Роль α1-адренорецепторов в регуляции электрической активности кардиомиоцитов крыс в постнатальном онтогенезе и при инфаркте миокарда тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Мансур Нур

• Мансур Нур
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Мансур Нур

ВВЕДЕНИЕ

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 а1- адренорецепторы в сердце

1.2 Механизмы участия а1-адренорецепторов в регуляции здорового сердца

1.3 Регуляция сердечной деятельности в постнатальном онтогенезе

1.4 Регуляция сердечной деятельности при патологии

1.4.1 а1-адренорецепторы при сердечной недостаточности

1.4.2 а1-адренорецепторы при ишемии миокарда

1.4.3 а1-адренорецепторы при инфаркте миокарда

2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1 Объект исследования

2.2 Метод фармакологических воздействий

2.3 Метод воспроизведения инфаркта миокарда

2.4 Методика внутриклеточной регистрации потенциала действия рабочих кардиомиоцитов при собственном ритме

2.5 Методика внутриклеточной регистрации потенциала действия рабочих кардиомиоцитов при навязанном ритме

2.6 Статистическая обработка результатов исследования

3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Эффект стимуляции а1-адренорецепторов на параметры электрической активности рабочих кардиомиоцитов крыс в постнатальном онтогенезе

3.1.1 Эффект стимуляции а1-адренорецепторов на параметры электрической активности рабочих кардиомиоцитов крыс с собственным ритмом в постнатальном онтогенезе

3.1.1.1 Влияние стимуляции ai-адренорецепторов на параметры электрической активности рабочих кардиомиоцитов у 100-дневных крыс с собственным ритмом

3.1.1.2 Влияние стимуляции а1-адренорецепторов на параметры электрической активности рабочих кардиомиоцитов у 21 -дневных крыс с собственным ритмом

3.1.1.3 Влияние стимуляции а1-адренорецепторов на параметры электрической активности рабочих кардиомиоцитов у 7-дневных крысят с собственным ритмом

3.1.1.4 Сравнительный анализ влияния стимуляции а1-адренорецепторов на параметры электрической активности рабочих кардиомиоцитов с собственным ритмом у крыс разного возраста

3.1.2 Эффект стимуляции а1-адренорецепторов на параметры электрической активности рабочих кардиомиоцитов крыс в постнатальном онтогенезе при навязанном ритме

3.1.2.1 Влияние стимуляции а1-адренорецепторов на параметры электрической активности рабочих кардиомиоцитов при навязанном ритме у 100-дневных крыс

3.1.2.2 Влияние стимуляции а1-адренорецепторов на параметры электрической активности рабочих кардиомиоцитов при навязанном ритме у 21 -дневных крыс

3.1.2.3 Влияние стимуляции а1-адренорецепторов на параметры электрической активности рабочих кардиомиоцитов при навязанном ритме у 7-дневных крысят

3.1.2.4 Сравнительный анализ влияния стимуляции а1-адренорецепторов на параметры электрической активности рабочих кардиомиоцитов при навязанном ритме у крыс разного возраста

3.1.3 Сравнительный анализ эффекта стимуляции ai-адренорецепторов на параметры электрической активности рабочих кардиомиоцитов в условиях собственного и навязанного ритма у крыс разного возраста

3.2 Эффект стимуляции ai-адренорецепторов на параметры электрической активности рабочих кардиомиоцитов крыс при инфаркте миокарда

3.2.1 Эффект стимуляции а1-адренорецепторов на параметры электрической активности рабочих кардиомиоцитов крыс с собственным ритмом при инфаркте миокарда

3.2.1.1 Влияние стимуляции а1-адренорецепторов на параметры электрической активности рабочих кардиомиоцитов крыс с собственным ритмом в модели острого инфаркта миокарда

3.2.1.2 Влияние стимуляции а1-адренорецепторов на параметры электрической активности рабочих кардиомиоцитов крыс с собственным ритмом в модели инфаркта миокарда на стадии формирования рубцовых изменений

3.2.2 Эффект стимуляции а1-адренорецепторов на параметры электрической активности рабочих кардиомиоцитов крыс при навязанном ритме в условиях инфаркта миокарда

3.2.2.1 Влияние стимуляции а1-адренорецепторов на параметры электрической активности рабочих кардиомиоцитов крыс при навязанном ритме в модели острого инфаркта миокарда

3.2.2.2 Влияние стимуляции а1-адренорецепторов на параметры электрической активности рабочих кардиомиоцитов крыс при навязанном ритме в модели инфаркта миокарда на стадии формирования рубцовых изменений

3.2.3 Сравнительный анализ эффекта стимуляции а1-адренорецепторов на параметры электрической активности рабочих кардиомиоцитов крыс в модели острого инфаркта миокарда и на стадии формирования рубцовых изменений в условиях собственного и навязанного ритма

3.3 Сравнительный анализ эффекта стимуляции а1-адренорецепторов на электрическую активность рабочих кардиомиоцитов крыс у здоровых особей и при инфаркте миокарда

3.3.1 Сравнительный анализ эффекта стимуляции а1-адренорецепторов на параметры электрической активности рабочих кардиомиоцитов крыс у здоровых особей и при инфаркте миокарда с собственным ритмом

3.3.2 Сравнительный анализ эффекта стимуляции а1-адренорецепторов на параметры электрической активности рабочих кардиомиоцитов крыс при навязанном ритме у здоровых особей и при инфаркте миокарда

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль α1-адренорецепторов в регуляции электрической активности кардиомиоцитов крыс в постнатальном онтогенезе и при инфаркте миокарда»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность исследования

Адренергические рецепторы впервые были описаны Алквистом в 1948 году [Ahlquist, 1948] как различные типы рецепторов, которые активируются одними и теми же катехоламинами, но проявляют противоположные фенотипы в организме. В настоящее время адренорецепторы делятся на а1, а2, р1, р2 и р3 рецепторы [Motiejunaite et al., 2021]. Несмотря на то, что существование множества a1-AP признано уже почти 30 лет, их специфические функции все еще в значительной степени неизвестны [Akinaga et al., 2019]. а1-адренорецепторы (a1-AP) опосредуют многие важные функции во многих системах органов, включая сердечно-сосудистую, мочеполовую и центральную нервную систему [Ziyatdinova et al., 2011; Zefirov et al., 2018; Khabibrakhmanov et al., 2019; Khajepour et al., 2023; Shi et al., 2024]. В сердечно-сосудистой системе все три подтипа подтипов a1-AP (a1A, a1B и a1D) были обнаружены в кровеносных сосудах, и их активация в различной степени способствует вазоконстрикции [McGrath, 2015]. Физиологическая активность сосудистых а1-AP имеет первостепенное значение для системной сердечно-сосудистой регуляции [Zhang et al., 2021].

Формирование симпатической регуляции детерминирует изменения рецепторно-эффекторных механизмов в сердце [Ситдиков, 1974; Аникина, 1990; Зефиров, 1999; Ziyatdinova, 2014]. Было показано, что стимуляция a1-AP метоксамином в изолированном сердце крыс имеет возрастные особенности [Khabibrakhmanov et al., 2019]. Большинство существующих исследований сосредоточено на механизмах регуляции мембранного электрогенеза через Р-АР, в то время как электрофизиологические эффекты a1-AP остаются малоизученными. Участие фосфолипазы C (PLC) в этих эффектах также остается неясным. Подтип a1A связывается с фосфолипазой C, тогда как подтип a1B связывается с MAPK. Хотя подтип a1D присутствует в миоцитах на уровне мРНК, доказательств функциональной связи не обнаружено [Singh et al., 2001].

а1-АР в сердечных миоцитах взрослых мышей in vitro существенно отличается от таковых у крыс тем, что они не связываются с фосфолипазой C или клеточной гипертрофией [Hilal-Dandan et al., 2000; Sabri et al., 2000]. Недавно было установлено, что в желудочковых миоцитах a1-AR стимулирует белки Gs и уменьшает выходящий транзиторный ток K+ (Ito) через опосредованный cAMP/PKA путь и, таким образом, регулирует сокращение и возбудимость сердца [Alday et al., 2010].

Инфаркт миокарда (ИМ) является одной из основных причин заболеваемости и смертности в мире, при этом физиологические с биохимическими реакциями сердца могут значительно отличаться между здоровой и инфарктной тканью. После инфаркта в сердце активируются компенсаторные механизмы, которые изменяют его реакцию на адренергическую стимуляцию, что делает понимание работы a1-AP важным для разработки эффективных методов лечения. Изучение стадии острого инфаркта миокарда и стадии формирования рубцовых изменений является важным для понимания различных реакций сердца на разных этапах инфаркта миокарда. Изучение этих стадий позволяют исследовать как непосредственные, так и переходные реакции сердца, а также отражают значительное ремоделирование и адаптацию сердца, что является важным для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. В настоящее время в кардиологии широко используются применение карлистимуляторов для нормализации сердечного ритма. В связи с этим изучение механизмов регуляции электрической активности миокардиоцитов с навязанным ритмом представляется весьма актуальным. В отличие от заметно сниженной экспрессии ß1-AP, было обнаружено, что экспрессия мРНК и аффинность связывания подтипов a1-AP сохраняются или даже увеличиваются на поврежденном миокарде человека, что усиливает потенциальную компенсаторную роль a1-AP в условиях сердечной недостаточности [Jensen et al., 2009]. Текущие экспериментальные данные указывают на то, что стимуляция a1-AP способствуют ангиогенезу и смягчают

сердечную дисфункцию и ремоделирование после ИМ. Таким образом, al-AP может представлять собой новую мишень для терапии сердечной недостаточности и после ИМ [Нопе et а1., 2022].

