Разработка способов получения стабильных солей адеметионина и установление норм их качества тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат наук Морозов, Андрей Владимирович

• Морозов, Андрей Владимирович
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Морозов, Андрей Владимирович

ВВЕДЕНИЕ........................................................ 5

ГЛАВА 1 Обзор литературы ....................................... 11

1.1 Современные гепатопротекторные средства с точки зрения

доказательной медицины.......................................... 11

1.2 Фармакологические свойства адеметионин-иона, его применение

в медицине, лекарственные формы................................. 13

1.3 Физико-химические свойства адеметионин-иона................. 18

1.3.1 Физические свойства адеметионин-иона...................... 18

1.3.2 Химические свойства адеметионин-иона...................... 18

1.4 Методы качественного и количественного анализа адеметионин-иона и

его препаратов.................................................. 19

1.5 Способы получения адеметионий-иона.......................... 22

1.6 Стабильность адеметионин-иона. Способы повышения стабильности

адеметионин-иона................................................ 26

1.6.1 Способы получения стабильных солей адеметионина

с сульфокислотами............................................. 27

1.6.2 Способы получения стабильных солей адеметионина

с производными таурина.......................................... 29

1.6.3 Другие способы повышения стабильности адеметионин-иона.... 31

ГЛАВА 2 Объекты, материалы и методы исследования................ 33

2.1 Объекты и материалы......................................... 33

2.2 Методы исследования......................................... 38

ГЛАВА 3 Разработка методик осаждения адеметионин-иона из растворов.................................................... 52

3.1 Исследование условий осаждения адеметионин-иона с помощью производных таурина

52

!c

3

3.1.1 Разработка способа получения стеарилтаурина .:.............. 52

3.1.2 Выбор условий осаждения адеметионин-иона ................... 55

3.2 Исследование условий осаждения адеметионин-иона с помощью

сульфокислот ..................................................... 58

3.3 Разработка методик анализа солей адеметионина-иона ........... 65

3.3.1 Разработка методик анализа соли адеметионина

со стеарилтаурином................................................ 65

3.3.2 Разработка методик анализа соли адеметионина

с лаурилсульфокислотой............................................ 72

3.3.3 Разработка методик анализа соли адеметионина с

хондроитинсульфокислотой......................................... 77

Выводы по главе.................................................. 87

ГЛАВА 4 Исследование условий пблучения субстанции адеметионин-иона 88

4.1 Выделение дрожжевой массы.................................... 88

4.2 Разработка методики лизиса дрожжевых клеток .................. 89

4.3 Разработка методики выделения адеметионин-иона из лизата .... 95

Выводы по главе ................................................. 102

ГЛАВА 5 Разработка способа получения стабильной соли адеметионина с серной и п-толуолсульфокислотой ............................... 103

5.1 Получение субстанции адеметионин-иона........................ 103

5.2 Разработка методик анализа двойной соли адеметионина с серной

и п-толуолсульфокислотой......................................... 104

5.2.1 Разработка методик качественного анализа двойной соли...... 104

5.2.2 Разработка методик количественного анализа двойной соли

адеметионина с серной и п-толуолсульфокислотой .................. 107

Выводы по главе.................................................. 114

4

ГЛАВА 6 Изучение стабильности и установление сроков годности солей адемеметионина........................................ 115

Выводы по главе................................................ 124

ГЛАВА 7 Разработка нормативной документации для солей адеметионина со стеарилтаурином, лаурилсульфокислотой, хондроитинсульфокислотой, субстанции адеметионина с серной и п-толуолсульфокислотой...... 125

Выводы по главе ............................................... 138

ЗАКЛЮЧЕНИЕ...... СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ПРИЛОЖЕНИЯ

139

141

5

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка способов получения стабильных солей адеметионина и установление норм их качества»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения в современном мире заболеваемость различной гепатобилиарной патологией превышает 2 млрд, человек. В странах СНГ ежегодно регистрируется от 500 тысяч до 1 млн. случаев заболеваний печени. Во всех странах ведутся активные поиски гепатопротекторных лекарственных средств.

Нарушение функции печени возникает при различных патологических состояниях и сопровождается метаболическими расстройствами с развитием токсикозов.

Одним из тяжелых осложнений заболеваний печени является печеночная недостаточность. Фармакологическая коррекция заболеваний печени является одной из актуальных задач современной медицины и фармации.

На сегодняшний день известны два основных направления комплексной терапии заболеваний печени — это этиотропная и патогенетическая. Этиотропная терапия применяется при вирусных гепатитах. При патогенетической терапии заболеваний печени применяют лекарственные средства, повышающие устойчивость гепатоцитов к неблагоприятным воздействиям, усиливающие антитоксическую функцию гепатоцитов и способствующие восстановлению функции клеток печени. Эти - препараты, относящиеся к различным фармакологическим группам, обозначают термином гепатопрбтекторы.

В настоящее время именно адеметионин считается одним из наиболее эффективных гепатопротекторов. Это связано с тем, что наряду с высокой активностью, он проявляет низкую токсичность, уменьшает воспалительный процесс, стимулирует регенерацию печени, улучшает естественный метаболизм в печени. Эти свойства адеметионина имеют доказательную клиническую базу.

На Российском фармацевтическом рынке присутствует несколько препаратов адеметионина. Российские фармацевтические фирмы Лэнс-фарм, Верофарм, выпускают препарат Гёптор (S-аденозилметионин) в виде таблеток, порошка для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного

6

применения, компания Экомир предлагает адеметионин в виде биологически активной добавки к пище в таблетированной форме. Под торговым наименованием Гептрал (8-аденозилметионина1,4-бутандисульфонат и S-аденозилметионина дисульфат п-толуолсульфонат) в России реализуют свою продукцию зарубежные фирмы Эббот (США), Хоспира (США), Фамар (Франция), Эбботт С.п.А. (Италия).

Все эти препараты изготовлены из субстанции, произведенной в Китае фирмой Zhejiang hisun pharmaceutical, Co.ltd.

В России же субстанция адеметионина не выпускается.

Недостатками всех этих препаратов являются относительная дороговизна, а также химическая нестабильность (малый срок хранения и постепенный распад действующего вещества). * -

Таким образом, особо актуальным для Российской фармацевтической промышленности является поиск путей получения стабильной субстанции адеметионина для производства препаратов.

Степень разработанности темы исследования. В современной науке известны несколько способов получения адеметионин-иона. Все они охраняются патентами на изобретения своих стран. Все известные способы получения адеметионин-иона можно разделить на химические и ферментативные. Они имеют свои недостатки, однако применяются при получении субстанций солей адеметионина с различными кислотными производными.

Несмотря на широкую потребность лекарственных форм адеметионина, в настоящее время в доступной литературе отсутствуют сведения о совершенствовании способов получения солей адеметионина. Особенно актуальны такие исследования и в Российской Федерации.

Цель и задачи. Целью настоящей работы явилась разработка способа получения субстанции адеметионина для ФГУП «НПО Микроген» Минздрава России, филиал в г. Ставрополе «Аллерген», а также разработка нормативной документации на полученную субстанцию.

