Разработка состава и технологические исследования наружных лекарственных форм с димебоном тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.01, кандидат фармацевтических наук Корянова, Ксения Николаевна

  • Корянова, Ксения Николаевна
  • кандидат фармацевтических науккандидат фармацевтических наук
  • 2013, Волгоград
  • Специальность ВАК РФ14.04.01
  • Количество страниц 129
Корянова, Ксения Николаевна. Разработка состава и технологические исследования наружных лекарственных форм с димебоном: дис. кандидат фармацевтических наук: 14.04.01 - Технология получения лекарств. Волгоград. 2013. 129 с.

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Корянова, Ксения Николаевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение

Глава 1. Современное состояние исследований по использованию лекарственного препарата димебон в медицине и его роль среди

антигистаминных лекарственных средств (обзор литературы)

1.1 Димебон - общая характеристика. Лекарственные формы. Направления и перспективы использования и производства лекарственных форм димебона

1.3 Местные аллергические реакции: краткая характеристика

1.4 Наружные лекарственные формы противоаллергического действия

1.5 Микрокапсулированные лекарственные формы для применения в

дерматологии

Заключение по обзору литературы

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Глава 2. Объекты и методы исследования

2.1 Объекты исследования

2.2 Методы исследования

2.2.1 Физико-химические методы

2.2.2 Технологические методы

2.2.3 Биофармацевтические методы исследования

2.2.4 Микробиологические методы исследования

2.2.5 Биологические исследования

Глава 3. Разработка состава, технологии и разработка норм качества

геля с димебоном

3.1 Выбор оптимальной композиции вспомогательных веществ: биофармацевтические исследования in vitro

3.1.1 Исследования по выбору оптимальной основы-носителя для наружных лекарственных форм с димебоном

3.1.2 Определение высвобождения димебона из гелевых основ

3.1.3 Исследования по выбору оптимального пенетратора для геля димебоном

3.1.4 Исследования по выбору оптимального консерванта

3.2 Изучение намазывающей и прилипающей способности геля

3.3 Реологические исследования геля

3.4 Разработка технологической схемы производства геля с димебоном

3.5 Разработка норм качества геля с димебоном

3.5.1 Определение посторонних примесей

3.5.2 Качественный анализ геля

3.5.3 Количественный анализ геля, валидационная оценка разработанной методики

3.5.4 Микробиологический контроль качества геля

3.5.5 Нормы качества разработанного геля с димебоном

3.5.6 Определение стабильности геля при хранении

Выводы по главе

Глава 4. Разработка состава и технологии геля с микрокапсулами

димебона

4.1 Разработка состава геля с микрокапсулами димебона

4.2 Разработка технологической схемы производства геля с микрокапсулами антигистаминного действия

4.3 Биофармацевтические исследования геля с микрокапсулами димебона

4.4 Нормы качества геля с микрокапсулами димебона

Выводы по главе

Глава 5. Фармакологическое изучение свойств геля с димебоном и геля

с микрокапсулами, содержащих димебон

5.1 Изучение безопасности применения наружных лекарственных форм

с димебоном

5.1.1 Изучение общетоксического действия разработанных

лекарственных форм

5.1.2 Определение раздражающей активности гелей с димебоном

5.1.2.1 Оценка раздражающего действия in situ

5.1.2.20ценка раздражающего действия in vivo

5.2 Изучение специфической активности разработанных гелей

5.2.1 Оценка противоотечного действия образцов гелей с димебоном

5.2.2 Изучение регенеративной активности гелей с димебоном

Выводы по главе

Заключение

Список литературы

ПРИЛОЖЕНИЯ

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Технология получения лекарств», 14.04.01 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка состава и технологические исследования наружных лекарственных форм с димебоном»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Лечение и профилактика клинических проявлений аллергии является одним из актуальных вопросов современной медицины, которые имеют определенное социальное значение. По данным ВОЗ, аллергические заболевания сегодня занимают одно из лидирующих мест в структуре заболеваемости, при этом число больных увеличивается.

К группе аллергодерматозов относятся крапивница, атопический дерматит, отек Квинке, встречающиеся, в среднем, у 20 процентов больных аллергическими заболеваниями. Наиболее распространенными в общей структуре аллергических болезней кожи является атопический дерматит и хроническая крапивница.

Для лечения аллергических реакций, как правило, используют комбинированную терапию, заключающуюся в приеме пероральных и наружных лекарственных средств антиаллергического действия. К ним относятся Нгантигистаминные, антисеротониновые и антибрадикининовые соединения, антихолинергические препараты, однако терапевтический эффект этих средств нередко отсутствует даже при использовании их в полном объеме, и это вызвано в том числе недостаточной комплексностью лечения, и прежде всего отсутствием необходимых наружных лекарственных форм. Применение же при лечении глюкокортикоидных гормонов не всегда оправдано, так как достижение желаемого результата сопровождается возможностью осложнений.

Ассортимент наружных лекарственных форм противоаллергического действия составляют, в основном лекарственный средства, которые чаще всего производятся за рубежом. Поэтому разработка новых дерматологических лекарственных форм отечественного производства является актуальной задачей.

Одним из отечественных лекарственных средств антиаллергического действия является димебон, который в настоящее время представлен на фармацевтическом рынке России лишь одной лекарственной формой -

таблетками. Создание же наружных лекарственных форм димебона обеспечит возможность их выбора и расширит фармакологический спектр данного лекарственного средства отечественного производства, что несомненно важно для лечения и профилактики различных аллергических проявлений.

Степень разработанности темы. Димебон является отечественным лекарственным средством, основное направление действия которого заключается в блокировании воспалительных процессов аллергической этиологии. Так как димебон существует пока только в таблетированной форме, предстояло разработать структуру и дизайн исследований для создания наружных лекарственных форм с димебоном. Перспективность разработки наружных лекарственных форм с димебоном обусловлена возможностью их использования как в симптоматической, также и в комбинированной терапии аллергических проявлений кожи, а также расширением фармацевтического рынка антигистаминных лекарственных средств для наружного применения.

Уровень разработки данной темы потребовал дополнительной её конкретизации в виде создания оригинальных лекарственных форм для наружного применения - геля с димебоном и геля с димебоном микрокапсулированным, что и было осуществлено в настоящей диссертационной работе.

Цели и задачи исследования. Целью настоящей работы явилась разработка состава наружных лекарственных форм димебона - геля и геля, содержащего димебон в микрокапсулах, оценка их качества и фармакологические исследования.

Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи: - провести технологические и биофармацевтические исследования in vitro по выбору оптимальных вспомогательных веществ для наружных лекарственных форм димебона;

- разработать состав и технологию геля с димебоном и геля димебона с микрокапсулами;

- осуществить стандартизацию разработанного лекарственного препарата и установить его сроки годности;

- провести предварительные фармакологические исследования разработанных гелей;

- разработать нормативную документацию на гель с димебоном. Научная новизна заключается в том, что на основании

биофармацевтических исследований обоснован состав и технология наружных лекарственных форм димебона, предназначенных для лечения аллергических поражений кожи. Проведенные реологические исследования полученного геля показали его технологичность при производстве, возможность использования для него в качестве упаковки тубы, а также легкость нанесения на кожу. На основании проведенных исследований были разработаны технологические схемы гелей, включающие ряд особенностей: условия приготовления основы-носителя, а также режим микрокапсулирования и сушки; установлены валидационные характеристики для основных технологических этапов производства гелей. Обоснованы показатели и нормы качества разработанных гелей, установлен срок годности традиционного геля с димебоном. Методики количественного определения димебона в предложенном геле адаптированы к данному объекту и валидированы. Проведены фармакологические исследования разработанных гелей, показавшие противовоспалительную и регенерирующую активность лекарственных препаратов, изучено их токсическое и раздражающее действие.

Теоретическая и практическая значимость работы. Разработаны наружные гели с димебоном для лечения и профилактики аллергических поражений кожи, что позволяет облегчить течение болезни и улучшить качество жизни людей, страдающих этим заболеванием. Впервые разработанные гели противоаллергического действия, содержащие димебон в

виде микрокапсул, подтверждают возможность использования таких эффективных носителей как микрокапсулы в наружных лекарственных формах для обеспечения их пролонгированное™. Практическая значимость:

1. На предложенный гель разработаны и апробированы ФСП (ОАО «Ирбитский химико-фармацевтический завод», г. Ирбит, 19.10.2011 г.) и лабораторный регламент (ФГУП «Научно-исследовательский институт технологии медицинских препаратов», г. Екатеринбург, 02.11.2011).

2. Получены акты внедрения в производственный процесс результатов исследований, отражённых в ФСП и лабораторном регламенте (ОАО «Тюменский химико-фармацевтический завод», г.Тюмень, 28.11.2011 г.).

Методология и методы исследований. В работе использованы физико-химические (спектрофотометрия, тонкослойная хроматография, определение рН), технологические (реологические исследования), биофармацевтические, микробиологические, биологические методы исследований. Дизайн исследования в соответствующих алгоритмах учитывает весь диапазон, как технологический, так и фармакологический, и аналитический.

Методологической базой исследований являются

биофармацевтические и технологические теоретические положения, трактовка и использование которых позволила разработать общие методические подходы для последующего создания технологической схемы и проекта регламента.

Положения, выносимые на защиту:

- обоснование выбора вспомогательных веществ для дерматологических гелей, на основании результатов биофармацевтических исследований;

- технологическая схема геля с димебоном;

- результаты разработки норм качества и сроков годности геля.

- особенности технологии и технологическая схема получения геля димебона с микрокапсулами;

- результаты фармакологических исследований полученных лекарственных форм и возможности их применения. Степень достоверности и апробация результатов. Наличие значительного количества таблиц, графиков, рисунков, подтверждающих объёмность экспериментальных исследований, а также достоверность разработанных и усовершенствованных методик подчёркивается их валидационными характеристиками. В работе использованы статистические методы обработки результатов (компьютерная программа MS Excel)

Основные положения работы доложены на: 65-ой, 66-ой и 67-ой межрегиональных конференциях по фармации и фармакологии «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск, 2010, 2011, 2012 гг.), Всеукраинской научно-практической конференции с международным участием «Современные вопросы научной и практической косметологии» (Запорожье, 24-25 марта 2011 г.), 40-й конференции Европейского гистаминного исследовательского общества (XL European Histamine Research Society, Сочи, 11-14 мая 2011 г.).

