Реакция пищевода на кислый и щелочной рефлюксы у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.28, кандидат наук Кайбышева, Валерия Олеговна

• Кайбышева, Валерия Олеговна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Кайбышева, Валерия Олеговна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Актуальность ГЭРБ

1.2. Клиническая картина гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в зависимости от преобладающего характера рефлюктата

1.3 Современные представления о патогенезе ГЭРБ

1.3.1 Формы или стадии ГЭРБ

1.3.2 Нарушение функции и структуры НПС в патогенезе ГЭРБ

1.3.3 Агрессивность и длительность воздействия рефлюктата в патогенезе ГЭРБ

1.3.4 Желчный рефлюкс в патогенезе ГЭРБ

1.3.5 Гиперчувствительность пищевода при ГЭРБ

1.3.6 Резистентность слизистой оболочки пищевода и пищеводный клиренс в патогенезе ГЭРБ

1.4 Новые возможности диагностики некислых ГЭР

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Характеристика пациентов

2.2 План обследования

2.2.1 Клиническое обследование

2.2.2 Инструментальное обследование

2.2.2.1 Электрокардиография (ЭКГ)

2.2.2.2 Суточная внутрипищеводная рН-импедансометрия

2.2.2.3 Эзофагогастродуоденоскопия

2.2.2.4 Морфологическое исследование биоптатов из пищевода

2.2.2.5 Рентгенологическое исследование пищевода и желудка

2.2.3. Статистические методы

2.3 Дизайн исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Клинические проявления гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в зависимости от

преобладающего характера рефлюктата

3.1.1 Сравнительная характеристика демографических параметров больных ГЭРБ с различным характером рефлюктата

3.1.2 Сравнительная характеристика клинических проявлений ГЭРБ с различным характером рефлюктата

3.1.2.1 Изжога

3.1.2.2 Регургитация и отрыжка

3.1.2.3 Одинофагия и дисфагия

3.1.2.4 Ретростернальная боль

3.1.2.5 Внепищеводные проявления

3.1.2.6 Другие гастроэнтерологические жалобы

3.2 Функциональные показатели пищевода по данным рН-импедансометрии

3.2.1 Функциональные показатели пищевода у лиц контрольной группы

3.2.2 Функциональные показатели пищевода у больных основной группы

3.2.3 Функциональные показатели пищевода у больных ГЭРБ в зависимости от характера рефлюктата

3.3 Сравнительная оценка чувствительности традиционной рН-метрии и рИ-импедансометрии в диагностике ГЭРБ

3.4 Эндоскопическое исследование пищевода

3.4.1 Сравнительная характеристика результатов эндоскопического исследования больных ГЭРБ и лиц контрольной группы

3.4.2 Сравнительная характеристика результатов эндоскопического исследования у больных ГЭРБ с различным характером рефлюктата

3.5 Рентгенологическое исследование пищевода

3.6 Морфологическое исследование слизистой оболочки пищевода

3.6.1 Морфологическая характеристика слизистой оболочки пищевода лиц контрольной группы

3.6.2 Морфологическая характеристика слизистой оболочки пищевода больных ГЭРБ

3.6.3 Сравнительная характеристика результатов морфологического исследования слизистой оболочки пищеводау больных ГЭРБ с различным характером рефлюктата

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

СПИСОК ЛИТЕРАТРУЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение

151

151

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Реакция пищевода на кислый и щелочной рефлюксы у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Актуальность проблемы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) определяется неуклонным ростом ее распространенности во всем мире. Результаты современных эпидемиологических исследований свидетельствуют об изменении удельного веса наиболее часто встречающихся гастроэнтерологических заболеваний, в ряду которых ГЭРБ уже несколько десятилетий занимает лидирующие позиции.

Наиболее часто изжога, являющаяся основным симптомом ГЭРБ, отмечается у жителей США и Западной Европы (20-40% населения) [17]. По данным Dent J. 10-20% населения Западной Европы страдают от изжоги/регургитации как минимум 1 раз в неделю [68].

Распространенность ГЭРБ в России также крайне высока. Так, изжогу испытывают 61,7% мужчин и 63,6% женщин в Новосибирске (10,3% и 15,1% -часто или постоянно), 46% жителей Санкт-Петербурга, 46% жителей Красноярска, 37% - республики Тыва [24]. Результаты другого отечественного исследования АРИАДНА показали, что от частой изжоги (2 и более раз в неделю) страдают 22,7% опрошенных, что позволяет предполагать у них наличие ГЭРБ [18].

Актуальность ГЭРБ обусловлена не только ее высокой распространенностью, но и значительным влиянием симптомов ГЭРБ на качество жизни больных, а также утяжелением течения заболевания, возникновением у значительного процента больных осложнений как со стороны самого пищевода, так и со стороны JIOP - органов и легких. В частности, прогрессирование болезни ведет к появлению эрозий, язв пищевода и таких осложнений, как пептическая стриктура пищевода и кровотечения, пищевод Баррета, который является фактором риска развития аденокарциномы пищевода [21,43].

В то же время, симптомы ГЭРБ, даже при отсутствии значительных изменений слизистой оболочки пищевода, значительно ограничивают повседневную деятельность людей и эффективность их труда, негативно влияют на многие другие аспекты жизни, такие как спорт, туризм, домашнее и приусадебное хозяйство, общение с детьми [68,148,181].

Согласно современным представлениям, ГЭРБ является классическим кислотозависимым заболеванием, в связи с чем в основе терапии ГЭРБ лежат антисекреторные препараты. В то же время известно, что общая частота случаев клинической неэффективности лечения больных ГЭРБ, выражающаяся частичным или полным сохранением имеющихся симптомов на фоне приема стандартных доз ИПП, составляет 10-40% [94,213]. Наиболее вероятными причинами неэффективности ингибиторов секреции соляной кислоты считаются слабокислый характер рефлюктата [155,186] и преобладание в рефлюктате содержимого 12-ти перстной кишки с преимущественно щелочной средой [200,205].

Известно, что рефлюктат имеет чисто кислотный характер лишь у 50% больных ГЭРБ, тогда как в 39,7% случаев выявляется кислотный рефлюкс с желчным компонентом, а у 10,63% больных обнаруживается желчный рефлюкс [43]. Преобладание компонентов желчи в пищеводном рефлюктате у таких больных требует корректировки общепринятой схемы лечения ГЭРБ, поскольку кроме субъективной неудовлетворенности больных результатами лечения на фоне приема ИПП с каждым годом растет число осложнений ГЭРБ, таких как язвы, стриктуры, опухоли пищевода [204]. Поэтому своевременное распознавание таких рефлюксов имеет большое значение для оценки прогноза и выбора оптимального метода лечения больных ГЭРБ [60,129,130,131,132,137,160,161,177,205,207,212].

Важную роль играет уточнение особенностей клинической симптоматики ГЭРБ в зависимости от характера рефлюктата, которые позволили бы заподозрить наличие билиарного рефлюкса и провести дополнительные исследования для его

подтверждения. Согласно данным литературы, желчный рефлюкс наиболее часто ассоциирован с такими жалобами, как боль в эпигастрии, усиливающаяся после еды, тошнота, рвота желчью, горечь во рту [1,4,38,154].

Требуют усовершенствования инструментальные методы диагностики слабокислых и щелочных рефлюксов [170,206]. Наиболее перспективным методом выявления некислых рефлюксов сейчас считается рН-импедансометрия, которая позволяет оценить общее количество рефлюксов, дать их характеристику в зависимости от уровня рН (кислые, слабокислые, щелочные) и состава (газовые, смешанные, жидкие), определить высоту проксимального распространения рефлюкса в пищеводе, выявить связь рефлюксов с симптомами ГЭРБ [63,72,112,155,173,185,203,220]. Однако возможности применения рН-импедансометрии в диагностике ГЭРБ нуждаются в дальнейшем изучении.

Таким образом, широкая распространенность и большая социально-экономическая значимость ГЭРБ диктуют необходимость продолжения изучения механизмов развития ГЭРБ и оптимизации диагностики и лечения различных форм заболевания, что послужило нам основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования

Изучить клинические и морфофункциональные особенности гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в зависимости от преобладающего характера рефлюктата для совершенствования диагностики ГЭРБ и дифференцированного подхода к лечению.

Задачи исследования

1. Определить функциональные особенности пищевода у здоровых лиц с помощью суточной внутрипищеводной рН-импедансометрии на аппарате отечественного производства «Гастроскан-ИАМ».

2. Изучить особенности клинического течения ГЭРБ в зависимости от преобладающего (кислый, слабокислый, щелочной) характера рефлюктата.

3. Изучить функциональные особенности пищевода при ГЭРБ в зависимости от преобладающего (кислый, слабокислый, щелочной) характера рефлюктата с помощью суточной внутрипищеводной рН-импедансометрии.

4. Выделить особенности эндоскопических изменений слизистой оболочки пищевода при ГЭРБ в зависимости от преобладающего характера рефлюктата.

5. Охарактеризовать морфологические изменения слизистой оболочки пищевода (степень выраженности воспаления, активность воспаления, развитие метаплазии, дисплазии) при ГЭРБ в зависимости от преобладающего характера рефлюктата.

Научная новизна исследования

В рамках данной работы были выделены клинические, функциональные, эндоскопические и морфологические особенности ГЭРБ в зависимости от преобладающего характера гастроэзофагеального рефлюктата.

Практическая значимость

1. Изучены особенности клинического течения ГЭРБ в зависимости от преобладающего (кислый, слабокислый, щелочной) характера рефлюктата.

2. Установлена зависимость между характером рефлюктата при ГЭРБ (кислый, слабокислый, щелочной) и степенью выраженности эндоскопических и морфологических изменений слизистой оболочки пищевода (эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки, развитие метаплазии, дисплазии).

3. Показана более высокая чувствительность метода внутрипищеводной рН-импедансометрии в диагностике гастроэзофагеальных рефлюксов у больных ГЭРБ по сравнению с традиционной рН-метрией пищевода.

4. Установлены нормы показателей метода рН-импедансометрия для работы на приборе отечественного производства «Гастроскан-ИАМ».

Реализация результатов исследования

Полученные результаты исследования внедрены в педагогический и научно-исследовательский процесс на кафедре пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета, в лечебно-диагностический процесс УКБ№2 (Клиника пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко) ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова.