7

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

1. Изучить условия осаждения адеметионин-иона из его водного раствора с помощью производных таурина и сульфокислот. Разработать способы получения солей адеметионина со стеарилтаурином, лаурилсульфокислотой и хондроитинсульфокислотой, установить их компонентный состав.

2. Разработать биосинтетический способ получения адеметионин-иона и его двойной соли с серной и п-толуолсульфокислотой.

3. Разработать методики анализа всех полученных солей, провести их валидационную оценку.

4. Установить предварительные сроки годности полученных солей

адеметионина и субстанции — двойной соли адеметионина с серной и п-толуолсульфокислотой и лактозой.

5. Разработать проект Фармакопейной статьи предприятия на субстанцию адеметионина - двойную соль адеметионина с серной и п-толуолсульфокислотой и лактозой.

Научная новизна. Проведенные исследования позволили предложить способ получения двойной соли адеметионина с серной и п-толуолсульфокислотой.

Предложена схема получения стеарилтаурина. Установлены условия, при которых происходит полное формирование осадков солей адеметионина со стеарилтаурином, лаурилсульфокислотой, хондроитинсульфокислотой.

С помощью спектрофотометрического метода анализа установлено содержание адеметионин-иона в полученных солях.

Разработаны и валидированы методики анализа соединений адеметионина со стеарилтаурином, лаурилсульфокислотой, хондроитинсульфокислотой.

Усовершенствован способ получения адеметионин-иона из дрожжевой массы. Для очистки раствора адеметионин-иона использован водный раствор пикролоновой кислоты 5%. Для снижения гигроскопичности полученной субстанции рекомендовано добавлять лактозу в соотношении 1:1. Методики идентификации и количественного определения компонентов в полученной

8

субстанции апробированы на фармацевтическом производстве ФГУП «НПО Микроген» Минздрава России, ' филиал в г. Ставрополе «Аллерген» (приложение 1).

Разработаны способы получения соли адеметионина с хондроитинсульфокислотой и двойной соли адеметионина с серной и п-толуолсульфокислотой, заявленные как изобретения РФ (Решение о выдаче патента РФ на изобретение, № 2013135880/04 от 27.08.2014).

Разработаны и валидированы методики качественного и количественного анализа полученных солей.

Изучена стабильность и установлены сроки годности всех полученных солей адеметионина. ' '

На основании проведенных исследований предложен способ получения стабильной двойной соли адеметионина, установлены показатели качества и определены их нормы, составлен проект Фармакопейной статьи предприятия «S-аденозилметионин, субстанция»'(приложение 3).

Теоретическая и практическая значимость.

зндчимос/иь Теоретическая значимость исследования заключается в разработке способов получения устойчивых солей адеметионина, изучении физико-химических свойств и сроков годности синтезированных солей адеметионина, определении показателей и норм качества для разработки способов стандартизации и обоснования проекта НД для последующего выпуска субстанции адеметионина фармацевтическими предприятиями Российской Федерации.

исследования заключается в разработке способа получения двойной соли адеметионина с серной и п-толуолсульфокислотой в лабораторных условиях, технологического регламента получения и проекта ФСП «S-аденозилметионин, субстанция» для стандартизации субстанции в условиях промышленного производства.

Выпуск субстанций S - аденозилметионина по разработанным нами нормативным документам включен в перспективный план выпуска субстанций

9

отечественного производства ФГУП «НПО Микроген» Минздрава России, филиал в г. Ставрополе «Аллерген».

Методология и методы исследования. Методологической основой работы послужили результаты зарубежных исследований по совершенствованию способов получения адеметионин-иона и его устойчивых солей.

При проведении исследования использован комплекс химических и физико-химических методов (хроматография тонкослойная (ТСХ), спектрофотометрия в УФ области спектра, ИК-спектрометрия).

Положения, выносимые на защиту:

1. Результаты исследований по выбору условий осаждения адеметионин-иона

из водного раствора. '

2. Результаты выбора методик анализа солей адеметионина со

стеарилтаурином, луарилсульфокислотой и хондроитинсульфокислотой.

3. Результаты изучения возможности получения адеметионин-иона из

дрожжевой массы. --

4. Результаты получения соли адеметионина с хондроитинсульфокислотой.

5. Результаты получения двойной соли адеметионина с серной и п-толуолсульфокислотой.

6. Показатели и нормы качества субстанции адеметионина - двойной соли с серной и п-толуолсульфокислотой для разработки проекта нормативной документации.

7. Результаты изучения стабильности полученной субстанции.

Степень достоверности и апробации результатов. Достоверность полученных результатов подтверждает большой объем проанализированной информационной базы, использование современных физико-химических методов анализа, позволяющих получать сопоставимые результаты, которые подвергнуты математико-статистической обработке. Все разработанные методики анализа валидированы. .

Разработанный проект Фармакопейной статьи предприятия «S-аденозилметионин, субстанция» апробирован в условиях фармацевтического

10

производства ФГУП «НПО Микроген» Минздрава России, филиал в г Ставрополе «Аллерген». ' .

Предложенные методики анализа апробированы также в ГУЗ «Республиканский центр контроля качества и сертификации лекарственных средств» М3 Республики Северная Осетия-Алания (приложение 2).

Материалы исследования доложены и обсуждены на региональных конференциях «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (г. Пятигорск, 2013 г., 2014 г.), Всероссийской научной

Интернет-конференции с международным участием «Спектрометрические методы анализа», г. Казань, 2013 г.

По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, из них 6 в изданиях, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 173 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы «Объекты и методы исследования», пяти глав экспериментальной части, заключения, списка литературы и приложений. В работе содержится 53 таблицы, 20 рисунков. Список литературы включает 132 источника, из них - 108 на иностранных языках.

11

Глава 1 Обзор литературы

1.1 Современные гепатопротекторные средства с точки зрения доказательной медицины

За последние годы наметилась тенденция к росту числа заболеваний печени. По данным ВОЗ в современном мире заболеваемость различной гепатобилиарной патологией превышает 2 млрд, человек. В странах СНГ ежегодно регистрируется от 500 тысяч до 1 млн. человек, страдающих заболеваниями печени [17].

Нарушение функции печени возникает при различных патологических состояниях и сопровождается метаболическими расстройствами с развитием токсикозов. Одним из тяжелых' осложнений заболеваний печени является печеночная недостаточность [9]. Фармакологическая коррекция заболеваний печени является одной из актуальных задач современной медицины и фармации.

На сегодняшний день известны два основных направления комплексной терапии заболеваний печени - 'это этиотропная и патогенетическая [20]. Этиотропная терапия применяется при вирусных гепатитах.

При патогенетической терапии заболеваний печени применяют лекарственные средства, повышающие устойчивость гепатоцитов к неблагоприятным воздействиям, . усиливающие антитоксическую функцию гепатоцитов и способствующие восстановлению функции клеток печени. Эти препараты, относящиеся к различным фармакологическим группам, обозначают термином гепатопротекторы [16].