Фундаментальные механизмы, объясняющие изменения сердечной деятельности в процессе постнатального развития, остаются недостаточно изученными, включая роль а1-АР и их экспрессию в онтогенезе. Также, неясными остаются особенности внутриклеточных сигнальных путей, определяющих активность этих рецепторов в развивающемся сердце. Кроме того, стимуляция а1-АР может значительно варьировать при остром и хроническом инфаркте миокарда, что позволяет исследователям выявлять потенциальные риски и преимущества адренергической терапии. Это углубляет понимание основных физиологических механизмов и, в конечном итоге, способствует улучшению результатов лечения пациентов с сердечнососудистыми заболеваниями. Таким образом, а1-АР могут являться важными регуляторами кардиомиогенеза, а также участвовать в кардиопртективных механизмах поврежденного миокарда.

Цель исследования

Целью нашего исследования является изучение влияния стимуляции а1-адренорецепторов на параметры электрической активности рабочих кардиомиоцитов крыс в постнатальном онтогенезе, а также у крыс с моделью инфаркта миокарда.

Задачи исследования

1. Изучить влияние различных доз метоксамина (10-9, 10-8, 10-7, 10-6 М) на электрическую активность рабочих кардиомиоцитов крыс разного возраста с собственным ритмом.

2. Оценить влияние стимуляции ai-АР на фоне ингибитора PLC на электрическую активность кардиомиоцитов 7-, 21- и 100-дневных крыс при собственном ритме.

3. Изучить возрастные особенности влияния стимуляции а1-АР на электрическую активность рабочих кардиомиоцитов 7-, 21- и 100-дневных крыс при навязанном ритме.

4. Исследовать влияние стимуляции а1-АР на электрическую активность рабочих кардиомиоцитов 7-, 21- и 100-дневных крыс при навязанном ритме на фоне ингибитора PLC.

5. Изучить влияние стимуляции а1-АР на электрическую активность рабочих кардиомиоцитов при собственном ритме у крыс с острым инфарктом миокарда.

6. Исследовать влияние стимуляции а1-АР на фоне ингибитора PLC на электрическую активность рабочих кардиомиоцитов при собственном ритме у крыс с острым инфарктом миокарда.

7. Изучить влияние стимуляции а1-АР на электрическую активность рабочих кардиомиоцитов при собственном ритме у крыс с инфарктом миокарда на стадии формирования рубцовых изменений.

8. Исследовать влияние стимуляции а1-АР на фоне ингибитора PLC на электрическую активность рабочих кардиомиоцитов при собственном ритме у крыс после инфаркта миокарда на стадии формирования рубцовых изменений.

9. Изучить эффекты стимуляции а1-АР на электрическую активность рабочих кардиомиоцитов при навязанном ритме у крыс с острым инфарктом миокарда.

10.Исследовать влияние стимуляции а1-АР на фоне ингибитора PLC на электрическую активность рабочих кардиомиоцитов при навязанном ритме у крыс с острым инфарктом миокарда.

11. Изучить эффекты стимуляции а1-АР на электрическую активность рабочих кардиомиоцитов при навязанном ритме у крыс с инфарктом миокарда на стадии формирования рубцовых изменений.

12.Исследовать влияние стимуляции а1-АР на фоне ингибитора PLC на электрическую активность рабочих кардиомиоцитов при навязанном ритме у крыс с инфарктом миокарда на стадии формирования рубцовых изменений.

Научная новизна исследования

В работе впервые показано, что неселективный агонист а1-АР метоксамин увеличивает частоту генерации ПД миокарда правого предсердия с собственным ритмом как у здоровых крыс разного возраста, так и у крыс с острым инфарктом миокарда и на стадии формирования рубцовых изменений.

Впервые продемонстрировано влияние метоксамина на длительность фазы реполяризации миокарда предсердий как при собственном ритме, так и при навязанном ритме у здоровых крыс на разных этапах постнатального онтогенеза, а также у крыс с инфарктом миокарда.

Приоритетными являются данные о том, что метоксамин увеличивает длительность реполяризации потенциала действия в предсердных миокардиоцитах у новорожденных крыс с собственным ритмом, в то время как у 21- и 100-дневных здоровых крыс, а также у крыс с инфарктом миокарда, наблюдается её уменьшение. Впервые получено, что стимуляция а1-АР метоксамином увеличивает длительность реполяризации ПД миокардиоцитов правого предсердия при навязанном ритме во всех исследуемых группах крыс.

Новыми являются данные о влиянии PLC (U-73122) в регуляции электрической активности кардиомиоцитов, как у здоровых крыс на разных стадиях постнатального онтогенеза, так и у крыс с инфарктом миокарда в условиях навязанного и собственного ритма при стимуляции а1-АР. Мы показали, что этот ингибитор полностью блокирует действие метоксамина на

электрическую активность кардиомиоцитов во всех исследованных нами группах животных.

Положения, выносимые на защиту

1. Стимуляция агАР изменяет электрическую активность рабочих кардиомиоцитов крыс при собственном и навязанном ритме. Формирование адренергической иннервации в постнатальном онтогенезе определяет особенности регуляции электрической активности кардиомиоцитов, при активации а1-АР.

2. У крыс с инфарктом миокарда при собственном ритме стимуляция а1-АР увеличивает частоту генерации ПД и уменьшает длительность фазы реполяризации, а при навязанном ритме наблюдается противоположная реакция.

3. Фосфолипаза С играет ключевую роль в реализации эффектов стимуляции а1-АР на электрическую активность рабочих кардиомиоцитов в разные периоды постнатального онтогенеза и при инфаркте миокарда.

Научно-практическая ценность

Полученные результаты значительно углубляют понимание роли а1-АР в регуляции электрической активности кардиомиоцитов на различных этапах постнатального онтогенеза и в условиях инфаркта миокарда. Исследование влияния метоксамина на показатели электрической активности рабочих кардиомиоцитов крыс в разные периоды постнатального онтогенеза и в условиях инфаркта миокарда расширяет существующие знания в этой области.

Эти результаты могут способствовать разработке более эффективных методов терапии, направленных на модуляцию адренергической активности кардиомиоцитов, что имеет важное значение для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Выявление возрастных особенностей в реакции кардиомиоцитов на адренергическую стимуляцию может помочь в создании возрастно-

специфических подходов к терапии, повышая эффективность лечения и снижая риск побочных эффектов. Кроме того, исследование механизмов, лежащих в основе изменений электрической активности кардиомиоцитов, представляет интерес для специалистов в области возрастной и нормальной физиологии и кардиологии.

Методология и достоверность полученных данных

Исследование было одобрено этическим комитетом Казанского федерального университета (Протокол № 39 от 22.12.2022 г.). Исследование проводилось на белых беспородных крыс (п=243) с использованием микроэлектродной техники. Для исследования возрастных особенности регуляции сердца использовались 100-, 21- и 7-дневные крысы. Мы изучали как здоровых животных, так и крыс с моделью инфаркта миокарда (ИМ), находящихся на двух стадиях формирования ИМ: Острый ИМ, и на стадии формирования рубцовых изменений.

В качестве метода исследования использовали метод окклюзии коронарной артерии (экспериментальный инфаркт миокарда) и метод внутриклеточной регистрации ПД рабочих кардиомиоцитов при собственном и навязанном ритме. Достоверность полученных результатов подтверждается достаточным объемом экспериментальных данных и статистическими методами анализа.

Апробация работы

Материалы диссертации были представлены на IX Российской, с международным участием, конференции по управлению движением, посв. 95-летию со дня рождения И.Б. Козловской (Казань, 2022г.); V Международном конгрессе, посвящённом 155-летию А.Ф. Самойлова «Фундаментальная и клиническая электрофизиология. Актуальные вопросы аритмологии» (Казань, 2022г.); VII Съезде биофизиков России (Краснодар, 2023г.); Всероссийской конференции "Достижения и перспективы фундаментальной физиологии: к

столетию кафедры физиологии человека и животных МГУ" (Москва, 2024г.); «Физиология и патология кровообращения»: VIII Всероссийская школа-конференция, посвященная 270-летию Московского университета ( Москва, 2025г.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 15 печатных научных работ, из них 6 статей в научных рецензируемых изданиях (из списка ВАК, Scopus, Web of Science).

Личный вклад диссертанта в исследования

Содержание диссертационные исследовании и все экспериментальные данные были получены при личном участии автора на всех этапах работы, включая организацию и проведение экспериментов, анализ экспериментальных данных, теоретическое обобщение результатов исследования и подготовку публикаций. Работа выполнена на кафедре охраны здоровья человека Института фундаментальной медицины и биологии Казанского (Приволжского) федерального университета.

Объем и структура работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методики исследования, результатов исследований и их обсуждения, заключения, выводов, списка сокращений и списка литературы, включающего 159 источников, (из которых 41 — отечественных авторов и 118 — иностранных). Диссертация изложена на 137 страницах и содержит 45 рисунков.

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 ai- адренорецепторы в сердце

Адренергические рецепторы состоят из 400-600 аминокислот, с семью трансмембранными доменами и относятся к семейству рецепторов, сопряженных с глутатионом и белком (GPCR). Эти рецепторы активируют G-белки при связывании с лигандом, что приводит к ряду изменений, включая проницаемость клеточной мембраны для одного или нескольких ионов и активацию фермента, связанного с рецептором. Белки Gs и Gi активируют или ингибируют аденилатциклазу соответственно, тогда как белки Gq активируют фосфолипазу C. В целом адренергические рецепторы делятся на рецепторы а1, а2, Рь Р2 и Р3. [Motiejunaite et al., 2021]. Были идентифицированы два класса адренергических рецепторов: а-АР и Р-АР. Фенилэфрин является селективным фармакологическим агонистом а-АР, тогда как изопротеренол считается неселективным агонистом Р-АР. Подсемейство а1-АР (Gq-связанные рецепторы) состоит из трех высоко гомологичных подтипов: a1A-, a1B- и ат-АР. Подсемейство а2-АР (связанное с Gi) включает три подтипа: a2A-, a2B- и а2c-АР. Некоторые виды, кроме человека, также экспрессируют четвертый подтип a2D-АР [Caniceiro et al., 2022]. В семействе Р-АР существует три подтипа рецепторов: Р1-АР обнаруживается на самом высоком уровне в сердце, Р2-АР широко распространен по всему телу, а р3-АР в основном экспрессируется в белой и бурой жировой ткани. Все три Р-АР связываются в первую очередь с Gas и активируют пути, связанные с цАМФ, хотя при определенных условиях могут также связываться с Gai. Передача сигналов р2-АР и р3-АР также может происходить через механизмы, независимые от G-белка. В частности, сердечный р3-АР вызывает отрицательные инотропные эффекты, в основном опосредованные активацией синтазы оксида азота (NO), что служит тормозом симпатической гиперстимуляции. Эти парадигмы передачи сигналов можно

наблюдать в клетках одного и того же типа в зависимости от функционального состояния клетки. Ответ на стимул GPCR может модифицироваться различными условиями, включая хроническую стимуляцию, ацидоз, клеточную гипоксию и старение [Schisler et al., 2017; Michel et al., 2020].

