Результаты атриосептостомии у больных с идиопатической и схожими формами легочной артериальной гипертензии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.26, кандидат наук Нишонов Насирулло Абдулхамидович

• Нишонов Насирулло Абдулхамидович
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Нишонов Насирулло Абдулхамидович

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАШЕНИЙ

ВВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Эпидемиология и прогноз

Диагностика

Специфическая медикаментозная терапия

Хирургическое лечение

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Характеристика больных

Методы исследования

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Распределения больных до атриосептостомии

Атриосептостомия и ранний послеоперационный период

Отдаленный период

ОБСУЖДЕНИЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АРЭ - антагонисты рецепторов эндотелина

АСС - атриосептостомия

БКК - блокаторы кальциевых каналов

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ВПС - врожденные порок сердца

ВРТ - вазореактивный тест

ДГД - диастолический градиент давления

ДДЛА - диастолическое давление в легочной артерии

ДЗЛА - давление заклинивания в легочной артерии

ДЛА - давление в легочной артерии

ДЛАср - среднее давление в легочной артерии

ДМЖП - дефект межжелудочковой перегородки

ДМПП - дефект межпредсердной перегородки

ДПП - давление в правом предсердии

ДСЛ - диффузионная способность легких

ЗСТ - заболевания соединительной ткани

ИЛАГ - идиопатическая легочная артериальная гипертензия

ИФДЭ5 - ингибиторы фосфодиэстеразы типа

КДД ЛЖ - конечное диастолическое давление левого желудочка

КДД ПЖ - конечное диастолическое давление правого желудочка

КЕ - кислородная емкость

КПКС - катетеризация правых камер сердца

КРТ - кардиореспираторный тест

КТИ - кардиоторакальный индекс

ЛА - легочная артерия

ЛАГ - легочная артериальная гипертензия

ЛГ - легочная гипертензия

ЛП - левое предсердие

ЛСС - легочное сосудистое сопротивление

МПП - межпредсердная перегородка

МПС - межпредсердное сообщение

МРТс - магнитно-резонансная томография сердца

НК - недостаточность кровообращения

НПВ - нижняя полая вена

НТК - недостаточность трикуспидального клапана ОАП - открытый артериальный проток ОЛСС - общее легочное сосудистое сопротивление ООО - открытое овальное окно

ОПСС - общее периферическое сосудистое сопротивление

ПЖ - правый желудочек

ПО2 - потребление кислорода

ПП - правое предсердие

ППТ - площадь поверхности тела

рГЦ - растворимая гианилатциклаза

РКИ - рандомизированные клинические исследования

РФ - Российская Федерация

СВ - сердечный выброс

СДЛА - систолическое давление в легочной артерии

СИ - сердечный индекс

СН - сердечная недостаточность

СТР - скорость трикуспидальной регургитации

США - Соединенные Штаты Америки

Т6МХ - тест 6-минутной ходьбы

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФВД - функция внешнего дыхания

ФГБУ "НМИЦ ССХ им. А.Н. Бакулева" МЗ РФ - федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский

исследовательский центр сердечно-сосудистой хирургии имени А.Н. Бакулева " Министерства здравоохранения Российской Федерации ФГБУ "НМИЦ ТИО им. В.И.Шумакова" МЗ РФ - федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр трансплантологии и искусственных органов имени В.И. Шумакова" Министерства здравоохранения Российской Федерации

ФК - функциональный класс

ХТЭЛГ - хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия

ЦВД - центральное венозное давление

цГМФ - циклический гуанозинмонофосфат

ЧСС - частота сердечных сокращении

ЭКГ - электрокардиография

BNP - мозговой натрийуретический пептид

DO2I - индекс доставки системного кислорода

ERS - Европейская общества пульмонологов

ESC - Европейская общества кардиологов

IP - простациклиновый рецептор

MPI - main performance index - маркер глобальной функции NIH - Национальный Институт Здоровья NO - оксид азота

NT-proBNP - N-концевой фрагмент мозгового натрийуретического пропептида

SaO2 - артериальное содержание кислорода SatO2 - насыщение артериальной крови кислородом SvO2 - венозное содержание кислорода

TAPSE - систолическое движение фиброзного кольца трикуспидального клапана

VO2 - потребление кислорода

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Результаты атриосептостомии у больных с идиопатической и схожими формами легочной артериальной гипертензии»

ВВЕДЕНИЕ

Легочная гипертензия (ЛГ) - неизлечимое, быстро прогрессирующее заболевание, приводящее к инвалидизации и смерти в результате развития критической правожелудочковой недостаточности. Систолическая перегрузка правых отделов сердца и застойная сердечная недостаточность являются следствием повышения легочного сосудистого сопротивления (ЛСС), что приводит к снижению сердечного выброса из-за недостаточного притока крови к левым отделам сердца [11].

По данным российских и зарубежных авторов выявляемость составляет не более 1-2 больных на миллион населения в год, а распространенность идиопатической легочной артериальной гипертензии (ИЛАГ) - 15 - 60 случаев на 1 миллион населения [9, 52]. ИЛАГ встречается одинаково часто у пациентов всех рас, и не зависит от возраста, пола. Имеются данные о более частом дебюте заболевания у пациентов молодого возраста: в 20 - 30 лет у женщин и в 30 - 40 лет - у мужчин [1, 9].

Возможности лечения больных с ИЛАГ в настоящее время значительно улучшились благодаря появлению и активному использованию лекарственных средств патогенетического действия - антагонистов рецепторов эндотелина (АРЭ), ингибиторов фосфодиэстеразы типа 5 (ИФДЭ5), селективных агонистов простациклиновых рецепторов (1Р) и стимуляторов растворимой гианилатциклазы (рГЦ) [10, 53].

Современная концепция лечения некоторых форм легочной гипертензии включает в себя как назначение специфической медикаментозной терапии, так и хирургические методы, подразделяющиеся на паллиативные - хирургическое создание межпредесердного сообщения (МПС) - атриосептостомия (АСС), создание анастомоза Потса и радикальные - пересадка легких [11].

Согласно проведенному исследованию, выявлена прямая связь продолжительности жизни больных идиопатической легочной артериальной гипертензией от наличия МПС. Также имеются указания на более

благоприятный исход у больных с врожденными пороками сердца (ВПС) в сочетании с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ) и синдромом Эйзенменгера, чем у пациентов с ИЛАГ [127].

Учитывая невозможность выполнения всем пациентам с ЛГ радикальной коррекции данного заболевания (пересадка легких) из-за наличия целого ряда ограничений и противопоказаний, таких как: возраст, ожирение (индекс массы тела более 30 кг/м2), внелегочные инфекционные и онкологические заболевания, поражение дыхательных путей полирезистентными микробами и грибами, предпринимаются все новые попытки внедрения в клиническую практику различных паллиативных методик. К таким методикам относится АСС, которая постепенно занимает свою нишу в лечении ЛГ.

Некоторые авторы в последние годы высказывают мнение, что проведение АСС следует выполнять у пациентов с ЛГ на более ранней стадии течения заболевания, не дожидаясь неэффективности ЛАГ-специфической терапии и развития тяжелой правожелудочковой недостаточности [98, 135].

Таким образом, представляется актуальным изучение проведения ранней АСС в сочетании с ЛАГ-специфической терапией. Возможно, такой подход будет способствовать как существенному улучшению клинического состояния пациентов, так и отдаленному прогнозу течения данного заболевания. Однако, место комбинированной терапии пациентов с ЛГ будет определено после проведения рандомизированных клинических исследований.

Цель исследования:

Оценить эффективность и разработать показания к АСС у больных с идиопатической и схожими формами ЛАГ.

Задачи исследования:

1. Оценить исходное клиническое и гемодинамическое состояние кандидатов на АСС.

2. Определить показания, факторы риска и противопоказания к проведению АСС у больных с идиопатической и схожими формами ЛАГ.

3. Изучить непосредственные результаты АСС.

4. Проанализировать отдаленные результаты АСС.

Ожидаемые результаты:

В ходе анализа непосредственных и отдаленных результатов АСС и АСС со стентированием межпредсердной перегородки у пациентов с ИЛАГ будет доказана ее клиническая эффективность с улучшением качества жизни пациентов. Будут разработаны четкие показания и противопоказания к АСС и стентированию межпредсердной перегородки. Все это позволит значительно улучшить результаты лечения у тяжелой категории пациентов с ИЛАГ.

Научная новизна:

На сегодняшний день эффективность современной лекарственной терапии идиопатической легочной гипертензии, при изолированном ее применении составляет 25 - 30%. При этом пациенты с ИЛАГ находятся в листе ожидания на пересадку легких длительное время. Следует отметить, что наличие открытого овального окна у пациентов с идиопатической легочной гипертензией улучшает прогноз заболевания и увеличивает продолжительность жизни [19, 121]. Следовательно,

рентгенэндоваскулярные вмешательства, направленные на создание МПС, позволяют подготовить пациента к пересадке легких или комплекса сердце-легкие. Ножевая АСС (процедура Park) имеет свои ограничения, так ее невозможно выполнить при небольших размерах левого предсердия;

баллонная дилатация МПС не позволяет прогнозировать размеры сообщения и сопряжена с высоким риском спонтанного его закрытия (до 30%) [135]. Все это послужило предпосылкой к выполнению стентирования межпредсердной перегородки у пациентов с ИЛАГ, что позволяет создавать межпредсердное сообщение необходимого размера.