В настоящее время, как было указанно выше, патология печени наблюдается у многих людей, поэтому во всех странах ведутся активные поиски гепатопротекторных лекарственных средств. Такие средства различаются по химической структуре, механизму действия и фармакологической активности [20].

Среди гепатопротекторов можно выделить препараты флавоноидов (карсил, ЛИВ-52, хофитол и др.), аминокислот (адеметионин, орнитин), желчных

12

кислот (урсодезоксихолевая кислота), витаминов, а также препараты животного происхождения (сирепар, гепатосан) [24,57].

Необходимо отметить, что в настоящее время адеметионин считается одним из наиболее эффективных гепатопротекторов. Это связано с тем, что он, наряду с высокой активностью, в наибольшей степени соответствует требованиям, предъявляемым к гепатопротекторам, а именно: проявляет низкую токсичность, высокий эффект при первом прохождении, уменьшает воспалительный процесс, стимулирует регенерацию печени, улучшает естественный метаболизм в печени. Эти свойства адеметионина имеют доказательную клиническую базу [7,16,23,100].

Почти за четыре десятилетия терапевтического применения адеметионина накопилось достаточно большое количество результатов его клинических исследований при патологии печени, выполненных в соответствии с принципами доказательной медицины и надлежащей клинической практики [67,68,69].

Получены убедительные доказательства эффективности и безопасности адеметионина при внутрипеченочном холестазе, который представляется «конечным общим путем» многих хронических заболеваний и патологических состояний печени (в период беременности, при остром и хроническом гепатите различной этиологии, циррозе печени) [5,18,26].

При этом, большая эффективность по сравнению с плацебо продемонстрирована в отношении симптомов (кожный зуд, утомляемость и др.) и биохимических параметров (билирубин, трансаминазы и т.д.) [64,65,66].

Наряду с этим, в исследований 'Дж. Мато получены данные, согласно которым продолжительное лечение адеметионином пациентов с алкогольным циррозом печени может способствовать повышению выживаемости, особенно на более ранних стадиях болезни [72,73].

В современном клиническом руководстве Европейской ассоциации по изучению печени, посвященном лечению холестатических заболеваний печени, предусмотрено применение адеметионина при внутрипеченочном холестазе

13

беременных в сочетании с ӯрсодезоксихолевой кислотой, в случае недостаточной эффективности последней при применении в качестве монотерапии [14,19,70].

Клинические испытания адеметионина при заболеваниях печени активно продолжаются, о чем свидетельствуют опубликованные в последние годы положительные результаты включения адеметионина в современные схемы лечения пациентов с вирусным гепатитом С [23,98,100].

1.2 Фармакологические свойства адеметионин-иона, его применение в медицине, лекарственные формы

Адеметионин-ион (8-аденозйл-Ь-метионин,8АМ) является природным веществом, которое синтезируется в печени [56,58,60]. Он широко распространен во всех биологических системах организма и участвует в различных метаболических процессах [2,36, 111].

В основе гепатопротекторного действия адеметионин-иона лежит его незаменимое участие в жизненно важных биохимических реакциях трансметилирования, транссульфирования и аминопропилирования [61,62]. В печени происходит 85% всех реакций трансмётилирования в организме [107].

Реакции трансметилирования являются важным этапом синтеза фосфолипидов (в первую очередь фосфатидилхолина), обеспечивающих текучесть мембран и их поляризацию, которая играет значительную роль в синтезе компонентов желчи [59,77,90].

Так, при внутрипеченочном холестазе снижение вязкости мембран, вследствие избыточного отложения в печени холестерина, ведет к нарушению функционирования мембраноассоциированных белковых транспортных систем. Адеметионин, являясь донором метильной группы, принимает непосредственное участие в синтезе фосфатидилхолина [50,51,52].

Для понимания механизма его защитного действия следует учитывать, что все клеточные мембраны имеют* типичное строение и в среднем на 2/3 (мембрана митохондрий - на 92%) состоят из фосфолипидов, 80 - 90% которых представлены фосфатидилхолином [101].

14

Помимо структурной функции, фосфолипиды участвуют в процессах молекулярного транспорта, делении и дифференцировке клетки, стимулируют активность различных ферментных систем. Нарушение транссульфирования приводит к дефициту глутатиона - важнейшего клеточного антиоксиданта [26].

Недостаток глутатиона, характерный для хронических заболеваний печени, снижает устойчивость гепатоцитов к повреждающему действию свободных радикалов, постоянно образующихся вследствие метаболизма экзогенных и эндогенных веществ [63,103].

Кроме того, адеметионин служит предшественником других тиоловых соединений, таких как цистеин, таурин, коэнзим А [112].

Наряду с глутатионом таурин играет важную роль в детоксицирующей функции печени [65,95]. .

Поскольку конъюгирование таурина с желчными кислотами способствует повышению растворимости последних, снижение содержания таурина ведет к накоплению токсичных желчных кислот в клетках печени. Повышенная концентрация гидрофобных желчных кислот запускает цепь биохимических процессов, конечным итогом которых является гибель гепатоцитов и холангиоцитов посредством апоптоза [38].

Детоксикация желчных кислот происходит также путем их непосредственного сульфурирования. Сульфурированные кислоты обладают способностью защищать мембраны клеток от повреждающего действия гидрофобных желчных кислот, которые в высоких концентрациях накапливаются при внутрипеченочном холестазе [94].

Третья группа реакций, в которых принимает участие адеметионин это синтез полиаминов (аминопропилирование) - имеет непосредственное отношение к процессам пролиферации гепатоцитов и регенерации печени [25, 71].

В этих реакциях аминопропильная группа переносится на полиамины типа путресцина, спермина и спермидина, занимающих существенное место в формировании структур рибосом.

15

Также было установлено, что спермидин и спермин обладают анальгезирующими и противовоспалительными свойства [63].

Помимо гепатопротекторного действия адеметионин проявляет антидепрессивное действие [6,27,41,42].

В Европе адеметионин применяется в качестве антидепрессанта уже более 30 лет [43,44,45,46]. В США же он стал популярным в качестве средства, для улучшения настроения начиная с 1998-1999 гг., после регистрации в качестве безрецептурной диетической добавки [47,48,74,75].

Примечательно, что именно антидепрессивный эффект адеметионина был описан в первых клинических наблюдениях [78,81,82,83].

В дальнейшем эффективность и безопасность адеметионина в редукции симптомов депрессии была достаточно убедительно продемонстрирована в многочисленных клинических испытаниях [91,99,104].

Современные фармакологические подходы к лечению депрессии основываются на гипотезе о том, что расстройства настроения связаны с гетерогенными нарушениями регуляции системы биогенных аминов. Норадреналин и серотонин (5-гидрокситриптамин) - два нейромедиатора, в наибольшей степени, обусловливающие патофизиологические проявления расстройств настроения [76,84, 86].

Опосредованное адеметионином трансметилирование играет ключевую роль в синтезе/инактивации в' центральной нервной системе (ЦНС) нейротрансмиттеров (нейромедиаторов) - норадреналина, адреналина, допамина, серотонина, гистамина [49,107]. Акцепторами метильной группы адеметионина в ЦНС являются также жирные кислоты, фосфолипиды и многие другие соединения [78, 105, 106].

