Разработка наносомных форм флаволигнана силикристина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.01, кандидат фармацевтических наук Александрова, Татьяна Владимировна

• Александрова, Татьяна Владимировна
• кандидат фармацевтических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Александрова, Татьяна Владимировна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. СВОЙСТВА И ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ПОТЕНЦИАЛ ФЛАВОЛИГНАНОВ СИЛИМАРИНА ИЗ РАСТОРОПШИ ПЯТНИСТОЙ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. История применения расторопши пятнистой в медицине.

1.2. Химический состав расторопши пятнистой.

1.3. Структура и физико-химические свойства флаволигнанов силимарина.

1.4. Терапевтический потенциал силимарина при различных патологиях.

1.4.1. Гепатопротекторная активность силимарина.

1.4.1.1. Патогенез заболеваний печени.

1.4.1.2. Особенности повреждения печени под действием алкоголя.

1.4.1.3. Особенности повреждения печени токсинами грибов.

1.4.1.4. Механизмы гепатопротекторного действия силимарина.

1.4.2. Терапевтический потенциал силимарина в профилактике и лечении заболеваний поджелудочной железы.

1.4.3. Противоопухолевая активность силимарина.

1.5. Пути увеличения биодоступности флаволигнанов силимарина.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка наносомных форм флаволигнана силикристина»

Актуальность темы. Разработка и создание профилактических и терапевтических средств, способных обеспечить надежную защиту человека от различных заболеваний, является актуальной задачей современной медицины и биотехнологии. В рамках решения поставленной задачи особое внимание уделяется выбору действующих веществ, а также оценке их фармакокинетических и технологических характеристик, поскольку знание данных параметров позволяет избрать необходимую стратегию для создания эффективных лекарственных препаратов.

В последние годы при разработке лекарственных препаратов в качестве действующих начал все чаще используют биологически активные вещества растительного происхождения. Это обусловлено тем, что растительные компоненты, будучи сходными по структуре с регуляторными молекулами человеческого организма, оказывают мягкое комплексное терапевтическое действие и имеют широкий терапевтический диапазон [110]. В настоящее время внимание многих исследователей привлекают природные полифенольные антиоксиданты и прежде всего флаволигнаны расторопши пятнистой, обладающие высоким потенциалом терапевтического действия [65]. Расторопша содержит силимарин, представляющий собой смесь флаволигнанов, включающую в себя силибинин (70-90%), изосилибинин, силидианин, силикристин, изосиликристин и 2,3-дегидросилибинин [61]. На сегодняшний день широко изучена и клинически доказана гепатопротекторная активность силимарина [82]. На основе флаволигнанов расторопши пятнистой созданы такие гепатопротекторные препараты, как «Гепадестал», «Карсил», «Легалон», «Силимар» и др. Сравнительно недавно у силимарина обнаружены новые лечебно-профилактические свойства. В литературных источниках имеются сведения о том, что силимарин обладает гипохолестеролемическим, кардиопротективным и нейропротективным действием, а также проявляет выраженную противоопухолевую и антиангиогенную активность [170]. Кроме того, изучена терапевтическая эффективность силимарина при отравлениях токсинами бледной поганки [152]. В последнее время также появляются сообщения о свойствах индивидуальных флаволигнанов силимарина. Исследований в этой области проведено еще немного, однако уже имеются данные о том, что индивидуальные флаволигнаны проявляют более выраженную активность по сравнению с силимарином [2]. Таким образом, благодаря многообразию свойств и высокой активности, силимарин и индивидуальные флаволигнаны могут рассматриваться в качестве перспективных действующих веществ для создания лекарственных препаратов, способных найти широкое применение в клинической практике при терапии различного рода заболеваний.

Несмотря на высокий потенциал силимарина в профилактике и лечении многих заболеваний, флаволигнаны, входящие в его состав, практически нерастворимы в воде и масле, что обусловливает их низкую биодоступность и препятствует проявлению максимальной терапевтической эффективности. Кроме того, низкая растворимость силимарина в воде делает невозможным его применение в инъекционной форме, отличающейся от других лекарственных форм относительно быстрым наступлением эффекта, прогнозируемой биодоступностью и действующей концентрации лекарственного вещества в плазме крови, а также возможностью достижения эффекта при более низкой дозировке действующего вещества [10].

Для достижения необходимого терапевтического эффекта некоторые производители гепатопротекторов на основе флаволигнанов расторопши прибегают к увеличению дозировки силимарина в лекарственной форме. Однако данный подход наряду с увеличением эффективности имеет и ряд недостатков. К ним относятся — нерациональное использование биологически активного вещества, увеличение массы лекарственной формы, неудобство применения и развитие нежелательных побочных эффектов. Поэтому для увеличения эффективности лекарственных препаратов на основе силимарина целесообразным является использование стратегии повышения биодоступности флаволигнанов.

Различными научными коллективами предпринимались попытки повышения биодоступности флаволигнанов посредством их химического модифицирования и комплексообразования с определенными агентами [164, 17]. Несмотря на успешные результаты в этой области, создание растворимых форм флаволигнанов с повышенной биодоступностью остается важной научно-практической задачей. Решение данной задачи может быть достигнуто средствами нанотехнологии.

Цель и задачи работы. Целью настоящей работы явилась разработка наносомных форм индивидуального флаволигнана силикристина.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. Разработка метода выделения суммы флаволигнанов из плодов расторопши пятнистой с повышенным содержанием силикристина.

2. Выделение индивидуального флаволигнана силикристина из суммы флаволигнанов. i

3. Разработка и получение липосомной формы силикристина.

4. Изучение антитоксической активности липосомной формы силикристина in vitro с использованием микросомальной биотест-системы.

5. Изучение гепатозащитной активности липосомной формы силикристина в экспериментах in vivo на мышах с модельным острым токсическим гепатитом.

6. Разработка и получение нековалентного комплекса силикристина с полиэтиленгликолем 6000 (ПЭГ-силикристин) и изучение его гепатозащитной активности в экспериментах in vivo. 1

Научная новизна работы. Разработан метод получения очищенной суммы флаволигнанов с повышенным содержанием силикристина из плодов расторопши пятнистой. Впервые получены липосомная форма силикристина и нековалентный комплекс ПЭГ-силикристин. Определены форма, поверхность и средний размер липосомных частиц силикристина. Показано, что липосомная форма силикристина оказывает активирующее влияние на ферменты системы детоксикации организма и проявляет более высокую по сравнению со4 свободным силикристином антитоксическую активность в отношении ферментов цитохрома Р450 и глутатионтрансферазы. Продемонстрировано, что липосомная форма силикристина и нековалентный комплекс ПЭГ-силикристин по сравнению со свободным флаволигнаном могут применяться в инъекционной форме и проявляют более высокую гепатозащитную активность.

