Разработка технологии получения высокоэффективного биологически активного вещества "Тримиксан" широкого спектра действия тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат химических наук Мухаметшина, Альбина Маратовна

• Мухаметшина, Альбина Маратовна
• кандидат химических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат химических наук Мухаметшина, Альбина Маратовна

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Биологически активные вещества.

1.2. Стратегия создания биологически активных веществ.

1.3. Биологически активные вещества в ряду бензофуроксанов.

1.4. Способы получения бензофуроксанов.

1.4.1. Окисление ароматических о-нитроаминов.

1.4.2. Термолиз ароматических о-нитроазидов.

1.5. Свойства органических азидов.

1.6. Особенности жизнедеятельности сульфатвосстанавливающих бактерий.

1.6.1. Особенности развития сульфатвосстанавливающих бактерий в нефтяных пластах.

1.6.2. Механизм участия сульфатвосстанавливающих бактерий в процессе коррозии металлов.

1.6.3. Методы ингибирования сульфатвосстанавливающих бактерий.

1.6.3.1. Физические методы.

1.6.3.2. Применение химических реагентов-бактерицидов для подавления роста сульфатвосстанавливающих бактерий.

II. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1. Обоснование выбранного направления и пути его реализации.

2.2. Разработка рационального способа получения «Тримиксана».

2.2.1. Характеристика объектов исследования.

2.2.2. Метод синтеза «Тримиксана».

2.2.2.1. Оптимизация стадии азидирования 2,4,6-трихлорнитробензола.

2.2.2.2. Разделение смеси 2-азидо-4,6-дихлорнитробензола и 4-азидо-2,6-дихлорнитробензола методом жидкостной колоночной хроматографии.

2.2.2.3. Изучение поведения 2-азидо-4,6-дихлорнитробензола и 4-азидо-2,6-дихлорнитробензола в реакции нитрования различными нитрующими агентами.

2.2.2.4. Нитрование смеси 2-азидо-4,6-дихлорнитробензола и 4-азидо-2,6-дихлорнитробензола концентрированной азотной кислотой в среде 85% серной кислоты.

2.2.2.5. Оптимизация процесса нитрования смеси 2-азидо-4,6-дихлор-нитробензола и 4-азидо-2,6-дихлорнитробензола концентрированной азотной кислотой в среде 85% серной кислоты.

2.2.2.6. Оптимизация стадии термоциклизации нитропродуктов до бензофуроксановых соединений.

2.3. Биологическая активность «Тримиксана».

2.3.1. Исследование действия «Тримиксана» на тест-объектах сульфатвосстанавливающих бактерий Desulfovibrio.

2.4. Токсикологическая оценка «Тримиксана».

2.5. Области практического применения «Тримиксана».

2.5.1. Исследование «Тримиксана» с целью создания ветеринарных лекарственных препаратов.

2.5.2. Разработка бактерицида «Тримиксан» для предотвращения биодеградации нефти.

2.5.2.1. Исследование действия «Тримиксана» на сульфатвосстанавливаю-щие бактерии Desulfovibrio в нефтепромысловых сточных водах.

III. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

3.1. Синтез «Тримиксана».

3.1.1. Синтез 2,4,6-трихлорнитрозобензола.

3.1.2. Синтез 2,4,6-трихлорнитробензола.

3.1.3. Синтез смеси 2-азидо-4,6-дихлорнитробензола и 4-азидо-2,6-дихлорнитробензола.

3.1.4. Разделение смеси 2-азидо-4,6-дихлорнитробензола и 4-азидо-2,6-дихлорнитробензола методом жидкостной колоночной хроматографии.

3.1.5. Нитрование 2-азидо-4,6-дихлорнитробензола и 4-азидо-2,6дихлорнитробензола различными нитрующими агентами.

3.1.5.1. Нитрование 2-азидо-4,6-дихлорнитробензола азотной кислотой.

3.1.5.2. Нитрование 4-азидо-2,6-дихлорнитробензола азотной кислотой.

3.1.5.3. Нитрование 2-азидо-4,6-дихлорнитробензола азотной кислотой в среде уксусной кислоты.

3.1.5.4. Нитрование 4-азидо-2,6-дихлорнитробензола азотной кислотой в среде уксусной кислоты.

3.1.5.5. Нитрование 2-азидо-4,6-дихлорнитробензола азотной кислотой в среде уксусного ангидрида.

3.1.5.6. Нитрование 2-азидо-4,6-дихлорнитробензола азотной кислотой в среде уксусного ангидрида с добавлением серной кислоты.

3.1.5.7. Нитрование 4-азидо-2,6-дихлорнитробензола азотной кислотой в среде уксусного ангидрида.

3.1.5.8. Нитрование 2-азидо-4,6-дихлорнитробензола разбавленной азотной кислотой.

3.1.5.9. Нитрование 4-азидо-2,6-дихлорнитробензола разбавленной азотной кислотой.

3.1.5.10. Нитрование 2-азидо-4,6-дихлорнитробензола азотной кислотой вереде серной кислоты.

3.1.5.11. Нитрование 4-азидо-2,6-дихлорнитробензола азотной кислотой в среде серной кислоты.

3.1.5.12. Нитрование 2-азидо-4,6-дихлорнитробензола азотной кислотой в среде 85 %-ной серной кислоты.

