Регуляция гена интерлейкина-33, вовлеченного в развитие иммунных патологий в барьерных тканях млекопитающих тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.03, кандидат наук Горбачёва Алиса Михайловна

• Горбачёва Алиса Михайловна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Горбачёва Алиса Михайловна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Общая характеристика IL-33, члена семейства цитокина IL-1

1.1.1. Структура гена и белка IL-33

1.1.2. Конститутивная и индуцируемая экспрессия IL-33

1.1.3. Регуляция активности IL-33

1.2. Сигнальный путь IL-33/ST2

1.3. Роль IL-33 в иммунной системе

1.3.1. Роль IL-33 во врожденном иммунитете

1.3.2. Роль IL-33 в адаптивном иммунитете

1.3.3. Роль IL-33 в канцерогенезе

1.3.4. Роль IL-33 в аллергических заболеваниях дыхательной системы на примере астмы

1.4. Однонуклеотидные полиморфизмы и подходы к их функциональной аннотации....33 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Поиск регуляторных элементов гена IL33 при помощи биоинформатических баз данных

2.2. Методы работы с эукариотическими клетками

2.2.1. Культивирование клеточной линии NCIH-196

2.2.2. Снятие прикрепленных клеток с культуральных флаконов и планшетов

2.2.3. Замораживание и размораживание эукариотических клеток

2.2.4. Трансфекция клеток NCIH-196 с использованием X-tremeGENE HP DNA Transfection Reagent и X-tremeGENE siRNA Transfection Reagent

2.2.5. Активация клеток NCIH-196 с ^пользованием TNF и кортизола

2.3. Молекулярно-биохимические и иммунологические методы

2.3.1. Создание люциферазных репортерных конструкций на основе вектора pGL3 basic

2.3.1.1. Амплификация регуляторных элементов гена IL33, содержащих различные варианты полиморфизмов rs928413 и rs4742170, и точечный мутагенез потенциальных сайтов связывания факторов транскрипции CREB1 и GR

2.3.1.2. Очистка фрагментов ДНК

2.3.1.3. Рестрикция и лигирование фрагментов ДНК

2.3.2. Получение компетентных бактериальных клеток E.coli

2.3.3. Трансформация компетентных клеток методом теплового шока

2.3.4. Выделение и очистка плазмидной ДНК

2.3.5. Проверка собранных люциферазных конструкций

2.3.6. Тестирование активности конструкций с геном-репортером Firefly luciferase

2.3.7. Выделение РНК

2.3.8. Измерение концентрации РНК/ДНК в растворе

2.3.9. Горизонтальный электрофорез нуклеиновых кислот в агарозном геле

2.3.10. Синтез первой цепи комплементарной ДНК (кДНК)

2.3.11. Измерение относительной экспрессии генов методом количественной ПЦР в реальном времени (ПЦР с обратной транскрипцией, RT-PCR)

2.3.12. Анализ уровня белков методом Вестерн-блоттинг

2.3.13. Оценка связывания транскрипционных факторов CREB1 и GR с последовательностями регуляторных элементов гена IL33 методом DNA pull-down

2.3.14. Подавление экспрессии генов CREB1 и GR с использованием siRNA

2.4. Статистическая обработка данных

3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Предположительные регуляторные элементы гена IL33, перекрывающиеся с полиморфизмами rs928413 и rs4742170, были идентифицированы с использованием биоинформатических ресурсов

3.2. Роль полиморфизма ге928413, ассоциированного с повышенным риском развития астмы, в регуляции промотора гена 1Ь33

3.2.1. Присутствие "О" аллеля полиморфизма ге928413 коррелирует с повышением активности промотора гена 1Ь33

3.2.2. "О" аллель полиморфизма гб928413 ассоциирован с предположительным сайтом связывания транскрипционного фактора СЯЕБ1 в промоторе гена 1Ь33

3.2.3. Т№-опосредованная активация стимулирует фосфорилирование фактора СЯЕБ1

3.2.4. Рисковый "О" аллель полиморфизма ге928413 создает сайт связывания СЯЕБ1 в промоторе гена 1Ь33

3.2.5. Активация фактора СЯЕБ1 ассоциирована с повышением активности промотора И33 в клетках КСШ-196

3.3. Роль полиморфизма ге4742170, ассоциированного с развитием свистящего хрипа в дошкольном возрасте, в регуляции энхансера гена 1Ь33

3.3.1. Предположительный энхансер, содержащий полиморфизм гб4742170, стимулирует активность промотора 1Ь33

3.3.2. "Т" аллель полиморфизма ге4742170 ассоциирован с исчезновением предположительного сайта связывания фактора ОЯ в энхансере гена 1Ь33

3.3.3. Активация, опосредованная кортизолом, стимулирует фосфорилирование фактора ОЯ

3.3.4. "Т" аллель полиморфизма ге4742170 разрушает сайт связывания транскрипционного фактора ОЯ в энхансере гена 1Ь33

3.3.5. Активация фактора ОЯ ассоциирована с уменьшением активности промотора И33

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ААМ - альтернативно-активируемые макрофаги ДК - дендритные клетки

ИЛС2 - лимфоидные клетки врожденного иммунитета 2 типа

КРР - колоректальный рак

ЛПС - липополисахарид

НТО - нетранслируемая область

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РМЖ - рак молочной железы

CBM (chromatin-binding motif) - аминокислотная последовательность, связывающася с хроматином

CCLE (Cancer Cell Line Encyclopedia) - энциклопедия раковых клеточных линий

CRE (cAMP-responsive element) - нуклеотидная последовательность, чувствительная к воздействию циклического аденозинмонофосфата

CMV - цитомегаловирус

DMSO - диметилсульфоксид

GAS (gamma interferon activation site) - нуклеотидная последовательность, чувствительная к воздействию интерферону гамма

GM-CSF - гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор GR - глюкокортикоидный рецептор

GWAS (genome-wide association studies) - исследования полногеномного поиска ассоциаций

ISRE (interferon stimulated response element) - нуклеотидная последовательность, чувствительная к воздействию интерферонов

IFNy - интерферон гамма

IgE - иммуноглобулин Е

МАРК - митоген-активируемые киназы

MDSCs (myeloid-derived suppressor cells) - клетки-супрессоры миелоидного происхождения

МНС - молекулы гистосовместимости MMLV - вирус мышиного лейкоза Молони

NFkB - ядерный фактор, усиливающий транскрипцию к-цепей иммуноглобулинов B-клеток

NK (natural killers) - естественные киллеры

NKT - популяция Т клеток, обладающая некоторыми свойствами естественных киллеров NLS (nuclear localization sequence) - последовательность (сигнал) ядерной локализации PBS - натрий-фосфатный буфер SDS - додецилсульфат (лаурилсульфат) натрия

SNP (single nucleotide polymorphism) - однонуклеотидный полиморфизм ST2 (suppression of tumorigenicity 2) - рецептор к IL-33

TIR (Toll/interleukin-1 receptor homology domain) - внутриклеточный домен рецепторов к цитокинам семейства интерлейкина-1 и Toll-подобных рецепторов

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Регуляция гена интерлейкина-33, вовлеченного в развитие иммунных патологий в барьерных тканях млекопитающих»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность и степень разработанности темы исследования

Астма представляет собой гетерогенное хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, от которого страдает около 300 млн человек по всему миру (Deckers et al., 2017). Большую часть больных составляют дети, у которых астма развивается как результат сенсибилизации к аллергенам в первые годы жизни (Lambrecht, Hammad, 2016). Течение астмы сопровождается повторяющимися приступами одышки, стеснения в груди, а также хрипами и кашлем. Физиологически, данные симптомы обусловлены совместным действием эпителиальных и иммунных клеток, которое приводит к развитию гиперреактивности бронхов, избыточной продукции слизи, а также ремоделированию и сужению просвета дыхательных путей (Lambrecht, Hammad, 2016).

Хорошо известно, что клиническая картина астмы является следствием нарушения регуляции аллергического (Th2) воспаления в легких, а также избыточной активности ци-токинов IL-4, IL-5, IL-9 и IL-13, вырабатываемых клетками Th2 и ИЛС2 (Deckers et al., 2017). IL-4 стимулирует продукцию В клетками аллерген-специфических IgE, в то время как IL-5 участвует в мобилизации и активации эозинофилов. IL-9 опосредует активацию ИЛС2 и тучных клеток, а IL-13 (как и IL-4) стимулирует гиперчувствительность бронхов, повышенную секрецию слизи и дифференцировку альтернативно активируемых макрофагов (ААМ) (Hammad, Lambrecht, 2015).

В последнее время одним из важнейших факторов в развитии астмы и аллергических патологий считается цитокин IL-33, являющийся ключевым медиатором воспаления в барьерных тканях. Результаты исследований позволили выявить некоторые механизмы, определяющие роль IL-33 в прогрессии астмы. IL-33 обеспечивает индукцию Th2 иммунного ответа (Kurowska-Stolarska et al., 2008) и продукцию IgE В-лимфоцитами (Komai-Koma et al., 2012), способствует мобилизации ИЛС2 клеток и эозинофилов (Bartemes et al., 2012)(Stolarski et al., 2010), активации базофилов и тучных клеток (Suzukawa et al.,

2008)(Lunderius-Andersson, Enoksson, Nilsson, 2012), а также стимулирует гиперчувствительность дыхательных путей (Kaur et al., 2015). На мышиных моделях продемонстрировано, что блокада IL-33 приводит к подавлению развития астмы (Yin et al., 2012)(Liu et al.,

2009). Таким образом, повышенная экспрессия гена IL33 клетками респираторного эпителия способствует поддержанию хронического воспаления, ремоделированию и гиперреактивности дыхательных путей, вызывая усугубление патологического состояния при астме.

Описанные выше данные указывают на цитокин IL-33 как на ключевой медиатор патоге-

7

неза астмы и аллергических расстройств, являющийся перспективной мишенью для иммунотерапии.

Известно, что при астме экспрессия мРНК IL33 повышена в эпителии бронхов и образцах мокроты пациентов (Prefontaine et al., 2010)(Hamzaoui et al., 2013). Кроме того, для пациентов с астмой характерен высокий уровень белка IL-33 в бронхоальвеолярной жидкости и эпителии дыхательных путей (Prefontaine et al., 2010), образцах сыворотки и мокроты (Hamzaoui et al., 2013), а также в воспалительных клетках подслизистого слоя (Saglani et al., 2013). Поскольку в большинстве случаях повышенный уровень IL-33 коррелирует с тяжестью течения заболевания (Bianchetti et al., 2012)(Li et al., 2018a), исследование механизмов, участвующих в регуляции экспрессии данного цитокина представляется актуальным.

Интересно отметить, что многочисленные генетические исследования выявили ассоциацию однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) локуса гена IL33 с повышенным риском развития астмы в различных популяциях (Gudbjartsson et al., 2009)(Torgerson et al., 2011)(Bonnelykke et al., 2014), а также с возникновением определенных фенотипов при заболеваниях дыхательной системы (Moffatt et al., 2010). Известно, что носители минорного «G» аллеля полиморфизма rs928413 более чувствительны к развитию астмы в раннем возрасте (Bonnelykke et al., 2014), а также к развитию атопической астмы (Chen et al., 2015). Наличие rs928413(G) также коррелирует со снижением легочной функции и с повышением уровня сывороточного IgE у пациентов-астматиков, указывая на возможную связь данного аллеля с обострением симптомов астмы (Chen et al., 2015). В то же время для rs928413 продемонстрирована ассоциация с повышенным риском развития сенной лихорадки (Schroder et al., 2016), что свидетельствует о возможном участии данного SNP в аллергическом воспалении. В свою очередь, «Т» аллель полиморфизма rs4742170 коррелирует с возникновением свистящего хрипа в детском возрасте (Savenije et al., 2014). Стоит отметить, что данный типа хрипа сопровождается сенсибилизацией (повышенной чувствительностью) к распространенным аллергенам и гиперреактивностью бронхов, а также отличается достоверной ассоциацией с последующим развитием астмы (Savenije et al., 2011).

Таким образом, выявление молекулярных механизмов, лежащих в основе ассоциации однонуклеотидных полиморфизмов rs928413 и rs4742170 гена IL33 с повышенным риском развития астмы, является практически важной и интересной задачей. В представленной работе мы предложили возможное механистическое объяснение негативной роли

обоих полиморфизмов в индукции аллергических расстройств дыхательной системы.

8

Цель и задачи исследования

Целью данной работы являлось выявление молекулярных механизмов, лежащих в основе ассоциации однонуклеотидных полиморфизмов в регуляторных областях гена ци-токина ГЬ-33 с повышенным риском развития астмы и свистящего хрипа в дошкольном возрасте.

Были поставлены следующие задачи:

1. Проверить гипотезу о непосредственном влиянии полиморфизма ге928413 на активность промотора гена 1Ь33, и идентифицировать транскрипционный фактор, ответственный за это влияние.

2. Изучить влияние различных аллелей полиморфизма ге928413 на активность промотора гена ¡Ь33 человека в клетках рака легких N01^196 в зависимости от активности найденного транскрипционного фактора.

3. Оценить наличие энхансерной активности у участка второго интрона гена ГЬ-33 человека, содержащего полиморфизм ге4742170, и идентифицировать транскрипционный фактор, ответственный за влияние аллелей ге4742170 на эту активность.

4. Изучить влияние различных аллелей полиморфизма ге4742170 на функциональную активность энхансера гена 1Ь33 человека в клетках рака легких N01^196 в зависимости от активности найденного транскрипционного фактора.

