Респираторный взрыв и особенности его регуляции в периферических нейтрофилах при росте опухоли in vivo тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.02, кандидат биологических наук Мальцева, Валентина Николаевна

• Мальцева, Валентина Николаевна
• кандидат биологических наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Мальцева, Валентина Николаевна

Введение

Глава 1. Обзор литературы Иммунная система и опухоль

1.1.1. Общая характеристика опухолевых клеток, их особенности

1.1.2. Классификация опухолей

1.1.3. Компетентность иммунной системы в отношении опухолей

1.1.4. Способы избегания клетками опухоли надзора иммунной системы

1.1.5. Влияние опухоли на компоненты иммунной системы

1.1.6. Теории взаимодействия опухоли и иммунной системы. Роль стромы опухоли

1.2. Полиморфноядерные нейтрофильные гранулоциты (нейтрофилы) 37 1.2:1. Общая характеристика

1.2.2. Мембранные рецепторы нейтрофилов

1.2.3. Респираторный взрыв и его регуляция

1.2.3.1. Структура NADPH оксидазы

1.2.3.2. Активация NADPHоксидазы, сигнализация

1.3. Двойственное поведение активных форм кислорода (АФК)

1.3.1. Характеристика АФК

1.3.2. Системы генерации и инактивации активных форм кислорода

1.3.3. А ФК - польза или вред?

1.3.4. Участие АФК в процессах канцерогенеза

1.3.5. Влияние активных форм кислорода на сигнальные системы

1.4. Неоднозначность роли нейтрофила в канцерогенезе

1.4.1. Антиопухолевая активность

1.4.2. Проопухолевая активность

Глава 2. Материалы и методы исследования 64 2.1. Материалы

2.2. Биологический объект

2.2.1. Изоляция перитонеальных нейтрофилов мыши

2.2.2. Подготовка проб крови

2.3. Модель экспериментальной опухоли

2.3.1. Линии клеток

2.3.2. Формирование солидной формы опухоли

2.4. Регистрация хемилюминесценции

2.4.1. Хемилюминометр, программы и режим измерения

2.4.2. Измерение хемилюминесценции цельной крови

2.4.3. Измерение хемилюминесценции изолированных клеток

2.5. Микроскопия клеток

2.6. Гистологический анализ тканей

2.7. Анализ спектра белков методом электрофореза

2.8. Обработка результатов

Глава 3. Результаты

3.1. Модель экспериментальной опухоли на мышах

3.2. Оценка статуса лейкоцитов периферической крови

3.2.1. Популяционный состав клеток крови

3.2.2. Продукция АФК клетками крови

3.3. Анализ клеток, изолированных из очага острого воспаления

3.4. Морфологические изменения нейтрофилов

3.5. Функциональные изменения нейтрофилов

3.5.1. Оценка адгезивных свойств

3.5.2. Продукция АФК периферическими нейтрофилами мыши

3.5.2.1. Спонтанная продукция АФК

3.5.2.2. Активированная ФМЛФ продукция А ФК

3.5.2.3. Оценка вклада отдельных активных форм кислорода в спонтанную и активированную продукцию АФК

3.6. Ингибиторный анализ регуляции респираторного взрыва нейтрофилов

3.6.1. Оценка вклада рецепторов ФМЛФ с разным сродством в инициацию респираторного взрыва

3.6.2. Ингибирование киназ

3.6.2.1.Действие тирфостина 51, ингибитора тирозиновых 86 протеинкиназ

3.6.2.2. Влияние GF109203Х, ингибитора протеинкиназы С

3.6.2.3. Действие SB 203508, ингибитора р38 МАРК

3.6.2.4. Действие вортманнина и LY294002, ингибиторов фосфатидилинозит-3-киназы

3.6.2.5. Влияние ортованадата натрия, ингибитора тирозиновых протеинфосфатаз

3.7. Оценка количества и спектра белков периферических нейтрофилов

3.7.1. Роль синтеза белка в способности нейтрофилов продуцировать АФК

3.7.2. Количество и спектр белков в цитоплазматической и ядерной фракциях

3.8. Сравнение функциональной активности нейтрофилов на моделях солидных опухолей

Глава 4. Обсуяедение результатов 102 Выводы 113 Список литературы

Благодарности

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Респираторный взрыв и особенности его регуляции в периферических нейтрофилах при росте опухоли in vivo»

Актуальность проблемы. Выяснение взаимоотношений между иммунной системой и развивающейся в организме опухолью является актуальной и волнующей проблемой современной биологии клетки и онкоиммунологии. Иммунная система играет важную роль в задержке роста и регрессии опухолей [O'Beirne, Harrison, 2004; Mocellin, 2005]. Полиморфноядерные нейтрофильные гранулоциты (нейтрофилы) вовлечены в развитие противоопухолевого иммунного ответа [Di Carlo et al., 2001; Jablonska et al., 2005]. Они считаются важными при определенных видах противоопухолевой терапии [Chasseing et al., 1993; Castano et al., 2006]. Нейтрофилы подавляют рост экспериментальных опухолей in vivo [Fujii et al.,1987; Wang et al., 1989]. Прямое цитостатическое и цитотоксическое действие нейтрофилов на опухолевые клетки подтверждено in vitro [Pericle et al., 1996; Igney et al., 2004]. Нейтрофилы первыми мигрируют к опухоли на ранних стадиях ее формирования [Stoppacciaro et al., 1993; Nakao et al., 2005] и являются активными компонентами стромы [Mueller, Fusenig, 2004]. Однако роль нейтрофилов, как и других клеток врожденного иммунитета, в возникновении и развитии опухолей неоднозначна [de Visser et al., 2006]. Показано, что на поздних стадиях инфильтрация опухоли нейтрофилами способствует прогрессу опухоли, усиливая ангиогенез и метастазирование с помощью селектинов [Borsig et al., 2002], цитокинов и ферментов [Nielsen et al., 1996; Wu et al., 2001; Sun, Yang, 2004].

Рост большинства злокачественных новообразований сопровождается изменениями основных звеньев иммунного ответа [Chen et al., 2003; Motta et al., 2003; Chang et al., 2004]. Имеются сведения о модуляции функций нейтрофилов при развитии опухоли: уменьшение хемотаксической активности, стимулированной формилированным пептидом [Ueta et al., 1994], возрастание либо понижение уровня продукции АФК [Чердынцева и др., 1992; Asian et al., 1998; Szuster-Ciesielska et al., 2004]. Однако сведения о влиянии опухоли на функциональную активность нейтрофилов противоречивы. Изменения зависят от типа, локализации и стадии онкологического заболевания [Kasimir-Bauer et al., 1994; Мальцева и др., 2005].

Цитотоксическая активность нейтрофилов опосредована протеолитическими ферментами гранул и активными формами кислорода (АФК). АФК продуцируются в респираторном взрыве, который инициируется активацией NADPH оксидазы [Babior, 2002; Segal, 2005]. Хемотаксический пептид N-формил-Мет-Лей-Фен (ФМЛФ) активирует респираторный взрыв, связываясь со специфическим рецептором [Thelen, 1993]. Показано, что в трансдукции сигнала с рецептора ФМЛФ на NADPH оксидазу участвуют гетеротримерный Gj-белок, малые ГТФазы, протеинкиназа С (ПКС), каскад митоген-активируемых протеинкиназ (МАРК), фосфатидилинозит 3-киназа (ФИ-З-К) [Thelen, 1993; Hallett, Lloyds, 1997; Kyriakis, Avruch, 2001].