В соавторстве с д.м.н., профессором Трухмановым A.C. написано пособие для интернов, ординаторов и врачей, обучающихся в системе дополнительного профессионального образования «рН-импедансометрия пищевода».

Апробация диссертационной работы проведена на научной конференции кафедры пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова 4 июня 2014 года.

Материалы работы доложены на заседании кафедры пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова 4 июня 2014 года, на 73-ей Осенней Сессии Национальной школы гастроэнтерологов, гепатологов (Москва, октябрь 2012 года), на XVIII Российской Гастроэнтерологической неделе (Москва, октябрь 2012 года), на научно-практических конференциях «Пищевод 2012» (Москва, сентябрь 2012 года) и «Пищевод 2013» (Москва, сентябрь 2013 года), на Всемирном гастроэнтерологическом конгрессе (Шанхай, сентябрь 2013 года), на XX

Российской Гастроэнтерологической неделе (Москва, октябрь 2014 года), на 21-ой Европейской Гастроэнтерологической Неделе (Берлин, октябрь 2013 года), на 22-ой Европейской Гастроэнтерологической Неделе (Вена, октябрь 2014).

Объём и структура диссертации

Материалы диссертации изложены на 150 страницах машинописного текста. Работа включает: введение, обзор литературы, описание материалов и методов, главу, посвященную результатам собственных исследований, обсуждение полученных результатов, выводы и практические рекомендации. Библиографический указатель содержит 221 источников литературы (49 отечественных и 172 зарубежных автора). Диссертация иллюстрирована 21 таблицей, 38 рисунками.

Работа выполнена на базе УКБ №2 (Клиника пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко (директор клиники - академик РАН профессор В.Т. Ивашкин)) ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Актуальность ГЭРБ

За последние десятилетия гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь стала одним из самых распространенных гастроэнтерологических заболеваний. Эпидемиологические исследования последних лет показали, что частота ГЭРБ неуклонно нарастает в линейной прогрессии, достигнув в высокоразвитых странах практически эпидемической пропорции. Так, по данным S.Spechler, в 1992 г. симптомы ГЭРБ отмечались примерно у 20-40% населения [44,194]. По сообщениям О. Philip в 2001 г. изжогу с той или иной частотой испытывали 50% населения, а распространенность рефлюкс-эзофагита в популяции составила 710% [44,172].

Показатели распространенности ГЭРБ в различных регионах мира значительно различаются между собой. Изжога - основной симптом ГЭРБ, наиболее часто встречается среди взрослого населения США и стран Западной Европы и минимальна в Китае [17].

В России симптомы ГЭРБ также широко распространены: многоцентровое международное исследование в рамках программы ВОЗ MONICA (Мониторинг заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний), проведенное в 2000 году показало, что изжогу испытывают 61,7% мужчин и 63,6% женщин в Новосибирске (10,3% и 15,1% - часто или постоянно), 46% жителей Санкт-Петербурга, 46% жителей Красноярска, 37% взрослого населения республики Тыва [24].

По данным другого исследования АРИАДНА, проведенного среди 14521 респондентов 11 городов России, на изжогу жаловались 59,8% опрошенных, причем часто и постоянно -16,5% [18].

В целом, распространенность изжоги среди взрослого населения России составляет 40-60%, эндоскопически эзофагит выявляется у 5-6%; при этом у 65-

90% из них отмечается незначительно выраженный и умеренный эзофагит, у 1035% - тяжелый эзофагит [13,14,15,42,43,44].

Распространенность пищевода Баррета среди лиц с эзофагитом приближается в среднем к 8% с колебаниями в диапазоне от 5 до 30% [15]. Таким образом, результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о высокой распространенности ГЭРБ в России, сопоставимой с таковой в европейских странах [9].

Будучи одним из самых распространенных гастроэнтерологических заболеваний ГЭРБ имеет огромное социально-экономическое значение [68,89,148,167,181]. Так, до 40% больных ГЭРБ вынуждены ограничивать себя в характере питания, а 30%-в количестве пищи. Около 50% больных ГЭРБ отмечают общую слабость, а 21-25% - постоянную утомляемость и упадок сил [41,59,67,150,157]. Более того, в 1998 г. ГЭРБ была отнесена к 5 состояниям, которые в наибольшей мере ухудшают качество жизни пациентов [45,176].

Немаловажно также и то, что основной контингент больных ГЭРБ составляют люди трудоспособного возраста [43], у 41% из которых наблюдается снижение производительности труда [5,110].

Актуальность ГЭРБ связана также с утяжелением течения заболевания, возникновением у значительного процента больных осложнений как со стороны самого пищевода, так и со стороны ЛОР-органов и легких, затрудняющих диагностику ГЭРБ и требующих совместной работы врачей разных специальностей.

Так, формирование стриктур пищевода происходит у 7-23% больных эрозивно-язвенным эзофагитом, возникновение кровотечений - у 2% больных, замещение (метаплазия) многослойного плоского эпителия пищевода цилиндрическим желудочным или кишечным эпителием, повышающее риск развития аденокарциномы пищевода в десятки раз наблюдается в среднем у 810% (от 5 до 30%) больных с эзофагитом [15].

Пациенты с пищеводом Баррета составляют группу риска развития аденокарциномы пищевода, с риском ежегодной злокачественной трансформации около 0,5%-0,21% (1 из 200 больных пищеводом Баррета в год) [71,121,182]. В целом, аденокарцинома пищевода развивается у 5-13% больных ПБ [152,190], пятилетняя выживаемость данной категории пациентов крайне низка [8,32,36,62] и составляет 11 - 15%. В то же время, при своевременном выявлении и лечении пищевода Баррета возможно остановить неопластическую прогрессию и предотвратить развитие аденокарциномы пищевода [95,171,174].

В России, согласно отчету о состоянии онкологической помощи населению за 2012 год, распространенность рака пищевода за последние 10 лет возросла и составила 8,2 на 100 тыс. населения (по сравнению с 7,1 на 100 тыс. населения в 2002 году). Причем, среди больных, у которых в 2012 году был обнаружен рак пищевода, на I и II стадии диагноз устанавливался только в 28,6% случаев [21].

Таким образом, исследования последних лет свидетельствуют об устойчивой тенденции к росту частоты и распространенности ГЭРБ и ее осложнений [10,25,45,147]. Однако истинный уровень заболеваемости, по всей видимости, еще выше, если учесть, что значительная часть больных не обращается за медицинской помощью или длительно наблюдается другими специалистами по поводу внепищеводных проявлений ГЭРБ [3,13,37,45,47].

Рост частоты ГЭРБ и ее осложнений требует активного изучения проблемы ГЭРБ, необходимости внедрения в клиническую практику современных алгоритмов диагностики, лечения, профилактики заболевания и его осложнений.

1.2. Клиническая картина гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в зависимости от преобладающего характера рефлюктата

В 2005 г. на международном консенсусе в Монреале [209] было признано возможным устанавливать диагноз ГЭРБ и назначать антисекреторную терапию без данных дополнительных исследований, основываясь только на наличии характерных клинических симптомов ГЭРБ [28,29].

Ведущим симптомом, встречающимся у 75-83% больных ГЭРБ, является изжога [14,28,29]. Другими частыми симптомами ГЭРБ являются отрыжка и срыгивание (регургитация) - непроизвольные резкие выбрасывания в рот из полости пищевода или желудка воздуха или смеси воздуха с желудочным содержимым. Отрыжка может быть кислой при забросе кислоты и горькой, обусловленной попаданием в пищевод дуоденального содержимого [11,21,28,29].

Дисфагия - затрудненное прохождение пищи по пищеводу, может возникать у пациентов с ГЭРБ вследствие нарушений моторики пищевода (гипермоторная дискинезия пищевода) или при механической обструкции (стриктура или рак пищевода). Боли в эпигастрии и в области грудины по ходу пищевода часто наблюдаются у больных ГЭРБ, характерна связь болей с глотанием [28,29]. По данным литературы пищеводная дисфагия встречается у 1920%, загрудинные (некардиальные) боли - у 18%, одинофагия - у 5% больных ГЭРБ [11,21,30,37,39].

Нередко ГЭРБ сопровождается такими симптомами как чувство раннего насыщения, тяжести, растяжения и переполнения в подложечной области, тошнота. По данным разных авторов, симптомы диспепсии наблюдаются у 4558% больных ГЭРБ [21,44].

В клинической практике, особенно на этапе амбулаторного звена, не всегда возможно проведение высокоспециализированных инструментальных исследований, таких как ЭГДС, рН-импедансометрия. Между тем, наличие

примесей содержимого 12-ти перстной кишки в рефлюктате диктуют необходимость дифференцированного подхода к лечению. В этом плане представляют интерес выделение особенностей клинической картины ГЭРБ в зависимости от характера рефлюктата (кислый, щелочной, слабокислый), которые позволили бы еще на этапе первичного осмотра, на основании жалоб пациента, заподозрить наличие кислого или щелочного билиарного рефлюкса.

В работах, посвященных особенностям клинической картины ГЭРБ с желчным (щелочным) характером рефлюктата, было показано, что воздействие ДГЭР на слизистую оболочку пищевода приводит к появлению типичных симптомов ГЭРБ, среди которых наиболее часто встречаются изжога и загрудинная боль [53,54,83,84,136,184,214]. Ь.Б. Xiong и соавт. (2008) удалось обнаружить, что пациенты с ДГЭР значительно чаще предъявляют жалобы на боль в грудной клетке. Различий в частоте других жалоб у пациентов с кислыми и щелочными желчными ГЭР отмечено не было [214].

С.Н.Коек с соавт. показали, что кислотный, щелочной и смешанный ГЭР вызывали однотипные симптомы, причем кислые рефлюксы служили причиной возникновения клинических симптомов ГЭРБ в 28% случаев, реже симптомы возникали в ответ на смешанные рефлюксы (в 12% случаев), чисто желчные рефлюксы вызывали клинические симптомы лишь в 9% случаев [138]. Таким образом, результаты вышеперечисленных исследований свидетельствуют о невозможности установления характера рефлюктата при ГЭРБ, базируясь только на клинической картине заболевания.

Однако, существуют и другие данные, согласно которым щелочные ДГЭР ассоциированы с такими жалобами как боль в эпигастрии, усиливающаяся после еды, тошнота, рвота желчью, горечь во рту. Основываясь на появлении вышеперечисленных жалоб врач первичного звена может заподозрить наличие желчного ДГЭР и провести дополнительные инструментальные исследования [1,4,38,154].