По материалам диссертации опубликовано 9 работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 127 страницах машинописного текста, содержит 26 таблиц, 20 рисунков, состоит из «введения», обзора литературы (1 глава), 1 главы, посвященной материалам и методам исследований, 3 глав собственных исследований, заключения, списка литературы и приложений. Список литературы включает 158 источников, в том числе - 13 иностранных.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ИССЛЕДОВАНИЙ ПО ИСПОЛЬЗОВАНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА ДИМЕБОН В

МЕДИЦИНЕ И ЕГО РОЛЬ СРЕДИ АНТИГИСТАМИННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1Л Димебон - общая характеристика, лекарственные формы.

Направления, перспективы использования и производства лекарственных форм димебона

Оригинальный антигистаминный препарат димебон синтезирован в Московском государственном университете имени М. В. Ломоносова под руководством проф. А. Н. Коста. Фармакологические свойства препарата были изучены в Минском медицинском институте и научно-исследовательском институте медицинской радиологии АМН СССР под руководством проф. К. С. Шадурского и проф. Т. Ю. Ильюченок [50, 87].

Димебон представляет собой 9-[2-(2-метилперидил-5)-этил]-3,6-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-гамма-карболина гидрохлорид, разрешен Фармакологическим комитетом Минздрава СССР (8/1V 1982 г., протокол №8) для медицинского применения в качестве лекарственного препарата. Выпускается в виде таблеток по 10 мг, которые рекомендуется принимать по 1-2 таблетки 2-3 раза в день в течение 5-12 дней [50, 106].

Димебон блокирует Нггистаминовые рецепторы и как антагонист гистамина в опытах на морских свинках превосходит дипразин (пипольфен) в 1,5 раза, димедрол в 74 раза, диазолин в 232 раза; при введении внутрь он эффективнее фенкарола и сопоставим с кетотифеном (задитеном) [50, 106]. Проявляет выраженный антисеротониновый эффект, несвойственный кетотифену и фенкаролу [106]. Наряду с высоким антигистаминным и антианафилактическим [44, 119], димебон обладает выраженными противовоспалительным [119], антибрадикининовым [30, 154], антисеротониновым [16], местноанестезирующим [119] действиями.

Димебон предупреждает развитие анафилактического и ожогового шока, оказывает противовоспалительное, антисеротониновое и незначительное холинергическое действие [73, 143], уменьшает проницаемость сосудов, токсический отек легких. В небольших дозах не влияет на действие снотворных и наркотических препаратов, уменьшает диурез и токсичность судорожных средств [50]. Антигистаминная активность препарата сохраняется также у облученных животных [106]. Димебон хорошо проникает в органы и ткани, в том числе и в головной мозг, и не накапливается в них [130, 131].

Установлено, что при предварительном введении внутрибрюшинно и в желудок, димебон оказывает выраженное защитное действие, увеличивая выживаемость животных при ожоговом шоке [143].

Многие авторы описывают димебон как средство для лечения аллергических заболеваний и аллергических осложнений, вызванных лекарственными средствами, ревматизма с выраженной аллергией, зудящих дерматозов, лучевых и ожоговых поражений кожи [50, 106, 141]. Димебон показан при аллергических заболеваний и аллергических осложнениях, вызванных лекарственными средствами, зудящих дерматозах [72, 104]; косметологических дерматитах, лучевых и ожоговых поражениях кожи, аллергических и воспалительных заболеваниях век, конъюнктивитах, поллинозах, крапивнице, сенной лихорадке, пищевой и косметической аллергии, ангионевротическом отёке, атопическом дерматите, диффузном дерматите [44, 56, , 111]; при таких аллергических реакциях, как: отёк, зуд, экзема, реакции, связанные укусами насекомых [29,, 119].

В настоящее время проявляется интерес к димебону как к препарату для лечения болезни Альцгеймера. Димебон обладает свойствами, позволяющими защитить клетки нервной системы. В настоящее время известно, что димебон помимо Н1-блокирующего механизма обладает частичным антисеротониновым действием, в то же время не до конца ясен механизм его действия в качестве нейропротектора. Ученые выдвигают две

гипотезы возможного механизма димебона: согласно одной гипотезе, димебон реализует эффект путем блокирования образования пор в митохондриях, которые, по-видимому, играют роль в процессах гибели нервных клеток при нейродегенеративных заболеваниях и естественном старении, вторая гипотеза предполагает, что механизм действия препарата аналогичен принципу, по которому действуют некоторые известные к настоящему времени препараты для лечения болезни Альцгеймера. [12, 17, 76, 112, 146,150].

Димебон обладает антиаритмическим действием при аритмиях сердца, вызванных не только химическими агентами (адреналином, строфантином, кальция хлоридом и бария хлоридом), но и повреждением синусового узла (предсердная аритмия) и инфарктом миокарда (желудочковая аритмия). При этом на ряде моделей аритмий сердца он превосходит по активности и широте терапевтического действия хинидин, этмозин, боннекор и изоптин или оказывает сопоставимый антиаритмический эффект. Механизм антиаритмического действия димебона объясняется преимущественным влиянием его на медленные кальциевые каналы, а также увеличением эффективного рефрактерного периода и замедлением проводимости миокарда [18, 39, 68,123].

С января 2009 года Новокузнецкий завод «Органика» возобновил выпуск димебона в виде таблеток, что говорит о перспективности использования димебона как антигистаминного средства. В настоящее время лекарственные формы димебона представлены только в виде таблеток по 10 мг № 30 для взрослых. Наружных лекарственных форм димебона на фармацевтическом рынке нет.

Учитывая моноголетний опыт применения димебона в терапии аллергических поражений кожи, а также его высокую фармакологическую активность, представляется перспективной разработка наружных лекарственных форм с использованием димебона в качестве активного компонента.

1.2 Местные аллергические реакции: краткая характеристика,

особенности

Аллергия представляет собой своеобразную повышенную реакцию организма человека к белкам и гаптенам. В основе аллергии лежит измененная иммунологическая основа в ответ на воздействие аллергенов, при которой наблюдается повреждение органов и тканей [8, 60, 155].

Далее представлены виды аллергических реакций.

Дерматит - острое воспаление кожи, возникающее под воздействием различных факторов, имеющее полиморфное проявление) и короткое течение (исчезает после устранения факторов [40, 41]. Существует несколько видов аллергического дерматита:

1) контактный аллергический (аллергены: пыльца, бытовая пыль, пища, компоненты насекомых);

2) токсико-аллергический (токсидермии);

3) атонический (сочетание атонических респираторных заболеваний с хроническим рецидивирующим поражением кожи - экземой);

4) фиксированную эритему [155].

Как правило, аллергический дерматит развивается вследствие наследственной предрасположенности, а также на фоне внутриорганных изменений.. В развитии атопического дерматита сенсибилизаторами чаще всего служат гаптены, что же касается производственных условий, то причиной возникновения атопического дерматита выступают такие вещества, как скипидар, динитрохлорбензол, фенолформальдегид, компоненты акрилнитратов, эпихлоргидрин, никеля, титана, ртути, соли хрома, урсол и др. [40, 41].

Выделяют еще один из распространенных видов дерматита - экзема.

Экзема - это воспаление поверхностных слоев кожи нервно-аллергической природы. Причина - повышенная чувствительность кожи к воздействию внутренних или внешних факторов (аллергенов). Дерматит (экзема) развивается на таком «благоприятном» фоне, как стрессы,

эндокринная патология, болезни желудочно-кишечного тракта и другие сопутствующие заболевания, которые подрывают иммунную систему. В результате возникает неадекватная реакция иммунитета на различные внешние и внутренние воздействия в виде кожных проявлений [153]. Лечение экземы (дерматита) проводится только дерматологом, поскольку при каждой форме экземы оно может быть различным. Кроме того, даже при одинаковой форме заболевания разным пациентам может быть назначен различный объем лечения, в зависимости от выявленных факторов заболевания и сопутствующей патологии [157]. Однако общим в лечении экземы (дерматита) является укрепление организма, соблюдение гипоаллергенной диеты, ограничение водных процедур. Проводится стимуляция иммунной защиты, витаминотерапия, физиотерапия [60, 71].

Лекарственная аллергия включает заболевания, которые развиваются на фоне применения лекарственных белок-содержащих аллергенов (плазма, сыворотки, вакцины, ферменты), полисахаридов (гемодез, реополиглюкин), гаптенов, различные полусинтетические пенициллины, дюрантные пенициллины, цефалоспорины (цепорин, цефалексин и др.) Клинически лекарственная аллергия проявляется такими острыми местными проявлениями, как реакция Артюса-Сахарова, аллергический дерматит, крапивница, отек Квинке) [10, 60].

Крапивница - это острая или замедленная аллергическая реакция волдырного типа (экссудативная, бесполостная). Крапивница, как правило, развивается на фоне лекарственной, пищевой, инсектицидной, пыльцовой аллергии, при гельминтной инвазии (аскаридозе, трихоцефалезе, энтеробиозе, трихинеллезе, токсокарозе, стронгилоидозе). Существует также и ложноаллергическая крапивница, основой которой является холинергический (вегетативной) ответ организма или же на холодовой основе, при котрой происходит увеличении криоглобулинов [152]. В зависимости от проявления и течения крапивница может быть острой,

гигантской (отек Квинке), контактной, пигментной, хронической рецидивирующей, солнечной, холодовой, детской.

К проявлением крапивницы относятся зуд, жжение кожи, проявление волдырей. Сыпь может иметь размеры с копеечную монету, а также сливающиеся обширные очаги неправильной формы [158]. Хроническую форму крапивница приобретает, если ее симптомы длятся более 3 месяцев. Гигантская крапивница (отек Квинке) характеризуется отеком глубоких слоев кожи и подкожной клетчатки. Самый распространенный вид крапивницы - контактный, возникающий при непосредственном контакте кожи с такими аллергенами, как растения (амброзия, примула, плющ), насекомые (железистое содержимое гусениц), различные средства комецевтики, гаптены. Зуд и сыпь могут проявляться остро, быстро или много часов спустя, вызывая распространение за пределы контакта аллергена с кожей при расчесывании [60, 81, 121].

