Рецептор тиреотропного гормона гипофиза при функциональной автономии щитовидной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.03, кандидат медицинских наук Егорычева, Елена Константиновна

• Егорычева, Елена Константиновна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Егорычева, Елена Константиновна

Введение

Глава

Обзор литературы

1.1 Определение и классификация функциональной автономии щитовидной железы

1.2 Структура рецептора ТТГ

1.3 Связывание ТТГ с рецептором ТТГ, передача сигнала

1.4 Молекулярно-клеточные аспекты формирования функциональной автономии щитовидной железы

1.5 Диагностика функциональной автономии щитовидной железы

1.6 Лечение функциональной автономии щитовидной железы

1.7 Профилактика развития функциональной автономии щитовидной железы

Глава

Материалы и методы

2.1 Общая характеристика обследованных больных

2.2 Характеристика методов исследования

2.2.1 Ультразвуковое исследование щитовидной железы

2.2.2 Определение уровня тиреотропного гормона и свободного Т

2.2.3 Радиоизотопное исследование щитовидной железы

2.2.4 Тонкоигольная пункционная биопсия щитовидной железы

2.2.5 Цитологическое исследование

2.2.6 Гистологическое исследование ткани щитовидной железы и изготовление парафиновых блоков

2.2.7 Иммуноморфологические (иммуноцитохимический и ммуногистохимический) методы исследования рецептора ТТГ

2.2.8 Статистическая обработка данных

Глава

Результаты собственных наблюдений

Особенности клинической картины и роль рецептора ТТГ при функциональной автономии щитовидной железы 3.1 Результаты клинического и инструментального обследования больных

3.1.1 Характеристика больных

3.1.2 Клиническая картина функциональной автономии щитовидной железы

3.1.3 Объективный статус и результаты УЗИ у пациентов с функциональной автономией щитовидной железы

3.1.4 Результаты морфологических исследований у пациентов с «горячими» и «холодными» узловыми образованиями щитовидной железы

3.1.5 Результаты иммуноморфологических исследований у пациентов с «горячими» и «холодными» узловыми образованиями щитовидной железы

Глава

Обсуждение результатов

Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Рецептор тиреотропного гормона гипофиза при функциональной автономии щитовидной железы»

Актуальность темы

Своевременная диагностика функциональной автономии важная проблема современной эндокринологии, актуальность которой обусловлена природным дефицитом йода практически на всей территории Российской Федерации.

Основными методами обследования больных с функциональной автономией (ФА) при узловом/многоузловом зобе являются: определение базального уровня тиреотропного гормона и сцинтиграфия, в том числе в условиях супрессивного теста с использованием L-тироксина.

В связи с тем, что рецептор тиреотропного гормона гипофиза является важным биологическим регулятором роста и функции щитовидной железы (ЩЖ), в последние десятилетия важное научное и практическое значение приобретают новые технологии диагностики ФА, а именно иммуноморфологические методы исследования, в том числе и определение маркера ФА ЩЖ - рецептора тиреотропного гормона гипофиза (рТТГ), по результатам которого можно судить не только об особенностях того или иного узлового образования в ЩЖ, но и о дальнейшем прогнозе для каждого пациента, особенно с наличием «теплых» узлов.

Раннее выявление автономно функционирующих узловых образований ЩЖ еще на этапе тонкоигольной пункционной биопсии (ТПБ) особенно важно для пожилых пациентов, так как позволит проводить профилактику развития декомпенсированной ФА и более аргументировано выбирать метод лечения таких больных.

Цель работы

Изучить рТТГ при ФА ЩЖ и оптимизировать диагностику автономных узловых образований на дооперационном этапе.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Обобщить результаты клинического, лабораторного и радиоизотопного обследования больных с многоузловым/узловым токсическим и нетоксическим зобом.

2. Проанализировать особенности цитоморфологии функционально -активных узловых образований ЩЖ и сопоставить их с данными клинического осмотра, УЗИ ЩЖ, гормонального исследования и сцинтиграфии.

