Разработка трансдермальных лекарственных форм флаволигнанов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.01, кандидат фармацевтических наук Морина, Екатерина Александровна

• Морина, Екатерина Александровна
• кандидат фармацевтических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Морина, Екатерина Александровна

Список используемых сокращений.

Введение.

Глава! СОЗДАНИЕ ТРАНСДЕРМАЛЬНЫХ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ СИСТЕМ КАК ПЕРСПЕКТИВНОЕ НАПРАВЛЕНИЕ СОВРЕМЕННОЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ.

1.1. Трансдермальные терапевтические системы и преимущества их применения.

1.2. Типы трансдермальных терапевтических систем.

1.3. Строение кожи и пути трансдермальной доставки лекарственных веществ.

1.4. Требования к действующим веществам, применяемым в трансдермальных терапевтических системах.

1.5. Методы модификации трансдермальной доставки лекарственных веществ.

1.5.1. Физические методы модификации.

1.5.2. Химические методы модификации.

1.5.3. Биохимические методы модификации.

1.5.4. Увеличение эффективности действия систем трансдермальной доставки при их нанесении на очаг патологии.

1.6. Механизмы действия энхансеров, применяемых в системах трансдермальной доставки.

1.7. Краткий обзор рынка трансдермальных терапевтических систем.

1.8. Природные флаволигнаны - перспективные объекты для трансдермальной доставки.

ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ 1.

Глава II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Материалы, использованные в работе.

2.2. Методы, используемые в работе.

2.2.1. Определение растворимости веществ.

2.2.2. Количественное определение действующих веществ.

2.2.3. Приготовление матриксных трансдермальных систем на желатиновой основе.

2.2.3.1. Приготовление систем со свободными силимарином и силикристином.

2.2.3.2. Приготовление систем с липосомными формами силимарина и силикристина.

2.2.3.3. Сушка матриксных трансдермальных систем на желатиновой основе.

2.2.3.4. Определение эффективности консервантов и их количественное определение.

2.2.4. Приготовление матриксных трансдермальных систем на основе полиакриламидного геля. Ъ1г

2.2.5. Дозирование матриксных трансдермальных систем на желатиновой и полиакриламидной основах.

2.2.6. Приготовление трансдермальных систем резервуарного типа.

2.2.7. Оценка качества трансдермальных систем с флаволигнанами.

2.2.7.1. Подлинность.

2.2.7.2. Термическая стабильность.

2.2.7.3. рН водных вытяжек.

2.2.7.4. Однородность дозирования.

2.2.7.5. Органические растворители.

2.2.7.6. Микробиологическая чистота.

2.2.7.7. Стабильность и установление сроков годности.

2.2.7.8. Маркировка.

2.2.8. Исследование высвобождения действующих веществ из трансдермальных систем in vitro через полупроницаемую мембрану.

2.2.9. Испытания биологической безопасности трансдермальных систем в экспериментах in vivo.

2.2.10. Определение высвобождения действующих веществ in vivo.

2.2.10.1. Методика постановки эксперимента.

2.2.10.2. Фотометрическое определение высвобождения действующих веществ.

2.2.10.3. Определение содержания силимарина и силикристина в плазме крови с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). 46 V

2.2.11. Исследование антигепатотоксической активности трансдермальных терапевтических систем.

2.2.11.1. Методика постановки острого эксперимента на животных.

2.2.11.2. Изучение биохимического состава сыворотки крови экспериментальных животных.

2.2.11.3. Изучение морфологии печени экспериментальных животных.

2.2.12. Статистическая обработка экспериментальных данных.

Глава III. РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ ПОЛУЧЕНИЯ ТРАНСДЕРМАЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ ФЛАВОЛИГНАНОВ.

3.1. Обоснование выбора основ для трансдермальных систем с флаволигнанами.

3.2. Приготовление трансдермальных систем на желатиновой основе.

3.2.1. Подбор состава основы.

3.2.2. Подбор способа введения действующих веществ.

3.2.3. Подбор параметров сушки.

3.3. Приготовление трансдермальных систем на полиакриламидной основе.

3.4. Дозирование матриксных трансдермальных систем.

3.5. Приготовление трансдермальных систем резервуарного типа.

3.6. Упаковка трансдермальных систем.

3.7. Технология приготовления матриксных трансдермальных систем на желатиновой и полиакриламидной основах и трансдермальных систем резервуарного типа.

3.8. Оценка качества трансдермальных систем.

3.8.1. Оценка качества.

3.8.2. Описание.

3.8.3. Масса системы.

3.8.4. Устойчивость на изгиб.

3.8.5. Термическая стабильность.

3.8.6. Определение рН водного извлечения.

3.8.7. Однородность дозирования.

3.8.8. Органические растворители.

3.8.9. Микробиологическая чистота.

3.8.10. Оценка стабильности и определение сроков годности трансдермальных систем.

3.9. Исследование высвобождения действующих веществ из трансдермальных систем in vitro.

Глава IV. ИССЛЕДОВАНИЕ БЕЗОПАСНОСТИ И

ЭФФЕКТИВНОСТИ ТРАНСДЕРМАЛЬНЫХ СИСТЕМ С

ФЛАВОЛИГНАНАМИ.

4.1. Исследование биологической безопасности трансдермальных систем с силимарином и силикристином.

4.2. Исследование высвобождения действующих веществ in vivo.