Инсектная аллергия - реакция, возникающая при контакте с насекомыми, вдыхании частиц тела насекомых или продуктов их жизнедеятельности, укусах, ужалении насекомых перепончатокрылых и двукрылых насекомых. Инсектной аллергии чаще всего подвержены люди с наследственной предрасположенностью и аллергологическим анамнезом.

Как правило, в 95-98% случаев после укуса наблюдаются аллергические ранние реакции в легкой степени тяжести (местные аллергические реакции: зуд, отек в месте укуса), средней (полисистемные проявления, задействован пищеварительный и дыхательные тракты, сердечно-сосудистая система) и тяжелой (анафилактический шок, уртикарная сыпь, отек слизистых оболочек) степени тяжести. Скорость появления и нарастания симптомов служит индикатором тяжести состояния: реакции, развивающиеся спустя 1-2 минут после ужаления, - наиболее тяжелые, отсроченные - более легкие.

Поздние аллергические реакции наступают примерно через 6-12 часов после укуса и сопровождаются генерализованым васкулитом, поражением внутренних органов, нервной системы [3, 81, 121].

1.3 Наружные лекарственные формы противоаллергических лекарственных средств

Выбор ' наружных лекарственных форм Нрантигистаминных лекарственных средств на фармацевтическом рынке России невелик [1, 2, 31, 43].

Нами приведены по данным литературы [51, 61, 62, 125] наиболее популярные наружные лекарственные формы Н[-антигистаминных препаратов, зарегистрированные в Государственном Реестре ЛС (1п1егпе1-версия) [57, 122,136].

Таблица 1 - Наружные лекарственные формы Нг

антигистаминных препаратов, применяемые для лечения аллергических реакций

Наиме-

нование Страна и Действую-

лекарст- фирма-произ- щее Показания к применению

венного водитель вещество:

препарата

1 2 3 4

«Фенистил» Novartis Димединтен Зудящие поражения кожи при

гель 0,1% Consumer дерматозах, крапивнице, укусах

(тубы), 30 г. Health S. A., Швейцария насекомых, а также при солнечных ожогах, легких бытовых и производственных ожогах

«Псило- STADA Дифенгидра- Солнечные ожоги и ожоги 1 степени;

бальзам» гель, ARZNEIMI мина укусы насекомых;

в тубах по 20 TTEL, AG гидрохлорид крапивница;

или 50 г. (Германия) кожный зуд различного происхождения; зудящая экзема; ветряная оспа; аллергические кожные реакции (за исключением зуда при холестазе); контактный дерматит, вызванный контактом с растениями.

Продолжение таблицы 1

1 2 3 4

Совентол,гель 2 %; туба 20 г Кнолль АГ (Германия) Бамипина лактат Зуд различной этиологии, заболевания кожи, сопровождающиеся зудом (крапивница, сенная лихорадка и др. аллергические проявления на коже и слизистых, дерматозы), укусы насекомых, солнечные ожоги, ожоги медуз, обморожения, легкие термические ожоги.

Все наружные лекарственные формы антигистаминных препаратов на отечественном рынке представлены зарубежными производителями. Отечественных лекарственных средств наружного применения Нг гистаминного действия, к сожалению, не зафиксировано [32, 48, 78] (таблица 1).

Что касается побочных эффектов представленных лекарственных средств, то иногда может быть временное ощущение сухости или жжения кожи, в единичных случаях — аллергические реакции со стороны кожи [13, 19, 74, 125, 148]. «Совинтол» и «Псило-бальзам» предполагают седативное действие на нервную систему человека [13].

В практической медицине для лечения и профилактики кожных аллергических реакций используются не только Hi-гистминовые блокаторы, но и лекарственные средства на основе фитокомпозиций [58, 138].

На российском рынке представлен отечественный крем «Гистан», показаниями которому являются: аллергические высыпания на коже лица, рук и тела, кожный зуд, крапивница, везикулёзные (пузырьковые) аллергических проявления на коже, псориаз, экзема, нейродермит, укусы насекомых, аллергические высыпания на коже при воздействии солнечных лучей. В состав крема «Гистан» входят: диметикон, циклометикон, бетулин, масло ландыша экстракты: почек берёзы, вероники колосистой, череды, фиалки, календулы, молочая, водянки [84].

Зарегистрированы также косметические средства

противоаллергического действия. Гель «АргоВаснаВита», в состав которого входят: хитозан, масло зародышей пшеницы, масло касторовое, масло чайного дерева, ионы серебра, показан при снятии боли, зуда и отеков при укусах насекомых, обезболивании и заживлении ран при ссадинах, ожогах, устранении аллергических раздражений кожи [4].

В лечебной косметологии применяется гель «Миллениум» как противовоспалительное, антибактериальное, противоаллергическое средство. Гель повышает защитные свойства кожи и ее иммунитет, укрепляя стенки сосудов и устраняя шелушения кожи. Применяется в комплексном лечении угрей, прыщей, акне и при различного рода воспалительных процессах кожи, а также заметно помогает уменьшить высыпания на коже. Состав геля: сок алоэ барбадосского, экстракт гинкго билоба, экстракт женьшеня обыкновенного, экстракт хвоща полевого, экстракт камелии китайской, экстракт центеллы азиатской, экстракт пшеничного белка (гидролизованный пшеничный протеин) [83].

Гель «Паллер» применяется как противоаллергическое, заживляющее космецевтическое средство. Рекомендуется в качестве вспомогательного средства при лечении экзем, дерматитов, солнечных ожогов, неглубоких трещин, ссадин и укусах насекомых. Действующие вещества геля: масло шиповника, масло череды, эфирные масла лаванды, чайного дерева, мяты, лимона, ромашки [25].

Фармацевтической компанией «Вертекс» выпускается «Ла Кри» крем, предназначенный для снятия раздражения, зуда и покраснения кожи после укусов насекомых и ожогов растений. Активными компонентами геля служат: экстракты череды, солодки, фиалки, грецкого ореха, бисаболол, пантенол [66].

На территории России выпускается биологически активная добавка крем «Витапринол», который применяется при экземах, псориазе, крапивнице, атопическом дерматите (нейродермите), угревой сыпи. В состав

крема входят: обогащенный фистостеролами экстракт хвои пихты сибирской, косметическая основа Липодерм Био для чувствительной кожи, витаминный комплекс Липосентол Мульти (содержащий витамины А и Е, фосфолипиды, полиненасыщенные жирные кислоты Омега-3 и Омега-6), глицерин [63].

Крем «Солхинол» рекомендуется производителем при лечении аллергических дерматозов различного происхождения, полиартрита, герпеса, воспалительных заболеваний опорно-двигательного аппарата, а также для восстановления элластичности и устранения сухости, шелушения и трещин кожи. Крем изготовлен на комбинированной липосомной основе. Содержит экстракт корня солодки, сок эхинацеи, экстракт полярных липидов высокоминерализованных лечебных озерных грязей [64].

На Украине выпускаются крема серии «Целитель». Крем-бальзам из серии «Аллергостоп» предназначен для снятия воспалений, раздражений, зуда, вызванных различными аллергенами. «Антикус» — крем-бальзам для эффективной помощи при ожогах и укусах насекомых, ушибах. Его композиция, исключительно растительного происхождения, мгновенно снимает зудящий и болевой синдромы, успокаивающе действует на раздражение кожи и снимает отеки, не содержит синтетических компонентов

[5].

В комплексной терапии воспалительных заболеваний кожи, сопровождающихся зудом, применяются также гомеопатические лекарственные средства. «Ирикар» - гомеопатическая мазь, содержащая в качестве действующего компонента матричную настойку СагсИозрегтит ЬаНсасаЬит, используется при экземе, нейродермите, атопическом дерматите а также других дерматитах и последствиях укусов насекомых [145].

При аллергических дерматозах применяется гомеопатическая мазь «Уртика ГФ», содержащая в своем составе: графит С6, календулы лекарственной цветки СЗ, кальция карбонат С6, крапива горячая СЗ, пчела медоносная СЗ, сера СЗ [145]. "Уртика ГФ» рекомендована при совместном применении с другим гомеопатическим лекарственным средством - мазью

«Петролеум-плюс», в состав которой входит Petroleum, graphites, Belladonna atropa, Silicea terra, Urtica urens, sulfur, Echinacea purpurea. Показания к применению: диатез, экзема, крапивница, нейродермит, пидермия, трещины на коже, активизация иммунитета, острые, подострые и хронические изменения кожи общего и местного характера, солнечные ожоги [101].

Анализ патентной литературы выявил небольшое количество запатентованых мазей и гелей для лечения аллергических реакций кожи.

Так, известен гель, обладающий противовоспалительным и антиаллергическим действием, содержащий в качестве действующего вещества бетаметазона дипропионат. В качестве вспомогательных веществ авторы использовали комбинацию вазелина, твердого парафина, вазелинового масла, а также антиоксидант, пропиленгликоль, трилон Б, эмульгатор, эфир п-оксибензойной кислоты [98].

Запатентован состав для лечения ран, ожогов, контактных и аллергических дерматитов, включающий продукт микробиологического синтеза мицелиального гриба Mucor lusitanicus BKMF-306 D с содержанием линоленовой кислоты, отличающийся тем, что он дополнительно содержит мазевую, или кремовую, или гелевую, или эмульсионную, или линиментную основу [89].

Найдена фармацевтическая композиция для лечения ожогов, включающая активное вещество ]ЧЦ-оксиэтил)-4,6-

диметилдигидропиримидон-2 (ксимедон) и основообразующие средства, отличающееся тем, что в качестве основообразующих средств она содержит гелеобразователь, представляющий собой натриевые соли биополимеров, влагоудерживающее средство глицерин, стабилизатор, консервант и дистиллированную воду [95].