3. Оценить содержание рТТГ в ткани автономно - функционирующих узловых образований при помощи иммуноцитохимического метода исследования.

4. Сопоставить данные иммуноцитохимического исследования рТТГ с результатами иммуногистохимического исследования ткани узловых образований ЩЖ, полученными в результате хирургического лечения.

5. Сравнить полученные иммуноморфологические показатели с клиническими, радиоизотопными, морфологическими и лабораторными данными.

6. Разработать практические рекомендации (показания) к проведению ! иммуноцитохимического исследования рТТГ.

Научная новизна

Впервые выполнено иммуноцитохимическое исследование рТТГ в ткани узлового коллоидного зоба (УКЗ) на цитологическом этапе и проведено сравнение полученных результатов с иммуногистохимическими показателями, а также с клиническими, морфологическими и лабораторными данными пациентов.

Научно - практическая ценность

Включение иммуноцитохимического исследования рТТГ в алгоритм диагностики ФА ЩЖ позволит проводить раннее выявление автономно функционирующих узловых образований еще на цитологическом этапе диагностического обследования больных. Это, в свою очередь, даст возможность сопоставления иммуноцитохимических показателей с данными радиоизотопного исследования, что, в конечном итоге, приведет не только к повышению качества диагностики, но поможет в выборе лечебных мероприятий, а также профилактике соматических осложнений декомпенсированной ФА ЩЖ. I

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Егорычева, Елена Константиновна

Выводы

1. Функциональная автономия (ФА) была выявлена у 50,5% пациентов с узловым/многоузловым зобом в возрасте от 36 до 62 лет (в среднем 49 лет) и проявлялась манифестным тиреотоксикозом у 11,1% и субклиническим у 31,5% больных.

2. Суммарный объем узловых образований и общий объем ЩЖ у пациентов с многоузловым/узловым зобом без ФА статистически значимо превышает таковые у пациентов с ФА.

3. Резорбция коллоида и активная пролиферация тиреоцитов в ткани узловых образований характерны для ФА и являются морфологическими критериями ее наличия у пациентов с многоузловым/узловым зобом.

4. Феномен «потери рТТГ» (отрицательное иммуноокрашивание с антителами к рТТГ) в цитологическом и гистологическом материале свидетельствует о наличии ФА у больных с многоузловым/узловым зобом.

5. Клинико-морфологическими критериями формирования ФА в узловом коллоидном зобе являются: наличие и прогрессирование тиреотоксикоза; «горячие» узловые образования, выявляемые при сцинтиграфии; активная пролиферация и очаги резорбции коллоида в пункционном материале узловых образований; отрицательная иммуноморфологическая реакция на рТТГ.

Практические рекомендации

1. Достоверно отрицательная детекция рТТГ в цитологических образцах ткани узлового коллоидного зоба свидетельствует о существовании ФА и является показанием для радикального лечения.

2. Включение иммуноцитохимического исследования рТТГ в диагностический алгоритм у пациентов с узловым/многоузловым коллоидным зобом при наличии «теплых» узлов, позволяет проводить раннее выявление ФА и прогнозировать ее декомпенсацию, особенно при получении малоинформативных заключений сцинтиграфии или невозможности ее проведения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Егорычева, Елена Константиновна, 2007 год

1. Антонова С.С. Узловой коллоидный зоб: клинико-морфологические критерии тиреоидной автономии и прогрессирования роста // Диссертация канд.мед.наук М, 2004.

2. Балаболкин М.И. Эндокринология // Учебное пособие М. Медицина, 1998.-С. 225-331.

3. Браверман Л.И. Болезни щитовидной железы. М: Медицина, 2000. -432 с.

4. Валдина Е.А. Заболевания щитовидной железы // Руководство. изд. «Питер», 2006.-386 с.