На данный момент остается малоизученным влияние опухоли и ее продуктов на активность и регуляцию NADPH оксидазы, ответственной за продукцию АФК. Этот вопрос является важным из-за двойственной роли АФК в организме. Они обеспечивают защиту от патогенов и трансформированных клеток, но и участвуют в мутагенезе, повреждая белки и нуклеиновые кислоты, и содействуют пролиферации опухолевых клеток [Zhang et al., 1998; Sapone et al., 2003; De Larco et al., 2004]. Для нормального функционирования организма важно поддержание оптимального уровня генерации АФК нейтрофилами, что обеспечивается координированным взаимодействием компонентов внутриклеточных сигнальных систем. Исследования внутриклеточной сигнализации широко проводятся на линиях культур клеток и на опухолевых клетках [Alessi et al., 1995; Droge et al., 2001; Dong-Yun et al., 2003; Patz et al., 2007]. Внутриклеточная сигнализация в периферических по отношению к опухоли клетках с высоким цитотоксическим потенциалом - участниках врожденного иммунитета, в том числе в нейтрофилах, при росте опухоли в организме остается не исследованной. Возможно, именно на уровне передачи сигнала происходит модификация функционального поведения нейтрофилов таким образом, что они начинают способствовать росту опухоли. В целом участие нейтрофилов в процессах канцерогенеза на сегодняшний день мало изучено. Полученные в ходе данного исследования результаты помогут прояснить механизмы модификации клеток и найти новые терапевтические подходы к лечению онкологических заболеваний.

Цели и основные задачи исследования. Цель данной работы состояла в выявлении особенностей в генерации активных форм кислорода и ее регуляции в периферических нейтрофилах при росте опухоли in vivo.

Были поставлены следующие задачи:

1) разработать экспериментальные модели солидных опухолей из клеток карциномы Льюиса (LLC) на мышах линии C57BL/6; асцитной карциномы Эрлиха (АКЭ) на мышах линии MNRI и культур J 774, WEHI 164, NS0 на мышах линии BALB/c;

2) оценить параметры воспалительной реакции, такие как популяционный состав и количество перитонеальных воспалительных клеток;

3) охарактеризовать морфологические и функциональные свойства периферических нейтрофилов на разных сроках роста опухоли;

4) оценить спонтанную и вызванную продукцию АФК нейтрофилами животных с солидной опухолью на разных стадиях ее роста;

5) изучить роль рецепторов хемотаксического пептида ФМЛФ с высоким и низким сродством в инициации респираторного взрыва нейтрофилов мышей при росте опухоли;

6) исследовать внутриклеточную сигнализацию от рецепторов ФМЛФ на NADPH оксидазу с участием р38 МАРК, ПКС и ФИ-З-К нейтрофилов мышей в динамике роста опухоли;

7) оценить спектр цитоплазматических и ядерных белков нейтрофилов при развитии опухоли в организме животного.

Научная новизна.

Впервые установлено, что развитие опухоли в организме животного сопровождается последовательным изменением морфологии и функциональной активности периферических нейтрофилов. Получены однозначные новые данные, свидетельствующие о том, что интенсивность респираторного взрыва периферических нейтрофилов и его регуляция меняется в динамике опухолевого процесса. Впервые показаны участие рецепторов ФМЛФ с разной аффинностью в инициации респираторного взрыва нейтрофилов на разных стадиях роста опухоли и модификация роли тирозиновых протеинкиназ, ПКС, р38 МАРК, ФИ-З-К в его регуляции. Впервые установлены общие закономерности изменения параметров воспалительной реакции при развитии солидных опухолей разной этиологии. Получены новые факты о характерных особенностях изменений продукции АФК и роли киназ в зависимости от типа опухоли и фазы ее развития. Результаты работы свидетельствуют о модификации периферических иммунных клеток во время роста опухоли.

Научно-практическая ценность. Исследование молекулярных механизмов, лежащих в основе модификации функциональной активности клеток иммунной системы, включая нейтрофилы, относится к фундаментальным проблемам биологии клетки и онкоиммунологии. Полученные результаты существенно расширяют представление о взаимоотношениях между клетками иммунной системы и растущей в организме опухолью. Считается, что важнейшей задачей современных исследователей в области онкологии является поиск новой стратегии в лечении онкологических заболеваний, которая будет основана в значительной степени на иммунотерапии, усиливающей противоопухолевый иммунитет и подавляющей процессы, которые способствуют развитию опухоли. Полученные в ходе данного исследования результаты помогают понять механизмы модификации клеток иммунной системы и найти новые терапевтические подходы к лечению онкологических заболеваний.

Апробация работы. Материалы диссертации были представлены на российских и международных конференциях и школах: 7-9 Пущинская конференция молодых ученых (Пущино, 2003-2005); XV зимняя международная молодежная научная школа "Перспективные направления физико-химической биологии и биотехнологии" (Москва, 2003); FEBS Special

Meeting on Signal Transduction (Бельгия, 2003); отчетная годичная научная конференция ИБК РАН (Пущино, 2003); Physiological Society spring Workshop "Receptors and Cell Signalling in Oxidative Stress" (Венгрия, 2003); Международный междисциплинарный Конгресс «Прогресс в фундаментальных и прикладных науках для здоровья человека» (Украина, 2004); III съезд биофизиков России (Воронеж, 2004); IX-XI Всероссийский научный форум с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2005-2007); 49th Annual Meeting of Biophysical Society (USA, 2005); 2-ая Международная конференция «Наука - бизнес - образование» (Пущино, 2005); I Съезде физиологов СНГ (Сочи, 2005); Научная школа-конференция «Сигнальные системы клетки: рецепторы, ионные каналы, вторичные мессенджеры - физиологические функции и роль в онтогенезе» (биостанция Кропотово, Московская область, 2005); 2nd World Conference of Stress (Венгрия, 2007); The EMBO/FEBS Advanced Lecture Course "Molecular mechanisms in signal transduction and cancer" (Греция, 2007).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 17 печатных работ, из них 3 статьи (1 статья в печати).

Список сокращений:

АГ - антиген;

АКЭ - асцитная карцинома Эрлиха; АО - акридиновый оранжевый; АФК - активные формы кислорода; АФП - а-фетопротеин; ИЛ - интерлейкины; ИНФ - интерфероны;

МАРК - митоген-активируемые протеинкиназы (mitogen-activated protein kinases);

МИФ - макрофаг-ингибирующий фактор; МНС - главный комплекс гистосовместимости; ОАА - опухоль-ассоциированные антигены; 03 - опсонизированный зимозан; ОС - окислительный стресс; ПКС - протеинкиназа С; СОД - супероксиддисмутаза; ФИ-З-К - фосфатидил инозит 3-киназа; ФЛС - фосфолипаза С;

ФМЛФ - N-формил-метионил-лейцил-фенилаланин; ФНО - фактор некроза опухоли; ХЛ - хемилюминесценция;

ERK - киназы регулируемые внеклеточными сигналами (extracelluler signal-regulated kinases);

HLA - антигены лейкоцитов человека (human-leucocyte-associated antigens); JNK - c-Jun киназа;

LLC - карцинома Льюиса (Lewis Lung Carcinoma);

NADPH - никотинамидадениндинуклеотидфосфат восстановленный;

NK - натуральные киллерные клетки; t-boc-МЛФ - vV-терт-бутоксикарбонил-Мет-Лей-Фен;

TCR - Т-клеточный рецептор;

TGF - фактор роста тромбоцитов.