Практическая значимость работы. Разработан метод выделения суммы флаволигнанов, отличающийся от существующих на сегодняшний день методов исключением использования дорогостоящих и токсичных органических растворителей на стадии экстракции и позволяющий получать очищенную сумму флаволигнанов с повышенным содержанием силикристина. Проведена стандартизация силикристина и липосомного силикристина. Высокая гепатозащитная активность полученных препаратов и возможность использования в i инъекционной форме позволяют рассматривать их в качестве перспективных средств для терапии заболеваний печени.

Внедрение результатов исследований в практику. На основании проведенных исследований разработаны проекты ФСП на i субстанции силикристина ,и липосомного силикристина. Разработан лабораторный регламент на получение липосомного силикристина.

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 5 печатных работ.

Апробация работы. Результаты работы были доложены на VI Всероссийской научной конференции «Биомедицинские технологии» (г. Москва, 2008), XV конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 2008), I фитотерапевтическом съезде (г. Москва, 2008).

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, экспериментальной части, обсуждения результатов, выводов и списка использованной литературы. Работа изложена на 129 страницах машинописного текста, содержит 27 рисунков и 9 таблиц. Список литературы включает 270 источников, из которых 126 - зарубежные.

Заключение диссертации по теме «Технология получения лекарств», Александрова, Татьяна Владимировна

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ:

1. Разработан метод получения очищенной суммы флаволигнанов с повышенным содержанием силикристина из плодов расторопши пятнистой. Метод позволяет исключить использование дорогостоящих и токсичных органических растворителей на стадии экстракции.

2. Разработан способ выделения индивидуального флаволигнана силикристина из суммы флаволигнанов. Проведена стандартизация силикристина и разработан проект ФСП на субстанцию силикристина.

3. Впервые разработана и получена липосомная форма силикристина, обладающая повышенной гидрофильностью и биодоступностью. Проведена стандартизация липосомного силикристина, подготовлен проект ФСП на субстанцию липосомного силикристина и разработан лабораторный регламент.

4. Установлено, что липосомный силикристин оказывает активирующее влияние и проявляет более высокую активность по сравнению со свободным силикристином в отношении ферментов системы детоксикации организма - цитохрома Р450 и глутатионтрансферазы.

5. Показано, что липосомная форма силикристина в отличие от свободного флаволигнана может применяться в инъекционной форме и обладает более высокой гепатозащитной активностью.

6. Впервые продемонстрирована возможность увеличения гидрофильности и получения инъекционной формы силикристина с помощью ПЭГ 6000. Установлено, что по сравнению со свободным силикристином препарат ПЭГ-силикристин способствует более выраженному снижению активности ферментов-маркеров и содержания общего билирубина в сыворотке крови животных с экспериментальным токсическим гепатитом.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Александрова, Татьяна Владимировна, 2010 год

1. Абрашкина H.H., Бажутова Г.А., Бонецкий A.A. и др. Инвитро диагностика. — М.: Медиздат, 2007. 560 с.

2. Авдеева Е.В. Лекарственные растения, содержащие фенилпропаноиды, как источник получения гепатопротекторных и иммуномодулирующих препаратов: Автореферат дисс.д.ф.н. — Пятигорск, 2007.

3. Агеенко А.И. Новая диагностика рака: теория, диагностика, лечение, реабилитация. — М.: Медицина XXI, 2004. — 408 с.

4. Алмазов В.А., Петрищев H.H., Шляхто Е.В. и др. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. — М.: Наука, 1972.-252 с.

5. Андреев А.Ю., Кушнарева Ю.Е., Старков A.A. Метаболизм активных форм кислорода в митохондриях (обзор) // Биохимия. — 2005. Т. 70. - №2. - С. 246-264.

6. Барабой В.А. Растительные фенолы и здоровье человека. -М.: Наука, 1984.-358 с.

7. Батаков Е.А. Влияние масла расторопши и легалона на перекисное окисление липидов и антиоксидантные системы печени крыс при отравлении четыреххлористым углеродом // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2001. - Т. 64.*- №4. - С. 53-55.

8. Белобородое В.Л., Зурабян С.Э., Лузин А.П., Тюкавкина H.A. Органическая химия: Учебник для вузов. — М.: Дрофа, 2003. — Кн. 1.-С. 88-138.

9. Белоусов A.C., Водолагин В.Д., Жаков В.П. Диагностика, дифференциальная диагностика и лечение органов пищеварения. — М., 2002.-424 с.

10. Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г. Клиническая фармакокинетика. Практика дозирования лекарств. — М.: Литтерра, 2005. 288 с.

11. Болезни печени и желчевыводящих ,путей:' Руководство для врачей / Под ред. В.Т. Ивашкина. — М: ООО «Издательский дом М-Вести», 2002. 416 с.

12. Бомбарделли Э., Мораццони П. Применение флаволигнанов вкачестве лекарственных средств, обладающихантипролиферативной активностью в отношении опухолей матки, яичника и молочной железы / Патент РФ № 2161488, 1995. •

13. Боновец И.Н., Гончарик И.И., Демидчик Е.П. и др. Справочник по гастроэнтерологии. — Минск, 1997. 478 с.

14. Боровский В.Р., Голинько О.Н., Анисимова Ю.Н. и др.j

15. Бунятян Н.Д., Герасимова O.A., Сахарова Т.С., Яковлева Л.В. Природные антиоксиданты как гепатопротекторы // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1999. -Т. 62.-№2.-С. 64-67.

16. Быков В.А., Минеева М.Ф., Стрелкова Л.Б. и др. Способ выявления антитоксических свойств биологически активных веществ / Патент РФ №2316597 С1, 2006.

17. Василенко В.Х. На грани античной и новой медицины // Тер. архив.- 1983.-Т. 55.-№1.-С. 136-139.

18. Васильков Б.П. Съедобные и ядовитые грибы средней полосы европейской части России. — М.: Наука, 1995. 189 с.

19. Введение в молекулярную медицину / Под ред. М.А. Пальцева. -М.: Медицина, 2004. С. 414-495.

20. Вейс Г. Энциклопедия материальной культуры. М.: Директмедиа Паблишинг, 2004. - 1000 с.

21. Вехтер В., Цеске X. Флавано-лигнановая композиция и лекарственное средство на ее основе / Патент РФ №2108109, 1991.I

22. Вишневский М.В. Несъедобные, ядовитые и галлюциногенные грибы. М.: Формика - С, 2001. - 97 с.