В настоящее время считают, что антидепрессивный эффект адеметионина обусловлен его влиянием на метаболизм нейротрансмиттеров, текучесть мембран нервных клеток и активность рецепторов [53,54].

16

Кроме того, следует отметить, что метаболический путь образования адеметионина из аминокислоты L-метионин требует, помимо прочего, адекватной концентрации в организме фолиевой кислоты и витамина В12 [36].

Известно, что дефицит этих витаминов также ассоциирован с депрессией [37].

К примеру, у 10-30% пациентов с депрессией наблюдается снижение концентрации фолиевой кислоты, й такие пациенты хуже отвечают на терапию антидепрессантами, а дефицит витамина В]2 (который также участвует в синтезе различных нейротрансмиттеров в ЦНС) может стать причиной более раннего возникновения депрессии [3,31].

Считают, что общим медиатором этих неблагоприятных эффектов может быть снижение в организме концентрации адеметионина [32,96,104].

Связь адеметионина с настроением и его антидепрессивный эффект подтверждаются рядом интересных наблюдений.

Так, у пациентов с депрессией Т. Боттиглиери регистрировал снижение концентрации адеметионина в спинномозговой жидкости. В другом исследовании у пациентов с депрессией также выявлено снижение активности фермента адеметионинсинтетазы, который вовлечен в синтез адеметионина [30].

И, наоборот, в исследовании К.М. Беллом описана положительная корреляция между повышением концентрации адеметионина в плазме крови и уменьшением выраженности симптомов депрессии в ответ на терапию адеметионином и традиционным трициклическим антидепрессантом дезипрамином [81].

В США S-аденозилметионин продается как пищевая добавка под торговой маркой SAM-e. Также продается и под другими торговыми марками: Gumbaral, Samyr, Adomet, Heptral and Admethionine [33]. В России, Италии и Германии -продается по рецепту.

Недостатками препарата являются относительная дороговизна, а также химическая нестабильность (малый срок хранения и постепенный распад действующего вещества). *

17

В настоящее время адеметионин в ряде стран выпускается в виде кишечнорастворимых таблеток > и лиофилизированного порошка для инфузионного применения (таблица 1).

Таблица 1 - Некоторые сведения о производителях, формах выпуска и

субстанциях адеметионина

Фирма-производитель лекарственного средства Торговое название Соль адеметионина в препарате

ЛЭНС-ФАРМ (Россия) Гептор, 400 мг, амп. Гептор, порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения, 400 мг, фл. S-аденозилметионин (внутренняя соль) растворитель - лизин

ВЕРОФАРМ , (Россия) Гептор, 400 мг, табл. Гептор, фл. 400 мг Гептордейли, 200мг, табл. S-аденозилметионин (внутренняя соль)

ЭББОТ/АВВОТТ (США) Гептрал, 400 мг, амп. Гептрал, 400 мг, табл. Гептрал, порошок для инъекций,400 мг Гептрал 400 мг порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения, фл. S-аденозилметионина 1,4- бутандисульфонат с растворителем - L-лизин

ЭББОТТ С.П.А, (ИТАЛИЯ) Гептрал, табл., покрытые кишечнорастворимой оболочкой,400 мг Гептрал, лиофилизат, фл. 400 мг S-аденозилметионин в виде соли с 1,4- бутандисульфокислотой

ХОСПИРА/HOSPIRA (США) Гептрал, 400 мг, амп. Гептрал, 400 мг, табл. Гептрал, фл. 400 мг Гептрац порошок для инъекций, 400 мг S-аденозилметионина 1,4-бутандисульфонат

ФАМАР/FAMAR (Франция) Гептрал, 400 мг, амп. Гептрал 400 мг, порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения, фл. S-аденозилметионина 1,4-бутандисульфонат с растворителем -L-лизин

ЭКОМИР (Россия) Гептордейли, 200 мг, табл. S-аденозилметионин (внутренняя соль)

18

Оральные формы применения

При оральном применении SAM пик концентрации вещества препарата в плазме достигается через 3-5 часов после употребления таблетки (400-1000 мг) [79,80,81].

При лечении остеоартрита может потребоваться до одного месяца лечения для достижения желаемого эффекта. Применяют следующие формы SAM для внутреннего применения: тозилат, бутандисульфонат, дисульфат тозилат, дисульфат дитозилат, и дисульфат монотозилат [85,97, 96].

Инъекционные формы

В России доступен инъекционный SAMe (Гептрал) [86]. Следует отметить гораздо более высокую биодоступность препарата при парентеральном введении (96% против 5% оральной формы) [87].

1.3 Физико-химические свойства адеметионин-иона

S-аденозилметионин (SAM, SAMe, SAM-e, адеметионин) - это кофермент, принимающий участие в реакциях переноса метильных групп [102]. Впервые был описан в Италии ученым Дж. Кантони в 1952 году [35]. Молекулярная масса 399,447 г/моль.

1.3.1 Физические свойства адеметионин-иона

Белый аморфный порошок, умеренно растворим в метаноле, практически нерастворим в воде. Из-за быстрого разложения адеметионин-иона физические константы не установлены [25].

1.3.2 Химические свойства адеметионин-иона

(8)-5'-[(3-Амино-3-карбоксипропил)метилсульфонио]-5-дезоксиаденозин гидроксид (внутренняя соль).

19

Адеметионин-ион представляет собой гидрофобный аденин серосодержащий нуклеозид, в котором гидроксильная группа в рибозе в положении 5' заменена на остаток молекулы L-метионина.

Наличие в молекуле адеметионин-иона двух первичных и четырех третичных атомов азота обуславливает его основные свойства. Таким образом, молекула адеметионин-иона может присоединить от одного до 6 протонов. Данное свойство используется для повышения стабильности адеметионин-иона [126]. .г

Считается, что для стабильности необходимо присоединить от 4 до 6 атомов водорода, предпочтительно 5 [132].

Окислительно-восстановительные свойства адеметионина обусловлены наличием в молекуле адеметионина атома серы. Данные свойства используются для качественного анализа адеметионина [35].

Метильная группа (-СНз), которая присоединена к атому серы в молекуле метионина в составе S-аденозилметионина является химически активной, поэтому она может быть перенесена на молекулу субстрата в трансметилазной реакции. Более сорока метаболических реакций требуют переноса метильной группы от S-аденозилметионина на такие субстраты, как нуклеиновые кислоты, белки и липиды [69].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Морозов, Андрей Владимирович, 2014 год

Список литературы

1. Берштейн, И.Я. Спектрофотометрический анализ в органической химии /И.Я. Берштейн, Ю.А. Калинский.-Л.: Химия, 1986.-200с.

2. Буеверов, А.О. Адеметионин: биологические функции и терапевтические эффекты / О.А. Буеверов // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии.- 2001.- № 3.- С. 16-20.

3. Вершинин, В.И. Компьютерная идентификация органических соединений / В.И. Вершинин, В.Г. Дерендяев, К.С. Лебедев.- М.: Академкнига, 2002.- 197с.