Таким образом, единое мнение о зависимости клинической картины ГЭРБ от характера рефлюктата отсутствует, что служит основанием для дальнейшего изучения данной проблемы.

1.3 Современные представления о патогенезе ГЭРБ 1.3.1 Формы или стадии ГЭРБ

В октябре 1997 г. на междисциплинарном конгрессе в Генвале (Бельгия) ГЭРБ была признана в качестве самостоятельной нозологической единицы с выделением двух форм заболевания: с эндоскопическими изменениями пищевода (собственно ГЭРБ) и без видимых повреждений слизистой оболочки (эндоскопически негативная форма (НЭРБ)) [67].

В 2006 году была предпринята попытка уточнить определение ГЭРБ, в связи с чем по результатам Монреальского консенсуса было создано "Монреальское определение и классификация гастроэзофагеальной рефлюксной болезни" [209], согласно которому ГЭРБ - это состояние, которое развивается, когда рефлюкс содержимого желудка вызывает тревожащие симптомы и/или осложнения. Термины «неэрозивная рефлюксная болезнь» и «эндоскопически негативная рефлюксная болезнь» не вошли в классификацию, хотя используются в тексте консенсуса.

Последние годы широко используется клинико-эндоскопическая классификация ГЭРБ, принятая на IX Европейской гастроэнтерологической неделе (Амстердам, 2001 г.), которая подразделяет ГЭРБ на 3 формы или стадии [22]:

1. Неэрозивная рефлюксная болезнь, которая включает ГЭРБ с катаральным эзофагитом или без эндоскопических признаков эзофагита;

2. Эрозивно-язвенная форма ГЭРБ и ее осложнения: язвы и стриктуры пищевода;

3. Пищевод Баррета.

Таким образом, около 60-65% больных ГЭРБ страдают неэрозивной формой рефлюксной болезни, 30-37% имеют рефлюкс-эзофагит [12,44]. Пищевод Баррета может быть обнаружен, по разным данным, у 3-10% больных как на фоне эрозивного эзофагита, так и на фоне НЭРБ [12,15,20,44].

По сей день ведутся дискуссии по поводу нозологической самостоятельности данных двух форм (стадий) ГЭРБ [98,99,149,162,169]. По мнению одних ученых, НЭРБ и эрозивно-язвенная ГЭРБ являются последовательными стадиями заболевания, переходящими друг в друга при прогрессировании болезни по мере истощения компенсаторных механизмов. Другие отстаивают нозологическую самостоятельность каждой из выделенных форм поражения пищевода, делая акцент на том, что НЭРБ - это отдельная форма болезни, со своими особенностями патогенеза, заключающимися в преобладании психовегетативных и моторных расстройств, имеющая вследствие отсутствия прогрессирования благоприятный прогноз и не обязательно предшествующая эрозивной ГЭРБ [26,44, 85,87,92,144,157,198].

До настоящего времени однозначно не решен вопрос о том, может ли со временем НЭРБ прогрессировать в эрозивную форму заболевания. По-видимому, какая-то часть больных НЭРБ в условиях неправильно проводимой терапии действительно может эволюционировать в эрозивный рефлюкс-эзофагит. Однако большая часть пациентов все-таки характеризуется непрогрессирующим течением [44]. Согласно современным данным эрозивно-язвенная форма ГЭРБ развивается не более чем у 10% больных НЭРБ [26,87]. По мнению академика Ивашкина В.Т., неэрозивная рефлюксная болезнь может выступать и как фаза ГЭРБ и как одна из форм ГЭРБ. Однако определяющие факторы патогенеза при НЭРБ и эрозивной ГЭРБ, рассматривающиеся ниже, различны [13,14,15].

Таким образом, вопрос о том, почему же у одних пациентов происходит развитие НЭРБ, а у других - эрозивной ГЭРБ и ее осложнений, по сей день волнует умы ученых [44]. Тем не менее, не подлежит сомнению тот факт, что в

основе патогенеза всех форм ГЭРБ лежит в первую очередь нарушение функции антирефлюксного барьера, основным морфофункциональным образованием которого является нижний пищеводный сфинктер.

1.3.2 Нарушение функции и структуры НПС в патогенезе ГЭРБ

Нарушения функции НПС, обеспечивающие доступ агрессивных субстанций из желудка и двенадцатиперстной кишки в пищевод, может реализовываться несколькими путями [13]: за счет первичного снижения давления в нижнем пищеводном сфинктере, в результате увеличения числа эпизодов преходящих расслаблений НПС, из-за полной или частичной деструктуризации НПС, например при ГПОД.

Современной науке известно много факторов, влияющих на состояние НПС [26], однако патофизиологические механизмы возникновения гипотонии и спонтанного (или преходящего) расслабления нижнего пищеводного сфинктера (ПРНПС), играющие ведущую роль в генезе заболевания, ещё не совсем расшифрованы [6,46,49]. Снижение тонуса НПС и увеличение числа ПРНПС выявляются у 80% больных ГЭРБ и коррелируют с тяжестью поражения пищевода [21].

Кроме нормальной моторной функции нижнего пищеводного сфинктера дополнительным фактором создания эффективного антирефлюксного барьера являются анатомическая целостность и нормальное расположение НПС в пределах брюшной полости. Развитие ГПОД нарушает функционирование антирефлюксного механизма, может приводить к частичной или полной деструктуризации НПС.

Частота выявления ГПОД в популяции колеблется от 3% до 33%, а в пожилом возрасте возрастает до 50%. Важно отметить, что у 50% больных она не вызывает никаких клинических проявлений и, следовательно, не диагностируется [28]. Рефлюкс при грыже пищеводного отверстия диафрагмы объясняется рядом

причин [20]: дистопия желудка в грудную полость приводит к исчезновению угла Гиса и нарушению клапанного механизма кардии (клапан Губарева), наличие грыжи нивелирует запирающее действие диафрагмальных ножек в отношении кардии, локализация НПС в брюшной полости предполагает воздействие на него положительного внутрибрюшного давления, которое в значительной степени потенцирует запирательный механизм кардии.

Отдельные исследователи не разделяют мнение о патогенетической роли ГПОД в развитии ГЭРБ. Это аргументируется тем, что лишь у 20-33% больных с ГПОД выявляется картина эзофагита. С другой стороны, ГПОД имеют только 2059% пациентов с эзофагитом [30,168].

Таким образом, разнообразные нарушения структуры и функции НПС приводящие к несостоятельности антирефлюксного барьера, обусловливают заброс агрессивного рефлюктата в пищевод, что вызывает повреждение слизистой оболочки пищевода разной степени выраженности [28].

1.3.3 Агрессивность и длительность воздействия рефлюктата в патогенезе ГЭРБ

Существует точка зрения, что первичная недостаточность НПС как результат дефекта нейромышечной регуляции имеет определяющее значение в патогенезе ГЭРБ лишь на начальной стадии формирования болезни [7,31], когда в пищеводе не выявляются эндоскопические изменения слизистой оболочки или имеет место катаральный эзофагит. По мере же прогрессирования заболевания все большее значение приобретает снижение резистентности слизистой оболочки пищевода, а также качественный состав рефлюктата [45], наличие в нем соляной кислоты, пепсина, желчных кислот, трипсина, лизолецитина и других ингредиентов.

Среди вышеперечисленных компонентов рефлюктата, соляная кислота желудочного сока на сегодняшний день признается основным фактором развития клинических и морфологических проявлений ГЭРБ, в связи с чем это заболевание

традиционно включается в группу кислотозависимых [22,27,30,43,51,52,80,115]. Нормальными показателями рН в пищеводе считаются значения от 5,5 до 7, а эпизод гастроэзофагеального рефлюкса признается патологическим в случае снижения рН в пищеводе менее 4 единиц (рН<4,0) [20,126]. О ГЭРБ, согласно данным суточной рН - метрии пищевода, правомерно говорить, если общее число кислых ГЭР за сутки превышает 50 и/или общее время снижения внутрипищеводного рН<4 (экспозиция кислоты) составляет более 4,5% от времени суток [13,126].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кайбышева, Валерия Олеговна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТРУЫ

1) Ахвердян Ю.Р. Обоснование дифференцированной тактики лечения различных форм ГЭРБ у детей, автореферат дисс. ...канд. мед. наук: 14.00.09/ Ахвердян Юрий Рубенович. - М., 2008 - 23 с.

2) Бабак О.Я. Желчный рефлюкс: современные взгляды на патогенез и лечение /О. Я. Бабак // Сучасна гастроэнтерология. - 2003. - № 1 (11). - С. 28-30.

3) Бабак О.Я., Шапошникова Ю.Н. Эзофагеальные и экстраэзофагеальные проявления ГЭРБ: основы диагностики и лечения.— Харьков: Харьк. гос. мед. Ун-т, 2005.

4) Буеверов А. О. Дуоденогастроэзофагеальный рефлюкс как причина рефлюкс-эзофагита / А.О. Буеверов, Т.Д. Лапина // Фарматека. 2006. - №1. - с. 1-5.

5) Бурков С. Г. Современные возможности терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни / С. Г. Бурков, Г. Л. Юренев // Консилиум провизорум.-2005.-No 3.- С.4-7.

6) Васильев Ю. В. Координакс в терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни / Ю. В. Васильев // Российский гастроэнтерологический журнал. 1998. № 3. С. 23-26.

7) Васильев Ю.В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: патогенез, диагностика, медикаментозное лечение / Ю. В. Васильев // Consilium Medicum.-2002.-№ 1 -С. 5-10.

8) Годжелло Э. А. Пищевод Баррета и аденокарционома пищевода: эндоскопическая диагностика и лечение / Э. А. Годжелло, Ю.И. Галлингер // Рос. онкол. журн. - 2000. - No 6. - С. 50-52.

9) Джахая Н.Л. Отдаленные результаты лечения ГЭРБ. автореферат дисс. ... канд. мед. наук:14.01.28 / Джахая Натия Леонтьевна. - М. 2013. - 24 с.

10) Исаков В.А. Новая парадигма ГЭРБ и длительная терапия ингибиторами протонного насоса / В. А. Исаков // Экспер. и клин, гастроэнтерол.— 2006, No 4.— С. 53—58.