Заключение диссертации по теме «Биофизика», Мальцева, Валентина Николаевна

Выводы:

1. Развитие солидной опухоли в организме животного сопровождается изменением параметров воспалительной реакции (популяционного состава клеток воспалительного экссудата и количества нейтрофилов, мигрировавших в центр воспаления), морфологических и функциональных свойств периферических нейтрофилов.

2. Повышается уровень спонтанной продукции АФК нейтрофилами при росте опухоли в организме.

3. Изменение интенсивности респираторного взрыва имеет трехфазный характер: понижается на ранних этапах, затем повышается и снова понижается на поздних.

4. С ростом опухоли вклад низкоаффинных рецепторов ФМЛФ в инициацию и развитие респираторного взрыва нейтрофилов возрастает.

5. Изменяется регуляторная роль ПКС, р38 МАРК, ФИ-З-К, тирозиновых протеинкиназ в регуляции респираторного взрыва нейтрофилов при росте опухоли.

6. Характер изменений функциональной активности нейтрофилов имеет общие закономерности при развитии солидных опухолей из клеток LLC, АКЭ, WEHI 164, J 774, NS0. Наблюдаемая трансформация активности определяется стадией опухолевого роста.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Мальцева, Валентина Николаевна, 2007 год

1. Александровский Я.А. Молекулярные механизмы взаимовлияния патологических процессов при совместном протекании сахарного диабета и рака. Научные и клинические аспекты // Биохимия. 2002. №67.-С. 1611-1631.

2. Антонов В.Г., Козлов В.К. Патогенез онкологических заболеваний. Цитологические и молекулярно-генетические механизмы иммунной резистентности малигнизированных клеток // Цитокины и воспаление. 2004. № 2. - С. 25-31.

3. Василенко И.В., Кондратюк З.Б. Паренхиматозно-стромальные взаимоотношения в опухолях и их особенности при раке желудка кишечного и диффузного типа // Онкология. 2006. Т.8. № 1. - С. 712.

4. Досон Р., Эллиот Д., Эллиот У., Джонс К. Справочник биохимика. -М.: Мир, 1991.-232 с.

5. Извекова В.А. Липиды мембран и функции иммунокомпетентных клеток в норме и патологии // Успехи современной биологии. -1991. № 111.-С. 577-587.

6. Катанаев В.Л. Внутриклеточная передача сигнала при хемотаксисе нейтрофилов // Биохимия. 2001. - Т. 66. - С. 437-456.

7. Коган Е. А. Автономный рост и прогрессия опухолей // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2002. Т. 12. №4. - С. 87-90.

8. Копнин Б.П. Мишени действия онкагенов и опухолевых супрессоров: ключ к пониманию базовых механизмов канцерогенеза // Биохимия. 2000. - Т.65. - С.5- 33.

9. Кулинский В.И. Активные формы кислорода и оксидативная модификация макромолекул: польза, вред и защита // Соросовский образовательный журнал. 1999. № 5. - С. 17-26.

10. Куспаев Е.Н., Поляков В.И., Баспаева М.Б., Тулеуов А.Е., Медеубаев Р.К., Засорин Б.В., Талаева Ш.Ж. Динамикаиммунологических показателей у онкологических больных // Онкология и гематология. 2006. - С. 26-34.

11. Лакота Я., Врановски А., Ладицка М. Спонтанная регрессия опухолей после высокодозовой химиотерапии и аутологической трансплантации стволовых клеток и ее возможная связь с апластической анимией // Экспериментальная онкология. 2003. № 25.-С. 17-25.

12. Лю Б.Н. Кислородно-перекисная концепция апоптоза и возможные варианты его механизма // Усп. совр. биологии. 2001. № 121. - С. 488-501.

13. Лю М. Б., Подобед И. С., Лю Б. Н. Роль пероксигенации в инвазивном росте и метастазировании неоплазм // Современные аспекты онкологии и радиологии. 2002. - С. 39-42.

14. Мальцева В.Н., Сафронова В.Г., Арапов Н.А. Сравнение продукции активных форм кислорода клетками крови и ее регуляции в группах пациентов с онкологическими заболеваниями // Мед. Иммунол. -2005. № 7. С. 204.

15. Маянский А.Н., Маянский Д.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге. -Новосибирск: Наука, 1989. 341 с.

16. Налескина П.А. Современные классификации солидных опухолей // Интернет-журнал "DOCTOR". 2003. №4.

17. Попова Н.А. Иммунитет против опухолей. Миф или реальность? // СОЖ. 2001. Т.7. № 3. - С. 12-17.

18. Сафронова В.Г., Габдулхакова А.Г., Миллер А.В., Косарев И.В., Василенко Р.Н. Вариабельность действия инсулина на респираторный взрыв в нейтрофилах. Роль тирозиновых киназ и фосфатаз // Биохимия. 2001. № 66. - С. 1036-1047.

19. Чердынцева Н.В., Наумов С.А., Удут В.В., Пешкова О.А., Шепеткин И.А. Окислительный метаболизм нейтрофильных гранулоцитов крови при предраке и раке желудка // Биохимия. -1992. №7.-С. 182-187.

20. Ярилин А.А. Иммунология. М.: Мир, 1999. - 123 с.

21. Abelson H.T. and Stossel T.P. Neutrophil/tumour-cell rosettes in ascitic fluid of patient with lymphoma // Lancet. 1978. - Vol. 1. - P. 1217.

22. Adam J.K., Odhav В., Bhoola K.D. Immune responses in cancer // Pharmacol Ther. 2003. - Vol. 99. - P. 113-132.

23. Ado A.D. Uber den Verlauf der oxydativen und glykolytischen Prozesse in der Leukocyten des entzundeten Gewebes wahrend der Phagocytise // Z. Gen. Exp. Med. 1933. - Vol. 87. - P. 473-481.

24. Alessi D., Cuenda A., Cohen P., Dudley D., and Saltiel A. PD098059 is a specific inhibitor of the mitogen-activated protein kinase kinase in vitro and in vivo // J. Biol. Chem. 1995. № 46. - P. 27489-27494.

25. Babior B.M. NADPH oxidase: an update // Blood. 1999. - Vol. 93. - P. 1464-1476.

26. Babior B.M. The leukocyte NADPH oxidase // Isr. Med. Assoc. J. -2002.-Vol. 4.-P. 1023-4.

27. Вас Y. S., Kang S.W., Seo M.S. Epidermal growth factor (EGF)-induced generation of hydrogen // J. Bid. Chem. 1997. - Vol. 272. - P. 217— 221.