Рис. 1. Схема сигнализации адренергических рецепторов (АР) в сердце. Для наглядности показаны только классические пути сигнальной трансдукции, однако существуют и другие события адренергической сигнализации, происходящие через G-белковые и не^-белковые взаимодействия. Двойная связь р2-АР с Gs и Gi показана в миоцитах, но не в пресинаптическом нейроне. AC — аденилатциклаза; NE — норэпинефрин; EPI — эпинефрин; cAMP — циклический аденозинмонофосфат; GPK — рецепторная киназа, связанная с G-

белками; PLC — фосфолипаза; DAG — диацилглицерол; IP3 — инозитолтрифосфат [Johnson, Liggett, 2011].

Различные исследования привели к современным знаниям о мембранных рецепторах, ответственных за опосредование реакций на эндогенные катехоламины. Эти рецепторы первоначально были дифференцированы на альфа- и бета- адренорецепторы. а-АР были классифицированы в 1970-х годах на а1- и а2- АР. Они опосредуют большинство возбуждающих функций [Langer, 1974]. а1-АР обычно опосредуют реакции в эффекторных органах, тогда как а2-АР расположены пресинаптически и регулируют высвобождение нейромедиаторов, но также могут присутствовать в постсинаптических местах. Каждый тип а-АР может быть подразделен на различные подтипы. Подтипы а1-и а2-АР ранее были определены фармакологически с помощью функциональных исследований и исследований связывания, а позже они также были выделены и идентифицированы с использованием методов клонирования [Civantos et al., 2001; Proudman et al., 2022].

а1-адренорецепторы — это рецепторы, сопряженные с G-белком, которые участвуют в нейротрансмиссии и регулируют симпатическую нервную систему путем связывания и активации нейромедиатора норадреналина и нейрогормона адреналина [Perez, 2020]. После первоначальной классификации подтипов а и ß, проведенной в 1980-х годах, дальнейшие исследования привели к подразделению a1-AP на подтипы a1A и аш на основе фармакологических данных [Morrow et al., 1986]. Эти исследователи обнаружили различные паттерны сродства к ряду рецепторов а1-АР, таким как оксиметазолин, и некоторым антагонистам, таким как фентоламин и соединение WB-4101. Несколько более поздних исследований были проведены с использованием других антагонистов рецепторов а1-АР, таких как хлорэтилклонидин и празозин, и их результаты ясно показали существование двух различных популяций рецепторов а1-AP [Milanick et al., 2019; Baker et al., 2024].

а1-АР представлены тремя различными молекулярными подтипами: a1A, a1B и a1D. Между подтипами существуют значительные различия в аминокислотной последовательности, сигнальных путях и распределении в тканях. Тем не менее, все а1-АР связываются с Gq для активации фосфолипазы Cß1, что приводит к увеличению диацилглицерола и активации протеинкиназы C. В кардиомиоцитах увеличение уровня инозитолтрифосфата и последующее высвобождение внутриклеточного кальция остаются предметом споров. Подтип a1B также может связываться с Gi [Snabaitis et al., 2005]. Дальнейшая внутриклеточная сигнализация а1-АР разнообразна: более семидесяти молекул были идентифицированы как эффекторные молекулы, активируемые а1-АР. В сердце грызунов кардиомиоциты экспрессируют только подтипы а1А и a1B [Huang et al., 2007], при этом а1В более распространен, чем а1А, в то время как подтип a1D находится в коронарных артериях [Turnbull et al., 2003]. Кардиальные фибробласты грызунов вообще не экспрессируют а1-АР. Интересно, что недавние данные также показывают, что подтип a 1A экспрессируется только в определенной подгруппе миоцитов [Jensen et al., 2011]. Недавно было проведено исследование распределения а1-АР в САУ крысы, в котором оценивался уровень экспрессии мРНК a^-АР. а1-АР играют важную роль в поддержании пейсмекерной функции САУ. Стимуляция а1-АР агонистом фенилэфрином продемонстрировала влияние на функциональные показатели САУ, включая уменьшение времени восстановления функции и ускорение аккомодации, что было значимо только при высокой частоте электрической стимуляции. Также было установлено, что изменения паттерна возбуждения САУ зависят от активности хлорных каналов, которые могут быть мишенью для сигнальных каскадов а1-АР [Воронина и др., 2024.].

Подтип a1A идентифицирован как имеющий высокое сродство к оксиметазолину и WB-4101, оставаясь при этом нечувствительным к инактивации хлорэтилклонидином. Этот a1-AP также сильно зависел от

поступления внеклеточного кальция для передачи сигнала и был в основном экспрессирован в почечной артерии крысы [Ruan et al., 2020], семявыносящих протоках, гиппокампе и коре головного мозга. Напротив, подтип аш показал очень слабое сродство к оксиметазолину, фентоламину и WB-4101, был полностью и необратимо инактивирован хлорэтилклонидином и в значительной степени зависел от высвобождения кальция из внутриклеточных запасов для передачи сигналов. Кроме того, он был экспрессирован в основном в печени, селезенке, коре головного мозга и сердце мышей, а также в линиях гладкомышечных клеток хомяков и клетках щитовидной железы крыс [Rosini et al., 2007; Lymperopoulos et al., 2021].

Различные лиганды часто использовались в научных исследованиях для объяснения передачи сигналов между адренорецепторами (АР), однако они часто приводили к противоречивым результатам, особенно при использовании фентоламина, который не различает подтипы а1- и а2-АР. Для существенного различия между подтипами требуется селективность, по крайней мере, в 100 раз, что затрудняет использование доступных коммерчески лигандов, за исключением ß2-АР-агонистов, таких как сальметерол и формотерол. Эти два агониста ß2-АР проявляют 1000-кратную селективность по сравнению с ß1-АР благодаря их способности связываться с липофильными трансмембранными доменами, что увеличивает продолжительность действия. Они используются клинически в качестве бронходилататоров для лечения астмы [Baker et al., 2015]. Используя серию различных лигандов в анализах конкурентного связывания, было показано, что подтип а^-АР демонстрирует в 10-100 раз более высокую аффинность связывания по сравнению с подтипом аш-АР для отдельной серии лигандов. Последующее клонирование рецепторов подтвердило это фармакологическое различие [Perez, 2020; Perez, 2021].

Другим методом, использованным для изучения распределения подтипов а1-АР, был Northern blot анализ соответствующей мРНК. Первоначально

данные, полученные в ходе этих исследований, как будто хорошо согласуются с результатами, полученными в ходе исследований связывания и функциональности. Подтип a1A был наиболее распространен в семявыносящих протоках мышей, а также значительные его уровни были обнаружены в гиппокампе, коре головного мозга, аорте, стволе мозга, сердце и селезенке. Между тем, сообщение для подтипа a1B-AP распределялось иначе, с высокими уровнями в печени крыс, а также в сердце, коре головного мозга, стволе головного мозга, почках, легких и селезенке [Cotecchia, 2010].

Следующий клонированный a1-AP был обозначен как a1C-AP и считается недавно открытым подтипом a1-AP, поскольку он не соответствовал предыдущим фармакологическим критериям для подтипа a1A-AP [Michelotti et al., 2003]. a1C-AP обладал высокой аффинностью к типичным лигандам a1A-AP, но, поскольку он был выделен из библиотеки кДНК бычьей, последовательность которой значительно отличалась от гена крысы, его экспрессия не могла быть обнаружена в тканях крысы. Кроме того, a1C-AP оказался нечувствительным к хлорэтилклонидину, что является критерием для a1A-AP. Таким образом, отсутствие a^-AP-подобного тканевого распределения и чувствительность к хлорэтилклонидину, алкилирующему агенту, который в то время ошибочно считался селективным в отношении a1B-AP, привели к неправильной классификации этого рецептора. Несколько лет спустя две группы повторно клонировали тот же рецептор из библиотеки кДНК крысы, ткани которой ранее были охарактеризованы на предмет фармакологии a1A-AP, что позволило провести более точное сравнение. Обе группы показали, что неправильно классифицированный a1C-AP на самом деле соответствует определяемому тканью a1A-AP [Perez et al., 2011]. Pанее был клонирован рецептор, подобный a1A-AP, с высоким сродством к WB4101, но позже было показано, что он был ошибочно классифицирован как рецептор a1C-AP [Cleary et al., 2004]. Оказалось, что это новый подтип рецептора, который ранее не был

фармакологически описан в тканях, и был независимо клонирован и более подробно охарактеризован для выявления его новой фармакологии, получив название a1D-AP [Proudman et al., 2021].

Существует другая классификация a1-AP, основанная на экспериментах нескольких исследователей, показавших, что не все a1-AP обладают одинаковым сродством к празозину [Michelotti et al., 2000; Suzuki et al., 2002]. В этих исследованиях были идентифицированы две группы a1-AP: с высоким сродством к празозину, обозначенные как a1H, и с низким сродством, помеченные как a1L. Muramatsu et al. определили еще один подтип, который они назвали аш, и установили три группы а1-АР: ащ, а^ и аш [Muramatsu et al., 2008].

