Разработка технологии получения субстанции гидросукцината олигогексаметиленгуанидина и глазных капель на ее основе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.01, кандидат наук Ха, Кам Ань

• Ха, Кам Ань
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Ха, Кам Ань

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГЛАЗНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ВЫЗВАННЫХ МИКРООРГАНИЗМАМИ: ВОЗМОЖНОСТИ, ОГРАНИЧЕНИЯ, ПЕРСПЕКТИВЫ (обзор литературы)

1.1 Глазные заболевания, вызванные микроорганизмами

1.2 Препараты для лечения глазных инфекций

1.3 Полигуанидины перспективные антисептические препараты

1.4 Подходы, обеспечивающие повышение эффективности лекарственных форм в виде глазных капель

ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ:

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Основной объект - гидросукцинат олигогексаметиленгуанидина

2.2 Реактивы

2.3 Материалы и методы исследования

ГЛАВА 3. РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ ПОЛУЧЕНИЯ, ХАРАКТЕРИСТИКА ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ И БИОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВ ОРИГИНАЛЬНОЙ СУБСТАНЦИИ ГИДРОСУКЦИНАТА РАЗВЕТВЛЁНННОГО ОЛИГОГЕСКАМЕТИЛЕНГУАНИДИНА

3.1 Разработка технологии получения гидосукцината олигогексаметиленгуанидина

3.2 Физико-химические параметры гидосу кцината

олигогексаметиленгуанидина

3.3 Количественная оценка содержания компонентов субстанции гидосукцинат олигогексаметиленгуанидина

3.4 Стабильность субстанции гидосукцината олигогексаметиленгуанидина

3.5 Изучение биологического действия гидосукцината олигогексаметиленгуанидина

ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ:

ГЛАВА 4. РАЗРАБОТКА СОСТАВА, ТЕХНОЛОГИИ ПОЛУЧЕНИЯ И МЕТОДОВ КОНТРОЛЯ ГЛАЗНЫХ КАПЕЛЬ НА ОСНОВЕ ГИДРОСУКЦИНАТА ОЛИГОГЕКСАМЕТИЛЕНГУАНИДИНА

4.1 Разработка состава глазных капель на основе гидосукцината олигогексаметиленгуанидина и технологии их получения основе

4.2 Разработка показателей количественного определения в лекарственной форме гидосукцината олигогексаметиленгуанидина

4.3 Изучение экспериментального срока хранения глазных капель

4.4 Антимикробная активность капель ОГМГсукц

ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ:

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БАХ - бензалкония хлорид

ВМС - высокомолекулярное соединение

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография

ГК - глазные капли

ГГ - гидрохлорид гуанидина

ГГХ - гидрохлорид гуанидин

ГФ - Государственная Фармакопея

ГМДА - гексаметилендиамин

ГОСТ - государственный стандарт

ГПМЦ - гидропропилметилцеллюлоза

ЛФ - лекарственная форма

МБК - минимальная бактерицидная концентрация

МПК - минимальная подавляющая рост микробов концентрация

МЦ - метилцеллюлоза

ОГМГ -олигогексаметиленгуанидин

ОГМГ кар- гидрокарбонат олигогексаметиленгуанидина

ОГМГсукц - гидосукцинат олигогексаметиленгуанидина

ОГМГгх - гидрохлорид олигогексаметиленгуанидина

ОСТ - отраслевой стандарт

ПАВ - поверхностно-активное вещество

ПВП- поливиллпирролидон

ПВС - поливиниловый спирт

ПГМГ - полигексаметиленгуанидин

ФСП - фармакопейная статья предприятия

ЦНС - центральная нервная система

вМР - надлежащая производственная практика

ЧАС - четвертичное аммонийное соединение

УФ спектроскопия - ультрафиолетовая спектроскопия

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка технологии получения субстанции гидросукцината олигогексаметиленгуанидина и глазных капель на ее основе»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Актуальность разработки лекарственной формы с максимально широким спектром действия обусловлена тем, что в настоящее время инфекционные заболевания глаз являются одной из причин временной нетрудоспособности (80%) и, как следствие, могут вызывать слепоту (10-30%). На современном фармацевтическом рынке существует многообразие антибиотиков с высокой антимикробной эффективностью, которые можно использовать в офтальмологии, однако их применение в течение длительного времени приводит к возникновению резистентных микроорганизмов. Поэтому возникает острая необходимость в разработке офтальмологических средств, которые обладают широким спектром действия, не вызывают резистентности и являются малотоксичными. Кроме того, разработка и внедрение лекарственных форм с пролонгированным действием, обеспечивающих снижение побочных эффектов, является другой, не менее важной задачей Фарминдустрии.

Инфекции глаз часто сопровождаются развитием хронических заболеваний. Один из факторов, влияющих на развитие хронического процесса, -это микробные биоплёнки (группы клеток, заключенных в защитную матрицу полисахаридного полимера). Микроорганизмы, существующие в виде биоплёнок, более устойчивы к различным антимикробным агентам, чем планктонные культуры, и для лечения таких персистирующих форм требуется повышенная концентрация антибиотиков, что может вызвать токсический эффект.

Ранее (Абрикосова Ю.Е 2005) были предложены гидрохлорид и фосфат полигексаметиленгуанидина (ПГМГ) в концентрации 0,2% и 0,5% в качестве антибактериального компонента в составе глазных капель. Эти соединения обладают выраженной активностью, как в отношении бактерий, дрожжей, так и в отношении вегетативных клеток и спор грибов. Одним из возможных путей снижения токсичности образцов ПГМГ является удаление высокотоксичного

гексаметилендиамина (ГМДА), который используется при синтезе полимера и содержится в продукте в качестве примеси. Присутствие ГМДА в случае применения ПГМГ гидрохлорида в глазных каплях вызывало раздражение глаз в предварительных опытах на кроликах.

Создание ЛФ на основе гидросукцината олигогексаметиленгуанидина (ОГМГсукц) позволяет достигнуть надёжного и быстрого терапевтического эффекта, кроме того, препарат и субстанция характеризуются малой токсичностью.

Цель работы. Целью диссертационной работы является разработка технологии получения разветвлённого ОГМГсукц и исследование физико-химических и антимикробных свойств оригинальной субстанции и лекарственной формы на её основе - глазных капель пролонгированного действия с расширенным спектром действия против патогенных микроорганизмов.

Для реализации поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

1. Разработать технологию получения оригинальной субстанции -гидросукцината разветвлённого ОГМГ, изучить её физико-химические свойства.

2. Разработать методы качественного и количественного анализа субстанции ОГМГсукц для её стандартизации.