28. Banchere J., M Steinman R. Dendritic cells and the control of immunity // Nature. 1998. - Vol. 392. - P. 245-252.

29. Barzilai A., Rotman G., Shiloh Y. ATM deficiency and oxidative stress: a new dimension of defective response to DNA damage // DNA repair. -2002.-Vol. l.-P. 3-25.

30. Berman J.J. Tumor classification: molecular analysis meets Aristotle BMC // Cancer. 2004. - Vol. 4. - P. 1-9.

31. BhowmickN.A., Moses H.L. Tumor-stroma interactions // Curr. Opin. Genet Dev. 2005. - Vol. 15. - P. 97-101.

32. Bingle, L., Brown, N.J., Lewis, C.E. The role of tumor-associated macrophages in tumor progression: implications for new anticancer therapies // J. Pathol. 2002. - Vol. 196. - P. 254-265.

33. Bokoch G.M., Diebold B.A. Current molecular models for NADPH oxidase regulation by Rac GTPase // Blood. 2002. - Vol. 100. - P. 2692-2696.

34. Boon Th., van Baren N. Immunosurveillance against Cancer and immunotherapy synergy or antagonism? // N. Engl. J. Med. - 2003. -Vol. 346.-P. 252-254.

35. Brar S.S., Kennedy T.P., Whorton A.R. Requirement for reactive oxigen . species in serum-induced and platelet-derived growth factor-inducedgrowth of airway smooth muscle // J. Biol. Chem. 1999. - Vol. 274. -P. 20017—20026.

36. Brown G.E., Stewart M.Q., Bissonnette S.A., Elia A.E., Wilker E., Yaffe M.B. Distinct ligand-dependent roles for p38 МАРК in priming and activation of the neutrophil NADPH oxidase // J. Biol. Chem. 2004. -Vol. 279. - P. 27059-27068.

37. Brown GE, Silver GM, Reiff J, Allen RC, and Fink MP. Polymorphonuclear neutrophil chemiluminescence in whole blood from blunt trauma patients with multiple injuries // J Trauma Injury Infect Crit Care. 1999. - Vol. 46. - P. 297- 305.

38. Bru A., Albertos S., Lopez Garcia-Asenjo J. A., Bru I. Pinning of tumoral growth by enhancement of the immune response // Phys. Rev. Lett. -2004.-Vol. 92.-P. 238101-1-4.

39. Carmody R.J., Cotter T.G. Signalling apoptosis a radical approach // Redox Rep. 2001. - Vol. 6. - P. 77—90.

40. Caruso R.A., Bellocco .R., Pagano M., Bertoli G., Rigoli L., Inferrera C. Prognostic value of intratumoral neutrophils in advanced gastric carcinoma in a high-risk area in northern Italy // Mod. Pathol. 2002. -Vol. 15.-P. 831-837.

41. Castano A.P., Mroz P., Hambin M.R. Photodynamic therapy and antitumor immunity // Nature reviews. Cancer. 2006. - Vol. 6. - P. 535545.

42. Chang W.C., Sheu B.C., Chen R.C., Chow S.N., Huang S.C. Depressed host immunity in a case of metachronous primary uterine papillary serous carcinoma and non-Hodgkin's lymphoma // Int. J. Gynecol. Cancer. 2004. - Vol. 14. -P. 1030-1032.

43. Chasseing N.A., Baranao R.I., Fernandez O., Bordenave H., Rumi L.S. Chemiluminescence production by neutrophils and immune complex levels in cancer patients // Cancer Invest. 1993. - Vol. 11. - P. 517522.

44. Chen Y.L., Chen S.H., Wang J.Y., Yang B.C. Fas ligand on tumor cells mediates inactivation of neutrophils // J. Immunol. 2003. - Vol. 171. -P. 1183-1191.

45. Cheng J.Q., Lindsley C.W., Cheng G.Z., Yang H., Nicosia S.V. The Akt/PKB pathway: molecular target for cancer drug discovery // Oncogene. 2005. - Vol. 24. - P. 7482-7492.

46. Chiplunkar S.V. The immune system and cancer // Current Science. -2001.-Vol. 81.-P. 542-548.

47. Condliffe A.M., Kitchen E., Chilvers E.R. Neutrophil priming: pathophysiological consequences and underlying mechanisms // Clin. Sci. (Lond). 1998. - Vol. 94. - P. 461-471.

48. Cormary C., Gonzalez R., Faye J.C., Favre G., Tilkin-Mariame A.F./ Induction of T-cell antitumor immunity and protection against tumor growth by secretion of soluble human CD70 molecules // Cancer. Gene Ther. 2004. - Vol. 21. - P. 234-245.

49. Coussens L.M., Werb Z. Inflammatory cells and cancer: think different! // J. Experimental medicine. 2001. - Vol.193. - P. 23-26.

50. Cross AR, Parkinson JF, Jones ОТ. Mechanism of the superoxide-producing oxidase of neutrophils. 02 is necessary for the fast reduction of cytochrome b-245 by NADPH // Biochem J. 1985. - Vol. 226. - P. 881-4.

51. Davies S.P., Raddy H., Caivano M. Specificity and mechanism of action of some commonly used protein kinase inhibitors // J. Biochem. 2000. -Vol. 351.-P. 95-105.

52. De Wever O, Mareel M. Role of tissue stroma in cancer cell invasion // J Pathol. 2003. - Vol. 200. - P. 429-47.

53. DeLeo F.R., Quinn M.T. Assembly of the phagocyte NADPH oxidase: molecular interaction of oxidase proteins // J Leukoc Biol. 1996. - Vol. 60.-P. 677-91.

54. Di Carlo E., Forni G., Lollini P. The intriguing role of polymorphorphonucler neutrophils in antitumor reactions // Rev. Am. Soc. Hematol. 2001. - Vol. 97. - P. 339-345.

55. Diebold BA, Bokoch GM. Molecular basis for Rac2 regulation of phagocyte NADPH oxidase // Nat Immunol. 2001. - Vol. 2. - P. 211-5.

56. Dong-Yun S., Yu-Ru D., Shan-Lin L., Ya-Dong Z., and Lian W. Redox stress regulates cell proliferation and apoptosis of human hepatomathrough Akt protein phosphorylation // FEBS Lett. 2003. № 542. - P. 60-64.

57. Downey G.P., Fukushima Т., Fialkow L., Waddell Т.К. Intracellular signaling in neutrophil priming and activation // Cell Biology. 1995. -Vol. 6. - P. 345-356.

58. Droge W. Free radicals in the physiological control of cell function // Physiol Rev. 2002. - Vol. 82. - P. 47-95.

59. Dunn G.P., Old L.J. The immunobiology of cancer immunosurveillance and immunoediting // Immunity. 2004. - Vol. 21. - P. 137-146.

60. Dusi S., Donini M., Rossi F. / Mechanisms of NADPH oxidase activation: translocation of p40phox, Racl and Rac2 from the cytosol to the membranes in human neutrophils lacking p47phox or p67phox. // Biochem. J. 1996. V. 314. P. 409-412.