В нашем исследовании определяются показания, противопоказания и оцениваются непосредственные результаты проведенных впервые в нашей стране АСС со стентированием МПС у больных с ИЛАГ.

Практическая значимость:

Эндоваскулярное создание МПС рассматривается в качестве паллиативного лечения или «моста» к трансплантации у больных с тяжелой правожелудочковой недостаточностью. Целью создания адекватного МПС является профилактика внезапной смерти вследствие развития легочно-гипертензионного криза. Создание МПС приводит к нормализации коронарного кровотока в следствии декомпрессии, увеличения преднагрузки и сердечного выброса левого желудочка, что является профилактикой ишемии миокарда и внезапной смерти; к уменьшению признаков недостаточности кровообращения (НК) с незначительным ростом гипоксемии и исчезновению синкопальных состояний.

ГЛАВАI

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Легочная гипертензия - неизлечимое, быстро прогрессирующее заболевание, приводящее к инвалидизации и смерти в результате развития критической правожелудочковой недостаточности. Систолическая перегрузка правых отделов сердца и застойная сердечная недостаточность являются следствием повышения ЛСС, что приводит к снижению сердечного выброса из-за недостаточного притока крови к левым отделам сердца [11].

Началом изучения ЛГ можно считать 1891 год, когда E. von Romberg продемонстрировал картину склероза легочных артерий без патологии легких и сердца в работе «Склероз легочных артерии» [158].

W.G. Austen и соавт. в 1964 году в экспериментальных работах продемонстрировали достижение декомпрессии правого желудочка (ПЖ) и увеличения системного кровотока при идиопатической ЛАГ на фоне создания МПС [19]. Как известно, течение и прогноз данного заболевания напрямую зависят от функции ПЖ и величины сердечного индекса [35].

Первая в мире эндоваскулярная АСС была выполнена W.J. Rashkind в 1966 году. Эта операция была проведена ребенку с транспозицией магистральных сосудов [117]. Данная методика стала широко применяться в клинической практике при тяжелых ВПС, позволяя увеличить смешивание крови и, за счет этого, повысить системную оксигенацию. Только через 17 лет, в 1983 году S. Rich и W. Lam, впервые в мире выполнили операцию АСС для лечения ЛГ у человека [123].

Размер и длительность функционирования вено-артериального сброса крови через созданное МПС, приводящий к декомпрессии правых отделов сердца и увеличению преднагрузки на левые, без выраженной гипоксемии -является основой данной методики у пациентов с ЛАГ [4, 5, 80, 92].

В 2013 году T. Weimar et al. [159] в экспериментальной работе на животных продемонстрировали, что при тяжелой ЛГ идеальный объем право-левого шунта должен быть около 11% от сердечного индекса (СИ). Такой объем сброса крови способствует достижению оптимального баланса между приростом сердечного выброса и снижением насыщения кислородом крови, что, в свою очередь, обеспечивает наилучшую оксигенацию тканей. По данным Keogh A.M. et al. [80], снижение насыщения артериальной крови кислородом (SatO2) на 5 - 10% является оптимальным. При очень большом размере МПС увеличение сердечного выброса не сможет компенсировать гипоксемию и, как следствие, будет наблюдаться прогрессирование гипоксии тканей.

Эпидемиология.

В нескольких регистрах ИЛАГ отнесена в группу орфанных заболеваний [53].

В Европе распространенность составляет 15 - 60 пациентов на миллион населения, при заболеваемости 5 - 10 пациентов на миллион в год [53].

Как сообщалось ранее, ИЛАГ - это быстро прогрессирующее заболевание относящееся к спорадическим, без наличия факторов риска в анамнезе. По данным первого регистра Национального Института Здоровья (NIH) Соединенных штатов Америки (США), проведенного в 1981 - 1985 годах, средний возраст пациентов составил 36,4 ± 15 лет [120]. Основываясь на анализе современных регистров, ИЛАГ чаще выявляется у пожилых пациентов, что приводит к увеличению среднего возраста больных до 50 - 65 лет [53].

Среди пациентов женский пол преобладает над мужским. Это показывают различные регистры, например, во Франции соотношение женщины/мужчины составило 4:1, в США 1,7:1, в Израиле 3,4:1, в Российской Федерации (РФ) 4,8:1, соответственно [73, 110, 161].

Прогноз.

о' '_I_I_|_|_|_I_I_|_I

О 5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 45 5 Срок наблюдения, лет

Рисунок 1. Выживаемость через 1, 3 и 5 лет после диагностики ИЛАГ при отсутствии специфического лечения.

Еще с 80 - 90 годов XX века ученым и клиницистам хорошо известно о неблагоприятном прогнозе пациентов с ИЛАГ [27, 37, 65, 73, 77, 95, 110, 120, 161]. По данным американского регистра МИ, выживаемость больных ИЛАГ в течении 1 года, 3 и 5 лет составляла 68%, 48% и 34%, соответственно, с медианой выживаемости - 2,8 года (см. рисунок 1) [37]. Наиболее частыми причинами летальных исходов пациентов с ИЛАГ являются: декомпенсация правожелудочковой сердечной недостаточности (63%), пневмонии (7%), внезапная сердечно-сосудистая смерть (7%). Стоит отметить, что длительность заболевания может превышать 10 лет, а в литературе описаны единичные случаи полного выздоровления больных ИЛАГ [1].

Разработка и начало применения препаратов, влияющих на патогенетические механизмы ИЛАГ, привело к увеличению продолжительности жизни пациентов. Пятилетняя выживаемость достигла 65% [27, 37, 73, 120].

В более ранних исследованиях госпитальная летальность после АСС была высокой и составляла 14,8 - 16%, так как большая часть больных были с тяжелой, рефрактерной к медикаментозной терапии ЛГ и выраженной правожелудочковой недостаточностью [80, 137]. Наиболее частой причиной смерти служила

неподдающаяся терапии артериальная гипоксемия, затем следовали правожелудочковая недостаточность, тампонада сердца, аритмии, полиорганная недостаточность и легочные кровотечения. Учитывая, что во время АСС выполняется транссептальная пункция, данная процедура может осложняться перфорацией наружных стенок сердца и, как следствие, тампонадой примерно в 1,2% случаев даже у самых опытных специалистов [125].

Факторами риска ранней смертности являются: тяжесть исходной правожелудочковой недостаточности, синкопальные состояния в анамнезе, резкое снижение SatO2 после АСС, среднее давление в правом предсердии (ПП)> 20 мм рт. ст. и конечное диастолическое давление левого желудочка (КДД ЛЖ)> 18 мм рт. ст. [28, 80, 137]. Риск развития неконтролируемой гипоксемии после процедуры имеет прямую зависимость от исходного давления в ПП до создания МПС. Еще одно грозное осложнение АСС - отек легких, возникающий в следствие увеличения преднагрузки ЛЖ после операции на фоне изначального повышения КДД ЛЖ.

В ряде исследований [34, 87, 131] авторами было показано, что больным с ИЛАГ после АСС первые дни требовалось лечение в палате интенсивной терапии с ингаляцией кислорода, оксида азота (NO), илопроста и других легочных вазодилататоров, а также применение кардиотоников.

В 88% случаев у больных, благополучно перенесших АСС, отмечалось уменьшение правожелудочковой недостаточности и/или частоты возникновения эпизодов потери сознания. Умеренная гипоксемия и ее нарастание на фоне физической нагрузки не влияло на клиническое состояние данных пациентов. В 12% случаев клинического улучшения не было выявлено [16, 17, 80, 156].

В раннем послеоперационном периоде после АСС функциональный класс (ФК) ЛГ в среднем достоверно снижался с 3,5 до 2,1, дистанция при проведении теста 6-минутной ходьбы (Т6МХ) повышалась с 106 до 214 м, при этом имелась прямая корреляционная связь меду этими показателями [34, 135]. Уровень мозгового натрийуретического пептида (BNP) также снижался [106].

После АСС наблюдалось достоверное снижение сатурации кислорода с 93,3% до 83,0%, давления в правом предсердии с 14,6 до 11,6 мм рт. ст., конечного диастолического давления правого желудочка (КДД ПЖ) с 14,5 до 10,7 мм рт. ст., при соответствующем повышении давления в левом предсердии (ЛП) с 5,7 до 8,1 мм рт. ст., КДД ЛЖ с 6,4 до 8,8 мм рт. ст. и СИ с 2,0 до 2,6 л/мин/м2. Повышение доставки и потребления кислорода происходило в следствие увеличения сердечного выброса [80, 135, 136, 137].

Исходное значение давления в ПП имеет прямую корреляционную связь с изменениями гемодинамики после АСС [80, 121, 134, 137].

