2020. - Vol. 183, No. 4. - P. 996-1012.e19. - DOI: 10.1016/j.cell.2020.09.038.
192. Ryzhikov A.B. Assessment of Safety and Prophylactic Efficacy of the EpiVacCorona Peptide Vaccine for COVID-19 Prevention (Phase III) / A.B. Ryzhikov, E.A. Ryzhikov, M.P. Bogryantseva, et.al// Vaccines (Basel). - 2023. - Vol. 11, No. 5. -P. 998. - DOI: 10.3390/vaccines11050998.
193. Sadoff J. Safety and Efficacy of Single-Dose Ad26.COV2.S Vaccine against Covid-19 / J. Sadoff, G. Gray, A. Vandebosch, et al. // N. Engl. J. Med. - 2021.
- Vol. 384, No. 23. - P. 2187-2201. - DOI: 10.1056/NEJMoa2101544.
194. Sadoff J. Final Analysis of Efficacy and Safety of Single-Dose Ad26.COV2.S / J. Sadoff, G. Gray, A. Vandebosch, et al. // N Engl J Med. - 2022. -Vol. 386, No. 9. - P. 847-860. - DOI: 10.1056/NEJMoa2117608.
195. Safavi F. B-cell depleting therapies may affect susceptibility to acute respiratory illness among patients with Multiple Sclerosis during the early COVID-19 epidemic in Iran / F. Safavi F, B. Nourbakhsh, A.R. Azimi. // Mult. Scler. Relat. Disord.
- 2020. - Vol. 43. - P. 102195. - DOI: 10.1016/j.msard.2020.102195.
196. Sakharkar M. Prolonged evolution of the human B cell response to SARS-CoV-2 infection / M. Sakharkar, C.G. Rappazzo, W.F. Wieland-Alter, et al. // Sci Immunol. - 2021. - Vol. 6, No. 56. - P. eabg6916. - DOI: 10.1126/sciimmunol.abg6916.
197. Salvi V. SARS-CoV-2-associated ssRNAs activate inflammation and immunity via TLR7/8 / V. Salvi, H.O. Nguyen, F. Sozio, et al. // JCI Insight. - 2021. -Vol. 6, No. 18. - P. e150542. - DOI: 10.1172/jci.insight.150542.
198. Sariol A. SARS-CoV-2 takes its Toll / A. Sariol, S. Perlman. // Nat Immunol. - 2021. - Vol. 22, No. 7. - P. 801-802. - DOI: 10.1038/s41590-021-00962-w.
199. Schmidt T. Immunogenicity and reactogenicity of heterologous ChAdOxl nCoV-19/mRNA vaccination / T. Schmidt, V. Klemis, D. Schub, et al. // Nat Med. -2021. - Vol. 27, No. 9. - P. 1530-1535. - DOI: 10.1038/s41591-021-01464-w.
200. Schmitt, N. The cytokine TGF-ß co-opts signaling via STAT3-STAT4 to promote the differentiation of human TFH cells / N. Schmitt, Y. Liu, S.E. Bentebibel, et al. // Nat. Immunol. - 2014. - Vol. 15, No. 9. - P. 856-865. - DOI: 10.1038/ni.2947.
201. Schulien, I. Characterization of pre-existing and induced SARS-CoV-2-specific CD8+ T cells / I. Schulien, J. Kemming, V. Oberhardt, et al. // Nat. Med. -2021. - Vol. 27, No. 1. - P. 78-85. - DOI: 10.1038/s41591-020-01143-2.
202. Schürch, C.M. Cytotoxic CD8+ T cells stimulate hematopoietic progenitors by promoting cytokine release from bone marrow mesenchymal stromal cells / C.M. Schürch, C. Riether, A.F. Ochsenbein // Cell Stem Cell. - 2014. - Vol. 14, No. 4. - P. 460-472. - DOI: 10.1016/j.stem.2014.01.002.
203. Schwarzkopf, S. Cellular Immunity in COVID-19 Convalescents with PCR-Confirmed Infection but with Undetectable SARS-CoV-2-Specific IgG / S. Schwarzkopf, A. Krawczyk, D. Knop et al. // Emerg. Infect. Dis. - 2021. - Vol. 27. -DOI: 10.3201/2701.203772.