3. Разработать методы количественного анализа посторонних примесей в субстанции ОГМГсукц

4. Изучить токсичность, антимикробную активность и местнораздражающее действие ОГМГсукц

5. Разработать состав и технологию получения глазных капель с расширенным спектром действия на основе субстанции ОГМГсукц и изучить биологическую активность этой лекарственной формы.

6. Изучить стабильность разработанной лекарственной формы в виде глазных капель.

7. Разработать и апробировать нормативную документацию (проекты ФСП) на субстанцию и её лекарственную форму.

Научная новизна.

- Впервые получена оригинальная фармакологически активная субстанция, относящаяся к классу синтетических разветвлённых олигогексаметиленгуанидинов в виде гидросукцината, которая сохраняет антибактериальные свойства и обладает меньшей токсичностью в сравнении с производными ПГМГ.

- Установлена структура, изучены физико-химические и технологические свойства субстанции ОГМГсукц

- Разработан подход к стандартизации ОГМГсукц в субстанции и ЛФ -глазных каплях, заключающийся в использовании химических реакций в сочетании с физико-химическими методами (рефрактометрии, хроматографии, потенциометрии, спектрофотометрии в УФ и видимой

1 л

области спектра, ЯМР С спектроскопии).

- Впервые показана способность ОГМГсукц разрушать сформированные биоплёнки клинического изолята Pseudomonas aeruginosa в опытах in vitro.

- В опытах in vitro показана высокая биоцидная активность против широкого спектра бактериальных и грибных культур, потенциальных возбудителей глазных инфекций;

- На основании проведенных комплексных физико-химических и биофармацевтических исследований теоретически и экспериментально обоснованы оптимальный состав и технология получения ЛФ - глазные капли «гидросукцинат олигогексаметиленгуанидина», обеспечивающие высокие показатели фармацевтической и биологической доступности.

Практическая значимость. Разработан и запатентован приоритетный метод химического синтеза разветвлённого гидросукцината олигогексаметиденгуанидина (патент РФ 2443684 13.12.20Юг).

По результатам исследований разработаны и внедрены:

Структура и оценка качества субстанции «гидросукцинат олигогексаметиленгуанидин» (проект ФСП (ЗАО «ИФТ», 12 марта 2013г.)).

Состав и оценка качества препарата «глазные капли» (проект ФСП (ЗАО «ИФТ», 29 мая 2013г.)

Технология получения субстанции ОГМГсукц (лабораторный регламент на производство утвержден ЗАО «ИФТ», 12 марта 2013г).

Технология получения препарата «глазные капли» (лабораторный регламент на производство утвержден ЗАО «ИФТ», 21 мая 2013г.), обладающая целым рядом характеристик, которые позволяют внедрить её в практическую медицину.

Основные положения диссертации внедрены в учебном процессе кафедры биомедицинских и фармацевтических технологий МИТХТ имени М.В. Ломоносова (акт внедрения от 01.07.2010 )

Положения, выносимые на защиту.

Технология получения оригинальной субстанции ОГМГсукц, изучение её структуры, физико-химических свойств;

Методики качественного и количественного анализа субстанции ОГМГсукц и глазных капель на её основе;

Результаты разработки ЛФ глазных капель, её стандартизации и технологии получения;

Результаты изучения безопасности и антимикробной активности субстанции и глазных капель на её основе.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены в рамках конференций: 63 и 64 Научно-технической конференции студентов МИТХТ, Москва, 2011 и 2012; X Всероссийской научно-технической конференции «Приоритетные направления развития науки и технологии», Тула,

2011; I Научно-практической конференции «Технология и анализ косметических средств и фармацевтических препаратов», Москва, 2011; 2nd Russian-Helenic Symposium «Biomaterials and Bionanomaterials », 5-12 May 2011, Greece; XIX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 2012; Международной виртуальной интернет конференции «На стыке наук. Физико-химическая серия», Казань, 2013.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 10 работ, в том числе в научных изданиях, рекомендованных ВАК, опубликованы 4 статьи, 1 патент РФ, 5 тезисов докладов.

Связь задач исследования с планом НИР учреждения, где выполнялась диссертация. Диссертационная работа выполнена в рамках НИР кафедры Биомедицинских и фармацевтических технологий ГОУ ВПО Московского государственного университета тонких химических технологий имени М.В.Ломоносова (МИТХТ) (НИР 2Б-18-357).

Содержание диссертационной работы соответствует паспорту специальности 14.04.01- «технология получения лекарств». Результаты проведенных исследований соответствует пунктам 3 и 4 паспорта специальности «технология получения лекарств».

Объём и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на | страницах машинописного текста компьютерного набора и состоит из введения, обзора литературы, трёх глав экспериментальных исследований, общих выводов, списка литературы и приложений. Работа содержит 32 табл. и 24 рисунка. Список литературы включает 112 источников, и из них 50 на иностранных языках.

ГЛАВА 1 ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГЛАЗНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ВЫЗВАННЫХ МИКРООРГАНИЗМАМИ: ВОЗМОЖНОСТИ,

ОГРАНИЧЕНИЯ, ПЕРСПЕКТИВЫ (обзор литературы)

Патологии глаз являются серьёзными заболеваниями современного человека. Каждые 5 секунд в мире слепнет один взрослый человек и один ребёнок. Показано что, основными причинами слепоты является глаукома, катаракта [6, 11, 22]. Вместе с тем, инфекционные заболевания глаз являются одной из причин временной нетрудоспособности (80% от общего числа заболеваний глаз) и как следствие могут вызывать тяжёлые осложнения, в том числе слепоту (до 30% инфекционных заболеваний) [29, 28]. Именно поэтому достаточно подробно в соответствующих разделах литературного обзора рассмотрены инфекционные заболевания глаз, современные достижения и тенденции в борьбе с ними, достоинства и недостатки применяемых в глазных каплях действующих препаратов и некоторые подходы в повышении эффективности этих лекарственных форм.

1.1 Глазные заболевания, вызванные микроорганизмами

В зависимости от локализации инфекционного агента выделяют основные клинические формы глазных инфекций [31]: конъюнктивит (66,7% от общего числа воспалительных заболеваний глаз), блефарит (23,3%), воспалительные поражения роговицы, внутреннего глаза (4,2%), невриты (5,8%) (рис.1).

Наиболее частыми возбудителями бактериальных инфекций глаз (конъюнктивит, изъявление роговицы, блефарит, дакриоцистит) являются Staphylococcus, Streptococcus, Pneumococcus, Pseudomonas aeruginosa [32, 102, 81, 98].