4.3. Оценка антигепатотоксической активности трансдермальных систем с флаволигнанами.

4.3.1. Биохимические исследования сыворотки крови животных.

4.3.2. Морфологическое исследование печени.

4.3.2.1. Макроскопический анализ.

4.3.2.2. Микроскопический анализ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка трансдермальных лекарственных форм флаволигнанов»

Актуальность темы. В современных условиях вследствие постоянного воздействия на организм человека неблагоприятных факторов окружающей среды и несбалансированного питания одной из важных причин развития многочисленных патологий является оксидативный стресс. Он развивается в результате несоответствия прооксидантных и антиоксидантных ресурсов клеток организма, и, как следствие, накопления в них свободных радикалов. Обезвреживание большинства токсических веществ и свободных радикалов посредством их превращения в малотоксичные метаболиты происходит, главным образом, в печени. Однако часто от повреждающего действия обезвреживаемых печенью веществ страдает и собственная антирадикальная защита этого органа [46]. Это приводит к снижению активности метаболических процессов, протекающих в печени, и, как следствие, нарушению ее функций. Поэтому поиск и разработка новых препаратов, действие которых направлено на усиление антирадикальной защиты печени и всего организма, является в настоящее время актуальной задачей.

Известно, что высоким потенциалом антирадикальной защиты организма и, в частности, печени, обладают производные природных полифенольных соединений - флаволигнаны. Наиболее изученными и хорошо зарекомендовавшими себя в клинической практике являются флаволигнаны растения из семейства астровых расторопши пятнистой [56, 63, 85]. Препараты, содержащие сумму флаволигнанов из расторопши пятнистой (силимарин) и ее индивидуальные компоненты обладают высокой антиоксидантной активностью и в настоящее время применяются в качестве эффективных гепатопротекторных средств. Изучены и многие другие положительные эффекты флаволигнанов на организм, в частности противовоспалительный, гипохолестеролэмический, кардиопротективный, нефропротективный, детоксикационый, антиангиогенный и др. [30, 54].

Несмотря на довольно широкое применение в клинике, полностью раскрыть высокий терапевтический потенциал флаволигнанов из расторопши пятнистой не позволяет их низкая растворимость в биологических жидкостях, следствием которой являются низкая биодоступность и невозможность применения их в инъекционных лекарственных формах. В связи с этим разработка новых лекарственных форм и путей введения флаволигнанов, обеспечивающих эффективность их действия в организме, представляется актуальной задачей.

В последние годы возможности применения многих лекарственных препаратов для лечения и профилактики различных заболеваний значительно расширились благодаря разработке новых форм и способов введения лекарственных веществ. Наиболее перспективными на сегодняшний день являются лекарственные формы, повышающие качество жизни пациента за счет удобства применения необходимых ему препаратов. За счет использования современных технологических приемов, материалов и рационального подбора составов новые лекарственные формы способны обеспечивать контролируемое, прогнозируемое высвобождение действующих веществ и высокую эффективность терапии [15, 62].

Одной из наиболее динамично развивающихся областей в сфере создания таких препаратов является разработка трансдермальных терапевтических систем (TTC). TTC представляют собой альтернативный (иногда аналогичный внутривенному введению) способ введения лекарственных веществ, традиционные пути введения которых являются неэффективными из-за низкой биодоступности действующего вещества, его нестабильности в желудочно-кишечном тракте, узкого терапевтического коридора или короткого периода полу выведения. В связи с низкой биодоступностью флаволигнанов их применение в форме TTC может явиться перспективным средством увеличения эффективности действия и удобства их применения для пациентов и повышения их эффективности.

В настоящее время на российском фармацевтическом рынке представлен небольшой ассортимент трансдермальных терапевтических систем, отсутствуют TTC с лекарственными веществами, обладающими антиоксидантными и гепатопротекторными свойствами, регулярное и дозированное поступление которых в организм человека может обеспечивать профилактику и лечение многих серьезных заболеваний. В связи с вышеизложенным разработка новых отечественных TTC с флаволигнанами является актуальной задачей современной медицины.

Цель и задачи работы. Целью настоящей работы явилась разработка и экспериментальное исследование различных систем для трансдермальной доставки суммы флаволигнанов расторопши пятнистой силимарина (СМ) и его индивидуального компонента силикристина (СК).

Основные задачи работы:

1. Разработать составы и технологию получения трансдермальных лекарственных форм суммы флаволигнанов расторопши пятнистой силимарина и ее индивидуального компонента силикристина.

2. Разработать методики оценки высвобождения флаволигнанов из трансдермальных систем in vitro и in vivo.

3. Исследовать in vitro функциональные свойства трансдермальных лекарственных форм флаволигнанов различной конструкции и подобрать их оптимальные составы.

4. Изучить биологическую безопасность трансдермальных лекарственных форм флаволигнанов.

5. Исследовать возможность и особенности трансдермального транспорта флаволигнанов в кровоток.

6. Оценить антигепатотоксическую активность разработанных трансдермальных лекарственных форм флаволигнанов in vivo.

7. Разработать проекты нормативной документации на трансдермальные лекарственные формы флаволигнанов: проект ФСП и лабораторный регламент.

Научная новизна работы. Впервые разработаны матриксные и резервуарные системы для трансдермальной доставки в организм суммы флаволигнанов расторопши пятнистой (силимарина) и ее индивидуального компонента силикристина.