11) Ивашкин В. Т. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения / В. Т. Ивашкин, T.JI. Лапина //Литерра-2006.-1046 с.

12) Гастроэнтерология: национальное руководство / под ред. В.Т. Ивашкина, Т.Л. Лапиной. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 700с. 616.3 Г22

13) Ивашкин В.Т. Болезни пищевода. Патологическая физиология, клиника, диагностика, лечение/ В. Т. Ивашкин, А. С. Трухманов.— М.: ТриадаХ, 2000.— 180 с.

14) Ивашкин В.Т. Рекомендации по обследованию и лечению больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью: пособие для врачей/ В.Т Ивашкин, А. А. Шептулин, А. С. Трухманов и др. - М., 2005.

15) Ивашкин В.Т. Диагностика и лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: пособие для врачей / В.Т. Ивашкин, A.A. Шептулин, A.C. Трухманов и др. - Москва. - 2010 г.

16) Ивашкин В.Т. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: клинические и фармакологические аспекты / В.Т. Ивашкин, Ю.О. Шульпекова// Русский медицинский журнал - 2002. - Т. 10. - № 4. - С. 200

17) Исаков В.А. Эпидемиология ГЭРБ: Восток и Запад./ В.А. Исаков// Клиническая и экспериментальная гастроэнтерология. - 2004. — Т. 5. — С. 2-6.

18) Исаков В.А. Анализ распространенности изжоги: национальное эпидемиологическое исследование взрослого городского населения (АРИАДНА)/ В.А., Исаков, С.В. Морозов, Е.С. Ставраки и др. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. -2008. -№ 1. -С. 20-30.

19) Кайбышева В.О. Результаты многоцентрового наблюдательного исследования по применению международного опросника GERD Q для диагностики гастроэзофагеальной рефлюксной болезни/ В.О., Кайбышева.,

Ю.А. Кучерявый, A.C. Трухманов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии колопроктологии - 2013 - №5.

20) Калинин A.B. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: Методические указания. /А. В. Калинин - М.: ГИУВ МО РФ, 2004, 40 с.

21) Каприн А.Д. Состояние онкологической помощи населению России в 2012 году / А.Д. Каприн, В.В. Старинский, Г.В. Петрова -М.: ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена Минздравсоцразвития России», 2011.- 260 с

22) Кардашева С.С. Клиника и морфология гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в процессе лечения ингибиторами протонной помпы, автореферат дисс. ... канд. мед. наук: 14.00.47 / Кардашева Светлана Станиславовна- М., 2007.-24 с.

23) Кардашева С.С. Развитие дисплазии и рака при эзофагите и пищеводе Баррета:клинико-морфологические параллели / С.С. Кардашева, Е.А. Коган, В.Т. Ивашкин и др. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии колопроктологии - 2006. - Т. 16, № 3. - С. 4-11.

24) Курилович С.А. Эпидемиология заболеваний органов пищеварения в Западной Сибири / С.А. Курилович, В.О. Решетников - Новосибирск, 2000. — 165 с.

25) Лазебник Л.Б. Современное понимание гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: от Генваля к Монреалю / Л.Б. Лазебник, Д.С. Бордин, A.A. Машарова // Экспер. и клин, гастроэнтерол.- 2007.-No 5.- С. 4-10.

26) Лазебник Л.Б. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: эпидемиология, клинические аспекты, вопросы лечения / Л.Б. Лазебник, Ю.В. Васильев, И.В. Мананников // Справочник поликлинического врача. - 2005. - № 3.

27) Маев И.В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь / И.В. Маев // Р Русский медицинский журнал -2002. -№3.- С.43-46

4 1

28) Маев И.В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: учебно-методическое пособие./ Маев И.В., Вьючнова Е.С., Лебедева Е.Г. и др. - М.: ВУНЦМЗ РФ, -2000.

29) Маев И.В., Самсонов А.А., Андреев Н.Г. Симптом изжоги: привычный дискомфорт или серьезная проблема? / И.В. Маев, А.А. Самсонов, Н.Г. Андреев // Фарматека. - 2011. - No 10.

30) Мохаммед А.О. Клинико-патогенетические аспекты гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и ее дифференцированная терапия, автореферат дисс. ... канд. мед. наук: 14.00.05/ Мохаммед Абдулазиз Омер - Ростов на Дону., 2006.

31) Осадчук М.А. Особенности гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у лиц молодого возраста / М.А. Осадчук, С.Ф. Усик, И.Н. Юрченко. // Клиническая медицина : Ежемесячный научно-практический журнал. - 2005. - Т.83, N3. - С. 61-65

32) Осипенко М. Ф. Пищевод Барретта-современное состояние проблемы / Осипенко М. Ф., Бикбулатова Е.А., Жук Е.А. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии колопроктологии - 2007. - №. 4. - С. 11.

33) Пасечников В.Д. Функциональная изжога - проявление неэрозивной рефлюксной болезни или нарушение висцерального восприятия в пищеводе?/ В.Д. Пасечников // Consilium Medicus.— 2003.— Т. 5, No 6.— С. 312—318.

34) Пасечников В.Д., Ковалева Н.А. Возможности внутрипищеводной манометрии в диагностике рефлюкс-эзофагита.// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 1997, № 4, с. 33 - 36.

35) Пинчук Т.П. Рефлюкс-эзофагит: динамика моторной функции пищевода согласно результатам эзофагоимпедансометрии / Пинчук Т.П., Абакумов М.М., Погодина А.Н. и др // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии колопроктологии - 2003 -№2 - с 64-69.

36) Пирогов С.С. Эндоскопические методики в уточняющей диагностике и лечении больных с пищеводом Барретта : автореф. дис. канд. мед. наук: 14.00.14 / Пирогов Сергей Сергеевич - М, 2010 - 31 с.

37) Саблин O.A. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и ее внепищеводные проявления: клинико-диагностическое значение двигательных дисфункций верхних отделов пищеварительного тракта: дис. ... д-ра мед. наук: 14.01.28 / Саблин Олег Александрович— СПб, 2004.— 316 с.

38) Секарева Е.В. Клинико-патогенетические особенности гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, ассоциированные с хроническим гастритом, автореферат дисс. ... канд. мед. наук: 14.00.05 / Секарева Елена Валерьевна. - М. - 2009. -29 с.

39) Сторонова O.A. Структурные и метаболические характеристики загрудинной боли эзофагогенного происхождения, автореф дис. ... канд. мед. наук: 14.01.28 / Сторонова Ольга Андреевна - М., 2011 - 24 с.

40) Сторонова O.A. Нарушения пищеводного клиренса при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и возможности их коррекции/ Сторонова O.A., Трухманов A.C., Джахая H.JL, и др. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии колопроктологии. - 2012. - Т. XXII. № 2. - С. 14-21.

41) Ткач С.М. Современные взгляды на особенности клинических проявлений, диагностику и лечение неэрозивной гасроэзофагеальной рефлюксной болезни. / Ткач С.М, Кузенко Ю.Г. //Сучасна гастроентеролопя - 2006. - No 4 (30).

42) Трухманов A.C. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: клиника, диагностика, лечение. // БОП.— 2001.— No 1, Т. 3.

43) Трухманов A.C. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: клинические варианты, прогноз, лечение, автореф. дис. ...д-ра мед. наук: 14.00.05 / Трухманов Александр Сергеевич- М., 2008. - 41 с.

44) Трухманов А.С. Неэрозивная рефлюксная болезнь с позиций современной гастроэнтерологии: клинические особенности и влияние на качество жизни пациентов / Трухманов А.С., Маев И.В. // Русский медицинский журнал.— 2004.—Т. 12, No 23.—С. 1344—1348.

45) Успенский Ю.П. Патогенетические основы дифференцированной тактики лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. / Успенский Ю.П., Ткаченко Е.И. //Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2009. -№2. - стр. 104-114.

46) Циммерман Я. С. Гастроэзофагельная рефлюксная болезнь: патогенез, клиника, диагностика и лечение / Циммерман Я. С., Вологжанина JI. Г. // Клиническая медицина.- 2005. - Т.83- N9.

47) Шептулин А.А. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь / А.А. Шептулин // Concilium medicum.— 2000.— Т. 2, No 7.— С. 32—37.

48) Шептулин А.А. Новая система оценки клинических симптомов гастроэзофагеальной рефлюксной болезни/ Шептулин А.А.//Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии колопроктологии. - 2008. - Т. 18. - №4. - С.23-27.

49) Шептулин А.А. Современные представления о патогенезе, диагностике и лечении рефлюкс-эзофагита / Шептулин А.А., Хромов В.Л., Санкина Е.А. //Клиническая медицина. - 1995. - №6. - С. 11-14.

50) Altomare A. Gastrointestinal sensitivity and gastroesophageal reflux disease./ Altomare A, Guarino MP, Emerenziani S, et al. // Ann N Y Acad Sci. - 2013 Oct -1300- p. 80-95

51) Ashem S.R. Endoscopy-negative gastroesophageal reflux disease: the hypersensitive esophagus / Ashem S.R. // Gastroenterol. Clin. North. Am. — 1999. -Vol. 28.-P.893-904.

52) Avidan B. Acid Reflux Is a Poor Predictor for Severity of Erosive Reflux Esophagitis / Avidan B., Sonnenberg A., Schnell T.G., et al. // Dig. Dis. Sei. -2002.- Vol. 47 - P. 2565-2673.

53) Bachir GS. Effect of perfusion of bile salts solutions into the oesophagus of hiatal hernia patients and controls. / Bachir GS, Collis JL.// Thorax - 1976. - Vol. 31- P. 271-277.

54) Bachir GS. Diagnosis of incipient reflux esophagitis: a new test. / Bachir GS, Leigh-Collis J, Wilson P, et al. // South Med J - 1981.- Vol. 74- p.1072-1074.

55) Bhat YM, Bielefeldt K. Capsaicin receptor (TRPV1) and non-erosive reflux disease / Bhat YM, Bielefeldt K// Eur J Gastroenterol Hepatol - 2006. - Vol. 18-p.263-270.

56) Burnat G. Bile acids are multifunctional modulators of the Barrett's carcinogenesis. / Burnat G, Majka J, Konturek PC // J Physiol Pharmacol - 2010. -61-p.l85-192.

57) Camilleri M. Visceral perception in gastroenterology/ Camilleri M., Fried M., Thumshirn M. // Gut. - 2002.- Vol. 51.