3.1.5.13. Нитрование 4-азидо-2,6-дихлорнитробензола азотной кислотой в среде 85 %-ной серной кислоты.

3.1.6. Нитрование смеси 2-азидо-4,6-дихлорнитробензола и 4-азидо-2,6-дихлорнитробензола азотной кислотой в среде

85% серной кислоты.

3.1.7. Термоциклизация нитропроизводных дихлорфенилазидов.

3.1.8. Получение «Тримиксана».

3.2. Исследование действия «Тримиксана» на сульфатвосста-навливающие батерии Desulfovibrio.

3.2.1. Оценка бактерицидной активности «Тримиксана» на тест-объектах сульфатвосстанавливающих бактерий Desulfovibrio.

3.2.2. Описание методики исследования действия «Тримиксана» на сульфатвосстанавливающие бактерии Desulfovibrio в нефтепромысловых сточных водах.

IV. ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка технологии получения высокоэффективного биологически активного вещества "Тримиксан" широкого спектра действия»

Актуальность работы. Проблема создания новых высокоэффективных биологически активных веществ является важной задачей химиков-синтетиков.

Многообразие микроорганизмов, привыкание их к используемым веществам является причиной непрекращающегося поиска новых биологически активных веществ. В частности, лечение болезней животных, вызванных патогенными микроорганизмами, представляет весьма трудную задачу. Ветеринарной медициной с профилактической и лечебной целью широко применяются такие вещества как хлорофос, креолин, ДМСО и т.д. Недостатком их является токсичность, недостаточная эффективность, отдаленные нежелательные последствия. Таким образом, современный фармацевтический рынок нуждается в новых лекарственных препаратах, обладающих широким спектром действия и не вызывающих побочных эффектов.

Остро стоит проблема защиты нефти от биодеградации, которая связана с деятельностью сульфатвосстанавливающих бактерий, обитающих в нефтепромысловых сточных водах. Эффективными бактерицидами по отношению к сульфатвосстанавливающим бактериям являются хлорфенолы, производные циклических ацеталей, четвертичные аминные основания, формалин и т.д. Применение их ограничено, так как они не удовлетворяют основным требованиям, предъявляемым к бактерицидам нефтяной промышленности (токсичность, использование в достаточно больших концентрациях). Таким образом, изыскание новых высокоэффективных реагентов, подавляющих рост сульфатвосстанавливающих бактерий, и к тому же, отвечающих основным требованиям нефтяной промышленности, актуально и требует усилий химиков и биотехнологов.

Производные фуроксанов являются соединениями, обладающими высокой биологической активностью. Многие хлорнитропроизводные бензофурок-санов используются как антибактериальные, фунгицидные и акарицидные средства.

На кафедре ХТОСА Казанского государственного технологического университета проводятся систематические исследования по поиску биологически активных веществ в ряду замещенных бензофуроксанов. В результате исследований разработан ряд высокоэффективных лекарственных препаратов: «Нитро-ксан», «Димиксан», которые прошли широкие производственные испытания и в настоящее время применяются в ветеринарной практике.

Большой интерес для фармацевтической химии представляет новый препарат «Тримиксан», превосходящий по своей биологической активности ранее полученные «Нитроксан» и «Димиксан». Однако метод получения «Тримикса-на» недостаточно исследован для того, чтобы заложить его в основу технологического регламента. В связи с этим остро стоит вопрос разработки технологии получения «Тримиксана».

Таким образом, создание технологии получения высокоэффективного биологически активного вещества «Тримиксан», изучение его токсикологических свойств и применение в качестве лекарственных препаратов в ветеринарии и нового бактерицидного средства в нефтехимии является актуальной задачей, как с фундаментальной, так и с прикладной точки зрения.

Цель работы. Разработка технологии получения биологически активного вещества «Тримиксан», изучение его биологической активности, создание лекарственных форм для ветеринарной медицины, нового технического средства для нефтехимии - бактерицида, предотвращающего биодеградацию нефти.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить задачи:

1. Разработка технологии получения «Тримиксана».

2. Исследования «Тримиксана» с целью создания лекарственных форм для ветеринарии.

3. Установление активности «Тримиксана» относительно сульфатвосстанавливающих бактерий Desulfovibrio.

4. Исследование действия нового бактерицида «Тримиксан» относительно сульфатвосстанавливающих бактерий Desulfovibrio в нефтепромысловых сточных водах.

Методы исследования. Для синтеза соединений использовались общие методы синтетической органической химии. Состав и строение соединений устанавливались с помощью методов ТСХ, ИК-, УФ-, ПМР- спектроскопии.

Научная новизна. Разработана лабораторная технология получения высокоэффективного биологически активного вещества «Тримиксан». Впервые проведено разделение смеси 2-азидо-4,6-дихлорнитробензола и 4-азидо-2,6-дихлорнитробензола на индивидуальные изомеры и исследовано нитрование их различными нитрующими агентами, выявлены условия управления реакцией нитрования. Впервые показана высокая активность «Тримиксана» относительно сульфатвосстанавливающих бактерий Desulfovibrio.

Практическая значимость. Разработаны лабораторная технология получения высокоэффективного БАВ «Тримиксан» на основе доступного сырья — анилина и лабораторный технологический регламент на его получение. Созданы лекарственные формы «Тримиксана» для применения в качестве лечебного средства при поражениях кожи животных микотической и паразитарной этиологии. «Тримиксан» предложен в качестве нового технического средства в нефтехимии - бактерицида, предотвращающего биодеградацию нефти, эффективного при концентрации 10 мг/л.