5. Ванушко В.Э., Кузнецов Н.С. Клинические рекомендации по хирургическому лечению узлового эутиреоидного зоба // Материалы III Всероссийского тиреоидологического конгресса «Диагностика и лечение узлового зоба». Москва, 2004. С. 43 - 48.

6. Велданова М.В. Уроки тиреоидологии. изд. «ИнтелТек», 2005. - 542с.

7. Ветшев П.С., Мельниченко Г.А., Кузнецов Н.С. и соавт. Заболевания щитовидной железы // Методические рекомендации. М., АО «Медицинская газета», 1996. - № 6 - С. 36 - 38.

8. Герасимов Г.А. Патогенез и дифференциальная диагностика узловых форм зоба // Тезисы 3 Всероссийского съезда эндокринологов. Москва, 1996. -С. 131 132.

9. Герасимов Г.А., Фадеев В.В., Свириденко Н.Ю, Мельниченко. Г.А., Дедов И.И. Йододефицитные заболевания в России. Простое решение сложной проблемы // Руководство. М., Адамантъ, 2002. - С. 35 - 45.

10. Дедов И.И. Алгоритмы диагностики и лечения болезней эндокринной системы. М., 1995.

11. Петунина Н.А. Особенности терапии заболеваний щитовидной железы у пациентов с кардиальной патологией // Русский медицинский журнал-2005.-Т. 13, №28.-С. 1927- 1932.

12. Свириденко Н.Ю., Герасимов Г.А., Свяховкая И.В. Контроль программы профилактики заболеваний, обусловленных дефицитом йода, путем всеобщего йодирования соли // Методические указания. М., 2001. -С. 6-10.

13. Трофимов Е.И., Битюцкий П.И. Узловые образования и рак щитовидной железы: диагностика, лечение, реабилитация. — М., 1997. 240 с.

14. Трошина. Е.А., Мазурина Н.В., Платонова Н.М., Абдулхабирова Ф.М. Алгоритмы профилактики и лечения йододефицитных заболеваний // Методическое пособие для врачей. М., 2005. - 48 с.

15. Уайт А, Хендлер Ф и др. Основы биохимии (Пер. с англ.) Москва. «Мир», 1981.

16. Угрюмов М.В. Современные методы иммуноцитохимии и гистохимии // Итоги науки и техники. ВИНИТИ. Сер. Морфология. 1991. -Т. 15.-С. 1 - 115.

17. Фадеев В.В., Мельниченко. Г.А. Классификация и общие подходы к диагностике заболеваний щитовидной железы // Тиронет. 2000.

18. Фадеев В.В., Мельниченко Г.А., Дедов И.И. Заболевания щитовидной железы в схемах // Руководство М., 2001. - С. 9, 17.

19. Фадеев В.В. Узловые образования щитовидной железы: международные алгоритмы и отечественная клиническая практика // Тиронет. 2002. - № 3.

20. Фадеев В.В. Диагностика и лечение токсического зоба. // Тиронет. -2002.

21. Фадеев В.В. Заболевания щитовидной железы в регионе легкого йодного дефицита: эпидемиология, диагностика, лечение М., 2005. - 240 с.

22. Хмельницкий O.K. Цитологическая и гистологическая диагностика заболеваний щитовидной железы // Руководство. Санкт-Петербург, 2002. -С. 50-55.

23. Эутиреоидный зоб: патогенез, диагностика, лечение. Обзор литературы // Клин. Тиреоидология. - 2003. - Т. 1. № 1. - С. 3 - 13.

24. Юшков П.В. Салтыков Б.Б. Болезни эндокринной системы. В кн. «Патология» / Под ред. Пальцева М.А., Паукова B.C., Улумбекова Э.Г. М., Изд. Дом « Геотар-мед», 2002. - С. 439 - 447.

25. Aghini-Lombardi F, Antonangeli L, Martino E. The spectrum of thyroid disorders in an iodine-deficient community: the Pescopagano survey // J. Clin. Endocrin. Metab. 1999. - Vol. 84. - №2. - P. 561 - 566.