204. Sefik, E. Inflammasome activation in infected macrophages drives COVID-19 pathology / E. Sefik, R. Qu, C. Junqueira et al. // Nature. - 2022. - Vol. 606, No. 7914. - P. 585-593. - DOI: 10.1038/s41586-022-04802-1.
205. Sekine, T. Robust T Cell Immunity in Convalescent Individuals with Asymptomatic or Mild COVID-19 / T. Sekine, A. Perez-Potti, O. Rivera-Ballesteros et al. // Cell. - 2020. - Vol. 183, No. 1. - P. 158-168.e14. - DOI: 10.1016/j.cell.2020.08.017.
206. Sette, A. Adaptive immunity to SARS-CoV-2 and COVID-19 / A. Sette, S. Crotty // Cell. - 2021. - Vol. 184, No. 4. - P. 861-880. - DOI: 10.1016/j.cell.2021.01.007.
207. Sette, A. Immunological memory to SARS-CoV-2 infection and COVID-19 vaccines / A. Sette, S. Crotty // Immunol. Rev. - 2022. - Vol. 310, No. 1. - P. 27-46. - DOI: 10.1111/imr.13089.
208. Shaukat, I. Atraumatic splenic rupture due to COVID-19 infection / I. Shaukat, R. Khan, L. Diwakar, et al. // Clin. Infect. Pract. - 2021. - Vol. 10. - P. 100042. - DOI: 10.1016/j.clinpr.2020.100042.
209. Shouman, S. SARS-CoV-2-associated lymphopenia: possible mechanisms and the role of CD147 / S. Shouman, N. El-Kholy, A.E. Hussien et al. // Cell Commun. Signal. - 2024. - Vol. 22, No. 1. - P. 349. - DOI: 10.1186/s12964-024-01718-3.
210. Sokal, A. Maturation and persistence of the anti-SARS-CoV-2 memory B cell response / A. Sokal, P. Chappert, G. Barba-Spaeth et al. // Cell. - 2021. - Vol. 184, No. 5. - P. 1201-1213.e14. - DOI: 10.1016/j.cell.2021.01.050.
211. Song, X. Little to no expression of angiotensin-converting enzyme-2 on most human peripheral blood immune cells but highly expressed on tissue macrophages / X. Song, W. Hu, H. Yu et al. // Cytometry A. - 2023. - Vol. 103, No. 2. - P. 136-145. - DOI: 10.1002/cyto.a.24285.
212. Soresina, A. Two X-linked agammaglobulinemia patients develop pneumonia as COVID-19 manifestation but recover / A. Soresina, D. Moratto, M. Chiarini et al. // Pediatr. Allergy Immunol. - 2020. - Vol. 31. - P. 565-569. - DOI: 10.1111/pai.13263.
213. Sormani, M.P. Disease-Modifying Therapies and Coronavirus Disease 2019 Severity in Multiple Sclerosis / M.P. Sormani, N. De Rossi, I. Schiavetti et al. // Ann. Neurol. - 2021. - Vol. 89, No. 4. - P. 780-789. - DOI: 10.1002/ana.26028.
214. Stamatatos, L. mRNA vaccination boosts cross-variant neutralizing antibodies elicited by SARS-CoV-2 infection / L. Stamatatos, J. Czartoski, Y.H. Wan et al. // Science. - 2021. - Vol. 372, No. 6549. - P. 1413-1418. - DOI: 10.1126/science.abg9175.
215. Stephens, D.S. COVID-19 and the Path to Immunity / D.S. Stephens, M.J. McElrath // JAMA. - 2020. - Vol. 324. - P. 1279-1281. - DOI: 10.1001/jama.2020.16656.
216. Stephenson, E. Single-cell multi-omics analysis of the immune response in COVID-19 / E. Stephenson, G. Reynolds, R.A. Botting et al. // Nat. Med. - 2021. - Vol. 27, No. 5. - P. 904-916. - DOI: 10.1038/s41591-021-01329-2.
217. Sun, B. Kinetics of SARS-CoV-2 specific IgM and IgG responses in COVID-19 patients / B. Sun, Y. Feng, M. Mo et al. // Emerg. Microbes Infect. - 2020. -Vol. 9, No. 1. - P. 940-948. - DOI: 10.1080/22221751.2020.1762515.