Также было указано, что подтип а^-АР и подтип а1А-АР могут представлять собой разные конформационные состояния одного и того же рецептора, который фактически будет подтипом а1А-АР. Эта идея возникла в результате нескольких функциональных анализов, которые продемонстрировали два возможных характерных профиля аффинности для а^-АР: один для подтипа аьА и другой для подтипа а^ [Muramatsu et al., 2008; Docherty, 2010]. В любом случае, необходимо клонировать а^-АР и завершить исследования этого рецептора, чтобы иметь возможность включить его в качестве дополнительного подтипа в принятую в настоящее время классификацию а1-АР. Таким образом, в настоящее время полностью охарактеризованы три подтипа а^АР как в экспрессируемых системах, так и в нативных тканях: а1А, а1В и ат-АР [Docherty, 2010; Su et al., 2023].

1.2 Механизмы участия ai-адренорецепторов в регуляции здорового сердца

Первоначально а1-АР были идентифицированы как постсинаптические а-АР на основании их уникальных фармакологических характеристик.

Впоследствии несколько исследовательских групп подтвердили, что a1-AP присутствуют в сердцах морских свинок, крыс и мышей, а также в сердце человека [Jensen et al., 2009].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Мансур Нур, 2025 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аникина, Т.А. Взоимодействие адрено- и пуринорецепторов в регуляции сакратимости миокарда крыс в постнатальном онтогенезе / Т.А. Аникина, А.А. Зверев, Ф.Г. Ситдиков, И.Н. Анисимова // Онтогенез. - 2013. - Т. 44, № 6. - С. 396.

2. Аникина, Т.А. Функциональное состояние симпато-адреналовой и ацетилхолинэстеразной систем крыс в онтогенезе и при физических нагрузках: Автореф. ... канд. биол. Наук / Т.А. Аникина. - Казань, 1990. -17с.

3. Билалова, Г.А. Инотропное действие дофамина на сердце крыс в постнатальном онтогенезе / Г.А. Билалова, Л.М. Казанчикова, Т.Л. Зефиров, Ф.Г. Ситдиков // Бюлл. эксп. биол. и мед. - 2013. - Т. 156. - № 8. - С. 136-139.

4. Большое, П.С. Разработка модели инфаркта миокарда в хроническом эксперименте у крыс / П.С. Большов, А.О. Чижмак, С.В. Мульский, С.Г. Куликова // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2015. - № 5-1. - С. 52-53.

5. Бугров, Р.К. Роль токов, активируемых гиперполяризацией, в регуляции изолированного сердца крыс после инфаркта миокарда: автореферат дис. ... канд. Мед. Наук / Р.К. Бугров. - Казань, 2023. - 13с.

6. Воронина, Я.А. а1-Адренорецепторы регулируют пейсмекерную функцию синоатриального узла сердца, оказывая влияние на хлорный трансмембранный транспорт/ Я.А. Воронина, А.В. Федоров, М.А. Челомбитько, У.Е. Пиунова, В.С. Кузьмин // Биологические мембраны. -2024. - Т. 41. - №1. - C. 58-72.

7. Джиджихия, К.М. Получение модели крупноочагового инфаркта миокарда в остром эксперименте на крысах / К.М. Джиджихия, А.Х. Каде, С.А. Занин, Д.А. Самоследова, З.М. Джиджихия // Фундаментальные исследования. - 2012. - №4. - С. 270-273.

8. Ершов, К.И. Модификация метода ишемии/реперфузии миокарда / К.И. Ершов, А.В. Ноговицин, М.А. Галунская, А.А. Серяпина, К.В. Егорова, К.И. Бахарева // Медицина и образование в Сибири. - 2014. - № 3. - С. 62.

9. Захаров, А.В. Elph: программа для управления записью и анализа электрофизиологических сигналов // Учен. зап. Казан. ун-та. Сер. Естеств. науки. - 2019. - Т. 161. - № 2. - С. 245-254.

10. Зверев, А.А. Участие Р2Х-реиепторов в положительном инотропном эффекте миокарда крыс в онтогенезе / А.А. Зверев, Т.А. Аникина, Ф.Г. Ситдиков // Бюлл. эксп. биол. и мед. - 2008. - Т. 145. - № 2. - С. 133-135.

11. Зефиров, А.Л. Александр Филиппович Самойлов - основоположник электрофизиологических исследований Казанской физиологической школы / А.Л. Зефиров, Н.В. Звёздочкина // Журнал фундаментальной медицины и биологии. 2017. №2. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/aleksandr-füippovich-samoylov-osnovopolozhnik-elektrofiziologicheskih-issledovaniy-kazanskoy-fiziologicheskoy-shkoly (дата обращения: 22.01.2025).

12. Зефиров, Т.Л. Нервная регуляция сердечного ритма крыс в постнатальном онтогенезе: автореферат дис... д-ра. мед. наук: 03.03.01 / Зефиров Тимур Львович. - Казань, 1999. - 39 с.

13. Зиятдинова, Н.И. Возрастные особенности влияния блокады If на адренергическую регуляцию хронотропии сердца крыс / Н.И. Зиятдинова, Р.Е. Дементьева, Л.И. Хисамиева, Т.Л. Зефиров // Бюлл. эксп. биол. и мед. - 2013. - Т. 156, №7. - С. 6 - 8.

14. Зиятдинова, Н.И. Рецепторно-эффекторные механизмы в развивающемся сердце крыс: дис. ... д-ра биол. наук: 03.03.01 / Зиятдинова Нафиса Ильгизовна. - Казань, 2014. - 340 c.

15. Кодиров, С.А. Ионные каналы в кардиомиоцитах млекопитающих / С.А. Кодиров, В.Л. Журавлев, Т.А. Сафонова, К.Н. Мельников, А.И. Вислобоков // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной. -2004. - Т. 3. - №. 4. - С. 27-41.

16. Крутов, В.Г. Сравнительная характеристика моделей экспериментального инфаркта миокарда у крыс / В.Г. Крутов, О.Ф. Кардаш, И.Г. ГУбаревич, В.В. Шилов, Т.П. Красненкова, Е.В, Шафрановская, С.Э. Огурцов, В.Ю. Афонин, А.Ю. Кузуб, А.Г. Булгаков, Ю.П. Островский // Кардиология в Белорусии. - 2010.- №5(12). - C. 106-111.

17. Крыжановский, С.А. Особенности ремоделирования миокарда в острейшую фазу экспериментального инфаркта миокарда / С.А. Крыжановский, Е.О. Ионова, В.Н. Столярук, И.Б. Цорин, М.Б. Вититнова // Физиология человека. - 2012. - Т 38. - № 6. - С. 43-52.

18. Купцова, А.М. Изолированное по Лангендорфу сердце крыс после острого экспериментального инфаркта миокарда / А.М. Купцова, Р.К. Бугров, Н.И. Зиятдинова, Т.Л. Зефиров // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2022. - Т.173. №6. - С.703-706.

19. Михайличенко, В.Ю. Патофизиологические аспекты моделирования инфаркта миокарда у крыс в эксперименте (данные ангиогенеза и ультразвукового исследования сердца) / В.Ю. Михайличенко, А.А. Пилипчук, С.А. Самарин, П.А. Татарчук // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2016. - № 11. - С. 260-263.

20. Михайличенко, В.Ю. Сократительная функция сердца у крыс через 1 и 3 месяца после экспериментального инфаркта миокарда и трансплантации мезенхимальных стволовых клеток / В.Ю. Михайличенко // Вестник неотложной и восстановительной медицины. - 2011. - Т.12. - №4. - с. 435438.

21. Овсепян, A.A. Моделирование инфаркта миокарда на мышах: методология, мониторинг, патоморфология / А.А. Овсепян, Д.Н. Панченков, Е.Б. Прохорчук, Г.Б. Телегин, Н.А. Жигалова, Е.П. Голубев, Т.Е. Свиридова, С.Т. Мацкеплишвили, К.Г. Скрябин, Ю.И. Бузиашвили // ACTA NATURAE. - 2011. Т.3. - № 1(8). - C. 114-122.

22. Панин, Л.Е. Роль гормонов гипофизо-адреналовой системы и поджелудочной железы в нарушении холестеринового обмена при некоторых чрезвычайных условиях: автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 03.01.04 / Панин Лев Евгеньевич // - М., 1975. - 48 с.

23. Плечев, В.В. Модель острого инфаркта миокарда / В.В. Плечев, Р.Ю. Рисберг, Т.И. Мустафин, Б.А. Олейник, А.В. Двинских, Д.В. Плечева // Медицинский вестник Башкортостана. - 2012. - Т. 7. - №1. - С. 112-115.

24. Рутковский, А.В. Роль аквапоринов в патогенезе ишемического-реперфузионного повреждения миокарда / А.В. Рутковский, К.О. Стенслоккен, M. Амин, M. Амири-Могаддам, О.П. Оттерсен, Г. Вален, Я. Вааге, Т.Д. Власов // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. -2008- Т.7. - №1 (25).- С. 49-57.

25. Ситдиков, Ф.Г. Гиззатуллин А.Р., Зиятдинова Н.И. «Вагусная регуляция развивающегося сердца» / Ф.Г.Ситдиков, А.Р.Гиззатуллин, Н.И.Зиятдинова - Казань: ФГАОУ ВПО "Казанский (Приволжский) федеральный университет", 2016. - 234 с.

26. Ситдиков, Ф.Г. Лекции по возрастной физиологии сердца. / Ф.Г. Ситдиков, Т.Л. Зефиров // Казань: ТГГПУ. - 2006. - 102 с.

27. Ситдиков, Ф.Г. Механизмы и возрастные особенности адаптации сердца к длительному симпатическому воздействию: дисс... д-ра биол. наук: 03.03.01 / Ситдиков Фарит Габдулхакович. - Казань. - 1974. - С. 312.

28. Чазов, Е.И. Дисрегуляция и гиперреактивность как факторы формирования болезни / Е.И. Чазов // Кардиологический вестник. - 2006. -Т. I (III). - №1. - С. 5-9.

29. Чазов, Е.И. Руководство по кардиологии (в четырех томах) / Под редакцией академика Е.И. Чазова // М., «Практика». - 2014. - 976 с.