23. Волоцуева A.B. Фотохимическое исследование по созданию гепатопротекторных лекарственных средств на основе плодов расторопши пятнистой: Автореферат дисс.к.ф. н. — Пермь, 2004.

24. ВФС 42-3380-99. Плоды расторопши пятнистой

25. Гастроэнтерология и гепатология. Диагностика и лечение / Под ред. A.B. Калинина, А.И. Хазанова М.: Миклош, 2009. - 600 с.

26. Гене Р. Биомембраны: Молекулярная структура и функции. — М.: Мир, 1997.-622 с.

27. Георгиевский В.П., Комиссаренко Н.Ф., Дмитруг С.Е. Биологически активные вещества лекарственных растений. — Новосибирск: Наука, 1990. — 330 с.

28. Гильмиярова Ф.Н., Дамбинова С.А. Композиция ингредиентов для горькой настойки / Патент 2111237, 1998.

29. Гончаров А.Г., Фрейдлин И.С., Смирнов B.C. и др. Основы клинической иммунологии и методические подходы к оценке иммунного статуса: Практикум / Под ред. М.Г. Романцова. -Калининград, 1997. 73 с.

30. Государственная Фармакопея СССР: 11-е изд. Т. 1. -М.: Медицина, 1987. - 336 с.

31. Государственная фармакопея российской федерации: 12-е изд. — М: Научный центр экспертизы средств медицинского применения, 2008. С. 29-34.

32. Государственный реестр лекарственных средств. Официальное издание (по состоянию на 1 апреля 2008 г.). М., 2008. — Т. 1. — 1398 с.

33. Грибов JI.A. От теории спектров к теории химических превращений. М.: КомКнига, 2006. - 480 с.

34. Грин Н., Стаут У., Тейлор Д. Биология. М.: Мир, 1990. - Т. 3. -С.189-195.I

35. Дагаев В.Н., Казачков В.И., Донин В.М. и др. Токсикометрическая оценка острых отравлений Amanita Phalloides // Токсикологический вестник. 1994. - № 5. - С. 13-22.

36. Даников Н.И. Ваш травник. М.: Рипол Классик, 2009. - 704 с.

37. Доркина Е.Г. Изучение гепатозащитного действия природных флавоноидных соединений // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2004. - №6. - С. 41-44.

38. Досон Р., Эллиот Д., Эллиот У., Джонс К. Справочник биохимика. М.: Мир, 1991. - С. 153.

39. Дубинина Е.Е., Шугалей И.В. Окислительная модификация белков // Успехи современной биологии. 1993. - Т. 113. -№1. -С.71-81.

40. Замятина Н. Отравления грибами // Наука и жизнь. — 2005. №8. -С. 112-116.

41. Зеликсон Ю.И., Кондратьева Т.С. Лекарственные средства Древнего Рима // Фармация. 1992. - №6. - С. 87-89.

42. Зенков Н.К., Ланкин В.З., Меньшикова Е.Б. Окислительный стресс: Биохимический и патофизиологические аспекты. —' М.: МАИК «Наука/Интерпериодика», 2001. 343 с.

43. Иноятова Ф.Х., Хакимов 3.3. Сравнительное изучение эффективности некоторых фармакологических средств в регуляции уровня НАДФН в гепатоцитах при их остром поражении // Экспериментальная и клиническая фармакология. -1999. Т. 62. - №3. - С. 50-52.

44. Казимирко В.К., Мальцев В.И., Бутылин В.Ю. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная терапия. -Киев: Морион, 2004. 160 с.

45. Казимирко В.К., Мальцев В.И., Шупика П.Л. Антиоксидантная система и ее функционирование в организме человека // Здоров'я Украши. 2004. - №98. - С. 27-33.

46. Канон врачебной науки: Избранные разделы / Под ред. У.И. Каримов, Э.У. Хуршут (пер. с араб.). — Ташкент: Фан, 1994. -632 с.

47. Каркищенко H.H. Клиническая и экологическая фармакология в терминах и понятиях. М.: 1МР-Медицина, 1995. - 304 с.1

48. Карузина И.И., Бачманова Г.И., Мангазетдинов Д.Э. и др. Выделение и свойства цитохрома Р450 из микросом печени кроликов // Биохимия. 1979. - Т. 44. - С. 1049-1057.

49. Ким Л.Б., Куликов В.Ю., Асламова С.А. и др. Активность реакций перекисного окисления липидов и содержание гликозаминогликанов у больных сахарным диабетом первого типа с диабетической нефропатией // Бюллетень СО РАМН. — 2005. — Т. 117. -№3. С. 83-85.

50. Климкина Е.И., Новиков В.Е., Ковалева JI.A. Экспериментальное изучение гепатопротекторных свойств антиоксидантов // Методологические и медико-психологические аспекты здорового образа жизни. 2004. - С. 34-38.

51. Климкина Е.И., Новиков В.Е. Возможности фармакологической протекции функций печени // Вестник Смоленской мед. академии. 2005. - №1. - С. 40^5.

52. Козинец Г.И., Макаров В.А. Исследование системы крови в клинической практике. М.: Триада-Х, 1997. - 480 с.

53. Кольман Я., Рем К.-Г. Наглядная биохимия. — М.: Мир, 2004. -469 с.

54. Комарова В., Цинзерлинг В.А. Морфологическая диагностика инфекционных заболеваний печени: Практическое руководство. -СПб: Сотис, 1999. С. 24-136.

55. Корсун В. Ф. Лекарственные растения в гепатологии. -М.: Русский врач, 2005. С. 92-97.

56. Корсун В.Ф., Корсун Е.В., Пупыкина К.А. Лекарственные растения в гастроэнтерологии. — М.: Практическая медицина, 2008.-464 с.

57. Корсун В. Ф., Корсун Е.В. Энциклопедия фитотерапии. -М.: Центрполиграф, 2008. 443 с.

58. Корулькин Д.Ю., Абилов Ж.А., Музычкина P.A., Толстиков Г.А. Природные флавоноиды. Новосибирск: Гео, 2007. — 232 с.

59. Крепкова JI.B., Шкаренков A.A., Бортникова В.В. и др. Доклиническое изучение безопасности лекарственных средств, разработанных на основе расторопши пятнистой // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. — 2007.-№3.-С. 27-31.

60. Крепкова JI.B., Шкаренков A.A., Сокольская Т.А. Экспериментальное и клиническое изучение фитопрепаратов из расторопши пятнистой // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. — 2008. №4. - С. 3-6.