ДРУГИЕ НЕВРИТЫ (4-°/о)1М

БЛЕФАРИТ М

(23,3%) Я

КОНЪЮНКТИВИТ

(66,7%)

Рис.1 Статистическое распределение клинических форм глазных инфекций

В офтальмологической практике выбор противомикробного средства, как и в остальных случаях проведения противомикробной терапии, зависит, в первую очередь, от возбудителя и его чувствительности к лекарственным средствам. При антибактериальной терапии наиболее часто применяются такие антибиотики, как тетрациклин, гентамицин, тобрамицин, фузидиевая кислота, эритромицин [28]. На современном фармацевтическом рынке существует многообразие антибиотиков с высокой антимикробной эффективностью, которые можно применять в офтальмологии, однако, применении их в течение длительного времени приводит к возникновению резистентных микроорганизмов. При бактериальной инфекции роговицы, вызванной Pseudomonas, чувствительны к ампициллину только 20% к цефалексину 14% [33]. При инфекции переднего отдела глаза, вызываемого S. epidermitis и S. aureus, устойчивость к ампицилину определена для 67,3% изолятов, рокситромицину 42,1%, азитромицну 38,9% и хлорамфениколу 28,6% [8]. Среди возбудителей конъюнктивита S. aureus и Haemophilis influenza резистентны к тетрациклину 20,7% [67].

[105]

Инфекции глаз часто сопровождаются развитием хронических форм. Один из факторов, влияющий на развитие хронического процесса это микробные биоплёнки. Биоплёнка это микробное сообщество, характеризующееся клетками, которые прикреплены к поверхности или друг к другу и заключены в матрикс синтезированных ими внеклеточных полимерных веществ. Полисахаридный матрикс, секретируемый клетками, обеспечивает защиту от факторов внешней среды, фагоцитоза, ультрафиолетового излучения, вирусов, а также от антибиотиков и факторов иммунной защиты многоклеточных организмов [35].

Микроорганизмы в биоплёнке (даже разных видов) обмениваются между собой информацией с помощью сигнальных молекул и функционируют как скоординированный консорциум, что делает их малоуязвимыми к воздействию окружающей среды [108]. Согласно этой теории, бактерии основную часть времени развития и размножения находятся в матриксе биоплёнки, прикрепленной к поверхностям богатых питательными веществами экосистем, и эти прикрепленные клетки физиологически отличны от клеток того же штамма, взвешенных в среде. Кроме того, в разных условиях формируются разные типы биоплёнки [73].

Грибковые заболевания глаз встречаются достаточно редко. Однако, по мере увеличения количества больных со сниженным иммунитетом растёт заболеваемость грибковыми инфекциями. Распространению возбудителей способствуют ослабление организма и иммунодепрессия, длительный приём антибиотиков или глюкокортикоидов. Результат наблюдения грибного конъюнктивита в течение 2001-2006г показал что, доминирующий возбудитель был Fusarium (77,6%) и Aspergillus (10.8%) [101].

Таким образом, при разработке нового препарата необходимо учитывать необходимость проявления препаратом достаточно широкого спектра действия, в том числе, фунгицидной активности. Препарат не должен вызывать резистентности микроорганизмов и быть активным в отношении микробных

плёнок, которые всё шире распространяются, особенно при использовании контактных линз.

1.2 Препараты для лечения глазных инфекций

Сульфаниламиды для лечения глазных инфекций используют при непереносимости антибиотиков или устойчивости к ним микробной флоры. По активности сульфаниламиды уступают современным антибиотикам, обладают большей токсичностью, поэтому применение этих препаратов в офтальмологической практике сократилось. Кроме того, антибактериальная активность сульфаниламидов резко снижается в присутствии высоких концентраций парааминобензойной кислоты (ПАБК), т.е. при большом количестве гнойного отделяемого (поскольку механизм действия сульфаниламидов связан с конкурентным антагонизмом с ПАБК) [28].

Увеличение частоты возникновения резистентных штаммов возбудителей бактериальных инфекций глаз обуславливает необходимость применения новых, более мощных антибиотиков широкого спектра действия. По сравнению с антибиотиками более широкий спектр активности имеют антисептики.

В последние годы у исследователей вызывает интерес новый класс полимеров - полимерные биоциды, которые являются более эффективными и менее опасными для человека по сравнению с низкомолекулярными антимикробными веществами [90, 96].

Особый интерес вызывает применение катионных поверхностно-активных антисептиков [8, 102, 104]. Различия действия катионных ПАВ на грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы обусловлены различным биохимическим составом и строением клеточных стенок. Предполагают, что катионные ПАВ взаимодействуют с карбоксильными группами аминокислот и кислых полисахаридов бактерий. Известно, что в

природе, мембраны большинства микроорганизмов обладают общим отрицательным зарядом, поэтому катиноактивные ПАВ легко притягиваются к ним. Это объясняет широкое применение данной группы антимикробных средств на практике.

1.3 Полигуанидины перспективные антисептические препараты

В последнее время получил достаточное распространение ряд полимерных препаратов на основе гуанидина, к достоинствам которых можно отнести широкий спектр антимикробной активности как в отношении бактерий, дрожжей, вирусов, так и в отношении вегетативных клеток и спор грибов [31,7, 59].

Основу структуры этих производных составляет гексаметиленгуанидиновое звено, представленное формулой 1:

\

Ж

1 ] 'Ы КГ Н Н

п

(1)

Эти полимеры - твёрдые, термически устойчивые вещества без цвета и запаха, легко растворяются в воде, сочетают свойства биоцидов, флоккулянтов, катионных полиэлектролитов и ПАВ; стабилизируют материалы в отношении био- и окислительной деструкции, старения; хорошо совмещаются с другими полимерами, легко подвергаются химической модификации, сохраняя биоцидные свойства, обладают низкой токсичностью [21, 27].

Для полигексаметиленгуанидина (ПГМГ) характерны два типа химических реакций: полимергомологичные реакции (нейтрализация кислотами полимерного

основания, обменное разложение солей, алкилирование, оксиэтилирование, взаимодействие с солями тяжелых металлов) и макромолекулярные реакции (структурирование, образование интерполимерных комплексов с полимерными кислотами и интерполимеров с эластомерами).

Полигуанидиновые препараты можно получать из различных мономеров и в различных формах. Так, в литературе, помимо полигексаметиленгуанидина [95, 82, 72, 80, 79], описываются полигексаметиленбигуанидины [85, 75], поли(М-винилгуанидин) [69], 1,1 /-иминоди(октаметилен)дигуанидин [77] и др. С другой стороны, известны способы получения полигексаметиленгуанидин гидрохлорида [37, 38, 43], фосфата полигексаметиленгуанидина [41], диглютамата, ацетата, бензоата, цитрата, олеата и др. солей полигексаметиленгуанидина [43]. Эти соли обладают различной растворимостью в воде и органических растворителях, причём повышение их лиофильности позволяет вводить их в полимерные связующие [44].