61. Dvorak A.M., Connell A.B., Proppe K. and Dvorak H.F. // J. Immunol. -1978.-Vol. 120.-P. 1240-1248.

62. Dworakowski R., Anilkumar N., Zhang M., Shah A.M. Redox signalling involving NADPH oxidase-derived reactive oxygen species // Biochemical Society Transactions. 2006. - Vol. 34. - P. 960-964.

63. Edwards S.W. / Biochemistry and Physiology of the Neutrophil. // New York, NY: Cambridge University Press. 1994.

64. Eggleton P., Wang L., Penhallow J., Crawford N., Brown K.A. / Differences in oxidative response of subpopulations of neutrophils from healthy subjects and patients with rheumatoid arthritis. // Ann. Rheum. Dis. 1995. V. 54. P. 916-923.

65. Eichhorn J., Kayali A.G., Resor L., Austin D.A., Rose D.W., Webster N.J. / PLC-gammal enzyme activity is required for insulin-induced DNA synthesis. // Endocrinology. 2002. V. 143. P. 655-664.

66. El-Benna J., Dang Ph. M., Gougerot-Pocidalo M., Elbim C. Phagocyte NADPH oxidase: a multicomponent enzyme essential for host defenses // Arch. Immunol. Ther. Exp. 2005. - Vol. 53. - P. 199-206.

67. Emmendoerffer A., Hecht M., Boeker Т., Mueller M., Heinrich U. Role of inflammation in chemical-induced lung cancer // Toxicol. Lett. 2000. -Vol. 112-113.-P. 185-191.

68. Faenza I., Bavelloni A., Fiume R., Lattanzi G., Maraldi N.M., Gilmour R.S., Martelli A.M., Suh P.G., Billi A.M., Cocco L. / Up-regulation of nuclear PLCbetal in myogenic differentiation. // J. Cell Physiol. 2003. V. 195. P. 446-52.

69. Feng H., Zeng Y.Z., Graner M.W., Likhacheva A., Katsanis E. Exogenous stress proteins enhance the immunogenicity of apoptotic tumor cells and stimulate antitumor immunity // Blood. 2003. - V. 101. -P. 245-252.

70. Fernandez R., Suchard S.J. Syk activation is required for spreading and H2O2 release in adherent human neutrophils // J. Immunol. 1998. - Vol. 160.-P. 5154-5162.

71. Fetterly G.J., Tamburlin J.M., Straubinger R.M. Paclitaxel pharmacodynamics: application of a mechanism-based neutropenia model // Biopharm. Drug Dispos. 2001. - Vol. 22. - P. 251-261.

72. Finkel T. Redox-dependent signal transduction // FEBS Lett. 2000. -Vol. 476.-P. 52-54.

73. Forsberg M., Lofgren R., Zheng L., Stendahl O.Tumour necrosis factor-a potentiates CR3-induced respiratory burst by activating p38 MAP kinase in human neutrophils // Immunology. 2001. - Vol. 103. - P. 465-472.

74. Freeman J.L., Lambeth J.D. NADPH oxidase activity is independent of p47phox in vitro // J Biol Chem. 1996. - Vol. 271. - P. 22578-82.

75. Fuchs A., Dagher M.C. Activation of the 02-generating NADPH oxidase in a semi recombinant cell-free system, assessment of the function of Rac in the activation process // Eur. J. Biochem. 1994. - Vol. 224. - P. 587595.

76. Fujii Y., Kimura S., Arai S., and Sendo F. In vivo antitumor effect of lymphokine-activated rodent polymorphonuclear leukocytes // Cancer Res. 1987. - Vol. 47. - P. 6000-6005.

77. Gabdoulkhakova A.G, Safronova V.G., Miller A.V., Sadovnikov V.B. Expression of genotypic and phenotypic features in animals during activation and priming of the neutrophil respiratory burst // Baltic J. Lab. Annim. Sci. 2003. - Vol. 4. - P. 29-34.

78. Gamaley I.A., Klyubin I.V. Roles of reactive oxygen species: signaling and regulation of cellular function // Int. Rev. Cytol. 1999. - Vol. 188. -P. 203—255.

79. Garcia-Lora A., Algarra I., Garrido F. MHC class I antigens, immune surveillance, and tumor immune escape // J. Cellular physiology. 2003. -Vol. 195.-P. 346-355.

80. Geijsen N., van Delft S., Raaijmakers J.A., Lammers J.W., Collard J.G., Coffer P.G. Regulation of p21rac activation in human neutrophils // Blood. 1999. - Vol. 94. -P. 1121-1130.

81. Germenis A.E., Karanikas V. Immunoepigenetics: the unseen side of cancer immunoediting // Immunology and cell biology. 2007. - Vol. 85.-P. 55-59.

82. Girardi M. Immimosurveillance and immunoregulation by y6T cells // Journal of Investigative Dermatology. 2006. - Vol. 126. - P. 25-31.

83. Gopalakrishna R., Jaken S. Protein kinase С signaling and oxidative stress // Free Radic. Biol. Med. 2000. - Vol. 28. - P. 1349—1361.

84. Gougerot-Pocidalo M.A., el Benna J., Elbim C., Chollet-Martin S., Dang M.C. Regulation of human neutrophil oxidative burst by pro- and antiinflammatory cytokines // Soc. Biol. 2002. - Vol. 196. - P. 37-46.

85. Graf M., Prins R. and Merchant R. J. 11-6 secretion by a rat T9 glioma clone induces a neutrophil-dependent antitumor response with resultant cellular, antiglioma immunity // Immunol. 2001. - Vol. 166. - P. 121129.

86. Groemping Y., Rittinger K. Activation and assembly of the NADPH oxidase: a structural perspective // Biochem. J. 2005. - Vol. 386. - P. 401—416.

87. Gu Y., Souza R.F., Wu R.F., Xu Y.C. and Terada L.S. Induction of colonic epithelial cell apoptosis by p47-dependent oxidants // FEBS Lett. 2003. - Vol. 540. - P. 195-200.

88. Hallett M.B., Lloyds D. The Molecular and Ionic Signalling of Neutrophils // Landes Bioscience. Austin, Texas. USA. 1997. - P. 211.

89. Hampton M.B., Kettle A.J., Winterbourn C.C. Inside the neutrophils phagosome: oxidants, myeloperoxidase, and bacterial killing // Blood. -1998.-Vol. 92.-P. 3007-3017.

90. Harvath L., Leonard E.J. Two neutrophil populations in human blood with different chemotactic activity: separation and chemotactic binding // Infect. Immun. 1982. - Vol. 36. - P. 443-448.

91. Hawkins P.T., Anderson K.E., Davidson K., Stephens L.R. Signalling through Class I PI3Ks in mammalian cells // Biochem. Soc. Trans. -2006. Vol. 34. - P. 647-662.

92. Heyworth P.G., Cross A.R., Curnutte J.T. Chronic granulomatous disease // Curr. Opin. Immunol. 2003. - Vol. 15. - P. 578-84.

93. Igney F.H., Behrens C.K., Krammer P.H. CD95L mediates tumor counterattack in vitro but induces neutrophil-independent tumor rejection in vivo // Int J Cancer. 2004. - Vol. 113. - P. 78-87.

94. Ishikawa F., Miyazaki S. New biodefense strategies by neutrophils // Arch. Immunol. Ther. Exp. 2005. - Vol. 53. - P. 226-233.