30. Швалев, В.Н. Возрастные изменения нервного аппарата сердца и содержания в нем оксида азота в норме и при патологии / В.Н. Швалев // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2012. - №2. - С. 94-99.

31. Швалев, В.Н. Возрастные изменения регуляторных механизмов в кардиоваскулярной системе и значение нитроксидсинтазы в норме и патологии / В.Н. Швалев // Кардиология. - 2007. - № 5. - С. 67-72.

32. Швалев, В.Н. Развитие современных представлений о нейрогенной природе кардиологических заболеваний / В.Н. Швалев, В.П. Реутов, А.Н. Рогоза и др. // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2014. - №1. - С. 11 -15.

33. Шурыгин, М.Г. Динамика плотности рецепторов к фактору роста фибробластов при экспериментальном инфаркте миокарда / М.Г. Шурыгин, И.А. Шурыгина, О.В. Каня // Сибирский медицинский журнал. -2010. - Т. 93. - № 2. - С. 20-22.

34. Ahlquist, R. P. A study of the adrenotropic receptors / R.P. Ahlquist // Am. J. Physiol. - 1948. - Vol.153. - P. 586-600.

35. Akinaga, J. Updates in the function and regulation of a1-adrenoceptors/ J. Akinaga, J.A. Garria-Sainz, A.S. Pupo// Br. J. Pharmacol. - 2019. - V. 176.- P. 2343- 2357.

36. Alday, A. a1-adrenoceptors regulate only the caveolae-located subpopulation of cardiac K(V)4 channels / A. Alday, J. Urrutia, M. Gallego, O. Casis // Channels (Austin). - 2010. - V. 4(3). - P. 168-178.

37. Antzelevitch, C. Atrial-selective sodium channel block as a novel strategy for the management of atrial fibrillation / C. Antzelevitch, A. Burashnikov // Annals of the New York Academy of Sciences. - 2010. - V. 1188. - P. 78-86.

38. Baker, J.G. Adrenoceptors: Receptors, Ligands and Their Clinical Uses, Molecular Pharmacology and Assays / J.G. Baker, R.J. Summers // Handb Exp Pharmacol. - 2024. -V. 285. - P. 55-145.

39. Baker, J.G. Salmeterol's extreme p2 selectivity is due to residues in both extracellular loops and transmembrane domains / J.G. Baker, R.G. Proudman, S. J. Hill // Mol. Pharmacol. - 2015. -V. 87. - № 1. - P.103-120.

40. Banach, K. Development of electrical activity in cardiac myocyte aggregates derived from mouse embryonic stem cells / K. Banach, M.D. Halbach, P. Hu, J. Hescheler, U. Egert // Am J Physiol Heart Circ Physiol. - 2003. - V. 284. - P. 2114 - 2123.

41. Bare, D.J. Cardiac type 2 inositol 1,4,5-trisphosphate receptor: interaction and modulation by calcium/calmodulin-dependent protein kinase II / D.J. Bare, C.S. Kettlun, M. Liang, D.M. Bers, G.A. Mignery // Journal of Biological Chemistry.

- 2005. - V. 280. - P. 15912-15920.

42. Beak, J. Oral Selective alpha-1A adrenergic receptor agonist prevents doxorubicin cardiotoxicity / J. Beak, W. Huang, J.S. Parker, S.T. Hicks, C. Patterson, P.C. Simpson, A. Ma, J. Jin, B.C. Jensen // JACC: Basic to Translational Science. - 2017. - V. 2. - № 1. - P.39-53.

43. Bergman, S.M. Hemodialysis in hypotensive heart failure using midodrine / S.M. Bergman// Am J Med Sci. -2009. -Vol.338. - P. 470-473.

44. Boateng, S. Acute myocardial infarction / S. Boateng, T. Sanborn // Dis. Mon. -2013. - V.59. - P. 83-96.

45. Borovac, J. Sympathetic nervous system activation and heart failure: Current state of evidence and the pathophysiology in the light of novel biomarkers / J.A. Borovac, D. D'Amario, J. Bozic, D. Glavas,// World journal of cardiology. -2020. - V. 12. - № 8. - P. 373-408.

46. Braz, J.C. PKC alpha regulates the hypertrophic growth of cardiomyocytes through extracellular signal-regulated kinase1/2 (ERK1/2) / J.C. Braz, O.F. Bueno, L.J. De Windt, J.D. Molkentin // J Cell Biol. - 2002. - V. 156(5). - P. 905-919.

47. Bristow, M.R. Selective versus nonselective beta-blockade for heart failure therapy: are there lessons to be learned from the COMET trial? / M.R. Bristow, A.M. Feldman, K.F. Adams Jr, S. Goldstein // J Card Fail. - 2003. - V. 9. - P. 444-453.

48. Buijtendijk, M.F.J. Development of the human heart / M.F.J. Buijtendijk, P. Barnett, M.J.B. van den Hoff // Am J Med Genet C Semin Med Genet. - 2020.

- V. 184. - № 1. - P.7-22.

49. Caniceiro, A.B. MUG: A mutation overview of GPCR subfamily A17 receptors/ A.B. Caniceiro, B. Bueschbell, C.A.V. Barreto, A.J. Preto, I.S. Moreira // Comput Struct Biotechnol J. - 2022. - V.21. - P.586-600.

50. Cerbai, E. The properties of the pacemaker current If in human ventricular myocytes are modulated by cardiac disease / E. Cerbai, L. Sartiani, P. De Paoli,

R. Pino, M. Maccherini, F. Bizzarri [et al.] // J Mol Cell Cardiol. - 2001. - V. 33. - № 3. - P. 441-8.

51. Civantos, C.B. Alpha-adrenoceptor subtypes / C.B. Civantos, d.A.A. Aleixandre // Pharmacol Res. - 2001. - V. 44. - № 3. - P.195-208.

52. Cleary, L. Sympathectomy reveals alpha 1A- and alpha 1D-adrenoceptor components to contractions to noradrenaline in rat vas deferens / L. Cleary, J. Slattery, S. Bexis, J.R. Docherty // Br J Pharmacol. - 2004. - V. 143. - № 6. - P. 745-752.

53. Colucci, W.S. Adrenergic overload and apoptosis in heart failure: implications for therapy / W.S. Colucci, D.B. Sawyer, K. Singh, C. Communal // J Card Fail.

- 2000. - V. 6. - P. 1-7.

54. Cotecchia, S. The al-adrenergic receptors: diversity of signaling networks and regulation / S. Cotecchia // J Recept Signal Transduct Res. - 2010. - V.30. - № 6. - P. 410-419.

55. Cowley, P.M. alpha1A-Subtype adrenergic agonist therapy for the failing right ventricle / P.M. Cowley, G. Wang, S. Joshi, P.M. Swigart, D.H. Lovett, P.C. Simpson, A.J. Baker // Am J Physiol Heart Circ Physiol. - 2017. - V. 313. -H1109-H1118.

56. Cowley, P.M. Reversal of right ventricular failure by chronic alA-subtype adrenergic agonist therapy / P.M. Cowley, G. Wang, P.M. Swigart, A. Raghunathan, N. Reddy, P. Dulam, D.H. Lovett, P.C. Simpson, A.J. Baker // Am J Physiol Heart Circ Physiol. - 2019. - V. 316(1). - H224-H232.

57. Cowley, P.M. The alpha1A-adrenergic receptor subtype mediates increased contraction of failing right ventricular myocardium/ P.M. Cowley, G. Wang, A.N. Chang, O. Makwana, P.M. Swigart, D.H. Lovett, J.T. Stull, P.C. Simpson, A.J. Baker // Am J Physiol Heart Circ Physiol. - 2015. - V. 309. - P. H888-H896.

58. Dahl, E.F. Subcellular compartmentalization of proximal Galphaq-receptor signaling produces unique hypertrophic phenotypes in adult cardiac myocytes / E.F. Dahl, S.C. Wu, C.L. Healy, B.A. Harsch, G.C. Shearer, T.D. O'Connell // J Biol Chem. - 2018. - V. 293. - P.8734-8749.

59. Disatnik, M.H. Localization of protein kinase C isozymes in cardiac myocytes / M.H. Disatnik, G. Buraggi, D. Mochly-Rosen // Exp Cell Res. - 1994. - V. 210.

- P. 287-297.

60. Docherty, J.R. Subtypes of functional alpha1-adrenoceptor / J.R. Docherty // Cell Mol Life Sci. - 2010. - V. 67. - № 3. - P. 405-417.

61. Domeier, T.L. IP3 receptor-dependent Ca2+ release modulates excitation-contraction coupling in rabbit ventricular myocytes / T.L. Domeier, A.V. Zima, J.T. Maxwell, S. Huke, G.A. Mignery, L.A. Blatter // Am J Physiol Heart Circ Physiol. - 2008. - V. 294. - P. 596-604.

62. Doukas, J. Phosphoinositide 3-kinase gamma/delta inhibition limits infarct size after myocardial ischemia/reperfusion injury / J. Doukas, W. Wrasidlo, G. Noronha, E. Dneprovskaia, R. Fine, S. Weis, J. Hood, A. Demaria, R. Soll, D. Cheresh // Proc Natl Acad Sci USA. - 2006. - V. 103(52). - P. 19866-19871.

63. Ebert, S.N. Catecholamines and development of cardiac pacemaking: an intrinsically intimate relationship / S.N. Ebert, D.G. Taylor // Cardiovasc Res. -2006. - V. 72. - P. 364-374.

64. Ferrandi, C. Inhibition of c-Jun N-terminal kinase decreases cardiomyocyte apoptosis and infarct size after myocardial ischemia and reperfusion in anaesthetized rats/ C. Ferrandi, R. Ballerio, P. Gaillard, C. Giachetti, S. Carboni, P.A. Vitte, J.P. Gotteland, R. Cirillo // Br J Pharmacol. - 2004. - V. 142(6). - P. 953-960.

65. Ferron, L. Functional and molecular characterization of a T-type Ca(2+) channel during fetal and postnatal rat heart development / L. Ferron, V. Capuano, E. Deroubaix, A. Coulombe, J.F. Renaud // J Mol Cell Cardiol. -2002. - V. 34. - № 5. - P. 533-546.