Биоцидные свойства производных ГТГМГ обусловлены наличием в его повторяющихся звеньях гуанидиновых группировок, являющих активным началом некоторых природных и синтетических лекарственных веществ и антибиотиков [4]. Гуанидиновая группировка служит активным началом многих лекарственных веществ (сульгин, исмелин, фарингосепт) и антибиотиков (стрептомицин, бластицидин, мильдомицин). Производные гуанидина, например, агматины и хордатины [21, 12], представлены среди веществ, с помощью которых растения защищаются от атаки микроорганизмов.

При протонировании гуанидина образуется стабильный катион гуанидина

(2):

Н +

Н2Ы—С—МН2 -+5Н2Н^=С—

Гуашздин

Катион гуанидина

Поскольку мембраны одноклеточных микроорганизмов обычно обладают отрицательным суммарным электрическим зарядом, они протягивают к себе положительно заряженные гуанидиновые группы биоцидного препарата. Гуанидиновые группы полимера соприкасаются с клеточной мембраной микроорганизма, адсорбируются на её поверхности, вызывая её нарушение, и проникают внутрь клетки, оказывают блокирующее действие на биологическую активность ферментов, препятствуют репликации нуклеиновых кислот, угнетают дыхательную систему клетки, что и вызывает гибель микроорганизмов [55]. В отличие от многоклеточных организмов, для которых эти соединения являются малотоксичными веществами, они не проникают через кожу и не накапливаются в организме [4].

В настоящее время гуанидиновые антисептики применяются во многих областях (дезинфекция помещений, косметология, пищевая промышленость, сельское хозяйство, очистка и обеззараживание воды и т.д.), поскольку они значительно эффективнее четвертичных аммониевых соединений, поверхностно-активных веществ, производных фенола и хлорактивных дезинфицирующих препаратов.

По оценке общетоксических, специфических отдалённых эффектов действия ПГМГгх. относится к III классу умерено опасных веществ при введении в желудок и к IV классу при нанесении на кожу по ГОСТ 12.1.007-76. Кроме того, показано что ПГМГгх. обладает слабо выраженным аллергенным действием, коэффициент кумуляции составляет 2,65 , порог кожно раздрающего действия 50мг/кг, порог хронического общего токсического действия 50мг/кг [42] (параметры токсичности и опасности ПГМГгх. при кожном пути поступления в организм). Эти данные отчасти объясняют, почему применение ПГМГ гидрохлорида в глазных каплях вызывало раздражение в предварительных опытах на кроликах. Одним из возможных путей снижения токсичности образцов полигексаметиленгуанидина является удаление остаточного высокотоксичного гексаметилендиамина (ГМДА) [27, 10].

Ранее были предложены ПГМГ гидрохлорид и ОГМГ фосфат в концентрациях 0,2% и 0,5% в качестве антибактериального компонента в составе глазных капель [1]. Минимальная подавляющая рост микроба концентрация обоих препаратов составляет: S. aureus 0,6 мкг/мл, P. aeruginosa 9,7мкг/мл, E.coli 0,3 мкг/мл [67].

Таким образом, при разработке препарата на основе полигуанидинов остро встают вопросы снижения токсичности, и, прежде всего, остаточного высокотоксичного ГМДА, получения биодоступных производных с постоянными, воспроизводимыми в рамках предлагаемой технологии свойствами.

1.4 Подходы, обеспечивающие повышение эффективности лекарственных

форм в виде глазных капель

В предыдущем разделе 1.3 был рассмотрен подход, основанный на повышении эффективности самого действующего вещества. Кроме этого, используются и другие подходы, связанные с усилением действия основного вещества за счёт взаимодействия с вспомогательными компонентами, среди которых наибольшее значение имеют высокомолекулярные соединения.

1.4.1 Введение вспомогательных веществ обеспечивающих пролонгированное действие.

Пролонгированные действия глазных лекарственных форм обуславливает снижение количества инсталляций и общего расхода, устранение большинства побочных реакций тканей, что и обеспечивает повышение эффективности глазных капель. Далеко не для всех препаратов фармацевтического рынка решена проблема увеличения времени контакта лекарственной формы с тканями глаза. Для значительной части препаратов характерно, что после накопления его в течение 30 секунд, происходит вымывание большей части растворов, и только 1/5 лекарственного вещества остаётся доступной и собственно обеспечивает

результат. Для решения этой проблемы чаще всего добавляют в композиции высокомолекулярные соединения [112]. Такие полимеры представляют собой соединения с многочисленными гидрофильными функциональными группам (карбоксильная, гидросильная, амидная, сульфатная и др.) [91]. Взаимодействуя с растворителем, полимеры дают гидроколлоиды, что обеспечивает повышенную вязкость. Таким образом, повышение вязкости раствора в большинстве случаев позволяет достичь пролонгации.

Однако, полимеры, которые применяют в офтальмологии, должны отвечать целому ряду требований: не вызывать аллергические реакции, обладать низкой токсичностью и фармакологической индифферентностью, уровень физико-химических взаимодействий с остальными компонентами в составе должен быть минимальным, проявлять высокую стойкость при стерилизации, обладать значением коэффициента преломления близким слёзной жидкости и хорошо смешиваться с ней [24, 92, 89, 100]. Таким требованиям, в настоящее время, отвечают ряд полимеров, применяемых в технологии получения глазных капель:

Метилцеллюлоза (МЦ) - метиловый эфир целлюлозы. Применяют в глазных лекарственных формах с концентрацией 0,5-2% (в зависимости от марки) как пролонгатор, стабилизатор [11]. Растворы МЦ без запаха, вкуса, имеют нейтральную реакцию (рН 7,0-8,0). При производстве глазных капель, отдельно готовят раствор МЦ, стерилизуют и смешают с остальными компонентами [9, 56] . Широко применяют в технологи получения глазных капель алкилные производные МЦ, например, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, обладает свойствами защитных коллоидов и образует высоковязкие растворы [30, 52].

Поливиниловый спирт (ПВС, поливинол) используют в глазных каплях с концентрацией 2,5-10% для пролонгации действия лекарственных веществ на роговицу [110]. Недостатком ПВС является образование корок на поверхности глаза после высыхания [88].