По данным УаеЫегу !Ь. и соавт. [156] при исходном среднем давлении в ПП< 10 мм рт. ст. АСС не имела существенного влияния на давление в камерах сердца, но способствовала достоверному повышению СИБКК с 2,3 до 2,9 л/мин/м2, снижению БаЮ2 с 93,8% до 85,8%, и снижению ФК в среднем с 3,3 на 2,0.

Максимально выраженные изменения гемодинамики после АСС наблюдались при исходном давлении в ПП> 20 мм рт. ст., а именно: снижение давления в 1111 в с 26,6 до 19,9 мм рт. ст., повышение давления в ЛП с 7,9 до 10,9 мм рт. ст., снижение БаЮ2 с 93,1% до 78,6%, повышение СИ с 1,5 до 2,1 л/мин/м2. Стоит отметить, что процент ранней летальности в данной группе был наибольшим.

Соотношение риск\выгода от операции был наилучшим при исходном давлении в ПП от 11 до 20 мм рт. ст., что сопровождалось промежуточными изменениями гемодинамики [156]. Стоит отметить тот факт, что ни в одной из групп АСС достоверно не влияла на давление в легочной артерии (ДЛА) и степень ЛГ.

На текущий момент не проводилось клинических исследований, направленных на изучение гемодинамики на фоне физической нагрузки у больных с АСС. Экспериментальные исследования на животных продемонстрировали повышение сердечного выброса при физической нагрузке без нарастания давления в правых отделах сердца [19, 136]. Еще

одним косвенным доказательством улучшения гемодинамики при физической нагрузке у больных после АСС является увеличение дистанции в Т6МХ [92].

Диагностика.

Верификация диагноза ИЛАГ и схожих форм легочной гипертензии требует проведения комплексного инструментального и клинического обследования для уточнения функционального класса и гемодинамического статуса больных и исключения других причин ЛАГ.

Клиническая картина.

Согласно европейским рекомендациям по лечению легочной гипертензии [53], симптомы идиопатической легочной гипертензии неспецифичны и, в основном, обусловлены прогрессирующей дисфункцией ПЖ. Начальные проявления обычно возникают при физической нагрузке и проявляются одышкой, усталостью, утомляемостью. По мере прогрессирования ЛГ возникают ангинозный сидром, синкопальные и пресинкопальные состояния, учащенное сердцебиение и перебои в работе сердца, кашель, кровохарканье, тошнота и рвота. Появление симптоматики в покое отмечают только в тяжелых случаях.

В Американском регистре ЖИ описаны симптомы, характерные для дебюта заболевания: одышка в 60%, утомляемость в 19%, боли в груди в 7%, синкопальные состояния в 8%, головокружения и сердцебиение в 5%, отеки нижних конечностей в 3% случаев [120].

Данные анамнеза.

Для ИЛАГ нет однозначно специфичных предрасполагающих факторов. Однако, грипп и острая респираторная вирусная инфекция, другие инфекции верхних дыхательных путей или пневмония; роды, аборты, климакс, стрессовые ситуации, повышенные инсоляции, чрезмерные физические нагрузки и другие отмечены как, наиболее частые факторы, связанные с дебютом заболевания [1, 45].

Инструментальные методы обследования: Электрокардиография.

Электрокардиография (ЭКГ) - дополнительный метод исследования, так как нормальный вид ЭКГ не может исключить диагноз ИЛАГ. Это связано с тем, что ЭКГ признаки гипертрофии ПЖ имеют лишь 55% чувствительности и 70% специфичности. Изменения на ЭКГ возникают при тяжелой ЛГ. Изменения зубца Р в виде "P-pulmomle", отклонение электрической оси сердца вправо, гипертрофия ПЖ, перегрузка ПЖ, блокада правой ножки пучка Гиса и удлинение интервала QTc - частые ЭКГ признаки, характерные для ЛГ [14].

Рентгенография грудной клетки.

Периферическое обеднение легочного рисунка и повышение прозрачности легочных полей является характерным признаком у большинства пациентов с ИЛАГ. В более тяжелых случаях у пациентов с ИЛАГ отмечается расширение ствола и левой легочной артерии, расширение корней легких, расширение ПЖ и ПП. По данным рентгенографии грудной клетки различают венозную и артериальную ЛГ.

Степень рентгенологических изменений не имеет прямой корреляции с тяжестью состояния пациента [53].

Функция внешнего дыхания.

Согласно Европейским рекомендациям по лечению легочной гипертензии, функция внешнего дыхания (ФВД) у больных с ЛАГ в большинстве случаев показывает легкое уменьшение легочных объемов. Диффузионная способность легких (ДСЛ) для монооксида углерода у большинства больных снижена, но может быть и в пределах нормы. Значение ДСЛ ниже 45% от расчетного ассоциировано с неблагоприятным прогнозом. ФВД позволяет дифференцировать ЛАГ с ЛГ вследствие патологии легких и/или гипоксии [53].

Эхокардиография.

Эхокардиография (ЭхоКГ) - «золотой стандарт» неинвазивной диагностики ЛГ. Она является информативным и наиболее доступным методом диагностики ЛГ.

Систолическое давление в легочной артерии (СДЛА) рассчитывается на основании определения пиковой скорости трикуспидальной регургитации (СТР) и упрощенного уравнения Бернулли, а также оценки давления в правом предсердии (ДПП). Также ДПП может быть рассчитано путем измерения диаметра нижней полой вены (НПВ) и его изменением в зависимости от фаз дыхания.

Некоторые клиники используют контрастную ЭхоКГ для определения пиковой СТР при незначительной и легкой степени трикуспидальной недостаточности. Этот метод позволяет улучшить доплеровский сигнал и дает возможность измерить пиковую СТР. Суть данного метода заключается в внутривенном ведении взболтанного физиологического раствора.

TAPSE (систолическое движение фиброзного кольца трикуспидального клапана) показывает укорочение продольных волокон свободной стенки правого желудочка во время систолы. У взрослых пациентов с ЛГ TAPSE меньше 18 мм характеризуется выраженной дисфункцией ПЖ и низкой выживаемостью, а >15 мм - высоким риском смертности. Норма TAPSE зависит от веса и возраста. Параметры TAPSE могут быть псевдонормальными при наличии лево-правого сброса и при выраженной трикуспидальной недостаточности. TAPSE рекомендуется оценивать у пациентов с ИЛАГ в качестве мониторинга терапии [2].

Маркер глобальной функции (Main performance index (MPI)) или индекс Tei, изменение которого указывает на нарушение систолической и диастолической функции и не зависит от геометрии желудочка. Индекс Tei вычисляют по формуле: Tei-индекс = a - b/b, где a - время сердечного цикла; b - время выброса. Выраженная трикуспидальная, митральная недостаточность, высокое давление в предсердиях, нарушения ритма сердца,

является ограничением для применения Tei-индекса. Предиктором плохой выживаемости для пациентов с ИЛАГ является Tei-индекс более 0,88 [2].

Двухмерная ЭхоКГ, ЭхоКГ с доплерографическим анализом и ЭхоКГ с контрастом могут применяться для исключения ВПС. Для исключения частичного аномального дренажа легочных вен и дефекта межпредсердной перегородки (ДМПП) типа «венозного синуса» рекомендовано проведение чреспищеводной ЭхоКГ с использованием контрастного вещества, несмотря на умеренные цифры ЛГ, отсутствие видимого шунта или значительной дилатации проксимального отдела легочной артерии (ЛА) и высокоскоростной поток ЛА, определяемый в доплеровском режиме. На сегодняшний день в связи с недостаточным количеством проверенных критериев и проспективных подтверждающих данных, практическое применение ЭхоКГ и доплерографии для выявления случаев ЛГ, индуцированной физической нагрузкой, остается неопределенным [53].

Вентиляционно-перфузионная сцинтиграфия легких.

Данный метод, с чувствительностью 90 - 100% и специфичностью 94 -100%, необходимо выполнять пациентам с ЛГ для исключения хронической тромбоэмболической легочной гипертензии (ХТЭЛГ) [53].

Магнитно-резонансная томография сердца (МРТс).

При неоднозначных результатах ЭхоКГ, МРТс является полезным методом для диагностики ВПС. Для определения размера, морфологии, функции и массы ПЖ, растяжимости ЛА, соотношения системного и легочного кровотока, включающего ударный объем, сердечный выброс (СВ), МРТс является точным и воспроизводимым методом [53].

Лабораторная диагностика.

Иммунофлюоресцентный анализ, позволяющий определить предсердный натрийуретический пептид и BNP, является основным методом лабораторной диагностики, определяющий степень декомпенсации ПЖ [18, 43]. В ответ на перегрузку объемом и давлением миокарда желудочка выделяется нейрогормон BNP. В cвою очередь ProBNP расщепляется на

низкомолекулярный BNP и неактивный N-концевой фрагмент (NT-proBNP). Уровень этих пептидов напрямую связан с тяжестью и с прогнозом болезни у пациентов с ЛАГ. Maisel A.S. и соавт. утверждает, что причиной одышки неясного генеза до 84% является СН, если уровень BNP более 100 пг/мл (91). Значения, определяющие неблагоприятный прогноз: для BNP - более 150 пг/мл, а для NT-pro BNP составило 1400 пг/мл и более [97, 102].