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались на: VI Республиканской школе студентов и аспирантов «Жить в XXI веке» (Казань, 2006), научной сессии КГТУ (Казань, 2006), международной научно-технической конференции «Современные проблемы технической химии» (Казань, 2007), научной сессии КГТУ (Казань, 2007), конкурсе «УМНИК» (Казань, 2007).

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

- результаты разработки технологии получения «Тримиксана»;

- результаты разделения смеси 2-азидо-4,6-дихлорнитробензола и 4-азидо-2,6-дихлорнитробензола на индивидуальные изомеры и исследования нитрования их различными нитрующими агентами;

- результаты исследований действия «Тримиксана» на тест-объектах суль-фатвосстанавливающих бактерий Desulfovibrio;

- результаты исследований действия «Тримиксана» на сульфатвосстанав-ливающие бактерии Desulfovibrio в нефтепромысловых сточных водах.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 2 статьи и 9 тезисов докладов.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа содержит введение, литературный обзор, обсуждение результатов, экспериментальную часть, выводы и список цитируемой литературы из 134 наименований. Общий объем диссертации изложен на 147 страницах, включая 32 таблицы и 3 рисунка.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Мухаметшина, Альбина Маратовна

IV. ВЫВОДЫ

1. Впервые разработан рациональный способ и технология получения высокоэффективного БАВ «Тримиксан» с оптимизацией основных стадий процесса. t

2. Исследовано нитрование изомеров 2-азидо-4,6-дихлорнитробензола и 4-азидо-2,6-дихлорнитробензола различными нитрующими агентами. Установлен вклад каждого из изомеров в образование нитропродуктов: 2-азидо-4,6-дихлорнитробензол дает в продуктах 2-азидо-1,3-динитро-4,6-дихлорбензол; 2-азидо-1,5-динитро-4,6-дихлорбензол и 2-азидо-1,3,5-тринитро-4,6-дихлорбензол, а 4-азидо-2,6-дихлорнитробензол - 4-азидо-1,5-динитро-2,6-дихлорбензол и 4-азидо-1,3,5-тринитро-2,6-дихлорбензол. Выявлена возможность управления реакцией нитрования.

3. Предложены лекарственные формы «Тримиксана» для ветеринарии, удобные для наружного применения: 0,1% ушные капли в 70% этиловом спирте и 0,1 % раствор в ДМСО и ПЭО-400. Установлена высокая лечебная эффективность полученных препаратов при лечении гнойного отита, дерматомикозов и саркоптоидозов животных.

4. Проведено первичное биотестирование «Тримиксана» in vitro на бактерицидную активность на тест-объектах сульфатвосстанавливающих бактерий Desulfovibrio, обитающих в нефтепромысловых сточных водах. Установлено, что с увеличением концентрации реагента с 0,01 до 100 мг/л бактерицидная активность «Тримиксана» увеличивается с 65 до 100%. Показано, что «Тримиксан» представляет несомненный интерес как бактерицид по отношению к СВБ Desulfovibrio.

5. Изучена кинетика потребления нефти культурой СВБ Desulfovibrio в нефтепромысловых сточных водах (минерализация — 15%, рН=6,8-7,8) в присутствии «Тримиксана». Показано, что при концентрации «Тримиксана», равной 10 мг/л, биодеградация нефти предотвращается на 98%, а при увеличении концентрации «Тримиксана» до 100 мг/л потребление нефти сокращается на незначительную величину - 2%. В качестве оптимальной выбрана концентрация

Тримиксана» 10 мг/л, так как при этой концентрации достигается максимальный эффект (98%), минимальный расход препарата (10мг/л)). «Тримиксан» предложен в качестве нового технического средства для нефтехимии - бактерицида, предотвращающего биодеградацию нефти.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Мухаметшина, Альбина Маратовна, 2008 год

1. Каримова Р.Г. Фармако-токсикологическая оценка замещенных бензоди4фуразана: автореф. дис. . канд. биолог, наук /Р.Г. Каримова — Казань, 2003.- С.19-21.

2. Салахова А.С. Разработка рационального способа получения высокоэффективного лекарственного препарата «Нитроксан»: дисс. . канд. хим. наук. /А.С. Салахова — Казань, 1999. — С. 66-116.

3. Шарнин Г.П. Некоторые орто-галоген и орто- нитронитрозоарилы в реакциях с азидом натрия. Исследования в ряду бензофуразанов/IV. Г.П. Шарнин, Ф.С.Левинсон, С.А.Акимова, Р.Х. Хасанов // КХТИ. Деп. в ОНИИТЭХИМ. № 320ХП-Д84. Казань, 1984. - 6с.

4. Шиндалла М.К. Фармако-токсикология 5,7-дизамещенных-4,6-динитробензофуроксана: автореф. .дис. канд. вет. наук/М.К. Шиндалла -Казань, 2004. С. 16-21.

5. Баренбойм Г.М. Биологически активные вещества. Новые принципы поиска / Г.М. Баренбойм, А.Г. Маленков // М.: Наука, 1986. С. 20-31.t

6. Солдатенков А.Т. Основы органической химии лекарственных веществ/ А.Т. Солдатенков, Н.М. Колядина, И.В. Шендрик. М.: Мир, 2003. - 191 с.