Научная новизна исследования

Особенности регуляции экспрессии гена цитокина ГЬ-33 впервые были изучены в контексте наличия однонуклеотидных полиморфизмов ге928413 и ге4742170 в его регуляторных областях. В результате работы было продемонстрировано, что в клетках рака легких человека N0^196 рисковые аллели данных полиморфизмов оказывают стимулирующее влияние на активность промотора гена 1Ь33, опосредованное изменением связывания транскрипционных факторов в регуляторных участках. В частности, было показано, что вариант полиморфизма ге928413 обуславливает возникновение функционального сайта связывания фактора CREB1 в промоторе гена 1Ь33, а "Т" вариант полиморфизма ге4742170 нарушает связывание фактора GR с сайтом в энхансере. При этом, как наличие сайта фактора СЯЕБ1, так и отсутствие сайта фактора ОЯ приводит к стимуляции базовой активности промотора 1Ь33. Таким образом, в представленной работе впервые была охарактеризована функциональная роль полиморфизмов ге928413 и ге4742170 в регуляции

активности промотора гена IL33 и определены молекулярные посредники, участвующие данной регуляции.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные результаты представляют интерес не только с точки зрения вклада в фундаментальные знания о биологии цитокинов как важных медиаторов иммунного ответа, но и для практического применения в области клинической медицины. Повышенный уровень мРНК и белка IL-33 в легочном эпителии коррелирует с обострением симптомов астмы и прогрессией воспаления у пациентов, поэтому изучение функциональных особенностей активации IL-33 имеет важное терапевтическое значение. Нами было предложено возможное механистическое объяснение повышенной чувствительности носителей рисковых аллелей rs928413 и rs4742170 к развитию аллергического воспаления и астмы. Поскольку данные патологии широко распространены в современном мире, и частота их встречаемости продолжает неуклонно расти, исследование механизмов, лежащих в основе их патогенеза, является критически важной задачей. Полученные данные могут стать отправной точкой для разработки методов иммунотерапии заболеваний дыхательной системы, основанных на модуляции экспрессии гена IL33.

Установленные нами закономерности являются потенциально важными для понимания механизмов активации барьерного эпителия под воздействием стресса, а также для выявления триггерных точек, определяющих острую реакцию иммунной системы при контакте с аллергенами. Кроме того, поскольку IL-33 является важным участником опу-холеассоциированного воспаления и вовлечен в процессы иммунного надзора над опухолями, полученные результаты могут быть актуальными для исследования особенностей сигнальных каскадов в эпителиальных клетках при раке легких.

Методология и методы исследования

Предположительные регуляторные участки гена IL33, промотор и энхансер, содержащие однонуклеотидные полиморфизмы rs928413 и rs4742170 соответственно, были идентифицированы с помощью биоинформатического ресурса UCSC Genome Browser.

В качестве модельной системы для измерения уровня активности регуляторных элементов была использована линия карциномы легких NCIH-196, отличающаяся повышенной экспрессией гена цитокина IL-33. Для исследования влияния клинически значимых полиморфизмов rs928413 и rs4742170 на активность регуляторных элементов гена IL33

проводили тест люциферазной активности с использованием репортерных конструкций,

10

содержащих промотор и энхансер IL33 с различными аллельными вариантами данных полиморфизмов.

Для определения роли полиморфизмов rs928413 и rs4742170 в регуляции активности промотора и энхансера гена IL33 был проведен поиск потенциальных сайтов связывания транскрипционных факторов в данных участках, осуществляемый с помощью биоинфор-матических сервисов. С целью проверки функциональности предсказанных сайтов CREB1 и GR в регуляторных элементах гена IL33 и ее зависимости от вариантов полиморфизмов rs928413 и rs4742170 применяли метод DNA pull-down. В качестве контроля использовали нелевантную последовательность, не включающую сайтов связывания, а также фрагменты промотора и энхансера IL33, содержащие точечные мутации сайтов CREB1 и GR.

Активацию факторов CREB1 и GR под воздействием TNF и кортизола оценивали методом Western blotting, определяя уровень фосфорилированного белка. Подавление экспрессии факторов CREB1 и GR осуществляли методом РНК-интерференции с использованием специфичных siRNA, функциональность которых была подтверждена результатами ПЦР в реальном времени.

С целью подтверждения участия факторов CREB1 и GR в модуляции активности гена IL33 были созданы люциферазные репортерные конструкции, содержащие промотор и энхансер IL33 с точечными мутациями сайтов связывания вышеупомянутых факторов. Активность полученных конструкций была протестирована в линии NCIH-196 в нормальных условиях и при активации факторов CREB1 и GR, а также при подавлении их экспрессии с использованием siRNA.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Промотор гена IL33, содержащий рисковый "G" аллель однонуклеотидного полиморфизма rs928413, ассоциированного с повышенным риском развития астмы, отличается повышенной активностью в клетках рака легких NCIH-196.

2. Энхансер, локализованный во втором интроне гена IL33, демонстрирует наибольшую активность в клетках NCIH-196 при наличии рискового "T" аллеля однонуклеотидного полиморфизма rs4742170, ассоциированного с повышенным риском развития хрипа в дошкольном возрасте.

3. Увеличение активности промотора гена IL33 в присутствии рисковых аллелей полиморфизмов rs928413 и rs4742170 обусловлено изменением степени связывания транскрипционных факторов CREB1 и GR с сайтами, локализованными в промоторе и энхан-сере гена IL33.

Степень достоверности и апробация результатов работы

Цели, поставленные в работе, достигнуты, полученные результаты грамотно интерпретированы. Сделанные в работе выводы обоснованны, и их достоверность не вызывает сомнений. Результаты диссертационной работы были представлены и обсуждены на отечественных и международных конференциях: 5th European Congress of Immunology (ECI), Амстердам, Нидерланды, 2-5 сентября 2018; 43rd FEBS Congress, Прага, Чехия, 7-12 июля 2018; V Съезд биохимиков России, Сочи, Россия, 4-8 октября 2016.

По теме диссертационной работы опубликовано 5 печатных работ: 4 статьи в рецензируемых научных изданиях, индексируемых в базах данных Web of Science, Scopus, RSCI, а также 1 тезис.

Статьи в рецензируемых научных изданиях, индексируемых в Web of Science:

1. А. М. Горбачева, Н. А. Митькин. Интерлейкин-33: друг или враг в борьбе против опухоли? // Молекулярная биология. 2019. Т. 53, № 5. С. 774-789.

2. Н.А. Митькин, К.В. Корнеев, А.М. Горбачева, Д.В. Купраш. Относительная эффективность связывания факторов транскрипции с аллельными вариантами регуляторных участков человека методами иммунопреципитации и ПЦР в реальном времени // Молекулярная биология. 2019. Т. 53, № 3. С. 393-401.

3. Gorbacheva, A., Kuprash, D., Mitkin, N. Glucocorticoid Receptor Binding Inhibits an Intronic IL33 Enhancer and is Disrupted by rs4742170 (T) Allele Associated with Specific Wheezing Phenotype in Early Childhood // Int. J. Mol. Sci. 2018. T. 19, С. 3956.

4. Gorbacheva, A.; Korneev, K.; Kuprash, D.; Mitkin, N. The Risk G Allele of the Single-Nucleotide Polymorphism rs928413 Creates a CREB1-Binding Site That Activates IL33 Promoterin Lung Epithelial Cells // Int. J. Mol. Sci. 2018. T. 19, С. 2911.

Тезисы конференций:

1. D. Kuprash, N. Mitkin, A. Muratova. A polymorphism associated with wheeze phenotype in asthma and regulation of IL33 gene expression // FEBS J. 2018. Т. 8, С. 263.

Личный вклад автора

Все результаты работы были получены автором лично. Вклад автора заключается в планировании и выполнении экспериментов, обработке и анализе полученных результа-

тов, подготовке публикаций и представлении результатов работы на конференциях, написании текста диссертационной работы.

Структура и объем диссертационной работы

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов и обсуждения, заключения, выводов и списка литературы, который включает 254 источника. Работа представлена на 112 страницах и содержит 21 рисунок и 2 таблицы.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Общая характеристика IL-33, члена семейства цитокина IL-1

1.1.1. Структура гена и белка IL-33

Цитокин интерлейкин-33 (IL-33) был впервые идентифицирован в 1999 году как белок DVS27, экспрессирующийся в клетках артерий у собак (Onda et al., 1999). В 2003 году его экспрессия была обнаружена в эндотелиальных клетках человека, после чего данный белок охарактеризовали как "ядерный фактор из венул с высоким эндотелием" и дали название «NF-HEV» (от «nuclear factor from high endothelial venules») (Baekkevold et al., 2003). Позднее, в 2005 году было подтверждено, что NF-HEV является членом семейства цитокина IL-1, в результате чего белок был окончательно переименован в "IL-33" (Schmitz et al., 2005).

Высокий уровень экспрессии IL-33 характерен для многих тканей мыши и человека (Schmitz et al., 2005), однако, о ее регуляции IL-33 известно довольно немного. Гены мыши и человека, кодирующие белок IL-33, включают 8 экзонов и локализованы на хромосомах 19 и 9, соответственно (Liew, Girard, Turnquist, 2016) (Рис.1). В гене ILЗЗ мыши выделяют 2 альтернативных промотора, обуславливающих образование транскриптов мРНК ILЗЗа и ILЗЗЬ (Polumuri et al., 2012)(Talabot-Ayer et al., 2012). Сайты инициации транскрипции расположены после консенсусных ТАТА боксов в обоих промоторах (Talabot-Ayer et al., 2012). Промотор основной полноразмерной формы мРНК IL-33 человека расположен перед нетранслируемым экзоном (экзон 1 или 1а), на расстоянии более чем 20 килобаз от второго экзона, содержащего инициаторный кодон AUG (Tsuda et al., 2017). Он функционирует в эндотелиальных и эпителиальных клетках, кератиноцитах, фибробла-стах и включает чувствительную к стимуляции интерфероном последовательность ISRE (от "interferon stimulated response element") и несколько сайтов GAS (от "gamma interferon activation sites"), чувствительных к интерферону гамма (Tsuda et al., 2017). Кроме того, для человека описана последовательность экзона 1 (экзон 1b), соответствующая альтернативному промотору и локализованная на расстоянии 4,6 килобаз от второго экзона (Tsuda et al., 2017).

Рис.1. Структура гена IL33 человека (по Cayrol and Girard, 2018 с изменениями).

Важно отметить, что в 5'-нетранслируемой области (НТО) и интронах гена IL33 человека обнаружено множество однонуклеотидных полиморфизмов SNP (от "single nucleotide polymorphism"), ассоциированных с развитием астмы (Grotenboer et al., 2013). Таким образом, есть основания предполагать, что они могут влиять на активность обоих промоторов гена IL33. В большинстве случаев данные SNP обуславливают повышение чувствительности к астме (Cayrol, Girard, 2014)(Gudbjartsson et al., 2009)(Torgerson et al., 2011). Однако, в литературе так же описана редкая точечная мутация гена IL33, ассоциированная с подавлением развития астмы. Она разрушает консенсусный сайт сплайсинга перед 8 эк-зоном, стимулируя выработку укороченного белка IL-33 и последующее снижение уровня эозинофилов (Smith et al., 2017). Количество эозинофилов также уменьшается у мышей, нокаутных по гену IL33 (Smith et al., 2017). Кроме того, были описаны зрелые мРНК IL33, утратившие экзоны 3, 4 и/или 5 (Tsuda et al., 2012)(Gordon et al., 2016). Тем не менее, на данный момент альтернативный сплайсинг не является очевидным механизмом регуляции экспрессии IL-33, поскольку вышеупомянутые формы мРНК представлены в клетках на низком уровне.

IL-33 синтезируется в виде белка-предшественника с молекулярной массой 30 кДа, состоящего из 270 аминокислот у человека и 266 у мыши (Schmitz et al., 2005). Установлено, что человеческий и мышиный белки по аминокислотной последовательности идентичны на 52% (Baekkevold et al., 2003). Человеческий IL-33 содержит три домена (Рис.2): N-концевой домен, С-концевой IL-1-подобный цитокиновый домен, а также центральный домен, расположенный между ними (Carriere et al., 2007). N-концевой домен (аминокислоты 1-65) кодируется 2 и 3 экзонами, а также включает хроматин-связывающую последовательность CBM (chromatin-binding motif) и неклассический сигнал ядерной локализации NLS (nuclear localization sequence). С-концевой IL-1-подобный цитокиновый домен (аминокислоты 112-270), кодируемый экзонами 5-8, содержит сайты расщепления каспазами и взаимодействует с ST2 на поверхности клеток-мишеней, обеспечивая реализацию функциональной активности цитокина. Центральный домен (аминокислоты 66-111) кодируется

15

экзоном 4 и содержит сайты расщепления протеазами нейтрофилов и тучных клеток (Cayrol, Girard, 2018).

Белок IL-33 человека

сайты для сайты для

протеаз каспаз

1 свм 65 J 1WW 112 1 270

ш 1 1 ■ 1 1 1 1 1

N-концевой центральный С-концевой IL-1-подобный домен домен домен

Рис.2. Схема доменной организации белка IL-33 человека (по Cayrol and Girard, 2018 с изменениями).

1.1.2. Конститутивная и индуцируемая экспрессия IL-33

IL-33 конститутивно экспрессируется в барьерных тканях мыши и человека, а также в фибробластах, фиброцитах и гладкомышечных клетках. В силу широкой распространенности и высокого уровня экспрессии, IL-33 относят к сигналам опасности, или «алар-минам» (от англ. alarm - тревога) - молекулам с внутриклеточной локализацией, которые быстро выделяются клетками в ответ на повреждение или стресс (Moussion, Ortega, Girard, 2008). Основным источником IL-33 у человека в норме являются эндотелиальные клетки (Moussion, Ortega, Girard, 2008), причем их роль в продукции цитокина остается важной и в ходе заболеваний. У мышей клетки эндотелия не вырабатывают IL-33 конститутивно, но экспрессия цитокина может быть стимулирована в условиях хронического воспаления (Pichery et al., 2012)(Shinoda et al., 2016). Высокий уровень IL-33 также характерен для клеток барьерного эпителия, контактирующих с антигенами окружающей среды (Moussion, Ortega, Girard, 2008)(Préfontaine et al., 2010). В частности, как у человека, так и у мышей эпителиальные клетки слизистых оболочек являются главным источником IL-33 в респираторном и пищеварительном трактах, коже, женской половой системе (Moussion, Ortega, Girard, 2008) (Pichery et al., 2012)(Sundnes et al., 2015). Конститутивная экспрессия IL-33 также характерна для тромбоцитов мыши и человека (Takeda et al., 2016).