Предполагается проявление противоаллергических свойств и у запатентованной гелевой композиции, содержащей триптантрин и хитозан. Данное изобретение оформлено как гелевая композиция, обладающая ранозаживляющим, противоожоговым, противовоспалительным,

гепатопротекторным, противодиабетическим и противоопухолевым действием [97].

Зарубежными авторами оформлен патент на композицию нимесулида и цетиризина, как противовоспалительный и антиаллергический состав. Описаны способы получения различных лекарственных форм предложенного состава, в том числе и геля, который предназначен для лечения крапивницы [94].

Также зарубежными авторами запатентованы средства, обладающие антиаллергической и противовоспалительной активностью при поражении кожи немикробного генеза [91].

Найдено изобретение, которое относится к композициям с подавляющими липоксигенезо- и простагландин-Н-синтезу биологически активными веществами предпочтительно для топического применения в ветеринарии и медицине. Они обладают антиаллергической и противовоспалительной активностью при поражении кожи немикробного генеза, как например, псориаз, кожные эритемы, фибропролиферативные заболевания, аллергические заболевания. В данной работе предложены различные составы наружных лекарственных форм с действующим веществом [88].

Запатентована мазь для лечения воспалительных и аллергических поражений кожи, содержащая бета-каротин и фармацевтически-приемлемый носитель, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит облепиховое масло, в качестве носителя содержит суспензию метилцеллюлозы и пропиленгликоля [90].

Для ухода за проблемной кожей при псориазе, дерматитах, зуде и жжении, запатентовано средство, содержащее основу геля и экстракты хвоща полевого 0,2%, смородины черной 0,1%, конского каштана 0,2% [96].

Альтернативным вариантом лечения местных аллергических реакций является терапия кортикостероидами, ассортимент наружных лекарственных форм которых на российском рынке представлен широко форм. Основными

их клиническими эффектами кортикостероидов, как известно, являются противовоспалительный и иммунодепрессивный эффект. Применяются для лечения неинфекционных воспалительных заболеваний кожи (атопический дерматит, экзема, псориаз, контактный дерматит, почесуха, красный плоский лишай и другие дерматозы). Устраняют симптомы воспаления только в период лечения, однако после отмены препарата может развиться обострение. Показаны для облегчения симптомов и подавления признаков заболевания в случаях, когда негормональное лечение неэффективно [100]. Лечение данной группой препаратов должно проводиться под наблюдением врача (таблица 2).

Таблица 2 - Наружные лекарственные формы кортикостероидных

препаратов

Наименование лекарственного препарата, фасовка Страна-производитель Действующее вещество Показания к применению

1 2 3 4

«Триакорт» мазь 0,025% и 0,1%: тубы, 10 и 25 г; банки 25, 40, 350 и 800 г. Россия Триамци-нолон Аллергический дерматит, не поддающийся лечению менее активными глюкокортикостероидами

«Фторокорт» мазь 0,1%, тубы 15 г. Венгрия

«Синафлан» линим. 0,025% (тубы) 15 г; мазь 0,025% тубы 10 и 15г Россия Флуоци- нолона ацетонид

«Флуцинар» гель и мазь 0,025% (тубы) 15 г. Польша

«Преднизолон» мазь 0,5% (тубы) 10 и 15г. Россия Преднизолон Комплексная терапия воспалительных и аллергических заболеваниий кожи немикробной этиологии: экземе, аллергическом, себорейном и контактном дерматите, нейродермите, псориазе, красной волчанке, эритродермии

«Адвантан» крем /мазь 0,1% (тубы): 10, 15, 20, 30, 50, 100г; жирная мазь: 5, 10, 15, 30, 50 и 60г. Италия Метил-преднизо-лона ацепонат Экзема у взрослых и детей, атопический дерматит, дерматит простой, аллергический, псориаз, простой хронический лишай (ограниченный нейродермит), фотодерматит

Продолжение таблицы 2

1 2 3 4

«Акридерм» крем и мазь 0,064% (тубы): 15 и 30г. Россия Бета-метазон Атопический дерматит, диффузный нейродермит, контактный дерматит (простой и аллергический), простой хронический лишай (ограниченный нейродермит), эксфолиативный дерматит, крапивница, герпетиформный дерматит,себорейный дерматит; узловатая почесуха Гайда, экзема, псориаз, красный плоский лишай; зуд кожи; дискоидная красная волчанка; генерализованная эритродермия (в составе комплексной терапии).

«Гидрокортизон» 1 % мазь (тубы) Юг. Россия, Дания, Германи я, США Гидрокортизон Воспалительные и аллергические заболевания кожи немикробной этиологии: экзема; аллергический и контактный дерматит; нейродермит; псориаз.

Лориден А Польша Флумета-зона пивалат, салициловая кислота Острые и хронические аллергодерматозы, особенно сопровождающиеся чрезмерным ороговением кожи: атопический дерматит; диффузный нейродермит; хронический лихен Видаля; различные формы подострой и хронической экземы (особенно роговая); гиперкератоз (например, ихтиоз); хронический дисгидроз; псориаз; себорея; красный плоский лишай; красный бородавчатый лишай; в составе комбинированной терапии пузырных кожных болезней (в т.ч. пузырные высыпания на коже ладоней и ступней); почесуха с сильной лихенизацией; фотодерматиты; многоформная экссудативная эритема; наружный отит; дискоидная красная волчанка; укусы насекомых

Лоринден С Польша Флу- метазон, клиохинол Укусы насекомых, экзема; многоформная эритема; дерматит (себорейный, аллергический, профессиональный, контактный, солнечный); псориаз; почесуха; эритродермия; атопический дерматит; крапивница; инфицированная опрелость, импетиго; актиномикоз, споротрихоз, дерматомикоз, бластомикоз.

Имеющиеся до настоящего времени клинические данные свидетельствуют, что чем выше у определенного местного кортикостероида лечебная активность, тем больший для него риск развития неблагоприятных эффектов. При этом они также наступают быстрее по времени от начала использования препарата. Все отрицательные эффекты местных кортикостероидов можно разделить на три группы [79].

Таблица 3 - Неблагоприятные эффекты, связанные применением с местных кортикостероидов

Группа 1

• атрофия кожи и подкожной клетчатки

• кожные стрии, атрофические полоски;

• стероидная пурпура и кровотечения;

• телеангиэктазии;

• гипо- и гиперпигментация кожи;

• периокулярный, периоральный дерматит;

• фолликулит;

• угревидные высыпания;

• гипертрихоз или аллопеция;

• вторичная инфекция и обострение бактериальных инфекций;

• маскировка и генерализация грибковой инфекции;

• задержанное заживление раны;

• катаракта или глаукома. Продолжение таблицы 3

Группа 2

Контактный дерматит:

• ингредиенты и вспомогательные вещества;

• кортикостероид непосредственно.

Группа 3

При длительном применении на обширных участках тела повышается риск:

• отеков;

• артериальной гипертензии;

• гипергликемии;

• появление симптомов гиперкортицизма;

• снижение резистентности организма.

Как видно из таблицы 3, к первой группе относятся неблагоприятные эффекты, вызванные местным кортикостероидом и зависящие от его фармакологических свойств. Вторую группу представляют аллергические реакции на ингредиенты лекарственной формы. И отдельной третьей группой

представлены неблагоприятные эффекты, вызванные длительными сроками использования препаратов этого типа.

Эффективность и переносимость терапии лекарственными средствами для наружного применения зависят не только от действующего начала лекарственного средства, но и от лекарственной формы [136].

1.4 Микрокапсулированные лекарственные формы для применения в дерматологии

Сегодня трудно назвать область науки или производства, где микротехнологии не нашли бы своего применения или эффективность их использования не была бы очевидна или принципиально доказана. В биомедицине особое внимание уделяется микрокапсулам.

В фармацевтической технологии микрокапсулирование стало применяться с конца 50-х - начала 60-х годов текущего столетия, в химической, полиграфической, косметической и других областях промышленности - несколько раньше.

Микрокапсулы - мельчайшие частицы твердого, жидкого или газообразного вещества, заключенные в оболочку. Размер заключенных в оболочку частиц-микрокапсул - может составлять от 1 до 6500 мкм. Наиболее широкое применение в медицине находят микрокапсулы размером от 100 до 500 мкм.

Микрокапсулирование используется при производстве многих лекарственных форм, в том числе и дерматологических, что позволяет [15]:

- обеспечить пролонгированный выход биологически активных веществ или их высвобождение в нужный момент времени;

- маскировать запах и цвет лекарственных веществ;

- предохранять лекарственные вещества от воздействия неблагоприятных факторов окружающей среды, что позволяет удлинять срок годности лекарственных средств;

- снижение побочного действия лекарственных веществ;

- придать микрокапсулированным продуктам новые физические свойства;

- изолировать реагирующие между собой лекарственные вещества. Микрокапсулы используются как микроконтейнеры при разработке

новых эффективных форм лекарств с пролонгированным и/или контролируемым высвобождением активных компонентов. Благодаря возможности варьировать размер, структуру и физико-химические свойства микрокапсул, их можно применять в качестве систем доставки противоопухолевых и противомикробных препаратов.

Применение наружных лекарственных форм с микрокапсулами широко используется в современной косметологии. Так, существует крем-гель с микрокапсулами лецитина [26], интенсивный антицеллюлитный гель с микрокапсулами [51], увлажняющий гель с экстрактом икры в микрокапсулах [132]. Косметической компанией «Мирра-люкс» выпускаются крем-гель для губ, содержащий в своем составе микрокапсулы с маслами какао и амаранта, а также крем-гель «Волшебный» с цветами липы и маслом какао, также с микрокапсулами [27, 65]. В микрокапсулах косметической продукции могут размещаться витамины А, С, Е и биокатализатор 010, которые поддерживают и защищают функциональность, стабильность и эффективность витаминов[124]. Известны косметические серии, содержащие в своем составе микрокапсулы из пищевой водоросли агар-агар; наполненные витаминами и увлажняющими веществами [134]. Известен состав крема, основным действующим компонентом которого является коэнзим (^10, содержащийся в микрокапсулах коллагена [133].