218. Suthar, M.S. Rapid generation of neutralizing antibody responses in COVID-19 patients / M.S. Suthar, M.G. Zimmerman, R.C. Kauffman et al. // Cell Rep. Med. - 2020. - Vol. 1. - P. 100040. - DOI: 10.1016/j.xcrm.2020.100040.
219. Sweet, R.A. Developing connections amongst key cytokines and dysregulated germinal centers in autoimmunity / R.A. Sweet, S.K. Lee, C.G. Vinuesa // Curr. Opin. Immunol. - 2012. - Vol. 24, No. 6. - P. 658-664. - DOI: 10.1016/j.coi.2012.10.003.
220. Tan, A.T. Early induction of SARS-CoV-2 specific T cells associates with rapid viral clearance and mild disease in COVID-19 patients / A.T. Tan, M. Linster, C.W. Tan et al. // bioRxiv. - 2020. - DOI: 10.1101/2020.10.15.341958.
221. Tan, A.T. Difference in sensitivity between SARS-CoV-2-specific T cell assays in patients with underlying conditions. Reply / A.T. Tan, N. Le Bert, A. Bertoletti // J. Clin. Invest. - 2021. - Vol. 131, No. 24. - P. e155701. - DOI: 10.1172/JCI155701.
222. Tan, A.T. Early induction of functional SARS-CoV-2-specific T cells associates with rapid viral clearance and mild disease in COVID-19 patients / A.T. Tan,
M. Linster, C.W. Tan et al. // Cell Rep. - 2021. - Vol. 34, No. 6. - P. 108728. - DOI: 10.1016/j.celrep .2021.108728.
223. Tang, Y. Cytokine Storm in COVID-19: The Current Evidence and Treatment Strategies / Y. Tang, J. Liu, D. Zhang et al. // Front. Immunol. - 2020. - Vol. 11. - P. 1708. - DOI: 10.3389/fimmu.2020.01708.
224. Tarke, A. SARS-CoV-2 vaccination induces immunological T cell memory able to cross-recognize variants from Alpha to Omicron / A. Tarke, C.H. Coelho, Z. Zhang et al. // Cell. - 2022. - Vol. 185, No. 5. - P. 847-859.e11. - DOI: 10.1016/j.cell.2022.01.015.
225. Tavakolpour, S. Lymphopenia during the COVID-19 infection: What it shows and what can be learned / S. Tavakolpour, T. Rakhshandehroo, E.X. Wei et al. // Immunol. Lett. - 2020. - Vol. 225. - P. 31-32. - DOI: 10.1016/j.imlet.2020.06.013.
226. Tormo, N. Performance comparison of a flow cytometry immunoassay for intracellular cytokine staining and the QuantiFERON® SARS-CoV-2 test for detection and quantification of SARS-CoV-2-Spike-reactive IFN-y-producing T cells after COVID-19 vaccination / N. Tormo, E. Giménez, M. Martínez-Navarro et al. // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. - 2022. - Vol. 41, No. 4. - P. 657-662. - DOI: 10.1007/s 10096-022-04422-7.
227. Tseng, H.F. Effectiveness of mRNA-1273 against SARS-CoV-2 Omicron and Delta variants / H.F. Tseng, B.K. Ackerson, Y. Luo et al. // Nat. Med. - 2022. -Vol. 28, No. 5. - P. 1063-1071. - DOI: 10.1038/s41591-022-01753-y.
228. Vafadar Moradi, E. Increased age, neutrophil-to-lymphocyte ratio (NLR) and white blood cells count are associated with higher COVID-19 mortality / E. Vafadar Moradi, A. Teimouri, R. Rezaee et al. // Am. J. Emerg. Med. - 2021. - Vol. 40.
- P. 11-14. - DOI: 10.1016/j.ajem.2020.12.003.
229. Vardhana, S. Understanding T cell responses to COVID-19 is essential for informing public health strategies / S. Vardhana, L. Baldo, W.G. Morice 2nd, E.J. Wherry // Sci. Immunol. - 2022. - Vol. 7, No. 71. - P. eabo1303. - DOI: 10.1126/sciimmunol.abo1303.