Ультразвуковое исследование (УЗИ).

УЗИ брюшной полости подтверждает, но не исключает портальную гипертензию, как причину повышенного ДЛА [53]. УЗИ также определяет степени правожелудочковой СН у пациентов с ЛГ [67].

Тест 6 минутной ходьбы.

Т6МХ является наиболее широко применяемым, дешевым и легко проводимым тестом с достижением субмаксимальной физической нагрузки. Однако, на результаты теста могут повлиять множество факторов, таких как: пол, возраст, рост, вес, потребность в кислороде, а также сопутствующая патология, обучаемость и мотивация. Несмотря на множество факторов, тест дает абсолютные цифры, а не проценты от расчетного. Т6МХ индивидуален, так как подходящих для всех больных пороговых значений нет, учитывая это, результаты всегда должны интерпретироваться в зависимости от клинического состояния пациента [53, 69]. Во время Т6МХ регистрируется: пройденная дистанция за 6 минут по ровной поверхности, с помощью пульсоксиметра - SatÛ2, артериальное давление (АД) манжетой, частота сердечных сокращении (ЧСС) и степень одышки с использованием индекса Борга по 10 бальной шкале. В зависимости от пройденного расстояния, устанавливаем ФК (см. табл. 1) [65, 95].

Таблица 1. Функциональный класс по Т6МХ.

ФК Расстояние

Т6МХ (м)

Норма 551 и больше

I 426 - 550

II 301 - 425

III 151 - 300

IV 150 и меньше

Кардиореспираторный тест (КРТ) с физической нагрузкой.

КРТ - метод, обладающий высокой информативностью в определении физической работоспособности, вентиляционной эффективности, газообмена и сердечной функции на фоне нагрузки. Для наибольшей информативности КРТ необходимо достижение максимальной физической нагрузки. КРТ показывает множество параметров, которые обладают диагностической и прогностической информацией. Среди данных параметров, наиболее широко используемым является пиковое потребление кислорода (VO2), которое определяет тактику ведения пациентов с ЛГ. Пациенты с ИЛАГ при пиковом VO2> 15 мл/мин/кг (> 65% от прогнозируемого) относятся к группе низкого риска (< 5%), при пиковом VO2 11 - 15 мл/мин/кг (35 - 65% от прогнозируемого) к группе умеренного риска (5 - 10%) и при пиковом VO2 < 11 мл/мин/кг (< 35% от прогнозируемого) к группе высокого риска (> 10 %) летальности в течении 1 года [53].

Катетеризация правых камер сердца (КПКС).

«Золотым стандартом» в инвазивной диагностике у пациентов с ИЛАГ является КПКС, которая относится к классу 1 с уровнем доказательности C. Технически непростая, требующая большого внимания процедура, выполненная в экспертных центрах, демонстрирует 1,1% заболеваемости и 0,055% летальности. Следовательно, для получения высококачественного

результата и минимального осложнения, проведение КПКС следует ограничивать экспертными центрами [70].

КПКС должна выполняться после всех вышеперечисленных методов исследований, чтобы не допустить недоказанного проведения катетеризации и дать ответ на специфические вопросы, которые возникли во время этих процедур (53).

При отсутствии всех возможных причин высокой ЛГ критерием постановки диагноза ИЛАГ [69, 95] является: среднее давление в ЛА (ДЛАср) более 25 мм рт. ст., измеренное в покое, давление заклинивания в легочной артерии (ДЗЛА) менее 15 мм рт. ст., измеренное в покое, а также измеренное в покое ЛСС более 3 единиц Вуда. Для получения перечисленных данных, должны быть соблюдены следующие рекомендации:

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Нишонов Насирулло Абдулхамидович, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Беленков Ю.Н., Чазова И.Е. Первичная легочная гипертензия. М.: Нолидж; 1991.

2. Бокерия Л.А., Барышникова И.Ю., Горбачевский С.В. Эхокардиография в диагностике и оценке легочной гипертензии. Москва, 2016.

3. Бокерия Л.А., Горбачевский С.В., Школьникова М.А. Руководство по легочной гипертензии у дете. Москва 2013.

4. Габисония Л.М., Горбачевский С.В., Косенко А.И. Роль атриосептостомии при лечении больных с критической легочной гипертензией и интактными перегородками сердца. Детские болезни сердца и сосудов. 2006; 4: 16-9.

5. Горбачевский С.В., Толстых М.В. Атриосептостомия в лечении пациентов с первичной (идиопатической) легочно-артериальной гипертензией. Детские болезни сердца и сосудов. 2011; 1: 9-14.

6. Мартынюк Т.В. Первые Российские рекомендации по диагностике и лечению легочной гипертензии. Актуальные вопросы болезни сердца и сосудов 2007; №4, С.45-51.

7. Мартынюк Т.В. Идиопатическая легочная гипертензия: клинико-патофизиологические особенности и возможности патогенетически обоснованной терапии. Автореф. дисс. докт. мед. наук. Москва, 2013.

8. Российские рекомендации по диагностике и лечению легочной гипертензии. 2007.

9. Чазова Е.И. Клинические рекомендации по диагностике и лечению легочной гипертензии. Евразийский кардиологический журнал. 2014; 4; 5-24.

10. Чазова И.Е., Авдеев С.Н., Царева Н.А., др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению легочной гипертензии. Терапевтический архив 2014; 9: 4-23.

11. Шмальц А.А., Нишонов Н.А. Атриосептостомия у больных с легочной гипертензией. Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. 2015; 5: 18-25.

12. Abdelkarim A., Levi D.S., Tran B., Ghobrial J., Aboulhosn J. Fenestrated Transcatheter ASD Closure in Adults with Diastolic Dysfunction and/or Pulmonary Hypertension: Case Series and Review of the Literature. Congenit Heart Dis. 2016; 11(6): 663-671.

13. ACCF/AHA 2009 Expert Consensus Documenton Pulmonary Hypertension A Report of the American College of Cardiology Foundation

Task Force on Expert Consensus Documents and the American Heart Association. Circulation. 2009; 119; 2250-2294.

14. Ahearn G.C., Tapson V.F., Rebeiz A., et al. Electrocardiography to define clinical status in primary pulmonary hypertension and pulmonary arterial hypertension secondary to collagen vascular disease. Chest 2002; 122: 524527.

15. Ali Khan M.A., Bricker J.T., Mullins C.E., Yousef S., Nihill M.R., Vargo T.A., et al. Blade atrial septostomy: experience with the first 50 procedures. Cathet. Cardiovasc.Diagn. 1991; 23: 257-262.

16. Allcock R.J., O'Sullivan J.J., Corris P.A. Atrial septostomy for pulmonary arterial hypertension. Heart. 2003; 89: 1344-7.

17. Althoff T.F., Knebel F., Panda A., McArdle J., Gliech V., Franke I., et al. Long-term follow-up of a fenestrated Amplatzer atrial septal occlude in pulmonary arterial hypertension. Chest. 2008; 133: 283-285.

18. Andreassen A-K., Wergeland R., Simonsen S., Geiran O., Guevara C., Ueland T. N-terminal pro-B-type natriuretic peptide as an indicator of disease severity in a heterogeneous group of patients with chronic precapillary pulmonary hypertension. Am J Cardiol. 2006 Aug 15; 98 (4): 525-529. Epub 2006 Jun 28.

19. Austen W.G., Morrow A.G., Berry W.B. Experimental studies of the surgical treatment of primary pulmonary hypertension. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1964; 48; 448-55.

20. Badesch D.B., Tapson V.F., McGoon M.D., Brundage B.H., Rubin L.J., Wigley F.M., Rich S., Barst R.J., Barrett P.S., Kral K.M., Jobsis M.M., Loyd J.E., Murali S., Frost A., Girgis R., Bourge R.C., Ralph D.D., Elliott C.G., Hill N.S., Langleben D., Schilz R.J., McLaughlin V.V., Robbins I.M., Groves B.M., Shapiro S., Medsger T.A. Jr. Continuous intravenous epoprostenol for pulmonary hypertension due to the scleroderma spectrum of disease. A randomized, controlled trial [see comments]. Ann Intern Med 2000; 132: 425-434.

21. Baglini R., Scardulla C. Reduction of a previous atrial septostomy in a patient with end-stage pulmonary hypertension by a manually fenestrated device. Cardiovasc Revasc Med. 2010; 11(4): 264.e9-11.

22. Bai Y., Sun L., Hu S., Wei Y. Combination therapy in pulmonary arterial hypertension: a meta-analysis. Cardiology 2011; 120: 157-165.

23. Barst R.J. Pharmacological induced pulmonary vasodilatation in children and young adults with primary pulmonary hypertension. Chest. 1986; 89; 497-503.

24. Barst R.J., Rubin L.J., Long W.A., McGoon M.D., Rich S., Badesch D.B., Groves B.M., Tapson V.F., Bourge R.C., Brundage B.H., Koerner S.K., Langleben D., Keller C., Murali S., Uretsky B.F., Clayton L.M., Jo'bsis M.M., Blackburn S.D., Shortino D., Crow J.W. A comparison of continuous intravenous epoprostenol (prostacyclin) with conventional therapy for primary pulmonary hypertension [see comments]. N Engl J Med 1996; 334: 296-302.