4. Внутрипеченочный холестаз — от патогенеза к лечению. / Э.П. Яковенко [и др.]. //Практ. врач.- 1998.- № 13.- С.20-23.

5. Временная инструкция по проведению работ с целью определения сроков годности лекарственных средств на основе метода «ускоренного старения» при повышенной температуре И 42-2-82 /М3 СССР .-М., 1983.-13с.

6. Выборных; Д.Э. Лечение депрессий в гастроэнтерологической практике

/ Д.Э. Выборных, С.В. Кикта // Науч, практич. журн. для клиницистов.- 2010.-№6.- С.21-28. -

7. Горбаков, В.В. Опыт применения гептрала в лечении диффузных заболеваний печени / В.В. Горбаков, В.П. Галик, С.М. Кириллов // Тер. архив.-

1998. -№10.-С.82-86.

8. Государственная Фармакопея Российской Федерации. - М.:

НЦЭСМП,2008.-Вып. 1.- С.595-597.

9. Заболевания печени и желчных путей: Практич. рук.: перевод с англ. / Ш. Шерлок, Дж. Дули, З.Г. Апросиной, Н.А. Мухина.- М.: ГЭОТАР-медицина,

1999. - 864с.

10. Ивашкин, В.Т. Аутоиммунные заболевания печени в практике клинициста / В.Т. Ивашкин, А.О. Буеверов.- М: М - Вести, 2001.- 102с.

11. Лурье, Ю.Ю. Справочник по аналитической химии: справ, изд. /Ю.Ю.Лурье.-М.: Химия, 1989.-448с.

142

12. Морозов, А.В. Разработка способа получения двойной соли адеметионина с серной и п-толуолсульфокислотой / А.В. Морозов // Фундаментальные исследования. — 2О13.-№ 11, вып 6. — С. 1203-1206.

13. Морозов, А.В. Разработка способа получения субстанции адеметионина, ее анализ / А.В. Морозов, И.П. Кодониди // Фундаментальные исследования. — 2014. - № 5, вып 5. - С. 1174-1177.

14. Надинская, М.Ю. Исследование применения урсодеоксихолевой

кислоты в гепатологии с позиции медицины, основанной на научных доказательствах / М.Ю. Надинская // Consilium Medicum.- 2003.-Экстравыпуск.- С.318-322. " '

15. ОСТ 91500.05.001 Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения.- Введ. 2000.- 01.03.- М.: Изд-во стандартов, 2000.- 55с.

16. Подымова, С.Д. Адеметионин: фармакологические эффекты и клиническое применение препарата / С.Д. Подымова // Рос. мед. жур- 2010.-Т. 18, №13.-С.800-806.

17. Подымова, С.Д. Болезни печени. / С.Д. Подымова.- М.: Медицина, 2005.- 766с.

18. Подымова, С.Д. Внутрипеченочный холестаз: патогенез и лечение с современных позиций. / С.Д. Подымова // Consilium Medicum.- 2004.-Экстравыпӯск.- С.3-6.

19. Потяженко, М.М. Сервисная гепатопротекторная терапия урсодезоксихолевой кислотой / М.М. Потяженко, А.В. Невойт // Здоров'я Украши.-2007.- №18.- С.68-71. '

20. Рациональная фармакотерапия в гепатологии / Под. ред. В.Т. Ивашкина, А.О. Буеверова. - М.: Литтерра, 2009.- 296с.

21. Тарасевич Б.Н. ИК спектры основных классов органических

соединений. Справочные материалы. 7 Б.Н. Тарасевич.- М.: МГУ им. М.В. Ломоносова, 2012. - 55с. '

22. ФСП 42-0521-7254-05. Адеметионин. -М.: Верофарм, 2005.- 4с.

143

23. Юрьев, К.Л. Адеметионин при болезнях печени. Доказательное досье / К.Л. Юрьев // Укр. мед. Часопис.- 2011.- №3.- С.63-69.

24. Яковенко, Э. П. Нарушение желчеобразования и методы их коррекции / Э.ПЯковенко // Consilium Medicum.- 2002.- Экстравыпуск.- С.3-5.

25. Alendronate improves bone mineral density in primary biliary cirrhosis: a randomized placebo-controlled trial / C.O. Zein [et al.]// J. Hepatol. - 2000.- Vol. 32.-P. 561-566.

26. Anderson, J.M. Leaky, Sunetion and Cholestas: a tight correlation / J.M. Anderson//Gastroenterology. - 1996.-Vol. 110.-P. 1662-1665.

27. Antidepressive latency and S-adenosylmethionine / M.A. Chinchilla [et al]// Anales de Psiquiatria. - 1996.- Vol. 12, № 2.- P. 67-71.

28. A prospective randomised study of «covered» versus «uncovered» diamond stents for the management of distal malignant biliary obstruction / H.A. Isayama [et al.]// Gut. - 2004.- Vol. 53.- P. 729.

29. A randomised controlled treal of ursodeoxycholic acid and S-adenosyl-L-methionine in treatment of gestational cholestasis / N. Roncaglia [et al.]// BJOG.-2004.-№ 111(1).-P. 17-21.

30. Bottiglieri, T. S-Adenosyl-L-methionine (SAMe): from the bench to the bedside — molecular basis of a pleiotrophic molecule / T. Bottiglieri// Am. J. Clin. Nutr.-2002.-Vol. 76,№ 5.-P. 1151-1157.

31. Bressa, G.M. S-adenosyl-l-methionine (SAMe) as antidepressant: metaanalysis of clinical studies / G.M. Bressa// Acta Neurol. Scand. Suppl. - 1994.- № 154.-P. 7-14.

32. Brown, R.P. Herbs and nutrients in the treatment of depression, anxiety, insomnia, migraine, and obesity / R.P. Brown, P.L. Gerbarg// J. Psychiatr. Pract. -

2001.- Vol. 7, № 2.- P. 75-91.

33. Brown, R.P. S-adenosylmethionine (SAMe) in the clinical practice of psychiatry, neurology and internal medicine / R.P. Brown, P.L. Gerbarg, T. Bottiglieri// Clinical Practice of Alternative Medicine. - 2000.- № 1.- P. 230-241.

144

34. Browning, J. Long-term efficacy of sertraline as a treatment for cholestatic pruritus in patients with primary biliary cirrhosis / J. Browning, B. Combes, M. Mayo// Am. J. Gastroenterol. - 2003.- Vol. 98.- P. 2736-2741.

35. Cantoni, G.L. The nature of the active methyl donor formed enzymatically from L-methionine and adenosinetriphosphate / G.L. Cantoni// J. Am. Chem. Soc. -1952.- № 74.- P. 2942-2953.

36. Carpenter, D.J. St. John's wort and S-adenosyl methionine as «natural» alternatives to conventional antidepressants in the era of the suicidality boxed warning: what is the evidence for clinically relevant benefit? / D.J. Carpenter// Altem. Med. Rev. - 2011.- Vol. 16, № 1.- P. 17-39.