95. Jablonska E., Puzewska W., Marcinczyk M., Grabowska Z., Jablonski J. iNOS expression and NO production by neutrophils in cancer patients // Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz). 2005. - Vol. 53. - P. 175-179.

96. Jadhav S., Eggleton C.D., Konstantopoulos K. Mathematical modeling of cell adhesion in shear flow: application to targeted drug delivery ininflammation and cancer metastasis // Curr Pharm Des. 2007. - Vol. 13.-P. 1511-26.

97. Jakobisiak M., Lasek W., Golab J. Nature mechanisms protecting against cancer // Immunology letters. 2003. - Vol. 90. - P. 103-122.

98. Jiang Y., Pjesivag-Grbovic J., Cantrell Ch., Fleyer P.J. A multiscale model for avascular tumor growth // J. Biophysical. 2005. - Vol. 89. -P. 3884-3894.

99. Kage K., Fujita N., Ohhara Т., Ogata, E., Fujita T. and Tsuruo T. Basic fibroblast growth factor induces cyclooxygenase-2 expression in endothelial cells derived from bone // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999.-Vol. 254.-P. 259-263.

100. Katano M. and Tosiru M. Neutrophil-mediated tumor cell, destruction in cancer ascites // Cancer. 1982. - Vol. 50. - P. 62-68.

101. Kato T. and Kitagawa S. Regulation of neutrophil functions by proinflammatory cytokines // Int J Hematol. 2006. - Vol. 84. - P. 205209.

102. Kilpatrick L.E., Shuang Sun, DeMauri Mackie, Fred Baik, Haiying Li, and Helen M. Korchak Regulation of TNF mediated antiapoptotic signaling in human

103. Kim В., Han M., Chung A.S. Effects of reactive oxygen species on proliferation of Chinese hamster lung fibroblast (V 79) cells // Free Radic. Biol. Med. 2001. - Vol. 30. - P. 686—698.

104. Klyubin I.V., Kirpichnikova K.M., Gamaley I.A. Hydrogen peroxide-induced chemotaxis of mouse peritoneal neutrophils // Eur. J. Cell. Biol. -1996.-Vol. 70.-P. 347-351.

105. Kulbe H., Levinson N.R., Balkwill F., Wilson J.L. The chemokine network in cancer much more than directing cell movement // Int.J. Dev. Biol. - 2004. - Vol. 48. - P. 489-496.

106. Kyriakis J.M., Avruch J. Mammalian mitogen-activated protein kinase signal Transduction pathways activated by stress and inflammation // Physiol. Rev. 2001. № 81. - P. 870-879.

107. Lamagna Ch., Aurrand-Lions M., Imhof B.A. Dual role of macrophages in tumor growth and angiogenesis // J. Leukocyte Biology. 2006. - Vol. 80.-P. 1-9.

108. Lambeth J.D., Cheng G., Arnold R.S., Edens W.A. Novel homologs of gp91phox // Trends Biochem Sci. 2000. - Vol. 25. - P. 459-61.

109. Lavigne M.C., Murphy P.C., Leto T.L., Gao J.-L. The N-formylpeptide receptor (FPR) and a second Gj-coupled receptor mediate fMet-Leu-Phe-stimulated activation of NADPH oxidase in murine neutrophils // Cell. Immunol. 2002. - Vol. 218. - P. 7-12.

110. Lechtermann A., Pospiech S., Fromme A., Thorwesten L., Volker К Decoupling of intracellular calcium signaling in granulocytes after exhaustive exercise // Int. J. Sports Med. 2001. - Vol. 34. - P. 323-28.

111. Levitzki A. and Gazit A. Tyrosine kinase inhibition: an approach to drug development // Science. 1995. - Vol. 267. - P. 1782-1788.

112. Lichtenstein A. and Kahle J. The role of polymorphonuclear leukocytes (PMN) on the growth and metastatic potential of 13762nf mammary adenocarcinoma cells // Inl. J. Cancer. 1985. - Vol. 35. - P. 121-127.

113. Liu Y. Tumor Antigen-Specific Cytotoxic T Lymphocytes and Cancer Immuno-therapy Review // Cancer. - 2004. - Vol. 12. - P. 244-8.

114. Lo Y.Y., Cruz T.F. Involvement of reactive oxygen species in cytokine and growth factor induction of C-fos expression of chondrocytes // J. Biol. Chem. 1995. - Vol. 2. - P. 270.

115. Luczynsk W., Stasiak-Barmuta A., Muszynska-Roslan K. and Kasprzycka E. T-lymphocyte and monocyte activation in the course of infection in children with neoplastic disease // Med. Wieku. Rozwoj. -2002.-Vol. 6.-P. 31-41.

116. Maki A., Berezesky I.K., Fargnoli J. Role of Ca . in induction of c-fos, c-jin, and c-misc m RNA in the rat PTF after oxidative stress // FASEB J. 1992. - Vol. 6. - P. 919—924.

117. Martindale J.L., Holbrook N.J. Cellular response to oxidative stress: signalling for suicide and survival // J. Cel. Physiol. 2002. - Vol. 192. -P. 1-15.

118. Masuda K., Kobayashi Y., Kinoshita Y. Heterogeneity of Fc receptor expressoin in chemotaxis and adherence of neonatal neutrophils // Pediatric Research. 1989. - Vol. 25. - P. 6-10.

119. Mazengera R.L., Kerr M.A. The specificity of the IgA receptor purified from human neutrophils // Biochem. J. 1990. - Vol. 272. - P. 159-165.

120. McCourt M., Wang J. H., Sookhai S., Redmond H.P. Proinflammatory mediators stimulate neutrophil-directed angiogenesis // Arch Surg. -1999.-Vol. 134.-P. 1325-31.

121. Miyake Y., Ajitsu S., Yamashita T. and Sendo F. Enhancement by recombinant interferon-g of spontaneous tumor cytostasis by human neutrophils.// Mol. Biotherapy. 1998. - Vol. 1. - P. 37-42.

122. Mocellin S. Cancer vaccines: the challenge of developing an ideal tumor killing system // Front Biosci. 2005. - Vol. 10. - P. 2285-2305.

123. Motta M., Ferlito L., Malaguarnera L., Vinci E., Bosco S., Maugeri D., Malaguarnera M. Alterations of the lymphocytic set-up in elderly patients with cancer // Arch. Gerontol. Geriatr. 2003. - Vol. 36. - P. 714.

124. Mueller M.M., Fusenig N.F. Friends or foes bipolar effects of the tumor stroma in cancer // Nature Rev. Cancer. - 2004. - Vol. 4. - P. 839-849.

125. Murphy P.M., Tiffany H.L., McDermott D., Ahuja S.K. Sequence and organization of the human N-formyl peptide receptor-encoding gene // Gene. 1993. - Vol. 15. - P. 285-290.

126. Mushiake H., Tsunoda Т., Nukatsuka M., Shimao K., Fukushima M., Tahara H. Dendritic cells might be one of key factors for eliciting antitumor effect by chemoimmunotherapy in vivo // Cancer Immunol. Immunother. 2005. - Vol. 54. - P. 120-128.