7. Левинсон Ф.С. Синтез и биологическая активность замещенных бензо-дифуразанов \ Ф.С.Левинсон, М.И. Евгеньев, Е.А.Ермолаева,

8. С.И.Ефимов, И.Ф.Фаляхов, Т.В.Гарипов, Р.Г. Каримова // Хим.- фарм. журнал-2003 Т.37, №10 - С. 12-15.

9. Tappi G. The bactericidal activity of hetorocyclic derivatives of o-quinone./ G. Tappi, P.V. Forri // Chem.Abstr. 1951 - 45 - 9804f.

10. Tappi G. Fungistatic and fungicidal action of heterocyclic derivatives of o-benzoquinone/ G. Tappi, P.V. Forri // Chem.Abstr. 1950 - 44 - 9103i.

11. Tappi G. Action of heterocyclic o-qionone derivatives against fungi/ G. Tappi, P.V. Forri // Chem.Abstr. -1951 -45- 9804c.

12. Cerecetto H. Pharmacological properties of furoxans and benzofuroxans : recent developments/ H. Cerecetto, W.Porcal // Mini Rev Med Chem. 2005-5(1)-Pp. 57-71.

13. Пат. 2051913 РФ. Способ получения смеси 4-нитро- и 6-нитро-5,7-дихлоробензофуроксанов, обладающей фунгицидной, вирулицидной, бактерицидной и спороцидной активностью / JI.M. Юсупова, Б.И. Бузы-кин, Ж.В. Молодых, И.Ф. Фаляхов. 1998. - с. 3.

14. Тег Horst W.P. Bactericides, fungicides and insecticides / W.P. Ter Horst // Chem.Abstr. 1943 - 37- 2507p.

15. Хмельницкий Л.И. Химия фуроксанов: Реакции и применение/ Л.И. Хмельницкий, С.С.Новиков, Т.И.Годовикова М.: Наука, 1996. — 384, 430с.

16. Philips' N.V. Agricultural fungicides / N.V. Philips' // Chem.Abstr. 1965 -63- 17071c.

17. Cannon W.N. Controlling growth of algal with benzofurozans and benzo fu-razan 1-oxides / W.N. Cannon // Chem.Abstr. 1969 - 70 - 87819q.

18. Haynes J.W. Bactericides benzofuroxans / J.W. Haynes // Chem.Abstr. 1977 — 86 -151443y.

19. Macgavack Т.Н. Acute toxicity studies with spergonex, a fungicide/ Т.Н. Macgavack, L.J.Boyd, D. Lehr, R.Terranova // Chem.Abstr. 1944 - 38 -1286p.

20. Ghosh P. B. Furazanobenzofuroxan, Furazanobenzotriadiazole and their n-oxides. A new class vasodilatator Gruges / P. B. Ghosh, B. J. Everitt // J. Med. Chem.-1974.-Vol .17.-N. 2.-P. 203-206.

21. Boulton A.J. Benzofuroxane/ A.J. Boulton, P.B. Ghosh // Advanes in Hetero-cycl.Chem.- 1969.- Vol. 10.-P. 1-41.

22. Kessel F. Fungistatic and fungicidal action benzofuroxans / F. Kessel // Chem.Abstr. 1975. - №84. - P. 53782.

23. Belton I.G. Nucleophilic attack an 4,7-disubstituted benzofuroxans and benzofurazans: syntesis of tetrazolo/l,5-a/azipines / I.G. Belton, R.S. McElhinney // I.C.S. PerkinTrans. 1.-1988.-P. 145-150.

24. Piechowiez G. New priming exposves and their space applications / G. Pie-chowiez // Chem.Abstr. 1970 - 73 - 100617g.

25. Граник В.Г. Фуроксанопиримидины как экзогенные доноры оксида азота/ В.Г. Граник, М.Э.Калинка, Н.Б. Григорьев // Хим.-фарм. ж. 2002. - №10 -С. 7-11.

26. Fucushima Т. Simultaneous determination of D and L-serine in rat brain micro-dialysis sample using a column -switching HPLC with fluorimetric detection/

27. Т. Fucushima, J.Kawai, K.Imai, T.Toyo'ka // Biomedical Chromatography -Jul.2004- Vol. 18, Issue 10 Pp. 813-819.

28. Пат. 2222532 РФ. Соединения ряда бензофуроксана, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция, способ сердечных заболеваний / Санкаранараянан А. — 2004 -с.З.

29. Пат. 2076803 РФ. Фунгицидный состав / JI.M. Юсупова, Б.И. Бузыкин, Ж.В. Молодых, И.Ф. Фаляхов. 1998. - с. 4.

30. Пат. 2032678 РФ. 4-нитро- или 6-нитро-5,7-дихлорбензофуроксан, обладающий фунгицидной активностью / JI.M. Юсупова, Б.И. Бузыкин, Ж.В. Молодых, И.Ф. Фаляхов. 1998. - с. 3.

31. Пат. 2067863 РФ. Акарицидный состав для лечения чесотки домашних жи вотных / JI.M. Юсупова, Б«И. Бузыкин, ЖБ. Молодых, И.Ф. Фаляхов, Т.В. Га-рипов. — 1999. с. 5.

32. Пат. 2058141 РФ. Фунгицидный состав / JI.M. Юсупова, Б.И. Бузыкин, Ж.В. Молодых, И.Ф. Фаляхов, Т.В. Гарипов. 1999. - с. 3.