В настоящее время в офтальмологии широко применяют полиакриловую кислоту и её производные в качестве пролонгатора для глазных капель. Раствор полиакриламида бесцветный, прозрачный, значение рН составляет 5,0-7,0. Его применение иногда заметно усиливает терапевтическое действие основного вещества [3, 86, 87]. Кроме того, также часто применяется в составе глазных капель карбополы. Они представляют собой высокомолекулярные полимеры акриловой кислоты, поперечно сшитые полиалкильными эфирами Сахаров или полиспиртов. При нанесении на поверхности глазного яблока они взаимодействуют со слоем муцина роговицы, образуют водородные связи с молекулами муцина, более ионизированные участки полимерной цепи удерживают воду вокруг молекулы за счет электростатических сил [52]. Этим показателем карбополы выгодно отличаются от акриловых гидрогелей, вследствие чего они не вызывают раздражения слизистой глаза [54].

Поливинилпирролидон (ПВП)- часто применяют в концентрациях 1-2% с целю пролонгированного действия глазных капель. Его растворы стабильны в нейтральной и слабощелочной среде, а в кислой подвергаются гидролизу. ПВП в виде водного раствора улучшает растворимость различных органических веществ, что особенно важно в случае гидрофобных препаратов. Кроме того, ПВП часто снижает местнораздражающее действие лекарственных веществ. Эти свойства обеспечивают в настоящее время широкое применение ПВП в офтальмологии.

Декстран представляет высокомолекулярный полимер глюкозы. Вязкость его растворов зависит от молекулярной массы полимера (15000-150000 Да) [5]. Полиглюкин представляет собой 6%-ный раствор среднемолекулярной фракции (60000-100000 Да) частично гидролизованного декстрана в изотоническом растворе натрия хлорида. Это прозрачная, бесцветная или слегка желтоватая жидкость с относительной вязкостью 2.8 - 4.0, рН 4.5 - 6.5 [3, 86].

Хитозан - модифицированный природный катионактивный полимер [107]. Применение хитозана в виде суспензии значительно увеличивает время

нахождения препарата на поверхности глаза в сравнении с растворами не содержащими его [63].

Подводя итог рассмотрению основных классов высокомолекулярных соединений, применяемых для композиций глазных капель, следует отметить всё более широкое применение ВМС в офтальмологии [49]. Кроме того, применение ВМС в качестве вспомогательных веществ способствовало совершенствованию фармацевтической технологии, повышению качества и эффективности (биологической доступности) таких традиционных ЛФ как глазные капли. Более широкий круг объектов и подробности их использования приведены в работе Алексеева К.В. [2], где затрагиваются и новые офтальмологические формы типа окусерта, глазные лекарственные плёнки и др. Вместе с тем, изучение традиционных композиций свидетельствует о наличии сложной комплекса взаимодействий в системе растворов и на границе раздела фаз [38], поэтому в следующем разделе будут рассмотрены физико-химические свойства композиций, которые влияют и на свойства ЛФ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ха, Кам Ань, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абрикосова, Ю.Е. Разработка и исследование офтальмологических лекарственных форм с антисептиками гуанидинового ряда: дис. ... канд. фармац. наук / Ю.Е. Абрикосова. - М, 2005. - 190 с.

2. Алексеев К.В. Полимеры для фармацевтической технологии / Алексеев К.В., Грицкова И.А., Кедик С.А. // Учебное пособие под ред. С.А. Кедика. -М., 2011.-511 с.

3. Алюшина М. А. Современные аспекты технологии и контроля качества стерильных растворов в аптеках / Алюшина М. А., Беседина И.В., Бессонова Н. И. и др - М.,1991 - ч. 1 - 133 с.

4. Афиногенов Г.Е. Антимикробные полимеры / Афиногенов Г.Е. Панарин Е.Ф. // Спб Гиппорат, 1993. - 264с.

5. Афиногенова А.Г. Разработка технологии и исследование глазных лекарственных препаратов на основе природных и синтетических полимеров, обладающих антимикробным действием и защищающих роговицу. : дис. ... канд. фармац. наук / Афиногенова А.Г. - СПб, 2000. -240 с.

6. Баргинов H.A. Проблемы катарактогеноза обзор лит. / Н.А.Баргинов // Офтальмологический журнал -2000. - № 6. - С.98-102.

7. Баркова Н.П. Механические характеристики и токсичность гуанидинсодержащих антисептиков / Баркова Н.П., Багачук Г.П // Гигиена и санитария, - 1995. - № 4. - С.38 - 42.

8. Белоусов Ю.Б. Антибиотикотерапия сегодня / Белоусов Ю.Б / /Вопросы врачебной практики, 2010. - № 9 . С. 54-57.

9. Вергазова С.Ю. Исследование глазных капель анаприлина 1%,

пролонгированного действия / Вергазова С.Ю., Кондратьева Т.С., Евдокимова Т.В. // Фармация, 1993. - № 2. - С. 11-13.

10. Воинцева И. И. Полигуанидины - дезинфекционные средства и полифункциональные добавки в композиционные материалы / Воинцева И. И., Гембицкий П.А. // Москва, ЖМ-пресс - 2009. - 304с.

11. Волков Г.Г. Глаукома при псевдо нормальном давлении. Рук. Для врачей / В.В.Волков // М. Медицина, 2001.- 300с.

12. Гембицкий П.А. Полимерный биоцидный препарат полигексаметиленгуанидин / Гембицкий П.А., Воинцева И.И. // Запороже: Полиграф, - 1988. -44с.

13. Гендролис Ю. А. Глазные лекарственные формы в фармации / Гендролис 10. А. // М.: Инединина, 1988. - 225с.

14. ГОСТ Р 52249 - 2009. Правила производства и контроля качества

лекарственных средств. - М. Изв-во стандартов, 2010. - 137с.

15. ГОСТ Р ИСО 5725-1-2002, часть 1 «Основные положения и определения» (5725-1-2002).

16. ГОСТ Р ИСО 5725-2-2002, часть 2 «Основной метод определения повторяемости и воспроизводимости стандартного метода измерений» (5725-2-2002-1, 5725-2-2002-2, 5725-2-2002-3).

17. ГОСТ Р ИСО 5725-3-2002, часть 3 «Промежуточные показатели прецизионности стандартного метода измерений» (5725-3-2002-1, 5725-32002-2).

18. ГОСТ Р ИСО 5725-4-2002, часть 4 «Основной метод определения правильности стандартного метода измерений» (5725-4-2002-1, 5725-42002-2).

19. ГОСТ Р ИСО 5725-5-2002, часть 5 «Альтернативные методы определения прецизионности стандартного метода измерений» (5725-5-2002-1, 5725-52002-2, 5725-5-2002-3, 5725-5-2002-4).