37. Cerebrospinal fluid S-adenosylmethionine in depression and dementia: effects of treatment with parenteral and oral S-adenosylmethionine / T. Bottiglieri [et al.]// J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 1990.- Vol. 53, № 12.- P. 1096-1098.

38. Changes in methionine adenosyltransferase and S-adenosylmethionine homeostasis in alcogolic rat liver / Lu S.C. [et al.]// Am. J Physiol Gastrointest Liver Physiol.- 2000.- Vol. 279.- P. 178-185.

39. Combined analysis of randomized controlled trials of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis / R.E. Poupon [et al.]// Gastroenterology. - 1997.- Vol. 113, №3.-P. 884-890.

40. Comparison of three doses of ursodeoxycholic acid in the treatment of

primary biliary cirrhosis: a randomized trial / P. Angulo [et al.]// J. Hepatol. - 1999.-Vol. 30, № 5.- P. 830-835. '

41. De Leo, D. S-adenosylmethionine as an antidepressant: double blind trial versus placebo / D. De Leo// Curr.Ther. Res. — 1987.- № 41.- P. 865-870.

42. DelleChiaie, R. Ademetionine (SAMe) for the treatment of major depression. Meta-analysis of two 'European multicenter controlled trials / R. DelleChiaie, G. Boissard// Pharmacol. Res. - 1997.- № 35.- P. 108.

43. DelleChiaie, R. Efficacy and tolerability of oral and intramuscular S-adenosyl-L-methionine 1,4-butanedisulfonate (SAMe) in the treatment of major depression: comparison with imipramine in 2 multicenter studies / R. DelleChiaie,

145

P. Pancheri, P. Scapicchio// Am. J. Clin. Nutr. - 2002.- Vol. 76, № 5.- P. 11721176.

44. DelleChiaie, R. Mc3: multicentre, controlled efficacy and safety trial of oral S-adenosyl-methionine (SAMe) vs oral imipramine in the treatment of depression / R. DelleChiaie, P. Pancheri, P. Scapicchio// Intern. J. of Neuropsychopharmacology. - 2000.- № 3.- P. 305.

45. DelleChiaie, R. Mc4: multicentre, controlled efficacy and safety trial of intramuscular S-adenosyl-methionine (SAMe) vs oral imipramine in the treatment of depression / R. DelleChiaie, P. Pancheri, P. Scapicchio// Intern. J. of Neuropsychopharmacology. - 2000.- № 3.- P. 230.

46. DelleChiaie, R. Meta-analysis of two European multicenter controlled trials with ademetionine (SAMe) in major depression / R. DelleChiaie, G. Boissard// Biol. Psychiatry. - 1997.- № 42.- P. 245.

47. De Vanna, M. Oral S-adenosyl-L-methionine in depression / M. De Vanna, R. Rigamonti// Curr.Ther. Res. - 1992.- Vol. 52,№ 3.- P. 478-485.

48. Di Padova, C. Ademetionine and depression / C. Di Padova, A. Giudici, G. Boissard, Granada. - 2000.- № 2.- P. 295-299.

49. Double-blind, placebo-controlled study of S-adenosyl-L-methionine in depressed postmenopausal women / P. Salmaggi [et al.]// Psychother.Psychosom. -

1993.- Vol. 59, № 1.- P. 34-40.

50. EASL. Clinical Practice Guidelines: management of cholestatic liver diseases// J. of Hepatology. - 2009.- Vol. 5 ,№ 3.- P. 237-267.

51. EASL Clinical Practice Guidelines: management of cholestatic liver diseases// J. of Hepatology. - 2009.- Vol. 6,№ 5.- P. 124-128.

52. Echols, J.C. SAMe (S-adenosylmethionine) / J.C. Echols, U. Naidoo, C. Salzman// Harv Rev Psychiatry.- 2000.- № 8.- P. 84-90.

53. Effects of long-term rifampicin administration in primary biliary cirrhosis / L. Bachs [et al.]// Gastroenterology. - 1992.- Vol. 102, № 6.- P. 2077-2088.

146

54. Effects of S-adenosylmethionine augmentation of serotonin-reuptake inhibitor antidepressants on cognitive symptoms of major depressive disorder / Y. Levkovitz [et al.]// Eur. Psychiatry. — 2011.- № 6.- P. 201-206.

55. Effects of S-adenosylmethionine augmentation of serotonin-reuptake inhibitor antidepressants on cognitive symptoms of major depressive disorder / Y. Levkovitz [et al.]// J. Affect. Disord. - 2011.- № 9.- P. 117-124.

56. Effects of S-adenosyl-L-methionine on cognitive and vigilance functions in elderly / D. Fontanari [et al.]// Curr.Ther. Res. - 1994.- Vol. 55, № 6.- P. 682-689.

57. Effect of S-adenosylmethionine versus tauroursodeoxycholic acid on bile acid-induced apoptosis and cytolysis in rat hepatocytes / C. Benz [et al.]// Eur. J. Clin. Invest. - 1998.- Vol. 28, № 7.- P. 577-583.

58. Efficacy and safety of oral naltrexone treatment for pruritus of cholestasis, a crossover, double blind, placebo-controlled study / R. Terg [et al.]// J. Hepatol. -

2002.-Vol. 37, № 6.-P. 717-722.

59. Efficacy of S-adenosyl-L-methionine in relieving psychologic distress associated with detoxification in opiate users / Lo Russo [et al.]// Curr.Ther. Res. -

1994.- Vol. 55, № 8.- P. 905-913.

60. Efficacy of S-adenosyl-L-methionine in speeding the onset of action of imipramine / C. Berlanga [et al.]// Psychiatry Res. - 1992.- № 44(3).- P. 257-262.

61. Electrophysiological neuroimaging of the central effects of S-adenosyl-L-methionine by mapping of electroencephalograms and event-related potentials and low-resolution brain electromagnetic tomography / B. Saletu [et al.]// Am. J. Clin. Nutr. - 2002.- Vol. 76, № 5.- P. 1162-1171.

62. Endoscopic resection of ampullary tumors: 12-year review of 21 cases / J. Boix [et al.]// Surg. Endosc. - 2009.-Vol. 23.- P. 45-49.

63. Endoscopic snare papillectomy for tumors of the duodenal papillae / C. Cheng [et al.]// Gastrointest. Endosc. - 2004.- Vol. 60.- P. 757-764.

64. Fiorelli, G. S-Adenosylmethionine in the treatment of intragepatic cholestasis of chronic liver disease: a field trial / G. Fiorelli// Current Therapeutic Research. - 1999.- Vol. 60, № 6.- P. 335-348.

147

65. Glutation kinetics in normal man and in patients with liver cirrhosis / G. Bianci [et al.]// J. Hepatol. - 1997.- Vol. 26, № 3.- P. 606-613.

66. Ian Gan, S. Modafinil in the treatment of debilitating fatigue in primary biliary cirrhosis: a clinical experience / S. Ian Gan, M. de Jongh, M. Kapla// Dig. Dis. Sci. - 2009.- Vol. 54, № 10.- P. 2242-2246.