Впервые созданы трансдермальные терапевтические системы с липосомными формами лекарственных веществ.

Разработаны методики изучения параметров высвобождения из трансдермальных систем in vitro и in vivo и изучены различные показатели высвобождения для разработанных трансдермальных систем.

Впервые показана возможность доставки флаволигнанов в кровоток посредством трансдермальных систем.

Продемонстрировано, что разработанные трансдермальные системы с флаволигнанами обладают антигепатотоксической терапевтической активностью.

Практическаязначимостьработы. Разработанные трансдермальные терапевтические системы с флаволигнанами расторопши пятнистой отличаются от существующих на сегодняшний день препаратов из расторопши пятнистой инновационным способом введения действующих веществ. Высокие показатели высвобождения действующих веществ и терапевтическая эффективность трансдермальных систем с флаволигнанами позволяют рассматривать разработанные препараты в качестве перспективных источников поступления в организм мощных природных антиоксидантов-флаволигнанов как для профилактических целей, так и для терапии различных заболеваний.

Внедрение результатов исследования в практику. В соответствии с материалами диссертационной работы разработан проект ФСП на трансдермальную терапевтическую систему с липосомным силикристином и лабораторный регламент на производство трансдермальных терапевтических систем с липосомным силикристином № ЛР 04868244-04-2010.

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 5 печатных работ, в том числе 2 - в рецензируемых журналах ВАК.

Апробация работы. Результаты работы были доложены на XVI и XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г.Москва, 2009-2010), на V Международном форуме «Интегративная медицина - 2010» (г. Москва, 2010).

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы материалов и методов, двух глав результатов экспериментальных исследований, выводов и списка литературы. Работа изложена на 113 страницах машинописного текста, содержит 27 рисунков и 8 таблиц. Список литературы включает 172 источника, из которых 99 - зарубежные.

Заключение диссертации по теме «Технология получения лекарств», Морина, Екатерина Александровна

ВЫВОДЫ:

1. Разработаны технологии получения терапевтических систем для трансдермального транспорта флаволигнанов силимарина (суммы флаволигнанов расторопши пятнистой), силикристина и их липосомных форм.

2. Впервые получены трансдермальные терапевтические системы с флаволигнанами матриксного типа на желатиновой и полиакриламидной основе и резервуарного типа с использованием пористого полимерного материала. Установлена биологическая безопасность полученных систем.

3. Разработаны показатели качества для полученных трансдермальных форм флаволигнанов, а также методики количественной оценки высвобождения флаволигнанов из трансдермальных систем in vitro и in vivo.

4. В экспериментах in vitro показана возможность применения полученных трансдермальных систем для стабильного высвобождения флаволигнанов в течение 24 ч.

5. В экспериментах in vivo показано, что флаволигнаны высвобождаются из всех исследуемых трансдермальных систем в кожу.

6. Установлено, что при применении матриксных трансдермальных систем на полиакриламидной основе, матриксных систем на желатиновой основе с липосомными формами флаволигнанов и резервуарных систем флаволигнаны попадают в кровоток в дозах, способных обеспечивать их терапевтический эффект.

7. Показано, что все полученные трансдермальные системы антигепатотоксическую активность in vivo. Наибольшей активностью обладали матриксные желатиновые системы с липосомными формами флаволигнанов и полиакриламидные системы.

8. Полученные лекарственные формы могут быть использованы для чрескожного транспорта флаволигнанов в кровоток в профилактических и терапевтических целях.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Морина, Екатерина Александровна, 2010 год

1. Андерсон A.A., Гладких С.П., Лебеденко В.Я. Прогнозирование сроков годности лекарственных форм. Учебное пособие по технологии лекарств заводского производства. — М., 1977. — 51 с.

2. Арзамасцев А.П. Фармацевтическая химия. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2004. - 636 с.

3. Багирова В.Л., Девяткина И.А. Современные аспекты использования вспомогательных веществ в технологии лекарственных форм // Фарматека. 1998. - №6. - С. 3.

4. Белоусов Ю.Б. Трансдермальные терапевтические системы // Качественная клиническая практика. — 2001. — № 1. — С. 2-7.

5. Варпаховская И. Липосомальные формы лекарственных средств // Ремедиум. 1999. - № 5. - С. 68-70.

6. Васено C.B. Технология изготовления коллагеновых пленок со стевией и расторопшей и использование их при пиодермиях у собак // Ветеринарная медицина. №3-4. - 2005. - С. 13-14.

7. Васильев А.Е., КраснюкИ.И., Равикумар С., ТохмахчиВ.Н. Трансдермальные терапевтические системы доставки лекарственных веществ (обзор) // Хим.-фарм.ж. 2001. - Т.З5. - №11. - С.29-42.

8. Волкова О.В., Елецкий Ю.К. Основы гистологии с гистологической техникой. М.: Медгиз, 1982. - 304 с.

9. Временная инструкция по проведению работ с целью определения сроков годности лекарственных средств на основе метода «ускоренного старения» при повышенной температуре И-42-2-82, 1983, Москва.

10. ГОСТ Р ИСО 10993.10-99 «Медицинские изделия. Оценка биологического действия медицинских изделий.

11. Государственная Фармакопея Российской Федерации XII издание (1 часть), М: Научный центр экспертизы средств медицинского применения, 2008. 696 с.