230. Villemonteix, J. Comparison between enzyme-linked immunospot assay and intracellular cytokine flow cytometry assays for the evaluation of T cell response to SARS-CoV-2 after symptomatic COVID-19 / J. Villemonteix, L. Cohen, A. Guihot, et al. // Immun. Inflamm. Dis. - 2022. - Vol. 10, No. 10. - P. e617. - DOI: 10.1002/iid3.617.
231. Wang, F. The laboratory tests and host immunity of COVID-19 patients with different severity of illness / F. Wang, H. Hou, Y. Luo, et al. // JCI Insight. - 2020.
- Vol. 5, No. 10. - P. e137799. - DOI: 10.1172/jci.insight.137799.
232. Wang, K. CD147-spike protein is a novel route for SARS-CoV-2 infection to host cells / K. Wang, W. Chen, Z. Zhang, et al. // Signal Transduct. Target Ther. -2020. - Vol. 5, No. 1. - P. 283. - DOI: 10.1038/s41392-020-00426-x.
233. Wang, X. Dysregulated hematopoiesis in bone marrow marks severe COVID-19 / X. Wang, Y. Wen, X. Xie, et al. // Cell Discov. - 2021. - Vol. 7, No. 1. -P. 60. - DOI: 10.1038/s41421-021-00296-9.
234. Wang, Z. Naturally enhanced neutralizing breadth against SARS-CoV-2 one year after infection / Z. Wang, F. Muecksch, D. Schaefer-Babajew, et al.. // Nature. - 2021. - Vol. 595, No. 7867. - P. 426-431. - DOI: 10.1038/s41586-021-03696-9.
235. Weiskopf, D. Dengue virus infection elicits highly polarized CX3CR1+ cytotoxic CD4+ T cells associated with protective immunity / D. Weiskopf, D.J. Bangs, J. Sidney, et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2015. - Vol. 112. - P. E4256-E4263. -DOI: 10.1073/pnas.1505956112.
236. Weiskopf, D. Phenotype and kinetics of SARS-CoV-2-specific T cells in COVID-19 patients with acute respiratory distress syndrome / D. Weiskopf, K.S. Schmitz, M.P. Raadsen, et al. // Sci. Immunol. - 2020. - Vol. 5. - P. eabd2071. - DOI: 10.1126/sciimmunol.abd2071.
237. Wilk, A.J. A single-cell atlas of the peripheral immune response in patients with severe COVID-19 / A.J. Wilk, A. Rustagi, N.Q. Zhao, et al. // Nat. Med. - 2020. -Vol. 26, No. 7. - P. 1070-1076. - DOI: 10.1038/s41591-020-0944-y.
238. Wilkinson, T.M. Preexisting influenza-specific CD4+ T cells correlate with disease protection against influenza challenge in humans / T.M. Wilkinson, C.K. Li, C.S. Chui, et al. // Nat. Med. - 2012. - Vol. 18, No. 2. - P. 274-280. - DOI: 10.1038/nm.2612.
239. Woodruff, M.C. Extrafollicular B cell responses correlate with neutralizing antibodies and morbidity in COVID-19 / M.C. Woodruff, R.P. Ramonell, D.C. Nguyen, et al. Nat. Immunol. - 2020. - Vol. 21, No. 12. - P. 1506-1516. - DOI: 10.1038/s41590-020-00814-z.
240. Wragg, K.M. Establishment and recall of SARS-CoV-2 spike epitope-specific CD4+ T cell memory / K.M. Wragg, W.S. Lee, M. Koutsakos, et al. // Nat. Immunol. - 2022. - Vol. 23, No. 5. - P. 768-780. - DOI: 10.1038/s41590-022-01175-5.
241. Wu, J. Integrative single-cell analysis: dissecting CD8+ memory cell roles in LUAD and COVID-19 via eQTLs and Mendelian Randomization / J. Wu, X. Mao, X. Liu, et al. // Hereditas. - 2024. - Vol. 161, No. 1. - P. 7. - DOI: 10.1186/s41065-023-00307-7.
242. Xia, S. Safety and immunogenicity of an inactivated SARS-CoV-2 vaccine, BBIBP-CorV: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 1/2 trial / S. Xia, Y. Zhang, Y. Wang, et al. // Lancet Infect. Dis. - 2021. - Vol. 21, No. 1. - P. 39-51. - DOI: 10.1016/S1473-3099(20)30831-8.