Для создания медицинских косметических препаратов запатентован способ получения кремний органолипидных микрокапсул, в котором описываются составы кремов для ухода за раздраженной, воспаленной и подвергшейся действию термического, ультрафиолетового или ионизирующего излучения кожей. Микрокапсулы в гелевой основе содержат комплекс из лецитина, расторопши, оливкового масла, мультикомплекс

антиоксидантов из томата и диоскореи дельтовидной, эфирные масла лимона, апельсина, жасмина [93].

Запатентован медицинский косметический гель «Серебряный», содержащий липидный компонент с добавками, отличающийся тем, что липидная компонент представляет собой фосфолипидные микрокапсулы, мембраны которых содержат жирорастворимые ингредиенты - лецитин, кунжутное масло, эфирные масла манарды, чайного дерева, жасмина и частицы коллоидального серебра, а водорастворимые - водно-спиртовые экстракты череды, клевера, люцерны и метиленовый синий находятся во внутреннем объеме микрокапсул, которые распределены в гелевой основе [92].

Наиболее важными методами создания таких препаратов являются микрокапсулирование и гелеобразование. Эти технологии позволяют получать лекарства пролонгированного, программированного и транс дермального воздействия. Применение таких лекарственных препаратов означает уменьшение их лечебных доз, понижение общей токсичности, постоянство действия активного вещества и, наконец, обеспечивает защиту печени и почек [108].

Микрокапсулирование осуществляется тремя основными группами методов: физическими, физико-химическими и химическими.

В зависимости от агрегатного состояния содержимого («ядро») микрокапсул используются те или иные методы микрокапсулирования.

Наиболее распространенным способом получения микрокапсул с твердым ядром является диспергирование жидкости, содержащей лекарственное вещество и вещество оболочки, в какой-либо несмешивающейся жидкости. Такой способ получил название «микрокапсулирование диспергированием в системе жидкость-жидкость». Микрокапсулы, получаемые таким способом, как правило, имеют размер в пределах 100-150 мкм [103].

В технологии микрокапсулирования большое значение уделяется назначению микрокапсул, а именно, при каких условиях они будут применяться. Так, создаются микрокапсулы с оболочкой, непроницаемой для ядра и материала растворимого в воде (желатин), в кислой (ЭЦ) или слабощелочной (АФЦ) среде желудочно-кишечного тракта. Соответственно, рациональным, при разработке наружных лекарственных форм, представляется использование в качестве пленкообразователя желатина.

Обобщая все вышеизложенное, можно сделать вывод, что средства для лечения и профилактики клинических проявлений аллергии вплотную приблизились к препаратам эстетической медицины [99].

Следует подчеркнуть, что как лекарственные, так и косметические составы для наружного применения, как правило, содержат одни и те же компоненты [54]. Учитывая возможность применения наружных лекарственных форм с димебоном в косметологии, были проведены исследования по разработке помимо традиционного геля с димебоном, так и микрокапсулированных лекарственных форм пролонгированного действия.

Заключение по обзору литературы

Таким образом, проведённый анализ литературных материалов свидетельствуют о несомненном интересе ученых и врачей-практиков к вопросу лечения местных аллергических реакций. Присутствует целесообразность применения наружных лекарственных форм антигистаминных препаратов, ассортимент которых невелик. Используемые для лечения и профилактики гели ангистаминного действия представлены, в основном, зарубежными производителями. Поэтому выбор общего направления нашей работы, ее основная цель и конкретные задачи из обзора литературы, несомненно, следуют и поддерживают актуальность диссертационной темы.

Данные обзора литературы также свидетельствуют в пользу выбранного объекта для исследований - димебона, интерес к которому продолжается до

настоящего времени. Однако использование димебона как противоаллергического средства ограничено всего одной лекарственной формой, таблетками. Наружных лекарственных форм на базе этого препарата пока не разработано.

Терапевтический эффект, зачастую связан с технологическими особенностями получения лекарственной формы. Современное состояние вопроса по разработке лекарственных форм для лечения аллергических реакций, позволяет использовать не только традиционные гели, крема и мази, но и пролонгированные лекарственные формы.

Таким образом, актуальность запланированных исследований, и их новизна анализом современных литературных сведений подтверждается.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ

ЧАСТЬ

Похожие диссертационные работы по специальности «Технология получения лекарств», 14.04.01 шифр ВАК

Заключение диссертации по теме «Технология получения лекарств», Корянова, Ксения Николаевна

Выводы по главе

1. По результатам раздражающего действия на хорион-аллантоисную оболочку и на передний сегмент глаза морских свинок, установлено, что образцы гелей с димебоном можно отнести к средствам с незначительным раздражающим. Гели димебона малоопасны для млекопитающих: Ы)5о (при накожном способе введения)>5000мг/кг.

2. Определен выраженный противоотечный эффект гелей при наружном действии по сокращению времени и интенсивности развития моделированного отека конечности крыс. Индекс противовоспалительной активности традиционного геля составил 77,04%.

3. Установлено регенеративное действие гелей с димебоном по уменьшению площади ожоговой поверхности, ускорению эпителизации ткани и отторжению струпа.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, впервые для отечественного антиаллергического лекарственного средства, димебон, создана наружная лекарственная форма -гель на природной основе - хитозан.

- В результате комплексных биофармацевтических исследований in vitro осуществлен выбор оптимального состава гелевой основы для разработанных лекарственных форм: 10% гель хитозана, с добавлением в качестве эмульгатора флокара (0,01%), а в качестве пенетратора - ПЭГ 400 (0,5%). На основании микробиологических исследований определен антимикробный компонент геля - бензалкония хлорид (0,01%).

- Установлено, что гель с димебоном представляет собой структурированную систему, обладающую выраженными тиксотропными свойствами, а также достаточной технологичностью.

- Разработаны технологии получения традиционного геля и геля с микрокапсулами в производственных условиях. Составлены технологические схемы получения разработанных лекарственных форм, позволяющие достичь необходимого качества; установлены основные валидационные характеристики данного технологического процесса.

- Установлены нормы качества разработанных лекарственных форм: внешний вид, водородный показатель, посторонние примеси, подлинность и микробиологическая чистота. На основании результатов хранения определен срок годности геля с димебоном, составляющий 12 месяцев.

- В опытах in vivo и in situ установлено, что гели димебона малоопасны для млекопитающих: LD50 (при накожном способе введения)>5000мг/кг. В результате исследований in vivo определены выраженные противоотечное и регенеративное действия гелей.

- Разработаны проект ФСП и лабораторный регламент на гель с димебоном.

Результаты данного диссертационного исследования могут быть рекомендованы для использования в фармацевтической практике с целью расширения ассортимента антиаллергических лекарственных препаратов за счёт отечественных объектов.

Перспективы дальнейшей разработки темы диссертационного исследования заключаются в дальнейшем совершенствовании разработанной технологической схемы, разработке на её основе опытно-промышленного регламента и продолжении внедрения предложенного наружного лекарственного препарата димебона.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Корянова, Ксения Николаевна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абрамова, М. В. Предпочтение конечных потребителей при выборе антигистаминных лекарственных средств / М. В. Абрамова // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. - Пятигорск, 2006. - Вып. 61. - С. 413-415.

2. Абрамова, С. Выбор антигистаминов: на чем основана аргументация провизоров / С. Абрамова // Рос. аптеки. - 2006. - №3 (73). - С. 31-35.

3. Алехин, Е. К. Иммунотропная активность Hi-антигистаминных препаратов / Е. К. Алехин, И. Л. Красилова// Эксперим. и клинич. фармакология. - 1998. - Т.61, №2. - С. 79-86.

4. АргоВаснаВита гель [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.zdorovie-krasnodar.ru.

5. Аромат: красота и здоровье людям [Электронный ресурс] // Провизор. -2008. - №6. - Режим доступа: http://www.provisor.com.ua.

6. Астраханова, М.М. Применение современных методов анализа для оценки качества мягких лекарственных форм / М. М. Астраханова, К. В. Алексеев // Фармация. - 1993. - №6. - С. 55-59.

7. Афзалетдинов, Н. Г. Получение, ранозаживляющее и противоязвенное действие комплекса хитозана с родием III / Н. Г. Афзалетдинов [и др.] // Хим.-фармац. журн. - 2000. - Т. 34, №5. - С.26-27.

8. Белозёров, А. П. Иммунотерапия аллергенами (аллергенспецифическая иммунотерапия) / А.П. Белозёров // Провизор. - 2007. - №9. - С. 12-16.

9. Белоусов, Ю. Б. Клиническая фармакология и фармакотерапия / Ю. Б. Белоусов, Ю. С. Моисеев, В. К. Лепахин. - М.: Медицина, 1993. -39 с.

10. Березкина, О. Чистая кожа вне зависимости от времени года / О. Березкина // Новая аптека. Аптеч. ассортимент. - 2008. - №35. -С.111.

11. Березовская, И. В. Актуальные проблемы безопасности дженериков / И. В. Березовская, В. М. Иванова // Бюл. ВНЦ БАВ. - 2002. - №1.- С.37-52.

12. Болезни Альцгеймера придётся отступить: лекарство нашел... компьютер! [Электронный ресурс] // Науч. электрон, журн. «Живые системы». - Режим доступа: http://biorf.ru.

13. Борисова, Е. О. Фармакологические особенности антигистаминных средств / Е. О. Борисова // Аптеч. бизнес. - 2008. - №1. - С.32-37.

14. Боровиков, В. П. Statistical искусство анализа данных на компьютере /

B. П. Боровиков. - СПб.: Питер, 2001. - 239 с.

15. Бородина, Т. Н. Получение и исследование биодеградируемых полиэлектролитных микрокапсул с контролируемым выходом белков, ДНК и других биоактивных соединений : дис. ... канд. хим. наук.: 03.00.23 / Бородина Татьяна Николаевна. - М., 2008. - 119 с.

16. Верховский, Ю. Г. Токсикологические и антисеротониновые свойства производных гамма-карболина / Ю. Г. Верховский, JT. П. Кокина // Фармакология и токсикология. - 1968. - №2. - С.209-213.

17. Влияние димебона при хроническом применении на поведение и память мышей SAMP 10 / В. В. Григорьев [и др.] // Эксперим. и клинич. фармакология. - 2009. - Т. 72, №1. - С.52-56.