61. Кулинский В.И. Обезвреживание ксенобиотиков // Соросовский Образовательный Журнал. — 1991. №1. - С. 8-12.

62. Куркин В.А. Расторопша пятнистая — эффективный гепатопротектор // Фармацевтический вестник. — 1997. Т. 69. -№3.-С.38.

63. Куркин В. А. Современные аспекты химической классификации биологически активных соединений лекарственных растений // Фармация. 2002. - Т. 50. - №2. - С. 8-16.

64. Куркин В.А. Расторопша пятнистая — источник лекарственных средств // Химико-фармацевтический журнал — 2003. — Т. 37. -№4.-С. 27-41.

65. Лейдерман И.Н. Синдром полиорганной недостаточности (ПОН). Метаболические основы // Вестник интенсивной терапии. 1999. — №2.-С. 13-17.

66. Лейшнер У. Аутоиммунные заболевания печени и перекрестный синдром. М.: Анахарсис, 2005. - 176 с.

67. Леонтьева Н.В. Клиническая патофизиология. М: ВУМНЦ, 1999. -С. 260-303.

68. Лихтенштейн A.B., Шапот B.C. Опухолевый рост: ткани, клетки, молекулы // Патол.физиология и эксперим. терапия. 1998. -№3. - С. 25—44.

69. Луценко В.К. Молекулярная патофизиология. М.: МАИК «Наука/Интерпериодика», 2004. - 270 с.

70. Луценко C.B., Фельдман Н.Б., Луценко Е.В., Быков В.А. Растительные флаволигнаны. Биологическая активность и терапевтический потенциал. — М., 2006. — 236 с.i

71. Лушников Е.Ф., Абросимов А.Ю., Габай В.Л. и др. Гибель клетки (апоптоз). -М.: Медицина, 2001. 192 с.

72. Маркова А. Травник. Золотые рецепты народной медицины. — М.: Эксмо, 2007.-920 с.

73. Марчукова С. Медицина в зеркале истории. — М.: Европейский дом, 2003.-272 с.

74. Машковский М.Д. Лекарственные средства: Пособие для врачей: 14-е изд. М.: Новая Волна, 2002. - Т. 1. - С. 506-510.

75. Мейер-Штейнег Т. Древняя медицина. Медицина Древнего Востока и классической древности. — М.: Вузовская книга, 2007. — 118 с.77: Мешалкин Г.А. Способ производства водки / Патент РФ №2167931,2001.

76. Минеев В.Н., Сорокина JI.H. Современные представления о JAK-STAT системе как новой сигнальной системе и ее нарушениях при иммунной патологии. Часть 1 // Аллергология. -2005.-№4.-С. 7-17.

77. Муравьева Д.А., Самылина И.А., Яковлев Г.П. Фармакогнозия: Учебник: 4-е изд., перераб. и доп. М.: Медицина, 2002. - С. 606.

78. Мусселиус С.Г. Отравления грибами. М., 2002. — 324 с.

79. Неотложная клиническая токсикология / Под ред. Е.А. Лужникова. М.: Медпрактика-М, 2007. - 608 с.

80. Новиков В.Е., Климкина Е.И. Возможности фармакологической протекции функций печени // Вестник смоленской государственной медицинской академии. 2005. - №3. — 100 с.

81. Орлов Б.Н., Гелашвили Д.Б., Ибрагимов А.К. Ядовитые животные и растения СССР. М.: Высшая школа, 1990. - 272 с.

82. ОСТ 42-2-72. Лекарственные средства. Порядок установления сроков годности.

83. ОСТ 64-2-71-80. Банки и флаконы из стекломассы с винтовой горловиной.

84. ОСТ 64-2-87-81. Средства укупорочные пластмассовые к банкам и флаконам для лекарственных средств. Типы и основные размеры.

85. Otto М. Современные методы аналитической химии (в 2-х томах). М.: Техносфера, 2003. - Т. 1. - С. 308-330.

86. Парафонова В.А. Теоретик всего // Химия и жизнь. 2003. -№11.-С. 8-12.

87. Пермяков A.B., Витер В.И. Патоморфология и танатогенез алкогольной интоксикации. — Ижевск: Экспертиза, 2002. 91 с.

88. Петров Б.Д. Естественно-научные взгляды Галена / К. Галей. О назначении частей человеческого тела. -М., 1971. С. 30-51.

89. Питер Дж. Уиткинс. Сахарный диабет. М.: Бином, 2000. - 96 с.

90. Пицхелаури Т.З. Клавдий Гален классик античной медицины // Совецкое здравоохранение. - 1980. - №4. - С. 70-71.

91. Подымова С.Д. Болезни печени: Руководство для врачей. -М.: Медицина, 2005. 768 с.

92. Подымова С.Д. Жировой гепатоз, неалкогольный стеатогепатит. Клинико-морфологические особенности. Прогноз. Лечение // Русский медицинский журнал. 2005. - Т. 7. — №2. — С. 61-67.

93. Пронченко Г.Е. Лекарственные растительные средства: Справочник. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002. - 288 с.

94. Прощаев К. И., Ильницкий А. Н., Князькин И. В., Кветной И. М. Боль. Молекулярная нейроиммуноэндокринология и клиническая патофизиология. СПб: ДИАН, 2006. - 301 с.

95. Регистр лекарственных средств России РЛС Доктор. Эндокринология: Справочное пособие. М.: РЛС, 2008. — 336 с.

96. РепешковаА. Расторопша пятнистая для здоровья вашей печени. - М.: ИГ «Весь», 2005. - 128 с.

97. Рожанец B.B., Нужный В.П. Первичный метаболизм этанола в желудочно-кишечном тракте // Вопросы наркологии. — 2007. -№5.-С. 104-119.

98. Ройт А. Основы иммунологии. М.: Мир, 1991. - 328 с.

99. Ройт А., Бростофф Д., Мейл Д. Иммунология. М.: Мир, 2000. -582 с.I

100. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М.: Ремедиум, 2000. -С. 228-231.i

101. Рысс Е.С. Некоторые актуальные вопросы энтерологии // Мир медицины. 1998. -№3. - С. 18-25.I

102. Самуилов В.Д., Олескин A.B., Лагунова Е.М. Програмируемая клеточная смерть // Биохимия. 2000. - Т. 65. — №8. - С. 10291046.

103. Самусев Р.П., Смирнов A.B. Атлас по цитологии, гистологии и эмбриологии. М.: Мир и образование, 2006. - 400 с.