25. Baruteau A.E., Serraf A., Levy M., Bonnet D., Jais X., Vouhe P., et al. Potts shunt in children with idiopathic pulmonary arterial hypertensionA long - term results. Ann. Thorac. Surg. 2012; 94: 817-824.

26. Bauer A., Khalil M., Schmidt D., Bauer J., Esmaeili A., Apitz C., Voelkel N.F., Schranz D. Creation of a restrictive atrial communication in pulmonary arterial hypertension: effective palliation of syncope and endstage heart failure. Pulmonary Circulation 2018; 8 (2): 1-9.

27. Benza R.L., Miller D.P., Gomberg-Maitland M., et al. Predicting survival in pulmonary arterial hypertension: insights from the Registry to Evaluate Early and Long-Term Pulmonary Arterisl Hypertension Disease Management (REVEAL). Curculation 2010; 122: 164-172.

28. Bhamra-Ariza P., Keogh A.M., Muller D.W. Percutaneous interventional therapies for the treatment of patients with severe pulmonary hypertension. J. Am. Coll. Cardiol. 2014; 63: 611-8.

29. Bidoggia H., Maciel J.P., Alvarez J.A. Transseptal left heart catheterization: usefulness of the intracavitary electrocardiogram in the localization of the fossa ovalis. Cathet. Crdiovasc. Diagn. 1991; 24: 221225.

30. Blanc J., Vouhe P., Bonnet D. Potts shunt in patients with pulmonary hypertension. N. Engl. J. Med. 2004; 350: 623.

31. Boucek M.M., Edwards L.B., Keck B.M., Trulock E.P., Taylor D.O., Mohacsi P.J., et al. The Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: Sixth Official Pediatric Report - 2003. J Heart Lung Transplant. 2003; 22 (6): 636-652.

32. Bruch L., Winkelmann A., Sonntag S., Scherf F., Rux S., Grad M.O., et al. Fenestrated occluders for treatment of ASD in elderly patients with pulmonary hypertension and/or right heart failure. J Interv Cardiol. 2008; 21(1): 44-9.

33. Channick R.N., Simonneau G., Sitbon O., Robbins I.M., Frost A., Tapson V.F., Badesch D.B., Roux S., Rainisio M., Bodin F., Rubin L.J. Effects of the dual endothelinreceptor antagonist bosentan in patients with pulmonary

hypertension: a randomized placebo-controlled study. Lancet 2001; 358: 1119-1123.

34. Chiu S., Zukerman W.A., Turner M.E., Richmond M.E., Kerstein D., Krishnan U., et al. Ballon atrial septostomy in pulmonary arterial hypertension: Effect on survival and associated outcomes. J. Heart Transplant. Available at: http://dx.doi.org/10.10167i.healun.2015.01.004

35. Christie J. D., Edwards L.B., Kucheryavaya A.Y., Benden C., Dipchand A.I., Dobbels F., Kirk R., Rahmel A.O., Stehlik J., Hertz M.I. The Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: 29th adult lung and heart-lung transplant report - 2012. J Heart Lung Transplant 2012; 31: 1073-1086.

36. Collins T.J., Moore J.W., Kirby W.C. Atrial septostomy for pulmonary hypertension. Am. Heart J. 1988; 116: 873-4.

37. D'Alonzo G.E., Barst R.J., Ayres S.M., et al. Survival in patients with

primary pulmonary hypertension: result from a national prospective registry. Ann Intern Med 1991; 115: 343-349.

38. Delhaas T., Koeken Y., Latus H., Apitz C., Schranz D. Potts shunt to be preferred above atrial septostomy in pediatric pulmonary arterial hypertension patients: a modeling study. Front. Physiol. 2018; 9: 1252: 1-7.

39. Dupuis J., Hoeper M.M. Endothelin receptor antagonists in pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2008; 31: 407-415.; Russell F.D., Davenport A.P. Characterization of endothelin receptors in the human pulmonary vasculature using bosentan. J Cardiovasc Pharmacol 1995; 26(Suppl 3): S346-S351.

40. Evgenov O.V., Kohane D.S., Bloch K.D., et al. Inhaled agonists of soluble guanylate cyclase induce selective pulmonary vasodilation. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176: 1138-1145.

41. Fadel E., Mercier O., Mussot S., Leroy-Ladurie F., Cerrina J., Chapelier A., Simonneau G., Dartevelle P. Long-term outcome of double-lung and heart-lung transplantation for pulmonary hypertension: a comparative retrospective study of 219 patients. Eur J Cardiothorac Surg 2010; 38: 277284.

42. Feldman T., Mauri L., Kahwash R., Litwin S., Ricciardi M.J., van der Harst P., et al. Transcatheter Interatrial Shunt Device for the Treatment of Heart Failure With Preserved Ejection Fraction (REDUCE LAP-HF I [Reduce Elevated Left Atrial Pressure in Patients With Heart Failure]): A Phase 2, Randomized, Sham-Controlled Trial. Circulation. 2018; 137(4): 364-375.

43. Fijalkowska A., Kurzyna M., Torbicki A., Szewczyk G., Florczyk M., Pruszzyk P., Szturmowicz M. Serum N-terminal brain natriuretic peptide as a prognostic parameter in patients with pulmonary hypertension. Chest. 2006 May; 129 (5): 1313-1321.

44. Fraisse A., Chetaille P., Amin Z., Rouault F., Humbert M. Use of Amplatzer fenestrated atrial septal defect device in a child with familial pulmonary hypertension. Pediatr. Cardiol. 2006; 27: 759-762.

45. Frost A.E., Badesch D.B., Barst R.J., et al. The changing picture of patients with pulmonary arterial hypertension in the United States: how REVEAL differs from historic and non-US Contemporary Registries. Chest. 2011; 139: 128-137.

46. Galie N., Badesch B.D., Oudiz R., Simonneau G., McGoon M., Keogh A., Frost A., Zwicke D., Naeije R., Shapiro R.S., Olschewski H., Rubin L. Ambrisentan therapy for pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2005; 46: 529-535.

47. Galie N., Barbera J.A., Frost A., Ghofrani A., Hoeper M., Mc Laughlin V.V., Peacock A., Simonneau G., Vachiery J.L., Grunig E., Oudiz R.G., Vonk-Nordegraaf A., White J., Blair C., Gillies H.C., Miller L., Harris J.HN., Langley J., Rubin L.J. Initial Use of Ambrisentan plus Tadalafil in Pulmonary Arterial Hypertension. New Engl J Med 2015; 373(9): 834-844.

48. Galie N., Beghetti M., Gatzoulis M.A., Granton J., Berger R.MF., Lauer A., Chiossi E., Landzberg M., for the Bosentan Randomized Trial of Endothelin Antagonist Therapy. Bosentan therapy in patients with Eisenmenger syndrome: a multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled study. Circulation 2006; 114: 48-54.

49. Galie N., Brundage B.H., Ghofrani H.A., Oudiz R.J., Simonneau G., Safdar Z., Shapiro S., White R.J., Chan M., Beardsworth A., Frumkin L., Barst R.J. On behalf of the Pulmonary Arterial Hypertension and Response to Tadalafil (PHIRST) Study Group. Tadalafil therapy for pulmonary arterial hypertension. Circulation 2009; 119: 2894-2903.

50. Galie N., Corris P., Frost A., Girgis R., Granton J., Jing Z.C., KlepetkoW., McGoon M., McLaughlin V.V., Preston R.J., Rubin L.J., Sandoval J., Seeger W., Keogh A.M. Updated treatment algorithm of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2013; 62(Suppl): D60-D72.

51. Galie N., Ghofrani H.A., Torbicki A., Barst R.J., Rubin L.J., Badesch D., Fleming T., Parpia T., Burgess G., Branzi A., Grimminger F., Kurzyna M., Simonneau G. For the Sildenafil Use in Pulmonary Arterial Hypertension (SUPER) Study Group. Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial

hypertension. New Engl J Med 2005; 353: 2148-2157.

102

52. Galie N., Hoeper M.M., Humbert M., et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. The task force for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension of the European Society of Cardiology and the European Respiratory Society, endorsed by the International Society of Heart and Lung transplantation. Eur. Heart J. 2009; 30; 2493-537.

53. Galie N., Humbert M., Vachiery J.L., et al. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS). Eu Respir J. 2015; 46 (4): 903-75.

54. Galie N., Manes A., Branzi A. The endothelin system in pulmonary arterial hypertension. Cardiovasc Res 2004; 61: 227-237.

55. Galie N., Manes A., Negro L., Palazzini M., Bacchi Reggiani M.L., Branzi A. A meta-analysis of randomized controlled trials in pulmonary arterial hypertension. Eur Heart J 2009; 30: 394-403.

56. Galie N., Muller K., Scalise A.V., Grunig E. PATENT PLUS: a blinded, randomised and extension study of riociguat plus sildenafil in PAH. Eur Respir J 2015; 45: 1314-1322.