33. Пат. 2255935 РФ. 5,7-дизамещенный-4,6-динитробензофуроксан общей формулы C6N406(R1)2, обладающий акарицидной и бактерицидной активностью/Юсупова JI.M., Фаляхов И.Ф., Спатлова JI.B. 2004.

34. Спатлова JI.B. Синтез и свойства 5,7-замещенных-4,6-динитро-бензофуроксана: дис. . канд. хим. наук / JI.B. Спатлова. — Казань, 2003. -161 с.

35. Евгеньев М.И. Проточно-инжекционное определение п-аминофенола в смесях со спектрофотометрическим детектированием/ М.И. Евгеньев, Гармонов С.Ю., Шакирова JI.III. Завод, лаб.: диагност, матер. - 2000 -№10(66)-С. 19-22, 67.

36. Гармонов С.Ю. Спектрофотометрическое и хроматографическое определение 4,6-динитро-5,7-дихлорбензофуроксана в биологически активной смеси/ С.Ю. Гармонов, Л.М.Юсупова, И.Ф.Фаляхов // Хим.-фарм. ж. — 2003.-№4-С. 52-53.

37. Евгеньев М.И. Избирательные проточно-инжекционные определения производных 4-аминобензойной и 4-аминосалициловой кислот в смесях/ М.И. Евгеньев, С.Ю.Гармонов, Л.Ш. Шакирова //Журн. аналит. химии. -2000.-Т.55.№7 С. 775-784.

38. Евгеньев М.И. Проточно-инжекционное определение лекарственных веществ, содержащих первичные аминные функциональные группы/ М.И. Евгеньев, С.Ю.Гармонов, Л.Ш.Шакирова, Е.В. Дегтерев //Хим.-фарм. журн. 2002.-Т.36.№10 - С. 34-39.

39. Юсупова Л.М. Фунгицидные и токсикологические свойства функцио-нальнозамещенных нитробензофуроксанов/ Л.М. Юсупова, С.Ю. Гармонов, И.М. Захаров, А.Р. Быков, Т.В. Гарипов, И.Ф. Фаляхов // Хим.-фарм. ж. 2006. - т.40 №4 — С. 101-104.

40. Юсупова Л.М. Средства биологической защиты многоцелевого назначения на основе хлорпроизводных нитробензофуроксана / Л.М. Юсупова, С.Ю. Гармонов, И.М. Захаров, А.Р. Быков, Т.В. Гарипов, И.Ф. Фаляхов // Вестник КГТУ. 2005. - №1. - С. 103-111.

41. Green A.G. The crystal and molecular structure of 5-chlorobenzfurazan 1-oxide and 5-bromobenzofurazan 1-oxide. Benzfuroxans./ A.G.Green, F.M.Rowe // J.Chem.Soc. 1912 - vol. 101. - p. 2452-2459.

42. Chapman KJ. An unusual type of aromatic substitution reaction / K.J. Chapman, Dyall L.K. // Austral.J.Chem.- 1976 N 29. - p. 367-374.

43. Champan K.J. Reaction of benzofurazan oxides with sodium azide; a new synthesis of benzofurazans/ d K.J. Champan, L.K.Dyall, L.K. Frith // Auctral J.Chem. 1984 - vol. 37. - p. 341-354.

44. Green A.G., Rowe F.M. The mechanism of dimethul sulfoxide catalusis in nucleophilic displacement // J.Chem.Soc. 1912 - vol.101. - p. 2443-2452

45. Dyall L.K. The action of sec-aliphatic amines on benzofuroxans/ L.K. Dyall, K.H. P.Pausacker // Austral.J.Chem. 1958 - N 11. - p. 491-508.

46. Green A.G. Reactions of furoxans with phosphorus ylides/ A.G. Green, F.M.Rowe // J.Chem.Soc. 1913 - vol. 103. - p. 2023-2029.

47. Anderson R.J. 4,6-Dinitrobenzofuroxan. Covalent hydration/ RJ.Anderson, M.M.Leippne // Chem.Ab§tr. 1986 - vol. 104 -104430x.

48. Mallory F.B. An unusual type of aromatic substitution reaction / F.B. Mallory, S.P. Varimbi // J.Org.Chem.- 1963 vol. 28, N6. - p. 1656-1662.

49. Хмельницкий Л.И. Химия фуроксанов: Строение и синтез./ Л.И. Хмельницкий, С.С.Новиков, Т.И. Годовикова М: Наука, 1996.- 383 с.

50. Pausacker K.H. The oxidation of primary aromatic amines/ K.H. Pausacker // J.Chem.Soc. 1953 - N 2. - p. 1989-1990.

51. Boulton A.J. Attempted intramolecular oxygen-transfer in chlorofurazanoben-zofuroxans/ A.J. Boulton, A.C.Gripper, A.R.Katritzky // J.Chem.Soc. 1967 -B,N9.-p. 909-911.

52. Dayll L.K. Cyclization of 2-azidobenzophenones to 3-phenilanthranils. An example of an intramolecular 1,3-dipolar addition/ L.K. Dayll, J.J.Harvey, T.B.Jarman //Austral.J.Chem. 1992 - vol. 45. - p. 371-384.

53. Smith P.A.S., Hall J.H. Kinetic evidence for the formation of azene (electron-deficient nitrogen) intermediates from aryl azides. // J.Amer.Chem.Soc. 1962 -vol. 84, N3.-p. 480-485.