12. Государственная Фармакопея СССР. 10-е изд. - М.: Медицина, 1968.-408 с.

13. Государственная Фармакопея СССР. 11-е изд. - М.: Медицина, 1990.

14. Граник В. Г., Лекарства. Фармакологический, биохимический и химический аспекты. М.: Вузовская книга, 2001. — 107 с.

15. Грецкий В. М., Цагарешвили Г. В. Носители лекарственных веществ в мазях. — Тбилиси: Мецниереба, 1979. 202 с.

16. Децина А. Н. Теория мягких косметологических воздействий. Современная косметология. Новосибирск: ГУЛ РПО СЩ РАСХН, 2001.-297 с.

17. Ефременко В. И. Липосомы (получение, свойства, аспекты применения в биологии и медицине). Ставрополь: Б.и., 1999. -236 с.

18. Зеликсон Ю. И., Кондратьева Т. С. От пластыря царя Пергама до трансдермальной системы (История и тенденции развития отечественной технологии лекарств): Учеб.-метод. пособие. Под ред. А.П.Арзамасцева — М.: Медицина, 1999. 46 стр.

19. Карпенко E.H., Ерофеева JI.H., Сипливая Л.Е., О.Д.Печенин, В.Т. Дудка. Разработка полимерных лекарственных пленок с доксорубицином // Фармация. — 2005. N 3. - С. 18-21.

20. Катцунг Б.Г. Базисная и клиническая фармакология., т.2, М.-СПб.: Бином-Невский диалект, 1998. С.61-88.

21. Кобринский Г.Д. Липосомы транспортеры лекарств. М.: 1989.

22. Коренман И.М., Фотометрический анализ. Методы определения органических соединений, М., 1975. С.248-322.

23. Крепкова Л.В. Сокольская Т.А. Доклиническое изучение безопасности комплексных лекарственных фитопрепаратов, разработанных на основе расторопши пятнистой // Химико-фармацевтический журнал. Том 4. - №10. - 2007. - С.26-29.

24. Кривошеев С.А., Девяткина И.А., Демина Н.Б., Аппликационные лекарственные формы: Пластыри: Учебное пособие. / под общ. ред. В.А.Быкова. М.: МАКС Пресс, 2005. - 104 с.

25. Кузякова Л.М. Медикаментозное преодоление анатомических и клеточных барьеров с помощью липосом. Ставрополь. — 2000. — 170 с.

26. Кукушкин E.H. Диметилсульфоксид важнейший апротонный растворитель // Соросовский образовательный журнал. - 1997. — №9. -С.54-65.

27. Куркин В.А., Запесочная Г.Г. Флаволигнаны и другие природные лигноиды. Проблемы структурного анализа. // Химия природных соединений. 1987. - №1. - С. 1231-1244.

28. Луценко C.B., Фельдман Н.Б., Луценко Е.В., Быков В.А., Растительные флаволигнаны. Биологическая активность и терапевтический потенциал. М. - 2006. — 236 с.

29. Мараховский Ю.Х. Клиническая оценка потенциальных возможностей и ограничений гепатопротекторов // Рецепт. 2005. -№1.- Вып. 39.-С. 42-50.

30. Машковский М.Д. Лекарственные средства / Пособие для врачей. — В 2 т. М.: ООО «Издательство Новая Волна», 2000. - С.145-167.

31. Медведева М.А. Клиническая ветеринарная лабораторная диагностика. Справочник для ветеринарных врачей. М.: Аквариум-Принт, 2008. - 74 с.

32. Мизина П.Г., Быков В.А., НастинаЮ.И., Фоменко Е.А. Введение лекарственных веществ через кожу — достижения и перспективы (обзор) // Вестник ВГУ. Серия: Химия. Биология. Фармация. — 2004. — №1. С. 176-183.

33. Минина С.А., Каухова И.Е. Химия и технология фитопрепаратов. -М.: Издательский дом «ГЭОТАР-МЕД», 2004. 560 с.

34. МУ-78-113 Приготовление, хранение и распределение воды очищенной и воды для инъекций. М., 1998. - 27 с.

35. Муравьев И.А. Технология лекарственных форм. — М.: Медицина, 1988.-278 с.

36. Оковитый C.B. Клиническая фармакология гепатопротекторов // Практик. 2002. -№3. - С.22-25.

37. Оксинойд О.Э., Копыт С.Н., Маевский Е.И. Косметологические транспортные системы // Сырье и упаковка. 2003. - № 4. - С.26-21.

38. ОСТ 42-2-72. Лекарственные средства. Порядок установления сроков годности, М.: б.и. 1972. — 52 с.

39. Остерман JI.A. Методы исследования белков и нуклеиновых кислот. Электрофорез и ультрацентрифугирование. М.: Наука, 1981. -288 с.

40. Острецова Н.И., Адамян A.A., Копыльцов A.A., Николаева-Федорова A.B. Полиакриламидные гели, их безопасность и эффективность. Анналы пластической, реконструктивной и эстетической хирургии. 2003. №3. - 72-87.

41. Перцев И.М., Гуторов A.B., Загорий Г.В., Халеева E.JI. Контроль качества и производство мягких лекарственных средств в свете требований Государственной Фармакопеи Украины // Провизор. — 2002. -№8. — С.11-15.