20. ГОСТ Р ИСО 5725-6-2002, часть 6 «Использование значений точности на практике» (5725-6-2002-1, 5725-6-2002-2, 5725-6-2002-3).

21. Ефимов K.M. Полигуанидины - класс малотоксичных дезсредств пролонгированного действия / Ефимов K.M. Гембицкий П.А. Снежко А.Г. // Дезинфекционное дело, - 2000. - №4. - С.32.

22. Здравоохранение в России. 2009: Стат. Сб.-М.: Росстат, 2009 .- 365с.

23. Измайлова В.Н. Поверхностные явления в белковых системах / Измайлова В.Н., Ямпольская Г.П., Сумм Б.Д // Химия. - Москва 1988. - 240с.

24. Канюков В.Н. Материалы для современной медицины: учеб. пособие /

B.Н.Кашоков и др. // Оренбург: ГОУ ОГУ- 2004. - 113с.

25. Кедик С.А. Структура и молекулярно-массовые характеристики гидрохлоридов олигогексаметилен-гуанидинов / Кедик С.А., Бочарова O.A., Ха Кам Ань, Панов A.B., Седишев И.П., Жаворонок Е.С., Тимофеева Г.И., Суслов В.В., Бексаев С.Г. // Хим.фарм.ж., 2010 - № 10 - С.40-45.

26. Кедик С.А. Разработка новых подходов к оценке эффективности глазных капель на основе их физико-химических характеристик / Кедик С.А., Ярцев Е.И., Левачёв С.М., Панов A.B., Сакаева И.В., Григорьева O.A., Жаворонок Е.С., Черта Ю.В., Зайцев М.А., Ха Кам Ань // Хим.фарм.ж., 2011. - № 3. -

C. 45-49.

27. Кузнецова Л. С. «Полисепт». Полимерный биоцид пролонгированного действия / Кузнецова Л. С., - Москва МГУП 2001 - 170с.

28. Майчук Ю.Ф. Терапия инфекционных заболеваний глаз / Майчук Ю.Ф. // Офтальмологический журнал, 1996. - № 4. - С. 193-202.

29. Майчук Ю.Ф. Неизвестная эпидемия: герпес / Майчук Ю.Ф. // Glaxo Wellcome. Смоленск, 1997. - С. 62 - 74.

30. Майчук Ю.Ф.Новые глазные капли интерферона "Локферон" в лечении аденовирусных заболеваний глаз / Майчук Ю.Ф., Яни Е.В. // Вестник офтальмологии. - 1999. - № 2. - С. 32-33. 6

31. Майчук Ю.Ф. Лекарственная терапия бактериальных конъюнктивитов и кератитов / Майчук Ю.Ф. // Consilium medicum, 2005. - Т.4. - №.3. - С. 2429.

32. Майчук Ю.Ф., Козлов P.C. Инфекции глаз. В: Практическом руководстве по антиинфекционной химиотерапии / Майчук Ю.Ф., Козлов P.C. под редакцией JI.C. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова, 2007. - С. 266 -272.

33. Майчук Ю.Ф. Современные возможности лечения конъюнктивитов / Майчук Ю.Ф. // Труды XVII Рос. нац. конгресса «Человек и лекарств», Москва 2011- №2-С. 215-225.

34. Машковский М. Д. Сульфацетамид / Машковский М. Д. // Лекарственные средства. - Справочник Машковского on-line.

35. Николаев Ю.А. Биопленки -«город микробов» или аналог многоллеточного организма / Николаев Ю.А., Плакунов В.К. // Микробиология, - 2007- Т.76. -№2.-с. 149-163.

36. Пат. RU 2039735 С1, 1995, МПК С07С279/02. Способ получения дезинфицирующего средства // Гембицкмй П.А., Кузнецов О.Ю., Топчиев ДА.

37. Пат. RU 2122866, 1998, МПК A61L2/16, A61L2/18, С07С279/00. Способ получения дезинфицирующего средства / П. А. Гембицкий, А. Г. Снежко, JI. С. Кузнецова и др.

38. Пат. RU 2151613 И. В, 2000, МПК A61L2/16, A61L2/18. Способ получения дезинфицирующего средства / Пустовалов, В. Т. Пантюшенко, В. П. Колбасов и др.

39. Пат. RU 2214426 С2, 2003, МПК C08G73/02. Способ получения фосфата полигексаметиленгуанидина / Конарев A.A., Гембицкий П.А., Ефимов K.M., Юревич В.П., Козел С.В.

40. Пат. RU 1687261 AI, 1991, МПК A61L2/16.2/18. Дезинфицирующее средство / H.A. Поликарпов, П.А. Гембицкий, А.Н. Викторов, В.Е. Лиманов и Н.П. Баркова.

41. Пат. RU 2144024, 2000, МПК А61КЗ1/155. Способ получения фосфата полигексаметиленгуанидина / В. К. Станкевич, Б. Ф. Сухарев, В. А. Лопырев и др.

42. Пат. RU 2143905, 1997, МПК А61К31/00. Применение солей полигексаметиленгуанидина в качестве препаратов, обладающих антимикробной активностью по отношению к анаэробной и смешанной инфекций // Лопырев В.А., Антоник Л.М., Воронков М.Г., Коган A.C., Ушаков Р.В., Фадеев Т.В., Карнаухов А.Т., Соколов Б.Н., Белых О.Н., Баркова Н.П., Царев В.Н., Юревич В.П., Гембицкий П.А., Топчев Д.А 48

43. Пат. RU 2223791, 2003, МПК 61L. Способ получения дезинфицирующего средства / И. П. Седишев.

44. Пат. RU 2329286, 2008, МПК С0905/14, C09D123/34, C09D163/00, C09D179/02, A01N47/44. Способ пролонгированной дезинфекции помещений, оборудования, консервации и обеззараживания воды / О. Н. Скороходова, И. И. Воинцева, И. В. Казеннов и др.

45. Пирогов Ю.И. Защитные факторы поверхности глазного яблока у здоровых и больных людей / Ю.И. Пирогов, В.В. Бржеский, Е.Е. Сомов // Офтальмохирургия и терапия. - 2002. - Т. 2. - N. 3-4. - С. 47-55.

46. Проволович, О.В. Фильтрация воздуха на фармацевтических редприятиях / Проволович, О.В. // Производство лекарств по GMP, сборник статей.- М.: Медицинский бизнес, 2005. - С. 92-94.

47. Рудаков О.Б., Востров И.А., Федоров С.В. Спутник хроматографика [Электронный ресурс]: методы жидкостной хроматографии, 2004. -526с.