54. Katrizky A.R. Infrared intensities as a quantitative measure of intramolecular interactions. Groups with donor-acceptor character/ A.R. Katrizky, H.J.Keogh, S.Ohlenrott, R.D.Topsom// J.Amer.Chem.Soc. 1970 - vol. 92, N23. - p. 6855-6860.

55. Boulton A.J.Furoxano- and fiirozano-benzofliroxan/ A.J. Boulton, G.A.C.Gray,

56. A.R. Katritzky // J.Chem.Soc. 1965 - N11. - p. 5958-5964.

57. Abramovitch R.A. Preparation and properties of imido intermediates/ R.A. Ab-ramovitch, B.A. Davis // Chem.Rews. 1964 - vol. 64, N2. - p. 159.

58. L'Abbe G. Decomposition and addition reactions of orgavic azides/ G. L'Abbe // Chem.Rews. 1969 - vol. 69, N3. - p. 345-363.

59. Hall J.H. Cyclization of 2-azidobenzophenones to 3-phenylanthranils. an example of an intramolecular 2,3-dipolar addition/ J.H. Hall, F.E.Behr, R.L.Reed // J.Amer.Chem.Soc. 1972 - vol. 94, N14. - p. 4952-4958.

60. Fagley T.F. Kinetics of therminal decomposition of o-nitrophenyl azide/ T.F. Fagley, J.R.Sutter, R.L.Oglukian // J.Amer.Chem.Soc. 1956 - vol. 78, N21.-p. 5567-5570.

61. Patai B.S. Organic reactions in melts and solids. Part II. Decomposition of dissolved and neat 4-substituted 2-nitrophenyl azides/ B.S. Patai, Y.Gotshal // J.Chem.Soc. 1966 - B, N6. - p. 489-492.

62. Корсунский Б.JI. Кинетика термического распада 1,3,5-триазидо-2,4,6-тринитробензола в растворе/ Б.Л. Корсунский, Апина Т.А. // Изв. АНСССР: Серия Химия 1971 - №9. - с. 2080-2082.

63. Smith P.A.S. The electronic character of the azido group attached to benzene rings/ P.A.S. Smith, J.H.Hall, R.O.Kan // J.Amer.Chem.Soc. 1962, - vol.84, N3. - p. 485-487.

64. Dyall L.K. Attempts to interconvert the two isomers furazanobenzofuroxan/ L.K. Dyall //Austral.J.Chem. 1975 - vol. 28. - p. 2147-2159.

65. Шарнин Г.П. Отчет, депонированный во ВНТИЦЕНТРе/ Г.П. Шарнин,

66. B.В.Головин, Р.И.Мухарлямов, И.Ш.Сайфуллин Гос. регистрац. №77076586. Инв.№Б 628,736. -1977 - 53 с.

67. Fagley Т.Е. Thermal decomposition of aminodinitrobenzoferoxan/ Т.Е. Fagley, J.R. Sutter, R.L.Oglurian // J.Amer.Chem.Soc. 1956 - vol. 78. - p. 55675570.

68. Patai S. Rearnangements of 4-acyl and 4-iminoalkyl-benzofuroxans. New syntheses of the antranil and indazole ring systems/ S. Patai, Y.Gotshal // J.Chem.Soc. 1966 -B, N6. - p. 489-492.

69. Grieco P.A. Synthesis of substituted mono- and diazidobenzenes/ P.A. Grieco, J.P. Mason // J.Chem. andJEng.data 1967 - N4. - p. 623-624.

70. Багал JI.И. Химия и технология инициирующих взрывчатых веществ/ Л.И. Багал М.: Машиностроение, 1975. — 455с.

71. Химия нитро- и нитрозогрупп/ Под ред. Г.Фойера М.: Мир,1972.- Т.1. — 536 с.

72. Prakash G.K. Direct oxidation of azides to nitro compounds/ G.K. Prakash // Angew.Chem. Int. 2004 - v.43, №1 - p. 26-28.

73. Медведева М.Л. Коррозия и защита оборудования при переработке нефти и газа/ М.Л. Медведева М.: Изд-во Нефть и газ РГУ нефти и газа, 2005 — 312 С.

74. Басарыгин Ю.М. Теория и практика предупреждения осложнений и ремонта скважин при их строительстве и эксплуатации/ В.Ф.Будников, А.И.Булатов М.: Недра-бизнесцентр, 2004 -447с.

75. Гафаров Н.А. Коррозия и защита оборудования сероводородсодержащих нефтегазовых месторождений/ Н.А. Гафаров, А.А. Гончаров, В.М. Куш-наренко М.: Недра, 1998 -437 с.

76. Гутман Э.М. Защита газопроводов нефтяных промыслов от сероводородной коррозии/ Э.М. Гутман, М.Д.Гетманский, О.В.Клапчук, Л.Е. Кригман -М.: Недра, 1988-200с,

77. Беляев С.С. Развитие микробиологических процессов в пластовых водах нефтяных месторождений / С.С. Беляев, И.А. Борзенков, Е.И. Милехина. // Микробиология. 1990. -Т.59, №6. - С.1118-1126.

78. Сорокин Г.М. Коррозионно-механическое изнашивание сталей и сплавов/ Г.М. Сорокин, А.П.Ефремов, Л.С. Саакиян М.: Изд-во Нефть и газ РГУ нефти и газа, 2002 - 424 с.