18. Влияние некоторых антигистаминных препаратов на связывание 3Н-мепирамина и 3Н-циметидина с гистаминовыми рецепторами мозга крысы / Е. М. Ганкина [и др.] // Хим.-фармац. журн. - 1992. - Т.26, №5. -С. 9-12.

19. Влияние новых противогистаминных препаратов на иммунологическую реактивность организма / М. Д. Машковский [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1981. - Т. 91, №3. -

C.340-342.

20. Выбор оптимальной композиции вспомогательных веществ дерматологических лекарственных форм с димебоном: биофармацевтические исследования in vitro / Корянова К.Н. [и др.] // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. -2010. - №5. - С.41-45.

21. Высокомолекулярные соединения / J1. А. Беркович [и др.]. - 1980. - Т.22, №8. - С.1834-1841.

22. Гаврилин, М. В. Валидация аналитических методик: методические указания для аспирантов и студентов / Гаврилин М. В., Сенченко С. П. -Пятигорск, 2009. - 37 с.

23.Гамзазаде, А. И. Некоторые особенности получения хитозана / А. И. Гамзазаде, А. М. Скляр, С. В. Рогожкин // Высокомолекулярные соединения. - 1985. - Т. 27, №6. - С. 2812-2816.

24. Гамзазаде, А. И. О вязкостных свойствах хитозана / А. И. Гамзазаде,

A. М. Скляр, С. С. Павлова // Высокомолекулярные соединения. - 1981. -Т. 23, №3. - С. 594-597.

25. Гель Паллер противоаллергический, заживляющий 50 мл [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.golkom.ru.

26. Гель-контур для век - микрокапсулированная форма [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.mirrakostroma.ru

27. Гель-крем для губ с маслами какао и амаранта. Mirra-Lux [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://mirra-lux.com.

28. Гладышев, В. В. Изучение влияния состава носителей мазевых лекарственных форм на их реологические свойства / В.В. Гладышев // Актуальные вопросы медицины и биологии. - Днепропетровск, 1997. -С. 359-363.

29. Голубева, М. И. Доклиническое изучение безвредности антигистаминного препарата димебон / М. И. Голубева, J1. Ф. Шашкина,

B. А. Пройнова // Фармакология и токсикология. - 1985. - №3. -

C.114-119.

30. Гопонюк, П. Я. Вопросы экспериментальной и клинической рентгено-радиологии / П. Я. Гопонюк. - Л., 1966. - С. 53-54.

31. Горячкина, Л. А. Антигистаминные препараты в лечении аллергических заболеваний: мифы и реальность / Л. А. Горячкина // Фармац. обозрение. - 2006. - №5. - С.41-43.

32. Горячкина, Л. А. Антигистаминные препараты в лечении аллергических заболеваний / Л. А. Горячкина // Ремедиум. - 2005. - №6. - С.48-49.

33. ГОСТ 29188.2-91. Изделия косметические. Метод определения водородного показателя рН. - М.: Изд-во стандартов, 1992. - 4 с.

34. ГОСТ 29188.3-91. Изделия косметические. Методы определения стабильности эмульсии. - М.: Изд-во стандартов, 1996. - 4 с.

35. Государственная Фармакопея РФ: Вып. 1. / МЗ РФ. 12-е изд - М.: Медицина, 2007. - 696 с.

36. Государственная фармакопея СССР. - 10-е изд. - М.: Медицина, 1968. -С.150-152.

37. Государственная Фармакопея СССР: Вып. 1. Общие методы анализа / МЗ СССР. - 11-е изд., доп. - М.: Медицина, 1987. - 336 с.

38. Государственная Фармакопея СССР: Вып. 2. Общие методы анализа / МЗ СССР. - 11-е изд., доп. - М.: Медицина, 1987. - 336 с.

39. Григорьев, В. В. Сравнительное исследование механизма действия препаратов димебона и мемантина на АМРА и ММГ)А-подтипы глутаматных рецепторов нейронов головного мозга крыс / В. В. Григорьев, О. А. Араный, С. О. Бачурин // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 2003. - Т. 136, №11. - С.535 - 538.

40. Гришина, В. Атопический дерматит - отличный от других / В. Гришина // Фармац. обозрение. - 2008. - №5 (78). - С.50-53.

41. Гришина, В. Чтобы аллергия отступила / В. Гришина // Фармац. обозрение. - 2008. - №4 (77). - С.46-49.

42. Гуськова, Т.А. Оценка безопасности лекарственных средств на стадии доклинического изучения / Т. А. Гуськова // Хим.-фармац. журн. - 1990. - №7. - С.10-15.

43. Данилова, А. Аналитический обзор аптечных продаж антигистаминных препаратов / А. Данилова // Аптеч. бизнес. - 2007. - №5. - С.46-47.

44. Данусевич, И. К. Антигистаминные свойства производных карболина: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Данусевич Иван Константинович. -Минск, 1963.-23 с.

45. Дебриер, Ж. Межфазные свойства амфильных систем на основе природных полимеров - производных хитина / Дебриер Ж., В. Г. Бабак // Рос. химич. журн. (ЖРХО им.Д.И.Менделеева). - 2008. - Т.52, №1. -С.75-83.

46. Димебон Dimebonum: Проекты фармаколог, статей. Таблетки димебона. // Фарматека. Приложение. - 1996. - №6. - С.30-31.

47. Енгибарян, JI. Г. Получение и свойства водорастворимых производных хитозана и пленочных материалов на их основе : дис. ... канд. хим. наук : 02.00.06 / Енгибарян Лоретта Германовна. - М., 2004. - 123 с.

48. Захарова, В. Региональный выпуск противоастматических и антигистаминных препаратов в 2004 году / В. Захарова, С. Романова // Ремедиум. - 2005. - №5. - С.67.

49. Измеров Н. Ф. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: справочник / Н. Ф. Измеров, И. В. Саноцкий, К. К. Сидоров. - М.: Медицина, 1977. - С.195-196.

50. Ильюченок, Т. И. Димебон - новый антигистаминный препарат / Т. И. Ильюченок, И. А. Матвеева // Новые лекарственные препараты. - 1989. -№4. -С. 12-14.

51. Интенсивный укрепляющий крем с микрокапсулами [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.infinumi.ru/index.php?page=shop.product_details&flypage=flypa ge.tpl&product_id=46&category_id=3 8&keyword=%D0%B A%D 1 %80%D0 %B5%D0%BC+%D 1 %81+%D0%BC%D0%B8%D0%B A%D 1 %80%D0%B E%D0%B A%D0%B0%D0%BF%D 1 %81 %D 1 %83%D0%BB%D0%B0%D0 %BC%D0%B8&option=com_virtuemart&Itemid=30.

52. Ионов, И. Д. Антигистаминные препараты (Обзор литературы) / И. Д. Ионов // Хим.-фарм. журн. - 1978. - Т. 12, №3. - С. 33-43.

53. Исследования по выбору оптимального пенетратора для наружной лекарственной формы с димебоном / Степанова Э.Ф. [и др.] // Фундаментальные исследования. - 2010. - №5. - С.81-84.

54. Кимадзе, М. И. Разработка и исследование лекарственных и косметических гелей для регуляции репаративных процессов на базе белковых гидролизатов и гидробионтов : дис. ... канд. фарм. наук : 15.00.01 / Кимадзе Марина Ивановна. - Пятигорск, 2006. - 131 с.

55. Киселёва, Г. С. Биофармацевтические методы оценки in vitro качества лекарственных форм / Г. С. Киселёва // Решение актуальных задач фармации на современном этапе: тез. докл. науч. конф. - М.,1994. -С.118.

56. Киселева, Э. Э. Противоаллергическая активность и механизм действия производных гамма-карболина / Э. Э. Киселева, А. С. Захаревский, И. Н. Никифорова // Фармакология и токсикология. - 1990. - Т. 53, №3. -С. 22-24.

57. Клифар. Internet-версия Государственного Реестра JIC [Электронный ресурс]. - Москва, 2011. - Режим доступа: http:// www.drugreg.ru.

58. Кондрахина, О. С. Методические подходы к формированию оптимального ассортимента антигистаминных лекарственных препаратов / О. С. Кондрахина, Г. Т. Глембоцкая // Фармация. - 1994. -Т. 42, №2. - С. 53-54.

59. Контролируемое высвобождение лекарственных веществ из биоградуируемых хитозановых гелевых шариков / Смирнова Г. Ф. // Хим.-фармац. производство за рубежом. - 2000. - № 12. - С. 17-19.

60. Коповая, Н. Ю. Чем лечить аллергию / Н. Ю. Коповая, А. Ф. Шелепенко // Новая аптека. Аптеч. ассортимент. - 2007. - №5. - С.22-25.

61. Корнеева, О. Современный взгляд на антигистаминные препараты / О. Корнева // Новая аптека. Аптеч. ассортимент. - 2007. - №1. - С.32-33.

62. Коровкин В. Российский рынок антигистаминных препаратов / В. Коровкин, А. Светлов // Ремедиум. - 2000. - №1-2. - С.72-73.

63. Крем Витапринол [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.gabris.ru/gabris/health/cosmetics/skin/vitaprinol.php.

64. Крем противоаллергический «Солхинол» [Электронный ресурс]. -Режим доступа: http://www.ecoza.ru/product.php?id_product=121.

65. Крем-гель волшебный с цветами липы и маслом какао. Мирра-Люкс: питание [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://mirra-mirra.ru.

66. Ла Кри крем: информация о продукте [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://vertex.spb.ru/catalog.

67. Лабораторные методы исследования в клинике: справочник / под ред.

B. В. Меньшикова. - М.Медицина, 1987. - 365с.

68. Лермонтова, Н. Н. Димебон и такрин ингибируют нейротоксическое действие (3-амилоида в культуре и блокируют Са -каналы L-типа / Н. Н. Лермонтова [и др.]// Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2001. - Т. 132, №11. - С.545-550.

69. Макарова, Н.В. Статистика в Excel / Н. В. Макарова, В. Я. Трофимец. -М.: Финансы и статистика, 2002. - 368 с.