Несмотря на высокий уровень IL-33 в нормальных условиях, его экспрессия может быть стимулирована в ходе воспаления или стресса в тканях. Например, экспрессия IL-33 в мышиных легких усиливается при заражении кишечной нематодой и легочным гриппом,

а также под воздействием цистеиновых протеаз, мочевой кислоты, сигаретного дыма и аллергенов (Yasuda et al., 2012)(Kearley et al., 2015)(Chang et al., 2012)(Hara et al., 2014). В то же время, у человека повышенная экспрессия IL-33 в эпителии носовой полости и легких часто обусловлена такими заболеваниями, как аллергическая астма, ринит и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) (Préfontaine et al., 2010)(Byers et al., 2013)(Kamekura et al., 2012). Стоит отметить, что воспаление может стимулировать экспрессию IL-33 и в клетках костномозгового происхождения, не являющихся классическими продуцентами данного цитокина, таких как макрофаги, дендритные и тучные клетки, лейкоциты (Yasuda et al., 2012)(Chang et al., 2012)(Hsu, Neilsen, Bryce, 2010)(Nile et al., 2010). Выработка IL-33 иммунными клетками происходит в результате стимуляции их паттерн-распознающих рецепторов (в особенности, TLRs), либо под воздействием цито-кинов (в основном, провоспалительных). Агонисты рецепторов TLR и большинство цито-кинов, среди которых TNF, IL-1, IL-3 и IL-4, усиливают продукцию IL-33, в то время как роль IFN-y в регуляции экспрессии цитокина неоднозначна (Seltmann, Werfel, Wittmann, 2013)(Sundnes et al., 2015).

1.1.3. Регуляция активности IL-33

По сравнению с классическими цитокинами, IL-33 не секретируется традиционным путем через эндоплазматический ретикулум и аппарат Гольджи, а пассивно выделяется клетками под влиянием механического стресса и повреждения (Kakkar et al., 2012), в результате некроза (Moussion, Ortega, Girard, 2008) и некроптоза (Metcalf et al., 2014), а также в ходе патологического заживления ран и фиброза (Mchedlidze et al., 2013)(Molofsky et al., 2015). Таким образом, внеклеточный IL-33 предупреждает иммунную систему о наличии повреждения клеток и тканей (Moussion, Ortega, Girard, 2008). IL-33 выделяется клетками в виде белка-предшественника (Рис.3). Несмотря на то, что полноразмерный цито-кин функционален сам по себе, в воспалительных условиях его активность возрастает в десятки раз в результате расщепления протеазами нейтрофилов (протеиназа 3, катепсин G и эластаза) (Lefrancais et al., 2012) и тучных клеток (химаза, триптаза и гранзим В) (Lefrancais et al., 2014), а также под воздействием протеаз, обнаруженных в потенциальных аллергенах, таких как грибы, насекомые, растения и бактерии (трипсин, папаин, суб-тилизин) (Cayrol et al., 2018). При этом образуются зрелые гиперактивные формы белка массой 18-21 кДа, которые утратили сигнал ядерной локализации (Bartemes et al., 2012). Подобное разнообразие протеаз, способных к расщеплению и активации IL-33 предшественника, позволяет предположить, что процессинг является ключевым этапом регуля-

17

ции биологической активности цитокина. Кроме того, данный механизм образования гиперактивных форм ГЬ-33 может играть ключевую роль в ситуациях, когда полноразмерный цитокин присутствует в среде в низкой концентрации, либо отличается пониженной активностью.

эозинофилы Th2

Рис.3. Высвобождение IL-33 во внеклеточное пространство и активация воспалительными протеазами (по Cayrol and Girard, 2018 с изменениями).

18

Биологическая активность ГЬ-33, как и других аларминов, требует надежного контроля для ограничения воспалительной реакции, вызванной повреждением клеток. Главным механизмом регуляции ГЬ-33 в нормальных условиях, по всей видимости, является его ядерная локализация (Рис.4А). В частности, на мышиной модели было показано, что делеция К-концевого домена, содержащего КЬБ, стимулирует постоянное высвобождение ГЬ-33 и последующее развитие множественных очагов воспаления, а также смерть организма в возрасте трех месяцев (ВеББа й а1., 2015). Кроме того, было продемонстрировано, что повышенная секреция ГЬ-33 в кератиноцитах трансгенных мышей провоцирует развитие у последних спонтанного кожного воспаления (Kurow е! а1., 2017). Таким образом, локализация ГЬ-33 в ядрах клеток-продуцентов необходима для предотвращения нежелательной активности цитокина и поддержания нормального функционирования организма.

Рис.4. Механизмы ограничения активности IL-33 (по Cayrol and Girard, 2018 с изменениями).

Результаты множества исследований показали, что максимальная концентрация IL-33 наблюдается во внеклеточном пространстве спустя пару часов после начала высвобождения, но практически не детектируется через 6 часов (Gadani et al., 2015)(Cohen et al.,

2015)(Gonzalez-de-Peredo et al., 2012). Известно, что одним из главных механизмов регу-

19

ляции для данного цитокина являются посттрансляционные модификации: ограниченный протеолиз и окисление по остаткам цистеина. Изначально предполагалось, что наряду с другими членами IL-1 семейства (IL-1ß, IL-18), полноразмерный IL-33 созревает в результате расщепления каспазой-1, которая функционирует в составе инфламмасомы (белкового комплекса, обеспечивающего протеолитическую активацию провоспалительных цито-кинов) (Schmitz et al., 2005). Позднее оказалось, что цитокин способен полноценно функционировать в виде молекулы-предшественника (Lefrancais et al., 2012), как и IL-1 а (Dinarello, 2009), и не является субстратом ни для каспазы-1, ни для других провоспалительных каспаз (-4 и -5) (Talabot-Ayer et al., 2009)(Brumatti et al., 2009). В то же время было продемонстрировано, что в ходе апоптоза IL-33 расщепляется эффекторными каспаза-ми -3 и -7 с образованием двух неактивных фрагментов (Brumatti et al., 2009)(Lamkanfi, Dixit, 2009) (Рис.4Б). Стоит отметить, что активированные тучные клетки способны выделять каспазу-3 при IgE-опосредованной стимуляции антигеном (Garcia-Faroldi et al., 2013). Таким образом, данная каспаза может стимулировать деградацию IL-33 и во внеклеточном пространстве, подавляя избыточную активность цитокина при воспалении (Zorn et al., 2013).

Воспалительные протеазы так же могут быть вовлечены в инактивацию IL-33. Например, химаза тучных клеток принимает участие в деградации IL-33 у мышей (Waern et al., 2013). Протеиназа-3 (протеаза нейтрофилов) способна как активировать, так и инги-бировать IL-33 (Bae et al., 2012). Вероятно, деградация цитокина, опосредованная воздействием протеаз, может играть важную роль для ограничения активности IL-33 in vivo.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Горбачёва Алиса Михайловна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Abazis-Stamboulieh D., Oikonomou P., Papadoulis N., Panayiotidis P., Vrakidou E., Tsezou A. Association of interleukin-1A, interleukin-1B and interleukin-1 receptor antagonist gene polymorphisms with multiple myeloma // Leuk. Lymphoma. 2007. Т. 48. № 11. С. 2196-2203.

2. Abdullah M., Rani A.A., Sudoyo A.W., Makmun D., Handjari D.R., Hernowo B.S. Expression of NF-kB and COX2 in colorectal cancer among native Indonesians: the role of inflammation in colorectal carcinogenesis // Acta Med Indones. 2013. Т. 45. № 3. С. 187-192.

3. Adcock I.M., Gilbey T., Gelder C.M., Chung K.F., Barnes P.J. Glucocorticoid receptor localization in normal and asthmatic lung // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996. Т. 154. С. 771782.

4. Aitola M., Carlsson P., Mahlapuu M., Enerback S., Pelto-Huikko M. Forkhead transcription factor FoxF2 is expressed in mesodermal tissues involved in epithelio-mesenchymal // Dev. Dyn. 2000. Т. 218. № 1. С. 136-149.

5. Akimoto M., Maruyama R., Takamaru H., Ochiya T., Takenaga K. Soluble IL-33 receptor sST2 inhibits colorectal cancer malignant growth by modifying the tumour microenvironment // Nat. Commun. 2016. Т. 7. С. 1-15.

6. Akimoto M., Takenaga K. Role of the IL-33/ST2L axis in colorectal cancer progression // Cell. Immunol. 2018.

7. Albert F.W., Kruglyak L. The role of regulatory variation in complex traits and disease // Nat. Rev. Genet. 2015.

8. An G., Zhang X., Wang W., Huang Q., Li Y., Shan S., Corrigan C.J., Wang W., Ying S. The effects of interleukin-33 on airways collagen deposition and matrix metalloproteinase expression in a murine surrogate of asthma // Immunology. 2018. Т. 154. № 4. С. 637-650.

9. Andia D C., Oliveira N.F.P. de, Letra A.M., Nociti F.H., Line S.R.P., Souza A.P. de. Interleukin-8 Gene Promoter Polymorphism (rs4073) May Contribute to Chronic Periodontitis // J. Periodontal. 2011. Т. 82. № 6. С. 893-899.

10. Bae S., Kang T., Hong J., Lee S., Choi J., Jhun H., Kwak A., Hong K., Kim E., Jo S., Kim S.

Contradictory functions (activation/termination) of neutrophil proteinase 3 enzyme (PR3) in

interleukin-33 biological activity // J. Biol. Chem. 2012. Т. 287. № 11. С. 8205-8213.

86

11. Baekkevold E.S., Roussigne M., Yamanaka T., Amalric F., Jahnsen F.L., Erard M., Haraldsen G., Brandtzaeg P., Johansen F.-E., Girard J.-P. Molecular Characterization of NF-HEV, a Nuclear Factor Preferentially Expressed in Human High Endothelial Venules // Am. J. Pathol. 2003. T. 163. № 1. C. 69-79.

12. Ball D.H., Al-Riyami L., Harnett W., Harnett M M. IL-33/ST2 signalling and crosstalk with FceRI and TLR4 is targeted by the parasitic worm product, ES-62 // Sci. Rep. 2018. T. 8. № 1. C. 1-15.

13. Barnes P.J. New therapies for asthma: Is there any progress? // Trends Pharmacol. Sci. 2010. T. 31. № 7. C. 335-343.

14. Barnes P.J. New Drugs for Asthma // Semin Respir Crit Care Med. 2012. T. 33. № 6. C. 685-694.

15. Barnes P.J., Adcock I.M. Transcription factors and asthma // Eur. Respir. J. 1998. T. 12. C. 221-234.

16. Barretina J., et al. The Cancer Cell Line Encyclopedia enables predictive modelling of anticancer drug sensitivity // 2012. C. 7-12.

17. Bartel S., Schulz N., Alessandrini F., Schamberger A.C., Pagel P., Theis F.J., Milger K., Noessner E., Stick S.M., Kicic A., Eickelberg O., Freishtat R.J., Krauss-Etschmann S. Pulmonary microRNA profiles identify involvement of Creb1 and Sec14l3 in bronchial epithelial changes in allergic asthma // Sci. Rep. 2017.

18. Bartemes K.R., Iijima K., Kobayashi T., Kephart G.M., McKenzie A.N., Kita H. IL-33-Responsive Lineage-CD25+CD44hi Lymphoid Cells Mediate Innate Type 2 Immunity and Allergic Inflammation in the Lungs // J. Immunol. 2012. T. 188. № 3. C. 1503-1513.

19. Bauer D.E., Kamran S.C., Lessard S., Xu J., Fujiwara Y., Lin C., Shao Z., Canver M.C., Smith E C., Pinello L., Sabo P.J., Vierstra J., Voit R.A., Yuan G.C., Porteus M.H., Stamatoyannopoulos J.A., Lettre G., Orkin S.H. An erythroid enhancer of BCL11A subject to genetic variation determines fetal hemoglobin level // Science (80-. ). 2013. T. 342. № 6155. C. 253-257.

20. Baumann C., Bonilla W. V., Fröhlich A., Helmstetter C., Peine M., Hegazy A.N., Pinschewer D.D., Löhning M. T-bet- and STAT4-dependent IL-33 receptor expression directly

promotes antiviral Th1 cell responses // Proc. Natl. Acad. Sci. 2015. T. 112. № 13. C. 40564061.

21. Beck I.M.E., Berghe W. Vanden, Vermeulen L., Yamamoto K.R., Haegeman G., Bosscher K. De. Crosstalk in inflammation: The interplay of glucocorticoid receptor-based mechanisms and kinases and phosphatases // Endocr. Rev. 2009. T. 30. № 7. C. 830-882.

22. Besnard A.-G., Togbe D., Guillou N., Erard F., Quesniaux V., Ryffel B. IL-33-activated dendritic cells are critical for allergic airway inflammation // Eur. J. Immunol. 2011. T. 41. № 6. C.1675-1686.

23. Bessa J., Meyer C.A., Vera Mudry M.C. de, Schlicht S., Smith S.H., Iglesias A., Cote-Sierra J. Altered subcellular localization of IL-33 leads to non-resolving lethal inflammation // J. Autoimmun. 2015. T. 55. № 1. C. 33-41.