79. Шлугер М.А. Коррозия и защита металлов / М.А.Шлугер, Ф.Ф. Ажогин, Е.А. Ефимов. -М.: Металлургия, 1981. -216 с.

80. Литвиненко С.И. Защита нефтепродуктов от воздействия микроорганизмов/ С.И. Литвиненко М.: Химия, 1977 - 11с.

81. Розанова Е.П. Микрофлора нефтяных месторождений / Е.П. Розанова, С.И. Кузнецов М.: Наука, 1974.

82. Розенфельд И.Л. Ингибиторы коррозии/ И.Л. Розенфельд М.: Химия, 1977-352с.

83. Каримов Н.А. Влияние сульфатвосстанавливающих бактерий на коррозию стали при добыче нефти/ Н.А. Каримов, Н.М.Агаев, И.С.Саттар-заде, А.К. Талыблы // Коррозда и защита в нефтегазовой промышленности — 1972-№10- Зс.

84. Разработка теоретических основ защиты от биокоррозии и практических рекомендаций по предотвращению воздействия биофакторов на материалы и изделия. «Коррозия 4» - М.: ИФХ РАН, 1995 - 46 с.

85. Тарасов А.Л. Динамика микробных процессов в пластовых водах нефтяных месторождений / А.Л. Тарасов, И.А. Борзенков, Е.И. Милехина // Микробиология. 2002 - Т.71. - С. 849-857.

86. Оводов А.И. Причины коррозии в системе заводнения месторождения Узень Альб-сеноманской водой/ А.И. Оводов, А.А.Гоник, К.Р.Низамов, Н.Р.Липович // Коррозия и защита в нефтегазовой промышленности. — 1972-№10-8 с.

87. Вагапов Р.К. Об ингибиторной защите оборудования добывающих нефтяных скважин/ Р.К. Вагапов // Коррозия: материалы, защита -2007. №10 — С.9-11.

88. Сахабутдинов Р.З. Особенности формирования и разрушения водонефтя-ных эмульсий на поздней стадии разработки нефтяных месторождений / Р.З. Сахабутдинов, Ф.Р.^Губайдуллин, И.Х. Исмагилов, Т.Ф. Космачева -М.: ВНИОЭНГ, 2005. 324 с.

89. Липович Р.Н. Микробиологическая коррозия и методы ее предотвращения/ Р.Н. Липович, А.А.Гоник, К.Р. Низамов, Ф.А. Асфандияров, Ю.Г. Рождественский, М.Д. Гетманский М: ВНИИОЭНГ, 1977. - 31 с.

90. Booth Н. Microbiological corrosion/ Н. Booth London, 1971 -р.5.

91. Iverson P. Biological corrosion. Advances in corrosion science and technology/ P. Iverson // Fontana M.G. and Stackle New-York, 1972 - p.9.

92. Саакиян Л.С. Повышение коррозионной стойкости нефтегазопромыслово-го оборудования. / Л.С.^Саакиян, А.П. Ефремов, И.А.Соболева М.: Недра, 1988-231с.

93. Williams М.Е. Sulfate-reducing bacteria, surface coatings and corrosion/ M.E. Williams, R.A. King, I.D.A. Miller // J. of the oil and Colours Chemists. 1973 -v.56,№8-p. 363-368.

94. Кадек B.M. Коррозия стальных водопроводных труб под воздействием микроорганизмов/ В.М. Кадек, Э.Ф.Ошис, Д.П.Рубес, Л.К.Лепинь // Защита металлов. 1967 — т.3,№4 — С.56-59.

95. Ли А.Д. Борьба с образованием сероводорода в нефтяных пластах при их заводнении/ А.Д. Полюбай, П.И. Полюбай ТНТО: ВНИИОЭНГ, 1974.

96. Сафарова В.Г. Бактерициды из циклических ацеталей/ В.Г. Сафарова, Ф.А.Шахова // тез. докл. конференции "Современные проблемы синтеза биологически активных веществ и биотехнологий". Уфа, сентябрь 1990-33с.

97. Рагулин В.В. Бактерицидный состав для подавления роста микроорганизмов в нефтепромысловых средах/ В.В. Рагулин, Е.Ф.Смолянец и др. //Заявка 96122996/03 Россия. Приоритет от 10.01.99.

98. Рольник Л.З. Новый бактерицид для подавления роста сульфатвосстанавливающих бактерий и углеводородокисляющих бактерий/ Л.З. Рольник, Г.Г.Ягафарова // Башкирский химический журнал. 1998. - Т. 5. № 3. — 46с.

99. Пат. 5500368 США. Finely divided anthraquinone formulations as inhibitors of sulfide production from sulfate-reducing bacteria / Robert E. Tatnall Приоритет от 19.03.96. 4

100. Левашова В.И. Азотсодержащие реагенты для подавления роста сульфатвосстанавливающих бактерий при нефтедобыче / В.И. Левашова // Нефтехимия. 2002 - Т.42, №2 - 150-153 с.

101. Левашова В.И. Способ получения 1-замещенных 3,5,7-триаза-1-азониатрицикло 3,3,1,1. деканхлоридов / В.И. Левашова, В.А.Краснов, С.С. Лукин и др. // А.с. 1833779 СССР. Приоритет от 15.08.93.