104. Серебренникова С.Н., Семинский И.Ж. Роль цитокинов в воспалительном процессе (сообщение 1) // Сибирский медицинский журнал. 2008. - №6. - С. 5-8.

105. Скакун Н.П., Шманько В.В., Охримович JI.M. Клиническая фармакология гепатопротекторов. — Тернополь: Збруч, 1995. — 272 с.

106. Скулачев В.П. Энергетика биологических мембран. — М.: Наука, 1989.-564 с.

107. Сорокина Т.С. Медицина в Древнем Риме // Фельдшер и акушерка. 1983. -№12. - С. 38-43.

108. Сорокина Т.С. История медицины: Учебник для студ. мед. вузов РФ. 2-изд. - М.: ПАИМС, 1994. - 384 с.

109. Справочник практического врача / Под ред. А.И. Воробьева. -М.: ЗАО «АЛЬЯНС-В», 2000. 607 с.

110. Старенькая И. Отравление грибами: взгляд специалиста. Главный токсиколог города Киева о ранней диагностике, первой доврачебной и врачебной помощи при отравлении грибами // Здоров'я Украши. 2005. - №129. - С. 33-34.

111. Талли Н. Дж., Сигал А., Уэлтман М.Д., Исаков В.А. Гастроэнтерология и гепатология: клинический справочник. -М.: Рид Элсивер (совместно с Издательской группой ГЭОТАР-Медиа), 2009. 560 с.

112. Терновский В.Н. Клавдий Гален и его труды / К. Гален. О назначении частей человеческого тела. М., 1971. — С. 3-29.I

113. Ткач С.М., Кузенко Ю.Г., Марусанич Б.Н. Цитохром Р450 и метаболизм ингибиторов протонной помпы // Сучасна гастроентеролопя. 2006. - №1. - С. 50-55.

114. Тюкавкина H.A. Биофлавоноиды. Химия, пища, лекарства, здоровье: Актовая речь. М., 2002. — 56 с.

115. Ушкалова Е.А. Лекарственные поражения печени // Фарматека. -2003.-№10.-С. 94-103.

116. Физиология человека / Под ред. Р. Шмидта и Г. Тевса (пер. с англ.). -М.: Мир, 1996. Т. 2. - С. 520-525.

117. Физиология человека / Под ред. Р.Шмидта и Г. Тевса (пер. с англ.).- М.: Мир, 1996. Т. 3. - С. 765-769.122. ФС 42-3879-99. Силимар.

118. Хорст А. Молекулярные основы патогенеза болезней. — М.: Мир, 1990.-383 с.

119. Хрестоматоматия по истории медицины / Под. ред. П.Е. Заблудовского. -М.: Медицина, 1968. 359 с.

120. Хэгерманн Д. Карл Великий. — М.: ООО «Издательство ACT»: ЗАО НППП «Ермак». 2003. - 303 с.

121. Чеснокова Н.П., Понукалина Е.В., Бизенкова М.Н. О роли активации свободнорадикального окисления в структурной и функциональной дезорганизации биосистем в условиях патологии// Фундаментальные исследования. — 2007. — №4. -С. 21-32.

122. Чикин С.Я. Врачи-философы. М., 1990. - С. 41-46.

123. Шабанов П.Д., Калишевич С.Ю. Биология алкоголизма. -М.: Лань, 1998.-272 с.

124. Шанкаран Р. Проникновение в суть растений. М.: Симилия, 2005.-488 с.

125. Щульпекова Ю.О. Флавоноиды расторопши пятнистой в лечении заболеваний печени // Русский медицинский журнал. 2004. -Т. 12.-№5.-С. 248-250.I

126. Энциклопедический словарь Брокгауза и Ефрона, Т. 23А (46). — 1898.-С. 475-985.

127. Яковенко Э.П., Григорьев П.Я. Хронические заболевания печени: диагностика и лечение // Русский медицинский журнал. — 2003. -Т. 11.-№5.-С. 291-296.

128. Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и патологии // Иммунология. — 1997. -№5.-С. 7-14.

129. Adachi М., Fukuda М., Nishida Е. Nuclear export of MAP kinase kinase (MEK)-dependent active transport mechanism // J. Cell Biol. -2004.- №148. P. 849-856.

130. Agaq F., Adhami V.M., Ahmad N., Mukhtar H. Botanical antioxidants for chemoprevention of photocarcinogenesis // Front Biosci. 2002. — №7.-P. 784-792.i

131. Aggarwal В., Pocsik E. Cytokines: from clone to clinic // Arch. Biochem. Biophys. 1992. - №292. - P. 335-345.

132. Ajit Jillavenkatesa, Stanley J. Dapkunas, Lin-Sien H. Lum. Particle Size Characterization. Washington: National Institute of Standards and Technology, 2001. - 165 p.

133. Anderson R., Lukey P.T., Theron A.J., Dippenaar U. Ascorbate and cysteine-mediated selective neutralisation of extracellular oxidants during N-formyl peptide activation of human phagocytes // Agents and Actions. 1987. —Vol. 20. - №1. - P. 77.

134. Aoki M., Batista O., Bellacosta A. et al. Akt kinase: molecular determinants of oncogenicity // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. -№95.-P. 14950-14955.

135. Baeuerle P., Hencel T. Function and Activation of NF-Kappa B in the Immune System // Annu. Rev. Immunol. 1994. - №12. - P. 141-179.

136. Baraona E., Abittan C.S., Dohmen K. et al. Gender differences in pharmacokinetics of alcohol // Alcohol. Clin. Exp. Res. 2001. — Vol. 25. -№4. - P. 502-507.

137. Batacov E.A. Effect of Silybum marianum oil and legalon on lipid peroxidation and liver antioxidant systems in rats intoxicated with carbon tetrachloride // Exp. Klin. Farmakol. 2001. — №64. - P. 53-55.

138. Belitz A.R. Effects of environmental stress on growth, yield, andflavonolignan content in milk thistle (Silybum marianum L. Gaertn): Ai

139. Thesis Presented for the Masters of Science Degree. Knoxville, 2007.

140. Bendich A., Machlin I.J., Scandurra O. et al. The atioxidant role of vitamin C // Adv. in Free Radical Biology & Medicine.- 1986. -№2.-P. 419.

141. Bessey O.A., Lowry O.H., Brock MJ. A method for the rapid determination of alkaline phosphatase with five cubic milimeters of seruin // J. Biol. Chem. 1946. - Vol. 164. - P. 321.

142. Bombardelli E., Patri G.F. Complex compounds of bioflavanoids with phospholipids, their preparation and use, and pharmaceutical and cosmetic compositions containing them / US Patent №5,043,323, 1988.