70. Маркетинговые исследования рынка антигистаминных лекарственных средств / Ю. В. Ханин [и др.] // Человек и лекарство: Тез. докл. 12 Рос. нац конгр. 18-22 апр. 2005 г. - М., 2005. - С.810.

71. Маркова, Т. П. Профилактика и лечение аллергических заболеваний / Т.П.Маркова, Г. Н. Чувиров // Фарматека. - 2006. - №5 (120). -

C.101-106.

72. Матвеева, И. А. О действии димебона на гистаминовые рецепторы / И. А. Матвеева // Фармакология и токсикология. - 1983. - №4. - С.27-29.

73. Матвеева, И. А. Сравнительная характеристика антигистаминной активности таблеток димебона и фенкарола / И. А. Матвеева // Фармация. - 1983. - №5. - С.85-86.

74. Машковский, М. Д. Антигистаминные препараты / М. Д. Машковский // Фармакология и токсикология. - 1947. - №1. - С.59-64.

75. Медицинская косметика: пер. с болг. / под ред. П. Михайлова. -

М.: Медицина, 1985. - 208 с.

76. Медникян, Г. А. Фармакология некоторых четвертичных солей диметиламиноэтанола и гидрохлоридов диметиламиноэтиловых эфиров бензгидрола / Г. А. Медникян // Материалы докладов в секциях (1-й Всесоюзн. съезда фармацевтов). - М., 1967. - С. 76-77.

77. Меньшиков, В. В. Лабораторные методы исследования в клинике / В. В. Меньшиков, JI. Н. Делекторская, Р. П.Золотницкая. - М., 1987. -320 с.

78. Мнушко, 3. Н. Потребительский выбор антигистаминных лекарственных средств / 3. Н. Мнушко // Провизор. - 2000. - №9. - С. 31-33.

79. Мороз, В. А. Местные кортикостероиды: выбор максимального блага /

B. А. Мороз // Провизор. - 2007. - №9. - С. 17-20.

80. Мотов, А. А. Экспериментальное исследование фармакологических свойств гидрофильных мазей минерала бишофит : дис. ... канд. фарм. наук : 14.00.25 / Мотов Андрей Андреевич. - Пятигорск, 2005. - 172 с.

81. Новиков, Д. К. Лечение хронической крапивницы неясной этиологии комбинацией Нг Н2-гистаминных препаратов / Д. К. Новиков, Э. А. Доценко, Т. С. Колосова // Клинич. медицина. - 1989. - Т.67, №4. -

C.10 1-103.

82. Оболенцева, Г. В. Методические рекомендации по экспериментальному изучению новых противоязвенных препаратов / Г. В. Оболенцева, Л. В. Яковлева, Л. П. Брюзгинова. - Киев, 1995. - 16 с.

83. Общая токсикология / под ред. Б.А. Курляндского, В.А. Филова. -М.: Медицина, 2002. - 606 с.

84. Омолаживающий лечебный гель Миллениум, высокоэффективное косметическое средство [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://vision.ds32.ru/goods/1232003/.

85. Опыт применения крема гистан в дерматологической практике. [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.goldenfarm.com.ua/art-45.html.

86. ОСТ 91500.05.001-00. Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения. - М.: МЗ РФ, 2000. - 38 с.

87. Пат. 1138164 (13) AI Союз Советских Социалистических Республик, МПК А61КЗ1/437, А61Р11/06, C07D209/52 Антигистаминное средство «Димебон» / Шадурский К. С. [и др.] [Электронный ресурс]. - №0833156, заявл. 25.04.1963; опубл. 07.02.1985. - Режим доступа: http://www.findpatent.rU/patent/l 13/1138164.html.

88. Пат. 2060731 Российская Федерация, МПК А61КЗ1/055, А61КЗ1/085, А61К31/10 Средства, обладающие антиаллергической и противовоспалительной активностью при поражении кожи немикробного генеза / Танкред Шеве[ОЕ]; Хельмут JIyTep[DE]; Денчо Ерданов[ЕЮ] [Электронный ресурс]. - № 5001448/14; заявл. 04.09.1991; опубл. 27.05.1996. - Режим доступа: http://www.findpatent.ru/patent/206/2060731 .html.

89. Пат. 2129002 (13) С1 (51) Российская Федерация, МПК 6 А61К35/70, А61К9/06, А61К7/48. Состав для лечения ран, ожогов, аллергических контактных дерматитов / И.В. Кутузова [и др.] (РФ) [Электронный ресурс]. - № 95115760/14, заявл. 08.09.1995; опубл. 20.04.1999. - Режим доступа: http://www.findpatent.ru/patent/212/2129002.html.

90. Пат. 2132183 Российская Федерация, МПК А61К9/06, А61К31/07 Мазь для лечения воспалительных и аллергических поражений кожи / Д.Б. Утешев (РФ) [и др.] [Электронный ресурс]. - № 98118769/14, заявл. 16.10.1998; опубл. 27.06.1999. - Режим доступа: http ://www. findpatent, ru/patent/213/2132183 .html.

91. Пат. 2138244 Российская Федерация, МПК А61К7/00, А61К38/43 Косметический и/или дерматологический продукт для нанесения на кожу топическим путем и способ косметической и/или дерматологической обработки кожи / Армелль де Сальвер (FR) [и др.] [Электронный ресурс]. - № 95118142/14, заявл. 23.10.1995; опубл.

27.09.1999. - Режим доступа:

http://www.findpatent.rU/patent/l 13/1138164.html.

92. Пат. 2167650 Российская Федерация, МПК А61К9/10, А61К7/48, A61K33/38 лечебно-профилактическое косметическое средство гель «Серебряный» / Чубатова С.А. [и др.] (РФ) [Электронный ресурс]. - № 2000123583/14, заявл. 14.09.2000, опубл.27.05.2001. - Режим доступа: http://www.findpatent.ru/patent/216/2167650.html.

93. Пат. 2173140 (13) С1 Российская Федерация, МПК А61К9/50, А61К9/127 Способ получения кремнийорганолипидных микрокапсул для создания медицинских, косметических препаратов / Чубатова С.А.; Тульский B.C., ЗАО "МИРРА - М" (РФ) [Электронный ресурс]. - № 2000132547/14, заявл. 26.12.2000; опубл. 10.09.2001. - Режим доступа: http://www.findpatent.ru/patent/217/2173140.html.

94. Пат. 2188007 Российская Федерация, МПК А61К31/18, А61К31/495, A61J3/00, А61Р37/08, А61Р29/00, А61Р11/06 Новая антиаллергическая противовоспалительная композиция и способы ее получения / Сингх Амарджит; Джайн Раджеш (IN) [Электронный ресурс]. - №98119676/14, заявл. 27.10.1998; опубл.27.08.2002. - Режим доступа: http://www.freepatent.rU/patents/2188007.html.

95. Пат. 2317811 (13) С 1(51) Российская Федерация, МПК А61К9/06, А61 КЗ 1/505, А61Р17/02, Фармацевтическая композиция для лечения ожогов (варианты) и способ ее получения (варианты) / Раснецов J1. Д., [и др.] (РФ) [Электронный ресурс]. - № 2006121794/15, заявл. 19.06.2006; опубл. 27.02.2008. - Режим доступа: http://www.freepatent.ru/patents/2317811 .html.

96. Пат. 2350317 (13) С2 (51) Российская Федерация, МПК А61К8/97, А61Р17/06, А61Р17/08, А61Р17/10 Косметическое средство для ухода за кожей лица, тела и волосами / Т. Р. Лавренюк, И. Ф. Гердей, А. Б. Худышкин (РФ) [Электронный ресурс]. - № 2007116322/15, заявл.

02.05.2007; опубл. 27.03.2009. - Режим доступа: http://www.findpatent.ru/patent/235/2350317.html.

97. Пат. 2366408 (13) С1 (51) Российская Федерация, МПК А61К9/00, А61К31/519, А61 КЗ 1/722, А61Р1/16, А61РЗ/10, А61Р17/02, А61Р29/00, А61Р35/00 Гелевая композиция, обладающая ранозаживляющим, противоожоговым, противовоспалительным, гепатопротекторным, противодиабетическим и противоопухолевым действием / В. А. Стоник [и др.] (РФ) [Электронный ресурс]. - № 2008119155/15; заявл. 21.07.2008; опубл. 10.09.2009. - Режим доступа: http://www.fmdpatent.ru/patent/236/2366408.html.

98. Пат. 2370265 (13) С1 Российская Федерация, МПК А61К31/513, А61К9/06, А61К47/00, А61Р17/00, А61Р17/02, А61Р17/04, А61Р31/00, А61Р11/02, А61Р27/14 Гель, обладающий противовоспалительным и противоаллергическим действием / Л. Д. Раснецов [и др.] (РФ) [Электронный ресурс]. - № 2008108006/15, заявл. 04.03.2008; опубл. 20.10.2009. - Режим доступа: http://www.findpatent.ru/patent/237/2370265.html.

99. Перспективы использования дерматологических лекарственных форм с димебоном в косметологии / К. Н. Корянова [и др.] // Запорожский медицинский журнал. - 2011. - Т. 13, №3. - С. 132-133.

100. Перцев, И. М. Применение кортикостеродиных мазей при местном лечении дерматозов [Электронный ресурс] / И. М. Перцев, Л. В. [и др.] // Провизор. - 2002. - №7. — Режим доступа: http://www.provisor.com.ua/.

101. Петролеум-плюс. Справочник лекарств [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.aptekarsk.ru.

102. Платонов, А.Е. Статистический анализ данных в медицине и биологии: задачи, терминология, логика, компьютерные методы / А.Е. Платонов. -М.: Изд-во РАМН, 2000. - 354 с.

103. Полковникова, Ю. А. Разработка состава, технологические исследования и определение норм качества капсулированных лекарственных форм

афобазола : дис. ... канд. фарм. наук : 14.04.01 / Полковникова Юлия Александровна. - Пятигорск, 2012. - 128 с.

104. Пройнова, В. А. Оценка влияния антигистаминных препаратов димебона и дипразина на эмбриогенез крыс / В. А. Пройнова, И. В. Голованова, М. И. Голубева, JI. Ф. Шашкина // Фармакология и токсикология. - 1985. - №6. - С. 89-93.