57. Galie N., Olschewski H., Oudiz R.J., Torres F., Frost A., Ghofrani H.A., Badesch D.B., McGoon M.D., McLaughlin V.V., Roecker E.B., Gerber M.J., Dufton C., Wiens B.L., Rubin L.J. Ambrisentan for the treatment of pulmonary arterial hypertension. Results of the ambrisentan in pulmonary arterial hypertension, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter, efficacy (ARIES) study 1 and 2. Circulation 2008; 117: 30103019.

58. Galie N., Palazzini M., Manes A. Pulmonary arterial hypertension: from the kingdom of the near-dead to multiple clinical trial meta-analyses. Eur Heart J 2010; 31: 2080-2086.

59. Galie N., Rubin L.J., Hoeper M., Jansa P., Al-Hiti H., Meyer G.MB., Chiossi E., Kusic-Pajic A., Simonneau G. Treatment of patients with mildly symptomatic pulmonary arterial hypertension with bosentan (EARLY study): a double-blind, randomized controlled trial. Lancet 2008; 371: 2093-2100.

60. Galie N., Simonneau G. The Fifth World Symposium on Pulmonary Arterial Hypertension. J Am Coll Cardiol 2013; 62(Suppl): D1-D3.

61. Galie N., Ussia G., Passarelli P., Parlangeli R., Branzi A., Magnani B. Role of pharmacologic tests in the treatment of primary pulmonary hypertension.

Am J Cardiol 1995; 75: 55A-62A.

103

62. Ghofrani H.A., Galie N., Grimminger F., Grunig E., Humbert M., Jing Z.C., Keogh A.M., Langleben D., Kilama M.O., Fritsch A., Neuser D., Rubin L.J. Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2013; 369: 330-340.

63. Giaid A., Saleh D. Reduced expression of endothelial nitric oxide synthase

in the lungs of patients with pulmonary hypertension. N Engl J Med 1995; 333: 214-221.

64. Giaid A., Yanagisawa M., Langleben D., Michel R.P., Levy R., Shennib H., Kimura S., Masaki T., Duguid W.P., Stewart D.J. Expression of endothelin-1 in the lungs of patients with pulmonary hypertension. N Engl J Med 1993; 328: 1732-1739.

65. Gibbs J.S. Consensus staterment on the management of pulmonary hypertension in clinical practice in the UK and Ireland. Thorax 2008; 63 (Suppl II): 1-41.

66. Gruenig E., Michelakis E., Vachiery J.L., et al. Acute hemodynamic effects of single-dose sildenafil when added to established bosentan therapy in patients with pulmonary arterial hypertension: results of the COMPASS-1 study. J Clin Pharmacol 2009; 49: 1343-1352.

67. Hatano S., Strasser T. World Health Organization 1975. Primary pulmonary hypertension. Geneva: WHO; 1975.

68. Hertz M.I., Taylor D.O., Trulock E.P., Boucek M.M., Mohacsi P.J., Edwards L.B., et al. The registry of the international society for heat and lung transplantation: nineteenth official report-2002. J Heart Lung Transplant. 2002; 21 (9): 950-970.

69. Hoeper M.M., Bogaard H.J., Condliffe R., Frantz R., Khanna D., Kurzyna M., Langleben D., Manes A., Satoh T., Torres F., Wilkins M.R., Badesch D.B. Definitions and diagnosis of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2013;.62(Suppl): D42-D50.

70. Hoeper M.M., Lee S.H., Voswinckel R., Palazzini M., Ja'is X., Marinelli A., Barst R.J., Ghofrani H.A., Jing Z.C., Opitz C., Seyfarth H.J., Halank M., McLaughlin V., Oudiz R.J., Ewert R., Wilkens H., Kluge S., Bremer H.C., Baroke E., Rubin L.J. Complications of right heart catheterization procedures in patients with pulmonary hypertension in experienced centers. J Am Coll Cardiol 2006; 48:2546-2552.

71. Hoeper M.M., Maier R., Tongers J., Niedermeyer J., Hohlfeld J.M., Hamm

M., Fabel H. Determination of cardiac output by the Fick method,

thermodilution, and acetylene rebreathing in pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 535-541.

72. Humbert M , Barst R.J., Robbins I.M., Channick R.N., Galie N., Boonstra A., Rubin L.J., Horn E.M., Manes A., Simonneau G. Combination of bosentan with epoprostenol in pulmonary arterial hypertension: BREATHE-2. Eur Respir J 2004; 24: 353-359.

73. Humbert M., Sitbon O., Chaouat A., et al. Pulmonary arterial hypertension in France: results from a national registry. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 1023-1030.

74. Iglesias L-A. D., Rotes A.S., Blasco P.B., Vernetta A. T., Galdo A.M., Brotons D. C-A. Atrial septostomy in children with pulmonary hypertension. Rev. Esp. Cardiol. 2019; 72(8): 688-691.

75. Iversen K., Jensen A.S., Jensen T.V., Vejlstrup N.G., Sondergaard L. Combination therapy with bosentan and sildenafil in Eisenmenger syndrome: a randomized, placebo-controlled, double-blinded trial. Eur Heart J 2010; 31: 1124-1131.

76. Jing Z.C., Jiang X., Han Z.Y., Xu X.Q., Wang Y., Wu Y., Lv H., Ma C.R., Yang Y.J., Pu J.L. Iloprost for pulmonary vasodilator testing in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2009; 33: 1354-1360.

77. Jing Z.C., Xu X-Q., Han Z.Y., et al. Registry and survival study in Chinese patients with idiopathic and familial pulmonary arterial hypertension. Chest 2007; 132: 373-379.

78. Jing Z.C., Yu Z.X., Shen J.Y., Wu B.X., Xu K.F., Zhu X.Y., Pan L., Zhang Z.L., Liu X.Q., Zhang Y.S., Jiang X., Galie N. For the Efficacy and Safety of Vardenafil in the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension (EVALUATION) Study Group. Vardenafil in pulmonary arterial hypertension: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183: 1723-1729.

79. Jones D.A., Benjamin C.W., Linseman D.A. Activation of thromboxane and prostacyclin receptors elicits opposing effects on vascular smooth muscle cell growth and mitogen-activated protein kinase signaling cascades. Mol Pharmacol 1995; 48: 890-896.

80. Keogh A.M., Mayer E., Benza R.L., Corris P., Dartevelle P.G., Frost A. E. et al. Interventional and surgical modalities of treatment in pulmonary hypertension. J. Am. Coll. Cardiol. 2009; 54 (1, suppl.): S67-77.

81. Kerstein D., Levy .PS., Hsu D.T., Hordof A.J., Gersony W.M., Barst R.J. Blade balloon atrial septostomy in patients with severe primary pulmonary hypertension. Circulation 1995; 91: 2028-2035.

82. Khan M. Sh., Memon M.M., Amin E., Yamani N., Khan S.U., Figueredo V.M., Deo S., Rich J. D., Benza R.L., Krasuski R.A. Use of balloon atrial septostomy in patients with advanced pulmonary arterial hypertension. A systematic review and meta-analysis. Chest 2019; 156 (1): 53-63.

83. Kong H.H., Gu X.X., Titus JL.JL., Kim TH. T-H., Urness M.M., HanY.MY-M., et al. Creation of an intra-atrial communication with a new Amplatzer shunt prosthesis: preliminary results in a swine model. Catheter Cardiovasc Interv 2002; 56: 267-271.

84. Kovacs G., Avian A., Pienn M., Naeije R., Olschewski H. Reading pulmonary vascular pressure tracings. How to handle the problems of zero leveling and respiratory swings. Am J Respir Crit Care Med 2014; 190: 252-257.

85. Kretschmar O., Sglimbea A., Corti R., Knirsch W. Shunt reduction with a fenestrated Amplatzer device. Catheter Cardiovasc Interv. 2010; 76(4): 564-71.

86. Kuhn B.T., Javed U., Armstrong E.J., Singh G.D., Smith T.W., Whitcomb C.J., et al. Balloon dilation atrial septostomy for advanced pulmonary hypertension in patients on prostanoid therapy. Catheter Cardiovasc Interv. 2015; 85(6): 1066-72.

87. Kurzyna M., Dabrowski M., Bielecki D., Fijalkowska A., Pruszczyk P., Opolski G., et al. Atrial septostomy in treatment of end-stage right heart failure in patients with pulmonary hypertension. Chest. 2007; 131: 977-83.

88. Lammers A.E., Derrick G., Haworth S.G., Bonhoeffer P., Yates R. Efficacy and long-term patency of fenestrated amplatzer devices in children. Catheter Cardiovasc Interv. 2007; 70(4): 578-84.

89. Lehner A., Shulze-Neick I., Fischer M., Fernandez-Rodriguez S., Ulrich S., Haas N.A., Jakob A. The creation of an interatrial right-to-left shunt in patients with severe, irreversible pulmonary hypertension: rationale, devices, outcomes. Current Cardiology Reports 2019; 21: 31: 1-9.