24. Bianchetti L., Marini M.A., Isgro M., Bellini A., Schmidt M., Mattoli S. IL-33 promotes the migration and proliferation of circulating fibrocytes from patients with allergen-exacerbated asthma // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2012. T. 426. № 1. C. 116-121.

25. Blazar B.R., Rosborough B.R., Matta B.M., Liu Q., Mathews L.R., Lott J.M., Turnquist H.R. IL-33 Is an Unconventional Alarmin That Stimulates IL-2 Secretion by Dendritic Cells To Selectively Expand IL-33R/ST2+ Regulatory T Cells // J. Immunol. 2014. T. 193. № 8. C. 40104020.

26. Bonnelykke K., et al. A genome-wide association study identifies CDHR3 as a susceptibility locus for early childhood asthma with severe exacerbations // Nat. Genet. 2014. T. 46. № 1. C. 51-55.

27. Boraschi D., Tagliabue A. The interleukin-1 receptor family // Semin. Immunol. 2013. T. 25. № 6. C. 394-407.

28. Bouffi C., Rochman M., Stucke E.M., Barski A., Zust C.B., Kartashov A., Fulkerson P.C., Rothenberg M.E. IL-33 Markedly Activates Murine Eosinophils by an NF- B-Dependent Mechanism Differentially Dependent upon an IL-4-Driven Autoinflammatory Loop // J. Immunol. 2013. T. 191. № 8. C. 4317-4325.

29. Bourgeois E., van L.P., Samson M., Diem S., Barra A., Roga S., Gombert J.M., Schneider E., Dy M., Gourdy P., Girard J.P., Herbelin A. The pro-Th2 cytokine IL-33 directly interacts with

invariant NKT and NK cells to induce IFN-y production // Eur. J. Immunol. 2009. T. 39. № 4. C. 1046-1055.

30. Brinkmann A.O., Trapman J. Genetic analysis of androgen receptors in development and disease // Adv Pharmacol. 2000. T. 47. C. 317-341.

31. Brown C.D., Mangravite L.M., Engelhardt B.E. Integrative Modeling of eQTLs and Cis-Regulatory Elements Suggests Mechanisms Underlying Cell Type Specificity of eQTLs // PLoS Genet. 2013. T. 9. № 8.

32. Brumatti G., Vandenabeele P., Lüthi A.U., Afonina I.S., Martin S.J., Kersse K., Taylor R.C., McNeela E.A., Cullen S.P., Sheridan C., Duriez P.J., Lavelle E.C. Suppression of Interleukin-33 Bioactivity through Proteolysis by Apoptotic Caspases // Immunity. 2009. T. 31. № 1. C. 84-98.

33. Bulek K., Swaidani S., Qin J., Gulen M.F., Lu Y., Min B., Aronica M., Kosz-Vnenchak M., Kastelein R.A., Herjan T., Li X. The Essential Role of Single Ig IL-1 Receptor-Related Molecule/Toll IL-1R8 in Regulation of Th2 Immune Response // J. Immunol. 2009. T. 182. № 5. C.2601-2609.

34. Byers D.E., Alexander-Brett J., Patel A.C., Agapov E., Dang-Vu G., Jin X., Wu K., You Y., Alevy Y., Girard J.P., Stappenbeck T.S., Patterson G.A., Pierce R.A., Brody S.L., Holtzman M.J. Long-term IL-33-producing epithelial progenitor cells in chronic obstructive lung disease // J. Clin. Invest. 2013. T. 123. № 9. C. 3967-3982.

35. Cam L. Le, Lacroix M., Ciemerych M.A., Sardet C., Sicinski P., Iol M.O.L.C.E.L.L.B. The E4F Protein Is Required for Mitotic Progression during Embryonic Cell Cycles // Mol. Cell. Biol. 2004. T. 24. № 14. C. 6467-6475.

36. Canbaz D., Utsch L., Logiantara A., Ree R. Van, Rijt L.S. Van. IL-33 promotes the induction of immunoglobulin production after inhalation of house dust mite extract in mice // Allergy Eur. J. Allergy Clin. Immunol. 2015. T. 70. № 5. C. 522-532.

37. Caramori G., Adcock I. Pharmacology of airway inflammation in asthma and COPD // Pulm. Pharmacol. Ther. 2003. T. 16. № 5. C. 247-277.

38. Carriere V., Roussel L., Ortega N., Lacorre D., Americh L., Aguilar L., Girard J. IL-33, the IL-1-like cytokine for ST2 receptor, is a chromatin-associated nuclear factor in vivo // Pnas. 2007. T. 104. № 1. C. 2-7.

39. Castanhinha S., Sherburn R., Walker S., Gupta A., Bossley C.J., Buckley J., Ullmann N., Grychtol R., Campbell G., Maglione M., Koo S., Fleming L., Gregory L., Snelgrove R.J., Bush A., Lloyd C.M., Saglani S. Pediatric severe asthma with fungal sensitization is mediated by steroid-resistant IL-33 // J. Allergy Clin. Immunol. 2015. T. 136. № 2. C. 312- 322.e7.

40. Cayrol C., Duval A., Schmitt P., Roga S., Camus M., Stella A., Burlet-Schiltz O., Gonzalez-De-Peredo A., Girard J.P. Environmental allergens induce allergic inflammation through proteolytic maturation of IL-33 // Nat. Immunol. 2018. T. 19. № 4. C. 375-385.

41. Cayrol C., Girard J.-P. Interleukin-33 (IL-33 ): A nuclear cytokine from the IL- - 1 family // Immunol. Rev. 2018. T. 281. C. 154-168.

42. Cayrol C., Girard J. IL-33 : an alarmin cytokine with crucial roles in innate immunity , inflammation and allergy // Curr. Opin. Immunol. 2014. T. 31. C. 31-37.

43. Chagraoui J., Niessen S., Lessard J., Girard S., Coulombe P., Meloche S., Sauvageau G. p120E4F-1: A novel candidate factor for mediating Bmi-1 function in hematopoietic stem cells // Blood. 2004. T. 104. № 11. C. 109A-109A.

44. Chandler V.L., Maler B.A., Yamamoto K.R. DNA sequences bound specifically by glucocorticoid receptor in vitro render a heterologous promoter hormone responsive in vivo // Cell. 1983. T. 33. № 2. C. 489-499.

45. Chang Y., Kim H.Y., Albacker L.A., Baumgarth N., Andrew N.J. Innate lymphoid cells mediate influenza-induced airway hyper-reactivity independently of adaptive immunity // Nat. Immunol. 2012. T. 12. № 7. C. 631-638.

46. Chava K.R., Karpurapu M., Wang D., Bhanoori M., Kundumani-Sridharan V., Zhang Q., Ichiki T., Glasgow W.C., Rao G.N. CREB-mediated IL-6 expression is required for 15(S)-hydroxyeicosatetraenoic acid-induced vascular smooth muscle cell migration // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2009. T. 29. № 6. C. 809-815.

47. Che N., Li S., Gao T., Zhang Z., Han Y., Zhang X., Sun Y., Liu Y., Sun Z., Zhang J., Ren W., Tian M., Li Y., Li W., Cheng J., Li C. Identification of a novel IRGM promoter single nucleotide polymorphism associated with tuberculosis // Clin. Chim. Acta. 2010. T. 411. № 2122. C. 1645-1649.

48. Chen C.C., Kobayashi T., Iijima K., Hsu F.C., Kita H. IL-33 dysregulates regulatory T cells

and impairs established immunologic tolerance in the lungs // J. Allergy Clin. Immunol. 2017. T. 140. № 5. C. 1351- 1363.e7.

49. Chen J., Zhang J., Hu H., Jin Y., Xue M. Polymorphisms of RAD50, IL33 and IL1RL1 are associated with atopic asthma in Chinese population // Tissue Antigens. 2015. T. 86. № 6. C. 443-447.

50. Chen J., Zhao Y., Jiang Y., Gao S., Wang Y., Wang D., Wang A., Yi H., Gu R., Yi Q., Wang S. Interleukin-33 contributes to the induction of Th9 cells and antitumor efficacy by Dectin-1-activated Dendritic cells // Front. Immunol. 2018. T. 9. № July. C. 1-11.

51. Chiappara G., Chanez P., Bruno A., Pace E., Pompeo F., Bousquet J., Bonsignore G., Gjomarkaj M. Variable p-CREB expression depicts different asthma phenotypes // Allergy. 2007. T. 62. № 7. C. 787-794.

52. Christianson C.A., Goplen N.P., Zafar I., Irvin C., Good J.T., Rollins D.R., Gorentla B., Liu W., Gorska M.M., Chu H., Martin R.J., Alam R. Persistence of asthma requires multiple feedback circuits involving type 2 innate lymphoid cells and IL-33 // J. Allergy Clin. Immunol. 2015. T. 136. № 1. C. 59- 68.e14.

53. Claussnitzer M., et al. FTO obesity variant circuitry and adipocyte browning in humans // N. Engl. J. Med. 2015. T. 373. № 10. C. 895-907.

54. Cohen E.S., et al. Oxidation of the alarmin IL-33 regulates ST2-dependent inflammation // Nat. Commun. 2015. T. 6. № 1. C. 1-10.

55. Courtois G., Morgan J., Campbell L., Fourel G., Crabtree G. Interaction of a Liver-Specific Nuclear Factor with the Fibrinogen and a1-Antitrypsin Promoters // Science (80-. ). 1992. T. 238. № 47. C. 688-692.

56. Cui G., Yuan A., Sun Z., Zheng W., Pang Z. IL-1p/IL-6 network in the tumor microenvironment of human colorectal cancer // Pathol. Res. Pract. 2018a. T. 214. № 7. C. 986992.

57. Cui G., Yuan A., Pang Z., Zheng W., Li Z., Goll R. Contribution of IL-33 to the Pathogenesis of Colorectal Cancer // Front. Oncol. 2018b. T. 8. № November. C. 1-8.

58. Deckers J., Bosscher K. De, Lambrecht B.N., Hammad H. Interplay between barrier epithelial cells and dendritic cells in allergic sensitization through the lung and the skin //

Immunol. Rev. 2017. T. 278. № 1. C. 131-144.

59. Degner J.F., Pai A.A., Pique-Regi R., Veyrieras J.B., Gaffney D.J., Pickrell J.K., Leon S. De, Michelini K., Lewellen N., Crawford G.E., Stephens M., Gilad Y., Pritchard J.K. DNase-I sensitivity QTLs are a major determinant of human expression variation // Nature. 2012. T. 482. № 7385. C.390-394.

60. Dinarello C.A. Immunological and Inflammatory Functions of the Interleukin-1 Family // Annu. Rev. Immunol. 2009. T. 27. № 1. C. 519-550.

61. Dominguez D., Ye C., Geng Z., Chen S., Fan J., Qin L., Long A., Wang L., Zhang Y., Zhang Z., Fang D., Kuzel T.M., Zhang B. Exogenous IL-33 Restores Dendritic Cell Activation and Maturation in Established Cancer // J. Immunol. 2016. T. 198. № 3. C. 1365-1375.

62. Edwards S.L., Beesley J., French J.D., Dunning M. Beyond GWASs: Illuminating the dark road from association to function // Am. J. Hum. Genet. 2013. T. 93. № 5. C. 779-797.

63. Eissmann M.F., Dijkstra C., Wouters M.A., Baloyan D., Mouradov D., Nguyen P.M., Davalos-Salas M., Putoczki T.L., Sieber O.M., Mariadason J.M., Ernst M., Masson F. Interleukin 33 Signaling Restrains Sporadic Colon Cancer in an Interferon-y-Dependent Manner. , 2018. 409-421 c.

64. Endo Y., Hirahara K., Iinuma T., Shinoda K., Tumes D.J., Asou H.K., Matsugae N., Obata-Ninomiya K., Yamamoto H., Motohashi S., Oboki K., Nakae S., Saito H., Okamoto Y., Nakayama T. The Interleukin-33-p38 kinase axis confers memory T helper 2 cell pathogenicity in the airway // Immunity. 2015. T. 42. № 2. C. 294-308.

65. Fang M., et al. IL33 promotes colon cancer cell stemness via JNK activation and macrophage recruitment // Cancer Res. 2017. T. 77. № 10. C. 2735-2745.

66. Fodor E., Garaczi E., Polyanka H., Koreck A., Kemeny L., Szell M. The rs3761548 polymorphism of FOXP3 is a protective genetic factor against allergic rhinitis in the Hungarian female population // Hum. Immunol. 2011. T. 72. № 10. C. 926-929.

67. Fogarty M.P., Cannon M.E., Vadlamudi S., Gaulton K.J., Mohlke K.L. Identification of a Regulatory Variant That Binds FOXA1 and FOXA2 at the CDC123/CAMK1D Type 2 Diabetes GWAS Locus // PLoS Genet. 2014. T. 10. № 9.

68. Forrest M.S., Skibola C.F., Lightfoot T.J., Bracci P.M., Willett E. V., Smith M.T., Holly

E.A., Roman E. Polymorphisms in innate immunity genes and risk of non-Hodgkin lymphoma // Br. J. Haematol. 2006. T. 134. № 2. C. 180-183.

69. Funder J.W. GLUCOCORTICOID AND MINERALOCORTICOID RECEPTORS: Biology and Clinical Relevance // Annu. Rev. Med. 1997. T. 48. № 1. C. 231-240.

70. Gadani S.P., Walsh J.T., Smirnov I., Zheng J., Kipnis J. The Glia-Derived Alarmin IL-33 Orchestrates the Immune Response and Promotes Recovery following CNS Injury // Neuron. 2015. T. 85. № 4. C. 703-709.