58) Capello A. Bile acid-stimulated expression of the farnesoid X receptor enhances the immune response in Barrett esophagus/ Capello A, Moons LM, Van de Winkel A, et al// Am J Gastroenterol - 2008. - Vol. 103- p. 1510-1516.

59) Carlsson R. Relationship between symptoms, endoscopic findings and treatment outcome in reflux esophagitis (abstract)/ Carlsson R., Frison L., Lundell L. et al. // Gastroenterol.— 1996.— Vol. 110 — P. All.

60) Champion G. Duodenogastroesophageal reflux: relationship to pH and importance in Barrett's esophagus/ Champion G, Richter JE, Vaezi MF, et al. // Gastroenterology - 1994. - Sep. -107(3) p.747-754.

61) Conchillo JM. Acid and non-acid reflux patterns in patients with erosive esophagitis and non-erosive reflux disease (NERD): a study using intraluminal

impedance monitoring. / Conchillo JM, Schwartz MP // Dig Dis Sei. - 2008. -Jun;53(6)- p.1506-1512.

62) Cook M.B. A systematic review and meta-analysis of the sex ratio for Barrett's esophagus, erosive reflux disease, and nonerosive reflux disease/ Cook M.B., Wild C.P., Forman D. // Am. J. Epidemiol. - 2005. - Vol. 11. - P. 1050-1061.

63) Cuomo R. Analysis of ambulatory duodenogastroesophageal reflux monitoring. / Cuomo R, Koek G, Sifrim D, et al // Dig Dis Sei. 2000 Dec; 45(12):2463-p. 9.

64) Delia Casa D. Tool for the diagnosis and management of gastroesophageal reflux disease in primary care / Delia Casa D, Missale G, Cestari R. GerdQ // Recenti Prog Med. -2010. - Mar; 101(3)- p.l 15-117.

65) Dent J. From 1906 to 2006 — a century of major evolution of understanding of gastroesophageal reflux disease/ Dent J. // Aliment. Pharmacol. Therapeut.— 2006.—Vol. 24 (9).—P. 1269—1281.

66) Dent J. Roles of gastric acid and pH in the pathogenesis of gastroesophageal reflux disease / Dent J.// Scand. J. Gastroenterol. - 1994. - Vol.29 (suppl.201). -P.55-61.

67) Dent J. An evidence-based apprisal of reflux disease management - the Genval Workshop Report / Dent J., Brim J., Fendric AM. et al. // Gut. - 1999. -V.44 (suppl. 2). - Sl-p.16.

68) Dent J. Epidemiology of gastro-oesophageal reflux disease: a systematic review/ Dent J., El-Serag H.B., Wallander M.A. et al. // Gut - 2005. - 54 - p.710-717.

69) Dent J. Accuracy of the diagnosis of GORD by questionnaire, physicians and a trial of proton pump inhibitor treatment: the Diamond Study / Dent J, Vakil N, Jones R, et al // Gut. -2010. - Jun- 59(6)- p.714-721.

70) Dent J. Validation of the reflux disease questionnaire for the diagnosis of gastroesophageal reflux disease in primary care / Dent J, Vakil N, Jones R, Reimitz P-E, Schöning U, Hailing K et al. // Gut - 2007. - 56 Suppl 111:328.

71) Desai TK. The incidence of esophageal adenocarcinoma in Barrett's esophagus has been overestimated. / Desai TK, Singh J, Samala N, et al. // Am J Gastroenterol -2011.- Jul. -106(7) -p.1364-1365

72) DiMarino AJ. Clinical relevance of esophageal and gastric pH measurements in patients with gastroesophageal reflux disease (GERD)/ DiMarino AJ Jr, Cohen S. // Curr Med Res Opin. - 2005. - Jan. - 21(1)- p. 27-36.

73) Dixon M.F. Bile reflux gastritis and Barrett's esophagus: Further evidence of a role for duodenogastroesophageal reflux?/ Dixon M.F., Axon A.T.R. // Gut.— 2001.—Vol. 49.—P. 359—363.

74) Dixon MF. Bile reflux gastritis and Barrett's oesophagus: further evidence of a role for duodenogastro-oesophageal reflux?/ Dixon MF, Neville PM, Mapstone NP, et al. // Gut. -2001.- Sep; 49(3) - p.359-63.

75) Drossman D. Rome III. The functional gastrointestinal disorders/ Drossman D. Rome III // 3rd ed. McLean, VA: Degnon Associates, Inc., - 2006. - p.369-418.

76) Dubais A. What is the correlation between gastric secretory volume and reflux frequency? / Dubais A. Ed. by R. Giuli. J-P. Galmiche. G. Jamieson, C. Scarpignato.// The Esophagogastric Junction. - Paris - 1998. - P.416-419

77) Duggan SP. An integrative genomic approach in oesophageal cells identifies TRB3 as a bile acid responsive gene, downregulated in Barrett's oesophagus, which regulates NF-kappaB activation and cytokine levels / Duggan SP, Behan FM, Kirca M, et al. // Carcinogenesis. - 2010. - Vol. 31- p. 936-945.

78) Dvorak K, Payne CM, Chavarria M, et al. Bile acids in combination with low pH induce oxidative stress and oxidative DNA damage: relevance to the pathogenesis of Barrett's oesophagus / Dvorak K, Payne CM, Chavarria M, et al. // Gut. - 2007. Jun.-56(6)- p.763-771.

79) Dvorakova K, Payne CM, Ramsey L, et al. Apoptosis resistance in Barrett's esophagus: ex vivo bioassay of live stressed tissues. Am J Gastroenterol 2005. Vol. 100: p. 424-431.

80) Egan L.J., Myhre G.M., Mays D.C., et al. CYP2C19 pharmacogenetics in the clinical use of proton-pump inhibitors for gastro-oesophageal reflux disease: variant alleles predict gastric acid suppression, but not oesophageal acid exposure or reflux symptoms // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2003.- Jun 15; 17(12).- P.1521-1528.

81) Elhak NG. Duodenogastroesophageal reflux: results of medical treatment and antireflux surgery/ Elhak NG, Mostafa M, Salah T, et al. // Hepatogastroenterology. - 2008. - Jan-Feb;55(81)- p.120-126.

82) El-Serag HB. Proton pump inhibitors are associated with reduced incidence of dysplasia in Barrett's esophagus/ El-Serag HB, Aguirre TV, Davis S, et al. // Am J Gastroenterol. - 2004. - Vol. 99- p. 1877-1883.

83) Farre R. Acid and weakly acidic solutions impair mucosal integrity of distal exposed and proximal non-exposed human oesophagus/ Farre R, Fornari F, Blondeau K, et al.// Gut.- 2010. - Vol. 59: p. 164-169.

84) Farre R. Short exposure of oesophageal mucosa to bile acids, both in acidic and weakly acidic conditions, can impair mucosal integrity and provoke dilated intercellular spaces/ Farre R, van Malenstein H, De Vos R et al. // Gut. - 2008. -Vol. 5-p. 1366-1374.

85) Fass R. Distinct phenotypic presentations of gastroesophageal reflux disease: a new view of the natural history./ Fass R. // Dig Dis. - 2004. - 22(2)- p. 100-107.

86) Fass R. Epidemiology and pathophysiology of symptomatic gastroesopageal reflux disease / Fass R. // Am. J. Gastroenterol.— 2003.— Vol. 98.— P. 2—7.

87) Fass R. Non-erosive reflux disease (NERD) and erosive esophagitis~a spectrum of disease or special entities? / Fass R. // Z Gastroenterol. - 2007. - Nov;45(l 1) p.l 156-1163.

88) Fass R. Proton pump inhibitor failure. What are the therapeutic options? / Fass R. // Am J Gastroenterol. - 2009. - 104: S33- p.8.

89) Fass R. Symptom assessment tools for gastroesophageal reflux disease (GERD) treatment./ Fass R. // J Clin Gastroenterol. - 2007. - May-Jun;41(5) - p.437-44.

90) Fass R. Nonerosive reflux disease-current concepts and dilemmas / Fass R., Fennerty M.B., Vakil N. // Amer. J. Gastroenterol. - 2001. - Vol.96. - P.303-314.

91) Fass R. Omeprazole 40 mg once a day is equally effective as lansoprazole 30 mg twice a day in symptom control of patients with gastro-oesophageal reflux disease (GERD) who are resistant to conventional-dose lansoprazole therapy - a prospective, randomized, multicentre study.// Fass R, Murthy U, Hayden CW, et al. // Aliment Pharmacol Ther. - 2000. - 14- p. 1595-1603.

92) Fass R. Gastroesophageal reflux disease-should we adopt a new conceptual framework? / Fass R, Ofman JJ. // Am J Gastroenterol. - 2002. - Aug;97(8):1901-9.

93) Fass R. Systematic review: proton pump inhibitor failure in gastro-oesophageal reflux disease -where next? / Fass R, Shapiro M, Dekel R, et al. // Aliment Pharmacol Ther. - 2005. - Vol. 22- p.79-94.

94) Fass R. Management of heartburn not responding to proton pump inhibitors. / Fass R, Sifrim D. // Gut. - 2009. - Vol. 58- p. 295-309.

95) Fass, R. Barrett's oesophagus: Optimal strategies for prevention and treatment / Fass, R., Sampliner, R. E. //Drugs. - 2003. - Vol. 63(6)- p. 555-564.

96) Fein M. Is duodeno-gastro-esophageal reflux just a bystander of acid reflux?/ Fein M, Fuchs KH, Freys SM, et al. // Zentralbl Chir. - 2002. - Dec; 127(12) -p.1068-1072.

97) Fitzgerald RC. Genetics and prevention of oesophageal adenocarcinoma./ Fitzgerald RC. // Recent Results Cancer Res. -2005. - Vol. 166- p.35-46.

98) Frazzoni M. Pathophysiological characteristics of the various forms of gastro-oesophageal reflux disease. Spectrum disease or distinct phenotypic presentations? / Frazzoni M, Manno M, De Micheli E, et al. // Dig Liver Dis. - 2006. - Sep;38(9) -p.643-648.

99) Fry LC. Functional heartburn, nonerosive reflux disease, and reflux esophagitis are all distinct conditions - a debate/ Fry LC, Monkemuller K, Malfertheiner P.// Con. Curr GERD Rep - 2007. - Vol. 1 -p. 267-272.