102. Антипов В.А. Новые азотсодержащие ингибиторы роста сульфатвосстанавливающих бактерий при нефтедобыче / В.А. Антипов, В.И. Левашова // Нефтехимия 2002 - Т.42, №6 - С.475-478.

103. Аббасов В.М. Синтез алкилароматических углеводородных нитросоединений и создание на их основе антикоррозийных составов / В.М. Аббасов, И.Х.Гурбанов, A.M. Самедов, Р.И. Набиева // Процессы нефтехимии и нефтепереработки — 2004 №3 - С. 51-53,133-134.

104. Талыбов А.Г. Синтез и изучение влияния эфиров нитроспиртов на жизнедеятельность сульфатвосстанавливающих бактерий / А.Г.Талыбов, В.М. Аббасов, Л.И. Алиева, Л.А. Махмудова // Нефтехимия — 2007 Т.42, №2- С.150-153.i

105. Каримова Р.Г. Фармако-токсикологическая оценка замещенных бензодифура-зана: автореф. дисканд. биол. наук/ Р.Г. Каримова—Казань, 2003.

106. Ишкаева Д.Р. Фармако-токсикологическая оценка «Тримиксана»: дис. . канд. биол. наук / Д.Р. Ишкаева. — Казань, 2005. 134 с.

107. Газизов М.Б. Номенклатуры химических соединений / М.Б.Газизов, Р.Ф.Каримова, К.С.Газизова, Р.А.Хайруллин М.: Альфа-М, 2006 - С. 4389.

108. Carzoferry V. G. Fotochromie 4-Substityirten Benzofuroxane/ V. G. Carzofer-ry, R. Gleiter, K. N.Knauer, H. D.Martin, E.Schmidt // Angew. Chem. 1974.- Vol. 86. S.52-53.

109. Gasco A.P. Furoxans and Benzofiiroxans/ A.P. Gasco, A.J.Boulton // Advanes in Heterocycl. Chem. 1981. Vol.29. - P. 2452.

110. Hasegawa M. Photoreaction of benzofuroxan/ M. Hasegawa, T.Takabatake // Advanes in Heterocycl. Chem. 1991. - Vol. 28., N4. - P. 1079-1082.

111. Пат. 2194990 РФ. Способ количественного определения 4,6-ДН-5,7-ДХБФО в биологически активной смеси/ Л.М.Юсупова, С.Ю.Гармонов, А.С.Якупова, И.Ф.Фаляхов, В.Ф.Сопин 2003.

112. Пространственные эффекты в органической химии/ Пер. с англ. Несмеянова А.Н. М.: Издательство иностранной литературы, 1960. — 698с.

113. Ингольд К. Теоретические основы органической химии/ К. Ингольд— Мир, 1973.-1053 с.

114. Лупи А. Солевые эффекты в органической и металлорганической химии/

115. A. Лупи, Б.Чубар. Пер. с франц. -М.: Мир, 1991. 376 с.

116. Химическая энциклопедия /отв. ред. И.Л.Кнунянц. — М.: Советская энциклопедия, 1967. — 1184с.

117. Пассет Б.В. Основные процессы химического синтеза биологически активных веществ/ Б.В. Пассет М.: Гзотар-Мед, 2002. - С.101-107.t

118. Моррисон Р. Органическая химия/ Р. Моррисон, Р.Бид- М.: Мир, 1974. -1125 с.

119. Бадыгов А.Р. Основы научных исследований. / А.Р. Бадыгов, Р.Э. Хаби-буллин, О.А. Решетник КГТУ - Казань, 2003. - С.50-54.

120. Мухаметшина A.M. Исследование бактерицидной активности «Тримиксана» относительно непатогенных сульфатвосстанавливающих бактерий (СВБ) Desulfovibrio / A.M. Мухаметшина, Л.М. Юсупова, Т.В. Сахно,

121. B.М.Сахно// материалы докладов Международной научно-технической иметодической конференции «Современные проблемы специальной тех*нической химии». -Т.2 Казань, 21-22 декабря 2007. - С. 88-89.

122. ГОСТ 12.1.007-76. Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности. М.: Изд-во стандартов, 1999. - 5с.

123. Ames B.N. An improved bacterial test system for the detection and classification of mutagens and carcinogens/ B.N. Ames, F.D.Lee // USA: Proc. Nat. Acad. Sci. -1973. C.782-786.

124. Бахитова Л.М. Модификация мутагенной и канцерогенной активности химических загрязнителей/ Л.М. Бахитова, Ю.В.Пашин //Успехи современной генетики 1982. - №10. - С. 131-142.

125. Николаев А.Ф. Водорастворимые полимеры/ А.Ф. Николаев, Г.И. Охри-менко Л.: Химия, 1979. - 444 с.

126. Методика контроля микробиологической зараженности нефтепромысловых вод и оценка бактерицидного защитного действия реагентов Уфа: ВНИИСПТнефть, 1984 - 36 с.t

127. Лабораторный технологический регламент на получение1. Тримиксана»

128. Срок действия регламента до « »2018 г.1331. Оглавление1 .Характеристика продукта.

129. Характеристика исходного сырья.

130. Описание технологического процесса и схемы.

131. Расход сырья на 1 кг готовой продукции.

132. Нормы технологического режима.

133. Контроль и управление технологическим процессом7. Охрана окружающей среды.

134. Правила безопасной эксплуатации установки.9. Методики анализов.