26. Allgeier A, Offermanns S, Van Sande J. et al. The thyrotropin receptor activated G-proteins Gs and Gd/11 // J. Biol. Chem. 1994. - Vol. 269. - P. 13733- 13735.

27. Bidey S.P., Hill D.J., Eggo M.C. Growth factors and goitrogenesis // J. of Endocrinology. 1999 - Vol. 160. - № 3 - P. 321 - 332.

28. Brandl С J, Deber CM. Hypothesis about the function of membrane-buried praline residues in transport protein // Pros. Natl. Acad. Sci. USA. 1986. - Vol. 83 -P. 917-921.

29. Brenner-Gati L., Berg K.A. et al. Insulin-like growth factor-I potentiates thyrotropin stimulation of adenylyl cyclase in FRTL-5 cell // J. of Endocrinology.- 1989-Vol. 125.-P. 1315- 1320.

30. Chang TC, Wu SL, Hsiao YL. et al. TSH and TSH receptor antibody-binding sites in fibroblasts of pretibial myxedema are related to the extracellular domain of entire TSH receptor // Clin. Immunol. Immunopath. 1994. - Vol. 71. -P. 113-120.

31. Douglas S.Ross. Nonpalpable thyroid nodules-managing an epidemic // J. Clin. Endocrin. Metabol. 2002. - Vol. 87, N. 5. - P. 1938 - 1940.

32. Drvota V, Janson A, Norman C. et al. Evidence for the presence of functional thyrotropin receptor in cardiac muscle // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995. - Vol. 211. - P. 426 - 431.

33. Duprez L, Parma J. et al. Diversity and prevalence of somatic mutations in the TSH receptor gene as cause of toxic adenoma // J. Endocrinol Invest. -1996. -Vol. 19-P. 69.

34. Endo T, Ohno M, Kotani S. et al. Thyrotropin receptor in non-thyroid tissues // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1993. - Vol. 190. - P. 774 - 779.

35. Frazier AL, Robbins LS, Store PJ. et al. Isolation of TSH and LH/CG receptor cDNAs from human thyroid: regulation by tissue-specific splicing // Mol. Endocrinol. 1990. - Vol. 4. - P. 1264- 1271.

36. Fuhrer D, Holzaplet H. et al. Somatic mutations in the thyrotropin receptor gene and not in the Gsa protein gene in 31 toxic thyroid nodules // J. Clin. Endocrin. Metab. 1997. - Vol. 82, N. 11. - P. 3385 - 3391.

37. Gabriel EM, Bergert ER. et al. Germline polymorphism of codon 727 of human thyroid-stimulating hormone receptor is associated with toxic multinodular goiter // J. Clin. Endocrin. Metab. 1999. - Vol. 84. - P. 3328 - 3335.

38. Gaitan E. Goitrogens // Bailliere Clin. Endocrinol Metab. 1988. - Vol. 2.-P. 683 - 702.

39. Gartner R. Role of basic fibroblast growth factor in the pathogenesis of nodular goiter // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 1996. - Vol. 104. - Suppl. 4. -Pt. 6.-P. 36-38.

40. Gerasimos P.S, Sgourou A., Papachatzopoulou A., Kostas B. et al. A somatic mutation in the thyrotropin receptor gene in a patient with an autonomous nodule within a multinodular goiter // Hormones.-2002.-Vol. 1, N. 1 P. 42-46.

41. Gimondo P., Pizzi C., Gimondo S.3 Messina G. Radiol. Med. (Torino). -1998. Mar; Vol. 95, N. 3 P. 193 - 198.

42. Goldfarb W.B., Bigos S.T., Nishiyama R.H. Percutaneous tetracycline instillation for sclerosis of recurrent thyroid cysts // Surgery. 1987. Dec; 102 (6) -P. 1096- 1100.