42. Перцев И.М., Гуторов С.А., Загорий Г.В. Контроль качества и производство мягких лекарственных средств. М.: Медицина, 1992. - 125 с.

43. Питкевич, Э.С. Лызиков А.Н., Цаприлова C.B. Расторопша пятнистая Silybum marianum (L.) // Проблемы здоровья и экологии. -2008.-№4. С. 119-126.

44. Подымова С.Д. Болезни печени. М.: Медицина. - 2005. - 768 с.

45. Полимеры в биологически активных системах // Соросовский образовательный журнал. 1998. - №5. - С. 48-53.

46. Полянский А. А. Через кожу? Нет проблем! Несколько слов о косметике будущего // Косметика и медицина. - 2008. - №2. - С.20

47. Посте Д. Взаимодействие липидных везикул (липосом) с клетками в культуре и их использование как переносчиков лекарств и макромолекул. М.: Медицина, 1983. — 107 с.

48. Прогнозирование сроков годности лекарственных форм. Методические рекомендации. Под ред. Тенцовой А. И. — М., 1977. -52 с.

49. Регистр лекарственных средств России. PJIC Энциклопедия лекарств, Справочник, 17-е изд., М., 2009. 737 с.

50. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М.: Медицина, 2005. — 832 с.

51. Саатов Т.С., Исаев Э.И., Бурханов С.А. Аутологичные липосомы // Вестник АМН СССР. 1990. - № 8. - С. 47.

52. Самигуллина Л.И. Иммунотропные свойства препаратов расторопши пятнистой: автореф. дис. канд. мед. наук: Уфа. - 2002. -23 с.

53. Сапронова H.H., Сорокина A.A. Формулы биологически активных соединений (Справочно-методическое пособие). Под ред. проф. Самылиной. М.: ММА. 2000. - 54 с.

54. Сокольская Т.А. Комплексная переработка плодов расторопши пятнистой и создание на ее основе препарата «Силимар» // Химико-фармацевтический журнал. 2000. Т.34. - №9. - С.27-34.

55. Справочник ВИДАЛЬ. Лекарственные препараты в России, М.: АстраФармСервис, 2008. -Б-524-525.

56. Студницин A.A., Фролов Е.П. Новое в изучении патогенеза экземы // Вестник дерматологии, и венерологии. 1979. — № 11. - С.7-9.

57. Тихобаева A.A. Трансдермальная система доставки ацетилсалициловой кислоты на основе биосовместимой полимернойматрицы : Экспериментальное исследование: дисс. канд. биол. наук:-М.: 2005.- 107 с.

58. Томашевич М.С., Воротникова Т.В., Быков В.А. Моделирование систем доставки биологически активных веществ в кожу и подлежащие ткани // Биомедицинские технологии и радиоэлектроника. — 2006. №3. - с.31-37.

59. Хабриев Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М.: Медицина, 2005. 832 с.

60. Харкевич Д.А. Фармакология 8-е изд., М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. -750 с.

61. Цаприлова С.В., Родионова P.A. Расторопша пятнистая: химический состав, стандартизация, применение // Вестник фармации. 2008. -№3, Вып. 41.-С. 92-104.

62. Чугунов А. О. Доставка лекарств через кожу: обзор современных и будущих подходов. Косметика и медицина, 2008. — №2. С.72-79.

63. Шапагин A.B., Чалых А.Е. Структура и свойства градиентных адгезионных систем // Структура и динамика молекулярных систем, Яльчик. 2006. - С.407-411.

64. Щекатихина A.C. Получение биологически активных веществ из семян растопши пятнистой (Silibum marianum (L.)) // Труды БГУ. Серия «Физиологические, биохимические и молекулярные основы функционирования биосистем». — 2008. Том 3, Ч. 1. — С.202—209.

65. Эрнандес Е.И., Марголина А.А., Петрухина А.О., Липидный барьер кожи и косметические средства. М.: Фирма Клавель, 2005. - 272 с.

66. Abramson Н.А., Gorin М.Н.: Skin reactions. IX. The electrophoretic demonstration of the patent pores of living human skin; its relation to the charge on the skin // Journal of Physiological Chemistry. 1940. -Vol.44.-P. 1094-1102.

67. Amnuaikit C., Ikeuchi I., Ogawara K., Higaki K., Kimura T. Skin permeation of propranolol from polymeric film containing terpene enhancers // Int. J.Pharm. 2005. - 289. - P. 167-178.

68. Asbill C., Michmak B. Percutaneous penetration enhances; local versus transdermal activity // PSTT. 2000. - №3 (1). - P.36-41.

69. Barry B. Is transdermal drug delivery research still important today // Drug Delivery Technique. 2001. - Vol.6. - P.967-971.

70. Barry B. Mode of action of penetration enhances in human skin // Journal of Controlled Release. 1987. - Vol. 6(1). - P.85-97.'

71. Blank I. Penetration of low-molecular-weight alcohols into skin. I. The effect of concentration of alcohol and type of vehicle // Journal of Investigational Dermatology. - 1964. - Vol. 43. - P.415^20.

72. Blank I. Cutaneous barriers // Journal of Investigational Dermatology 1965. Vol. 45. — P.249—256.

73. British Pharmacopoeia. 2009. - 10952 p.

74. Brown L., Langer R. Transdermal Delivery of Drugs // Annual Review of Medicine. 1988. - Vol. 39. -P.221-229.

75. Brown M.B., Martin G.P., Jones S.A., Akomeah F.K. Dermal and transdermal drug delivery systems: current and future prospects // Drug Delivery. 2006. - Vol. 13(3). - P. 175-187.