71. Gallagher M.D., Posavi M., Huang P., Unger T.L., Berlyand Y., Gruenewald A.L., Chesi A., Manduchi E., Wells A.D., Grant S.F.A., Blobel G.A., Brown C.D., Chen-Plotkin A.S. A Dementia-Associated Risk Variant near TMEM106B Alters Chromatin Architecture and Gene Expression // Am. J. Hum. Genet. 2017. T. 101. № 5. C. 643-663.

72. Gallagher M.D., Chen-Plotkin A.S. The Post-GWAS Era: From Association to Function // Am. J. Hum. Genet. 2018. T. 102. № 5. C. 717-730.

73. Gao K., Li X., Zhang L., Bai L., Dong W., Gao K., Shi G., Xia X., Wu L., Zhang L. Transgenic expression of IL-33 activates CD8 + T cells and NK cells and inhibits tumor growth and metastasis in mice // CANCER Lett. 2013. T. 1640. № 2013. C. 1-9.

74. Gao X., Wang X., Yang Q., Zhao X., Wen W., Li G., Lu J., Qin W., Qi Y., Xie F., Jiang J., Wu C., Zhang X., Chen X., Turnquist H., Zhu Y., Lu B. Tumoral Expression of IL-33 Inhibits Tumor Growth and Modifies the Tumor Microenvironment through CD8 + T and NK Cells // J. Immunol. 2015. T. 194. № 1. C. 438-445.

75. Garcia-Faroldi G., Melo F.R., Ronnberg E., Grujic M., Pejler G. Active Caspase-3 Is Stored within Secretory Compartments of Viable Mast Cells // J. Immunol. 2013. T. 191. № 3. C. 14451452.

76. Gautier V., Cayrol C., Farache D., Roga S., Monsarrat B., Burlet-Schiltz O., Gonzalez De Peredo A., Girard J.P. Extracellular IL-33 cytokine, but not endogenous nuclear IL-33, regulates protein expression in endothelial cells // Sci. Rep. 2016. T. 6. № September. C. 1-12.

77. Glubb D.M., et al. Fine-scale mapping of the 5q11.2 breast cancer locus reveals at least three independent risk variants regulating MAP3K1 // Am. J. Hum. Genet. 2015. T. 96. № 1. C. 5-20.

78. Gonzalez-de-Peredo A., Girard J.-P., Roga S., Cayrol C., Lefrancais E., Monsarrat B.,

Gautier V. IL-33 is processed into mature bioactive forms by neutrophil elastase and cathepsin G // Proc. Natl. Acad. Sci. 2012. T. 109. № 5. C. 1673-1678.

79. Gordon E.D., Simpson L.J., Rios C.L., Ringel L., Lachowicz-Scroggins M.E., Peters M.C., Wesolowska-Andersen A., Gonzalez J.R., MacLeod H.J., Christian L.S., Yuan S., Barry L., Woodruff P.G., Ansel K.M., Nocka K., Seibold M.A., Fahy J. V. Alternative splicing of interleukin-33 and type 2 inflammation in asthma // Proc. Natl. Acad. Sci. 2016. T. 113. № 31. C. 8765-8770.

80. Grotenboer N.S., Ketelaar M.E., Koppelman G.H., Nawijn M.C. Decoding asthma: Translating genetic variation in IL33 and IL1RL1 into disease pathophysiology // J. Allergy Clin. Immunol. 2013. T. 131. № 3. C. 856- 865.e9.

81. Gudbjartsson D.F., et al. Sequence variants affecting eosinophil numbers associate with asthma and myocardial infarction // Nat. Genet. 2009. T. 41. № 3. C. 342-347.

82. Guo L., Wei G., Zhu J., Liao W., Leonard W.J., Zhao K., Paul W. IL-1 family members and STAT activators induce cytokine production by Th2, Th17, and Th1 cells // Proc. Natl. Acad. Sci. 2009. T. 106. № 32. C. 13463-13468.

83. Guthridge J.M., et al. Two functional lupus-associated BLK promoter variants control celltype- and developmental-stage-specific transcription // Am. J. Hum. Genet. 2014. T. 94. № 4. C. 586-598.

84. Halim T.Y.F., Hwang Y.Y., Scanlon S.T., Zaghouani H., Garbi N., Fallon P.G., Mckenzie A.N.J. Group 2 innate lymphoid cells license dendritic cells to potentiate memory TH2 cell responses // Nat. Immunol. 2016. T. 17. № 1. C. 57-64.

85. Hammad H., Lambrecht B.N. Barrier Epithelial Cells and the Control of Type 2 Immunity // Immunity. 2015. T. 43. № 1. C. 29-40.

86. Hamzaoui A., Berraies A., Kaabachi W., Haifa M., Ammar J., Kamel H. Induced sputum levels of IL-33 and soluble ST2 in young asthmatic children // J. Asthma. 2013. T. 50. № 8. C. 803-809.

87. Hara K., Iijima K., Elias M., Seno S., Kita H. Airway uric acid is a sensor of inhaled protease allergens and initiates type 2 immune responses in respiratory mucosa // J. Immunol. 2014. T. 192. № 9. C. 4032-4042.

88. Harada M., et al. Thymic stromal lymphopoietin gene promoter polymorphisms are associated with susceptibility to bronchial asthma // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2011. T. 44. № 6. C. 787-793.

89. Hasson S.A., Kane L.A., Yamano K., Huang C.H., Sliter D.A., Buehler E., Wang C., Heman-Ackah S.M., Hessa T., Guha R., Martin S.E., Youle R.J. High-content genome-wide RNAi screens identify regulators of parkin upstream of mitophagy // Nature. 2013. T. 504. № 7479. C. 291-295.

90. Hatchi E., Rodier G., Lacroix M., Caramel J., Kirsh O., Jacquet C., Schrepfer E., Lagarrigue S., Linares L.K., Lledo G., Tondeur S., Dubus P., Sardet C., Cam L. Le. E4F1 deficiency results in oxidative stress-mediated cell death of leukemic cells. // J. Exp. Med. 2011. T. 208. № 7. C. 1403-17.

91. Hayakawa H., Hayakawa M., Kume A., Tominaga S.I. Soluble ST2 blocks interleukin-33 signaling in allergic airway inflammation // J. Biol. Chem. 2007. T. 282. № 36. C. 26369-26380.

92. Heinlein C.A., Chang C. Androgen receptor in prostate cancer // Endocr. Rev. 2004. T. 25. № 2. C. 276-308.

93. Horikawa K., Takatsu K. Interleukin-5 regulates genes involved in B-cell terminal maturation // Immunology. 2006. T. 118. № 4. C. 497-508.

94. Hsu C.L., Neilsen C. V., Bryce P.J. IL-33 is produced by mast cells and regulates IgE-dependent inflammation // PLoS One. 2010. T. 5. № 8.

95. Hu H., Sun J., Wang C., Bu X., Liu X., Mao Y., Wang H. IL-33 facilitates endocrine resistance of breast cancer by inducing cancer stem cell properties // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2017. T. 485. № 3. C. 643-650.

96. Huang Q., et al. A prostate cancer susceptibility allele at 6q22 increases RFX6 expression by modulating HOXB13 chromatin binding // Nat. Genet. 2014. T. 46. № 2. C. 126-135.

97. Huber S., Hoffmann R., Muskens F., Voehringer D. Alternatively activated macrophages inhibit T-cell proliferation by Stat6-dependent expression of PD-L2 // Blood. 2010. T. 116. № 17. C. 3311-3320.

98. Ikutani M., Yanagibashi T., Ogasawara M., Takaki S., Hattori Y., Nagai Y., Kouro T., Itakura A., Tsuneyama K., Yamamoto S., Takatsu K. Identification of Innate IL-5-Producing

Cells and Their Role in Lung Eosinophil Regulation and Antitumor Immunity // J. Immunol. 2011. T. 188. № 2. C. 703-713.

99. Inoue F., Ahituv N. Decoding enhancers using massively parallel reporter assays // Genomics. 2015. T. 106. № 3. C. 159-164.

100. Ito T., Egusa C., Maeda T., Numata T., Nakano N., Nishiyama C., Tsuboi R. Il-33 promotes mhc class ii expression in murine mast cells // Immun. Inflamm. Dis. 2015. T. 3. № 3. C. 196208.

101. Jackson D.J., et al. IL-33-Dependent type 2 inflammation during rhinovirus-induced asthma exacerbations in vivo // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2014. T. 190. № 12. C. 1373-1382.

102. Jahromi S., Mahesh P.A., Jayaraj B.S., Holla A.D., Vishweswaraiah S., Ramachandra N.B. IL-10 and IL-17F Promoter Single Nucleotide Polymorphism and Asthma: A Case-Control Study in South India // Lung. 2015. T. 193. № 5. C. 739-747.

103. Jensen L.E., Whitehead A.S. Expression of alternatively spliced interleukin-1 receptor accessory protein mRNAs is differentially regulated during inflammation and apoptosis // Cell. Signal. 2003. T. 15. № 8. C. 793-802.

104. Jovanovic I., Radosavljevic G., Mitrovic M., Lisnic Juranic V., Mckenzie A.N.J., Arsenijevic N., Jonjic S., Lukic M.L. ST2 deletion enhances innate and acquired immunity to murine mammary carcinoma // Eur. J. Immunol. 2011. T. 41. № 7. C. 1902-1912.

105. Jovanovic I.P., Pejnovic N.N., Radosavljevic G.D., Pantic J.M., Milovanovic M.Z., Arsenijevic N.N., Lukic M.L. Interleukin-33/ST2 axis promotes breast cancer growth and metastases by facilitating intratumoral accumulation of immunosuppressive and innate lymphoid cells // Int. J. Cancer. 2014. T. 134. № 7. C. 1669-1682.

106. Kakkar R., Hei H., Dobner S., Lee R.T. Interleukin 33 as a mechanically responsive cytokine secreted by living cells // J. Biol. Chem. 2012. T. 287. № 9. C. 6941-6948.

107. Kamekura R., Kojima T., Takano K., Go M., Sawada N., Himi T. The role of IL-33 and its receptor ST2 in human nasal epithelium with allergic rhinitis // Clin. Exp. Allergy. 2012. T. 42. № 2. C. 218-228.

108. Kaplow I.M., MacIsaac J.L., Mah S.M., McEwen L.M., Kobor M.S., Fraser H.B. A pooling-based approach to mapping genetic variants associated with DNA methylation //

Genome Res. 2015. T. 25. № 6. C. 907-917.

109. Kaur D., Gomez E., Doe C., Berair R., Woodman L., Saunders R., Hollins F., Rose F.R., Amrani Y., May R., Kearley J., Humbles A., Cohen E.S., Brightling C.E. IL-33 drives airway hyper-responsiveness through IL-13-mediated mast cell: Airway smooth muscle crosstalk // Allergy Eur. J. Allergy Clin. Immunol. 2015. T. 70. № 5. C. 556-567.

110. Kearley J., Silver J.S., Sanden C., Liu Z., Berlin A.A., White N., Mori M., Pham T.H., Ward C.K., Criner G.J., Marchetti N., Mustelin T., Erjefalt J.S., Kolbeck R., Humbles A.A. Cigarette smoke silences innate lymphoid cell function and facilitates an exacerbated type I interleukin-33-dependent response to infection // Immunity. 2015. T. 42. № 3. C. 566-579.

111. Kim J.Y., Lim S., Kim G., Yun H.J., Ahn S., Choi H S. Interleukin-33 / ST2 axis promotes epithelial cell transformation and breast tumorigenesis via upregulation of COT activity // 2014. № May. C. 1-11.

112. Kindermann M., Danese S., Vetrano S., Günther C., Mahapatro M., Foersch S., Hefele M., Wirtz S., Mchedlidze T., He G.-W., Neurath M.F., Giner-Ventura E., Becker C. Programming of Intestinal Epithelial Differentiation by IL-33 Derived from Pericryptal Fibroblasts in Response to Systemic Infection // Cell Rep. 2016. T. 15. № 8. C. 1743-1756.

113. Koga Y., Hisada T., Ishizuka T., Utsugi M., Ono A., Yatomi M., Kamide Y., Aoki-Saito H., Tsurumaki H., Dobashi K., Yamada M. CREB regulates TNF-a-induced GM-CSF secretion via p38 MAPK in human lung fibroblasts // Allergol. Int. 2016. T. 65. № 4. C. 6-13.

114. Komai-Koma M., Gilchrist D.S., McKenzie A.N.J., Goodyear C.S., Xu D., Liew F Y. IL-33 Activates B1 Cells and Exacerbates Contact Sensitivity // J. Immunol. 2011. T. 186. № 4. C. 2584-2591.

115. Komai-Koma M., Brombacher F., Pushparaj P.N., Arendse B., McSharry C., Alexander J., Chaudhuri R., Thomson N.C., McKenzie A.N.J., McInnes I., Liew F.Y., Xu D. Interleukin-33 amplifies IgE synthesis and triggers mast cell degranulation via interleukin-4 in naive mice // Allergy Eur. J. Allergy Clin. Immunol. 2012. T. 67. № 9. C. 1118-1126.

116. Kondo Y., Yoshimoto T., Yasuda K., Futatsugi-yumikura S., Morimoto M., Hayashi N., Hoshino T., Fujimoto J., Nakanishi K. Administration of IL-33 induces airway hyperresponsiveness and goblet cell hyperplasia in the lungs in the absence of adaptive immune system // Int. Immunol. 2008. T. 20. № 6. C. 791-800.

117. Kroeger K.M., Sullivan B.M., Locksley R.M. IL-18 and IL-33 elicit Th2 cytokines from basophils via a MyD88- and p38a-dependent pathway // J. Leukoc. Biol. 2009. T. 86. № 4. C. 769-778.

118. Kurow O., Frey B., Schuster L., Schmitt V., Adam S., Hahn M., Gilchrist D., McInnes I.B., Wirtz S., Gaipl U.S., Krönke G., Schett G., Frey S., Hueber A.J. Full length interleukin 33 aggravates radiation-induced skin reaction // Front. Immunol. 2017. T. 8. № JUN.