143. Bortolin V. Pharmaceutical preparations for topical use in the treatment of psoiasis and atopical dermatitis / European Patent № EP0552439, 1992.i i

144. Briscoe J., Kohlhuber F., Muller M. JAKs and STATs branch out // Trends. Cell. Biol. 1996. - Vol. 6. - №9. - P. 336-340.

145. Brown U.F., Detmanr M., Claffey K. et al. Vascular permeability factor (vascular endothelial growth factor): a multifunctional angiogenic cytocine // EXC. 1997. - №79. - P. 233-269.

146. Bunout D., Hirsch S., Petermann M. et al. Controlled study of the effect of silymarin on alcoholic liver disease // Rev. Med. Chil. 1992. -№120.-P. 1370-1375.

147. Carducci R., Armellino N.I.F., Volpe C. et al. Silibinin and acute poisoning with Amanita phalloides // Minerva Anestesiol. — 1996. -№62.-P. 187-193.

148. Carmiliet P. Angiogenesis in health and disease // Nat. Med. — 2003. -№9.-P. 685-693.

149. Chu S.C., Chiu H.L., Chen P.N. et al. Silibinin inhibits the invasion of human lung cancer cells via decreased production of urokinse-plasminogen activator and matrix metalloproteinase-2 // Molec. Carcinogen. 2004. - №40. - P. 143-149.

150. Clark R.A. Aktivation of the neutrophil respiratory burst oxidase // J. Inf. Dis.-1999.-Vol. 179.-№2.-P. 309-317.i

151. Corbett J.A., McDaniel M.L. Intraisled release of interleukin 1 inhibits p cell function by inducing (3 cell expression of inducible nitric oxide synthase // J. Exp.Med. 1995. - Vol. 181. - P. 559-568.

152. Cregan S.P., Vac Laurin J.G., Craig C.G. et al. Bax-dependent caspase-3 activation is a key determinant in p53-induced apoptosis in neurons // J. Neurosci. 1999. - Vol. 19. -№18. - P. 7860-7869.

153. Decker K. Biologically active products of stimulated liver macrophages (Kupffer cells) // Eur. J. Biochem. 1990. - Vol. 192. - P. 245-261.

154. Dehmlow C., Erhard J., de Groot H. Ingibition of Kupffer cell functions as an explanation for the hepatoprotective properties of silibinin // Hepatology. 1996. - №23. - P. 749-754.

155. Delfini M., Di Cocco M. E., Gaggelli E., Lepri A., Valensin G. H-li

156. Delineation of Conformational Parameters of Constituents of Silybum Marianum in Solution // Spectrosc. Lett. 1990. - №23. - P. 10071025.

157. Dinarello C., Wolff S. The role of interleukin-1 in disease // N. Engl. J. Med.-1993.-№328.-P. 106-115.

158. Dorai T., Aggarwal B.B. Role of chemopreventive agants in cancer therapy // Cancer. Lett. 2004. - №215. - P. 129-140.

159. Ely P.H. Antiinflammatory composition and metod of use / US Patent № 5,196,448, 1993.

160. Esterbauer H., Gebicki J., Puhl H., Jürgens G. The role of lipid peroxidation and antioxidants in oxidative modification of LDL // Free Radic. Biol. Med. -1992. -№13. P. 341-390.

161. Fam N.P., Verma S., Kutryk M. et al. Clinician guide to angiogenesis 11 Circulation. -2003. -№108. -P. 2613-2618.

162. Feldmann G. Liver apoptosis // J. Hepatol. 1997. - Vol. 26. - №2. -P. 1-11.

163. Fibrich F., Koch H. Silymarin, an inhibitor of lipoxygenase // Experientia. 1979. - №35. - P. 1548-1560.

164. Fineschi V., Di Paolo M., Centini F. Histological criteria for diagnosis of amanita phalloides poisoning // J. Forensic Sci. 1996. - Vol. 41. -№3.-P. 429-432.

165. Flora K., Hahn M., Rosen H., Benner K. Milk thistle (Silybum marianum) for the therapy of liver disease // Am J. Gastroenterol. -1998.-№93.-P. 139-143.

166. Fog J. Determination of bilirubin in serum as alkaline azobilirubin // Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1958. - Vol. 10. - №3. - P. 241-245.

167. Folkman J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications // N. Engl. J. Med. 1971. - Vol. 285. - №21. - P. 1182-1186.

168. Folkman J. Tumor angiogenesis // Adv. Cancer Res. 1974. - №19. -P. 331-358.

169. Folkman J., Klagsburn M. Angiogenic factors // Science. 1987. -№235.-P. 442-444.

170. Folkman J. Angiogenesis in cancer, vascular, rheumatoid and other desease // Nature Med. 1995. - №1. - P. 27-31.

171. Gabetta B., Bombardelli E., Pifferi G. Complexes of flavanolignanes with phospholipids, preparation thereof and associated pharmaceutical compositions / European Patent № EP0209038, 1987.

172. Goldstein P., Ojclus D.M., Young D.-E. Cell death mechanisms and the immune system // Immunol. Rev. 1991. - №121. - P. 29-65.

173. Graham B., Spenser B. Gibson. The Two Fases of NFkB in Cell Survival Responses // Cell Cyde. 2005. - Vol. 4. - №10. - P. 13421345.

174. Grimberg A., Cohen P. Role of Insulin-Like Growth Factors and Their

175. Binding Proteins in Growth and Carcinogenesis // J. Cell Physiol. -2000.-№183.-P. 1-9.180. de Groot H., Rauen M. Tissue injury by reactive oxygen species and the protective effects of flavonoids // Fundam. Clin. Pharmacol. — 1998. -№12.-P. 249-255.

176. Guengerich F.P. Enzymatic oxidation of xenobiotic chemicals // Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. 1990. -№25. - P. 97-153.

177. Gustin J.A., Ozes O.N., Aksa H. et at. Cell type-specific expression of the IkappaB kinases determines the singnificance of phosphatidylinositol 3-kinase/Akt signaling to NF-kappa B activation //

178. J. Biol. Chem. 2004. - №279. - P. 1615-1620.

179. Halliwell B., Gutteridge J.M.C. Lipid peroxidation, oxygen radicals, cell damage, and antioxidant therapy // Lancet.- 1984. №1. -P. 1396-1398.

180. Halliwell B. Free radicals, reactiv oxygen species and human diseases: a critical evacuation with special reference to atherosclerosis // British. J. Experim. Pathology. 1989. - Vol. 70. - №3. - P. 737-757.