90. Lock J.E., Rome J.J., Davis R., Van Praagh S., Perry S.B., Van Praagh R., et al. Transcatheter closure of atrial septal defects. Experimental studies. Circulation. 1989; 79(5): 1091-9.

91. Maisel A.S., Krishnashwamy P., Nomak R.M. Rapid measurement of B-type natriuretic peptide in the emergency diagnosis of heart failure. N.Engl.J.Med. 2002; 347: 161-167.

92. Maluli H.A., DeStephan C.M., Alvarez R. J., Sandoval J. Atrial septostomy: a contemporary review. Clin Cardiol. 2015; 38 (6): 395-400.

93. Marc de Perrot, Granton J.T. Outcome of patients with pulmonary arterial hypertension referred for lung transplantation: A 14-year single-center experience. J Thorac Cardiovasc Surg 2012; 143: 910-18.

94. McGoon M., Frost A., Oudiz R., Badesch B.D., Galie N., Olschewski H., McLaughlin V.V., Gerber M.J., Dufton C., Despain D.J., Rubin L.J. Ambrisentan therapy in patients with pulmonary arterial hypertension who discontinued bosentan or sitaxsentan due to liver function test abnormalities. Chest 2009; 135: 122-129.

95. McLaughlin V.V., Archer S., Badesch D.B., et al ACCF/AHA 2009 Expert Consensus Document on Pulmonary Hypertension: A Report of the American College of Cardiology Foundation Task Force of Expert Consensus Documents and the American Heart Association Developed in Collaboration with the American College of Chest Physicians; American Thoracic Society and the Pulmonary Hypertension Association. J Am Coll Cardiol 2009; 53: 1573-1619.

96. McLaughlin V., Channick R.N., Ghofrani H.A., Lemarie J.C., Naeije R., Packer M., Souza R., Tapson V.F., Tolson J., Al Hit Hi, Meyer G., Hoeper M.M. Bosentan added to sildenafil therapy in patients with pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2015; 46: 405-413.

97. McLaughlin V.V., Presberf K.W., Doyle R.L., Abman S.H., Mccrory D.C., Fortin T., Ahearn G. American College of Chest Physicians. Prognosis of pulmonary arterial hypertension: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest. 2004 Jul; 126 (Suppl): 78S-92S.

98. Micheletti A., Hislop A., Lammers A., Bonhoeffer P., Derrick G., Rees P. et al. Role of atrial septostomy in the treatment of children with pulmonary erterial hypertension. Heart. 2006; 92: 969-72.

99. Moscucci M., Dairywala I.T., Chetcuti S., Mathew B., Li P., Rubenfire M., et al. Balloon atrial septostomy in end-stage pulmonary hypertension guided by a novel intracardiac echocardiographic transducer. Cathet. Cardiovasc. Interv. 2001; 52: 530-534.

100.Mubarak K.K. A review of prostaglandin analogs in the management of patients with pulmonary arterial hypertension. Respir Med 2010; 104: 9-21.

101.Naeije R., Vachiery J.L., Yerly P., Vanderpool R. The transpulmonary pressure gradient for the diagnosis of pulmonary vascular disease. Eur Respir J 2013; 41: 217-223.

102.Nagaya N., Uematsu M., Satoh T., Kyotani S., Sakamaki F., Nakanishi N., Yamagishi M., Kunieda T., Miyatake K. Serum uric acid levels correlate with the severity and the mortality of primary pulmonary hypertension. Am

J Respir Crit Care Med. 1999 Aug; 160 (2): 487-492.

107

103.Nickel N., Golpon H., Greer M., Knudsen L., Olsson K., Westerkamp V., Welte T., Hoeper M.M. The prognostic impact of follow-up assessments in patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2012; 39: 589-596.

104.Nihill M.R., O'Laughlin M.P., Mullins C.E. Effects of atrial septostomy in patients with terminal cor pulmonale due to pulmonary vascular disease. Cathet Cardiovasc Diagn 1991; 24: 166-172.

105.Nijenhuis V.J., Sanchis L., van der Heyden JAS., Klein P., Rensing BJ.WM., Latib A., et al. The last frontier: transcatheter devices for percutaneous or minimally invasive treatment of chronic heart failure. Neth Heart J. 2017; 25(10): 536-544.

106.O'Byrne M.L., Rosenzweig E.S., Barst R.J. The effect of atrial septostomy on the concentration of brain-type natriuretic peptide in patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension. Cardiol. Young. 2007; 17: 557-9.

107.O'loughlin A.J., Keogh A., Muller D.W. Insertion of a fenestrated Amplatzer atrial septostomy device for severepulmonary hypertension. Heart Lung Circ. 2006; 15: 275-257.

108.Opitz C.F., Ewert R., Kirch W., Pittrow D. Inhibition of endothelin receptors in the treatment of pulmonary arterial hypertension: dose selectivity matter. Eur Heart J 2008; 29: 1936-1948.

109.Patel M.B., Samuel B.P., Girgis R.E., Parlmer M.A., Vettukattil J.J. Implantable atrial flow regulator for severe, irreversible pulmonary arterial hypertension. EuroIntervention. 2015; 11(6): 706-9.

110.Peacock A.J., Murphy N.F., Mc Murray J.J., et al. An epidemiological study of pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2007; 30: 104-109.

111.Peters B., Ewert P., Schubert S., Abdul-Khaliq H., Schmitt B., Nagdyman N., et al. Self-fabricated fenestrated Amplatzer occluders for transcatheter closure of atrial septal defect in patients with left ventricular restriction: midterm results. Clin Res Cardiol. 2006; 95(2): 88-92.

112.Potts W.J., Smith S., Gibson S. Anastomosis of the aorta to a pulmonary artery; certain types in congenital heart disease. J. Am. Med. Assoc. 1946; 132: 627-631.

113.Prieto L.R., Latson L.A., Jennings C. Atrial septostomy using a butterfly stent in a patient with severe pulmonary arterial hypertension. Cathet. Cardiovasc. Interv. 2006; 68: 642-647.

114.Provencher S., Herve P., Sitbon O., Humbert M., Simonneau G., Chemla D. Changes in exercise haemodynamics during treatment in pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2008; 32: 393-398.

115.Pulido T., Adzerikho I., Channick R.N., Delcroix M., Galie N., Ghofrani H.A., Jansa P., Jing Z.C., Le Brun F.O., Mehta S., Mittelholzer C.M., Perchenet L., Sastry B.KS., Sitbon O., Souza R., Torbicki A., Zeng X., Rubin L.J., Simonneau G. Macitentan and morbidity and mortality in pulmonary arterial hypertension. New Engl J Med 2013; 369: 809-818.

116.Rajeshkumar R., Pavithran S., Sivakumar K., Vettukattil J.J. Atrial septostomy with a predefined diameter using a novel occlutech atrial flow regulator improves symptoms and cardiac index in patients with severe pulmonary arterial hypertension. Catheter Cardiovasc Interv. 2017; 90(7): 1145-1153.

117.Rashkind W.J., Miller W.W. Creation of an atrial septal defect without thoracotomy: a palliative approach to complete transposition of the great arteries. JAMA. 1966; 196; 991-2.

118.Raval A.N., Karmarker P.V., Guttman M.A. Real-time MRI-guided atrial septal puncture and balloon septostomy in swine. Cathet. Cardiovasc. Interv. 2006; 67: 637-643.

119.Reichenberger F., Pepke-Zaba J., McNeil K., Parameshwar J., Shapiro L.M. Atrial septostomy in the treatment of severe pulmonary arterial hypertension. Thorax. 2003; 58: 797-800.

120.Rich S., Dantzker D.R., Ayres S.M., et al. Primary pulmonary hypertension: a national prospective study. Ann Intern Med 1987; 107: 216-223.

121.Rich S., Dodin E., McLaughlin V.V. Usefulness of atrial septostomy as a treatment for primary pulmonary hypertension and guidelines for its application. Am.J. Cardiol. 1997; 80: 369-371.

122.Rich S., Kaufmann E., Levy P.S. The effect of high doses of calcium-channel blockers on survival in primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 1992; 327: 76-81.

123.Rich S., Lam W. Atrial septostomy as palliative therapy for refractory primary pulmonary hypertension. Am. J. Cardiol. 1983; 51: 1560-1.

124.Rocchini A.P. Sport Screening and Participation. In: Allen H.D., Driscoll D.J., Shaddy R.E., Feltes T.E. eds. Moss and Adams' Heart Disease in In Infants, Children and Adolescents including the Fetus and Young Adult. 7th ed. Philadelphia: Williams & Wilkins, 2008: 66-80.

125.Roelke M., Smith A.J., Palacios I.F. The technique and safety of transseptal left heart catheterization: the Massachusetts General Hospital experience with 1279 procedures. Cathet Cardiovasc. Diagn. 1994; 32: 332-9.

126.Roy A.K., Gaine S.P., Walsh K.P. Percutaneous atrial septostomy with modified butterfly stent and intracardiac echocardiographic guidance in a patient with syncope and refractory pulmonary arterial hypertension. Heart Lung Circ. 2013; 22 (8): 668-671.