66. Gada, K.D. PKC regulation of ion channels: The involvement of PIP2 / K.D. Gada, D.E. Logothetis // J Biol Chem. - 2022. - V. 298. - P. 102035.

67. Gaynullina, D.K. The Effects of Acidosis on eNOS in the Systemic Vasculature: A Focus on Early Postnatal Ontogenesis / D.K. Gaynullina, O.S. Tarasova, A.A. Shvetsova, A.A. Borzykh, R. Schubert // Int J Mol Sci. - 2022. -V. 23. - № 11. - P.5987.

68. Golden, K.L. Norepinephrine regulates the in vivo expression of the L-type calcium channel / K.L. Golden, J. Ren, A. Dean, J.D. Marsh // Mol Cell Biochem. - 2002. - V. 236. - №1-2. - P. 107-114.

69. Gomez, A.M. Ca2+ Fluxes Involvement in Gene Expression During Cardiac Hypertrophy / A.M. Gomez, G. Ruiz-Hurtado, J.P. Benitah, A. Dominguez-Rodriguez // Curr Vasc Pharmacol. - 2013. - V. 11. - P. 497-506.

70. Grandi, E. Potassium channels in the heart: structure, function and regulation / E. Grandi, M.C. Sanguinetti, D.C. Bartos, D.M. Bers, Y. Chen-Izu, N. Chiamvimonvat, H.M. Colecraft, B.P. Delisle, J. Heijman, M. F. Navedo, S. Noskov, C. Proenza, J.I. Vandenberg, V. Yarov-Yarovoy // The Journal of physiology. - 2017. - V. 595. - № 7. - P. 2209-2228.

71. Han, J.W. Isoproterenol-induced hypertrophy of neonatal cardiac myocytes and H9c2 cell is dependent on TRPC3-regulated CaV1.2 expression / J.W. Han, C. Kang, Y. Kim, M.G. Lee, J.Y. Kim // Cell Calcium. - 2020. - V. 92. - e. 102305.

72. Harzheim, D. Increased InsP3Rs in the junctional sarcoplasmic reticulum augment Ca2+ transients and arrhythmias associated with cardiac hypertrophy / D. Harzheim, M. Movassagh, R.S.Y. Foo, O. Ritter, A. Tashfeen, S.J. Conway, M.D. Bootman, H.L. Roderick // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2009. - V. 106. -P. 11406-11411.

73. Herfst, L.J. Trafficking and functional expression of cardiac Na(+) channels / L.J. Herfst, M.B. Rook, H.J. Jongsma // J Mol Cell Cardiol. - 2004. - V. 36. -№ 2. - P. 185-193.

74. Hilal-Dandan, R. Characterization of G-protein signaling in ventricular myocytes from the adult mouse heart: differences from the rat / R. Hilal-Dandan, J.R. Kanter, L.L. Brunton// J Mol Cell Cardiol. - 2000. - V. 32. - P. 1211-1221.

75. Hoang-Trong, T.M. Calcium Sparks in the Heart: Dynamics and Regulation / T.M. Hoang-Trong, A. Ullah, M.S. Jafri // Res Rep Biol. - 2015. - V. 6. - P. 203-214.

76. Horackova, M. Postnatal development of the rat intrinsic cardiac nervous system: a confocal laser scanning microscopy study in whole-mount atria / M. Horackova, J. Slavikova, Z.Byczko // Tissue Cell. - 2000. - V. 32. - P. 377388.

77. Horie, H. al-Adrenergic receptor mediates adipose-derived stem cell sheet-induced protection against chronic heart failure after myocardial infarction in rats / H. Horie, I. Hisatome, Y. Kurata, Y. Yamamoto, T. Notsu, M. Adachi, P. Li, M. Kuwabara, T. Sakaguchi, Y. Kinugasa, J. Miake, S. Koba, M. Tsuneto, Shirayoshi, Y. H. Ninomiya, S. Ito, M. Kitakaze, K. Yamamoto, Y. Yoshikawa, M. Nishimura // Hypertens Res. - 2022. - V. 45. - № 2. - P. 283-290.

78. Huang, Y. An alpha1A-adrenergic-extracellular signal-regulated kinase survival signaling pathway in cardiac myocytes / Y. Huang, C.D. Wright, C.L. Merkwan, N.L. Baye, Q. Liang, P.C. Simpson, T.D. O'Connell // Circulation. - 2007. - V. 115(6). - P. 763-772.

79. Huang, Y. GATA4 is a survival factor in adult cardiac myocytes but is not required for alpha1A-adrenergic receptor survival signaling / Y. Huang, C.D. Wright, S. Kobayashi, C.L. Healy, M. Elgethun, A. Cypher, Q. Liang, T.D. O'Connell // Am J Physiol Heart Circ Physiol. - 2008. - V. 295(2). - H699-H707.

80. Ibarra, C. Local control of nuclear calcium signaling in cardiac myocytes by perinuclear microdomains of sarcolemmal insulin-like growth factor 1 receptors / C. Ibarra, J.M. Vicencio, M. Estrada, Y. Lin, P. Rocco, P. Rebellato, J.P. Munoz, J. Garcia-Prieto, A.F.G. Quest, M. Chiong, S.M. Davidson, I. Bulatovic, K.H. Grinnemo, O. Larsson, G. Szabadkai, P. Uhlen, E. Jaimovich, S. Lavandero // Circ Res. - 2013. - V. 112. - P. 236-245.

81. Janowski, E. Developmental aspects of cardiac Ca(2+) signaling: interplay between RyR- and IP(3)R-gated Ca(2+) stores / E. Janowski, M. Berrios, L. Cleemann, M .Morad // Am J Physiol Heart Circ Physiol. - 2010. - V. 298. - № 6. - H1939-H1950.

82. Jensen, B. The alpha-1D is the predominant alpha-1-adrenergic receptor in human epicardial coronary arteries / B. Jensen, P. Swigart, M.E. Laden, T. DeMarco, C. Hoopes, P. Simpson // J Am Coll Cardiol. - 2009. - V. 54. -P.1137-1145.

83. Jensen, B.C. {alpha}1-Adrenergic receptor subtypes in nonfailing and failing human myocardium / B.C. Jensen, P.M. Swigart, T. De Marco, C. Hoopes, P.C. Simpson // Circ Heart Fail. - 2009. - V. 2. - P. 654-663.

84. Jensen, B.C. Alpha-1-adrenergic receptors in heart failure: the adaptive arm of the cardiac response to chronic catecholamine stimulation / B.C. Jensen, T.D. O'Connell, P.C. Simpson // J Cardiovasc Pharmacol. - 2014. - V. 63(4). - P. 291-301.

85. Jensen, B.C. Alpha-1-adrenergic receptors: targets for agonist drugs to treat heart failure / B.C. Jensen, T.D. O'Connell, P.C. Simpson // J Mol Cell Cardiol. - 2011. - V. 51(4). - P. 518-528.

86. Johnson, J.A. Cardiovascular pharmacogenomics of adrenergic receptor signaling: clinical implications and future directions / J.A. Johnson, S.B. Liggett // Clin Pharmacol Ther. - 2011. - V.89. - № 3. - P. 366-378.

87. Joukar S.A. comparative review on heart ion channels, action potentials and electrocardiogram in rodents and human: extrapolation of experimental insights to clinic / S.A. Joukar // Lab Anim Res. - 2021. - V. 37. - № 1. - P.25.

88. Khabibrakhmanov I.I. Age-Related Features Influence of Alpha (1) -Adrenoceptor Stimulation on Isolated Rat Heart /I.I. Khabibrakhmanov, N.I. Ziyatdinova, L.I. Khisamieva, A.V. Krulova, T.L. Zefirov // Kazan Medical Journal. - 2023. - V. 104 (5). - P. 716-721.

89. Khabibrakhmanov I.I. Involvement of alpha adrenergic receptors in the regulation of inotropy in the isolated rat heart /I.I. Khabibrakhmanov, A.L. Zefirov, N.I. Ziyatdinova, M.A. Mukhamedyarov, T.L. Zefirov // Bioscience

Biotechnology Research Communications Special. - 2019. - V. 12 (5). - P. 351354.

90. Khajepour, F. Prazosin Protects the Liver Against Renal Ischemia/Reperfusion Injury in Rats / F. Khajepour, F. Mahmoodpoor, E. Jafari, F. Kakaei, F. Bahraminia, S. Aghajani, S. Z. Vahed, Y. Bagheri // Drug research. - 2023. - V. 73. - № 5. - P. 289-295.

91. Kitagawa, Y. Reversible effects of isoproterenol-induced hypertrophy on in situ left ventricular function in rat hearts / Y. Kitagawa, D. Yamashita, H. Ito, M. Takaki // Am J Physiol Heart CircPhysiol. - 2004. - V. 287(1). - H277-H285.

92. Kockskämper, J. Emerging roles of inositol 1,4,5-trisphosphate signaling in cardiac myocytes / J. Kockskämper, A.V. Zima, H.L. Roderick, B. Pieske, L.A. Blatter, M.D. Bootman // J Mol Cell Cardiol. - 2008. - V. 45. - P. 128-147.

93. Kohutova, A. a1-Adrenoceptor agonist methoxamine inhibits base excision repair via inhibition of apurinic/apyrimidinic endonuclease 1 (APE1) / A. Kohutova, D. Münzova, M. Pesl, V. Rotrekl // Acta pharmaceutica (Zagreb, Croatia). -2023. - V. 73. - № 2. - P.281-291.

94. Konstam, M.A. Evaluation and management of right-sided heart failure: a scientific statement from the American Heart Association / M.A. Konstam, M.S. Kiernan, Bernstein D, Bozkurt B, Jacob M, Kapur NK, Kociol RD, Lewis EF, Mehra MR, F.D. Pagani, A.N. Raval, C. Ward // Circulation. -2018. - V. 137. -P. e578-e622.

95. Langer, S.Z. Presynaptic regulation of cathecolamine release / S.Z. Langer // Biochem Pharmacol. -1974. - V. 23. - P.1793-800.