76. Cevc G., Schatzlein A., Blume G. Transdermal drug carriers: Basic properties, optimization and transfer efficiency in case of epicutaneously applied peptides // Journal of Controlled Release. 1995. - Vol.36. - P.3-16.

77. Chien G. Development of transdermal drug delivery systems // Drug Development in Indian Pharmacy. 1987. - Vol.13 (4-5). - P.569-651.

78. Cieary H. Medical applications of controlled release. Boca Raton Press. Inc., 1981. — P.203-252.

79. Cooper E.R., Berner B. Methods in skin research // Journal o pharmacological science. 2005. - Vol. 94. - P. 632-638.

80. Corchete P. Silybum marianum (L.) Gaertn: the source of silymarin // Bioactive molecules and medicinal plants. Berlin: Springer Berlin Heidelberg. - 2008. - P. 123-148.

81. Ctien G. Advances in transdermal systemic drug delivery // Drugs of the future. 1998. - Vol.13 (4). - P.343-362.

82. Ctien G.W. Advances in transdermal systemic drug delivery // Drugs of the future. 1988. - Vol. 13 (4). - P. 343-362.

83. Dhiman R. Herbal medicines for liver diseases // Digestive disesases and sciences.-2005-Vol. 50.-№ 10.-P. 1807-1812.

84. Doull G., Klaassen C., Amdur M. Polymerized acrylamide is not toxic // Acrylamide. Casarett and Doull's Toxicology. 2nd ed. New York: Macmillan Publishing Co., 1980. 194 p.

85. Elfbaum S., Laden K. The effect of dimethyl sulfoxide on percutaneous absorption: a mechanistic study, Part I // Journal of Cosmetological Chemistry. 1968. - Vol.19. -P.841-847.

86. Elias P.M. Epidermal lipids, barrier function and desquamation // Journal of investigational dermatology. 1983. - Vol. 80. -P.44-49.

87. Esposito E., Menegatti E., and Cortesi R., Ethosomes and liposomes as topical vehicles for azelaic acid: a preformulation study // International Journal of Cosmetic Science. 2004. - Vol. 26(5). - P.270-278.

88. European Pharmacopoeia 6th Edition Main and Supplements Pack. -2007. 4392 p.

89. Feldstein M.M., Raigorodski J. M., Iordanskij A.X. Modeling of percutaneous drug transport in vitro using-imitating Carbosil membrane // Journal of Controlled Release. 1998. - Vol. 52. - №1. - P.25-40.

90. Finnin B. C., Morgan T. M. Transdermal penetration enhancers: applications, limitations, and potential // Journal of Pharmaceutical Science. 1999. - Vol. 88. -P.955-958.

91. Gidwani R.N. The technology of transdermal delivery // Drafs and Cosmetics. 1985. - Vol.12. - P. 29-34.

92. Godin B., Touitou E., Rubinstein E., Athamna A., Athamna M. A new approach for treatment of deep skin infections by a transdermal antibiotic preparation: an in vivo study // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. -2005. Vol. 55. - №6. - P.989-994.

93. Goldin B., Touitou E., Mechanism of bacitracin permeation enhancement through the skin and cellular membrane from an ethosomal carrier // Journal of Controlled Release. 2004. - Vol.94. - P.365-379.

94. Guo J., Ping Q., Sun G., Jiao C. Lecithin vesicular carriers for transdermal delivery of cyclosporine A // International Journal of Pharmacology. 2000. - Vol. 194. - №2. - P.201-207.

95. Guy R., Hadgraft Z. Transdermal drug delivery; the ground rules are emerging // Pharmacy International Journal. 1985. - Vol.65. - №5. -P.112-115.

96. Hadgraft. J. Skin deep // European journal of pharmacy and biopharmacy. 2005. - Vol. 58. - P.291-299.

97. Hadson W.A. Handbook of Dissolution Testing. New York: University press, 1998. - P.27-41.

98. Heater A. Benson E. Elastic Liposomes for Topical and Transdermal Drug Delivery // Methods in molecular biology. 2009. -Vol. 605. - P.77-84.

99. Heather A. Benson E. Transdermal Drug Delivery: Penetration Enhancement Techniques // Current drug delivery. — 2005. Vol. 2. — P. 23-33.

100. Indian Pharmacopoeia (IP 2010 Edition). 2010. - 3 Vol. - 1543 p.

101. Jain S., Umamaheshwari R., Bhadra D. A novel vesicular carrier for enhanced transdermal delivery of an anti-HTV agent // Indian Journal of Pharmaceutical Science. 2004. - Vol.66(l). - P.72-81.

102. Japanese Pharmacopoeia Fifteenth Edition (JP XV). English version.-2006.- 1788 p.

103. Juliano В., Stamp D. The effect of particle size and change on the clerance rates of liposomes and liposome encapsulated drugs // Biochemistry and Biophysical Research. 1975. - Vol.63. - P. 651-658.

104. Kaplun-Frisckhoff Y., Touitou E. Testosterone skin permeation enhancement by menthol through formation of eutectic with drug and interaction with skin lipids // Journal of. Pharmaceutical Science. 1997. -Vol. 86. - P.1394-1399.