100) Galmiche JP. Esophageal pH monitoring. In: Scarpignato C., Galmiche J.P., eds. Functional evaluation in esophageal disease / Galmiche JP., Scarpignato C. // Front. Gastrointest. Res. - 1994. - Vol.22. - P.71-108

101) GadEl-Hak NA. Bile reflux measurement and its contribution to the severity of reflux esophagitis./ GadEl-Hak NA, El-Hemaly M, Hamdy E, et al.// Saudi J Gastroenterol. - 2007. - Oct-Dec; 13(4)- p.180-186.

102) Gasiorowska A. Comparison of the degree of duodenogastroesophageal reflux and acid reflux between patients who failed to respond and those who were successfully treated with a proton pump inhibitor once daily./ Gasiorowska A, Navarro-Rodriguez T.H Am J Gastroenterol. - 2009.- Aug;104(8):2005-p.l3. -Epub 2009 Jun 2.

103) Gerson L.B. Esophageal and gastric pH in patients with gastroesophageal reflux disease and Barrett's esophagus treated with proton pump inhibitors / Gerson L.B., Boopari V., Ullah N., et al. // Gastroenterology. - 2004; 126(suppl 2):A- p.57.

104) Goldman A. Protective effects of glycoursodeoxycholic acid in Barrett's esophagus cells./ Goldman A, Condon A, Adler E, et al.// Dis Esophagus.- 2010.-; Vol. 23- p. 83-93.

105) Grossi L. Transient lower esophageal sphincter relaxations and gastroesophageal reflux episodes in healthy subjectsand GERD patients during 24 hours./ Grossi L, Ciccaglione AF, Travaglini N, et al.// Dig Dis Sci. - 2001.- Apr;46(4) - p.815-821.

106) Gutschow CA. NERD, GERD, and Barrett's esophagus: role of acid and non-acid reflux revisited with combined pH-impedance monitoring./ Gutschow CA, Bludau M, Vallbôhmer D, et al// Dig Dis Sci.- 2008. -Dec;53(12)- p.3076-3081.

107) Hak NG. Acid and bile reflux in erosive reflux disease, non-erosive reflux disease and Barrett's esophagus.Hepatogastroenterology./ Hak NG, Mostafa M, Salah T, et al. //- 2008.- Mar-Apr; 55(82-83) - P442-447.

108) Han SH. Transient lower esophageal sphincter relaxation and therelated esophageal motor activities./ Han SH, Hong SJ// Korean J Gastroenterol. - 2012. -Mar;59(3):205- p.10.

109) Hao Y. Gene expression changes associated with Barrett's esophagus and Barrett's-associated adenocarcinoma cell lines after acid or bile salt exposure. / Hao Y, Triadafilopoulos G, Kim JH, et al.// BMC Gastroenterol. - 2007. - Vol. 7 - p.24.

110) Henke CJ. Work loss costs due to peptic ulcer disease and gastroesophageal reflux disease in a health maintenance organization. /Henke CJ, Levin TR, Henning JM, et al //Am J Gastroenterol - 2000. - Vol. 95:p.788-792.

111) Herzog D. Is alkaline gastroesophageal reflux an etiology for esophagitis?/ Herzog D// Z Gastroenterol.- 1997. - Dec;35(12) - p.1093-1100.

112) Hirano I. Review article: modern technology in the diagnosis of gastroesophageal reflux disease-Bilitec, intraluminal impedance and Bravo capsule pH monitoring. / Hirano I.// Aliment Pharmacol Ther. - 2006. - Mar; 23 Suppl 1. -p.12- 24.

113) Hong J. Bile acid reflux contributes to development of esophageal adenocarcinoma via activation of phosphatidylinositol-specific phospholipase Cgamma2 and NADPH oxidase NOX5-S./ Hong J, Behar J, Wands J, et al.// Cancer Res. -2010. - Vol. 70.-p. 1247-1255.

114) Hong J. Role of a novel bile acid receptor TGR5 in the development of oesophageal adenocarcinoma./ Hong J, Behar J, Wands J, et al// Gut. - 2010. - Vol. 59-p. 170-80.

115) Hunt R.H. The relationship between the control of pH and healing and symptom relief in gastroesophageal reflux disease / Hunt R.H // Aliment. Pharmacol. Ther. -1995. - Vol.9 (suppl.I). - P.3-7.

116) Iftikhar SH. Alkaline gastro-oesophageal reflux: dual probe pH monitoring./ Iftikhar SH, Ledingham S, Evans DF, et al.// Gut.-1995.- Vol. 37 - p. 465-470.

117) Iftikhar SH. Bile reflux in columnar-lined Barrett's oesophagus. / Iftikhar SH, Ledingham S,Steele RJC, et al //Ann R Coll Surg Engl - 1993.- Vol. 75. - p.411-416.

118) Iwakiri K, Tanaka Y, Kawami N, et al. Pathophysiology of gastroesophageal reflux disease: motility factors (in Japanese)./ wakiri K, Tanaka Y, Kawami N, et al.// Nippon Rinsho - 2007.- Vol. 65,- p. 829-835.

119) Jaiswal K. Bile salt exposure increases proliferation through p38 and ERK MAPK pathways in a non-neoplastic Barrett's cell line. / Jaiswal K, Lopez-Guzman C, Souza RF, et al.//Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. - 2006,- Vol. 290 -P. 335-342.

120) Jankowski JA. Management of oesophageal adenocarcinoma - control of acid, bile and inflammation in intervention strategies for Barrett's oesophagus. /Jankowski JA, Anderson M.//Aliment Pharmacol Ther.- 2004. - 0ct;20 Suppl 5.- P.71-80;

121) Jankowski JA. Molecular evolution of the metaplasia-dysplasia-adenocarcinoma sequence in the esophagus/ Jankowski JA, Wright NA, Meltzer SJ, et al.//Am J Pathology - 1999 - V. 154 - №4 - P.965-973.

122) Jiang ZR. Influence of acid and bile acid on ERK activity, PPARc expression and cell proliferation in normal human esophageal epithelial cells./ Jiang ZR, Gong J, Zhang ZN, et al.// World J Gastroenterol - 2006.-Vol.12 -P. 2445-2449.

123) Jie Hong. Bile Acid Reflux Contributes to Development of Esophageal Adenocarcinoma via Activation of Phosphatidylinositol-Specific Phospholipase Cy2 and NADPH Oxidase NOX5-S. / Jie Hong, Jose Behar, Jack Wands, et al.// Cancer Res - Published Online - First January 19, 2010.

124) Jones RH. Irritable bowel syndrome, gastro-oesophageal reflux, and bronchial hyper-responsiveness in the general population./ Jones RH, Kennedy TM, Hungin AP, O'flanagan H, Kelly P.// Gut. - 1998 - Dec;43(6)- P.770-4.

125) Jones R. Development of the GerdQ, a tool for the diagnosis and management of gastro-oesophageal reflux disease in primary care./ Jones R, Junghard O, Dent J,

Vakil N, Hailing K, Wernersson B, Lind T. // Aliment Pharmacol Ther. -2009.- Nov 15;30(10)- p.1030 -1038.

126) Jamieson JR, Stein HJ, DeMeester TR. Ambulatory 24-h esophageal pH monitoring: normal values, optimal thresholds, specificity, sensitivity, and reproducibility ./Jamieson JR, Stein HJ, DeMeester TR., et al.// Am J Gastroenterol. 1992 Sep;87(9): 1102-11.

127) Kao CH. Evidence for decreased salivary function in patients with reflux esophagitis./ Kao CH, Ho YJ, ChangLai SP, et al.// Digestion. - 1999.- Vol. 60(3) p.191-195.

128) Kauer WK. Does duodenal juice reflux into the esophagus of patients with complicated GERD? Evaluation of a fiberoptic sensor for bilirubin. / Kauer WK, Burdiles P, Ireland AP, et al. //Am J Surg. - 1995. - Jan;169(l) - P.98-104.

129) Kauer WK. Mixed reflux of gastric and duodenal juices is more harmful to the esophagus than gastric juice alone. The need for surgical therapy re-emphasized. / Kauer WK, Peters JH, DeMeester TR, et al.//Ann Surg. - 1995. - Oct; 222(4) -P. 525-533.

130) Kauer WK. Bile reflux in the constellation of gastroesophageal reflux disease. / Kauer WK, Stein HJ.// Thorac Surg Clin. - 2005.- Aug; 15(3).- P 335-340.

131) Kauer WK. Role of acid and bile in the genesis of Barrett's esophagus. / Kauer WK, Stein HJ.// Chest Surg Clin N Am. - 2002.- Feb;12(l).-P.39-45.

132) Kauer WK. Emerging concepts of bile reflux in the constellation of gastroesophageal reflux disease. / Kauer WK, Stein HJ// J Gastrointest Surg. - 2010 Feb; 14 Suppl 1:S9-16. Epub 2009 Sep 12.

133) Kaur BS. Bile salts induce or blunt cell proliferation in Barrett's esophagus in an acid-dependent fashion./ Kaur BS, Ouatu-Lascar R, Omary MB, et al. // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol - 2000. - Vol.278- P. 1000-1009,

134) Kaur BS. Triadafilopoulos G. Acid- and bile-induced PGE(2) release and hyper-proliferation in Barrett's esophagus are COX-2 and PKC-epsilon dependent./ Kaur BS// Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. - 2002- Vol.283 - p.327-334.

135) Kawabe A. Production of prostaglandin E2 via bile acid is enhanced by trypsin and acid in normal human esophageal epithelial cells. / Kawabe A, Shimada Y, Soma T, et al. // Life Sci. - 2004 Vol.75 - p. 21-34.

136) Koek GH. Effect of the GABAB agonist baclofen in patients with symptoms and duodenogastroesophageal reflux refractory to proton pump inhibitors. / Koek GH, Sifrim D, Lerut T, et al.// Gut. - 2003. - Vol.52 - p. 1397-1402.

137) Koek GH. Multivariate analysis of the association of acid and duodeno-gastro-oesophageal reflux exposure with the presence of oesophagitis, the severity of oesophagitis and Barrett's oesophagus./ Koek GH, Sifrim D, Lerut T, et al// Gut. -2008 -Aug;57(8).- p. 1056-1064

138) Koek GH. The role of acid and duodenal gastroesophageal reflux in symptomatic GERD. / Koek GH, Tack J, Sifrim D, et al // Am J Gastroenterol. - 2001. - Jul;96(7) - p.2033-2040.