243. Xiang, Q. SARS-CoV-2 induces lymphocytopenia by promoting inflammation and decimates secondary lymphoid organs / Q. Xiang, Z. Feng, B. Diao, et al. // Front. Immunol. - 2021. - Vol. 12. - P. 661052. - DOI: 10.3389/fimmu.2021.661052.
244. Xiao, T. Early viral clearance and antibody kinetics of COVID-19 among asymptomatic carriers / T. Xiao, Y. Wang, J. Yuan, et al. // Front. Med. (Lausanne). -2021. - Vol. 8. - P. 595773. - DOI: 10.3389/fmed.2021.595773.
245. Xu, X. Evolution of the novel coronavirus from the ongoing Wuhan outbreak and modeling of its spike protein for risk of human transmission / X. Xu, P. Chen, J. Wang, et al. // Sci. China Life Sci. - 2020. - Vol. 63, No. 3. - P. 457-460. -DOI: 10.1007/s11427-020-1637-5.
246. Yan, R. Structural basis for the recognition of SARS-CoV-2 by full-length human ACE2 / R. Yan, Y. Zhang, Y. Li, et al. // Science. - 2020. - Vol. 367, No. 6485.
- p. 1444-1448. - DOI: 10.1126/science.abb2762.
247. Yang, L. COVID-19: immunopathogenesis and immunotherapeutics / L. Yang, S. Liu, J. Liu, Z. Zhang, et al.. // Signal Transduct. Target Ther. - 2020. - Vol. 5, No. 1. - Article 128. - DOI: 10.1038/s41392-020-00243-2.
248. Yang, L.T. Long-lived effector/central memory T-cell responses to severe acute respiratory syndrome coronavirus (SARS-CoV) S antigen in recovered SARS patients / L.T. Yang, H. Peng, Z.L. Zhu, G. Li, et al. // Clin. Immunol. - 2006. - Vol. 120, No. 2. - P. 171-178. - DOI: 10.1016/j.clim.2006.05.002.
249. Yokota, S. The battle between virus and host: modulation of Toll-like receptor signaling pathways by virus infection / S. Yokota, T. Okabayashi, N. Fujii // Mediators Inflamm. - 2010. - Article ID 184328. - DOI: 10.1155/2010/184328.
250. Yongchen, Z. Different longitudinal patterns of nucleic acid and serology testing results based on disease severity of COVID-19 patients / Z. Yongchen, H. Shen, X. Wang, et al. // Emerg. Microbes Infect. - 2020. - Vol. 9, No. 1. - P. 833-836. -DOI: 10.1080/22221751.2020.1756699.
251. Yu, S. Distinct immune signatures discriminate between asymptomatic and presymptomatic SARS-CoV-2 positive subjects / S. Yu, C. Di, S. Chen, et al. // Cell Res. - 2021. - Vol. 31, No. 11. - P. 1148-1162. - DOI: 10.1038/s41422-021-00562-1.
252. Yuen, C.K. SARS-CoV-2 nsp13, nsp14, nsp15 and orf6 function as potent interferon antagonists / C.K. Yuen, J.Y. Lam, W.M. Wong, et al. // Emerg. Microbes Infect. - 2020. - Vol. 9, No. 1. - P. 1418-1428. - DOI: 10.1080/22221751.2020.1780953.
253. Zhang, Y. SARS-CoV-2 hijacks folate and one-carbon metabolism for viral replication / Y. Zhang, R. Guo, S.H. Kim, et al. // Nat. Commun. - 2021. - Vol. 12, No. 1. - Article 1676. - DOI: 10.1038/s41467-021-21903-z.
254. 254. Zhang, Z. Humoral and cellular immune memory to four COVID-19 vaccines / Z. Zhang, J. Mateus, C.H. Coelho, et al. // Cell. - 2022. - Vol. 185, No. 14. -P. 2434-2451.e17. - DOI: 10.1016/j.cell.2022.05.022.
255. 255. Zhao, J. Antibody responses to SARS-CoV-2 in patients with novel coronavirus disease 2019 / J. Zhao, Q. Yuan, H. Wang, et al. // Clin. Infect. Dis. - 2020.
- Vol. 71, No. 16. - P. 2027-2034. - DOI: 10.1093/cid/ciaa344.