96. Lehmann, M. Evidence for a critical role of catecholamines for cardiomyocyte lineage commitment in murine embryonic stem cells / M. Lehmann, F. Nguemo, V. Wagh, K. Pfannkuche, J. Hescheler, M. Reppel // PloS One. - 2013. - V. 8. -№ 8. - e. 70913.

97. Li, X. Endothelin-1-induced arrhythmogenic Ca2+ signaling is abolished in atrial myocytes of inositol-1,4,5-trisphosphate (IP3)-receptor type 2-deficient mice / X. Li, A.V. Zima, F. Sheikh, L.A. Blatter, J. Chen // Circ Res. - 2005. -V. 96. - P. 1274-1281.

98. Lipp, P. Functional InsP3 receptors that may modulate excitation-contraction coupling in the heart / P. Lipp, M. Laine, S.C. Tovey, K.M. Burrell, MJ. Li. W. Berridge, M.D. Bootman // Current Biology. - 2000. - V. 10. - P. 939-942.

99. Luo, D.L. Receptor subtype involved in alpha 1-adrenergic receptor-mediated Ca2+ signaling in cardiomyocytes / D.L. Luo, J. Gao, L.L. Fan, Y. Tang, Y.Y. Zhang, Q.D. Han // Acta Pharmacol Sin. - 2007. - V. 28. - P.968-974.

100. Luther, H.P. Expression of alpha1-adrenergic receptor subtypes in heart cell culture / H.P. Luther, S. Podlowski, W. Schulze, R. Morwinski, I. Buchwalow, G. Baumann, G.Wallukat // Mol Cell Biochem. - 2001. - V. 224. - P. 69-79.

101. Lymperopoulos, A. Adrenergic nervous system in heart failure: pathophysiology and therapy / A. Lymperopoulos, G. Rengo, W.J. Koch // Circulation research. - 2013. - V. 113. - № 6. - P. 739-753.

102. Lymperopoulos, A. Signaling and function of cardiac autonomic nervous system receptors: Insights from the GPCR signalling universe / A. Lymperopoulos, N. Cora, J. Maning, A.R. Brill, A. Sizova // FEBS J. - 2021. -V. 288. - № 8. - P. 2645-2659.

103. MacMillan, D. The phospholipase C inhibitor U-73122 inhibits Ca2+ release from the intracellular sarcoplasmic reticulum Ca2+ store by inhibiting Ca2+ pumps in smooth muscle / D. MacMillan, J.G. McCarron // Br J Pharmacol. -2010. - V. 160. - P. 1295-1301.

104. Maruyama, Y. Ga12/13 Mediates a1-Adrenergic receptor-induced cardiac hypertrophy / Y. Maruyama, M. Nishida, Y. Sugimoto, S. Tanabe, J.H. Turner, T. Kozasa, T. Wada, T. Nagao, H. Kurose // Circ. Res. - 2002. - V. 91. - P. 961-969.

105. McGrath, J.C. Localization of a-adrenoceptors: JR Vane Medal Lecture / J.C. McGrath // Br J Pharmacol. - 2015. - V. 172. - № 5. - P.1179-1194.

106. Michel, L.Y.M. The Beta3 Adrenergic Receptor in Healthy and Pathological Cardiovascular Tissues / L.Y.M. Michel, C. Farah, J.L. Balligand // Cells. -2020. - V. 9. - № 12. - P. 2584.

107. Michelotti, G.A. Cloning and characterization of the rat alpha 1a-adrenergic receptor gene promoter. Demonstration of cell specificity and regulation by hypoxia / G.A. Michelotti, M.J. Bauman, M.P. Smith, D.A. Schwinn // J Biol Chem. - 2003. - V. 278. - № 10. - P. 8693-8705.

108. Michelotti, G.A. a1-Adrenergic receptor regulation: basic science and clinical implications / G.A. Michelotti, D.T. Price, D.A. Schwinn // Pharmacology & Therapeutics. - 2000. - V. 88. - № 3. - P. 281-309.

109. Milanick, W.J. Activation of alpha-1 adrenergic receptors increases cytosolic calcium in neurones of the paraventricular nucleus of the hypothalamus / W.J. Milanick, L. Polo-Parada, H.A. Dantzler, D.D. Kline // J Neuroendocrinol. -2019. - V. 31. - № 10. - e. 12791.

110. Mochalov, S.V. Higher Ca2+-sensitivity of arterial contraction in 1-week-old rats is due to a greater Rho-kinase activity / S.V. Mochalov, N.V. Tarasova, T.V. Kudryashova, D.K. Gaynullina, V.U. Kalenchuk, A.S. Borovik, A.V.

Vorotnikov, O.S. Tarasova, R. Schubert // Acta Physiol. - 2018. - V. 223. -e.13044.

111. Montgomery, M.D. An alpha-1A adrenergic receptor agonist prevents acute doxorubicin cardiomyopathy in male mice / M.D. Montgomery, T. Chan, P.M. Swigart, B.E. Myagmar, R. Dash, P.C. Simpson // PLoS One. - 2017. - V. 12. - E.0168409.

112. Montgomery, M.D. An alpha-1A adrenergic receptor agonist to prevent and treat cardiomyopathy / M.D. Montgomery, T. Chan, R. Dash, P.M. Swigart, B.E. Myagmar, A.J. Baker, P.C. Simpson // Circulation. - 2014. - V. 130. - E.20575

113. Morrow, A. L. Characterization of alpha 1-adrenergic receptor subtypes in rat brain: a reevaluation of [3H]WB4104 and [3H]prazosin binding / A. L. Morrow, I. Creese // Mol. Pharmacol. - 1986. - V. 29. - P.321-330.

114. Motiejunaite, J. Adrenergic receptors and cardiovascular effects of catecholamines / J. Motiejunaite, L. Amar, E. Vidal-Petiot // Ann Endocrinol (Paris). - 2021. - V. 82. - № 3-4. - P.193-197.

115. Muramatsu, I. Identification of alpha 1L-adrenoceptor in mice and its abolition by alpha 1A-adrenoceptor gene knockout / I. Muramatsu, S. Morishima, F. Suzuki, H. Yoshiki, A.S. Anisuzzaman, T. Tanaka, M.C. Rodrigo, B.E. Myagmar, P.C. Simpson // Br J Pharmacol. - 2008. - V. 155. - № 8. -P. 1224-1234.

116. Myagmar, B.E. Adrenergic receptors in individual ventricular myocytes: the beta-1 and alpha-1B are in all cells, the alpha-1A is in a subpopulation, and the beta-2 and beta-3 are mostly absent / B.E. Myagmar, J.M. Flynn, P.M. Cowley, P.M. Swigart, M.D. Montgomery, K. Thai, D. Nair, R. Gupta, D.X. Deng, C. Hosoda, S. Melov, A.J. Baker, P.C. Simpson // Circ Res. - 2017. - V. 120. - P. 1103-1115.

117. Myagmar, B.E. Coupling to Gq signaling is required for cardioprotection by an alpha-1A-adrenergic receptor agonist / B.E. Myagmar, T. Ismaili, P.M. Swigart, A. Raghunathan, A.J. Baker, S. Sahdeo, J.M. Blevitt, M.E. Milla, P.C. Simpson // Circ Res. - 2019. - V. 125. - P. 699-706.

118. Nerbonne, J.M. Molecular physiology of cardiac repolarization / J.M. Nerbonne, R.S. Kass// Physiol Rev. -2005. - V. 85. - № 4. - P. 1205-1253.

119. O'Connell, T.D. The a1A/C- and a1B-adrenergic receptors are required for physiological cardiac hypertrophy in the double-knockout mouse / T.D. O'Connell, S. Ishizaka, A. Nakamura, P.M. Swigart, M.C. Rodrigo, G.L. Simpson, S. Cotecchia, D.G. Rokosh, W. Grossman, E. Foster, P.C. Simpson // J Clin Invest. - 2003. - V. 111. - P.1783-1791.

120. Perez, D.M. Cardiac and neuroprotection regulated by a(1)-adrenergic receptor subtypes / D.M. Perez, V.A. Doze // J Recept Signal Transduct Res. -2011. - V. 31. - № 2. - P. 98-110.

121. Perez, D.M. Current Developments on the Role of a1-Adrenergic Receptors in Cognition, Cardioprotection, and Metabolism / D.M. Perez // Front Cell Dev Biol. - 2021. - V. 9. - P. 652152.

122. Perez, D.M. a1-Adrenergic Receptors in Neurotransmission, Synaptic Plasticity, and Cognition / D.M. Perez // Front Pharmacol. - 2020. - V. 11. - P. 581098.

123. Pönicke, K. Role of ßl- and ß2-adrenoceptors in hypertrophic and apoptotic effects of noradrenaline and adrenaline in adult rat ventricular cardiomyocytes / K. Pönicke, I. Heinroth-Hoffmann, O.E. Brodde // Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. - 2003. - V. 367. - P. 592-599.

124. Protas, L. Neuropeptide Y is an essential in vivo developmental regulator of cardiac Ica,L / L. Protas, A. Barbuti, J. Qu, V.O. Rybin, R.D. Palmiter, S.F. Steinberg [et al.] // Circ Res. - 2003. - V. 93. - P. 972-979.

125. Proudman, R.G.W. The affinity and selectivity of a-adrenoceptor antagonists, antidepressants and antipsychotics for the human a2A, a2B, and a2C-adrenoceptors and comparison with human al and ß-adrenoceptors / R.G.W. Proudman, J. Akinaga, J.G. Baker // Pharmacol Res Perspect. - 2022. - V. 10. -№ 2. - e. 00936.

126. Proudman, R.G.W. The selectivity of a-adrenoceptor agonists for the human alA, alB, and alD-adrenoceptors / R.G.W. Proudman, J.G. Baker // Pharmacol Res Perspect. - 2021. - V. 9. - № 4. - e. 00799.