139) Krarup AL. Randomised clinical trial: the efficacy of a transient receptor potential vanilloid 1 antagonist AZD1386 in human oesophageal pain./ Krarup AL, Ny L, Astrand M, et al.// Aliment Pharmacol Ther. - 2011. - May;33(10) - p.1113-1122.

140) Krarup AL. Randomized clinical trial: inhibition of the TRPV1 system in patients with nonerosive gastroesophageal reflux disease and a partial response to PPI treatment is not associated with analgesia to esophageal experimental pain. / Krarup AL, Ny L, Gunnarsson J, Hvid-Jensen F, et al. // Scand J Gastroenterol.- 2013.-Mar;48(3)- p. 274-84.

141) Kunsch S. Prevalence of a pathological DGER (duodeno-gastric-oesophageal reflux) in patients with clinical symptoms of reflux disease. / Kunsch S, Linhart T, Fensterer H, et al.// Z Gastroenterol. - 2008.- May;46(5) - p.409-414.

142) Kunsch S. Impact of pantoprazole on duodeno-gastro-esophageal reflux (DGER)./ Kunsch S, Neesse A, Linhart T.//Z Gastroenterol.- 2009. - Mar;47(3)-p.277-282. Epub 2009 Mar 11.

143) Kono K. Trypsin activity and bile acid concentrations in the esophagus after distal gastrectomy./ Kono K, Takahashi A, Sugai H, et al// Dig Dis Sei. - 2006. -Vol. 51-p. 1159-1164.

144) Labenz J. Prospective follow-up data from the ProGERD study suggest that GERD is not a categorical disease./ Labenz J, Nocon M, Lind T, et al.// Am J Gastroenterol - 2006. Vol. 101- p.2457- 2462.

145) Li M. Aspirin induction of apoptosis in esophageal cancer: a potential for chemoprevention. / Li M, Lotan R, Levin B, et al.// Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 2000. - Vol. 9 - p.545-549.

146) Li Y. Colocalization of MnSOD expression in response to oxidative stress. / Li Y, Reuter NP, Li X, et al.// Mol Carcinog. - 2010. - Vol. 49. P. 44-53.

147) Lim L.G. Gastroesophageal reflux disease at the turn of millennium/ Lim L.G., Ho K.Y. // World J. Gastroenterol.— 2003.— Vol. 9 (10).— P. 2135—2136.

148) Liker H. Managing gastroesophageal reflux disease in primary care: the patient perspective./ Liker H, Hungin P, Wiklund I. // J Am Board Fam Pract. 2005; 18:393400.

149) Locke GR. Natural history of nonerosive reflux disease. Is all gastroesophageal reflux disease the same? What is the evidence? / Locke GR.// Gastroenterol Clin North Am.- 2002.- Dec;31(4 Suppl).-P.59-66.

150) Locke G.R. Prevalence and clinical spectrum of gastroesophageal reflux: a populationbased study in Olmsted Country, Minnesota / Locke G.R., Talley N.J. et al. // Gastroenterol.— 1997.— Vol. 112.— P. 1448—1456

151) Long JD. Nonerosive reflux disease: a pathophysiologic perspective. / Long JD, Orlando RC.// Curr Gastroenterol Rep. - 2008. - Jun; 10(3)-P.200-207.

152) Lukanich JM. Epidemiological review./ Lukanich JM. Section III Semin Thorac Cardiovasc Surg. - 2003. - Apr; 15(2) - p. 158-166.

153) Lundell LR. Endoscopic assessment of oesophagitis: clinical and functional correlates and further validation of the Los Angeles classification. / Lundell LR, Dent J, Bennett JR, et al.// Gut. - 1999. Vol. 45 - p. 172-180.

154) Mabrut JY. Duodenogastric and gastroesophageal bile reflux./ Mabrut JY, Collard JM, Baulieux J.// J Chir (Paris). 2006. - Nov-Dec; 143(6) - p.355-365.

155) Mainie I. Acid and nonacid reflux in patients with persistent symptoms despite acid suppressive therapy. A multicentre study using combined ambulatory impedance-pH monitoring. / Mainie I, Tutuian R, Shay S, et al. // Gut. - 2006 -Published Online First: 23 March 2006.

156) Martinez S. Nonerosive reflux disease (NERD) — is it really just a mild form of gastroesop hageal reflux disease / Martinez S., Malagon I., Garewal H. et al. // Gastroenterol — 2001.— Vol. 120 (Suppl.l).— P. A424.

157) McDougall N.I. Natural history of reflux oesophagitis: a 10-year follow up of its effect on patient symptomatology and quality of life / McDougall N.I., Johnston B.T., Kee F. et al.// Gut.— 1996.— Vol. 38.— P. 481^86.

158) McQuaid KR. Systematic review: the role of bile acids in the pathogenesis of gastro-oesophageal reflux disease and related neoplasia./ McQuaid KR, Laine L, Fennerty MB, et al.// Aliment Pharmacol Ther.- 2011. - Jul;34(2)- p.146-165.

159) Modlin IM. Vevey NERD Consensus Group. Diagnosis and management of non-erosive reflux disease. / Modlin IM, Hunt RH, Malfertheiner P, et al. //Digestion. 2009. -Vol.80(2) - p.74-88.

160) Nakos A. The histological and immunohistochemical aspects of bile reflux in patients with gastroesophageal reflux disease./ Nakos A, Kouklakis G, Pitiakoudis M, et al. // Gastroenterol Res Pract. - 2011; 2011:905872. Epub 2011 Jul24.

161) Nason KS. Gastric fluid bile concentrations and risk of Barrett's esophagus. Interact Cardiovasc/ Nason KS, Farrow DC, Haigh G, et al. // Thorac Surg. - 2007. -Jun; 6(3) - p.304-307. Epub 2007 Feb 8.

162) Navarro-Rodríguez T. Functional heartburn, nonerosive reflux disease, and reflux esophagitis are all distinct conditions - a debate / Navarro-Rodríguez T, Fass R.// Pro. Current GERD Rep. - 2007. - Vol. 1- p. 259-266.

163) Nehra D. Assessment of combined bile acid and pH profiles using an automated sampling device in gastro-oesophageal reflux disease./ Nehra D, Howell P, Pye JK, et al.// Br J Surg . - 1998. - Vol. 85- p. 134-137.

164) Nehra D. Toxic bile acids in gastro-oesophageal reflux disease: influence of gastric acidity./ Nehra D, Howell P, Williams CP, et al.// Gut.- 1999. - Vol. 44 -p.598-602.

165) Nguyen DM. Medication usage and the risk of neoplasia in patients with Barrett's esophagus./ Nguyen DM, El-Serag HB, Henderson L, et al.// Clin Gastroenterol Hepatol. - 2009. Vol.7-P. 1266-1268.

166) Nishioka K. Bile acid promotes the proliferation of squamous cell carcinoma of the esophagus, independent of its inducing COX-2 expression. / Nishioka K, Doki Y, Miyata H, et al. //J Surg Res. -2006. - Voll32 - p.130-135.

167) Ofman J.J. The clinical and economic impact of competing management strategies for gastro-esophageal reflux disease/ Ofman J.J., Dorn G.H., Fennerty M.B. et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2002;16. -P.61-73.

168) Ott D.J. Association of hiatal hernia and gastroesophageal reflux: correlation between presence and size of hiatal hernia and 24-hour pH monitoring of the esophagus/ Ott D.J., Glauser S.J., Ledbetter M.S. et. al. // AJR Am. J. Roentgenol. -1995. - Vol.165. - P.557-559.

169) Pace F. Gastroesophageal reflux disease is a progressive disease./ Pace F, Pallotta S, Vakil N// Dig Liver Dis. - 2007. - Vol.39 - p.409^114.

170) Pace F. Biliary reflux and non-acid reflux are two distinct phenomena: a comparison between 24-hour multichannel intraesophageal impedance and bilirubin monitoring./ Pace F, Sangaletti O, Pallotta S, et al.// Scand J Gastroenterol. - 2007. Sep;42(9)- P. 1031-1039.

171) Peters F.T.M. Barrett's oesophagus and carcinoma // Recent insights into its development and possible prevention/ Peters F.T.M., Kleibeuker J.H. // Scand. J.Gastroenterol. - 1993. - Vol.28. - Suppl.200. - P.59-64.

172) Philip O. Gastroesophageal reflux disease - state of the Art Rev./ Philip O. // Gastroenterol Disord. - 2001 - Vol.l(3) - P.128-138.

173) Pohl D. Reflux monitoring: pH-metry, Bilitec and oesophageal impedance measurements./ Pohl D, Tutuian R.// Best Pract Res Clin Gastroenterol. -2009. -Vol.23(3) - P. 299-311.

174) Pohl H. The role of overdiagnosis and reclassification in the marked increase of esophageal adenocarcinoma incidence. / Pohl H, Welch HG. // J Natl Cancer Inst. -2005,-Vol. 97- P.142-146.

175) Reddy H. Sensory and biomechanical properties of the esophagus in non-erosive reflux disease./ Reddy H, Staahl C, Arendt-Nielsen L, et al.// Scand J Gastroenterol -2007.- Vol. 42- P.432-440.

176) Revicki D.A. The impact of gastroesophageal reflux disease on health-related quality of life/ Revicki D.A., Wood M., Maton P.N. et al. // Am. J. Med.— 1998.— Vol. 104.—P. 252—258.

177) Richter JE. Importance of bile reflux in Barrett's esophagus./ Richter JE// Dig Dis. 2000-2001. -Vol. 18(4)- P.208-216.

178) Roman S. Downregulation of p63 upon exposure to bile salts and acid in normal and cancer esophageal cells in culture. / Roman S, Petre A, Thepot A, et al. // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. - 2007. - Vol. 293- P.45-53.

179) Sarosi Jr, C. Liao, R. Wu, F. et al. Bile salt exposure activates K-ras in Barrett's Esophagus. / Sarosi Jr, C. Liao, R. Wu, F. et al.// Journal of Surgical Research - J SURG RES - 01/2006. - Vol. 130(2)0 P.298-299.

180) Savarino E. The role of nonacid reflux in NERD: lessons learned from impedance-pH monitoring in 150 patients off therapy. / Savarino E, Zentilin P, Tutuian R, et al.// Am J Gastroenterol. - 2008. - vol.103 - p.2685-2693.