119. Kurowska-Stolarska M., Kewin P., Murphy G., Russo R.C., Stolarski B., Garcia C.C., Komai-Koma M., Pitman N., Li Y., McKenzie A.N.J., Teixeira M.M., Liew F.Y., Xu D. IL-33 Induces Antigen-Specific IL-5+ T Cells and Promotes Allergic-Induced Airway Inflammation Independent of IL-4 // J. Immunol. 2008. T. 181. № 7. C. 4780-4790.

120. Lambrecht B.N., Hammad H. The immunology of asthma // Nat. Immunol. 2016. T. 16. № 1. C. 45-56.

121. Lamkanfi M., Dixit V.M. IL-33 Raises Alarm // Immunity. 2009. T. 31. № 1. C. 5-7.

122. Lee K.M., Baris D., Zhang Y., Hosgood H.D., Menashe I., Yeager M., Zahm S.H., Wang S.S., Purdue M.P., Chanock S., Zheng T., Rothman N., Lan Q. Common single nucleotide polymorphisms in immunoregulatory genes and multiple myeloma risk among women in Connecticut // Am. J. Hematol. 2010. T. 85. № 8. C. 560-563.

123. Lefrancais E., Roga S., Gautier V., Gonzalez-de-Peredo A., Monsarrat B., Girard J.-P., Cayrol C. IL-33 is processed into mature bioactive forms by neutrophil elastase and cathepsin G // Proc. Natl. Acad. Sci. 2012. T. 109. № 5. C. 1673-1678.

124. Lefrancais E., Duval A., Mirey E., Roga S., Espinosa E., Cayrol C., Girard J.-P. Central domain of IL-33 is cleaved by mast cell proteases for potent activation of group-2 innate lymphoid cells // Proc. Natl. Acad. Sci. 2014. T. 111. № 43. C. 15502-15507.

125. Leibovici J., Itzhaki O., Huszar M., Sinai J. The tumor microenvironment: Part 1 // Immunotherapy. 2011. T. 3. № 11. C. 1367-1384.

126. Levy H., Raby B.A., Lake S., Tantisira K.G., Kwiatkowski D., Lazarus R., Silverman E.K., Richter B., Klimecki W.T., Vercelli D., Martinez F.D., Weiss S.T. Association of defensin ß-1 gene polymorphisms with asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 2005. T. 115. № 2. C. 252-258.

127. Li D., Guabiraba R., Besnard A.G., Komai-Koma M., Jabir M.S., Zhang L., Graham G.J.,

Kurowska-Stolarska M., Liew F.Y., McSharry C., Xu D. IL-33 promotes ST2-dependent lung fibrosis by the induction of alternatively activated macrophages and innate lymphoid cells in mice // J. Allergy Clin. Immunol. 2014. T. 134. № 6. C. 1422- 1432.e11.

128. Li Y., Wang W., Huang P., Zhang Q., Yao X., Wang J., Lv Z., An Y., Corrigan C.J., Huang K., Ying S. Distinct sustained structural and functional effects of interleukin-33 and interleukin-25 on the airways in a murine asthma surrogate // Immunology. 2015. T. 145. № 4. C. 508-518.

129. Li Y., Wang W., Lv Z., Li Y., Chen Y., Huang K., Corrigan C.J., Ying S. Elevated Expression of IL-33 and TSLP in the Airways of Human Asthmatics In Vivo: A Potential Biomarker of Severe Refractory Disease // J. Immunol. 2018a. T. 200. № 7. C. 2253-2262.

130. Li Y., Shi J., Qi S., Zhang J., Peng D., Chen Z., Wang G., Wang Z., Wang L. IL-33 facilitates proliferation of colorectal cancer dependent on COX2/PGE2 // J. Exp. Clin. Cancer Res. 2018b. T. 37. № 1. C. 1-12.

131. Liew F Y. IL-33: a Janus cytokine // Ann. Rheum. Dis. 2012. T. 71. № Suppl 2. C. i101-i104.

132. Liew F.Y., Girard J., Turnquist H.R. Interleukin - 33 in health and disease // Nat. Rev. Immunol. 2016. T. 16. № 11. C. 676-689.

133. Liew F.Y., Pitman N.I., McInnes I.B. Disease-associated functions of IL-33: the new kid in the IL-1 family. // Nat. Rev. Immunol. 2010. T. 10. № 2. C. 103-10.

134. Lingel A., Weiss T.M., Niebuhr M., Pan B., Appleton B.A., Wiesmann C., Bazan J.F., Fairbrother W.J. Structure of IL-33 and Its Interaction with the ST2 and IL-1RAcP Receptors-Insight into Heterotrimeric IL-1 Signaling Complexes // Structure. 2009. T. 17. № 10. C. 13981410.

135. Liu S., Verma M., Michalec L., Liu W., Sripada A., Rollins D., Good J., Ito Y., Chu H.W., Gorska M.M., Martin R.J., Alam R. Steroid resistance of airway type 2 innate lymphoid cells from patients with severe asthma: The role of thymic stromal lymphopoietin // J. Allergy Clin. Immunol. 2018a. T. 141. № 1. C. 257-268.

136. Liu T., Barrett N.A., Kanaoka Y., Yoshimoto E., Garofalo D., Cirka H., Feng C., Boyce J.A. Type 2 Cysteinyl Leukotriene Receptors Drive IL-33-Dependent Type 2 Immunopathology and Aspirin Sensitivity // J. Immunol. 2018b. T. 200. № 3. C. 915-927.

137. Liu W., Liang Q., Balzar S., Wenzel S., Gorska M., Alam R. Cell-specific activation profile of extracellular signal-regulated kinase 1/2, Jun N-terminal kinase, and p38 mitogen-activated protein kinases in asthmatic airways // J. Allergy Clin. Immunol. 2008. T. 121. № 4.

138. Liu X., Li M., Wu Y., Zhou Y., Zeng L., Huang T. Anti-IL-33 antibody treatment inhibits airway inflammation in a murine model of allergic asthma // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2009. T. 386. № 1. C. 181-185.

139. Liu X., Zhu L., Lu X., Bian H., Wu X., Yang W., Qin Q. IL-33/ST2 pathway contributes to metastasis of human colorectal cancer // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2014. T. 453. № 3. C. 486-492.

140. Lu B., Yang M., Wang Q. Interleukin-33 in tumorigenesis, tumor immune evasion, and cancer immunotherapy // J. Mol. Med. 2016.

141. Lu Y., Hong S., Wang L., He J., Qian J., Park J., Yang J., Li H., Hong B., Liu Z., Xu J., Zheng Y., Yi Q. Th9 cells promote antitumor immune responses in vivo // J. Clin. Invest. 2012. T. 122. № 11. C. 4160-4171.

142. Lucarini V., Ziccheddu G., Macchia I., Sorsa V. La, Peschiaroli F., Buccione C., Sistigu A., Sanchez M., Andreone S., D'Urso M.T., Spada M., Macchia D., Afferni C., Mattei F., Schiavoni G. IL-33 restricts tumor growth and inhibits pulmonary metastasis in melanoma-bearing mice through eosinophils // Oncoimmunology. 2017. T. 6. № 6. C. 1-14.

143. Lunderius-Andersson C., Enoksson M., Nilsson G. Mast cells respond to cell injury through the recognition of IL-33 // Front. Immunol. 2012. T. 3. C. 1-9.

144. Lynch J.P., Werder R.B., Simpson J., Loh Z., Zhang V., Haque A., Spann K., Sly P.D., Mazzone S.B., Upham J.W., Phipps S. Aeroallergen-induced IL-33 predisposes to respiratory virus-induced asthma by dampening antiviral immunity // J. Allergy Clin. Immunol. 2016. T. 138. № 5. C. 1326-1337.

145. Malik A., Sharma D., Zhu Q., Karki R., Guy C.S., Vogel P., Kanneganti T.-D. IL-33 regulates the IgA-microbiota axis to restrain IL-1a-dependent colitis and tumorigenesis // J. Clin. Invest. 2016. T. 126. № 12. C. 4469-4481.

146. Martin M.U. Special aspects of interleukin-33 and the IL-33 receptor complex // Semin. Immunol. 2013. T. 25. № 6. C. 449-457.

147. Matta B.M., Lott J.M., Blazar B.R., Rosborough B.R., Liu Q., Mathews L.R., Turnquist H.R. IL-33 Is an Unconventional Alarmin That Stimulates IL-2 Secretion by Dendritic Cells To Selectively Expand IL-33R/ST2 + Regulatory T Cells // J. Immunol. 2014. T. 193. № 8. C. 4010-4020.

148. Maurano M.T., et al. Systematic localization of common disease-associated variation in regulatory DNA // Science (80-. ). 2012. T. 337. № 6099. C. 1190-1195.

149. Mayr B., Montminy M. TRANSCRIPTIONAL REGULATION BY THE PHOSPHORYLATION- DEPENDENT FACTOR CREB // Mol. Cell Biol. 2001. T. 2. № August. C. 599-609.

150. Maywald R.L., Doerner S.K., Pastorelli L., Salvo C. De, Benton S.M., Dawson E.P., Lanza D.G., Berger N.A., Markowitz S.D., Lenz H.-J., Nadeau J H., Pizarro T T., Heaney J.D. IL-33 activates tumor stroma to promote intestinal polyposis // Proc. Natl. Acad. Sci. 2015. T. 112. № 19. C. E2487-E2496.

151. Mchedlidze T., Waldner M., Zopf S., Walker J., Rankin A.L., Schuchmann M., Voehringer D., McKenzie A.N.J., Neurath M.F., Pflanz S., Wirtz S. Interleukin-33-dependent innate lymphoid cells mediate hepatic fibrosis // Immunity. 2013. T. 39. № 2. C. 357-371.

152. McKenzie A.N.J., Spits H., Eberl G. Innate lymphoid cells in inflammation and immunity // Immunity. 2014. T. 41. № 3. C. 366-374.

153. McSorley H.J., Blair N.F., Smith K.A., McKenzie A.N.J., Maizels R.M. Blockade of IL-33 release and suppression of type 2 innate lymphoid cell responses by helminth secreted products in airway allergy // Mucosal Immunol. 2014. T. 7. № 5. C. 1068-1078.

154. Mellentin J.D., Smith S.D., Cleary M.L. lyl-1, a novel gene altered by chromosomal translocation in T cell leukemia, codes for a protein with a helix-loop- helix DNA binding motif // Cell. 1989. T. 58. C. 77-83.

155. Mertz K D., Mager L.F., Wasmer M.H., Thiesler T., Koelzer V.H., Ruzzante G., Joller S., Murdoch J.R., Brümmendorf T., Genitsch V., Lugli A., Cathomas G., Moch H., Weber A., Zlobec I., Junt T., Krebs P. The IL-33/ST2 pathway contributes to intestinal tumorigenesis in humans and mice // Oncoimmunology. 2016. T. 5. № 1. C. 1-11.

156. Metcalf D., et al. RIPK1 Regulates RIPK3-MLKL-Driven Systemic Inflammation and

Emergency Hematopoiesis // Cell. 2014. T. 157. № 5. C. 1175-1188.

157. Milosavljevic M.Z., Jovanovic I.P., Pejnovic N.N., Mitrovic S.L.J., Arsenijevic N.N., Markovic B.J.S., Lukic M.L. Deletion of IL-33R attenuates VEGF expression and enhances necrosis in mammary carcinoma // Oncotarget. 2016. T. 7. № 14.

158. Mitchell P.D., O'Byrne P.M. Biologies and the lung: TSLP and other epithelial cell-derived cytokines in asthma // Pharmacol. Ther. 2016. T. 169. C. 104-112.

159. Moffatt M F., Gut I.G., Demenais F., Strachan D.P., Bouzigon E., Heath S., Mutius E. von, Farrall M., Lathrop M., Cookson W.O.C.M. A Large-Scale, Consortium-Based Genomewide Association Study of Asthma // N. Engl. J. Med. 2010. T. 363. № 13. C. 1211-1221.

160. Molofsky A.B., Nussbaum J.C., Liang H.-E., Mohapatra A., Dyken S.J. Van, Chawla A., Cheng L.E., Locksley R.M. Innate lymphoid type 2 cells sustain visceral adipose tissue eosinophils and alternatively activated macrophages // J. Exp. Med. 2013. T. 210. № 3. C. 535549.

161. Molofsky A.B., Gool F. Van, Liang H.E., Dyken S.J. Van, Nussbaum J.C., Lee J., Bluestone J.A., Locksley R.M. Interleukin-33 and Interferon-y counter-regulate Group 2 Innate Lymphoid cell activation during immune perturbation // Immunity. 2015. T. 43. № 1. C. 161174.

162. Molofsky A.B., Savage A.K., Locksley R.M. Interleukin-33 in Tissue Homeostasis, Injury, and Inflammation // Immunity. 2015. T. 42. № 6. C. 1005-1019.

163. Monroy C M., Cortes A.C., Lopez M.S., D'Amelio A.M., Etzel C.J., Younes A., Strom S.S., El-Zein R.A. Hodgkin disease risk: Role of genetic polymorphisms and gene-gene interactions in inflammation pathway genes // Mol. Carcinog. 2011. T. 50. № 1. C. 36-46.

164. Moussion C., Ortega N., Girard J.-P. The IL-1-Like Cytokine IL-33 Is Constitutively Expressed in the Nucleus of Endothelial Cells and Epithelial Cells In Vivo: A Novel 'Alarmin'? // PLoS One. 2008. T. 3. № 10. C. 1-8.