181. Han D.-H., Denison M.S., Tachibana H., Yamada K. Relationshipibetween estrogen receptor-binding and estrogenic activities of environmental estrogens and suppression by flavonoids // Biosci Biotechnol. Biochem. 2002. - №66. - P. 1479-1487.

182. Hansel R., Schopflin G. Bermerkungen zu einem Formelvorschlag fur «Silybin» // Tetrahedron Lett. 1967. - № 37. - P. 3645-3648.

183. Himmelmane A., Mang G., Schnorf-Huber S. Lethal ingestion of stored Amanita phalloides mushrooms // Swiss Med Weekly. 2001. -№131.-P. 616-617.

184. Hruby K., Csomos G., Fuhrmann M., Thaler H. Chemoterapy of Amanita phalloides poisoning with intravenous silibinin // Hum. Toxicol. 1983. - №2. - P. 183-195.

185. Kaloga M. Isosilycriristin, a new flavonolignan from Silybum marianum L. Gaerin 11Z. Naturforsch., B: Chem. Sci. 1981. - №36. -P. 262-265.

186. Katiar S.K., Korman N.J., Mukhtar H., Agarwal R. Protective effects ofisilymarin against photocarcinogenesis in a mouse skin model // J. Natl. Cancer. Inst. 1997. - №89. - P. 556-566.

187. Katiar, S.K. Treatment of silymarin, a plant flavonoid, preventsiultraviolet light-induced immune suppression and oxidative stress in mouse skin // Int. J. Oncol. 2002. - №21. - P. 1213-1222.

188. Katiar S.K. Silymarin and skin cancer prevention: Antiinflammatory, antioxidant and immunomodulatory effects // Int. J. Oncol. — 2005. -№26.-P. 169-176.

189. Kim D.H. Jin Y.H., Park J.B., Kobashi K. Silymarin and its components are inhibitors of P-glucuronidase // Biol. Pharm. Bull. — 1994.-№17. P. 443-445.

190. Kisbimoto T. The biology of IL-6 // Blood. 1989. - Vol. 74. - №1. -P. 1-10.

191. Krecman V., Skottova N., Walterova D. et al. Silymarin inhibits the development of diet-induced hypercholesterolemia in rats // Planta Med. 1998. - Vol. 64. - №2. - P. 138-142.

192. Kren D., Walterova D. Silybin and silymarin — new effects and applications // Biomed. Papers. 2005. - Vol. 149. - №1. - P. 29-41.

193. Kurkin V.A. Saint-Mary Thistle: a Source of medicinal (a Review) // Pharmaceutical Chemistry Journal. 2003. - №37. - P. 189-202.V

194. Kvasnicka F., Biba B., Sevcik R. et al. Analysis of the active components of silymarin // Journal of Chromatography A. — 2003. — №990.-P. 239-245.

195. Lee D.Y.-W., Liu Y. Molecular Structure and Stereochemistry of Silybin A, Silybin B, Isosilybin A and Isosilybin B, Isolated from

196. Silybum marianum (Milk Thistle) // J. Nat. Prod. 2003. - №66, -P. 1171-1174.j

197. Li F.-Q., Hu J.-H. Improvement of the dissolution rate of Silymarin by means of solid dispersions // Chem. Pharm. Bull. 2004. - Vol. 52. -№8.-P. 972-973.

198. Lieber C.S., Leo M.A., Cao Q. et al. Silymarin retards the progressioniof alcogol-induced hepatic fibrosis in baboons // J. Clin. Gastroenterol. 2003. - №37. - P. 336-339.

199. Liu L., Pang X., Zhang W., Wang S. Formulation design and in vitro«evaluation of silymarin-loaded self-microemulsifying drug delivery systems // Asian J. Of Pharm. Scie. 2007. r Vol. 2. - №4. - P. 150160.

200. Lowry O.H, Rosebrough N.J, Farr A.L, Randall R.J. Protein measurement with the Folin phenol reagent // J Biol Chem. — 1951. — Vol. 193.-P. 265-275.

201. Luper S. A review of plants used in the treatment of liver diseases: part 1 // Altern. Med. Rev. 1998. - №3. - P. 410-421.

202. Maghrani M., Zeggwagh N.A., Lemhardi A. et al. Study of the hypoglycaemic activity of Fraxinus excelsior and Silybum marianum in an animal model of type 1 diabetes mellitus // J. Ethnopharmacol. -2004.-№91.-P. 309-316.

203. Manna S.K., Mukhopadhyay A., Van N.T., Aggarwal BIB., Silymarin suppressed TNF-induced activation of NF-kappa B, c-Jun N-terminal• kinase, and apoptosis // J. Immunol. 1999. - №163. - P. 6800-6809.

204. McGill G., Fisher D.F. Apoptosis in tumorigenesis and cancer therapy // Frontiers in bioscience 2. — 1997. №3. - P. 353-379.

205. Montanini S., Sinardi D., Pratico C. et al. Use of acetylcysteine as the life-saving antidote in Amanita phalloides (death cap) poisoning. Case report on 11 patients // Arzneimittelforschung. 1999. - Vol. 49. — №12.-P. 1044-1047.

206. Morazzoni P., Bombardelli E. Silybum marianum (Carduus marianum) // Fitoterapia. 1995. - №66. - P. 3-42.

207. Nam-Cheol Kim, Tyler N. Graf, Charles M. Sparacino et al. Completeisolation and characterization of silybins and isosilibins from milkithistle (Silybum marianum) // The Royal Society of Chemistry. — 2003.-№1.-P. 1984-1689.

208. Omura T., Sato R. The Carbon Monoxide-binding Pigment of Liver

209. Microsomes. Evidence for Its Hemoprotein Nature // J. Biol. Chem.1964. Vol. 239. - P. 2370-2378.

210. Paggi M.G., Baldi A., Bonetto F. et al. Retinoblastoma Protein Family in Cell Cycle and Cancer: a Review // J. Cell. Biochem. 1996. -№62.-P. 418-430.

211. Pelter A., Hansel R. The structure of silybin (silybum substance E6), the first flavonolignan // Tetrahedron Lett. 1968. - №25. - P. 29112916.

212. Pelter A., Haensel R. Structure of silybin. I. Degradative experiments // Chemische Berichte. 1975. - Vol. 108. - №3. - P. 790-802.

213. Pignatelli, P. Pulcinelli, F.M., Lenti, L. et al. Hydrogen Peroxide Is Involved in Collagen-Induced Platelet Activation // Blood. 1998. -Vol. 91. -№2. - P. 484-490.