181) Shaheen NJ. The burden of gastrointestinal and liver diseases./ Shaheen NJ, Hansen RA, Morgan DR // Am J Gastroenterol. 2006 Sep;101(9):2128-38.

182) Shaheen NJ. Is there publication bias in the reporting of cancer risk in Barrett's esophagus? / Shaheen NJ, Crosby MA, Bozymski EM, et al // Gastroenterology. -2000.-Vol. 119- P.333-338.

183) Shay S. Twenty-four hour ambulatory simultaneous impedance and pH monitoring: a multicenter report of normal values from 60 healthy volunteers./ Shay S, Tutuian R, Sifrim D, et al. // Am J Gastroenterol 2004. - Vol.99 - p.1037-1043.

184) Siddiqui A. Esophageal visceral sensitivity to bile salts in patients with functional heartburn and in healthy control subjects. / Siddiqui A, Rodriguez-Stanley S, Zubaidi S, et al. // Dig Dis Sci. - 2005.-Vol. 50 P. 81-85.

185) Sifrim D. Weakly acidic reflux in patients with chronic unexplained cough during 24-hour pressure, pH, and impedance monitoring. / Sifrim D, Dupont L, Blondeau K, et al.// Gut. - 2005. -Vol. 54 - P. 449^154.

186) Sifrim D. Non-acid gastroesophageal reflux./ Sifrim D, Holloway RH, Silny J, et al.// Gastroenterology. - 2001. - Vol.120 -P436.

187) Sifrim D. Acidity and volume of the refluxate in the genesis of gastroesophageal reflux disease symptoms. / Sifrim D, Mittal R, Fass R, et al. // Aliment Pharmacol Ther. - 2007. - vol.25- p. 1003-1017.

188) Silny J. Intraluminal multiple electric impedance procedure for measurement of gastrointestinal motility./ Silny J. // J Gastrointest Motil. - 1991. - Vol. 3 - 151-162.

189) Smout A.J.P.M. Endoscopy-negative acid reflux disease/ Smout A.J.P.M. // Aliment. Pharmacol. Ther.— 1997.—Vol. 11, Suppl. 2.—P. 81—85.

190) Solaymani-Dodaran M. Risk of oesophageal cancer in Barrett's oesophagus and gastro-oesophageal reflux./ Solaymani-Dodaran M, Logan RF, West J, et al.// Gut.-2004. - Aug;53(8)- p.1070-1074.

191) Soma T. Chenodeoxycholic acid stimulates the progression of human esophageal cancer cells: a possible mechanism of angiogenesis in patients with esophageal cancer./ Soma T, Kaganoi J, Kawabe A, et al.// Int J Cane. - 2006. -Vol. 119- P. 771-782.

192) Souza RF. Gastroesophageal reflux might cause esophagitis through a cytokine-mediated mechanism rather than caustic acid injury. / Souza RF, Huo X, Mittal V, et al.// Gastroenterology. - 2009. - Vol. 137 - P. 1776-1784.

193) Souza RF. Concepts in the prevention of adenocarcinoma of the distal esophagus and proximal stomach./ Souza RF, Spechler SJ. // CA Cancer J Clin. - 2005. - Vol. 55- P. 334-351.

194) Spechler SJ. Epidemiology and natural history of gastro-oesophageal reflux disease. / Spechler SJ. / Digestion. - 1992. -Vol.51 (suppl 1) - P.24-29.

195) Stein HJ. Complications of gastroesophageal reflux disease. Role of the lower esophageal sphincter, esophageal acid and acid/alkaline exposure, and duodenogastric reflux. / Stein HJ, Barlow AP, DeMeester TR, et al. // Ann Surg. 1992.-Jul;216(l).-p. 35-43.

196) Stein HJ. Alkaline gastroesophageal reflux: assessment by ambulatory esophageal aspiration and pH monitoring. / Stein HJ, Feussner H, Kauer WK, et al.// Am J Surg. - 1994. - Vol.167- p. 163-168.

197) Tack J. Review article: the role of bile and pepsin in the pathophysiology and treatment of gastro-oesophageal reflux disease./ Tack J.// Aliment Pharmacol Ther. -2006.

198) Tack J. Review article: role of pepsin and bile in gastro-oesophageal reflux disease. / Tack J.// Aliment Pharmacol Ther. - 2005. - Aug;22 Suppl 1- P.48-54.

199) Tack J. Review article: approaches to endoscopic-negative reflux disease: part of the GERD spectrum or a unique acid-related disorder? / Tack J, Fass R.// Aliment Pharmacol Ther. - 2004. - Feb; 19 Suppl 1 - P.28-34.

200) Tack J. Gastroesophageal reflux disease poorly responsive to single-dose proton pump inhibitors in patients without Barrett's esophagus: acid reflux, bile reflux, or both? / Tack J, Koek G, Demedts I, et al. // Am J Gastroenterol. - 2004. - Vol.99 -P.981-989.

201) Trimble KC. Lowered oesophageal sensory thresholds in patients with symptomatic but not excess gastro - oesophageal reflux: evidence for a spectrum of visceral sensitivity in GORD./ Trimble KC, Pryde A, Heading RC. // Gut. - 1995. -Vol.37-p.7-12.

202) Tselepis C. Upregulation of the oncogene c- myc in Barrett's adenocarcinoma: induction of c-myc by acidified bile acid in vitro. / Tselepis C, Morris CD, Wakelin D, et al.// Gut. - 2003. -Vol. 52- P. 174-80.

203) Tutuian R. Review article: complete gastro-oesophageal reflux monitoring -combined pH and impedance. / Tutuian R, Castell DO.// Aliment Pharmacol Ther. -2006. - Sep; 24 Suppl 2- P.27-37.

204) Tytgat GNJ. What is the rate of occurrence of esophageal columnar metaplasia after long-term PPI therapy? In: Barrett s esophagus./ Tytgat GNJ // John Libbey Eurotext. - Paris. - 2003. - Vol.1- P.73-77

205) Vaezi MF. Double reflux: double trouble. / Double reflux: double trouble.// Gut. - 1999. - Vol.44 - p.590-92.

206) Vaezi MF. Duodenogastroesophageal reflux and methods to monitor nonacidic reflux. / Vaezi MF, Richter JE // Am J Med.- 2001. - Dec 3; 111 Suppl 8A- P. 160168.

207) Vaezi MF. Importance of duodeno-gastro-esophageal reflux in the medical outpatient practice. / Vaezi MF, Richter JE.// Hepatogastroenterology. - 1999. - Jan-Feb;46(25) - P.40-47.

208) Vaezi MF. Role of acid and duodenogastroesophageal reflux in gastroesophageal reflux disease./ Vaezi MF, Richter JE.// Gastroenterology. - 1996.- Nov;lll(5) p.l 192-1199.

209) Vakil N. Global Consensus Group. The Montreal definition and classification of gastroesophageal reflux disease: a global evidence-based consensus./ Vakil N, van Zanten SV, Kahrilas P, et al // Am J Gastroenterol. 2006 Aug; 101(8): 1900-20.

210) Vela MF. Simultaneous intraesophageal impedance and pH measurement of acid and nonacid gastroesophageal reflux: effect of omeprazole. / Vela MF, Camacho-Lobato L, Srinivasan R, et al. // Gastroenterology. - 2001. - Jun; 120(7) - p. 15991606.

211) Wang K. Comparison of esophageal acid exposure characteristics between reflux oesophagitis and non-erosive reflux diseases./ Wang K, Duan LP, Chen H, et al. // Zhonghua Nei Ke Za Zhi. - 2005. - Jan;44(l). P.5-8.

212) Wang W. The role of detecting bile reflux in the diagnosis of gastroesophageal reflux disease. / Wang W, Xu G, Li Z, et al.// Zhonghua Nei Ke Za Zhi.- 1999. -Apr; 38(4)-P.242-244.

213) Woodland P. Management of gastro-oesophageal reflux disease symptoms that do not respond to proton pump inhibitors. / Woodland P, Sifrim D.// Curr Opin Gastroenterol. - 2013.- Jul;29(4)- P.431-436.

214) Xiong LS, Chen MH, Lin JK, et al. Stratification and symptom characteristics of non-erosive reflux disease based on acid and duodenogastroesophageal reflux./ Xiong LS, Chen MH, Lin JK, et al.// J Gastroenterol Hepatol. - 2008. - Feb;23(2) -P.290-295.

215) Yen CJ. Bile acid exposure up-regulates tuberous sclerosis complex 1 / mammalian target of rapamycin pathway in Barrett's-associated esophageal

adenocarcinoma./ Yen CJ, Izzo JG, Lee DF, et al// Cancer Res. - 2008. -Vol. 68 - P. 2632-2640.

216) Yoshida N. Role of nociceptors/neuropeptides in the pathogenesis of visceral hypersensitivity of nonerosive reflux disease./ Yoshida N, Kuroda M, Suzuki T, et al.// Dig Dis Sci. - 2013. - Aug; 58(8). -P.2237-2243.

217) Yoshida N. Molecular mechanisms involved in interleukin-8 production by normal human oesophageal epithelial cells. / Yoshida N, Imamoto E, Uchiyama K, et al. // Aliment Pharmacol Ther. 2006. -Vol.24- P. 219- 2226.

218) Zhang F. Duodenal reflux induces cyclooxygenase-2 in the esophageal mucosa of rats: evidence for involvement of bile acids. / Zhang F, Altorki NK, Wu YC, et al. // Gastroenterology. - 2001.

219) Zhang R. Bile salts inhibit growth and induced apoptosis of culture human normal esophageal mucosal epithelial cells. / Zhang R, Gong J, Wang H, et al.// World J Gastroenterol. - 2005. -Vol. 11- P. 6466-6471.

220) Zentilin P. Combined multichannel intraluminal impedance and pH-metry: a novel technique to improve detection of gastro-oesophageal reflux literature review. / Zentilin P, Dulbecco P, Savarino E, et al // Dig Liver Dis. 2004. - Sep; 36(9) -P.565-569.

221) Zerbib F. Normal values and day-to-day variability of 24-h ambulatory oesophageal impedance-pH monitoring in a Belgian-French cohort of healthy subjects. / Zerbib F, des Varannes SB, Roman S, et al //Aliment Pharmacol Ther.-2005.- Vol.22-P.1011-1032.