256. 256. Zhao, J. Airway memory CD4(+) T cells mediate protective immunity against emerging respiratory coronaviruses / J. Zhao, J. Zhao, A.K. Mangalam, et al. // Immunity. - 2016. - Vol. 44, No. 6. - P. 1379-1391. - DOI: 10.1016/j.immuni.2016.05.006.
257. 257. Zheng, B. Landscape of SARS-CoV-2 spike protein-interacting cells in human tissues / B. Zheng, M. Yuan, Q. Ma, et al. // Int. Immunopharmacol. - 2021. -Vol. 95. - Article 107567. - DOI: 10.1016/j.intimp.2021.107567.
258. 258. Zheng, M. TLR2 senses the SARS-CoV-2 envelope protein to produce inflammatory cytokines / M. Zheng, R. Karki, E.P. Williams, et al. // Nat. Immunol. - 2021. - Vol. 22, No. 7. - P. 829-838. - DOI: 10.1038/s41590-021-00937-x.
259. 259. Zhou, F. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study / F. Zhou, T. Yu, R. Du, et al. // Lancet. - 2020. - Vol. 395, No. 10229. - P. 1054-1062. - DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30566-3.
260. 260. Zhou, R. Acute SARS-CoV-2 infection impairs dendritic cell and T cell responses / R. Zhou, K.K. To, Y.C. Wong, et al. // Immunity. - 2020. - Vol. 53, No. 4. - P. 864-877.e5. - DOI: 10.1016/j.immuni.2020.07.026.
261. 261. Zhu, F.C. Immunogenicity and safety of a recombinant adenovirus type-5-vectored COVID-19 vaccine in healthy adults aged 18 years or older: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial / F.C. Zhu, X.H. Guan, Y.H. Li, et al. // Lancet. - 2020. - Vol. 396, No. 10249. - P. 479-488. - DOI: 10.1016/S0140-6736(20)31605-6.
262. 262. Zuo, J. Robust SARS-CoV-2-specific T cell immunity is maintained at 6 months following primary infection / J. Zuo, A.C. Dowell, H. Pearce, et al. // Nat. Immunol. - 2021. - Vol. 22, No. 5. - P. 620-626. - DOI: 10.1038/s41590-021-00902-8.
263. 263. Zuo, Y. Neutrophil extracellular traps in COVID-19 / Y. Zuo, S. Yalavarthi, H. Shi, et al. // JCI Insight. - 2020. - Vol. 5, No. 11. - Article e138999. -DOI: 10.1172/jci.insight.138999.
ПРИЛОЖЕНИЯ
Приложение 1
Показатели кожной реакции у морских свинок, вакцинированных «Гам-КОВИД-Вак», через 96 часов после внутрикожного разрешающего введения
препарата «КоронаДерм-PS»
№ животного Тестирование на 60 сутки после вакцинации, доза, мкг/животное
10 25 50
Размер Характеристик Размер Характеристик Размер Характеристик
кожной а кожной кожной а кожной кожной а кожной
реакции реакции реакции реакции реакции реакции
, мм , мм , мм
1 0 - 0 - 3,5 Гпкр
2 0 - 2 Гпкр 2,5 Гпкр
3 0 - 4 Гпкр, ИФ 2,5 Гпбл
4 2 Гпкр, ИФ 2 Гпкр, ИФ 4,5 Гпкр, ИФ
5 0 - 0 - 2,5 Гпкр
6 0 - 3,5 Гп 0 -
7 2 Гпкр, ИФ 3,5 Гпкр, ИФ 6 Гпбл
8 2 Гпкр, ИФ 7 Гпкр, ИФ 3,5 Гпкр, ИФ
9 5 Гп 6 Гпбл 4,5 Гпбл
10 0 - 3 Гпкр, ИФ 2 Гпбл
М±т для 2,8±0,8 3,9±0,6 3,5±0,4
животных с
положительно
й реакцией
Количество 40% 80 % 90 %
животных с
положительно
й реакцией
Примечание: Гп - гиперемия, Гпкр - гиперемия кожи красная, Гпбл - гиперемия кожи бледная, ИФ - инфильтрация.