165. Musunuru K., et al. From noncoding variant to phenotype via SORT1 at the 1p13 cholesterol locus // Nature. 2010.

166. Newcomb D.C., Zhou W., Moore M.L., Goleniewska K., Hershey G.K.K., Kolls J.K., Peebles R.S. A Functional IL-13 Receptor Is Expressed on Polarized Murine CD4 + Th17 Cells

and IL-13 Signaling Attenuates Th17 Cytokine Production // J. Immunol. 2009. T. 182. № 9. C. 5317-5321.

167. Nile C.J., Barksby E., Jitprasertwong P., Preshaw P.M., Taylor J.J. Expression and regulation of interleukin-33 in human monocytes // Immunology. 2010. T. 130. № 2. C. 172180.

168. Niu N., Wang L. In vitro human cell line models to predict clinical response to anticancer drugs // Pharmacogenomics. 2015. T. 16. № 3. C. 273-285.

169. O'Donnell C., Mahmoud A., Keane J., Murphy C., White D., Carey S., O'Riordain M., Bennett M.W., Brint E., Houston A. An antitumorigenic role for the IL-33 receptor, ST2L, in colon cancer // Br. J. Cancer. 2016. T. 114. № 1. C. 37-43.

170. O'Reilly S. Role of interleukin-13 in fibrosis, particularly systemic sclerosis // BioFactors. 2013. T. 39. № 6. C. 593-596.

171. Oboki K., Ohno T., Kajiwara N., Kiyonari H., Morita H., Nambu A., Arae K., Matsumoto K., Sudo K., Abe T., Okumura K., Saito H., Ishii A., Nakae S. IL-33 is a crucial amplifier of innate rather than acquired immunity // Proc. Natl. Acad. Sci. 2010. T. 107. № 43. C. 1858118586.

172. Onda H., Inoue I., Takeda J., Takeuchi T., Kasuya H., Takakura K., Hori T., Imaizumi TA. Identification of genes differentially expressed in canine vasospastic cerebral arteries after subarachnoid hemorrhage // J. Cereb. Blood Flow Metab. 1999. T. 19. № 11. C. 1279-1288.

173. Oshikawa K., Yanagisawa K., Tominaga S., Sugiyama Y. Expression and function of the ST2 gene in a murine model of allergic airway inflammation // Clin. Exp. Allergy. 2002. T. 32. № 10. C. 1520-1526.

174. Pai A.A., Pritchard J.K., Gilad Y. The Genetic and Mechanistic Basis for Variation in Gene Regulation // PLoS Genet. 2015. T. 11. № 1.

175. Palmer G., Lipsky B.P., Smithgall M.D., Meininger D., Siu S., Talabot-Ayer D., Gabay C., Smith D.E. The IL-1 receptor accessory protein (AcP) is required for IL-33 signaling and soluble AcP enhances the ability of soluble ST2 to inhibit IL-33 // Cytokine. 2008. T. 42. № 3. C. 358364.

176. Pascual-Reguant A., Bayat Sarmadi J., Baumann C., Noster R., Cirera-Salinas D., Curato

C., Pelczar P., Huber S., Zielinski C.E., Lohning M., Hauser A.E., Esplugues E. Th17 cells express ST2 and are controlled by the alarmin IL-33 in the small intestine // Mucosal Immunol. 2017. T. 10. № 6. C. 1431-1442.

177. Pedersen K., Chhabra K., Nguen V., Lazartigues E. The transcription factor HNF1a induces expression of angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) in pancreatic islets from evolutionarily conserved promoter motifs // Biochim Biophys Acta. 2013. T. 43. № 5. C. 743-752.

178. Pichery M., Mirey E., Mercier P., Lefrancais E., Dujardin A., Ortega N., Girard J.-P. Endogenous IL-33 is highly expressed in mouse epithelial barrier tissues, lymphoid organs, brain, embryos, and inflamed tissues: in situ analysis using a novel Il-33-LacZ gene trap reporter strain. // J. Immunol. 2012. T. 188. № 7. C. 3488-95.

179. Polumuri S.K., Jayakar G.G., Shirey K.A., Roberts Z.J., Perkins D.J., Pitha P.M., Vogel S.N. Transcriptional Regulation of Murine IL-33 by TLR and Non-TLR Agonists // J. Immunol. 2012. T. 189. № 1. C. 50-60.

180. Prefontaine D., Nadigel J., Chouiali F., Audusseau S., Semlali A., Chakir J., Martin J.G., Hamid Q. Increased IL-33 expression by epithelial cells in bronchial asthma // J Allergy Clin Immunol. 2010. № March. C. 752-754.

181. Purdue M., Lan Q., Menashe I., Baris D. Variation in innate immunity genes and risk of multiple myeloma // Hematol. Oncol. 2011. T. 29. № 3. C. 42-46.

182. Qi H., Yang H., Xu G., Ren J., Hua W., Shi Y., Torsvik M., Florholmen J., Cui G. Therapeutic efficacy of IL-17A antibody injection in preventing the development of colitis associated carcinogenesis in mice // Immunobiology. 2015. T. 220. № 1. C. 54-59.

183. Ramadan A., Griesenauer B., Adom D., Hanenberg H., Kapur R., Liu C., Kaplan M.H., Paczesny S. Specifically differentiated T cell subset promotes tumor immunity over fatal immunity // J. Exp. Med. 2017. T. 214. № 12. C. 3577-3596.

184. Rank M.A., Kobayashi T., Kozaki H., Bartemes K.R., Squillace D.L., Kita H. IL-33-activated dendritic cells induce an atypical TH2-type response // J. Allergy Clin. Immunol. 2009. T. 123.№ 5. C. 1047-1054.

185. Rhen T., Cidlowski J.A. Antiinflammatory Action of Glucocorticoids — New Mechanisms for Old Drugs // N. Engl. J. Med. 2005. T. 353. № 16. C. 1711-1723.

186. Rivellese F., Suurmond J., Marone G., Huizinga T.W.J., Paulis A. de, Toes R.E.M. IgE and IL-33-mediated triggering of human basophils inhibits TLR4-induced monocyte activation // Eur. J. Immunol. 2014. T. 44. № 10. C. 3045-3055.

187. Robler U., Thomassen E., Hultner L., Baier S., Danescy J., Werenskiold A. Secreted and membrane-bound isoforms of T1, an orphan receptor related to IL-1-binding proteins, are differently expressed in vivo. // Dev. Biol. 1995. T. 168. C. 86-97.

188. Saglani S., Lui S., Ullmann N., Campbell G.A., Sherburn R.T., Mathie S.A., Denney L., Bossley C.J., Oates T., Walker S.A., Bush A., Lloyd C.M. IL-33 promotes airway remodeling in pediatric patients with severe steroid-resistant asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 2013. T. 132. № 3. C. 676- 685.e13.

189. Saluja R., Ketelaar M.E., Hawro T., Church M.K., Maurer M., Nawijn M.C. The role of the IL-33/IL-1RL1 axis in mast cell and basophil activation in allergic disorders // Mol. Immunol. 2015. T. 63. № 1. C. 80-85.

190. Saranchova I., Han J., Huang H., Fenninger F., Choi K.B., Munro L., Pfeifer C., Welch I., Wyatt A.W., Fazli L., Gleave M.E., Jefferies W.A. Discovery of a Metastatic Immune Escape Mechanism Initiated by the Loss of Expression of the Tumour Biomarker Interleukin-33 // Sci. Rep. 2016. T. 6. № June. C. 1-14.

191. Sarpatwari A., Bussel J.B., Ahmed M., Erqou S., Semple J.W., Newland A.C., Bennett D., Pharoah P., Provan D. Single nucleotide polymorphism (SNP) analysis demonstrates a significant association of tumour necrosis factor-alpha (TNFA) with primary immune thrombocytopenia among Caucasian adults // Hematology. 2011. T. 16. № 4. C. 243-248.

192. Savenije O.E., Granell R., Caudri D., Koppelman G.H., Smit H.A., Wijga A., Jongste J.C. De, Brunekreef B., Sterne J.A., Postma D.S., Henderson J., Kerkhof M. Comparison of childhood wheezing phenotypes in 2 birth cohorts: ALSPAC and PIAMA // J. Allergy Clin. Immunol. 2011. T. 127. № 6.

193. Savenije O.E., Mahachie John J.M., Granell R., Kerkhof M., Dijk F.N., Jongste J.C. De, Smit H.A., Brunekreef B., Postma D.S., Steen K. Van, Henderson J., Koppelman G.H. Association of IL33-IL-1 receptor-like 1 (IL1RL1) pathway polymorphisms with wheezing phenotypes and asthma in childhood // J. Allergy Clin. Immunol. 2014. T. 134. № 1. C. 170-177.

194. Schaub M.A., Boyle A.P., Kundaje A., Batzoglou S., Snyder M. Linking disease

associations with regulatory information in the human genome // Genome Res. 2012. T. 22. № 9. C.1748-1759.

195. Schmitz J., Owyang A., Oldham E., Song Y., Murphy E., Mcclanahan T.K., Zurawski G., Moshrefi M., Qin J., Li X., Gorman D.M., Bazan J.F., Kastelein R.A. IL-33 , an Interleukin-1-like Cytokine that Signals via the IL-1 Receptor-Related Protein ST2 and Induces T Helper Type 2-Associated Cytokines // Immunity. 2005. T. 23. C. 479-490.

196. Schneider E., Bricard R., Dy M., Ramadan A., Herbelin A., Girard J.-P., Levasseur M., Petit-Bertron A.-F. IL-33 Activates Unprimed Murine Basophils Directly In Vitro and Induces Their In Vivo Expansion Indirectly by Promoting Hematopoietic Growth Factor Production // J. Immunol. 2009. T. 183. № 6. C. 3591-3597.

197. Schroder P., Casaca V., Illi S., Schieck M., Michel S., Bock A., Roduit C., Frei R., Lluis A., Shaub B. IL-33 polymorphisms are associated with increased risk of hay fever and reduced Regulatory T cells in a birth cohort // Pediatr. Allergy Immunol. 2016. T. 27. № 7. C. 687-695.

198. Schröder P.C., et al. IL-33 polymorphisms are associated with increased risk of hay fever and reduced regulatory T cells in a birth cohort // Pediatr. Allergy Immunol. 2016. T. 27. № 7. C. 687-695.

199. Seltmann J., Werfel T., Wittmann M. Evidence for a regulatory loop between IFN-y and IL-33 in skin inflammation // Exp. Dermatol. 2013. T. 22. № 2. C. 102-107.

200. Shan S., Li Y., Wang J., Lv Z., Yi D., Huang Q., Corrigan C.J., Wang W., Quangeng Z., Ying S. Nasal administration of interleukin-33 induces airways angiogenesis and expression of multiple angiogenic factors in a murine asthma surrogate // Immunology. 2016. T. 148. № 1. C. 83-91.

201. Shaywitz A.J., Greenberg M.E. CREB: A STIMULUS -INDUCED TRANSCRIPTION FACTOR ACTIVATED BY A DIVERSE ARRAY OF EXTRACELLULAR SIGNALS // Annu. Rev. Biochem. 1999. T. 68. C. 821-861.

202. Shinoda K., Hirahara K., Iinuma T., Ichikawa T., Suzuki A.S., Sugaya K., Tumes D.J., Yamamoto H., Hara T., Tani-ichi S., Ikuta K., Okamoto Y., Nakayama T. Thy1 + IL-7 + lymphatic endothelial cells in iBALT provide a survival niche for memory T-helper cells in allergic airway inflammation // Proc. Natl. Acad. Sci. 2016. T. 113. № 20. C. E2842-E2851.

203. Sjoberg L.C., Gregory J.A., Dahlén S.E., Nilsson G.P., Adner M. Interleukin-33 exacerbates allergic bronchoconstriction in the mice via activation of mast cells // Allergy Eur. J. Allergy Clin. Immunol. 2015. T. 70. № 5. C. 514-521.

204. Smale ST. Luciferase assay // Cold Spring Harb. Protoc. 2010. T. 5. № 5. C. 2010-2013.

205. Smemo S., et al. Obesity-associated variants within FTO form long-range functional connections with IRX3 // Nature. 2014. T. 507. № 7492. C. 371-375.

206. Smith D., et al. A rare IL33 loss-of-function mutation reduces blood eosinophil counts and protects from asthma // PLoS Genet. 2017. T. 13. № 3. C. 1-24.

207. Smith S.G., Gugilla A., Mukherjee M., Merim K., Irshad A., Tang W., Kinoshita T., Watson B., Oliveria J.P., Comeau M., O'Byrne P.M., Gauvreau G.M., Sehmi R. Thymic stromal lymphopoietin and IL-33 modulate migration of hematopoietic progenitor cells in patients with allergic asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 2015. T. 135. № 6. C. 1594-1602.

208. Smithgall M.D., Comeau M.R., Park Yoon B.R., Kaufman D., Armitage R., Smith D.E. IL-33 amplifies both Th1- and Th2-type responses through its activity on human basophils, allergen-reactive Th 2 cells, iNKT and NK Cells // Int. Immunol. 2008. T. 20. № 8. C. 10191030.

209. Soldner F., Stelzer Y., Shivalila C.S., Abraham B.J., Latourelle J.C., Barrasa M.I., Goldmann J., Myers R.H., Young R.A., Jaenisch R. Parkinson-associated risk variant in distal enhancer of a-synuclein modulates target gene expression // Nature. 2016. T. 533. № 7601. C. 95-99.

210. Song K.S., Lee W., Chung C., Koo J.S., Yang E.J., Choi Y., Yoon J., Song K.S., Lee W., Chung K.C., Seok J., Yang E.J., Choi J.Y., Yoon J. Mechanisms of Signal Transduction : Interleukin-1 p and Tumor Necrosis Factor- a Induce MUC5AC Overexpression through a Mechanism Involving ERK / p38 Mitogen-activated Protein Kinases-MSK1-CREB Activation in

Human Airway Epithelial Cells Interleukin-1 & // 2003.