214. Pradhan S.C., Girish C. Hepatoprotective herbal drug, silimarin from experimental pharmacology to clinical medicine // Indian J. Med. Res. 1999. - Vol. 124. - №5. - P. 491-504.

215. Preisig R. Strategy for clarification of liver disease // Ther Umsch. -1984. Vol. 41. - №9. - P. 667-671.

216. Rainone F. Milk Thistle // American Family Physician. 2005. -Vol. 72. - №7. - P. 1285-1288.

217. Reitman S., Frankel S. A colorimetric method for the determination of serum glutamic oxalacetic and glutamic pyruvic transaminases // Am. J. Clin. Pathol. 1957.-Vol. 28. -№1.-P. 56-63.

218. Reuther J. Y., Reuther G.W., Cortez D. et al. A Requirement for NF-KappaB Activation in Bcr-Abl-Mediated Transformation // Genes Dev. 1998. - №12. - P. 968-981.

219. Risau V. Mechanisms of angiogenesis // Nature. 1997. - №386. -P. 671-674.

220. Rodkey L. Autoregulation of immune responses via idiotype network interactions // Microbiol. Rev. 1980. - №44. - P. 631-659.

221. Rowe R.C., Sheskey P J., Weller P J. Polyethylene glycol // Handbook of Pharmaceutical Excipients. 2003. - 4th Ed. - P. 454^459.

222. Saliou C., Valacchi G., Rimbach G. Assessing bioflavonoids as regulators of NF-kB activity and inflammatory gene expression in mammalian cells // Meth. Enz. 1998. - Vol. 335. - P. 380-386.

223. Sailer R., Melzer J., Reichling J. et al. An Updated Systematic Review of the Pharmacology of Silymarin // Forsch Komplementarmed. — 2007.-№14.-P. 70-80.

224. Salmi H.A., Sarna S. Effect of Silymarin on chemical,functional, and morphological alterations of the liver; A double blind controlled study // Scand. J. Gastroenterol. 1982. - №17. - P. 517-521.

225. Schopen R.D., Lange O.K., Panne C. Searching for a new therapeutic principle. Experience with hepatic therapeutic agent legalon // Medical. Welt. 1969. -№20. - P. 888-893.

226. Scott Luper N.D. A Review of Plants Used' in the Treatment of Liver Disease: Part 1 // Alternative Medicine Review. 1998. — Vol. 3. -№6.-P. 410-421.

227. Sharma Y., Agarwal C., Singh A.K., Agarwal R. Ingibitory Effect of

228. Silibinin On Ligand Binding to ErbBl and Associated Mitogenici

229. Signaling, Growth, and DNA Syntesis in Advanced Human Prostate Carcinoma Cells // Mol. Carcinog. 2001. - №30. - P. 224-236.

230. Shell C.J., Roberts J. M. CDK Inhibitors: Positive and Negative Regulators of Gl-Phase Progression // Genes Develop. — 1999. -№13.-P. 1501-1512.

231. Skottova N., Krecman V. Silymarin as a potential hypocholesterolaemic drug // Physiol Res. 1998. - Vol. 47. - №1. -P. 1-7.

232. Smith S.K. Angiogenesis and implantation // Hum. Reprod. 2000.1. Vol. 15.-№6.-P. 59-66.i

233. Sonnenbichler J., Mtterberger J., Rosen H. Stimulation of RNA synthesis in rat liver and isolated hepatocytes by silybin, an antihepatotoxic agent from Silybum marianum L. Gaerth // Hoppe Seyler's Z. Physiol. Chem. 1976. - №357. - P. 1171-1180.

234. Sonnenbichler J., Goldberg M., Hane et al. Stymulatory effect of silibinin on the DNA synthesis in partially hepatectomized rat livers: non-response in hepatoma and other malignant cell lines // Biochem. Pharmacol. 1986. -№35. - P. 538-541.

235. Soto C., Recoba R., Barron H. et al. Silymarin increases antioxidanttenzymes in alloxan-induced diabetes in rat pancreas // Comp. Biochem. Physiol C. 2003. - №136. - P. 205-212.

236. Valko M., Morris H., Cronin M.T.D. Metals, Toxicity and OxidativeStress // Curent Medicinal Chemistry. 2005. - №12. -P.1161-1208.

237. Vetter J. Toxins of Amanita phalloides // Toxicon. 1998. - Vol. 36. -№1.-P. 13-24.

238. Vogel G., Tuchweber B., Trost W. Protection by silibinin against Amanita phalloides intoxication in beagles // Toxicol. Appl. Pharmacol. 1984. -№73. - P. 355-362.

239. Wagner H., Horhammer L., Seitz M. Chemical evaluation of a silymarin-containing flavonoid concentrate from Silybum marianum(L.) Gaertn. // Arzneimittelforschung. 1968. - Vol. 18. -№6.-P. 696-698.

240. Wasylyk B., Hahn S.J., Giovane A. The Ets Family of Transcription Factors // Eur. J. Biochem. 1993. - Vol. 211. - P. 7-18.

241. Welzel P. Hildegards Lied: Hildegard von Bingen Der Roman Ihres Lebens. - Frankfurt am Main: Krüger-Verlag, 2005. - 345 s.

242. Wilasrusmee C., Kittur S., Shah G. et al. Immunostimulatory effect of Silybum marianum (milk thistle) extract // Med. Sei. Monit. 2002. — №8.-P. 439-443.

243. Woo J.S., Kim T.-S., Park J.-H., Chi S.-C. Formulation and Biopharmaceutical Evaluation of Silymarin Using SMEDDS // Arch. Pharm. Res. 2007. - Vol. 30. - №1. - P. 82-89.

244. Yoo H. G., Jung S.N., Hwang Y.S. et al. Involvement of NF-KappaB and caspases in silibinin-induced apoptosis of endothelial cells // Int. J. Mol. Med.-2004.-№13.-P. 81-86.

245. Zamora R., Vodovotz V., Billiar T.R. Inducible nitric oxide synthase and inflammatory diseases // Molec. Med. 2000. - Vol. 6. - №5. -P. 347-373.

246. Zi X., Mukhtar H., Agarwal R. Novel cancer chemopreventive effects of a flavonoid antioxidant silymarin: Ingibition of mRNA expression of an endogenous tumour promoter TNFa // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997. - №239. - P. 334-339.

247. Zi X., Agarwal R., Pollak M. Silibinin up-regulates insulin-like growth factor-binding protein 3 expression and inhibits proliferation of androgen-indipendent prostate cancer cells // Cancer Res. 2000. — №60. -P. 5617-5620.