Показатели кожной реакции у морских свинок, вакцинированных «ЭпиВакКорона» либо «КовиВак», через 72 часа после внутрикожного разрешающего введения препарата «КоронаДерм-PS»
№ животного Вакцина «ЭпиВакКорона» Вакцина «КовиВак»
Тестирование на 21 сутки после вакцинации, доза, мкг/животное Тестирование на 31 сутки после вакцинации, доза, мкг/животное
10 25 50 50
Разме р кожн ой реакц ии, мм Характери стика кожной реакции Разме р кожн ой реакц ии, мм Характери стика кожной реакции Разме р кожн ой реакц ии, мм Характери стика кожной реакции Разме р кожн ой реакц ии, мм Характери стика кожной реакции
1 0 - 3,5 Н 10 ИФ 7,5 Гп
2 0 - 0 - 7 ИФ 4 Гпкр, ИФ
3 2,5 Гпбл 4 Гп 4,5 Гпкр 5,5 Гпкр
4 6,5 Гп, Н 4 Н 9,5 Гпкр 5,5 Гпкр
5 2 Гпбл 2 Гпкр 5,5 Гпкр 5,5 ИФ
6 0 - 3,5 Н 6 Н 5 ИФ
7 3,5 Гпбл 5,5 Н 7 Н -
8 0 - 0 - 6 Н -
9 0 - 0 - 0 - -
10 0 - 4,5 Гпкр 4,5 Н -
М±т для животных с положител ьной реакцией 3,6±1,01 3,9±0,4 6,7±0,66 5,5±0,47
Количество животных с положительной реакцией 40 % 70 % 90 % 100%
Примечание: Н - некроз, Гп - гиперемия, Гпкр - гиперемия кожи красная, Гпбл - гиперемия кожи бледная, ИФ - инфильтрация.
Перечень индивидуальных нежелательных явлений на фазе I клинического
исследования
№ добро воль ца Название НЯ Тип НЯ Степень тяжести Терапия Связь с ИП Исход
01- ОЮ Головная боль Системное 2: Средняя Симптома тическая Не подлежащая классификации Выздоровление/разрешение
01- ОЮ Зубная боль Системное 2: Средняя Симптома тическая Сомнительная Выздоровление/разрешение
01011 Сухость во рту Системное 1: Слабая Нет Сомнительная Выздоровление/разрешение
01011 Головокруже ние Системное 1: Слабая Нет Сомнительная Выздоровление/разрешение
01 -011 Боль в правом запястно- пястном суставе Системное 1: Слабая Нет Сомнительная Выздоровление/разрешение
01012 Боль в животе Системное 1: Слабая Нет Сомнительная Выздоровлен ие/разрешени е
01014 Ангина Системно е 2: Средняя Симптома тическая Сомнительная Выздоровление/разрешение
01015 головная боль Системное 1: Слабая Нет Сомнительная Выздоровление/разрешение
01015 тромбоз геморроидального узла Системное 2: Средняя Симптома тическая Сомнительная Выздоровление/разрешение
01020 Головная боль Системное 1: Слабая Нет Сомнительная Выздоровление/разрешен ие
01020 Бессонница Системно е 1: Слабая Нет Сомнительная Выздоровление/разрешение
01020 Боль в животе Системное 1: Слабая Нет Сомнительная Выздоровление/разрешение
01020 Слабость Системное 1: Слабая Нет Сомнительная Выздоровление/разрешение
01021 Бессонница Системно е 1: Слабая Нет Сомнительная Выздоровление/разрешение
01021 Боли в области сердца Системное 1: Слабая Нет Сомнительная Выздоровление/разрешение
01- Головная Систем- 2: Нет Сомнительная Выздоровле-
№ добро воль ца Название НЯ Тип НЯ Степень тяжести Терапия Связь с ИП Исход
021 боль ное Средняя ние/разреше-ние
01021 Слабость Системное 1: Слабая Нет Сомнительная Выздоровление/разрешение
01021 Головокруже ние Системое 2: Средняя Нет Сомнительная Выздоровление/разрешение
01021 Слабость Системое 1: Слабая Нет Сомнительная Выздоровление/разрешение
01022 Головокруже ние Системое 1: Слабая Нет Сомнительная Выздоровление/разрешение
01022 Снижение аппетита Системое 1: Слабая Нет Сомнительная Выздоровле-иие/разреше-ние
01023 Одышка Системое 1: Слабая Нет Сомнительная Выздоровление/разрешение
01023 Боли в области сердца Системно е 1: Слабая Нет Сомнительная Выздоровление/разрешение