48. Русанов А.И. Межфазная тензиометрия / Русанов А.И., Прохоров В.А. // Спб.: Химия, Санкт-Петербург 1994. - 397с.

49. Севастьянова В.И. Биосовместимые материалы / Севастьянова В.И., Кирпичникова М.П // М.: ООО «Издательство «Медицинское информационное агентство», 2011. - 544 с.

50. Слюсар О.И. Изучение влияния различных факторов на структурно-механические и технологические характеристики гидрогелевых основ полимера акриловой кислоты / Слюса р О .И. и др .// Хим.- фарма ц.журн, 2003.-Т. 37.-N. 5.-С. 51-53.

51. Сомов Е.Е. Слеза (физиология, методы исследования, клиника) / Сомов Е.Е., Бржеский В.В. // Спб.: Наука, Санкт-Петербург 1994. - 156с.

52. Сомов Е.Е. Современные лекарственные средства в офтальмологии / Сомов Е.Е., Михайлов И.Б. - М.: Русский врач, 2002. - 76 с.

53. Тарасевич В. А. Синтез и биоцидные свойства производных полигексаметиленгуанидина / Тарасевич В.А., Макатун В.Н., Белясова H.A., Антоновская Л.И., Добыш В.А. // Весщ нацыянальчай акадедэмп навук Беларуй - 2010. - №3. - С.78-83.

54. Тенцова А.И. Современные аспекты исследования и производства мазей / Тенцова А.И., Грецкий В.М - М.: Медицина, 1980. - 192 с.

55. Феофилова Е.П. Клеточная стена грибов / Феофилова Е.П,- М . Наука, 1983. - 248с.

56. Фехнер П. Метилцеллюлоза: десять лет клинических наблюдений в области вискохирургии / Фехнер П., Фехнер М // 1-й Моск. Международн. симпозиум по имплантации ИОЛ и рефракционной хирургии. - М., 1987. -С. 54-56.

57. Холмберг К. Поверхностно-активные вещества и полимеры в водных

о

растворах / Холмберг К., Иёнссон Б., Кронберг Б., Линдман Б. // Пер. с англ. - М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2007. - 528 с.

58. Цивадзе А.Ю. Структурная самоорганизация в растворах и на границе раздела фаз/ Цивадзе А.Ю. (отв. редактор), Абросимов В.К., Киселев М.Г. -М. : Издательство ЖИ, 2008. - 544 с.

59. Шандала М.Г. Состояние и перспективы разработки новых дезинфектологических технологий / Шандала М.Г. // Эпидемиология и инфекционные болезни, - 2000. - № 2. - С. 4.

60. Шрайнер Т. Обзор требований к гигиеническим зонам на фармацефтическимх и медицинских производствах / Шрайнер Т. // Производство лекарств по GMP, сборник статей.- М.: Медицинский бизнес, 2005. - С. 69-72.

61. Штильман М.И. Полимер в лекарственных форм / Штильман М.И. // Биофармацевтический журнал, 2009. - Т. 1. - N. 2, С. 5-14.

62. Штильман М.И., Полимеры медико-биологического назначения / Штильман М.И. // Академкнига, Москва 2006. - 415с.

63. Alonso M.J. The potential of Chitosan in ocular drug delivery / Alonso M.J. et al. //J. Pharm. Pharmacol.- 2003.- Vol. 55.- P. 1451-1463.

64. Apt L. Chemical preparation of the eye in ophthalmicsurgeryA / Apt L., Isenberg S., Paez J.H. // Arch Ophthalmol. - 1984. - Vol. 102. - P. 728-729.

65. Bailey DM. Bispyridinamines: a new class of topical antimicrobial agents as inhibitors of dental plaque / Bailey DM et al. // J Med Chem 1984;. . T. 27. - P. 1457-64.

66. Bazaron L. U., Stel'makh S. A., Russian J. Appl. Chem., T.81 -N. 11. -P.2021-2025 (2008).

67. Bharathi M.J. In vitro efficacy of antibacterials against bacterial isolated from corneal ulcers / Bharathi M.J., Ramanrishnan R., Vasu S. et al // Indian J. Ophthalmol, - 2002. - Vol.2. - P. 109-114.

68. Bos R. Chemistry of initial microbial adhesive interactions - its mechanisms and methods for study / Bos R., van der Mei H.C., Busscher H.J. Physico // FEMS Microbiol.Rev. 1999. - T. 23 - P. 179- 230.

69. Bromberg L, Hatton А. Т., Polymer, 48, 7490-7498 (2007).

70. Chrai S.S. Binding of sulfisoxazole to protein fractions of tears / Chrai S.S, Robinson J.R. // Journal of Pharmaceutical Sciences, 1976. - Vol. 6 - N. 3 - C. 437-526.

71. Craig WA. Protein binding and its significance in antibacterial therapy / Craig WA, Ebert SC. // Source Department of Medicine, University of Wisconsin Madison. Infect Dis Clin North Am, 1989. - Vol.3. - N 3 - P. 407-14.

72. Dzherayan T. G., Rudnev A. V., Morgalyuk V. P., Russian J. Appl. Chem., 79(10), 1634-1638(2006).

73

74

75

76

77

78

79

80

81

82,

83,

84,

85,

86,

87.

Ece Karatanl. Signals, Regulatory Networks, and Materials That Build and Break Bacterial Biofilms / Ece Karatanl, and Paula Watnick// Microbiol Mol Biol Rev., 2009 June - Vol.73. - T.2. - P. 310-344.

Garo E Hu J. Bacterial biofilm inhibitors from Diospyrosdendo / Garo E Hu J., et al // NatProd, 2006. - T. 69 - C. 118-120.

Hattory T., Nakata Y., Kato R., Analyt. Sci., 19, 1525-1528 (2003). 36 Hilton J., Phys. Rev., 78, P.598-612 (1998).

Hudson H. R., Lavorenti A., Pianka M., Chemistry and Industry, 3, 161-162 (1988).

Jean Marc Ghigo. Natural conjugative plasmids inducebacterial biofilm development / Jean-Marc Ghigo. // Nature, - 2001. - V. 4. - P. 441-445. Kitawaki R., Shirai K., Sugino K., J. Chem. Soc, 1461-1463 (1968). Lee S., Jin B. S.., Lee J. W., Macromol. Research, 14(5), 491-498 (2006) Mahajan V. Acute bacterial infections of the eye: their etiology and treatment / MahajanV. //Br J Ophthalmol, - 1983 - Vol. 67(3). - P. 191-195. Matyushina G. P., Popkov V. A., Krasnuk 1.1, et al., Pharm. Chem. J., 39(1), 5052 (2005).