67. Lieber, C.S. Role of S-adenosyl-L-methionine in the treatment of liver diseases / C.S. Lieber// J. Hepatol.- 1999.- № 30.- P. 1155-1159.

68. Lieber, C.S. S-adenosyl-L-methionine: its role in the treatment of liver disorders / C.S. Lieber// Am. J. Clin. Nutr. - 2002.- Vol. 76, № 5.- P. 1183-1187.

69. Lieber, C.S. S-Adenosylmethionine: molecular, biological, and clinical

aspects — an introduction / C.S. Lieber, L. Packer// Am. J. Clin. Nutr. - 2002.- Vol. 76,№5.-P. 1148-1150. --

70. Long-term effects of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis: results of a double-blind controlled multicentric trial / A. Pares [et al.]// J. Hepatol. -2000.- Vol. 32, № 4.- P. 561-566.

71. Magnetic resonance .cholangiopancreatography-guided unilateral endoscopic stent placement for Klatskin tumors / R.E. Hintze [et al.]// Gastrointest. Endosc. - 2001.- Vol. 53, № 7.-P. 40.

72. Mato, J.M., Carama J., Fernandez de Pas J. S-adenosylmethionine in alcogolic liver cirrhosis: a randomized placebo-controlled, double-bind multicenter clinical trial / J.M. Mato, J. Carama, de Pas J. Fernandez// Hepatology.- 1999.- Vol. 30.-P. 1081-1089.

73. McClain, C.J. S-adenosylmethioryne, cytokines, and alcoholic liver disease / C.J. McClain, D.B. Hill, Z. Song// Alchol.- 2002.- № 27.- P. 185-192.

74. Mischoulon, D. Role of S-adenosyl-L-methionine in the treatment of depression: a review of the evidence / D. Mischoulon, M. Fava// Am. J. Clin. Nutr. -2002.-№76.-P. 1158-1161.

75. Morgan, A.J. Self-help interventions for depressive disorders and depressive symptoms: a systematic review / A.J. Morgan, A.F. Jorm// Ann. Gen. Psychiatry. - 2008.- Vol. 7, № 2.- P. 13.

148

76. Nahas, R. Complementary and alternative medicine for the treatment of major depressive disorder / R. Nahas, O. Sheikh// Can. Fam. Physician. - 2011.-Vol. 57, № 6.- P. 659-663.

77. Nam, Q. N. Cholangioscopy and pancreatoscopy / Q.N. Nam, F.B. Kenneth, N.S. Janak// Gastrointestinal Endoscopy. - 2009.- Vol. 70, № 6.- P. 385390.

78. Nelson, J.C. S-adenosyl methionine (SAMe) augmentation in major depressive disorder / J.C. Nelson// Am. J. Psychiatry. - 2010.- Vol. 167, № 8.- P. 889-891.

79. Oral S-adenosylmethionine in depression: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial / B.L. Kagan [et al.]// Am. J. Psychiatry. - 1990.- Vol. 147, №5.-P. 591-595.

80. Oral S-adenosylmethionine in the symptomatic treatment of intrahepatic cholestasis. A double-blind, placebo-controlled study / M. Frezza [et al.]// Gastroenterology. - 1990.- Vol. 99, № 1.- P. 211-215.

81. Oral S-adenosylmethionine in the treatment of depression: a double-blind comparison with desipramine /M.B. Bell [et al.]// Am. J. Psychiatry. - 1988.-№ 145.-P. 1110-1114.

82. Pancheri, P. A double-blind, randomized parallel-group, efficacy and safety study of intramuscular S-adenosyl-L-methionine 1,4-butanedisulphonate (SAMe) versus imipramine in patients with major depressive disorder / P.Pancheri, P. Scapicchio, R.D. Chiaie// Int. J. Neuropsychopharmacol. — 2002.- Vol. 5, № 4.- P. 287-294.

83. Papakostas, G.I. Evidence for S-adenosyl-L-methionine (SAM-e) for the treatment of major depressive disorder / G.I. Papakostas// J. Clin. Psychiatry. -

2009.-Vol. 70,№ll.-P. 18-22.

84. Papakostas, G.I. S-adenosyl-methionine in depression: a comprehensive review of the literature / G.I. Papakostas, J.E. Alpert, M. Fava// Curr. Psychiatry Rep. - 2003.- Vol. 5, № 6.- P. 460-466.

149

85. Papakostas, G.I. S-adenosyl methionine (SAMe) augmentation of serotonin reuptake inhibitors for antidepressant nonresponders with major depressive disorder: a double-blind, randomized clinical trial / G.I. Papakostas [at al.]// Am. J. Psychiatry. - 2010.- Vol. 167, № 8.- P. 942-948.

86. Parenteral S-adenosyl-methionine (SAMe) in depression: literature review and preliminary data / P.G. Janicak [et al.]// Psychopharmacol. Bull. - 1989.- Vol. 25, № 2.- P. 238-242.

87. Pharmacodynamic studies on the central mode of action of S-adenosyl-L-methionine (SAMe) infusions in elderly subjects, utilizing EEG mapping and psychometry / B. Saletu [et al.]// J. Neural Transm. - 2002.- Vol. 109, № 12.- P. 1505-1526.

88. Phase II study of photodynamic therapy and metal stent as palliative treatment for nonresectablehilarcholangiocarcinoma / F. Dumoulin [et al.]// Gastrointest. Endosc. - 2003.- Vol. 57,№ 3.- P. 860.

89. Pilot study to assess patient outcomes following endoscopic application of photodynamic therapy for advanced cholangiocarcinoma / G.C. Harewood [et al.]// J. Gastroenterol. Hepatol. - 2005.- Vol. 20,№ 11.- P. 415.

90. Plastic or metal stents for malignant stricture of the common bile duct? Results of a randomized prospective study / M. Kaassis [et al.]// Gastrointest. Endosc. - 2003.- Vol. 57,№ 4.- P. 178.

91. Pons Villegas, J. Practice guideline for the treatment of patients with major depressive disorder diseases / J. Pons Villegas// Amer. Psychiatric Association. -

2010.-№ 37.-P. 73-77.

92. Primary Biliary Cirrhosis / K.D. Lindor [et al.]// Hepatology. - 2009.- Vol. 50, № l.-P. 291-308.

93. Prince, M. I. Hepatitis and liver dysfunction with rifampicin therapy for pruritus in primary biliary cirrhosis / M.I. Preince, A.D. Burt, D.E. Jones// Gut. -2002.- Vol. 50, № 3.- P. 436-439.

150

94. Role of Ademetionine (S-Adenosylmethionine) in cyclosporin-induced cholestasis / S. Neri [et al.]// Clinical Drug Investigation. - 2002.- Vol. 22,№11.- P. 191-195.

95. Role of S-adenosylmethionine on the hepatobiliary homeostasis of glutathione during cyclosporine a treatment /A.I. Galan [et al.] // J. Physiol Biochem.- 2000.- № 56.- P. 189-200.