43. Goletti O., Monzani F., Lenziardi M., et al. Thyroid nodules: a new application of percutaneous ethanol injection treatment // J. Clin. Ultrasound. -1994. Mar-Apr; Vol. 22, N. 3. P 175 - 178.

44. Gomez-Arnaiz N., Maravall J., Gomez J.M., et al. Thyroid nodules // Rev. Clin. Esp. 1999. - Vol. 199, N 10. - P. 637 - 640.

45. Grimaldi F., Bertrolissi F.J. Endocrinol. Invest. 1998. - 21: 198.

46. Harrer P., Broecker M., Zint A., Schatz H, et al. Thyroid nodules recurrent multinodular goiters are predominantly polyclonal // J. Endocrinol. Invest. 1998. Jun; - Vol. 21, N. 6. - P. 380 - 385.

47. Haseba Т., Matsushita K., Asakura J., et al. Alcohol Clin. Exp. Res.1993. Oct; Vol. 17, N. 5. P. 963 - 967.

48. Haseba Т., Matsushita K., Asakura J., et al. Alcohol Clin. Exp. Res.1994. Oct; Vol. 26, N. 6. P. 251 -254.

49. Hegedus Laszlo. The thyroid nodule // NEJM. 2004. - Vol. 351, N. 17. -P. 1764-1771.

50. Heufelder AE. Involvement of the orbital fibroblast and TSH receptor in the pathogenesis of Graves disease // Thyroid. 1995. - Vol. 5. - P. 331 ~ 340.

51. Huber GK, Conception ES, Graves PN, Davies TF. Positive regulation of human thyrotropin receptor mRNA by thyrotropin // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1991.-Vol. 72.-P. 1394-1396.

52. Iwata M., Kasagi K., Hatabu H., et al. Causes of appearance of scintigraphic hot areas on thyroid scintigraphy analyzed with clinical features and comparative ultrasonographic findings // Ann. Nucl. Med. 2002. - Vol. 16, N. 4. -P. 279-287.

53. Kermani A, Orlander P. Goiter, toxic nodular // eMedicine J. 2002. - №3.

54. Komorowski J., Kuzdak K., Pomorski L., rt al Percutaneous ethanol injection in treatment of benign nonfunctional and hyperfunction thyroid nodules // Cytobios. 1998. - Vol. 95, N. 380. - P. 143 - 150.

55. Koornstra J.J., Kerstens M.N., Hoving J., et al. Clinical and biochemical changes following 131J therapy for hyperthyroidism in patients not pretreated with antithyroid drugs // Neth. J. Med. 1999. - Vol. 55, N. 5. - P. 215 - 21.

56. Kountakis S.E., Skoulas I.G., Maillard A.A. The radiologic work-up in thyroid surgery: fine-needle biopsy versus scintigraphy and ultrasound. // Ear Nose Throat J. -2002. -Vol. 81.-N3-P. 151-154.

57. Krohn K, Paschke R. Progress in understanding the etiology of thyroid autonomy // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001. - Vol. 86. - P. 3336 - 3345.

58. Laurberg P, Nohr S, Pedersen KM. et al. Thyroid disorders an update // Postgr.Med. - 2000. - Vol. 76. - P. 529 - 536.

59. Libert F, Parmentier M, Lefort A. et al. Selective amplification and cloning of four new members of the G protein-coupled receptor family // Science. -1989. Vol. 244. - P. 569 - 572.

60. Libert F, Passage E, Lefort A. et al. Localization of human thyrotropin receptor gene to chromosome region 14q31 by in situ hybridization // Cytogenet. Cell. Genet. 1990. - Vol. 54. - P. 82 - 83.

61. Lyons J, Landis CA. et al. Two G protein oncogenes in human endocrine tumors // Science. 1990. -Vol. 249. - P. 655 - 659.