127. Nanda A., Romanek R., Curnutte J.T., Grinstein S. Assessment of the contribution of the cytochrome b moiety of the NADPH oxidase to thetransmembrane H+ conductance of leukocytes // J Biol Chem. 1994. -Vol. 269. - P. 27280-5.

128. Nathan C. Specificity of a third kind: reactive oxygen and nitrogen intermediates in cell signaling // J. Clin. Invest. 2003. - Vol. 111. - P. 769-778.

129. Nauseef W.M. Assembly of the neutrophil respuratory burst oxidase // J.Biol. Chem. -1991.-Vol. 266.-P. 5911-5917.

130. Nelson D., Ganss R. Tumor growth and regression: powered by inflammation // J. Leukoc. Biol. 2006. - Vol. 80. - P. 685-690.160. neutrophils: role of-PKC and ERK1/2 Journal of Leukocyte Biology Volume 80, December 2006 1

131. Nisimoto Y., Motalebi S., Han C.H., Lambeth J.D. The p67(phox) activation domain regulates electron flow from NADPH to flavin in flavocytochrome b(558) // J Biol Chem. 1999. - Vol. 274. - P. 229993005.

132. Nozawa H., Chiu Ch., Hanahan D. Infiltrating neutrophils mediate the initial angiogenic switch in a mouse model of multistage carcinogenesis // PNAS. 2006. - Vol. 103. - P. 12493-12498.

133. Nunoi H., Rotrosen D., Gallin J.I., Malech H.L. Two forms of autosomal chronic granulomatous disease lack distinct neutrophil cytosol factors // Science. 1988. - Vol. 242. - P. 1298-301.

134. O'Beirne J.P., Harrison P.M. The role of the immune system in the control of hepatocellular carcinoma // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. -2004.-Vol. 16. P. 1257-1260.

135. Ohira Т., Zhan Q., Ge Q., VanDyke Т., Badwey J.A. Protein phosphorylation in neutrophils monitored with phosphospecific antibodies // J. Immunol. Methods. 2003. - Vol. 281. - P. 79-94.

136. Ottonelo L., Morone P., Amelotti M., Dapino P., Dallegri F. FMLP- and TNF-stimulated monoclonal Lym-1 antibody-dependent lysis of В lymphoblastoid tumour targets by neutrophils // J. Cancer. 1999. - Vol. 80.-P. 331-337.

137. Paclet M.-H., Davis C., Kotsonis P. N-Formyl peptide receptor subtypes in human neutrophils activate L-plastin phosphorylation through different signal transduction intermediates // Biochem. J. 2004. - Vol. 377. - P. 469-477.

138. Patz M., Veldurthy A., Hallek M., Krause G. Role of CD5 in signal transduction of leukemic B-cells // Molecular mechanisms in signal transduction and cancer. FEBS-EMBO advanced lecture course. 2007.

139. Pember S.O., Barnes K.C., Brandt S.J., Kinkade J.M. Density and heterogenity of neutrophilic polymorphonuclear leukocytes: gradient action and relationship to chemotactic stimulation // Blood. 1983. -Vol. 61.-P. 1105-1110.

140. Pericle F., Kirken R.A., Epling-Burnette P.K., Blanchard D.K., Djeu J.Y. Direct killing of interleukin-2-transfected tumor cells by human neutrophils // Int. J.Cancer. 1996. - Vol. 66. - P. 367-373.

141. Ponting C.P. Novel domains in NADPH oxidase subunits, sorting nexins, and Ptdlns 3-kinases: binding partners of SH3 domains? // Protein Sci. -1996.-Vol. 5.-P. 2353-7.

142. Queen M.M., Ryan R.E., Holzer R.G., Keller-Peck C.R. Breast cancer cells stimulate neutrophils to produce oncostatin M: potential implications for tumor progression // Cancer. Res. 2005. - Vol. 65. -P. 8896-904.

143. Quinn M.T., Ammons M.C.B., Deleo F.R. The expanding role of NADPH oxidases in health and disease: no longer just agents of death and destruction // Clinical Science. 2006. - Vol. 111. - P. 1-20.

144. Reeves J.P., Bailey C.A., Hale C.C. Redox modification of sodium-calcium exchange activity in cardiac sarcolemmal vesicles // J. Biol. Chem. 1986. - Vol. 261. - P. 4948-4955.

145. Reiland J., Furcht L.T., McCarthy J.B. CXC-chemokines stimulate invasion and chemotaxis in prostate carcinoma cells through the CXCR2 receptor // Prostate. 1999. - Vol. 41. - P. 78-88.

146. Rhee S.G. Redox signalling: hydrogen peroxide as intracellular messenger // Exp. Mol. Med. 1999. - Vol. 31. - P. 53-59.

147. Rincon V., Flavell R.A., Davis R.A. The JNK and P 38 MAP kinase signaling pathways in cell-mediated immune responses // Free Radic. Biol. Med. 2000. - Vol. 28. - P. 1328—1337.

148. Rodeberg D.A., Nuss R.A., Elsawa S.F., Celis E. Recognition of six-transmembrane epithelial antigen of the prostate-expressing tumor cells by peptide antigen-induced cytotoxic T lymphocytes // Clin. Cancer Res. 2005. - Vol. 11. - P. 4545-4552.

149. Roitt I., Brostoff J. and Male D. Immunology. Mosby. London, 2001. -243 S.

150. Rommel C., Camps M., Ji H. PI3K5 and PI3Ky: partners in crime in inflammation in rheumatoid arthritis and beyond? // Nature Reviews Immunology. 2007. - Vol. 7. - P. 191-201.

151. Rosen D., Li J.-H., Keidar S., Markon I., Orda R., Berke G. Tumor immunity in perforin-deficient mice: a role for CD95 (Fas/APO-1) // J. Immunol. 2000. - Vol. 164. - P. 3229-3235.

152. Roveri A., Coassin M., Maiorino M. Effect of hydrogen peroxide on calcium homeostasis in smooth muscle cells // Arch. Biochem. Biophys. 1992. - Vol. 297. - P. 265—270.

153. Ruegg C. Leukocytes, inflammation, and angiogenesis in cancer: fatal attraction // J. Leukoc. 2006. - Vol. 80. - P. 682-684.

154. Sandhu J.K., Privora H.F., Wenckebach G., Birn,oim H.Ch. Neutrophils, nitric oxide synthase, and mutations in the mutatect murine tumor model //Am. J. Patbol. 2000. - Vol. 156. - P. 509-518.

155. Sauer H., Wartenberg M., Hescheler J. Reactive oxygen species as intracellular messengers during cell growth and differentiation // Cell. Physiol. Biochem.-2001.-Vol. 11.-P. 173-186.

156. Schmielau J., Finn J. O. Activated granulocytes and granulocyte-derived hydrogen peroxide are the underlying mechanism of suppression of T-cell function in advanced // Cancer research. 2002. - Vol. 61. - P. 4756-4760.

157. Sebolt-Leopold J.S., Herrera R. Targeting the mitogen-activated protein kinase cascade thtreat cancer // Nature Rev. Cancer. 2004. - Vol. 4. -P. 937-947.

158. Seely A J., Pascual J.L., Christou N.V. Cell membrane expression (connectivity) regulates neutrophil delivery, function and clearance // Critical Care. 2003. - Vol. 7. - P. 291-307.