96. S-Adenosyl-L-Methionine for Treatment of Depression, Osteoarthritis, and Liver Disease / M. Hardy [et al.]// Evidence Report. — 2002.- № 10.- P. 96-102.

97. S-adenosyl-L-methionine in the treatment of major depression complicating chronic alcoholism / R. Agricola [et al.]// Curr.Ther. Res.- 1994.- № 55.- P. 83-92.

98. S-adenosyl-methionine and betaine improve early virological response in chronic hepatitis C patients with previous nonresponse / M. Filipowicz [et al.]// PLoS One. - 2010.- Vol. 5, № 11.- P. 492.

99. S-adenosylmethionine blood levels in major depression: changes with drug treatment / К. M. Bell [et al.]// Acta Neurol. Scand. Suppl. - 1994.- № 154.- P. 15— 18.

100. S-adenosylmethionine improves early viral responses and interferon-stimulated gene induction in hepatitis C nonresponders / J.J. Feld [et al.]// Gastroenterology. - 2011.- Vol. 140, № 3.- P. 830-839.

101. S-adenosylmethionine in alcoholic liver cirrhosis: a randomized, placebo-controlled, double-blind, multicenter clinical trial / J.M. Mato [et al.]// J. Hepatol. -1999.- Vol. 30, №3.- P. 1081-1089.

102. S-adenosylmethionine synthesis: molecular mechanisms and clinical implications / J.M. Mato [et al.]// Pharmacol Then- 1997.- Vol. 73.- P. 265-280.

103. Schifano, F. Dothiepinvs S-adenosylmethionine (SAMe) for the treatment of major depression in weaned alcoholics: a pilot study / F. Schifano, F. Garofbli// Eur. Neuropsychopharmacol. - 1993.- Vol. 3, № 3.- P. 330.

104. Similar performance but higher cholecystitis rate with covered biliary stents: results from a prospective multicenter evaluation / F. Fumex [et al.]// Endoscopy. - 2006.- Vol. 38, №12.- P. 787.

151

105. Tramoni, A.V. Therapeutic aspects of S-adenosyl methionine (SAMe) in neuropsychiatry / A.V. Tramoni, J.M. Azorin// Encephale. - 1998.- Vol. 14, № 3.- P. 113-118.

106. Transmethylation in depression / T. Bottiglieri [et al.]// Ala. J. Med. Sci. — 1988.- Vol. 25, № 3.- P. 296-301.

107. Treatment of depression in rheumatoid arthritic patients; a comparison of S-adenosylmethionine (Samyr) and placebo in a double-blind study / I. Caruso [et al.]// Clin. Trials J. - 1987.- Vol. 24, № 4.- P. 305-310.

108. Ursodeoxycholic acid tor the treatment of amoxicillin-clavulanate potassium-induced intra-hepatic cholestasis: report of two cases / P. Katsinelos [et al.]//Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. - 2000.- Vol. 12, №10.- P. 365-368.

109. Ursodeoxycholic acid, S-adenosyl-L-methionine and their combinations in the treatment of gestational intrahepatic cholestasis (ICP) / T. Binder [et al.]// Ceska Gynekol.- 2006.- № 71.- P. 92-98.

110. Vanna, M. Oral S-adenosyl-L-methionine in depression / M Vanna, R. Rigamonti// Curr.Ther. Res. - 1992.- Vol. 52, № 3.- P. 478-485.

111. Vendemiale, G. Effects of oral S-adenosyl-L-methionine on hepatic glutathione in patients with liver disease / G. Vendemiale// Scand. J. Gastroenterol. - 1989.- Vol. 24, № 4.- P. 407-415.

112. Aminosugar, glycosaminoglycan, and S-adenosylmethionine composition for the treatment and repair of connective tissue [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.google.ru/patents/US6271213

113. Composition and use of ademetionine against ageing of the skin

[Электронный ресурс]. — Режим доступа:

http://www.freepatentsonline.com/4956173 .html

114. Double salts of S-adenosil-L-methionine [Электронный ресурс]. — Режим доступа: http://www.freepatentsonline.com/3954726.html

115. Glucosamine, chondroitin and manganese composition for the protection and repair of connective tissue [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.freepatentsonline.com/5364845.html

152

116. Process for the preparation of "active methionine" and products obtained thereby [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.freepatentsonline.com/2969353.html

117. Process for producing stable sulpho-adenosyl-L-methionine salts

[Электронный ресурс]. - Режим

дocтyпa:http://www.freepatentsonline.com/4621056.html

118. Process of preparing double salts of S-adenosyl-L-methionine

[Электронный ресурс]. * - Режим доступа:

http://www.freepatentsonline.com/4028183 .html

119. S-Adenosyl-L-methionine compositions and production thereof

[Электронный ресурс]. - Режим доступа:

http://www.freepatentsonline.com/4242505.html

120. S-adenosyl-methionine in the treatment of pancreatitis and of the immuno rejection in the pancreas transplant adenosilmethionine [Электронный ресурс]. — Режим доступа: http://www.freepatentsonline.com/5196402.html

121. Salt of S-adenosil-L-methionine and process of preparation

[Электронный ресурс]. — Режим доступа:

http://www.freepatentsonline.com/3893999.html

122. Stabilized S-adenosyl-L-methionine preparations [Электронный ресурс]. -Режим доступа: http://www.freepatentsonline.com/4109079.html

123. Stable composition of S-adenosyl-L-methionine [Электронный ресурс]. -Режим доступа: http://www.freepatentsonline.com/4369177.html

124. Stable S-adenosylmethionine salts, the process for their preparation, and

therapeutic compositions which contain them as active principle methionine [Электронный ресурс]. - Режим доступа:

http://www.freepatentsonline.com/4465672.html

125. Stable S-adenosylmethionine salts, the process for their preparation, and therapeutic compositions which contain them as active principle [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.freepatentsonline.com/4543408.html

126. Stable salts of S-adenosyl-l-memionine [Электронный ресурс]. — Режим доступа: http://www.freepatentsonline.com/6635615.html

127. Stable salts of S-adenosyl-L-methionine with polyanions Электронный ресурс]. — Режим доступа: http://www.freepatentsonline.com/4764603.html

128. Stable sulpho-adendoyl-L-methionine (SAMe) salts, particlarly suitable Рэг parenteral use [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.ffeepatentsonline.eom/5102791 .html

129. Stable sulpho-adenosyl-L-methionine (SAMe) salts, particularly suitable for parenteral use [Электронный ресурс]. - Режим дocтyпa:http://www.ffeepatentsonline.com/4990606.html

130. Stable sulpho-adenosyl-L-methionine (SAMe) salts, particularly suitable for oral pharmaceutical use [Электронный ресурс]. — Режим доступа: http://www.ffeepatentsonline.com/5128249.html

131. Sulphonic acid salts of S-adenosilmethionine [Электронный ресурс]. -Режим доступа: http://www.ffeepatentsonline.cdm/4057686.html

132. Yeast culture containing S-adenosyl methionine in high concentrations,

and process for production of S-adenosyl methionine adenosilmethionine [Электронный ресурс]. - Режим доступа:

http://www.ffeepatentsonline.com/4562149.html