01023 Ощущение сердцебиеия Системно е 1: Слабая Нет Сомнительная Выздоровление/разрешение
01024 Потливость Системно е 1: Слабая Нет Сомнительная Выздоровление/разрешение
01026 Сонливость Системно е 1: Слабая Нет Сомнительная Выздоровление/разрешение
01026 Слабость Системно е 1: Слабая Нет Сомнительная Выздоровление/разрешение
01028 Боль в животе Системно е 1: Слабая Нет Сомнительная Выздоровление/разрешение
01028 Бессонница Системно е 1: Слабая Нет Сомнительная Выздоровление/разрешение
01028 Острая респираторная вирусная инфекция Системно е 1: Слабая Нет Сомнительная Выздоровление/разрешение
Перечень индивидуальных нежелательных явлений на фазе II клинического
исследования
№ доброво льца Название НЯ Тип НЯ Степень тяжести Терапия Связь с ИП Исход
01-030 Снижение артериального давления Системное 1: Слабая Нет Сомнительная Выздоровле-ние/разреше-ние
01-030 Головная боль Системное 1: Слабая Нет Сомнительная Выздоровле-ние/разреше-ние
01-030 Слабость Системное 1: Слабая Нет Сомнительная Выздоровле-ние/разреше-ние
01-030 Головокружение Системное 1: Слабая Нет Сомнительная Выздоровле-ние/разреше-ние
01-034 Зуд в месте введения препарата Местное 1: Слабая Нет Определенная Выздоровле-ние/разреше-ние
01-034 Потливость Системное 1: Слабая Нет Сомнительная Нет сведений
01-034 Спонтанная крапивница неясного генеза Аллергиче ское 2: Средняя Симптома тическая Вероятная Выздоровление/ разрешение с последствиями для здоровья
Хроническая рецидивирую щая крапивница с неспецифичес
01-034 гистаминоли-берацией Аллергиче ское 1: Слабая Нет Сомнительная Нет сведений
01-035 Слабость Системное 1: Слабая Нет Сомнительная Выздоровле-ние/разреше-ние
01-035 Головная боль Системное 1: Слабая Нет Сомнительная Выздоровле-ние/разреше-ние
01-035 Бессонница Системное 1: Слабая Нет Сомнительная Выздоровле-ние/разреше-ние
01-039 Повышение температуры тела Системное 1: Слабая Нет Возможная Выздоровлени е/разрешение
01-039 Повышение температуры тела Системное 1: Слабая Нет Возможная Выздоровле-ние/разреше-ние
01-039 Слабость Системное 1: Слабая Нет Сомнительная Выздоровле-ние/разреше-ние
01-039 Болезненная менструация Системное 2: Средняя Симптома тическая Сомнительная Выздоровле-ние/разреше-
№ доброво льца Название НЯ Тип НЯ Степень тяжести Терапия Связь с ИП Исход
ние
01-039 Зуд в месте введения Местное 1: Слабая Нет Определенная Выздоровле-ние/разреше-ние
01-041 Головная боль Системное 1: Слабая Нет Сомнительная Выздоровле-ние/разреше-ние
01-041 Головная боль Системное 1: Слабая Нет Сомнительная Выздоровле-ние/разреше-ние
01-042 Зуд в месте введения препарата Местное 1: Слабая Нет Определенная Выздоровле-ние/разреше-ние
01-042 Повышение артериального давления Системное 2: Средняя Симптома тическая Сомнительная Выздоровле-ние/разреше-ние
01-042 Покраснение по ходу лимфатическо го сосуда в месте введения препарата Местное 1: Слабая Нет Вероятная Выздоровле-ние/разреше-ние
01-044 Слабость Системное 1: Слабая Нет Сомнительная Выздоровле-ние/разреше-ние
01-044 Слабость Системное 1: Слабая Нет Сомнительная Выздоровле-ние/разреше-ние
01-045 Зуд в месте введения препарата Местное 1: Слабая Нет Определенная Выздоровлени е/разрешение
01-045 Слабость Системное 2: Средняя Нет Возможная Выздоровле-ние/разреше-ние
01-045 Потливость Системное 3: Сильная Нет Возможная Выздоровле-ние/разреше-ние
Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.