62. Maenchaut C, Brabant G, Vassart G, Dumont JE. In vitro and in vivo regulation of thyrotropin receptor mRNA accumulation levels in dog and human thyroid cells // J. Biol. Chem. 1992. - Vol. 267. - P. 3000 - 3007.

63. Maisey M., Nataraian T. et al. Validation of a rapid computerized method of measuring Tc-99m-pertechnetate uptake for routine assessment of thyroid structure and function//J. Clin. Endocrin. Metab. 1973. - Vol. 36. - P. 317 - 322.

64. Mangklabruks A, Cox N, DeGrool L. Genetic factors in autoimmune thyroid disease analyzed by restriction fragment length polymorphisms of candidate genes // J. Clin. Endocrin. Metab. 1991.-Vol. 73. - P. 236 - 244.

65. Martino E, Bogazzi F, Pinchera A. Percutaneous ethanol injection therapy for thyroid diseases // Thyronet. 2000. - N5.

66. Misrahi M, Loosfelt H, Atger M. et al. Cloning, equeneing and expression of human TSH receptor // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1990. - Vol. 166. P. 394-403.

67. Mizan-Kalisiak K., Sworczak K., Wyrwinski J., Slominski J.M. Rak tarczycy w guzkacz scyntygraficznie goracych // Pol. Tyg.lek. 1988. - Vol. 43. N 2- P. 50-51.

68. Mortensen J.D., Woolner L.B., Bennet W.A. Gross and microscopic findings in clinically normal thyroid glands // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995. -Vol. 15.-P. 1270- 1280.

69. Nagataki S, Nagayama Y. Molecular Biology of Thyroid Stimulating Hormone Receptor // Thyroid Disease: Endocrinology, Surgery, Nuclear Medicine, and Radiotherapy, 2d ed. by Stephen A. Falk. Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, 1997. P. 209 - 222.

70. Nagayama Y, Kaufman KD, Seto P, Rapoport B. Molecular cloning, sequence and functional expression of the cDNA for the human thyrotropin receptor // Biophys. Res. Commun. 1989. - Vol. 165. - P. 1184 - 1190.

71. Nagayama Y, Nagataki S. The thyrotropin receptor, its gene expression and structure-function relationships // Thyroid Today. 1994. - Vol. 17. - P. 1-9.

72. Nagayama Y, Rapoport. The thyrotropin receptor twenty-five years after its discovery: new insight following its molecular cloning // Mol. Endocrinol. -1992.-Vol. 6.-P. 145 156.

73. Nagayama Y, Russo D, Wadsworth HL. et al. Eleven amino acids (Lys-201 to Lys-211) and 9 amino acids (Gly-222 to Leu-230) in the human thyrotropin receptor are involved in ligand binding // J. Biol. Chem. 1991. - Vol. 266. - P. 14926- 14930.

74. Nagayama Y, Takeshita A, Luo W. et al. High affinity binding of thyrotropin (TSH) and thyroid stimulating autoantibodies for the TSH receptor extracellular domain // Thyroid. 1994. - Vol. 4. - P. 155 - 159.

75. O'Sullivan C, Barton CM, Staddon SL. et al. Activating point mutations of gsp oncogene in human thyroid adenomas // Mol. Carcinogen. 1991. - Vol. 4. -P. 345 - 349.

76. Papini E., Panunzi C., Petrucci L., et al. Minerva Endocrinol. 1991. Oct-Dec; Vol. 16. N4-P. 163-170.

77. Parmentier M, Libert F, Maenhaut C. et al. Molecular cloning of the thyrotropin receptor // Science. 1989. - Vol. 246. - P. 1620 - 1622.

78. Paschke R, Metcalfe A, Alcalde L. et al. Presence of nonfunctional thyrotropin receptor variant transcripts in retroocular and other tissues // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1994. - Vol. 79. - P. 1234- 1238.

79. Paschke R, Ludgate M. The thyrotropin receptor in thyroid diseases // N. Engl. J. Med. 1997. - Vol. 337. - P. 1675 - 1681.