105. Промышленная технология лекарств / Чуешов В.И. [и др.] - Харьков: Основа, изд-во Укрфа, 1999. - Т.2. - 704 с.

106. Противоаллергические свойства димебона, фенкарола и кетотифена при сенсибилизации пыльцевой амброзии полыннолистной / П. А. Галенко-Ярошевский [и др.] // Фармакология и токсикология. - 1984. - №3. -С.75-78.

107. Разработка дерматологических лекарственных форм с димебоном / К. Н. Корянова [и др.] // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб.науч.тр. / Пятигорск.ГФА. -Пятигорск,2011. - Вып.66. - С. 276-278.

108. Разработка микрокапсулированных и гелеобразных продуктов и материалов для различных отраслей промышленности [Электронный ресурс] / М. С. Вилесова [и др.] // Рос. хим. журн. (ЖРХО им. Д. И. Менделеева). - 2000. - Т. 45, №5-6. - Режим доступа: http://www.chem.msu.su.

109. Реброва, О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica / О.Ю. Реброва. -М.: МедиаСфера, 2003. - 312 с.

110. Рентгенографическое изучение структуры хитозана / И. Н. Горбачева [и др.] // Высокомолекулярные соединения. - 1988. - Т.30А, №12. -С.2512-2515.

111. Романовская, М. Г. Влияние ципрогептадина и димебона на бактериальную инфекцию животных, получивших хлорацин или

аминазин / М. Г. Романовская // Фармакология и токсикология. - 1971. -№6. - С.698.

112. Российский антиаллергический препарат помогает при болезни Альцгеймера [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://medportal.ru.

113. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под ред. В. П. Фисенко. - М., 2000. - 398 с.

114.Семкина, О. А. Вспомогательные вещества, используемые в технологии мягких лекарственных форм (мазей, гелей, линиментов, кремов) обзор / О. А. Семкина // Хим.-фармац. журн. - 2005. - Т. 39, №9. - С.45-48.

115. Сергеев, П. В. Сравнительное изучение антиоксидантных свойств фармакологических препаратов, блокирующих гистаминовы рецепторы, в модельной системе in vitro / П. В. Сергеев, С. А. Чукаев // Бюл. экспер. биологии и медицины. - 1996. - Т. 122, №12. - С.638-641.

116. Сернов, JI. Н. Элементы экспериментальной фармакологии / J1. Н. Сернов, В. В. Гацура. - М.,2000. - 351 с.

117. Сидоров, К. К. Методы определения острой токсичности и опасности химических веществ: Токсикология / К. К. Сидоров. - М.: Медицина, 1970.- 171 с.

118. Современные подходы к разработке нормативного документа на гели косметические на основе карбопола / О. В. Гудзь [и др.] // Провизор. -2000. -№12.-С.42-43.

119. Соглаева, Н. Т. К фармакологии производных тетрагидро-гамма-карболина : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 775 / Соглаева Нинель Трофимовна. - Минск, 1968. - 22 с.

120. Создание многокомпонентной мази с полиненасыщенными жирными кислотами, обладающими местноанестезирующей активностью / И. В. Кутузова [и др.] // Фармация. - 1990. - Т.38, №3. - С.24-27.

121.Соснина, О. Б. Поллиноз: профилактика и лечение / О. Б. Соснина // Новая аптека. Аптеч. ассортимент. - 2008. - №5. - С.28-30.

122. Справочник лекарств PJTC. Internet-версия [Электронный ресурс]. -Режим доступа: http://www.rlsnet.ru/.

123. Сравнительная характеристика антиаритмической эффективности фенкарола и димебона при нейрогенной фибрилляции предсердий / П. А. Галенко-Ярошевский [и др.] // Бюл. эсперим. биологии и медицины. -1997. - Т.124, №7. - С.81-85.

124. Средства, обогащенные витаминами в микрокапсулах. Здоровый образ жизни с Wellness Style [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://ws-odessa.ucoz.ru.

125. Степанов, А. Антигистаминные препараты / А. Степанов // Фармацевтическое обозрение. - 2003. - №5. - С. 73-79.

126. Стрелков, Р. Б. Статистические таблицы для ускоренной оценки фармакологического эффекта / Р. Б. Стрелков // Фармакология и токсикология. - 1986. - №4. - С. 100-104.

127. Технология лекарственных форм / И. И. Краснюк, Г. В. Михайлова, Е. Т. Чижова: под ред. И. И. Краснюка, Г. В. Михайловой. -М.: Академия, 2004. - 464 с.

128. Технология мазей, содержащих фенкарол и исследование их реологических свойств / Г. П. Грядунова [и др.] // Фармация. - 1989. -Т.39, №4. - С. 15-18.

129. Технология мягких лекарственных форм: учеб. пособие / под ред. Л. Г. Марченко. - СПб.: СпецЛит, 2004. - 174 с.

130. Тищенкова, И. Ф. Определение димебона в биологических жидкостях и тканевых гомогенатах методом денситометрии хроматограмм в тонком слое / И. Ф. Тищенкова, Г. В. Гальченко, Л. Ю. Дубровина // Хим.-фармац. журн,- 1991. - Т.25, №11. - С. 78-79.

131. Тищенкова, И. Ф. Экспериментальное изучение кинетики димебона / И. Ф. Тищенкова [и др.] // Хим.-фармац. журн. - 1991. - Т. 25, №12. - С. 13-15.

132. Увлажняющий гель с экстрактом икры в микрокапсулах. Art Cosmetics. La Prairie Skin Caviar Dermo Cream [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.art-cosmetics.ru.

133. Увлажняющий крем с микрокапсулами Q10. Sana Soy Milk. Кремы и гели для лица [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.shampooshop.ru.

134. Уход за телом. Gel parfum [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.cielparfum.info.

135. Фармацевтические и биологические аспекты мазей : монография / под ред. И. М. Перцева. - Харьков: Изд-во НФаУ: Золотые страницы, 2003. -288 с.

136. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система). Вып. 11. — М.: Эхо, 2010. — 944 с.

137. Федосеева, Е. Н. Вязкостные свойства растворов хитозана и его реакционная способность / Е. Н. Федосеева, JI. А. Смирнова, В. Б. Федосеев // Вестник Нижегородского университета им. Н. И. Лобачевского. - 2008. - №4. - С.59-64.

138. Федотовских, H. Н. Антигистаминное действие препаратов из растений, входящих в тибетские противовоспалительные прописи / H. Н. Федотовских, Т. А. Асеева, И. С. Ханкин // Проблемы освоения лекарственных ресурсов Сибири и Дальнего Востока: тез. докл. Всесоюз. конф. - Новосибирск, 1983. - С.228-229.

139. Хабриев, Р. У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Р. У. Хабриев. -М., 2005г.-458 с.

140.Хитозан в косметологии [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://vostokbor.com.

141. Холодов, Л. Е. Экспериментальное исследование противоотечной активности некоторых антигистаминных препаратов в сопоставлении с динамикой их концентрации в сыворотке крови / Л. Е. Холодов, Л. П.

Каверина, В. В. Дорохов // Фармакология и токсикология. - 1985. - №1. -С. 43-45.

142. Цветков, В. Н. Структура макромолекул в растворах / В. Н. Цветков, В. Е. Эскин, С. Я. Френкель. - М.: Наука, 1964. - С.720.

143. Шадурский, К. С. Лечебные и защитные свойства димебона при ожоговой болезни / К. С. Шадурский, И. А. Матвеева, Т. Ю. Ильюченок // Фармакология и токсикология. - 1983. - №5. - С.90-92.

144.Шрамм, Г. Основы практической реологии и реометрии: пер. с англ. / Г. Шрамм. -М.: КолосС, 2003.-312 с.

145. Энциклопедия лекарств и товаров аптечного ассортимента [Электронный ресурс].- Режим доступа: http://www.rlsnet.ru.

146. Alzheimer's Drug Reverses Cognitive Decline Over 12 Month Period In Early Human Testing. Science News. ScienceDaily (July 18, 2008). [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.sciencedaily.com.

147. Chinen, J. Advances in basic and clinical immunology in 2006 / J.Chinen, W.T. Shearer // J. Allergy Clin. Immunol. - 2007. - Aug; 120(2):263- P.70.

148. Clark, S. Опасность неседативных антигистаминных препаратов / S. Clark // Фарматека. - 1997. - №5. - C.26.

149. Design of chitosan gel pore structure: towards enzyme catalyzed flow-through electrodes / Michael J. Cooney [et al.] // J. Mater. Chem. - 2008. - №18. -P.667-674.

150. Effect of dimebon on cognition, activities of daily living, behaviour, and global function in patients with mild-to-moderate Alzheimer's disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled study / R.S. Doody [et al.] // Lancet. - 2008. - №372(9634). - P.207-215.

151. Hodge, H.C. Determination of substances acute toxicity by LD50 / H. C. Hodge, J. H. Sterner // American Industrial Hygien Association. - 1943. -10(4),93.

152. Kumar, S. A. Urticaria and angioedema: diagnostic and treatment considerations / S. A. Kumar, B. L. Martin // J. Am Osteopath Assoc. - 1999. -Vol.99, №3.- P. 1-4.

153. More, D. Eczema Treatment [Электронный ресурс] / D. More. - Режим доступа: http://eprints.usm.my.

154. Ojvin, I. A. The participation of kinins in the pathogenesis of early disturbances in the skin capillary permeability in local |3-ray irradiation / I. A. Ojvin, L. I. Uklonskaya, P. J. Gaponiuk // Experientia. - 1967. - Vol. 23, №7. - P.555-556.

155. Overview of Allergic Reactions [Электронный ресурс]. - Режим доступа:. http://www.merckmanuals.com.

156. Prepararion and chracterisation of water soluble chitosan gel for skin hydration // Universiti sains Malaysia [Электронный ресурс]. - 2008. - P.24. - Режим доступа: http://eprints.usm.my.

157. Treating Eczema with Steroids [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.skincarephysicians.com.

158. Zuraw, В. L. Urticaria, angioedema, and autoimmunity / Zuraw, B. L. // Clin. Lab Med. - 1997. - Vol. 17, №3. - P.559-569.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.