105. Karande P., Jain A., Ergun K., Kispersky V. Design principles of chemical penetration enhansers for transdermal drug delivery // PNAS, 2005. Vol.102. - №13. -P.4688-4693.

106. Karande P., Jain A., Mitragotri S. Discovery of transdermal penetration enhancers by high-throughput screening // Nature Biotechnology. 2004. - Vol.22. - P. 192-197.

107. Kawakami H., Adachi I. Changes in electrophysiological properties of rat skin with age. Biol. Pharm. Bull. 2002. - Vol. 25. - P.l 192-1196.

108. Kim M., Zhao H., Lee C., Kim D. Formulation of a reservoir-type testosterone transdermal delivery system. International Journal of Pharmacology. 2001. - Vol.219. - P.51-59.

109. Kim D., Kim J., Chien Y. Mutual hairless rat skin permeation-enhancing effect of ethanol/water system and oleic acid // Journal of Pharmaceutical Science. 1996. - Vol.85. - P. 1191-1195.

110. Kligman A. The biology of the stratum corneum. The Epidermis. -New York: Academic, 1964. P.3 87-433.

111. Kligman A. Topical pharmacology and toxicology of dimethyl sulfoxide. Part I. 1965. - Vol.193. - P. 796-804.

112. Kren V., Walterona D. Silybin and silymarin — new effects and applications // Biomedical Papers. 2005. - Vol.149. - №1. - P.29-41.

113. Kroll D. J. et al. Milk thistle nomenclature: Why it matters in cancer reseach and pharmacokinetic studies // Integrative Cancer Therapy. 2007. - Vol. 6, № 2. - P. 110-119.

114. Lawson L.B., Freytag L.C., Clements J.D. Use of nanocarriers for transdermal vaccine delivery // Clinical Pharmacology and Therapy. -2007. Vol.82. - P.641-643.

115. Levin G., Gershonowitz A., Sacks H., Stern M Transdermal Delivery of Human Growth Hormone Through RF-Microchannels // Pharmaceutical Research. Vol. 22. - №4. - P. 143-152.

116. Li Y.Q., You H.B. Polymer architecture and drug delivery // Pharmaceutical research. 2006. - Vol.23. - №1. - P. 1-30.

117. Lopes L., Brophy C., Furnish E., Flynn C. Comparative study of the skin penetration of protein transduction domains and a conjugated peptide // Pharmaceutical Research. 2005. - Vol. 22. - №5. - P. 146-153.

118. Merdan V., Alhaique F., Touitou E., Vesicular carriers for topical delivery // Acta Techno. Legis Medicament. 1998. - Vol. 12. - P. 1-6.

119. Miller M., Carter D., Sipes I. Pharmacokinetics of acrylamide // Toxicological Applicational Pharmocology. 1982. — Vol. 63. — № 1. — P.36-44.

120. Mills P.C. Cross S.E. Transdermal drug delivery: basic principles for the veterinarian // Veterinarian journal. — 2006. — Vol. 172. P. 218233.

121. Moghini S.M., Hunter A.C., Murray J.C. Nanomedicine: current status and future prospects // the FASEB Journal. 2005. - Vol. 19. -p. 311-329.

122. Murthy S., Hiremath S. Physical and Chemical Permeation Enhancers in Transdermal Delivery of Terbutaline Sulphate //AAPS PharmSciTech. 2001. - Vol. 2. - №1. - 41-58.

123. Naik A., Pechtold L., Potts R., Guy R. Mutual hairless rat skin permeation-enhancing effect of ethanol/water system and oleic acid // Journal of Controlled Release. 1995. - Vol. 37. - P. 299—306.

124. Nanayakkara G. R., Bartlett A., Forbes B., Marriott C. Combined effect of ¿/-limonene and temperature on the skin permeation of ketoprofen // International Journal of Pharmacy. 2005. Vol. 301. -P. 129—139.

125. Narishetty S. T. K., Panchagnula R. Skin permeation of propranolol from polymeric film containing terpene enhancers for transdermal use // Journal of Controlled Releas. 2005. - Vol.102. - P. 59-70.

126. Nokhodchi A., Sharabiani K., Rashidi M. R., Ghafourian T. Innovative strategies for enchancing topical and transdermal drug delivery // International Journal of Pharmacy. 2007. - Vol. 335. - P.97-105.

127. Novel pharmaceutical compositions for topical application with systematic action. US Patent №4999379.

128. Okumura M., Sugibayashi K., Ogama K, Morimoto Y. Skin permeability of water-soluble drugs // Chemical Pharmaceutical Bulletin. 1989. Vol. 37. - №5. P. 1404-1406.

129. Patty F. Polyacrylamides free of monomers are inert. Industrial Hygiene and Toxicology: Vol II. Toxicology. 2nd ed. New York: Intercilguep Publishers, 1963. 1833 p.

130. Peppas N.A., Lusting S.R. In: Hydrogels in medicine and pharmacy // Educational BocaRaton. 1986. - Vol. 1. - P. 57-83.

131. Pfister W.R., Hsien D.S. Permeation enhancers, compatible with transdermal drug delivery systems: I. Selection and formulation considerations // Pharmaceutical Technology. 1990. - Vol.4. - №9. -P. 132-140.

132. Pierce M., Marbury T., O'Neill C., et al. Zelrix: a novel transdermal formulation of sumatriptan // Headache. 2009. - Vol.49. - P.817-825.