Nagyova B. and Tiffany J.M. Components responsible for the surface tension of human tears / Nagyova and Tiffany J.M. //Current Eye Research, 1999 - Vol. 19. -N. l.-P. 4-11.

Nishimura S. Y. Effect of lysozyme adsorption on the interfacial theology of DPPC and cholesteryl myristate films / Nishimura S. Y., Magana G. M., Ketelson H. A., Fuller G. G. //Langmuir., 2008. - Vol.24. - N20. - P. 11728-11733. O'Malley L. P., Hassan K. Z., Brittan H. et al., J. Appl. Polym. Sci., 102, 49284936 (2006).

Pat. US 5.505.953 A, 1996, HK 424\427. Masood Chowhan. Use of boratepolyol complexes in ophthalmic compositions

Pat. US 5.300.296, 1994, HK 424\427. Antimicrobial agent for ophthalmic formulations / Frank J. Holly, Stephen R. Tongue.

88. Pat. US 6,153,568 A, 2000, HK 510/112. Compositions comprising polyquatemiums in combination with polymeric biguanides for disinfecting contact lensesA / McCanna D. J. ,Maier St. E., Heiler D. J. et al.

89. Patent US 09200119, 2005 I.C. A61K/31/70. Method of treating eye infections with azithromycin / Imram A.

90. Peter Gilbert and Andrew J. McBain. Potential Impact of Increased Use of Biocides in Consumer Products on Prevalence of Antibiotic Resistance.// Clinical Microbiology Reviews - April 2003 - Vol. 16 - N2. - P. 189-208.

91. R. Vogel. Demonstration of efficacy in the treatment of dry eye disease with 0.18% sodiumhyaluronate ophthalmic solution / R. Vogel, et al. // Americ. j . ofophthalmology.- 2010.- Vol. 149. -N. 4.- P. 594-601.

92. Ramaiah S. Studies on Biopolymers for ophthalmic drug deivery/ et al. // J.Macromolecule Sei. Part. - 2007. - Vol. 44. - P. 229-234.

93. Rhani-Juy Abad F. Antibiofilm activities of certain biocidas in Pseudomonas aeruginosa / Rhani-Juy Abad F, Abdi-Ali A, Gharavi S // Iran. J. Microbiolol Decembar 2009. - Vol. 1. -N. 4. - C. 23-27.

94. Rhani-Juy Abad F. Antibiofilm activities of certain biocidas in Pseudomonas aeruginosa / Rhani-Juy Abad F, Abdi-Ali A, Gharavi S. // Iran. J. Microbiolol Decembar 2009. - Vol. 1. - N. 4. P.23-27

95. Rudnev A. V., Dzherayan T. G., J. Anal. Chem., 61(10), 1002-1005 (2006).

96. Rybak M.J. The pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of vancomycin / Rybak M.J. // Clin Infect Dis. - 2006 Jan. - Vol.1. - P.35-39.

97. Schaffer S.W., Azuma J., Mozaffara M., Physiol J. Pharmacol, 2009, Vol.87, N. 2, P.91-109.

98. Seal D. Etiology and treatment of acute bacterial infection of the external eye / Seal D., Barret S., McGill J. // Br J Ophthalmol, - 1982 - Vol. 6. - P.357 - 360. 10

99. Sharon Y. Progress in polymer science / Sharon Y., et al.// Poly. Biomed. Appl., 2007. - Vol. 32. - P. 799 - 837.

100. Sofer G. W. Disinfection / Sofer G. W. // Pharmaceutical Technology, - 2003 -Part 5.- P.34-42.

101. Srinivasan M. Fungal keratitis / Srinivasan M // American Journal of Ophthalmology, 2008 - Vol. 146. - T. 2. - P. 260 - 265.

102. Sun X. Microbiological analysis of chronic dacryocystitis / Sun X. et al. // Ophthal Physiol Optics, - 2005 - V. 25. - N3. - P.261-263.

103. Tally F.P. Daptomycin: a novel agent for Gram-positive infections / Tally F.P., Zeckel M., Wasilewski M.M., Carini C., Berman C.L., Drusano G.L., Oleson F.B // Expert Opinion on Investigational Drugs, - 1999 August. - Vol.8.- N.8. -P.1223-1238.

104. Tally F.P. Daptomycin: a novel agent for Gram-positive infections / Tally F.P., Zeckel M., Wasilewski M.M., Carini C., Berman C.L., Drusano G.L., Oleson F.B. // Expert Opinion on Investigational Drugs, - 1999 August. - Vol. 8. - N. 8. -P. 1223-1238.

105. Timothy L. Besifloxacin: a novel anti-infective for the treatment of bacterial conjunctivitis / Timothy L. [et al.] // Clinical Ophthalmology, - 2010 - Vol. 4. -P. 215-225.

106. Urtti A. Minimizing systemic absorption of topically administered ophthalmic drugs / Urtti A., Salminen L. // Surv. Ophthalmol, 1993. - Vol. 7. P. 435-457.

107. Wadhwa S. Its role in ocular therapeutics / Wadhwa S., Paliwal R., Vyas S.P., Chitosan S. // Mini reviews in medicinal chemistry. - 2009. - Vol. 9, N. 14. - P. 1639-1647.

108. Wolcott R.D., Ehrlich G.D. Biofilms and chronic infections / Wolcott R.D., Ehrlich G.D // JAMA, -2008. - Vol. 299. - P. 2682.

109. Yasmin S. Advances in Ophthalmic Drug Delivery Systems : Part I / Yasmin S., Rahul J., Aqil M. // Pharmaceutical Reviews,2005. - Vol. 3. -N.2. - P. 564-584.

110. Yasmin, S. Advances in Ophthalmic Drug Delivery Systems: Part I. / S. Yasmin, J. Rahul, M.Aqil // Pharmaceutical Reviews, 2005 - Vol. 3. -N. 2. - P. 245-265.

111. Zeev Mazor. Piloplex, a new long-acting pilocarpine polymer salt. B: Com

112. parative study of the visual effects of pilocarpine and Piloplex eye drops / Zeev Mazor, Uriel Ticho, Uri Rehany, And Lionel Rose // British Journal of Ophthalmology, - 1979 - Vol. 63. - C. 48-51.

113. Zeikus, J. G. Biotechnology of succinic acid production and markets for derived industrial products / Zeikus, J. G.; Jain, M. K.; Elankovan // Applied Microbiology and Biotechnology, 1999. - Vol. 51. -N. 5. - P. 545.