159. Segal A. How neutrophils kill microbes // Annu. Rev. Immunol. 2005. -Vol. 23.-P. 197-223.

160. Sfondrini L., Balsari A., Menard S. Innate immunity in breast carcinoma // Endocr. Relat. Cancer. 2003. - Vol. 10. - P. 301-8.

161. Shankar A. Association between circulating white blood cell count and cancer mortality // Arch Intern Med. 2006. - Vol. 166. - P. 188-194.

162. Shiku H. Importance of CD4+ helper T-cells in antitumor immunity // Int. J. Hematol. 2003. - Vol. 77. - P. 435-438.

163. Snyderman R., Pike M.C. Chemmoattrectant receptors on phagocytic cells // Ann.Rev.Immunol. 1984. - Vol. 2. - P. 257-281.

164. Sorescu D., Somers M.J., Lassegne B. Electron spin reconance characterization of the NAD (P) H oxidase in vascular smooth muscle cells // Free Radic. Biol. Med. 2001. - Vol. 30. - P. 1603—1612.

165. Sun Z, Yang P. Role of imbalance between neutrophil elastase and alpha 1-antitrypsin in cancer development and progression // Lancet Oncol. -2004.-Vol. 5.-P. 182-190.

166. Sunderson M., Yu Z.X., Ferrans V.J. Requirement for generation of H О for platelet-derived growth factor signal transduction // Science. 1995. -Vol. 270.-P. 296—299.

167. Suzuki Y.I., Forman H.J., Sevanian A. Oxidants as stimulators of signal transduction 11 Free Radic. Biol. Med. 1997. - Vol. 22. - P. 269.

168. Swann J.B., Smyth M.J. Immune surveillance of tumor // The Journal of Clinical Investigation. 2007. - Vol. 117. - P. 1137-1146.

169. Takeya R., Sumimoto H. Molecular mechanism for activation of superoxide-producing NADPH oxidases // Mol. Cells. 2003. - Vol. 16. -P. 271-277.

170. Thannical V.J., Fanburg B.L. Activation of an H О -generating NADH oxidase in human fibroblast by transforting growth factor —beta 1 // J. Biol. Chem. 1995. - Vol. 270. - P. 30334—30338.

171. Thelen M., Dewald В., Baggiolini M. Neutrophil signal transduction and activation of the respiratory burst // Physiol. Rev. 1993. - Vol. 73. -P.797-821.

172. Ueta E., Osaki Т., Yoneda K., Yamamoto Т., and Umazume M. Influence of inductive chemoradiotherapy on salivary polymorphonuclear leukocyte (SPMN) functions in oral cancer // J. Oral. Pathol. Med. 1994. - Vol. 23. - P. 418-422.

173. Van Eedan S.F., Klut M.E., Walker B.A.M., Hogg J.C. The use of flow cytometry to measure neutrophil function // J. Immunol. Methods. -1999.-Vol. 232.-P. 23-43.

174. Van Egmond, van Spriel A., Vermeulen H., Huls G. and Van Garderen E. Enhancement of polymorphonuclear cell-mediated tumor cell killingon simultaneous engagement of fcgammaRI (CD64) and fcalphaRI (CD89) // Cancer Res. 2001. - Vol. 61. - P. 4055-4060.

175. Vignasis P.V. The superoxide-generating NADPH oxidase: structural aspects and activation mechanism // Cell. Mol. Life Sci. 2002. - Vol. 59.-P. 1428-1459.

176. Wakimoto H., Johnson P., Knipe D. and Chiocca E. Effects of innate immunity on herpes simplex virus and its ability to kill tumor cells // Gene Ther. 2003. - Vol. 10. - P. 983-990.

177. Walsh S.R., Cook E.J., Goulder F., Justin T.A., Keeling N.J. Neutrophil-lymphocyte ratio as a prognostic factor in colorectal cancer // J. Surg. Oncol.-2005.-Vol. 91.-P. 181-184.

178. Wang Y.L., Kaplan S., Whiteside Т., Herberman R.B. In vitro effects of an acyltripeptide, FK565, on antitumor effector activities and on metabolic activities of human monocytes and granulocytes // Immunopharmacol. 1989. - Vol. 18. - P. 213-222.

179. Werner E. GTPases and reactive oxygen species: switches for killing and signaling // J. Cell Science. 2004. - Vol. 117. - P. 143-153.

180. Wientjes. NADPH oxidase and the respiratory burst // Semin. Cell Biol. -1995.-Vol.6.-P. 357-65.

181. Wilkinson B. L., Landreth G.E. The microglial NADPH oxidase complex as a source of oxidative stress in Alzheimer's disease // Journal of Neuroinflammation. 2006. - Vol. 3. - P. 30-42.

182. Witko-Sarsat V., Rieu P., Descamps-Latscha В., Lesavre P., Halbwachs-Mecarelli L. Neutrophils: molecules, functions and pathophysiological aspects // Lab. Invest. 2000. - Vol. 80. - P. 617-653.

183. Wu Q.D., Wang J.H., Condron C., Bouchier-Hayes D., Redmond H.P. Human neutrophils facilitate tumor cell transendothelial migration // Am. J. Physiol. Cell. Physiol. -2001. Vol. 280. -P. 814-822.

184. Wymann M.P. and Marone R. Phosphoinositide 3-kinase in disease: Timing, location, and scaffolding // Curr. Opin. Cell Biol. 2005. - Vol. 17.-P. 141-149.

185. Yamashita S., Suzuki A., Yanagita Т., Hirohata S., Kamada M., Toyoshima S. Analysis of neutrophil proteins of patients with Behcet's disease by two-dimensional gel electrophoresis // Biol. Pharm. Bull. -2000.-Vol. 23.-P. 519-22.

186. Zhang H., Garlichs C.D., Mugge A., Daniel W.G. Involvement of tyrosine kinases, Ca2+ and PKC in activation of mitogen-activatedprotein (MAP) kinase in human polymorphonuclear neutrophils // J. Physiol. 1998. - Vol. 513. - P. 359-367.

187. Zhao Т., Benard V., Bohl B.P, Bokoch G.M. The molecular basis for adhesion-mediated suppression of reactive oxygen species generation by human neutrophils // J. Clin. Invest. 2003. - Vol. 112. - P. 1732-1740.

188. Zitvogel L., Tesniere A., Kroemer G. Cancer despite immunosurveillance: immunoselection and immunosuversion // Nature reviews immunology. 2006. - P. 1-13.

189. Zivkovic M., Poljak-Blazi M., Egger G., Sunjic S.B., Schaur R.J., Zarkovic N. Oxidative burst and anticancer activities of rat neutrophils // Biofactors. 2005. - Vol. 24. - P. 305-312.

190. Zou W. Immunosupressive networks in the tumor environment and their therapeutic relevance // Nature Rev. Cancer. 2005. - Vol. 5. - P. 263274.1. БЛАГОДАРНОСТИ

191. Выражаю искреннюю благодарность моему научному руководителю Валентине Григорьевне Сафроновой за чуткое руководство и внимание к моей работе, а так же за ценные советы и рекомендации, сделанные в процессе подготовки диссертации.