127.Rozkovec A., Montanes P., Oakley C.M. Factors that influence the outcome of primary pulmonary hypertension. Br. Heart J. 1986; 55: 44958.

128.Rubin L.J., Badesch D.B., Barst R.J., Galie N., Black C.M., Keogh A., Pulido T., Frost A., Roux S., Leconte I., Landzberg M., Simonneau G. Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2002; 346: 896-903.

129. Rubin L.J., Mendoza J., Hood M., McGoon M., Barst R., Williams W.B., Diehl J.H., Crow J., Long W. Treatment of primary pulmonary hypertension with continuous intravenous prostacyclin (epoprostenol). Results of a randomized trial. Ann Intern Med 1990; 112: 485-491.

130.Sager J.S., Ahya V.N. Surgical therapies for pulmonary arterial hypertension. Clin. Chest Med. 2007; 28: 187-202.

131.Sakata Y., Feldman T. Transcatheter creation of atrial septal perforation using a radiofrequency transseptal system: novel approach as an alternative to transseptal needle puncture. Cathet. Cardiovasc. Interv. 2005; 64: 32732.

132.Sandoval J., Gomez-Arroyo J., Gaspar J., Pulido-Zamudio T. Interventional and surgical therapeutic strategies for pulmonary arterial hypertension: Beyond palliative treatments. J Cardiol. 2015; 66(4): 304-14.

133.Sandoval J. Interventional therapies in pulmonary hypertension. Rev. Esp. Cardiol. 2018; 71(7): 565-574.

134.Sandoval J., Gaspar J. Atrial septostomy. In: Peacock A.J., Rubin L.J. (eds). Pulmonary circulation. 2nd ed. London: Edward Arnold; 2004: 319-33.

135.Sandoval J., Gaspar J., Pena H., Santos L.E., Cordova J., del Valle K., et al. Effect of etrial septostomy on the survival of patients with severe pulmonary arterial hypertension. Eur. Respir. J. 2011;38: 1343-8.

136.Sandoval J., Gaspar J., Pulido T., Bautista E., Martinez-Guerra M.L., Zeballos M., et al. Graded balloon dilation atrial septostomy in severe primary pulmonary hypertension: a therapeutic alternative for patients nonresponsive to vasodilator treatment. J. Am. Coll. Cardiol. 1998; 32: 297-304.

137.Sandoval J., Rothman A., Pulido T. Atrial septostomy for pulmonary hypertension. Clin. Chest Med. 2001; 22: 547-60.

138.Sastry B.KS., Narasimhan C., Reddy N.K., Raju B.S. Clinical efficacy of

sildenafil in primary pulmonary hypertension: a randomized, placebo-

110

controlled, double-blind, crossover study. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 1149-1153.

139.Sharan L., Stackhouse K., Awerbach J.D., Bashore T.M., Krasuski R.A. Effect of Patent Foramen Ovale in Patients with Pulmonary Hypertension. Am. J. Cardiol 2018; 122: 505-510.

140.Simonneau G., Rubin L., Galie N., Barst R.J., Fleming T., Frost A., Engel P.J., Kramer M.R., Burgess G., Collings L., Cossons N., Sitbon O., Badesch B.D. For the Pulmonary Arterial Hypertension Combination Study of Epoprostenol and Sildenafil (PACES) Study Group. Addition of sildenafil to long-term intravenous epoprostenol therapy in patients with pulmonary arterial hypertension. Ann Intern Med 2008; 149: 521-530.

141.Singh T., Rohit M., Grover A., Malhotra S., Vijayvergiya R. A

randomized, placebocontrolled, double-blind, crossover study to evaluate the efficacy of oral sildenafil therapy in severe pulmonary artery hypertension. Am Heart J 2006; 151:851. e1-851.e5.

142.Sitbon O., Brenot F., Denjean A., Bergeron A., Parent F., Azarian R., Herve P., Raffestin B., Simonneau G. Inhaled nitric oxide as a screening vasodilator agent in primary pulmonary hypertension. A dose-response study and comparison with prostacyclin. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151: 384-389.

143.Sitbon O., Humbert M., Jai's X., Ioos V., Hamid A.M., Provencher S., Garcia G., Parent F., Herve P., Simonneau G. Long-term response to calcium channel blockers in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Circulation 2005; 111: 3105-3111.

144.Sitbon O., Ja'is X., Savale L., Cottin V., Bergot E., Macari E.A., Bouvaist H., Dauphin C., Picard F., Bulifon S., Montani D., Humbert M., Simonneau G. Upfront triple combination therapy in pulmonary arterial hypertension: a pilot study. Eur Respir J 2014; 43: 1691-1697.

145.Stewart D.J., Levy R.D., Cernacek P., Langleben D. Increased plasma endothelin-1 in pulmonary hypertension: marker or mediator of disease? Ann Intern Med 1991; 114: 464-469.

146. Stümper O., Gewillig M., Vettukattil J., Budts W., Chessa M., Chaudhari M., et al. Modified technique of stent fenestration of the atrial septum. Heart. 2003; 89(10):1227-30.

147.Tantini B., Manes A., Fiumana E., Pignatti C., Guarnieri G., Zannoli R., Branzi A., Galie N. Antiproliferative effect of sildenafil on human pulmonary artery smooth muscle cells. Basic Res Cardiol 2005; 100: 131138.

148.Tapson V. Atrial septostomy: why we still need it. Chest. 2007; 131(4): 947-8.

149.Tedford R.J., Beaty C.A., Mathai S.C., Kolb T.M., Damico R., Hassoun P.M., Leary P.J., Kass D.A., Shah A.S. Prognostic value of the pre-transplant diastolic pulmonary artery pressure-to-pulmonary capillary wedge pressure gradient in cardiac transplant recipients with pulmonary hypertension. J Heart Lung Transplant 2014; 33: 289-297.

150.Toyoda Y., Thacker J., Santos R., Nguyen D., Bhama J., Bermudez C., Kormos R., Johnson B., Crespo M., Pilewski J., Teuteberg J., Alvarez R., Mathier M., McNamara D., McCurry K., Zenati M., Hattler B. Long-term outcome of lung and heart-lung transplantation for idiopathic pulmonary arterial hypertension. Ann Thorac Surg 2008; 86: 1116-1122.

151.Troost E., Delcroix M., Gewillig M., Van Deyk K., Budts W. A modified technique of stent fenestration of the interatrial septum improves patient with pulmonary hypertension. Cathet. Cardiovasc. Interv. 2009; 73: 173179.

152.Trulock E.P., Edwards L.B., Taylor D.O., Waltz D.A., Keck B.M., Hertz M.I. Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: twenty-third official adult lung and heart lung transplantation report—2006. J Heart Lung Transplant 2006; 25: 880-892.

153.Trulock E.P., Edwards L.B., Taylor D.O., Boucek M.M., Keck B.M., Hertz M.I. The Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: twenty-first official adult heart transplant report - 2004. J Heart Lung Transplant. 2004; 23 (7): 804-815.

154.Unger P., Stoupel E., Vachiery L.J., De Backer D. Atrial septostomy under transesophageal guidance in a patient with primary pulmonary hypertension and absent right superior vena cava. Intensive Care Med. 1996; 22: 140-1411.

155.Vachiery J.L., Huez S., Gillies H., Layton G., Hayashi N., Gao X., Naeije R. Safety, tolerability and pharmacokinetics of an intravenous bolus of sildenafil in patients with pulmonary arterial hypertension. Br J Clin Pharmacol 2011; 71: 289-292.

156.Vachiery J.L., Stoupel E., Boonstra A., Naeije R. Ballon atrial septostomy for pulmonary hypertension in the prostacy-clin era (abstr.). Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003; 167: A692.

157.Velázquez Martín M., Albarrán González-Trevilla A., Jiménez López-Guarch C., García Tejada J., Martín Asenjo R., Escribano Subías P. Use of Atrial Septostomy to Treat Severe Pulmonary Arterial Hypertension in Adults. Rev Esp Cardiol (Engl Ed). 2016; 69(1): 78-81.

158.Von Romberg E. Ueber Sklerose der Lungen arterie. Dsch Archiv Klin. Med. 1891; 48: 197-206.

159.Weimar T., Watanabe Y., Kazui T., Lee U.S., Montecalvo A., Schuessler R.b. et al. Impact of differential right-to-left shunting on systemic perfusion in pulmonary arterial hypertension. Cathet. Cardiovasc. Interv. 2013; 81(5): 888-95.

160.Wharton J., Strange J.W., Moller G.MO., Growcott E.J., Ren X., Franklyn A.P., Phillips S.C., Wilkins M.R. Antiproliferative effects of phosphodiesterase type 5 inhibition in human pulmonary artery cells. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172: 105-113.

161.Yigla M., Kramer M.R., Bendayan D., et al. Unexplained severe pulmonary hypertension in the elderly: report on 14 patients. Isr Med Assoc J 2004; 6: 78-81.

162.Zierer A., Melby S.J., Voeller R.K., Moon M.R. Interatrial shunt for chronic pulmonary hypertension: differential impact of low-flow vs. high-flow shunting. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2009; 296(3): H639-44.