133. Prausnitz M., Langer R. Transdermal drug delivery //Natural Biotechnology. 2008. - Vol. 26. -№11.- P. 1261-1268.

134. Priya B., Rashmi T., Bozena M. Transdermal ionophoresis // Expert Opinion Drug Delivery. 2006. - Vol.3. - P. 127-138.

135. Quaglia M. et al. Determination of silymarine in the extract from dried silybum marianum fruits by high performance liquidchromatography and capillary electrophoresis // Journal of pharmaceutical and biomedical analysis. 1999. - Vol. 19. - P. 435-442.

136. Riviere J. Papich M. Potential and problems of developing transdermal patches for veterinary applications // Drug Delivery Reviews. 2001. - Vol. 50. - P. 175-203.

137. Rongler A. Percutanens absorption of water. — London: JBC Technical Service. 1991. -P.60-72.

138. Rosado C., Rodrigues L. Solvent effects in permeation assessed in vivo by skin surface biopsia // Dermatology. 2003. - №3. - P. 40-46.

139. Rothman, S: Physiology and Biochemistry of the Skin. Chicago: University Press. - 1954. - P.26-59.

140. Scheindlin S. Transdermal Drug Delivery: past, current, future // Molecular interventions. 2004. - Vol. 4. - P. 308-312.

141. Scheuplein R. Mechanism of percutaneous absorption. Transient diffusion and the relative importance of various routes of skin penetration // Journal of Investional Dermatology. 1967. - Vol. 48. - P.79-88.

142. Scheuplein R., Blank I. Permeability of the skin // Physiological Reviews. 1971. - Vol. 51. - P.702-747.

143. Scheuplein R., Ross L. Effects of surfactants and solvents on the permeability of epidermis. Cosmetological Chemistry. 1970. - Vol. 21. -P. 853-873.

144. Sharna A., Kara M., Smith F.R., Krishnan T.R. Transdermal drug delivery using electoporation I. Factors influencing in vitro delivery of terazosin HC1 in hairless rats // Journal of Pharmaceutical Science . -2000. Vol.89. -P.528-535.

145. SwarbrickJ., BoylanJ. Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2nd ed. New York: Marcel Dekker, Inc. 2002. - P . 15731587.

146. Takahashi Y., Yamato K., Akiyama H., Tsuji K. Effect of penetration enhancers on transdermal delivery of propofol // Biological Pharmaceutical Bullet. 2005. - Vol.28. - P.870-875.

147. Tang H., Blankschtein D., Langer R. Effects of low-frequency ultra-sound on the transdermal penetration of mannitol: Comparative studies with in vivo and in vitro skin. Journal of Pharmaceutical Science. 2002. - Vol. 91. -P. 1776-1794.

148. The Merck Index, 12 th ed., Merck&CoInc, Whithous Station NZ, 1996.-p. 521.

149. Touitou E., Dayan N., Bergelson L., Godin B., Eliaz M., Ethosomes-novel vesicular carriers for enhanced delivery: characterization and skin penetration properties // Journal of Controlled Release. 2000. Vol. 65. - P. 403-418.

150. Touitou E., Drug delivery across the skin // Biological Theory. — 2002. Vol.2. - P.723-733.

151. Touitou E., Godin B., Dayan N., Piliponsky A., Levi-Schaffer F., Intracellular delivery mediated by an ethosomal carrier // Biomaterials. -2001. Vol. 22. - P. 3053-3059.

152. Toyo K., Valia K.H., Chien Y.W. Skin penetration of drugs-diffusion and portioning // Journal of chemical engineering of Japan. — 1985.-Vol.18.-P.174-178;

153. Tregear R.T. Transdermal delivery of hydrophobic and hydrophilic local anesthetics from o/w and w/o Brij 97-based microemulsions // Journal of Pharmaceutical Science. 2007. - Vol. 10. - №3. - P. 288298.

154. Tregear R.T. Relative penetrability of hair follicles and epidermis. Journal of Physiology. 1961. - Vol. 156. - P. 303-313.

155. Vanbever R., Lecouturier N., Preat V. Transdermal delivery of Metoprolol by electroporation // Pharmaceutical research. — 1994. — Vol. 11. -№11. -P.43-48.

156. Vasiliev A.E., Tohmakchi V.N., Pariy I.V., Kostinskaya T.A. The method for drug delivery investigation in vitro by transdermal therapeutic systems containing water-soluble matrix // Journal of Pharmacie Belgique. 1998. - Vol.53. - №3. - P.266-273.

157. Weiner N., Williams N., Birch G. Topical delivery of liposomally incapsulated Interferon evaluated in a cutaneous herpes guinea pig model // Antimicrobial agents and chemotherapy. 1989. - Vol. 36. - P. 12171221.

158. Wester R.C. Animal models for percutaneous absorbtion // Journal of Investigational Dermatology. 1985. - Vol. 2. - P. 159-169.

159. Yuk S.H., Lee SJ., Okano T., Berner B., Kim S. W., One-way membrane for transdermal drug delivery systems. I. Membrane preparation and characterization // International Journal of Pharmacy. -1991. Vol. 77. -№2-3. -P.221-229.

160. Zaffaroni A., Controlled-delivery therapy is here // Chemical technology. 1976. - Vol. 22. - №3. - P. 756-761.