80. Patel V., Hill D., Eggo M., Sheppard M., et al. Basic Fibroblast Growth Factor (FGF-2) is a putative angiogenic factor in the hyperplastic rat thyroid // J. of Endocrinology. 1995. Mat; - P. 368.

81. Pfannenstiel P. Therapie der endemischen mit Levothyroxin und Jodid. Erge einer multizentrischen Studie // Dtsch. Med. Wochenschr. 1988. - Vol. 113. -P. 326-331.

82. Porcellini A, Ciullo I, Laviola L. et al. Novel mutations of thyrotropin receptor gene in thyroid hyperfunctioning adenomas. Rapid identification by fine needle aspiration biopsy // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1994. - Vol. 79. - P. 657 -661.

83. Rini J.M. Lectin structura // Annu. Rev. Biophys Biomol. Struct. 1995. -Vol. 24.-P. 551 -577.

84. Roselli-Rehfuss L, Robbins LS, Cone RD. Thyrotropin receptor messenger ribonucleic acid is expressed in most brown and white adipose tissues in the guinea pig//Endocrinolog. 1992. - Vol. 130. - P. 1857 - 1861.

85. Rousseau-Merck MF, Misrahi M, Loosfelt H. et al. Assignment of the human thyroid stimulating hormone receptor (TSHR) gene to chromosome 14q31 // Genomics. 1990. - Vol. 8. - P. 233 - 236.

86. Russo D, Arturi F. et al. Genetic alterations in thyroid hyperfunctioning adenomas //J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995. - Vol. 80. - P. 1347 - 1351.

87. Saji M, Akamizu T, Sanchez M. et al. Regulation of thyrotropin receptor gene expression in rat FRTL5 thyroid cells // Endocrinology. 1992. - Vol. 130. -P. 520-533.

88. Shi Y, Zou M, Parhar RS, Farid NR. High-affinity binding of thyrotropin to the extracellular domain of its receptor transfected in Chinese hamster ovary cell // Thyroid. 1993. - Vol. 3. - P. 129 - 133.

89. Shi Y, Zou M, Ahring P. et al. Thyrotropin internalization is directed by a highly conserved motif in the seventh transmembrane region of its receptor // Endocrine. 1995. - Vol. 3. - P. 409 - 413.

90. Sisson J.C. Mechanisms by which retrobulbar fibroblasts are stimulated by lymphocytes: Role of cyclic nucleotide // Proc. Soc Exp. Biol! Med: 1997 -Vol. 154.-P. 386.

91. Sykiotis G, Sqourou A. et al. A somatic mutation, in the thyrotropin receptor gene in a-patient with an autonomous nodule within a multinodular goiter // Hormones. 2002. - Vol. 1, № 1. - P. 42 - 46.

92. Takahashi N, Takahashi Y, Putnam F. Periodicity of leucine and tandem repetition of a 24-amino acid segment in the primary structure of leucine-rich a2-glycoprotein of human serum // Pros. Natl. Acad. Sci. USA. 1985. - Vol 82. - P. 1906- 1910.

93. Takeshita A, Nagayama Y, Yokoyama N. et al. Rarity of oncogenic mutations in the thyrotropin receptor of autonomously functioning thyroid nodules in Japan // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995. - Vol. 80. - P. 2607 - 2611.

94. Tezelman S, Shaver JK, Grossman RF. et al. Desensitization. of adenylate cyclase in Chinese hamster ovary cell transfected with human thyroid-stimulating hormone receptor // Endocrinology. 1994. - Vol. 134. - P. 1561 —

95. Trulzsch B, Krohn K, Wonerow P. et al. Detection of Thyroid-stimulating hormone receptor and Gs alpha mutations: in 75 toxic thyroid nodules by denaturing gradient gel electrophoresis // J. Mol. Med. 2000. - Vol. 78. - P. 684-691.1569.