127. Puceat, M. Differential regulation of protein kinase C isoforms in isolated neonatal and adult rat cardiomyocytes / M. Puceat, R. Hilal-Dandano, B. Strulovicin, L.L. Brunton, J.H. Brown // J Biol Chem. - 1994. - V. 269. - P. 16938-16944.

128. Qu, J. Cardiac ion channel expression and regulation: the role of innervations / J. Qu, R.B. Robinson // J Mol Cell Cardiol. - 2004. - V. 37. - № 2. - P. 439448.

129. Robinson, R.B. Autonomic receptor-effector coupling during postnatal development / R.B. Robinson // Cardiovasc Res. - 1996. - V. 31. - P. 68-76.

130. Rosini, M. Recent advances in alpha1-adrenoreceptor antagonists as pharmacological tools and therapeutic agents/ M. Rosini, M.L. Bolognesi, D. Giardina, A. Minarini, V. Tumiatti, C. Melchiorre // Curr Top Med Chem. -2007. - V. 7. - № 2. - P. 147-162.

131. Ruan, Y. The Role of Adrenoceptors in the Retina / Y. Ruan, T. Böhmer, S. Jiang, A. Gericke // Cells. - 2020. - V. 9. - № 12. - e. 2594.

132. Sabri, A. Coupling function of endogenous alpha(1)- and beta-adrenergic receptors in mouse cardiomyocytes / A. Sabri, E. Pak, S.A. Alcott, B.A. Wilson, S.F. Steinberg // Circ Res. - 2000. - V. 86. - P. 1047-1053.

133. Schisler, J.C. Chapter 11 - adrenergic receptors., Endocrinology of the Heart in Health and Disease / J.C. Schisler, C.H. Lang, M.S. Willis // Academic Press. - 2017. - P. 285-315.

134. Sharashova, E. Resting heart rate predicts incident myocardial infarction, atrial fibrillation, ischaemic stroke and death in the general population: the Troms0 Study / E. Sharashova, T. Wilsgaard, E.B. Mathiesen // J Epidemiol Community Health. - 2016. - V.70. - P. 902-909. 128.

135. Shi, M. a1 and ß3 adrenergic receptor-mediated excitatory effects of adrenaline on the caudal neurosecretory system (CNSS) in olive flounder, Paralichthys olivaceus / M. Shi, C. Liu, Y. Qin, L. Yv, W. Lu // General and comparative endocrinology. - 2024. - V. 349. - P. 114468.

136. Shui, Z. A novel background potassium channel in rat atrial cells / Z. Shui, M.R. Boyett // Exp Physiol. - 2000. - V. 85. - № 4. - P. 355-361.

137. Singh, K. Adrenergic regulation of cardiac myocyte apoptosis / K. Singh, L. Xiao, A. Remondino, D.B. Sawyer, W.S. Colucci // J Cell Physiol. - 2001. - V. 189(3). - P. 257-265.

138. Singh, K. Adrenergic regulation of myocardial apoptosis / K. Singh, C. Communal, D.B. Sawyer, W.S. Colucci // Cardiovasc Res. - 2000. - V. 45. - P. 713-719.

139. Sizarov, A. Formation of the building plan of the human heart: morphogenesis, growth, and differentiation / A. Sizarov, J. Ya, B.A. de Boer, W.H. Lamers, V.M. Christoffels, A.F.M. Moorman // Circulation. - 2011. - V. 123. - P. 11251135.

140. Snabaitis, A.K. Regulation of the extracellular signal-regulated kinase pathway in adult myocardium: differential roles of G(q/11), Gi and G(12/13) proteins in signalling by alpha1-adrenergic, endothelin-1 and thrombin-sensitive protease-activated receptors / A.K. Snabaitis, A. Muntendorf, T. Wieland, M. Avkiran // Cell Signal. - 2005. - V. 17(5). - P. 655-664.

141. Steinberg, S.F. Cardiac actions of protein kinase C isoforms / S.F. Steinberg // Physiology. - 2012. - V. 27. - P. 130-139.

142. Su, M. Structural basis of agonist specificity of a1A-adrenergic receptor / M. Su, J. Wang, G. Xiang, H.N. Do, J. Levitz, Y. Miao, X.Y. Huang // Nat Commun. - 2023. - V. 14. - № 1. - P. 4819.

143. Suzuki, F. Distribution of alpha-1 adrenoceptor subtypes in RNA and protein in rabbit eyes / F. Suzuki, T. Taniguchi, S. Nakamura, Y. Akagi, C. Kubota, M. Satoh, I. Muramatsu // Br J Pharmacol. - 2002. - V. 135. - № 3. - P. 600-608.

144. Turnbull, L. Alpha 1-adrenergic receptor responses in alpha 1AB-AR knockout mouse hearts suggest the presence of alpha 1D-AR/ L. Turnbull, D.T. McCloskey, T.D. O'Connell, P.C. Simpson, A.J. Baker // Am J Physiol Heart Circ Physiol. - 2003. - V. 284(4). - P. H1104-H1109.

145. Vinge, L.E. Substrate specificities of g protein-coupled receptor kinase-2 and -3 at cardiac myocyte receptors provide basis for distinct roles in regulation of myocardial function / L.E. Vinge, K.W. Andressen, T. Attramadal, G.0. Andersen, M.S. Ahmed, K. Peppel, W.J. Koch, N.J. Freedman, F.O. Levy, T. Skomedal, J.B. Osnes, H. Attramadal // Mol Pharmacol. - 2007. - V. 72. - P. 582-591.

146. Wang, B. Effectiveness and safety of ivabradine in the treatment of acute myocardial infarction: a systematic review and meta-analysis / B.Wang, X. Zhang, J. Chen, S. Chen, Q. Chen, S. Yang, Q. Wang // Ann Palliat Med. -2021. - V. 10. - P. 4523-4531.

147. Wright, C.D. Nuclear alpha1-adrenergic receptors signal activated ERK localization to caveolae in adult cardiac myocytes / C.D. Wright, Q. Chen, N.L. Baye, Y. Huang, C.L. Healy, S. Kasinathan, T.D. O'Connell // Circ Res. - 2008. - V. 103. - P. 992-1000.

148. Wu, S.C. Nuclear compartmentalization of alpha1-adrenergic receptor signaling in adult cardiac myocytes / S.C. Wu, T.D. O'Connell // J Cardiovasc Pharmacol. - 2015. - V. 65. - P.91-100.

149. Wu, S.C. Nuclear localization of a1A-adrenergic receptors is required for signaling in cardiac myocytes: an "inside-out" a1-AR signaling pathway / S.C. Wu, E.F. Dahl, C.D. Wright, A.L. Cypher, C.L. Healy, T.D. O'Connell // J Am Heart Assoc. - 2014. - V. 3. - e. 000145.

150. Wu, X. Local InsP3-dependent perinuclear Ca2+ signaling in cardiac myocyte excitation-transcription coupling / X. Wu, T. Zhang, J. Bossuyt, X. Li, T.A. McKinsey, J.R. Dedman, E.N. Olson, J. Chen, J.H. Brown, D.M. Bers // J Clin Invest. - 2006. - V. 116. - P. 675-682.

151. Wu, Y. Ligands of Adrenergic Receptors: A Structural Point of View / Y. Wu, L. Zeng, S. Zhao // Biomolecules. - 2021. - V. 11. - №. 7. - P. 936.

152. Yeh, C.C. Distinctive ERK and p38 signaling in remote and infarcted myocardium during post-MI remodeling in the mouse / C.C. Yeh, H. Li, D. Malhotra, S. Turcato, S. Nicholas, R. Tu, B.Q. Zhu, J. Cha, P.M. Swigart, B.E. Myagmar, A.J Baker, P.C. Simpson, M.J. Mann // J Cell Biochem. - 2010. - V. 109(6). - P. 1185-1191.

153. Zefirov, T.L. A new insight into mechanisms of age-related changes in heart rate / T.L. Zefirov, N.V. Svyatova, N.I. Ziyatdinova // Bull Exp Biol Med. -2001. - V. 131(6). - P. 518-522.

154. Zefirov, T.L. Stimulation pf alpha1-adrenoreceptors inhibits myocardial contractility in rats / T.L. Zefirov, I.I. Khabibrakhmanov, J.V. Valeeva, J.T. Zefirova, N.I. Ziyatdinova // Учен. зап. Казан. ун-та. Сер. Естеств. науки. -2018. - Т. 160, кн. 4. - С. 613-620.

155. Zhang, D. Dual-omics reveals temporal differences in acute sympathetic stress-induced cardiac inflammation following a1 and P-adrenergic receptors activation / D.Zhang, M.M. Zhao, J.M. Wu, R. Wang, G. Xue, Y.B. Xue, J.Q. Shao, Y.Y. Zhang, E.D. Dong, Z.Y. Li, H. Xiao // Acta pharmacologica Sinica. - 2023. - V. 44(7). - P. 1350-1365.

156. Zhang, J. Cardiac a1A-adrenergic receptors: emerging protective roles in cardiovascular diseases / J. Zhang, P.C. Simpson, B.C. Jensen // Am J Physiol Heart Circ Physiol. - 2021. - V. 320. - №. 2. - P.H725-H733.

157. Zhang, S. alphalb-adrenoceptor-mediated positive inotropic and positive chronotropic actions in the mouse atrium / S. Zhang, R. Takahashi, N. Yamashita, H. Teraoka, T. Kitazawa // eur j pharmacol. - 2018. - V. 839. - Р. 82-88.

158. Ziyatdinova, N.I. Isolate rat heart: Age features / N.I. Ziyatdinova, A.M. Kuptsova, A.M. Galieva, R.I. Zaripova, M.I. Syngatullina, T.L. Zefirov // EurAsian Journal of BioSciences. - 2019. - V. 13. - № 2. - Р. 1375 - 1381.

159. Ziyatdinova, N.I. Opposite changes in cardiac chronotropy induced by selective blockade of a(1A)-adrenoceptors in rats of different age / N.I. Ziyatdinova, A.L. Zefirov, T.L. Zefirov// Bull Exp Biol Med. - 2011. - V. 152(1). - P. 19-21.