211. Souroullas G.P., Salmon J.M., Sablitzky F., Curtis D.J., Goodell M.A. Adult Hematopoietic Stem and Progenitor Cells Require Either Lyl1 or Scl for Survival // Cell Stem Cell. 2009. T. 4. № 2. C. 180-186.

212. Spisák S., et al. CAUSEL: An epigenome- and genome-editing pipeline for establishing

function of noncoding GWAS variants // Nat. Med. 2015. T. 21. № 11. C. 1357-1363.

213. Stadhouders R., Aktuna S., Thongjuea S., Aghajanirefah A., Pourfarzad F., IJcken W. Van, Lenhard B., Rooks H., Best S., Menzel S., Grosveld F., Thein S.L., Soler E. HBS1L-MYB intergenic variants modulate fetal hemoglobin via long-range MYB enhancers // J. Clin. Invest. 2014. T. 124. № 4. C. 1699-1710.

214. Stolarski B., Kurowska-Stolarska M., Kewin P., Xu D., Liew F.Y. IL-33 Exacerbates Eosinophil-Mediated Airway Inflammation // J. Immunol. 2010. T. 185. № 6. C. 3472-3480.

215. Sun B., Zhu L., Tao Y., Sun H.X., Li Y., Wang P., Hou Y., Zhao Y., Zhang X., Zhang L., Na N., Zhao Y. Characterization and allergic role of IL-33-induced neutrophil polarization // Cell. Mol. Immunol. 2018. T. 15. № 8. C. 782-793.

216. Sundnes O., Pietka W., Loos T., Sponheim J., Rankin A.L., Pflanz S., Bertelsen V., Sitek J.C., Hol J., Haraldsen G., Khnykin D. Epidermal expression and regulation of interleukin-33 during homeostasis and inflammation: Strong species differences // J. Invest. Dermatol. 2015. T. 135. № 7. C. 1771-1780.

217. Surjit M., Ganti K.P., Mukherji A., Ye T., Hua G., Metzger D., Li M. Widespread Negative Response Elements Mediate Direct Repression by Agonist- Liganded Glucocorticoid Receptor // Cell. 2011. T. 145. № 2. C. 224-241.

218. Suzukawa M., Iikura M., Koketsu R., Nagase H., Tamura C., Komiya A., Nakae S., Matsushima K., Ohta K., Yamamoto K., Yamaguchi M. An IL-1 Cytokine Member, IL-33, Induces Human Basophil Activation via Its ST2 Receptor // J. Immunol. 2008. T. 181. № 9. C. 5981-5989.

219. Takeda T., Unno H., Morita H., Futamura K., Emi-Sugie M., Arae K., Shoda T., Okada N., Igarashi A., Inoue E., Kitazawa H., Nakae S., Saito H., Matsumoto K., Matsuda A. Platelets constitutively express IL-33 protein and modulate eosinophilic airway inflammation // J. Allergy Clin. Immunol. 2016. T. 138. № 5. C. 1395- 1403.e6.

220. Talabot-Ayer D., Lamacchia C., Gabay C., Palmer G. Interleukin-33 is biologically active independently of caspase-1 cleavage // J. Biol. Chem. 2009. T. 284. № 29. C. 19420-19426.

221. Talabot-Ayer D., Calo N., Vigne S., Lamacchia C., Gabay C., Palmer G. The mouse interleukin (Il)33 gene is expressed in a cell type- and stimulus-dependent manner from two

alternative promoters // J. Leukoc. Biol. 2012. T. 91. № January. C. 119-125.

222. Tanabe T., Shimokawaji T., Kanoh S., Rubin B. IL-33 stimulates CXCL8/IL-8 secretion in goblet cells but not normally differentiated airway cells // Clin. Exp. Allergy. 2014. T. 44. № 4. C. 540-552.

223. Teufelberger A.R., Nordengrün M., Braun H., Maes T., Grove K. De, Holtappels G., O'Brien C., Provoost S., Hammad H., Gon9alves A., Beyaert R., Declercq W., Vandenabeele P., Krysko D. V., Bröker B.M., Bachert C., Krysko O. The IL-33/ST2 axis is crucial in type 2 airway responses induced by Staphylococcus aureus-derived serine protease-like protein D // J. Allergy Clin. Immunol. 2018. T. 141. № 2. C. 549- 559.e7.

224. Theoharides T.C., Zhang B., Kempuraj D., Tagen M., Vasiadi M., Angelidou A., Alysandratos K.-D., Kalogeromitros D., Asadi S., Stavrianeas N., Peterson E., Leeman S., Conti P. IL-33 augments substance P-induced VEGF secretion from human mast cells and is increased in psoriatic skin // Proc. Natl. Acad. Sci. 2010. T. 107. № 9. C. 4448-4453.

225. Thornton E.E., Nussbaum J.C., Cheng L.E., Mohapatra A., Liang H.-E., Dyken S.J. Van, Chawla A., Molofsky A.B., Krummel M.F., Locksley R.M., Moltke J. von. Type 2 innate lymphoid cells control eosinophil homeostasis // Nature. 2013. T. 502. № 7470. C. 245-248.

226. Tjota M.Y., Bryce P.J., Sperling A.I., Tjota M.Y., Williams J.W., Lu T., Clay B.S., Byrd T., Hrusch C.L., Decker D.C., Araujo C.A. De, Bryce P.J., Sperling A.I. IL-33 - dependent induction of allergic lung inflammation by Fc g RIII signaling Find the latest version : IL-33 -dependent induction of allergic lung inflammation by Fc y RIII signaling // 2013. T. 123. № 5. C. 2287-2297.

227. Toes R.E.M., Marone G., Huizinga T.W.J., Rivellese F., Paulis A. de, Suurmond J. IgE and IL-33-mediated triggering of human basophils inhibits TLR4-induced monocyte activation // Eur. J. Immunol. 2014. T. 44. № 10. C. 3045-3055.

228. Torgerson D.G., et al. Meta-analysis of genome-wide association studies of asthma in ethnically diverse North American populations // Nat. Genet. 2011. T. 43. № 9. C. 887-892.

229. Traister R.S., Uvalle C.E., Hawkins G.A., Meyers D.A., Bleecker E.R., Wenzel S.E. Phenotypic and genotypic association of epithelial IL1RL1 to human TH2-like asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 2015. T. 135. № 1. C. 92- 99.e10.

230. Tsuda H., Komine M., Karakawa M., Etoh T., Tominaga S.I., Ohtsuki M. Novel splice variants of IL-33: Differential expression in normal and transformed cells // J. Invest. Dermatol. 2012. T. 132. № 11. C. 2661-2664.

231. Tsuda H., Komine M., Tominaga S. ichi, Ohtsuki M. Identification of the promoter region of human IL-33 responsive to induction by IFNy // J. Dermatol. Sci. 2017. T. 85. № 2. C. 137140.

232. Uhlenhaut N.H., Barish G.D., Yu R.T., Downes M., Karunasiri M., Liddle C., Schwalie P., Hubner N., Evans R.M. Insights into Negative Regulation by the Glucocorticoid Receptor from Genome-wide Profiling of Inflammatory Cistromes // Mol. Cell. 2013. T. 49. № 1. C. 158-171.

233. Vangsted A.J., Klausen T.W., Ruminski W., Gimsing P., Andersen N.F., Gang A.O., Abildgaard N., Knudsen L.M., Nielsen J.L., Gregersen H., Vogel U. The polymorphism IL-1P T-31C is associated with a longer overall survival in patients with multiple myeloma undergoing auto-SCT // Bone Marrow Transplant. 2009. T. 43. № 7. C. 539-545.

234. Vasanthakumar A., et al. The transcriptional regulators IRF4, BATF and IL-33 orchestrate development and maintenance of adipose tissue-resident regulatory T cells. // Nat. Immunol. 2015. T. 16. № 3. C. 276-85.

235. Vicente C.T., Edwards S.L., Hillman K.M., Kaufmann S., Mitchell H., Bain L., Glubb D.M., Lee J.S., French J.D., Ferreira M.A.R. Long-Range Modulation of PAG1 Expression by 8q21 Allergy Risk Variants // Am. J. Hum. Genet. 2015. T. 97. № 2. C. 329-336.

236. Vorontsov I.E., Kulakovskiy I. V., Khimulya G., Nikolaeva D.D., Makeev V.J. PERFECTOS-APE: Predicting regulatory functional effect of SNPs by approximate P-value estimation // Proc. Bioinforma. 2015 - 6th Int. Conf. Bioinforma. Model. Methods Algorithms. 2015. № January. C. 102-108.

237. Waern I., Lundequist A., Pejler G., Wernersson S. Mast cell chymase modulates IL-33 levels and controls allergic sensitization in dust-mite induced airway inflammation // Mucosal Immunol. 2013. T. 6. № 5. C. 911-920.

238. Wang C., Chen Z., Bu X., Han Y., Shan S., Ren T., Song W. IL-33 signaling fuels outgrowth and metastasis of human lung cancer // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2016. T. 479. № 3. C. 461-468.

239. Wang K., Shan S., Yang Z., Gu X., Wang Y., Wang C., Ren T., Wang K., Shan S., Yang Z., Gu X., Wang Y., Wang C., Ren T. IL-33 blockade suppresses tumor growth of human lung cancer through direct and indirect pathways in a preclinical model // Oncotarget. 2017. T. 8. № 40. C. 68571-68582.

240. Weikum E.R., Knuesel M.T., Ortlund E.A., Yamamoto K.R. Glucocorticoid receptor control of transcription: Precision and plasticity via allostery // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2017. T. 18. № 3. C. 159-174.

241. Wen A.Y., Sakamoto K.M., Miller L.S. The Role of the Transcription Factor CREB in Immune Function // J. Immunol. 2010. T. 185. C. 6413-6419.

242. Werder R.B., Zhang V., Lynch J.P., Snape N., Upham J.W., Spann K., Phipps S. Chronic IL-33 expression predisposes to virus-induced asthma exacerbations by increasing type 2 inflammation and dampening antiviral immunity // J. Allergy Clin. Immunol. 2018. T. 141. № 5. C. 1607- 1619.e9.

243. Whitsett J.A., Alenghat T. Respiratory epithelial cells orchestrate pulmonary innate immunity // Nat. Immunol. 2015. T. 16. № 1. C. 27-35.

244. Xiao P., Wan X., Cui B., Liu Y., Qiu C., Rong J., Zheng M., Song Y., Chen L., He J., Tan Q., Wang X., Shao X., Liu Y., Cao X., Wang Q. Interleukin 33 in tumor microenvironment is crucial for the accumulation and function of myeloid-derived suppressor cells // Oncoimmunology. 2016. T. 5. № 1. C. e1063772.

245. Yamamoto Y., Kato Z., Matsukuma E., Li A., Omoya K., Hashimoto K., Ohnishi H., Kondo N. Generation of highly stable IL-18 based on a ligand-receptor complex structure // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004. T. 317. № 1. C. 181-186.

246. Yang Q., Li G., Zhu Y., Liu L., Finn O.J., Turnquist H., Zhang X., Chen X., Chen E., Lu B. IL-33 synergizes with TCR and IL-12 signaling to promote the effector function of CD8 + T cells // Eur. J. Immunol. 2011. T. 41. № 11. C. 3351-3360.

247. Yang Z., Gao X., Wang J., Xu L., Zheng Y., Xu Y. Interleukin-33 enhanced the migration and invasiveness of human lung cancer cells // Onco. Targets. Ther. 2018. T. 11. C. 843-849.

248. Yano S., Ghosh P., Kusaba H., Buchholz M., Longo D.L. Effect of promoter methylation on the regulation of IFN-gamma gene during in vitro differentiation of human peripheral blood T

cells into a Th2 population. // J. Immunol. 2003. T. 171. № 5. C. 2510-2516.

249. Yasuda K., Muto T., Kawagoe T., Matsumoto M., Sasaki Y., Matsushita K., Taki Y., Futatsugi-Yumikura S., Tsutsui H., Ishii K.J., Yoshimoto T., Akira S., Nakanishi K. Contribution of IL-33-activated type II innate lymphoid cells to pulmonary eosinophilia in intestinal nematode-infected mice // Proc. Natl. Acad. Sci. 2012. T. 109. № 9. C. 3451-3456.

250. Yin H., Li X.Y., Liu T., Yuan B.H., Zhang B.B., Hu S.L., Gu H.B., Jin X.B., Zhu J.Y. Adenovirus-mediated delivery of soluble ST2 attenuates ovalbumin-induced allergic asthma in mice // Clin. Exp. Immunol. 2012. T. 170. № 1. C. 1-9.

251. Ying S., Robinson D.S., Varney V., Meng Q., Tsicopoulos A., Moqbel R., Durham S.R., Kay A.B., Hamid Q. TNF alpha mRNA expression in allergic inflammation. // Clin. Exp. Allergy. 1991. T. 21. № 6. C. 745-50.

252. Zhang Y., Davis C., Shah S., Hughes D., Ryan J.C., Altomare D., Peña M.M.O. IL-33 promotes growth and liver metastasis of colorectal cancer in mice by remodeling the tumor microenvironment and inducing angiogenesis. // Mol. Carcinog. 2018. T. 56. № 1. C. 272-287.

253. Zhou Q., Wang S., Anderson D.J. Identification of a novel family of oligodendrocyte lineage-specific basic helix-loop-helix transcription factors // Neuron. 2000. T. 25. № 2. C. 331343.

254. Zorn C.N., Pardo J., Martin P., Simon M.M., Kuhny M., Huber M. Secretory lysosomes of mouse mast cells store and exocytose active caspase-3 in a strictly granzyme B dependent manner // Eur. J. Immunol. 2013. T. 43. № 12. C. 3209-3218.